新型頭孢菌素衍生物及其藥物組合物的製作方法
2023-10-23 20:05:17
新型頭孢菌素衍生物及其藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及由說明書的化學式1所示的新型頭孢菌素衍生物。在化學式1中，X、Y、L、R1和R2與詳細解釋中所定義的相同。此外，本發明涉及抗生素藥物組合物，其包括作為有效成分的由化學式1所示的新型頭孢菌素衍生物、其前藥、其水合物、其溶劑合物、其異構體、和其藥學上可接受的鹽。根據本發明，新型頭孢菌素衍生物、其前藥、其水合物、其溶劑合物、其異構體、和其藥學上可接受的鹽具有對於耐藥性細菌的光譜抗菌作用，具有低毒性，並且特別是對革蘭氏陰性菌顯示強的抗菌效果，並因此用作抗生素。
【專利說明】新型頭孢菌素衍生物及其藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及新型頭孢菌素衍生物。本發明還涉及抗生素藥物組合物，包括作為有效成分的新型頭孢菌素衍生物、其前藥、其水合物、其溶劑合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽。
【背景技術】
[0002]在20世紀60年代至20世紀80年代的其黃金年代期間許多開發方案已經增強了對革蘭氏陰性菌的治療。但是，隨著20世紀九十年代革蘭氏陽性菌感染如MRSA(耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌)漸增，革蘭氏陰性的研究是較不重要的。從2000年底以來，由於對缺少多重耐藥性革蘭氏陰性菌治療的關注增長，革蘭氏陰性菌研究重新獲得其關注。
[0003]根據 Infectious Diseases Society of America(IDSA)、The European Centrefor Disease Prevention and Control (ECDC)和 European Medicines Agency (EMEA)的最近出版物，全世界僅有8種有效的抗革蘭氏陰性菌藥物。尤其是多重耐藥性革蘭氏陰性菌新藥物開發非常缺乏。
[0004]特別地，目前發現的NDM-1 (新德裡金屬-β -內醯胺酶)迅速蔓延且變成對國際社會的危險。NDM-1主要在革蘭氏陰性菌中出現，且目前黏菌素和替加環素是僅有的兩種有效藥物。但是，這些藥物由於其毒性和副作用不易被使用。因此，迫切需要替換這兩種藥物。這些病原體的快速擴散不僅對一些受影響的國家是個負擔，而且對必須國際共同努力來控制這種擴散的每一個國家也是個負擔。
[0005]早在2004年，Infectious Diseases Society of America(IDSA)已公布稱為"BadBugs, No Drugs」的報導。由於當前全球的耐藥性速率增快，在該報導中公布了打擊名單。這份名單基於發病率，高危病原體死亡率和有效藥物療法的缺少。在該名單中，它們中的3種為革蘭氏陰性菌:銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)、鮑曼不動桿菌(A.baumannii)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)分離株。它們需要28-29個政府資助，因為它們產生嚴重的疾病大爆發問題。目前，存在為數不多的可用於抗這些細菌的藥物種類，如頭孢菌素類、碳青黴素烯類、氨基糖苷類和替加環素類。無有效的可用於抗耐藥菌株、尤其抗不動桿菌屬的藥物，然而，替加環素類是唯一有效的藥物類別。
[0006]在2006年，僅在美國東部報導患有XDR-KP的患者中出現多重耐藥性肺炎克雷伯菌，但是最近，其擴散到美國的其它地區。在不動桿菌屬的情況下，感染通過先前派遣到中東國家的軍人在全國擴散。碳青黴烯類主要用作先導治療，但是在碳青黴烯類耐藥性菌株中快速增加，因此沒留下任何有效治療。
[0007]由於對革蘭氏陰性菌治療的要求增加，製藥公司正顯示出強烈的興趣，但是僅有幾種抗生素處於開發中。其中有β_內醯胺抑制劑，並且一些值得注意的化合物是來自Novexel的CEF-104和CAZ-104、來自Cubist的CAX-201，以及來自每個下列種類的一種化合物:多粘菌素、四環素和氨基糖苷類。有效的不動桿菌屬中有四環素類ΡΤΚ-0796、和多粘菌素衍生物的CB-182，804。但是，這兩種化合物由於其在安全特性方面的毒性問題並未廣泛使用。
[0008]目前，頭孢菌素和碳青黴烯類是兩種最廣泛使用的革蘭氏陰性菌抗生素類別。在碳青黴烯類別中，亞胺培南和美羅培南是市場主導型化合物，但是主要的市場主導型化合物是一般藥物。頭孢吡普(Ceftobiprole)是頭孢菌素類別中最有前景的候選物，但是不幸的是，其開發方案被中止。因此，在頭孢菌素類別中，一般化合物和組合療法將是主要的治療選擇。
