製備取代吡唑的方法

2023-10-28 14:29:47 4

專利名稱：：製備取代吡唑的方法製備取代吡唑的方法
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：本發明涉及一種替代的製備取代的5-卩比唑的方法。具有結構式I，如其中W為環丙基112為氫且113為甲基的化^/例如是可用於製備吖丁啶的合成單元，如WOA-2003/077907和WO-A-2005/026113戶/feL吖丁啶適用作治療炎症和過敏性疾病的CCR-3受體拮抗劑。利用US-A-3894005中所引用的H6hn，H.Z.Chem.l970,10，386-388的已知方法，可以由式CH^K^CN的丙烯腈出發，使其首先與肼、醛或酮反應生劍宗，著可通過用丁醇鈉處理環化而製得5-氨基吡唑。Ryckmans等的Tetrahedron,1997，53，1729-1734中公開了一禾中方法，該方法中使活化的可烯醇化的酮與肼反應生成l-氰基-2-乙烯基腙，然後使，加熱^[牛下或者在鹼雜斜牛下反應式I的4-取代的5-錢吡唑。吡唑環的4號位上的活化基團R2保留。優選的活化基團R2是醯基。R2-苯基則並非那麼有禾lj。節基甲基酮(R2-苯基)的N-氰基-N-甲基腙的5:lE/Z-腙混^fl的環化會生成66%得率的1,3-二甲基-4-苯基-5-錢吡唑。1,2-二甲基-3-苯基-5-氨基吡唑的生成則並無隨。若無活化基團，也即當R2,或C^烷基B寸，則根據Ryckman的方法不會得到5-縫吡唑。其他用於製備5-氨基-l，3-二甲基吡唑的方法公開於WOA-94/13661和WOA-95/34563中。本發明的任務在於樹共一種製備取代的5-錢吡唑的劍戈方法。為了提高方法的經濟性，還能在環構造時即已使取4堪R1至R3弓l入到好中去以避免後續的取代過程。該任務可根據權利要求1得以解決。式中^選自由氫，Cw-烷基，C^-烷氧基，C^-環烷基，芳基和雜芳基鄉賊的一組，其中除了氫之外每個取代基R1還可以任選地帶有一個或多個選自由Cw-烷基，Cw-烷錢，滷素，硝基會賊的一組的取代基，並且R2選自由氫，氰基，滷素，Cw-烷基，Qy烷M，Cw-烷ftS羰基，環烷基，芳基和雜芳基組成的一組，其中除了氫，氰基和滷素之外每個取代基R2還可以任選地帶有一個或多^m自由C^-烷基，C^-烷縫，滷素，硝基組成的一組的取代基，或者式中R1和R2共同g-(CH2V基且n=3,4或5，它們任選iffi可含有一個或多個卣素原子，並且式中W選自由Cw-^，CW環烷基，芳基和雜芳基組成的一組，且旨取代基R3任^t也可為一個或多個滷素原子所取代，該方法中第一步使下式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage5其中1^和112如上定義，與如下式且其中W如上定義的化^NH2NHR3m反應生成如下式的且其中R^2和R3如上定義的化合物，formulaseeoriginaldocumentpage5請求f尉戶的是一種製備具有下式的取代吡唑的方法，formulaseeoriginaldocumentpage5然後在第二步中使其與氯化氰在鹼存在條件下反應生成如下式且禾口R、卩上定義的化合物，並且在最後一步中使^存在強鹼劍牛下反應生成式I的化合物。式n的化合物可以是醛或酮。如果是非)^tf爾的酮則可以形成兩種不同的具有式I的化合物。明P—種產品佔主要，取決於取代基R'和W的空間和電子性能以及反應斜牛。但是，這兩種產物總是相互有些不同，從而使得他們可以很容易分開。若R1和R2共同表示"(CH2V基且n=3，4或5，具有式n的化合物是環酮。式n的環酮的例子是環戊酮、環己酮或環庚酮。在一個ite方法中，式n的化合物選自表i的相應欄。在"式i的化合物'這一欄中分另雌述的是在反應中主要形成的那種化合物。