製備快速溶解的高填量利巴韋林組合物的方法
2023-10-07 19:01:14
專利名稱：製備快速溶解的高填量利巴韋林組合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種包含至少80％重量利巴韋林並且是通過溼法制粒來進行製備的快速溶解的利巴韋林組合物。
背景技術：
利巴韋林(C8H12N4O5)是一種抗病毒藥，其一直被單獨給藥或與幹擾素α-2b聯合給藥用於治療慢性C型肝炎感染的患者。利巴韋林可以以Virazole和Rebetol的商標以膠囊的形式通過商業途徑獲得。US6,051,252；5,916,594和5,914,128描述了在約50至約75kN的壓力下用幹壓法製備的利巴韋林組合物。由於利巴韋林的壓縮性差，所以必需使用這樣的高壓力。但是，在幹壓操作期間產生熱量，其可能會引起利巴韋林多晶型的形成。該類多晶型是不希望出現的。
US 4,439,453描述了一種將對乙醯氨基酚制粒的溼法制粒法，其包括將對乙醯氨基酚粉末或結晶與賦形劑進行混合；用粘合劑的水溶液將其潤溼至一種潮溼的粉末稠度；乾燥；研磨；然後將其與更多的賦形劑和潤滑劑進行混合。該溼法制粒法需要大量的賦形劑，以該藥物組合物的乾重計，賦形劑的量一般為約25至約40重量％。與滾軸壓片法相比，溼法制粒的優點在於溼法制粒(1)提供了一種具有較好潤溼性的待壓縮物質，特別是在疏水性藥物的情況中更是如此；(2)使得在該方法中可以使用使疏水性藥物表面更親水的親水性賦形劑，其改善了崩解和溶出；(3)因為由此獲得的顆粒通常包含大約相同量的成分，所以改善了該固體劑型的含量均勻性，從而避免了由於物理性質如密度的差異而導致的被壓縮物質不同成分的分離；和(4)通過產生近似球形的顆粒而優化了顆粒的粒度和形狀。
因此，需要一種可以快速溶解、自由流動、並且具有加工成膠囊所需的足夠松密度的顆粒狀利巴韋林組合物。還需要該類組合物來提供高填充量的利巴韋林，例如在該組合物中有至少80％的利巴韋林。此外，該利巴韋林組合物應基本上沒有利巴韋林的多晶型。
本發明的概述本發明提供了一種基本不含利巴韋林多晶型的快速溶解的高填量的利巴韋林組合物，所說的組合物是通過一種包含下述步驟的方法來進行製備的(a)將利巴韋林、至少一種崩解劑和/或至少一種填充劑進行混合，從而形成一種均勻的混合物；(b)在水的存在下將該混合物制粒從而形成顆粒；(c)將該顆粒進行乾燥；和(d)將至少一種崩解劑和/或至少一種潤滑劑與該顆粒混合，從而製備出一種利巴韋林組合物，其中以該組合物的總重量計，所說的利巴韋林組合物包含至少80重量％的利巴韋林。
另一方面，本發明提供了一種基本不含利巴韋林多晶型的快速溶解的高填量的利巴韋林組合物，所說的組合物是通過一種包含下述步驟的方法來進行製備的(a)將利巴韋林、至少一種崩解劑和/或至少一種填充劑進行混合以形成一種均勻的混合物；(b)在溶劑的存在下將該混合物制粒從而形成顆粒；(c)將該顆粒進行乾燥；(c』)將該進行了乾燥的顆粒進行研磨；和(d)將至少一種崩解劑和/或至少一種潤滑劑與該進行了研磨的顆粒進行混合，從而製成一種利巴韋林組合物，其中以該組合物的總重量計，所說的利巴韋林組合物包含至少80重量％的利巴韋林。
由本發明的溼法制粒法所製得的利巴韋林組合物是均勻的，可自由流動並且具有足以加工成膠囊的松密度。此外，該利巴韋林組合物包含至少80重量％的利巴韋林。此外，該利巴韋林組合物基本不含利巴韋林的多晶型，即，在用紅外分光光度法進行測定時在利巴韋林中沒有多形變化的跡象。
本發明的詳細描述本發明的利巴韋林組合物可快速溶解。這裡所用的「快速溶解」指的是在15分鐘內，約90％的利巴韋林從本發明的組合物中連續溶解於水中，並且在約30分鐘內約100％的利巴韋林從本發明的組合物中溶解於水中。
以該組合物的總重量計，該利巴韋林組合物優選包含至少80重量％的利巴韋林。更優選地，該組合物包含至少90重量％的利巴韋林。該利巴韋林組合物是用溼法制粒操作來進行製備的。在第一步，步驟(a)中，將利巴韋林、至少一種崩解劑和/或至少一種填充劑進行混合以形成一種均勻的混合物。
