納米級鉑化合物及其使用方法

2023-10-28 09:59:02

專利名稱：納米級鉑化合物及其使用方法
技術領域：
本發明涉及生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含共聚物骨架、多條共價連接至所述骨架的側鏈和多個可分離地連接至所述骨架的鉬化合物。
背景技術：
在美國，癌症是第二大死亡原因，在2008年估計有1，444，180例新增病例和 565，650例死亡病例。用於標準化療中的細胞毒性劑非特異性地靶向所有正在分裂的細胞， 導致了劑量限制性毒性。迫切需要開發出更加特異性地針對腫瘤作為目標的新策略。納米載體(nanovector)的應用擁有通過特異性地靶向腫瘤來革新癌症化療的潛力。許多聚合物納米載體目前正處於開發中或處於臨床中，並且正顯著地改變活性劑的藥效學曲線和藥代動力學曲線。然而，這些聚合物結構中的大多數降低了綴合活性劑的效能， 其依賴於增加向腫瘤內的攝入量來提高治療指數。順鉬是用於大多數類型癌症的化療療法的支柱性藥物之一(Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nat Rev Cancer. 2007 Aug ；7 (8) 573-84)。然而，由於嚴重的腎毒性，它的應用受劑量限制。此外，作為多種癌症的一線療法， 順鉬的納米載體製劑一直是一個挑戰。

發明內容
本文報導的是基於鉬的化療藥物(如順鉬和奧沙利鉬)的聚合物結構的合理化設計，該設計使得能自組裝形成納米顆粒。所述納米顆粒保持著活性劑的功效；並且相比於順鉬或奧沙利鉬或卡鉬，該納米顆粒在對荷瘤小鼠靜脈給藥時顯示出增強的抗腫瘤效果和降低的全身性毒性與腎毒性。利用這種通過納米技術實現的、順鉬或奧沙利鉬的治療指數的提高，可以在多種類型癌症的臨床管理中使用納米鉬酸鹽(platinate)。本發明涉及生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含共聚物骨架、多條共價連接至所述骨架的側鏈和多個可分離地連接至所述骨架的鉬化合物。通常，所述鉬化合物通過與所述側鏈的連接而可分離地連接至骨架。在某些實施方式中，所述鉬化合物通過至少一個配位鍵連接至所述側鏈。
本發明另一方面涉及包含聚馬來酸(PMA)、如聚(異丁烯-alt-馬來酸)(PIMA)骨架的、生物相容的綴合聚合物納米顆粒。所述骨架由25-50個單體組成。所述聚合物納米顆粒還包含多條共價連接至所述骨架的PEG側鏈，所述PEG側鏈的分子量為200-3000道爾頓。所述PEG側鏈的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的50%-100% (含端值)。所述聚合物納米顆粒還包含多個可分離地連接至所述骨架的順鉬或奧沙利鉬的側基。所述順鉬側基的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的25% -75% (含端值)。本發明另一方面涉及包含聚(異丁烯-alt-馬來酸)骨架的、生物相容的綴合聚合物納米顆粒。所述骨架由大約40個單體組成。所述聚合物納米顆粒還包含多條共價連接至所述骨架的PEG側鏈。所述PEG側鏈的分子量為約2000道爾頓。所述PEG側鏈的數目高於所述聚合物骨架的單體單元的90 %。所述聚合物納米顆粒還包含多個可分離地連接至骨架的順鉬或奧沙利鉬的側基。所包含的順鉬或奧沙利鉬側基的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的25% -75%。