環狀吲哚和雜吲哚衍生物、其作為藥物的製備和用途的製作方法

2023-10-09 09:32:34 5

專利名稱：環狀吲哚和雜吲哚衍生物、其作為藥物的製備和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I的新穎的取代的吲哚和雜吲哚衍生物 其互變異構體、其立體異構體、其混合物和其藥學上可接受的鹽，還涉及其作為藥物的製備和用途，特別作為抗腫瘤劑，用於哺乳動物，特別是人類。
2000年4月28日的德國專利申請(Patent ASTA Medica AG withPrivatdozent Dr.Mahboobi)描述了經由對應的2-鋰吲哚製備2-醯基吲哚的方法。
Theophil Eicher and Ralph Rohde，Synthesis 1985，pp.619-625描述了1，2-二苯基-3a-氮雜環戊二烯並[a]茚-3-酮的製備。既沒有公開也沒有提示所述化合物的醫藥應用。
按照本發明的一個方面，提供了式I化合物，或其互變異構體、立體異構體、混合物或藥學上可接受的鹽
其中R1是氫、(C6-C14)-芳基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基——它含有至少一個至四個N、NH、O和/或S作為環成員並且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、或者直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代；A、B、C或D彼此獨立為被R2-R5取代的氮原子或碳原子；R2、R3、R4和R5彼此獨立為游離電子對(如果鍵合伴侶A、B、C或D是氮原子)、氫、滷素、氰基、硝基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、(C1-C6)-烷基磺醯基、羧基、(C1-C6)-烷基羧酸酯、醯胺、N-(C1-C6)-烷基醯胺、N，N-二-(C1-C6)-烷基醯胺、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基——其中兩個(C1-C6)基團一起可以構成可選含有一個或多個NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳氧基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、羥基，其中兩個直接相鄰的基團可以彼此連接；R6是(C6-C14)-芳基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基——它含有至少一個至四個N、NH、O和/或S作為環成員並且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；X是羰基(C＝O)、亞碸(S＝O)或磺醯基(SO2)；Y是氧原子或被基團R7取代的氮原子(NR7)，其中R7是(C6-C14)-芳基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基——它含有至少一個至四個N、NH、O和/或S作為環成員並且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈單-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈二-(C1-C6)-烷基氨基——其中兩個(C1-C4)基團一起可以構成可選含有一個或多個NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基；n是0或1，其條件是如果n＝0，那麼Z是被基團R8取代的碳原子(C-R8)，其中R8是(C6-C14)-芳基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基——它含有至少一個至四個N、NH、O和/或S作為環成員並且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C6-C14)-芳硫基、(C6-C14)-芳基亞磺醯基、(C6-C14)-芳基磺醯基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈單-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈二-(C1-C6)-烷基氨基——其中兩個(C1-C4)基團一起可以構成可選含有一個或多個NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳氧基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、直鏈或支鏈單-N-(C1-C6)-烷基羰基氨基、直鏈或支鏈二-N，N-(C1-C6)-烷基羰基氨基、直鏈或支鏈單-N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、直鏈或支鏈二-N，N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基氨基-N-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-N-(C1-C6)-烷基氨基；並且如果n＝1，那麼Z是氮原子。