基團R3來自於各個所用的式m的fH行生物。表htableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9表2中對於雌的方奮變體描述了其他的一酵仔，其中定義了所用的式m的鵬行生物並因此也就定義了基團R3。tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10在一4^寺別的方給變體中R1是環丙基，R2是氫且R3為甲基這裡及以下，術語"C^-烷基"標具有1至n個碳原子的非支鏈鼓鏈的烷基。例如Cl7-縫4樣例如甲基乙基丙基異丙基丁基異丁基、仲丁基叔丁基、戊基、縫、庚基或1，4-二甲基-戊基。這裡及以下，術語"C"-烷M"表示具有1至n個碳原子的非支鏈^:鏈的烷氧基。例如q.7-烷縫代表例如甲縫、乙縫、丙氧基、異丙錢、丁氧基異丁縫、仲丁竊、叔丁縫、戊縫、己氧基、庚縫或1,4-二甲基-戊縫。這皿以下，術語"CW環烷基"g具有3至6個碳原子的環烷基並且，環丙基，環丁基，環戊基和環戰。這裡及以下，附胃芳辦別應,為是具有6至10個碳原子的芳基例如雜，沐甲雜或魏。這裡及以下，所謂芳烷掛寺別應理解為是為芳M代的驢，例如苯乙基，並且其中的烷基含有1至4個碳原子而芳基含有6至10個碳原子且如上定義。這裡及以下，所謂雜芳S^寺別應離為是具有4至8個碳原子的雜芳基，例如2-或3-呋喃基2-或3-噻吩基或2-，3-或4-吡啶基。這裡及以下，術語"卣蒙表示氟、氯、溴或碘。在一個的方奮變體中，第二步中所用的鹼是無機鹼，且自由鹼金屬和鹼土金屬的氫氧化物，鹼金屬和鹼土金屬的碳酸鹽，磷酸三鈉鹽和它們混合物組成的一組。優選在所選溶劑的回流溫度下進行第一步。反應進程可以很簡單地經由薄層色譜或氣相色itt確定。第一步的產品不必分離而可以直接進行繼續反應。在第二步中，使第一步中形成的肼衍生物在鹼存在條件下與氯化氰反應。無機鹼特別適於該第二步驟並且可以選自由鹼金屬和鹼土金屬的氫氧化物、鹼金屬和鹼土金屬的碳酸鹽、磷酸三鈉鹽和它們的混合物組成的一組。特別,採用i^屬碳,和特別ite的碳酸鉀作為鹼。在一個的方法變體中，在第二步中以氣體形式或者溶於溶劑中的形式採用氯化氰。在本發明的方法中，是將第一步的反應混合物加入到氯化氰中去還是將氯化氰加入妾U反應混合物中去並不重要。在"4寺別的方皆變體中，第二步在-10(TC至(TC的鵬下進行，特別優選-70。C至-20。C。由於第一步的產物可以在第二步中直接進一步地與氯化氰反應，所以特別tte^^—和第二步的反應以"單罐式反應(one-potreaction)"的形式進行。特別第一和第二步的歸阿選自由環己烷、己烷、庚烷、石油醚、乙醇、二乙醚、甲基-叔丁基醚CMIBE)、四氫呋喃(THF)'、甲苯、二甲苯和它們的混合物組成的一組。特別雌的是MTBE、THF和甲苯。所謂石油醚一，理解為是具有較寬沸點範圍的工業上的烷烴混合物，但也特別tt^用如己烷和庚院的異構體混合物。第三步中所用的強鹼必須能夠^m接結合在基團R2上的碳原子去質子化。，所述強石自由金屬氫化物、金屬氨化物、金屬醇鹽和金屬有機化，組成的一組。作為金屬氫化物i^M用NaH或KH。金屬氨化物優選自由M鈉、二異丙基氨基鋰(LDA)和四甲基哌啶的氨基鋰(Li-IMP)組成的一組。作為金屬醇鹽採用乙醇鈉和叔丁醇鉀。金屬有機化合物優選自由正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰組成的一組。在一個特別優選的方法變體中，鹼選自由二異丙基氨基鋰、叔丁醇鉀、正丁基鋰、仲丁SM和叔丁基鋰組成的一組。在一個特別優選的方法變體中，第三步在-100。C至(TC的溫度下進行，特別,-7(TC至-2(TC之間。對於第三步，歸U必須對於所用的強鹼呈惰性。實施例3中更換了翻U，但是這也並非必須。