本發明另一方面涉及包含聚(異丁烯-alt-馬來酸)骨架的、生物相容的綴合聚合物納米顆粒。所述骨架由25-50個單體組成。所述聚合物納米顆粒還包含多條共價連接至所述骨架的葡糖胺側鏈。所述葡糖胺側鏈的數目為所述聚合物骨架的單體單元的 50%-100% (含端值)。所述聚合物納米顆粒還包含多個可分離地連接至所述骨架的順鉬或奧沙利鉬的側基。所述順鉬或奧沙利鉬側基的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的 25% -75% (含端值)。本發明另一方面涉及包含聚(異丁烯-alt-馬來酸)骨架的、生物相容的綴合聚合物納米顆粒。所述骨架由25-50個單體組成。所述聚合物納米顆粒還包含多條共價連接至所述骨架的葡糖胺側鏈。所包含的葡糖胺側鏈的數目高於所述聚合物骨架的單體單元的 75%。所述聚合物納米顆粒還包含多個可分離地連接至骨架的順鉬或奧沙利鉬的側基。所述順鉬或奧沙利鉬側基的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的25% -75% (含端值)。本發明另一方面涉及羧酸-鉬(II) (Pt(II))絡合物綴合納米顆粒，所述納米顆粒包含羧酸-(Pt(II))絡合物和多條脂質-聚合物鏈。所述羧酸-順鉬/奧沙利鉬絡合物的羧酸部分共價連接至所述脂質-聚合物鏈。本發明另一方面涉及包含多個如本文權利要求所述納米顆粒的囊泡(vesicle)、 膠團(micelle)或脂質體化合物/複合體(liposome compound) 0本發明另一方面涉及包含本文所述納米顆粒或化合物中的任一種及藥學上可接受的載體的藥物組合物。本發明另一方面涉及治療癌症或癌症轉移(metastasis)的方法。所述方法包括 選擇需要治療癌症或癌症轉移的受試者；並向所述受試者給予有效量的本文所述的納米顆粒、化合物或組合物中任一種。


圖1顯示出PMA-順鉬的合成圖示。當使用DLS或TEM測定時，每個聚合物上加載不同數目的順鉬影響納米顆粒的尺寸。還給出了聚異丁烯馬來酸載體(PIMA) 2和綴合物 (PIMA-CISPLATIN)6的細胞毒性研究的圖。圖2顯示出將PMA用EDA進行衍生的圖示。衍生後的聚合物被用於合成順鉬絡合物。該圖顯示出在孵育(incubati0n)48小時後，不同的處理方式對LLC活力的影響。圖3顯示出PMA-GA-順鉬的合成圖示。在48小時的時間段內用順鉬進行絡合。由 DLS測定可見，這使得形成尺寸範圍為IOOnm左右的納米顆粒。圖4左圖顯示出在用LLC裂解液孵育時，從PMA-GA-順鉬納米顆粒中釋放的活性順鉬的量。右側的濃度-效應圖顯示出在用活性劑孵育48小時後，不同的處理方式對路易斯肺癌(Lewis Lung Carcinoma)細胞活力的影響。細胞活力採用MTS分析測定。圖5A-5E為線形圖(圖5A和圖5B)和柱狀圖(圖5C-5E)，這些圖顯示出遊離順鉬和納米顆粒順鉬在路易斯肺癌模型中的功效和毒性曲線。通過對C57/BL6小鼠注射LLC 細胞誘發腫瘤。圖中顯示出隨著處理時間的推移，各處理方式對腫瘤體積(圖5A)和體重 (圖5B)的影響。對動物給藥三次(由X軸上的箭頭示出)。示出的數據為平均值士標準差，n = 4-8。圖中還顯示出處理對腎臟(圖5C)和脾臟(圖5D)的器官重量(作為腎毒性和血液毒性的標誌)的影響(η = 4-6)。每張圖上方的圖文顯示出每個處理組的代表性器官。圖5Ε顯示出在給予游離順鉬或順鉬納米顆粒24h後(順鉬劑量為8mg/kg)，利用ICP 光譜法測定的Pt在腎臟和腫瘤中的生物學分布。