按照本發明的進一方面，提供了這樣的化合物，其特徵在於R1是氫，R2、R3、R4和R5彼此獨立為氫、滷素或(C1-C6)-烷氧基，R6是直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，或者是(C6-C14)-芳基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和滷素，Y是氧原子或基團N-R7，其中R7是(C6-C14)-芳基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，X是羰基(C＝O)，Z是氮原子，n＝1。
按照本發明的進一方面，提供了這樣的化合物，其特徵在於R1是氫，R2、R3、R4和R5彼此獨立為氫、滷素或(C1-C6)-烷氧基，R6是直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，或者是(C6-C14)-芳基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和滷素，n＝0，Z是基團C-R8，其中R8是(C6-C14)-芳基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和滷素，且X是羰基(C＝O)。
按照本發明的進一方面，提供根據本發明的上述化合物用作藥物。
按照本發明的進一方面，提供了根據本發明的上述化合物用於控制哺乳動物、特別是人類腫瘤病症的用途。
按照本發明的進一方面，提供藥物，其包含至少一種根據本發明的上述化合物以及藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體。
按照本發明的進一方面，提供了製備根據本發明的式I化合物的方法， 其中A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、R4、R5、X、Y、Z和n是如權利要求1所定義的，其特徵在於a)使下式酮
與aa)肟或bb)肼衍生物H2N-NH-R7反應，其中R7是如權利要求1所定義的，使所得產物與活化的羰基、亞碸或磺醯基衍生物環化，或者與cc)苯基乙酸衍生物X1-CO-CH2-R8反應，其中X1是適合的離去基團，例如滷素或(C1-C2)-烷氧基，且R8是如權利要求1所定義，然後在鹼的存在下環化。
根據本發明的式I化合物可以藉助本身已知的方法得到。適合的方法例如有下述方法a)使具備——如果適當的話——適合的離核性離去基團E的吲哚或雜吲哚化合物與有機金屬化合物反應 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、C和D是如最初所定義的，R9是氫、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基羰基——它是未取代的或者被一個或多個滷原子取代、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基羰基、取代的(C6-C14)-芳基-(C1)-烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基磺醯基或(C6-C14)-芳基磺醯基——它是未取代的或者被(C1-C6)-烷基取代，E是OH、滷原子——例如氟、氯或溴原子、(C1-C6)-烷氧基、咪唑且M是Li、Mg-R10，
其中R10是滷原子，例如氯、溴或碘原子；就n＝0而言b1)使2-醯基吲哚或雜吲哚化合物與具有適合的離核性離去基團的試劑反應，如果適當的話同時或者之前除去吲哚氮原子上的取代基R9 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、A、B、C、D、E和X是如最初所定義的，c1)使2-醯基吲哚或雜吲哚化合物與鹼反應，優選氫化鈉 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、A、B、C、D和X是如最初所定義的，且Z是被基團R8取代的碳原子；就n＝1而言b2)使2-醯基吲哚或雜吲哚化合物與未取代的或取代的伯氨基衍生物反應
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、A、B、C、D和Y是如最初所定義的，Z是氮原子，且R10是氫、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、(C1-C6)-烷基磺醯基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基，c2)使吲哚或雜吲哚化合物與具有適合的離核性離去基團的試劑反應，如果適當的話同時或者之前除去吲哚氮原子上的取代基R9 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、A、B、C、D和X是如最初所定義的，Z是氮原子，且R10是氫原子；R11和R12彼此獨立為離核性離去基團，例如滷原子，例如氯、溴或碘原子，(C1-C6)-烷氧基或N-醯咪唑(imidazolide)。