崩解劑的實例包括在化學和物理學上可以與利巴韋林相容的可藥用的崩解劑。優選的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙酸澱粉鈉、玉米澱粉、預膠化澱粉、波拉克林鉀、聚丙烯酸酯如Carbopol、羧甲基纖維素鈉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鎂鋁、皂土、藻酸和藻酸鹽。還可以使用崩解劑的組合。優選的崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。
以利巴韋林組合物的總重量計，本發明組合物中崩解劑的含量優選為約0.1至約10重量％。更優選地，該利巴韋林組合物中崩解劑的量為約2至約8重量％，最優選為約3至約6重量％。
填充劑的實例包括可以增加該利巴韋林組合物的體積並在物理和化學上與利巴韋林可相容的任何可藥用的填充劑。優選的填充劑選自無水乳糖、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、改性澱粉、磷酸氫鈣二水合物、硫酸鈣三水合物、硫酸鈣二水合物、碳酸鈣、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇。還可以使用填充劑的組合。優選的填充劑是甘露醇和乳糖單水合物。
以該利巴韋林組合物的總重量計，本發明組合物中填充劑的含量優選為約1至約20重量％。更優選地，該利巴韋林組合物中填充劑的量為約5至約17重量％，最優選為約10至約15重量％。
在第二步，步驟(b)中，向在第一步中所製得的均勻混合物中加入一種溶劑來形成顆粒。適宜的溶劑非限制性地包括水、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二噁烷、二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇。還可以使用溶劑的組合。該溶劑優選是水。
在第三步，步驟(c)中，將第二步中所製備的顆粒進行乾燥。乾燥優選用VMA 1200 Vega乾燥器來進行。在乾燥後，在該方法中可以任選地進行研磨步驟。優選的研磨裝置是配有1.1mm篩的BTS 200高速研磨機。
在第四步，步驟(d)中，將至少一種崩解劑和/或至少一種潤滑劑與在步驟(c)中所製備的乾燥的顆粒或與在步驟(c』)中所製備的進行了研磨的顆粒進行混合。將潤滑劑與乾燥的顆粒進行混合的優選裝置是BIN混合器。可以任選地採取預潤滑步驟，其中在與潤滑劑進行混合之前將乾燥的顆粒與崩解劑進行混合。
潤滑劑的實例包括可用於增強制粒後利巴韋林組合物的流動性和防止其粘附並且在化學和物理學上可以與利巴韋林相容的任何可藥用的潤滑劑。優選的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、丙二醇、聚乙二醇、硬脂酸、植物油、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、礦物油和聚氧化乙烯單硬脂酸酯。還可以使用潤滑劑的組合。優選的潤滑劑是硬脂酸鎂。
以該組合物的總重量計，本發明組合物中潤滑劑的含量為約0.1至約5重量％。更優選地，該利巴韋林組合物中潤滑劑的量為約0.5至約2重量％，最優選為約0.8至約1.8重量％。
在本發明的方法中使用的特定化合物可具有一種以上的功能，其也在本發明的範圍內。例如，崩解劑也可以作為潤滑劑或反之亦然，等等。就該方法的關鍵組分而言，在一種化合物以至少兩種方式起作用的情況中，除利巴韋林外，崩解劑、填充劑以及潤滑劑的量應當是各自功能所需的至少最小添加量。
本發明的利巴韋林組合物優選是膠囊的形式。在優選的實施方案中，將該利巴韋林組合物裝在膠囊內。優選的裝膠囊裝置是配有2號交換零件的MG2 Suprema膠囊填充機。
本發明組合物中利巴韋林的量優選為約50mg至2500mg。更優選地，該組合物中利巴韋林的量為200mg至400mg。
除利巴韋林、崩解劑、填充劑和潤滑劑外，本發明的組合物還可以包含另外的成分。該類另外的成分包括製備藥物組合物常用的天然和/或人工成分。另外的成分的實例包括腸溶包衣劑、稀釋劑、粘合劑、抗結塊劑、胺基酸、纖維類物質、增溶劑、乳化劑、矯味劑、酶、緩衝劑、穩定劑、著色劑、染料、抗氧化劑、抗粘劑、防腐劑、電解質、助流劑和載體物質。還可以使用另外的成分的組合。該類成分對於本領域技術人員而言是公知的，因此，僅對其提供有限數目的特定參考。
腸溶包衣劑的實例包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醋酸酯-鄰苯二甲酸酯和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。