圖6為顯示出PMA-GA-順鉬⑶的合成圖示。圖7顯示出PMA-PEG-順鉬對路易斯肺癌的作用。將細胞用藥物或載體孵育48小時後，用MTS分析測定活力。圖8顯示出在體內實驗中，不同處理方式對腫瘤生長和體重的影響。通過向c57/ BL6小鼠體內注射LLC細胞誘發腫瘤。圖9顯示出利用uv-vis光譜法對鉬化(platination)聚合物的量進行定量的圖。圖10為顯示出在水中可形成膠團的脂質馬來酸-順鉬絡合物的合成圖示。圖1IA和圖1IB為顯示出順鉬納米顆粒的SAR-吸入式設計(SAR-inspired engineering)的示意圖。圖IlA顯示出的機理構成了順鉬通過水合作用發生胞內活化作用的基礎。在與DNA結合前，順鉬和其類似物的離去基團(用藍線示出)被-OH取代。圖 IlB顯示出PIMA-順鉬和PIMA-葡糖胺(PIMA-GA)-順鉬絡合物的化學合成。將聚馬來酸酐(n = 40) (1)轉化成聚馬來酸[PIMA] O)，使得能夠通過二羧酸鍵與[NH2] 2Pt [OH] 2絡合 (6)。將PIMA的單臂(one arm)用葡糖胺(4)衍生化，再與[NH2]2Pt
2絡合，隨不同的 PH可產生兩個同分異構體(8)和(10)，這兩個同分異構體的特徵在於唯一的Pt NMR信號 (圖 11B)。圖12A和圖12B顯示出順鉬_納米顆粒(cisPt-NP)的表徵。PIMA(n = 40)骨架上的Pt數目的增加使所形成的納米顆粒的尺寸隨之增加。在Pt與聚合物的最佳比例，發明人得到了小於150nm的納米顆粒，低於該尺寸的顆粒優先歸巢(homing)至腫瘤。圖12A 顯示出將PIMA的所有單體單元用葡糖胺衍生化，並隨後與鉬絡合，形成小於150nm的納米顆粒。圖12B顯示出在這一比例下，每mg聚合物所加載的總鉬量。圖13A-13E為顯示出順鉬納米顆粒的體外表徵的線形圖。圖13A和圖13B顯示出利用MTS分析測定的不同處理方式對細胞活力的濃度-效應關係。X軸顯示出順鉬的當量濃度。在使用空白的聚合對照的情況中，所使用的聚合物的劑量等同於用於遞送絡合形式的順鉬的具體劑量。將PIMA同樣用乙二胺衍生化，生成PIMA-EDA ；對鉬而言，PIMA-EDA提供與PIMA-GA相似的絡合環境。與PIMA-GA不同，PIMA-EDA產生固有的毒性。PIMA-GA-順鉬[酸性]是指在酸性絡合環境下形成的異構體，而PIMA-GA-順鉬[鹼性]是指在鹼性環境下形成的異構體。圖13C-13E顯示出當所述PIMA骨架(40個單體單元)被衍生化至不同程度時，PIMA-GA-順鉬納米顆粒對LLC細胞活力的影響。PIMA-30GA-順鉬的40個單體單元中的30個用葡糖胺進行了衍生化，而PIMA-GA-40和PIMA-GA-200的所有單體單元都進行了衍生化。[a]和[b]是指當聚合物與順鉬絡合時，在酸性環境和鹼性環境下形成的異構體。表1顯示出相應的IC50值。圖14A-14J顯示出FACS圖像(圖14A-14H)和柱狀圖(圖141和圖14J)，顯示出利用PIMA-GA-順鉬處理後誘發細胞死亡。4T1 (圖14A-14D)和LLC(圖14E-14H)細胞的代表性FACS圖像顯示出用游離順鉬或納米顆粒順鉬處理後，各象限中的百分比。為了對比， 將卡鉬用作對照(圖14D和圖14H)。將所述細胞用藥物孵育24h後，用膜聯蛋白-V FITC 進行標記並用碘化丙啶進行復染色。圖15為顯示出用FITC對PIMA-GA聚合物進行標記，以便能追蹤細胞攝取所述納米顆粒的圖示。圖16為顯示出PH和鉬絡合環境對釋放動力學的影響的線形圖。