通過二氫吡咯環氧化製備二氮雜並環戊二烯衍生物的製作方法

2023-10-31 01:46:07 2

/>2.權利要求1所述的方法，其中雙環氧乙烷通過KHS0s與酮的反應原地生成。3.權利要求1或2所述的方法，其中酮由下式V表示:formulaseeoriginaldocumentpage3其中r和Rb各自獨立地為烷基、芳基、卣代烷基或閨代芳基。4.權利要求3所述的方法，其中IT和Rb各自獨立地為烷基或滷代烷基。5.權利要求3或4所述的方法，其中IT和Rb各自獨立地為曱基或三氟曱基。6，權利要求2-5中任一項所述的方法，其中所述酮選自丙酮和1，1，1-三氟烷基酮。7.權利要求6所述的方法，其中三氟烷基酮是1，1，1-三氟丙酮或1，1，1-三氟-2-丁酮。8.前述權利要求中任一項所述的方法，其中步驟(i)在pH約7.5~約8的條件下進行。9.前述權利要求中任一項的方法，其中步驟(i)在NaHC03存在的條件下進行。10.前述權利要求中任一項的方法，其中步驟(i)在包括乙腈的溶劑中進行。11.前述權利要求中任一項所述的方法，其中步驟(i)在還包括相轉移試劑的溶劑混合物中進行。12.前述權利要求中任一項所述的方法，其中步驟(i)在包括Na2.EDTA水溶液的溶劑混合物中進行。13.前述權利要求中任一項所述的方法，其中步驟(ii)包括將式III的化合物原地轉化為式IV的化合物；並將所述式IV的化合物轉化為式I的化合物，formulaseeoriginaldocumentpage414.前述權利要求中任一項的方法，其中X為CN,15.前述權利要求中任一項的方法，其中P2為CH216.前述權利要求中任一項所述的方法，其中步驟(ii)包括將式Ilia的化合物轉化為式IVa的化合物；並將所述式IVa的化合物轉化為式la的化合物，formulaseeoriginaldocumentpage417.權利要求16所述的方法，其中步驟(ii)包括用硼氫化鈉和六^C合氯化鈷(II)處理式nia的化合物。18.權利要求n所述的方法，其中步驟(n)所用的溶劑是甲醇,19.權利要求16所述的方法，其中R'是叔丁氧羰基，且步驟(H)包括用阮內鎳和氫處理式IIIa的化合物。20.權利要求19所述的方法，其中步驟(ii)所用的溶劑是包含氨的曱醇。21.前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述式II的化合物由下式IIa表示，其中R'的定義同權利要求1。22.權利要求21所述的方法，其中所述式IIa的化合物由式lib的化合物製備，其中，LG為離去基團，R'的定義同權利要求l。23.權利要求22所述的方法，其中離去基團LG是Ms、Ts、滷基或者0H。24.權利要求22或23所述的方法，其中所述式IIa的化合物通過使式lib的化合物與氰化鈉反應製備。25.權利要求22所述的方法，其中離去基團LG是Ms，且所述式IIb的化合物通過將式IIc化合物進行甲磺醯化製備，I.formulaseeoriginaldocumentpage6其中R'的定義同權利要求1。26.權利要求22所述的方法，其中離去基團LG是Ts，且所述式lib的化合物通過將式IIc化合物進行甲苯磺醯化製備，formulaseeoriginaldocumentpage6其中R'的定義同權利要求1。27.權利要求22所述的方法，其中離去基團LG是OH。28.權利要求27所述的方法，其中所述式IIa的化合物通過使式IIc的化合物與三苯基膦、DEAD和丙酮氰醇反應製備，formulaseeoriginaldocumentpage6其中R'的定義同權利要求1。29.權利要求25-28中任一項所述的方法，其中所述式IIc的化合物由式IId的化合物製備，其中R2為烷基或芳基，且R'的定義同權利要求1。30.權利要求29所述的方法，其中所述式IIc的化合物通過使式IId的化合物與LiB比在曱醇/THF中反應製備。31.權利要求29所述的方法，其中！^是叔丁氧羰基(Boc)，且所述式IIc的化合物通過使其中的112是甲基的式IId的化合物與氯化鋰和硼氫化鈉反應製備。32.權利要求31所述的方法，其使用二甘醇二甲醚作為溶劑進行。33.