新的多晶型物的製作方法

2023-10-31 13:59:47 5

專利名稱：新的多晶型物的製作方法
新的多晶型物本發明涉及血管升壓素V2激動劑的新的多晶型物，包含其的藥物組合物及其在治療中的應用。神經生理(neuiOphyseal)激素血管升壓素(VP)和催產素(OT)是由腦垂體後葉分泌的環狀九肽。已知VP受體的三種亞型並且將這些亞型稱為Vla、Vlb和V2受體。迄今，僅一種OT受體被充分表徵。Vla, Vlb和V2以及OT受體是已知為G-蛋白偶聯受體的七種跨膜受體的超家族成員。血管升壓素作用於血管，其中其是有效的血管收縮劑，並且作用於腎，其中其促進水再吸收導致抗利尿作用。已經表徵了介導這兩種作用的細胞受體並且它們顯示是不同的。抗利尿作用由2-型血管升壓素受體介導，通常將其稱為V2受體。可以與V2受體相互作用並且以與血管升壓素相同的方式激活它的試劑被稱為V2受體激動劑(或簡單稱為V2激動劑)。所述試劑具有抗利尿作用。如果這些試劑與V2受體選擇性相互作用，並且不與其它血管升 壓素受體亞型相互作用，那麼它們將不會具有血管升壓素的升血壓作用。這是重要的安全性考慮，並且使這些試劑對於治療由多尿(在本文意味著產生過量的尿)表徵的人類疾病病況具有吸引力。存在對於可以用於藥物的選擇性血管升壓素V2受體激動劑的需要。肽類和非肽類V2激動劑都是已知的。肽類V2激動劑的實例是去氨加壓素(也稱為[I-脫氨基，D-Arg8]，血管升壓素，Minirin , DDAVP )，它是血管升壓素的肽類似物。非肽類血管升壓素V2激動劑的實例在例如國際專利申請 WO 97/22591、WO 99/06403、WO 99/06409、WO 00/46224、WO 00/46225、WO 00/46227、WO 00/46228、WO 02/00626 中以及由 Yea 等在 Journal ofMedicinal Chemistry (藥物化學雜誌)(2008)，51 (24)，8124-8134 中進行了描述。除了其抗利尿作用之外，去氨加壓素被用於增加凝血蛋白(已知為VIII因子和馮維勒布蘭特(von Willebrand)因子)在血液中的濃度。在臨床背景中，這使去氨加壓素可用於治療A型血友病和馮維勒布蘭特病。其它V2激動劑可用於類似的應用。在藥物製劑的製備中，重要的是活性化合物以這樣的形式存在，其中可以方便地對所述活性化合物進行操作和處理從而獲得商業上可行的製備工藝。因此，活性化合物的化學穩定性和物理穩定性是重要的因素。活性化合物和包含其的製劑必需能夠在儘量長的時間內有效貯存，而不會在活性化合物的物理-化學特徵(例如，化學組成、密度、吸溼性和溶解性)中顯示任何顯著的變化。此外，如果要將活性化合物摻入口服施用的劑型如片劑中，合乎理想的是將活性化合物容易地微粉化從而產生具有良好流動性的粉末以有利於製備。已知製備藥物成分的特定固態形式可以影響其固態性質的許多方面並且提供溶解性、溶出速率、化學穩定性、機械性質、技術可行性、加工性能、藥代動力學和生物利用度方面的益處。這些中的一些描述在"Handbook of Pharmaceutical Salts ；Properties,Selection and Use (藥物鹽手冊；性質，選擇和應用)",P. Heinrich Stahl, CamilleG. Wermuth (編輯)(Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich)中。製備固態形式的方法還描述在"Practical Process Research and Development (實用工藝研究和發展)",NealG. Anderson (Academic Press, San Diego)和"Polymorphism :In thePharmaceuticalIndustry (多晶形在藥物工業中)",Rolf HilfikeH編輯)(Wiley VCH)中。藥物晶體中的多晶形在 Byrn (Byrn，S. R.，Pfeiffer，R. R.，Stowell，J. G.，" Solid-State Chemistryof Drugs (藥物的固態化學)"，SSCI Inc.，West Lafayette, Indiana，1999)，Brittain,H. G.，" Polymorphism inPharmaceutical Solids (藥物固體中的多晶形)",MarcelDekker, Inc. ， NewYork， Basel，1999)或 Bernstein(Bernstein， J. ， " Polymorphism inMolecularCrystals (分子晶體中的多晶形)"，Oxford University Press, 2002)中進行了描述。國際專利申請WO 2001/049682 (PCT/GB2001/000023)描述了一類新的血管升壓素激動劑，其顯示對V2受體的高度選擇性潛力。在PCT/GB2001/000023中描述的一種此類血管升壓素激動劑是1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-I-苯並氮雜市(benzaz印in)-I-基羰基)苄基氨基甲醯基)-L-脯氨酸-N，N- 二甲基醯胺[CAS 347887-36-9]。