不過，這樣進行製備是特別有利的，使所分離的或者原位生成的式II的吲哚或雜吲哚甲醯咪唑(heteroindolecarboximidazolide)與格利雅試劑反應， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、A、B、C和D是如最初所定義的，使式III吲哚或雜吲哚衍生物與羥胺反應， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、A、B、C和D是如最初所定義的，使式IV的吲哚或雜吲哚衍生物與N，N』-羰基二咪唑環化得到式V的吲哚或雜吲哚衍生物 其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、C和D是如最初所定義的， 並且在鹼的存在下，例如氫化鈉，使上述式III的吲哚或雜吲哚衍生物與未取代的或取代的苯基乙醯滷化物環化，得到式VI的吲哚或雜吲哚衍生物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、C和D是如最初所定義的，R9是氫原子。
用作原料的化合物有些是商業上可得到的或者是從文獻中已知的，是藉助從文獻中已知的方法得到的；此外，在實施例中描述了其製備。從文獻中已知的方法例如描述在L.and M.Fieser，OrganischeChemie[Organic Chemistry]，2nd edition，1979，第1417-1483頁和第1481-1483頁上引用的文獻；Houben-Weyl-Müller，Methodender organischen Chemie [Methods of organic chemistry]和Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie[Ullmann’sEncyclopedia of Technical Chemistry]中。
此外，所得式I化合物可以被分離為其對映體和/或非對映體。因而例如，以外消旋物形式存在的所得式I化合物可以藉助本身已知的方法分離為其對映體，且具有至少2個不對稱碳原子的式I化合物由於其物理化學差異，可以藉助本身已知的方法分離為其非對映體，例如色譜法和/或分布結晶法，當得到外消旋形式時，可以如上所述分離為對映體。
對映體的分離優選地是這樣進行的，藉助對手性相進行柱色譜分離，或者從旋光活性的溶劑中重結晶，或者與旋光活性物質反應，後者與外消旋化合物生成鹽或衍生物，例如酯或醯胺。
此外，所得式I化合物可以轉化為其鹽，特別是就藥學應用而言，轉化為其藥理學上和生理學上可接受的鹽，其中使用無機或有機酸。適合於這種目的的酸例如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
而且，如果含有酸性基團，例如羧基，式I化合物能夠——如果需要的話——轉化為其鹽，特別是就藥學應用而言，轉化為其生理學上可接受的鹽，其中使用無機或有機鹼。適合於該目的的鹼例如有氫氧化鈉、氫氧化鉀、環己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
下面，藉助實施例詳細闡述本發明；不過，本發明不限於這些實施例。
製備根據本發明的2-醯基吲哚的一般工藝方法A)分離咪唑-1-基(1H-吲哚-2-基)甲酮並隨後與有機金屬試劑反應在攪拌的同時，在室溫下，歷經60分鐘將72mmol(11.67g，1.2當量)N，N』-羰基二咪唑的250ml四氫呋喃溶液滴加到60mmol(11.47g)5-甲氧基吲哚-2-羧酸的200ml四氫呋喃溶液中。進一步攪拌15分鐘後，利用旋轉蒸發器除去溶劑，使殘餘物從220ml四氫呋喃∶己烷＝3∶2的溶液中重結晶。得到咪唑-1-基-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，為橙色-褐色固體。
M.p.＞300(分解)
在0℃下，將2.2當量有機金屬化合物滴加到1當量咪唑-1-基-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮的四氫呋喃溶液(3ml/mmol)中，以便內部溫度不超過5℃。藉助薄層色譜法監測反應的轉化(移動相為乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。反應結束後，向反應溶液加入水(10ml/mmol)，用濃鹽酸調節pH至6。分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次2ml/mmol)。合併有機相，經硫酸鎂乾燥，利用旋轉蒸發器除去溶劑，使殘餘物從醇中結晶。
實施例A1試劑A1氯化甲基鎂，3.0M四氫呋喃溶液 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙酮M.p.164-167℃(2-丙醇)實施例A2試劑A2溴化苯基鎂，3.0M乙醚溶液