權利要求29所述的方法，其中所述式IId的化合物由式lie的化合物製備，lielid其中R2為烷基或芳基，且Ri的定義同權利要求1。34.權利要求33所述的方法，其中所述式IId的化合物通過使式lie的化合物與(三曱矽烷基)重氮甲烷在甲苯/MeOH中反應製備。35.權利要求33所述的方法，其中f是叔丁氧羰基(Boc)，且其中的112是甲基的所述式IId的化合物通過使式IIe的化合物與甲基碘和碳酸氫鉀反應製備。36.權利要求29所述的方法，其中所述式lid的化合物由式IIf的化合物或其鹽製備，其中R2為烷基或芳基，且R'的定義同權利要求1。37.權利要求29-35中任一項所述的方法，其中R2為甲基。38.前述權利要求中任一項所述的方法，其中R'為Boc基團。39.前述權利要求中任一項所述的方法，其還包括將所述式I化合物的游離NH基保護起來的步驟。40.權利要求39所述的方法，其包括用Fmoc-Cl和碳酸鈉在1，4-二喁烷/水中處理所述式I化合物的步驟。41.前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述式III或IIIa的化合物在步驟(ii)之前通過結晶被純化。42.權利要求41所述的方法，其中所述式IIIa的化合物從乙醚庚烷的混合物中結晶。43.權利要求l-37、或41或42中任一項所述的方法，其中R'為P/基團，P/選自C0-芳基、C0-芳烷基、C0-環烷基、C0-烷基和C0-脂環基，其中所述芳基、烷基、芳烷基、環烷基和脂環基各自任選地被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、滷素、NH2、CF3、SO廣烷基、S02-芳基、0H、NH-烷基、NHC0-烷基和N(烷基)2。44.權利要求43所述的方法，其中所述P/基團選自C0-苯基、C0-CH廣苯基和CO-(N-吡咯烷)、CO-(3-吡啶基)和CO-(3-氟苯基)。45.製備半胱氨醯蛋白酶抑制劑的方法，其包括權利要求1-44中任一項所述的方法。46.權利要求45所述的方法，其中半胱氨醯蛋白酶抑制劑為CAC1抑制劑。47.權利要求46所述的方法，其中CAC1抑制劑選自以下的抑制劑組織蛋白酶K、組織蛋白酶S、組織蛋白酶F、組織蛋白酶B、組織蛋白酶L、組織蛋白酶V、組織蛋白酶C、惡性痗原蟲半胱氨酸蛋白酶和克魯茲蛋白酶。48.權利要求47所述的方法，其中CAC1抑制劑是組織蛋白酶S的抑制劑。49.權利要求45-48中任一項所述的方法，其中半胱氨醯蛋白酶抑制劑由下式VII表示，其中r和r各自獨立地為烴基。50.權利要求45-49中任一項所述的方法，其中半胱氨醯蛋白酶抑制劑由下式VIII表示，formulaseeoriginaldocumentpage10其中P2的定義同權利要求l;R'為芳基或烷基；r為烷基、芳烷基、環烷基(烷基)或環烷基；和r為芳基、雜芳基或脂環基；其中所述芳基、烷基、芳烷基、環烷基(烷基)、環烷基、雜芳基和脂環基可任選地被取代。51.權利要求50所述的方法，其中r為各自任選被哌嗪基或哌啶基取代的芳基或雜芳基，哌嚷基或哌啶基各自又任選被一個或多個烷基或醯基取代。52.權利要求50所述的方法，其中r為5元雜芳基或6元脂環基，其各自任選被一個或多個烷基取代。53.權利要求50所述的方法，其中r為苯基、3-吡啶基或3-氟苯基；IT為CH2CH(Me)2、環己基-CH廣、對幾基千基、CH2C(Me)3、C(Me)3、環戊基或者環己基；Rz為苯基或者噻吩基，其各自可任選被一個或多個選自以下的取代基取代0H、卣基、烷基、烷基-NH,、N-哌嚷基和N-哌啶基，其中所述N-哌溱基和N-哌啶基各自任選被一個或多個烷基或者醯基取代；或者，r為2-呋喃基、3-呋喃基或N-嗎啉基，其各自可任選被一個或多個烷基取代。54.權利要求50-53中任一項所述的方法，其中半胱氨醯蛋白酶抑制劑由下式IX表示，P2,=0、CH2或NR9，其中R9選自H、(V廣烷基、C3-6-環烷基、Ar或Ar-d-廣烷基；Y=CR'。R"-C(0)或CR'。R"-C(S)或CR'。R"-S(0)或CR'。