所述納米顆粒在透析袋中於PH 5.5或？!1 8. 5下孵育，並隨時間對釋放情況進行定量。通過使聚合物和順鉬在酸性pH[6.4]下絡合，生成所使用的納米顆粒[PIMAGA-順鉬(0 — Pt)]；除非是對於 PIMA-GA-順鉬(Pt —N)的情況，在鹼性pH下進行絡合，以生成穩定的異構體[PIMA-GA-順鉬(N — Pt)]。所示數據均為平均值士標準差，η = 3。圖17A-17D為線形圖(圖17Α和圖17Β)和柱狀圖(圖17C和圖17D)，顯示出在 4Τ1乳腺癌模型中與游離順鉬相比，PIMA-GA-順鉬納米顆粒產生相似的抗腫瘤活性和降低的全身性毒性。線形圖顯示出隨著處理時間的推移，各處理方式對腫瘤體積(圖17Α)和體重(圖17Β)的影響。對動物給藥三次(由X軸上的箭頭顯示)。所示數據為平均值士標準差，η = 4-8。柱狀圖顯示出相對於載體處理組[AN0VA後進行q檢驗]，處理對脾臟(圖 17C)和腎臟(圖17D)的器官重量(作為腎毒性和血液毒性的標誌)的影響(n = 4-6, *Ρ < 0. 05)。將卡鉬[3mg/kg]用作對照。圖18A和圖18B為柱狀圖(圖18A)和線形圖(圖18B)，顯示出在K-rasLSLA/Ptenf〃 fl卵巢癌模型中，PIMA-GA-順鉬納米顆粒抑制腫瘤生長。如圖18A所示，相比於載體處理的小鼠，採用順鉬納米顆粒處理的小鼠在生物發光定量方面顯示出顯著降低的腫瘤螢光素酶信號(P < 0. 05，單因素ANOVA分析)。圖18B顯示出通過測量總體重所評估的藥物毒性。 體重每日記錄顯示出相比於順鉬納米顆粒的兩個處理組(1.25mg/kg和:3mg/kg)，游離順鉬組的顯著降低(P < 0. 05，雙因素ANOVA分析)。圖19A和圖19B為柱狀圖，顯示出在乳腺癌或卵巢癌中，將順鉬、順鉬納米顆粒 [PIMA-GA-順鉬(0 — Pt)]或卡鉬給藥後Pt的分布。如圖17和圖18中所述的方式給予處理。利用電感耦合等離子體(ICP)光譜法對屍體檢驗後獲得的不同組織中Pt的水平進行定量。圖20A和圖20B為顯示出奧沙利鉬納米顆粒的SAR-吸入式設計的圖示。圖20A 顯示出的機理構成奧沙利鉬通過水合作用發生胞內活化的基礎。圖20B顯示出PIMA-奧沙利鉬和PIMA-葡糖胺(PIMA-GA)-奧沙利鉬絡合物的化學合成。奧沙利鉬-OH可與PIMA通過二羧酸鍵絡合。將PIMA的單臂與葡糖胺衍生化，再與奧沙利鉬絡合，可隨pH產生兩種同分異構體。圖21A和圖21B為顯示出利用MTS分析測定的、不同處理方式對細胞活力方面的濃度-效應線形圖。將乳腺癌細胞系、路易斯癌(圖21A)和4T1 (圖21B)細胞系用於該研究。X軸示出鉬的當量濃度。在使用空白的聚合對照的情況中，所使用的聚合物的劑量等同於用於遞送絡合形式的奧沙利鉬的具體劑量。PIMA-GA-奧沙利鉬是指在酸性絡合環境下形成的異構體[PIMA-GA-奧沙利鉬(0 — Pt) ]。PIMA-GA-奧沙利鉬曲線左移表明，納米顆粒比游離的奧沙利鉬在抗腫瘤功效方面更有效。圖22A-22E為線形圖(圖22A和圖22B)和柱狀圖(圖22C-22E)，顯示出在4T1 乳腺癌模型中，相比於游離的奧沙利鉬，PIMA-GA-奧沙利鉬納米顆粒產生相似的抗腫瘤作用和降低的全身性毒性。線形圖顯示出隨著處理時間的推移，各處理方式對腫瘤體積(圖 22A)和體重(圖22B)的影響。對動物給藥三次。所示數據為平均值士標準差，η = 4_8。 柱狀圖顯示出處理對腫瘤(圖22C)、腎臟(圖22D)和脾臟(圖22Ε)的重量(作為腎毒性和血液毒性的標誌)的影響(n = 4-6)。