粘合劑的實例包括澱粉，例如，馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉；樹膠如西黃蓍膠、阿拉伯膠和明膠；微晶纖維素，例如，以註冊商標Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel公知的產品、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素；和聚乙烯吡咯烷酮，例如聚維酮。
助流劑的實例包括矽石、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉、滑石粉和磷酸鈣。特別優選膠態二氧化矽(例如，Aerosil)。
增溶劑和/或乳化劑的實例包括脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇三油酸酯、磷脂如卵磷脂、阿拉伯膠、西黃蓍膠、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯和脫水山梨醇的其它乙氧基化的脂肪酸酯、聚氧乙烯化的脂肪、聚氧乙烯化的三油酸甘油酯、亞油酸化的(linolizated)三油酸甘油酯、脂肪醇的聚氧化乙烯縮合產物、烷基酚或脂肪酸或1-甲基-3-(2-羥基乙基)咪唑啉酮-(2)。在本文中，聚氧乙烯化指的是所討論的物質包含聚氧乙烯鏈，其聚合度一般為2至40並且特別是10至20。
用下面的實施例對本發明進行進一步的定義，這些實施例是用來對本發明進行說明而不是對其進行限制的。
實施例1利巴韋林組合物的製備製備一種包含200mg利巴韋林、45mg甘露醇、10mg Phamacoat 606和10mg聚維酮K-90的預混合物。向該預混合物中加入去離子水以形成一種顆粒。將該顆粒用VMA 1200 Vega乾燥器進行乾燥。將乾燥的顆粒用配有1.1mm篩的BTS 200高速研磨機進行研磨。向研磨後的顆粒中加入12.5mg用20號手工篩進行了篩分的交聯羧甲基纖維素鈉並用PM 1000Bin混合器進行混合。向其中加入2.5mg硬脂酸鎂並用PM 1000 Bin混合器對其進行混合從而形成一種最終的混合物。粉末的總重量＝280mg。
實施例2利巴韋林組合物的評估用所製備的利巴韋林組合物進行了三種不同的試驗(試驗I、II和III)。
在實施例1中。在各試驗中，對實施例1所製備的利巴韋林隨機樣品的松密度和實密度進行分析。這裡所用的「實密度」指的是在被「向下輕扣」後在達到一種極限體積的情況下在量筒中測定的粉末的質量，其一般是通過一種機械裝置來進行測量的。實密度是根據USP 23，NF 18，附錄6(1997)，3768頁中編號為616的操作中所描述的方法來進行測量的。將試驗結果概括地列於表1中。
表I
表1的結果清楚地表明根據本發明的溼法制粒操作所製備的利巴韋林組合物的實密度均勻並且具有加工成膠囊所需的足夠的松密度。此外，該利巴韋林組合物包含80重量％的利巴韋林。
用紅外分光光度計對實施例1所製備的利巴韋林組合物進行了分析，其表明在利巴韋林中沒有多形變化的跡象。
雖然已經參考其某些實施方案對本發明進行了描述，但應當清楚的是本領域普通技術人員在下面權利要求的範圍和主旨內可以對其進行變化和修改。
權利要求
1.一種基本不含利巴韋林多晶型的快速溶解的高填量的利巴韋林組合物，所說的組合物是通過包含下述步驟的方法來進行製備的(a)將利巴韋林、至少一種崩解劑和/或至少一種填充劑進行混合從而形成一種均勻的混合物；(b)將該混合物在水的存在下制粒從而形成一種顆粒；(c)將該顆粒進行乾燥；和(d)將至少一種崩解劑和/或至少一種潤滑劑與該顆粒進行混合從而製備出一種利巴韋林組合物，其中以該組合物的總重量計，所說的利巴韋林組合物包含至少80重量％的利巴韋林。