(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基甲酮M.p.164-166℃(正丁醇)實施例A3試劑A3溴化3-甲氧基苯基鎂，1.0M四氫呋喃溶液 (5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮M.p.143-145℃(正丁醇)實施例A4試劑A4溴化4-甲氧基苯基鎂，0.5M四氫呋喃溶液 (5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲氧基苯基)甲酮M.p.155-158℃(正丁醇)實施例A5試劑A5溴化4-氯苯基鎂，1.0M乙醚溶液
(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮M.p.190-192℃(正丁醇)實施例A6試劑A62-噻吩基鋰，1.0M四氫呋喃溶液 (5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)噻吩-2-基甲酮M.p.152-154℃(正丁醇)方法B)一罐法合成咪唑-1-基(1H-吲哚-2-基)甲酮並隨後原位與有機金屬試劑反應在攪拌的同時，在惰性氣氛下，在室溫下，歷經20分鐘將26mmol(1.05當量)N，N』-羰基二咪唑的四氫呋喃溶液(3ml/mmol)滴加到25mmol吲哚-2-羧酸的四氫呋喃溶液(2ml/mmol)中。進一步攪拌60分鐘後，將反應溶液冷卻至0℃，滴加3.5當量有機金屬化合物，以便內部溫度不超過5℃(約60分鐘)。藉助薄層色譜法監測反應的轉化(移動相為乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。反應結束後，向反應溶液加入水(10ml/mmol)，用濃鹽酸調節pH至6。分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次2ml/mmol)。合併有機相，經硫酸鎂乾燥，利用旋轉蒸發器除去溶劑，使殘餘物從醇中結晶。
實施例B1原料吲哚-2-羧酸試劑B1溴化2-甲氧基苯基鎂，1.0M四氫呋喃溶液
(1H-吲哚-2-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮M.p.129-130℃(乙醇∶水＝4∶1)實施例B2原料吲哚-2-羧酸試劑A3溴化3-甲氧基苯基鎂，1.0M四氫呋喃溶液 (1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮M.p.119-121℃(2-丙醇)實施例B3原料5-甲氧基吲哚-2-羧酸試劑A1氯化甲基鎂，3.0M四氫呋喃溶液 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙酮
M.p.164-167℃(2-丙醇)實施例B4原料5-甲氧基吲哚-2-羧酸試劑B4氯化乙基鎂，3.0M四氫呋喃溶液 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-1-酮M.p.173-175℃(2-丙醇)實施例B5原料5-甲氧基吲哚-2-羧酸試劑A2溴化苯基鎂，3.0M乙醚溶液 (5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基甲酮M.p.164-166℃(正丁醇)實施例B6原料5-甲氧基吲哚-2-羧酸試劑A3溴化3-甲氧基苯基鎂，1.0M四氫呋喃溶液
(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮M.p.143-145℃(正丁醇)製備根據本發明的氧雜二氮雜(oxadiaza)衍生物的一般工藝方法C)製備、分離和純化吲哚-2-基肟並隨後與N，N』-羰基二咪唑反應C1)吲哚-2-基肟的一般合成將1.5當量固體鹽酸羥胺加入到1當量根據方法A或B製備的2-醯基吲哚的乙醇懸液(10ml/mmol)中，然後在攪拌的同時，歷經5分鐘滴加3.0當量氫氧化鉀的0.5M甲醇溶液。將反應溶液在回流下加熱3-9小時(用TLC監測)，冷卻至室溫後，倒入水中(150ml/mmol)，用鹽酸(10％水溶液)調節pH至6。分離所生成的沉澱，從醇/水中重結晶。如果沒有沉澱生成，則分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次2ml/mmol)，合併有機相，經硫酸鎂乾燥，利用旋轉蒸發器除去溶劑，隨後藉助重結晶純化產物，或者使粗產物按照C2(方法D)進一步反應。
實施例C1.1(D-81687)原料A11-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙酮
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙酮肟M.p.148-150℃(2-丙醇)實施例C1.2(D-81690)原料B41-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-1-酮 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-1-酮肟M.p.163-165℃(2-丙醇)實施例C1.3(D-70258)原料A2(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基甲酮 (5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基甲酮肟M.p.150-152℃(2-丙醇∶水＝2∶3)實施例C1.4(D-70745)原料A5(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮
(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮肟粗產物(HPLC純度81％)C2)1H-吲哚-2-基甲酮肟與N，N』-羰基二咪唑的反應將1.2當量固體N，N』-羰基二咪唑加入到1當量1H-吲哚-2-基甲酮肟的四氫呋喃溶液(30ml/mmol)中，將混合物在回流下加熱1-3小時(用TLC監測)。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水中(400ml/mmol)，分離所生成的沉澱，從醇中結晶。如果沒有沉澱生成，則分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次2ml/mmol)。合併有機相，經硫酸鎂乾燥，然後利用旋轉蒸發器除去溶劑，產物在大氣壓下經過矽膠柱色譜純化(移動相為乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)。
實施例C2.1(D-81688)原料C1.11-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙酮肟 3-甲基-1，2，5-噁二嗪並[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-6-酮M.p.217-220℃(2-丙醇)實施例C2.2(D-81691)原料C1.21-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-1-酮肟
3-乙基-1，2，5-噁二嗪並[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-6-酮M.p.208-212℃(正丁醇)實施例C2.3(D-70260)原料C1.3(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基甲酮肟 3-苯基-1，2，5-噁二嗪並[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-6-酮M.p.198-200℃(正丁醇)方法D)所製備的1H-吲哚-2-基甲酮肟直接與N，N』-羰基二咪唑反應按照工藝C1合成下列氧雜二氮雜衍生物，但是無需純化進一步按照C2反應。
實施例D1(D-81362)原料B1(1H-吲哚-2-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮 3-(2-甲氧基苯基)-1，2，5-噁二嗪並[4，5-a]吲哚-6-酮M.p.160-162℃(柱色譜法)實施例D2(D-81361)原料B2(1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮
3-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-噁二嗪並[4，5-a]吲哚-6-酮M.p.129-130℃(柱色譜法)實施例D3(D-81462)原料A3(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮 3-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-噁二嗪並[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-6-酮M.p.171-173℃(乙醇)實施例D4(D-70744)原料A5(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮 3-(4-氯苯基)-1，2，5-噁二嗪並[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-6-酮M.p.227-230℃(正丁醇)
按照上述合成工藝C和D，還可以製備根據本發明的下列化合物(實施例1至324)，從具有不同取代基的吲哚-2-羧酸衍生物開始原料 產物(n＝1，Z＝N)
實施例1至324
類似地，按照下面給出的一般工藝E，有可能製備根據本發明的下列化合物(實施例325至2634)實施例325-654A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是NH；實施例655-984A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-CH3；實施例985-1314A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-C2H5；實施例1315-1644A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-C6H5；實施例1645-1974A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-2-(CH3O)-C6H4；實施例1975-2304A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-3-(CH3O)-C6H4；實施例2305-2634A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-4-(CH3O)-C6H4。