圖23為顯示出利用MTS分析測定的、不同的奧沙利鉬絡合物在細胞活力方面的濃度-效應的線形圖。圖M為顯示出順鉬、卡鉬和PIMA-GA-200 (A)對細胞活力影響的線形圖。圖25Α為顯示出膽固醇-琥珀酸綴合物的合成以及Pt絡合至所述綴合物的圖示。圖25Β顯示出脂納米顆粒(liponanoparticles)的動態雷射散射。所述脂納米顆粒的尺寸小於150nm。圖沈為示出隨時間和pH的影響，Pt從脂納米顆粒中釋放的動力學的線形圖。在與酸性瘤內PH —致的酸性pH下，釋放速率更快，這有利於活性鉬酸鹽在腫瘤內的選擇性釋放。圖27A-27C為顯示出順鉬-脂納米顆粒對4T1乳腺癌細胞活力的影響的線形圖。 採用MTS分析測定細胞活力。相比於順鉬或卡鉬，用脂納米顆粒處理導致12h內快速的細胞殺滅作用(圖27A)。在所有三個時間點上，都發現順鉬-脂納米顆粒比順鉬更有效。在測試的所有鉬酸鹽中，卡鉬效果最差(圖27A-27C)。圖28A和圖28B為線形圖，顯示出順鉬-脂納米顆粒對於順鉬抗性的肝細胞癌細胞系(CP20)和對於路易斯肺癌細胞系(LLC)的活力的影響。順鉬只有在最高濃度時才對 CP20起作用，而所述細胞易受順鉬-脂納米顆粒的影響(圖^A)。卡鉬在這一濃度範圍內沒有效果(圖28A和圖^B)。對於LLCs而言，順鉬-脂納米顆粒比游離順鉬產生的抗癌效果更強(圖^B)。圖29A-29E為線形圖(圖29A和圖29B)和柱狀圖(圖29C-29E)，顯示出順鉬-脂納米顆粒在體內對4T1同源性(syngeneic)腫瘤模型的功效。線形圖顯示出不同處理方式對腫瘤生長(圖29A和圖^C)和體重(作為全身性毒性的標誌，圖^B)的影響。柱狀圖顯示出腎臟(圖^D)和脾臟(圖^E)的重量(作為腎毒性和血液毒性的標誌)。如圖所示，順鉬-脂納米顆粒誘發更強的抗腫瘤活性，同時具有降低的全身性毒性及腎毒性。
具體實施例方式本發明涉及生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含共聚物骨架、多條共價連接至所述骨架的側鏈和多個可分離地連接至所述骨架的鉬化合物。通常，所述鉬化合物通過連接至所述側鏈而與所述骨架連接。在某些實施方式中，所述共聚物包含馬來酸單體。在優選的實施方式中，所述共聚物為聚(異丁烯-alt-馬來酸)(PIMA或PMA)。在某些實施方式中，所述共聚物包含2-100個單體單元。在某些實施方式中，所述共聚物包含25-50個單體單元。在某些實施方式中，所述側鏈選自於由聚合物、單糖、羧酸、二羧酸、醯胺和它們的組合所組成的組。在優選的實施方式中，所述側鏈為聚乙二醇(PEG)。PEG側鏈可用_C (0) -NH-PEG表不。在某些實施方式中，所述PEG側鏈的分子量為100-5000道爾頓。在某些實施方式中，所述PEG側鏈的分子量為1000-3000道爾頓。在優選的實施方式中，所述PEG側鏈的分子量為約2000道爾頓。在某些實施方式中，所述側鏈為單糖。在優選的實施方式中，所述單糖為葡糖胺。 所述單糖側鏈可用-C(O)-糖表示。本發明中可使用任何鉬化合物。所述鉬化合物優選為鉬(II)化合物或鉬(IV)化合物。在某些實施方式中，所述鉬(II)化合物選自於由順鉬、奧沙利鉬(oxaliplatin)、卡鉬(carboplatin)、鉬爾定(paraplatin)、賽特鉬(sartraplatin)和它們的組合所組成的組。在優選的實施方式中，所述鉬(II)化合物側基為順鉬或奧沙利鉬。在某些實施方式中，所述鉬(II)化合物選自於由Pt (NH3)2、Pt (NH3) (2-甲基吡啶) 和