在一個優選的方法變體中，在第二和第三步中不更換溶劑。可以採用對於第三步的所有試劑都呈惰性的溶劑，從而使第一、第二和第三步的反應都以"單罐式反應'的形式進行。對於第三步，溶劑優選自由環己烷、庚烷、石油醚、二乙基醚、MTBE、THF、甲苯、二甲辯口它們混合物糹賊的一組。特別雌的是MTBE、THF和甲苯。在包括所有三個步驟的"單罐式反應"的其他優選的方^變體中，溶劑選自由環己烷、己烷、庚烷、二乙醚、MTBE、THF、甲苯、二甲辯B它們混合物組成的一組，特另'M^的是MTOE、THF和甲苯。反應結束之後例如Mil添加水來獄滅(quench)強鹼，並可以分離產品。對於至少可與水部分混合的、，1」，伏選添加諸如氯化銨的^ia行相分離。實施例製備二異丙基M鋰溶液(LDA溶液)在-60。C下將1.6M的正丁基鋰(BuLi)的己烷溶液(108mL，173mmo1)加入到二異丙基胺G9.0g，189mmo1)於200mLTHF中形成的混合物中拌混合物小時。所得的LDA溶M:接用於實施例3中。但是也可替代ilk^用市場上可得的LDA溶液或固體LDA，例如從Fluka公司可得的那些。固體LDA同樣在〈頓前要溶於或分散於飽的、歸忡，例如1HF、MTBE或己烷。實施例l:(E/Z)-N-(l-環丙基亞乙基)-N，-甲基肼(混合物)在93X:的溫度和回流條件下於100mL甲苯中攪拌並加熱環丙基甲基酮(12.6g，150mmo1)和甲基肼(ll.Og，240mmo1)糹賊的混合物。反應結M後將反應混合物7賴卩到(TC。得到((E/Z)-N-(l-環丙基亞乙蜀-N，-甲基肼)混合物且E/Z分布為約3:1，並且為了進行表徵從中抽取並提純出試樣量。'HNMR(CDC13):S=4.40(br,1H)，3.92(s,3HZ),3.90(s,3H￡),1.72(s，3HZ),1.58(m,1H￡),1.52(s，3H五)，1.50(m,1HZ)，0.80(dt,2HZ),0,70(m,2HZ),0.68(m,2H￡)，0,62ppm(m,2H￡).實施例2:(EyZ)-N-,-N，-(l-環丙基-亞乙萄-N-甲基肼(混)使實施例1的主要量的反應混合物在冷卻之後與K2C037K溶液(27.6g，200mmol於55mL水中)相混。在(TC下經由90min向混^tj中導入氯化氰(14.0g，230mmd)。接著翻(TC下，對半混，2小時。反應結束之後分離有機相併蒸去甲苯。在100mL四氫呋喃(THF)中吸收油狀殘留物(22.8g禾,品)。得到一種((E/Z)-N-,-N，-(l-環丙基-亞乙基)-N-甲基肼)混合物且E/Z分布為約3:1，並且為了進行表徵從中抽取並提純出試樣量。1HNMR(CDCI3):5=3.18(s'3HZ),3.16(s，3H￡),2.18(m'1HZ)，1.92(s,3H￡),1.70(s,3HZ),1.68(m，1HE)，1.80(dt，2HZ),0.86(m，2HZ),0.82ppm(m，4H￡).實施例3:5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺在-60至-65'C下使約300rnL的茅賴羊製備的約0.6M的LDA溶液(見上)與113g實施例2的禾妒品在1小時內相混。1小時後經由薄層色譜檢觀幌到完全的反應。反應結束之後可以將反應混合物溫熱到-l(TC^^著混合飽和的NH4Cl溶液OOmL)。相分離之後去除有機相併且重新以THF(2x20mL)。歸併的有機相經由MgS04乾燥並蒸餾直至千燥。得到淺黃色固體形式的粗產品(18.9g)，其得率為以實施例l中的初始環丙基乙酮量計為92%。1HNMR(CDCI3):5=5.20(s,1H),3.58(s,3H),3.45(br,2H),1.80(m,1H),0.82(m，2H)'0.62ppm(m，2H)."