R"-S02，其中R"和R"獨立地選自H、Cw-烷基、C^-環烷基、Ar和Ar-Cw-烷基，或者Y表示其中L為l-4的數字，1112和R"獨立地選自CR"R15，其中R"和R15獨立地選自H、Cw-烷基、Cw-環烷基、Ar、Ar-d-廣烷基或卣素；R"和R"中的每一個或者R"或R"(但不是R"和R"二者都)可另外選自0H、0-d廣烷基、0-C3—6-環烷基、0Ar、0-Ar-Cw-烷基、SH、S-Ch-烷基、S_C3—6-環烷基、SAr、S-Ar-d—廣烷基、NH2、NH-C卜廣烷基、NH-C3—6-環烷基、NH-Ar、NH-Ar-Cw-烷基、N-(Ch-烷基)2、N-(Cw-環烷基)2、NAr2和N-(Ar-d—廣烷基)2;在基團(XO。中，X'-CR"R"，其中R"和R"獨立地選自H、C卜廣烷基、C3—6-環烷基、Ar和Ar-Cw-烷基，且o為G-3的數字；在基團(W)n中，W=0、S、C(O)、S(0)或S(0)2或NR18,其中R18選自H、C卜廣烷基、C3—6-環烷基、Ar和Ar-C卜廣烷基，且n為0或1;在基團(V),中，V=C(0)、C(S)、S(O)、S(0)2、S(0)肌OC(O)、NHC(O)、NHS(O)、NHS(0)2、0C(0)NH、C(0)NH或CR19R2°、C=N-C(0)-OR19或C-N-C(O)-NHR19，其中IT和R2。獨立地選自H、d-廣烷基、C3—6-環烷基、Ar、Ar-CH-烷基，且m為Q-3的數字，條件是當m大於l時，(Vh最多其中:formulaseeoriginaldocumentpage12其中R"為H、Cw-烷基、C3—6-環烷基、Ar、Ar-d—廠烷基、0H、0-d—廣烷基、0-C3—6-環烷基、O-Ar、0-Ar-d-廣烷基、SH、S-Cw-烷基、S-C3-6-環烷基.S-Ar、S-Ar-C卜廣烷基、S02H、S0廣C卜廣烷基、S0fC3—6-環烷基、SO廣Ar、SO廣Ar-C卜廣烷基、NH2、NH-d—廣烷基、NH-C3—6-環烷基、NH-Ar、N-Ar2、含有一個羰基或者磺醯基；U=穩定的5-7元單環或穩定的8-11元雙環，它們是飽和或不飽和的並且包含0-4個雜原子，它們選自以下formulaseeoriginaldocumentpage12NH-Ar-d-廣烷基、N(C卜7-烷基)2、N(C3—6-環烷基)2或N(Ar-C,-廣烷基)2;或者，當是CHR"或者CR"基團部分時，R"可以是滷素；A選自ch2、chr21、0、s、S02、nr"或n-氧化物(n—0)，其中r"的定義如上所述；且R"選自H、d-廠烷基、C3—6-環烷基、Ar和Ar-C卜7-烷基；B、D和G獨立地選自CR21、N或N-氧化物(N—0)，其中R"的定義如上所述；E選自CH2、CHR21、0、S、S02、NR"或N-氧化物(N—0)，其中R"和R"的定義如上所述；K選自CH2、CHR22,其中R"的定義如上所述；J、L、M、R、T、T2、L和L獨立地選自CR21、N或N-氧化物(N~>0)，其中R"的定義如上所述；丁5選自CH或N;l選自NR22、S02、OC(O)、C(O)、NR"C(0);q為0-3的數字，從而形成5-、6-或7-元環；nc(0)、r2'oc(o)、r2'nqc(o)、r2'S02,其中r選自d—7-烷基、C3-6-環烷基、Ar和Ar-C卜廣烷基，且Q為H或Ch-烷基。55.製備權利要求49、50或54中任一項所述的式VII、VIII或IX的化合物的方法，所述方法包括權利要求1-44中任一項所述的方法。56.基本上如本文隨附參考的實施例所述的方法。全文摘要本發明涉及製備式I的化合物的方法，其中R1為Pg1或P1′；P1′為CO-烴基；P2為CH2、O或N-Pg2；且Pg1和Pg2各自獨立地為N-保護基；(i)使式(II)的化合物與雙環氧乙烷反應形成式(III)的環氧化物；其中X選自CN、CH2N3、CH2NH-Pg2、ONH-Pg2、NHNH-Pg2、N(Pg2)NH-Pg2；(ii)將式(III)的化合物轉化為式(I)的化合物。文檔編號C07D487/04GK101273044SQ200680035726公開日2008年9月24日申請日期2006年8月10日優先權日2005年8月10日發明者J·P·瓦特斯,J·奈莉,M·奎貝爾,M·斯坦登,V·K·阿加沃爾,王義康申請人:阿姆拉醫療有限公司