權利要求
1.一種生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含 共聚物骨架；多條共價連接至所述骨架的側鏈；和多個可分離地連接至所述側鏈的鉬化合物。
2.如權利要求1所述的納米顆粒，其中，所述的多個鉬化合物選自於Pt(II)化合物、 Pt(IV)化合物和它們的任意組合。
3.如權利要求1或2所述的納米顆粒，其中，所述的多個鉬化合物中的至少一個通過至少一個配位鍵連接至所述側鏈。
4.如權利要求3所述的納米顆粒，其中，所述配位鍵位於所述側鏈的氧和所述鉬化合物的鉬原子之間。
5.如權利要求4所述的納米顆粒，其中，所述氧為羰基氧。
6.如權利要求4所述的納米顆粒，其中，所述氧為醯胺氧。
7.如權利要求1-6中任一項所述的納米顆粒，其中，所述共聚物包含馬來酸單體。
8.如權利要求7所述的納米顆粒，其中，所述馬來酸的至少一個羧酸被衍生化為醯胺。
9.如權利要求1-8中任一項所述的納米顆粒，其中，所述共聚物為聚(異丁烯-alt-馬來酸)(PIMA)。
10.如權利要求1-9中任一項所述的納米顆粒，其中，所述共聚物包含2-100個單體單兀。
11.如權利要求1-10中任一項所述的納米顆粒，其中，所述共聚物包含25-50個單體單兀。
12.如權利要求1-11中任一項所述的納米顆粒，其中，所述側鏈選自於由聚合物、單糖、二羧酸和它們的組合所組成的組。
13.如權利要求1-12中任一項所述的納米顆粒，其中，所述側鏈為聚乙二醇(PEG)。
14.如權利要求13所述的納米顆粒，其中，所述PEG側鏈的分子量為100-5000道爾頓。
15.如權利要求13所述的納米顆粒，其中，所述PEG側鏈的分子量為1000-3000道爾頓。
16.如權利要求13所述的納米顆粒，其中，所述PEG側鏈的分子量為約2000道爾頓。
17.如權利要求1-12中任一項所述的納米顆粒，其中，所述側鏈為單糖。
18.如權利要求17所述的納米顆粒，其中，所述單糖為葡糖胺。
19.如權利要求1-18中任一項所述的納米顆粒，其中，所述鉬化合物為Pt(II)化合物， 所述Pt (II)化合物選自於由順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、鉬爾定、賽特鉬和它們的組合所組成的組。
20.如權利要求19所述的納米顆粒，其中，所述Pt(II)化合物為順鉬。
21.如權利要求19所述的納米顆粒，其中，所述鉬化合物為奧沙利鉬。
22.如權利要求1-21中任一項所述的納米顆粒，其中，所述側鏈的數目相當於所述聚合物骨架的單體單元數目的50% -100%。
23.如權利要求1-22中任一項所述的納米顆粒，其中，所述側鏈的數目相當於大於所述聚合物骨架的單體單元數目的90 %。
24.如權利要求1-23中任一項所述的納米顆粒，其中，所述鉬化合物的數目相當於所述聚合物骨架的單體單元數目的10% -100%。
25.如權利要求I-M中任一項所述的納米顆粒，其中，所述鉬化合物的數目相當於所述聚合物骨架的單體單元數目的25% -75%。
26.如權利要求1-25中任一項所述的納米顆粒，其中，所述側鏈包含二羧酸。
27.如權利要求沈所述的納米顆粒，其中，所述二羧酸具有式H00C-R-C00H，其中R為 C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
28.如權利要求27所述的納米顆粒，其中，所述二羧酸為馬來酸。