實施例4:5-環丙基2-甲基-2H-吡唑-3-基胺的重結晶在65。C下，將18.9g實施例2的產品溶於二異丙基醚(35mL)和醋酸乙酯(70mL)組成的混儒中。接著添加己烷(25mL)並且傲鵬愛漫降至l(TC。過濾掉沉澱出的固體並再次重結晶殘留於母液中的產品。總而言之，可以分離得到淺黃色固體形式的13.4g的5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(65%，以環丙基乙酮計)。權利要求1、製備具有下式的取代5-氨基吡唑的方法，式中R1選自由氫，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-環烷基，芳基和雜芳基組成的一組，其中除了氫之外每個取代基R1還可以任選地帶有一個或多個選自由C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，滷素，硝基組成的一組的取代基，並且R2選自由氫，氰基，滷素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基羰基，C3-6-環烷基，芳基和雜芳基組成的一組，其中除了氫，氰基和滷素之外每個取代基R2還可以任選地帶有一個或多個選自由C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，滷素，硝基組成的一組的取代基，或者式中R1和R2共同表示-(CH2)n-基且n＝3，4或5，它們任選地還可含有一個或多個滷素原子，並且式中R3選自由C1-6-烷基，C3-6-環烷基，芳基和雜芳基組成的一組，且每個取代基R3任選地可為一個或多個滷素原子所取代，該方法中第一步使下式的化合物其中R1和R2如上定義，與如下式且其中R3如上定義的化合物NH2NHR3III反應生成如下式的且其中R1，R2和R3如上定義的化合物，然後在第二步中使其與氯化氰在鹼存在條件下反應生成如下式且R1，R2和R3如上定義的化合物，並且在最後一步中使其在存在強鹼條件下反應生成式I的化合物。2、如權利要求1所述的方法，其特徵在於，在第二步中所用的鹼是無機鹼，優選自由鹼金屬和鹼土金屬的氫氧化物、鹼金屬和鹼土金屬的碳酸鹽、磷酸三鈉鹽和它們混合物糹賊的一組。3、如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，第一步和第二步的反應以"單罐式反應'的形式進行。4、如權禾腰求1至3之一戶腿的方法，其特徵在於，在第三步中所用的鵬自由金屬氫化物、金屬氨化物、金屬醇鹽和金屬有機化合物組成的一組。5、如權利要求4所述的方法，其f寺徵在於，強鹼選自由二異丙基氨基鋰、叔丁醇鉀、正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰糹賊的一組。6、如權利要求1至5之一戶/M的方法，其特徵在於，在第^第三步中不更換MU。7、如權利要求5或6所述的方法，其特徵在於，第一、第^n第三步的反應以"單罐式反應'的形5^^行。8、如權利要求7戶服的方法，其特徵在於，辭U選自由環己烷、己烷、庚烷、石油醚、二乙基醚、甲基-叔丁基醚(MTOE)、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲辯口它們的混合物鄉誠的一組。全文摘要本發明涉及一種替代的製備取代的5-氨基吡唑的方法，其中是使羰基化合物與肼衍生物和氯化氰反應生成N-氰基腙，且其在強鹼存在條件下環化。文檔編號C07D231/56GK101296905SQ200680029651公開日2008年10月29日申請日期2006年8月18日優先權日2005年8月18日發明者H·維利納,M·布倫納申請人:隆薩股份公司