在PCT/GB2001/000023中描述的I-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-I-苯並氮雜萆-I-基羰基)苄基氨基甲醯基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基醯胺的製備產生無定形固體，通過·GravimetricVapour Sorption Analysis (重量變化蒸汽吸附分析)(GVA)發現其具有吸溼性。這種無定形形式的掃描電子顯微照片(SEM)顯示其由不規則，主要是大的(直徑>5μπι)團聚體組成。這些無定形形式的性質使其較不適用於製備過程。申請人:已經將在現有技術中描述的各種方法(W0 2001/049682、W02002/000626和在 Yea 等， "New Benzylureas as a Novel Series of Potent, Non-peptidicVasopressin V2 Receptors Agonists (新的節脲作為一系列新的有效、非肽類血管升壓素V2 受體激動劑)",Journal of Medicinal Chemistry (藥物化學雜誌)(2008), 51 (24),8124-8134中)應用於合成I- (2-甲基-4- (2, 3,4, 5-四氧-I-苯並氣雜卓-I-基擬基)苄基氨基甲醯基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基醯胺，但是它們都提供了無定形的固體(下文都稱為「無定形形式」)。鑑於這些研究，似乎發現晶體形式的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-I-苯並氮雜lit -I-基羰基)苄基氨基甲醯基)-L-脯氨酸-N，N- 二甲基醯胺是極度不可能的。然而，出人意料地，現在已經發現可以製備穩定的、結晶固體形式的1-(2-甲基_4_ (2, 3,4, 5-四氧-I-苯並氣雜.中._1_基擬基)節基氛基甲酸基)~L_腦氛酸-N, N- 二甲基醯胺(在下文稱為「晶體形式」)，其具有有利的物理化學性質，例如關於化學穩定性、吸溼性、加工性能、形態和技術可行性的性質。用於製備晶體形式的方法並不常見。當將I- (2-甲基_4_ (2, 3,4, 5-四氫-I-苯並氮雜草-I-基羰基)苄基氨基甲醯基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基醯胺溶解於溶劑系統(其將從所述溶劑系統中結晶)，例如丙酮/水中時，其顯示出人意料的並令人驚奇的性能，這在通常情況下與非離子表面活性劑的性能相關。非離子表面活性劑性能典型地在容許它們完全溶解的較低溫度在由水化層環繞的分子中觀察到。溫度的升高導致氫鍵的斷裂並且化合物的溶解度迅速降低，導致化合物以油狀物從溶液中分離出來。使用表面活性劑術語，溫度升高時的這種相分離和渾濁的突然發生被稱為「濁點(cloudpoint) 」。儘管存在I- (2-甲基-4- (2,3,4,5-四氫_1_苯並氮雜革_1_基羰基)苄基氨基甲醯基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基醯胺與公知的非離子表面活性劑，如例如Triton X-100的結構非常不同的事實，當加熱1_ (2-甲基-4_ (2, 3,4, 5-四氫-I-苯並氮雜P. _1_基擬基)節基氨基甲醯基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基醯胺在丙酮/水(20/80)中的溶液時，觀察到「濁點」在約38°C。類似於表面活性劑的先例，但是不受任何具體理論的束縛，預期圍繞所述化合物的水化層低於濁點並且設想這種分子組織級的增加將是水合物結晶的重要結構前奏。失去水化層將促進相分離和分子組織的損失，這直觀地將會不利於結晶水合物的形成。這種性能是不常見的，並且不預期化合物如1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-I-苯並氮雜1革-I-基羰基)苄基氨基甲醯基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基醯胺會這樣。非離子表面活性劑的典型性能在下述出版物中描述，如M. Alauddin, T. Parvin和T. Begum, Journal of AppliedSciences (應用科學雜誌)，(2009)，9，2301-2306 ；P. Huibers, D. Shah 和 A. Katritzky，Journalof Colloid and Interface Science (膠體和界面科學雜誌)(1997)，193,132-136 ;Τ· Inoue,H. Ohmura和D. Murata, Journal of Colloid and InterfaceScience (膠體和界面科學雜誌)(2003), 258, 374-382 ;Τ· Iwanaga 和 H. Kunieday, Journal of Colloidand Interface Science (膠體和界面科學雜誌)(2000)，227，349-355 ;Η· Schott, Colloidsand Surfaces (膠體和表面)A(2001), 186,129-136 ;和0· Myers, 2005, Surfactant Scienceand Technology, 3rd Edition (表面活性劑科學和技術，第 3 版)，Oxford University Press (牛津大學出版社)，紐約，ISBN :978-0-471-68024_6。下面描述與晶體形式相關的許多益處。晶體形式的SEM顯示其具有規則的矩形形態。這種一致的形態容許更好地控制製備過程和更簡單地製備片劑。例如，包含晶體形式的片劑可以使用簡單的直接壓縮工藝進行製備。從無定形形式製備片劑的嘗試易於失敗。與無定形形式相比，晶體形式有利的方面是吸溼性低得多。圖9顯示晶體形式的GVA水吸附/解吸等溫線,而