E)製備根據本發明的1，2，4-三嗪並[4，5-a]吲哚衍生物的一般工藝將2當量單取代的肼衍生物和冰乙酸(0.5ml/mmol)加入到1當量按照方法A或B製備的2-醯基吲哚的正丁醇懸液(10ml/mmol)中，將混合物在回流下加熱16小時(用TLC監測)。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水中(150ml/mmol)，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取三次(10ml/mmol)。合併有機相，經硫酸鎂乾燥，利用旋轉蒸發器小心地除去溶劑，將粗產物溶於四氫呋喃(7.5ml/mmol)。向該溶液加入1.3當量N，N』-羰基二咪唑，然後加入2.1當量氫化鈉(75％強度白油分散體)，在室溫下2小時後，將混合物在回流下加熱48小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水中(150ml/mmol)，分離固體，產物在大氣壓下經過矽膠柱色譜純化(移動相為乙醚∶己烷＝1∶2)。
實施例E1(D-70746)原料A5(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮試劑E1苯肼 2-苯基-6-(4-氯苯基)-1，2，4-三嗪並[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-3-酮M.p.155-158℃F)製備根據本發明的吡咯並[1，2-a]吲哚衍生物的一般工藝將1.1當量固體氫化鈉(60-75％礦物油分散體)加入到1當量按照方法A或B製備的2-醯基吲哚的N，N』-二甲基甲醯胺溶液(10ml/mmol)中，每次加入少量，在室溫下攪拌5分鐘後，將混合物在90℃下加熱1小時。然後將混合物冷卻回到室溫，滴加1.1當量適當取代的苯基醯滷化物，將混合物再次在90℃下加熱3至8小時(用TLC監測)。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水中(150ml/mmol)，分離所生成的沉澱，在大氣壓下經過矽膠柱色譜純化(移動相為乙醚∶己烷＝1∶3)。
實施例F1(D-80786)原料A5(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮
1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-苯基-3a-氮雜環戊二烯並[a]茚-3-酮M.p.152-155℃實施例F2(D-80815)原料B6(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮 6-甲氧基-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-3a-氮雜環戊二烯並[a]茚-3-酮M.p.111-113℃實施例F3(D-80816)原料B6(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮 6-甲氧基-1，2-雙(3-甲氧基苯基)-3a-氮雜環戊二烯並[a]茚-3-酮M.p.112-114℃
實施例F4(D-80819)原料A4(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲氧基苯基)甲酮 2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-3a-氮雜環戊二烯並[a]茚-3-酮M.p.157-160℃按照上述合成工藝F可以製備根據本發明的下列化合物(實施例2635至3842)，從具有不同取代基的吲哚-2-羧酸衍生物開始原料 產物(n＝0，Z＝C-R8)
類似地，按照一般工藝F，還有可能製備根據本發明的下列化合物(實施例3843至6260)實施例3843-5051A、C、D、R、R1、R6、R8和X具有如上實施例2635至3842所給出的含義，Y在每種情況下都是S(O)；實施例5052-6260A、C、D、R、R1、R6、R8和X具有如上實施例2635至3842所給出的含義，Y在每種情況下都是SO2。
藥理試驗結果在所選擇的腫瘤模型中所進行的體外試驗顯示下列藥理活性。
實施例1抗增殖性質使用既定的腫瘤細胞系，在增殖測定法中檢查物質D-70260、D-70744、D-80815、D-80816和D-80819(實施例C2.3、D4、F2、F3和F4)的抗增殖活性(Scudiero et al.，Cancer Res.，484827-33，1987)。所用試驗測定了線粒體脫氫酶活性，允許細胞存活，間接測定細胞數。所用細胞系是人細胞系HeLa/KB(CCL17)、SK-OV-3(HTB77)、MCF-7(HTB22)和鼠白血病細胞系L1210(CCL219)。它們已被鑑別得非常充分，從ATCC獲得既定的細胞系，培養之。