29.一種生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含聚(異丁烯-alt-馬來酸)骨架，其中所述骨架包含25-50個單體單元； 多條共價連接至所述骨架的PEG側鏈，其中所述PEG側鏈的分子量為1000-3000道爾頓，並且其中所述PEG側鏈的數目相當於所述聚合物骨架的單體單元數目的50% -100% ； 和多個可分離地連接至所述骨架的順鉬側基，其中所述順鉬側基的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的25 % -75 %。
30.一種生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含聚(異丁烯-alt-馬來酸)骨架，其中所述骨架由40個單體組成； 多條共價連接至所述骨架的PEG側鏈，其中所述PEG側鏈的分子量為2000道爾頓，並且其中所述PEG側鏈的數目大於所述聚合物骨架的單體單元數目的90% ；和多個可分離地連接至所述骨架的順鉬側基，其中所述順鉬側基的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的25 % -75 %。
31.一種生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含聚(異丁烯-alt-馬來酸)骨架，其中所述骨架包含25-50個單體； 多條共價連接至所述骨架的葡糖胺側鏈，其中所述葡糖胺側鏈的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的50% -100% ；和多個可分離地連接至所述骨架的順鉬側基，其中所述順鉬側基的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的25% -75%。
32.—種生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含聚(異丁烯-alt-馬來酸)骨架，其中所述骨架包含25-50個單體； 多條共價連接至所述骨架的葡糖胺側鏈，其中所述葡糖胺側鏈的數目大於所述聚合物骨架的單體單元數目的90% ；和多個可分離地連接到所述骨架的順鉬側基，其中所述順鉬側基的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的25% -75%,該範圍含端值。
33.一種羧酸-鉬化合物絡合物綴合納米顆粒，所述納米顆粒包含 羧酸-鉬化合物絡合物；和多條脂質-聚合物鏈，其中所述羧酸-鉬化合物絡合物的羧酸部分共價連接至所述脂質-聚合物鏈。
34.如權利要求33所述的納米顆粒，其中，所述羧酸為馬來酸。
35.如權利要求33-34中任一項所述的納米顆粒，其中，所述聚合物為PEG。
36.如權利要求33-35中任一項所述的納米顆粒，其中，所述鉬化合物為Pt(II)化合物，所述Pt (II)化合物選自於由順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、鉬爾定、賽特鉬和它們的組合所組成的組。
37.如權利要求36所述的納米顆粒，其中，所述Pt(II)化合物為順鉬。
38.如權利要求33-37中任一項所述的納米顆粒，其中，所述鉬化合物加載量為 1% -30%。
39.如權利要求33-38中任一項所述的納米顆粒，其中，所述鉬化合物加載量為 1% -6%。
40.包含多個如權利要求33-39中任一項所述的納米顆粒的囊泡、膠團或脂質體化合物。
41.具有如下結構的二羰基-脂質化合物