圖10顯示動態的水吸附/解吸。這些數據顯示在40% RH和90% RH之間沒有觀察到晶體形式有明顯的水吸收(約0. 3% w/w)。在整個水吸附範圍內固體形式沒有任何變化。在圖7和8中的類似數據顯示無定形形式是高度吸溼性的，在超過30% RH的貯存後，水被吸收到成批樣品中(在90% RH平衡時總計約14% )。下述的穩定性數據進一步證實了晶體形式缺乏吸溼性。晶體形式比無定形形式更加穩定。當將兩種物質在40°C和75%相對溼度貯存6個月時，晶體形式保持為白色粉末，水含量沒有變化(根據KarlFischer分析為3. 8%)。此夕卜，如通過雜質總量測量的(其僅從0.9%增加到1.0% (HPLC))，沒有明顯的降解。然而，無定形形式的外觀成為玻璃狀的，並且成為黃色。還顯示從I. 3%增加到5. 7%的含水量(根據Karl Fischer分析)，以及更快的降解，雜質的量從I. 5%增加到3. 7% (HPLC)。已經發現無定形形式捕獲有機溶劑，使其難以乾燥。這是個問題，因為如果化合物包含過高水平的殘餘溶劑，這會使其不適合用於藥物應用。與此相反，晶體形式不捕獲有機溶劑，這意味著其可以容易地使用標準方法進行乾燥。已經將晶體形式作為單晶進行分離並且進行X-射線晶體結構確定。結果顯示在圖11中。還證實了標題化合物的結構，X-射線數據顯示晶格包含一分子水/分子活性物質，即本發明的晶體形式可以作為水合物，特別是一水合物存在。 因此，根據本發明，提供I- (2-甲基-4- (2,3,4,5-四氫_1_苯並氮雜 ft _1_基羰基)苄基氨基甲醯基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基醯胺的結晶多晶型物。在本申請中，可以將該多晶型物稱為「晶體形式」。名稱I-(2_甲基_4_ (2, 3,4, 5_四氧-I-苯並氣雜.ip.-I-基擬基)節基氛基甲酸
基)-L-脯氨酸-N，N- 二甲基醯胺指在圖A中描述的結構。
權利要求
1.一種1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-I-苯並氮雜基羰基)苄基氨基甲醯基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基醯胺的固體形式，其顯示至少以下的在約5.5、10.9、14.2、21.9和24. O的特徵性X-射線粉末衍射峰(Cu Ka輻射，以度2 Θ表示)。
2.根據權利要求I所述的固體形式，其具有與圖I中顯示的基本相同的X-射線粉末衍射花樣。
3.根據權利要求I或2所述的固體形式，其由IR光譜表徵，所述IR光譜具有在約3525、3425、2932、2873、2135、1958、1925、1631、1529、1489、1439、1377、1355、131I、1260、770、743，以CnT1表示的峰。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的固體形式，其具有與圖3中所示的基本相同的IR光譜。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的固體形式，其是水合物。
6.根據權利要求5所述的固體形式，其中所述水合物是一水合物。
7.—種藥物組合物，其包含與藥用佐劑、稀釋劑或載體結合的根據權利要求1-5中任一項所述的固體形式，或其溶劑合物。
8.根據權利要求1-5中任一項所述的固體形式，或其溶劑合物，其用於治療。
9.根據權利要求1-5中任一項所述的固體形式，或其溶劑合物，其用於治療由血管升壓素V2受體介導的疾病或病症。
10.根據權利要求9所述的固體形式，其中所述由血管升壓素V2受體介導的疾病或病症選自夜間遺尿症、夜尿症、由中樞性尿崩症導致的多尿、尿失禁和出血性疾病。
11.根據權利要求9所述的固體形式，其中所述由血管升壓素V2受體介導的疾病或病症是夜尿症。
全文摘要
本發明提供一種新的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯並氮雜-1-基羰基)苄基氨基甲醯基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基甲醯胺的多晶型物，包含其的藥物組合物和它在治療中的應用。
文檔編號A61K31/53GK102918038SQ201180026714
公開日2013年2月6日 申請日期2011年3月31日 優先權日2010年4月1日
發明者約翰·亨裡克·謝爾斯特倫, 比約恩·埃裡克·約翰松, 託馬斯·威廉森 申請人:萬梯雅有限公司