[0009]為什麼多重耐藥性革蘭氏陰性菌引起嚴重問題的原因之一是大多數菌株顯示對目前所用的抗生素的耐藥性，留下許多不能治療的菌株。耐藥性菌株增加有若干個原因，但是在銅綠假單胞菌的情況下，外膜和空蛋白通道的突變是耐藥性的主要原因。由於這些突變，許多β -內醯胺抑制劑不能夠進入革蘭氏陰性菌。
[0010]為了克服由外膜和空蛋白通道的突變引起的這些耐藥性，對鐵載體(siderophore)驅動的抗生素進行了大量研究。鐵離子是細菌生長的必要成本。這些鐵離子對鐵載體具有高親和性，且細菌產生鐵載體結合這些鐵離子並使它們內化進入其體系。細菌具有識別細胞膜受體以結合和內化鐵離子的鐵載體。圖1表示細菌使用其膜受體與鐵載體和鐵離子結合的機理。
[0011] 因此，模擬鐵載體的部分可連接至抗生素，且細菌的鐵載體受體可結合至抗生素。然後細菌將內化抗生素。這種內化作用比典型孔蛋白通道介導的抗生素內化更容易，且其也對由孔蛋白通道突變引起的耐藥性免疫。圖2表示通過鐵載體與細胞受體的結合來內化鐵離子。
[0012]儘管，很多研究通過摻入鐵載體部分努力去克服耐藥性問題，但是迄今為止成功的並不多。
[0013]原因之一是兒茶酚主要用於鐵載體部分，但是其被兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)快速轉化並可不再結合鐵載體受體。已進行許多兒茶酚修飾以克服這個問題，但是它們經常導致低效力和，或高毒性。抗生素中鐵載體部分的位置也存在巨大差異。
[0014]因此，非常需要開發具有比目前現有的頭孢菌素類更有效的抗微生物活性的抗革蘭氏陰性菌藥物。尤其迫切需要開發抗銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌耐藥性菌株的頭孢菌素類。
[0015]發明概述
[0016]技術問題
[0017]本發明的發明人已合成由化學式I所示的新型頭孢菌素衍生物、特別是具有鐵載體基團的新型頭孢菌素化合物。與現有抗生素相比，本發明具有優異的抗菌活性，更有效地抗革蘭氏陰性菌，以及具有更強的抗主要耐藥性菌株的抗微生物活性。
[0018]因此，本發明的第一目的是提供由化學式I所示的新型化學化合物。
[0019]本發明的第二目的是提供抗生素藥物組合物，其包括作為有效成分的新型頭孢菌素衍生物、其前藥、其溶劑合物、其異構體、或其藥學上可接受的鹽。
[0020]本發明的第三目的是通過提供抗生素藥物組合物及其有效量來提供有效抗生素治療的方法。
[0021]問題解決方案
[0022]下文將詳細描述本發明的實施方案。本發明涉及由化學式I所示的新型頭孢菌素衍生物，特別是具有鐵載體基團的新型頭孢菌素化合物。本發明還涉及抗生素藥物組合物，其包含作為有效成分的由化學式I所示的新型頭孢菌素衍生物、其前藥、其水合物、其溶劑合物、其異構體、或其藥學上可接受的鹽。
[0023][化學式I]
[0024]
【權利要求】
1.一種由下述化學式(I)所示的頭孢菌素衍生物、前藥、水合物、溶劑合物、異構體、或其藥學上可接受的鹽:
2.由下述化學式(2)所示的如權利要求1所述的頭孢菌素衍生物，前藥、水合物、溶劑合物、異構體、或其藥學上可接受的鹽:
3.如權利要求2所述的頭孢菌素衍生物、前藥、水合物、溶劑合物、異構體、或其藥學上可接受的鹽， 其中X是CR、N、或被Cl取代的C(C-Cl)；
Y是 CH (CH3) CO2H 或 C (CH3) 2C02H ；
L 是 CH2 或 CH=CHCH2 ；
R1 是 NH2 或 NH (CH2)mNH2 ；
R2 是 NHR21、NH (CH2) nNR21、或 NHC (=0) (CH2) nNR21 ；且
R3是氫， 其中R是氫或C1-C3烷基； R21選自由以下組成的組的基團:
4.由下述化學式之一表示的如權利要求1所述的頭孢菌素衍生物、前藥、水合物、溶劑合物、異構體、或其藥學上可接受的鹽:
5.由下述化學式之一表示的如權利要求1所述的頭孢菌素衍生物、前藥、水合物、溶劑合物、異構體、或其藥學上可接受的鹽:
6.—種抗生素藥物組合物，其包括: (a)藥學有效量的如權利要求1至5中任一項所述的頭孢菌素衍生物、前藥、水合物、溶劑合物、異構體、或其藥學上可接受的鹽；和 (b)藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑或其任何組合。
7.—種抗生素治療方法，包括應用藥學有效量的如權利要求1所述的頭孢菌素衍生物、前藥、水合物、溶劑合物、異構體、或其藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】C07D501/34GK103547583SQ201280015502
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年3月29日 優先權日:2011年3月30日
【發明者】曹榮珞, 尹政律, 樸喆淳, 蔡尚恩, 李享俶, 吳圭萬, 許惠珍, 姜大赫, 梁英在, 權鉉珍, 樸泰教, 禹成昊, 金容柱 申請人:萊戈化學生物科技公司