42.包含鉬化合物和權利要求41所述的二羰基-脂質化合物的囊泡、膠團、脂質體或納米顆粒化合物，其中，所述鉬化合物可分離地連接至權利要求41所述的化合物。
43.如權利要求42所述的納米顆粒，其中，所述鉬化合物選自於Pt(II)化合物、Pt(IV) 化合物及它們的任意組合。
44.如權利要求43所述的納米顆粒，其中，所述鉬化合物為Pt(II)化合物，所述 Pt(II)化合物選自於由順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、鉬爾定、賽特鉬和它們的組合所組成的組。
45.如權利要求43所述的納米顆粒，其中，所述鉬(II)化合物為順鉬。
46.如權利要求43所述的納米顆粒，其中，所述鉬化合物為奧沙利鉬。
47.包含生物相容的聚合物的納米顆粒化合物，其中，所述聚合物包含至少一個具有式-CH(CO2H)-R-CH(C(0)R』)-的單體，其中R為鍵、C1-C6亞烷基，所述亞烷基可包含一個或多個雙鍵或三鍵；R』為取代的氮原子；優選R為鍵。
48.如權利要求47所述的納米顆粒，其中，所述聚合物包含2-100個具有式-CH(CO2H)-R-CH(C(O)R』 )-的單體單元。
49.如權利要求47-48中任一項所述的納米顆粒，其中，所述聚合物包含25-50個具有式-CH(CO2H)-R-CH(C(O)R』 )-的單體單元。
50.如權利要求47-49中任一項所述的納米顆粒，其中，R』為
51.如權利要求47-50中任一項所述的納米顆粒，所述納米顆粒進一步包含生物活性劑。
52.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權利要求1-51中任一項所述的納米顆粒或化合物；和藥學上可接受的載體。
53.一種治療癌症或癌症轉移的方法，所述方法包括向需要所述治療的受試者給予有效量的如權利要求1-52中任一項所述的組合物。
54.如權利要求53所述的方法，其中，所述癌症或癌症轉移選自於由鉬敏感性或抗性腫瘤所組成的組。
55.如權利要求M所述的方法，其中，所述癌症或癌症轉移選自於由乳腺癌、頭頸癌、 卵巢癌、睪丸癌、胰腺癌、口腔食管癌、胃腸癌、肝癌、膽囊癌、肺癌、黑色素瘤癌、皮膚癌、肉瘤、血癌、腦瘤、膠質母細胞瘤、神經外胚層起源的腫瘤及它們的任意組合所組成的組。
56.一種使鉬化合物在受試者的特定部位緩釋的方法，所述方法包括在所述部位提供如權利要求1-52中任一項所述的組合物。
57.如權利要求56所述的方法，其中，所述組合物為凝膠形式。
58.如權利要求56-57中任一項所述的方法，其中，所述部位為腫瘤。
59.如權利要求58所述的方法，其中，所述腫瘤在提供所述組合物前已被去除。
全文摘要
本發明涉及生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含共聚物骨架、多條共價連接至所述骨架的側鏈和多個可分離地連接至所述骨架的鉑化合物。本發明還涉及二羰基-脂質化合物，其中鉑化合物可分離地連接至所述二羰基化合物。本發明還涉及治療癌症或癌症轉移的方法。所述方法包括選擇需要治療癌症或癌症轉移的受試者；並給予所述受試者有效量的任意本發明的納米顆粒、化合物或組合物。
文檔編號A61K47/48GK102388073SQ201080015384
公開日2012年3月21日 申請日期2010年2月4日 優先權日2009年2月4日
發明者希瓦尼·索尼, 希萊蒂塔亞·森古普塔, 波洛米·森古普塔, 蘇迪普塔·巴蘇, 阿貝海曼尤·帕拉斯凱爾 申請人:布裡格姆及婦女醫院股份有限公司