2.一種基本不含利巴韋林多晶型的快速溶解的高填量的利巴韋林組合物，所說的組合物是通過包含下述步驟的方法來進行製備的(a)將利巴韋林、至少一種崩解劑和/或至少一種填充劑進行混合從而形成一種均勻的混合物；(b)將該混合物在水的存在下制粒從而形成一種顆粒；(c)將該顆粒進行乾燥；(c』)將該進行了乾燥的顆粒進行研磨；和(d)將至少一種崩解劑和/或至少一種潤滑劑與該進行了研磨的顆粒進行混合，從而製備出一種利巴韋林組合物，其中以該組合物的總重量計，所說的利巴韋林組合物包含至少80重量％的利巴韋林。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所說的溶劑選自水、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二噁烷、二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇以及其組合。
4.如權利要求3所述的組合物，其中所說的溶劑是水。
5.如權利要求1所述的組合物，其中所說的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙酸澱粉鈉、玉米澱粉、預膠化澱粉、波拉克林鉀、聚丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鎂鋁、皂土、藻酸、藻酸鹽以及其組合。
6.如權利要求4所述的組合物，其中所說的崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。
7.如權利要求1所述的組合物，其中以該利巴韋林組合物的總重量計，所說崩解劑的含量為約0.1至約10重量％。
8.如權利要求7所述的組合物，其中所說崩解劑的含量為約2至約8重量％。
9.如權利要求8所述的組合物，其中所說崩解劑的含量為約3至約6重量％。
10.如權利要求1所述的組合物，其中所說的填充劑選自無水乳糖、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、改性澱粉、磷酸氫鈣二水合物、硫酸鈣三水合物、硫酸鈣二水合物、碳酸鈣、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇以及其組合。
11.如權利要求10所述的組合物，其中所說的填充劑是甘露醇或乳糖單水合物。
12.如權利要求1所述的組合物，其中以該利巴韋林組合物的總重量計，所說填充劑的含量為約1至約20重量％。
13.如權利要求12所述的組合物，其中所說填充劑的含量為約5至約17重量％。
14.如權利要求13所述的組合物，其中所說填充劑的含量為約10至約15重量％。
15.如權利要求1所述的組合物，其中所說的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、丙二醇、聚乙二醇、硬脂酸、植物油、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、礦物油、聚氧化乙烯單硬脂酸酯以及其組合。
16.如權利要求15所述的組合物，其中所說的潤滑劑是硬脂酸鎂。
17.如權利要求1所述的組合物，其中以該利巴韋林組合物的總重量計，所說潤滑劑的含量為約0.1至約5重量％。
18.如權利要求17所述的組合物，其中所說潤滑劑的含量為約0.5至約2重量％。
19.如權利要求18所述的組合物，其中所說潤滑劑的含量為約0.8至約1.8重量％。
20.如權利要求1所述的組合物，其中該方法還包括膠囊化步驟。
21.如權利要求1所述的組合物，其是膠囊形式。
22.如權利要求1所述的組合物，其中所說利巴韋林的含量為至少90重量％。
全文摘要
一種基本不含利巴韋林多晶型的快速溶解的高填量的利巴韋林組合物，所說的組合物是通過包含下述步驟的方法來進行製備的(a)將利巴韋林、至少一種崩解劑和/或至少一種填充劑進行混合從而形成一種均勻的混合物；(b)將該混合物在水的存在下進行制粒從而形成顆粒；(c)將所得的顆粒進行乾燥；和(d)將至少一種崩解劑和/或至少一種潤滑劑與該顆粒進行混合從而製備出一種利巴韋林組合物，其中以該組合物的總重量計，所說的利巴韋林組合物包含至少80重量％的利巴韋林。用本發明的溼法制粒操作所製得的利巴韋林組合物可以自由流動並且具有加工成膠囊所需的足夠的松密度。此外，該利巴韋林組合物包含至少80重量％的利巴韋林。此外，該利巴韋林基本不含利巴韋林的多晶型，即，在用紅外分光光度法進行測定時利巴韋林沒有多形變化的跡象。
文檔編號A61K47/38GK1585631SQ02822217
公開日2005年2月23日 申請日期2002年10月31日 優先權日2001年11月2日
發明者A·S·馬塔魯, M·R·帕特爾 申請人:桑多斯公司