表1所總結的結果顯示，物質D-70260、D-70744和D-80816(實施例C2.3、D4和F3)具有非常有力的抗增殖作用。相反，結構上相關的化合物D-80815和D-80819(實施例F2和F4)顯示沒有顯著的作用。因此，存在明確的結構-活性關係。
表1不同衍生物在XTT細胞毒性試驗中對細胞系HeLa/KB、SK-OV-3、MCF-7和L1210的抗增殖活性。所要說明的是抑制作用以在3.16μg/ml濃度下的百分比表示。


圖1D-80816(實施例F3)在XTT細胞毒性試驗中對細胞系HeLa/KB、SK-OV-3、MCF-7和L1210的濃度依賴性抗增殖活性圖示(A)。
D-80816 實施例2D-80816(實施例F3)在體內中空纖維模型中的效果為了測定在動物模型(裸鼠)中的可利用性和功效，在i.p.或s.c.植入的中空纖維中培養細胞系HeLa/KB、MCF-7和L1210(Hollingshead el al.，Life Sciences 57，131-41，1995)。將供試物質D-80816給藥四次，劑量為100mg/kg i.p.。在第5天治療結束後，移植出纖維，利用XTT測定法測定所得腫瘤細胞的細胞活力。D-80816對所有細胞系和植入部位顯示最大100％抑制，一般毒性LD50＞1000mg/kg(i.p.)。
表2D-80816在中空纖維試驗中對腫瘤細胞系HeLa/KB、MCF-7和L1210的體內活性(劑量4×100mg/kg i.p.) 實施例3D-80816在RKOp27模型中的細胞周期特異性作用使用RKOp27細胞系統(M.Schmidt et al.，Oncogene 19(20)2423-9，2000)作為模型，檢查細胞周期特異性作用。RKO是人結腸癌系，其中蛻皮素表達系統誘導表達細胞周期抑制劑p27Kip1，導致細胞周期特異性地停止於G1(圖2)。具有非特異性作用的物質抑制增殖，與RKO細胞是否停止於G1無關。相反，細胞周期特異性物質、例如微管蛋白抑制劑，僅在細胞沒有停止和正在經歷細胞周期時有細胞毒性。這裡，D-80816顯示細胞周期特異性作用，也就是說，僅在沒有停止於細胞周期G1的未被誘導細胞中才能測量到濃度依賴性抗增殖作用(圖3)。因此，不得不假設D-80816和衍生物作用為某種明確的分子機理。
圖2誘導p27/kip1表達引起細胞周期停止於G1的圖示和細胞+/-誘導劑(muristerone A)與供試物質的處理順序的圖示
圖3D-80816(實施例F3)對停止於細胞周期G1期(被誘導的)或正在經歷細胞周期、即指數增殖的RKO結腸癌細胞的抗增殖效果 所用方法的說明細胞脫氧酶活性的XTT試驗在37℃、5％CO2和95％大氣溼度下，在燻蒸恆溫箱中，在標準條件下培養粘附生長的腫瘤細胞系HeLa/KB、SK-OV-3、MCF-7、L1210。在實驗的第1天，使用胰蛋白酶/EDTA剝離細胞，離心沉澱。隨後，將細胞沉澱按適當的細胞數重新懸浮在各自的培養基中，在96孔微量滴定板中反應。然後將平板在燻蒸恆溫箱中培養過夜。製備供試物質在DMSO中的10mM儲備溶液，在實驗的第2天用培養基稀釋至適當的濃度。然後向細胞加入含有物質的培養基，在燻蒸恆溫箱中培育45小時。作為對照，使用沒有用供試物質處理的細胞。就XTT測定法而言，將1mg/ml XTT(3』-[1-(苯氨基羰基)-3，4-四唑鎓]雙(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸鈉)溶於不含酚紅的RPMI-1640培養基中。另外，製備0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯並吡嗪甲基硫酸鹽)在磷酸緩衝鹽水溶液(PBS)中的溶液。在實驗的第4天，向細胞平板上移加75μl/孔XTT-PMS混合物，在此期間與供試物質培育45小時。為此，在使用前將XTT溶液與PMS溶液按50∶1(v∶v)混合。然後將細胞平板在燻蒸恆溫箱中培育另外3小時，在光度計中測定光密度(OD490nm)。
藉助所測定的OD490nm，相對於對照計算抑制百分比，以半對數方式繪製濃度-活性曲線。利用Graphpad程序從濃度-活性曲線藉助回歸分析計算IC50。
體內中空纖維模型中抗增殖活性的測定向由聚(亞乙烯基)氟製成的中空纖維引入腫瘤細胞系HeLa/KB、MCF-7和L1210(5×106細胞/ml)，移植到裸鼠的生理體腔內(腹膜內i.p.或皮下s.c.)。在每隻供試動物中，總共移植6支中空纖維(3i.p.，3s.c.)，其中含有有關的腫瘤細胞系。將一組6隻動物用供試物質處理(每日1次i.p.，共計4天)(可以？)。僅用溶劑纖基乙酸鈉處理的動物充當對照組。最後一次施用物質後一天，移植出中空纖維。利用XTT測定法測定每支中空纖維中有代謝活性、有活力的細胞數(見上)。由此測定供試物質的抗腫瘤活性，以相對於對照的抑制％表示。
利用RKOp27模型的細胞周期分析該測定法在96孔平板中進行。可誘導的p27kip1表達使細胞的生長完全停止，但是細胞沒有死亡。通過比較對被誘導和未被誘導的細胞的功效，有可能得出關於治療劑作用機理(細胞周期特異性)的結論。接種未被誘導的細胞，與未被誘導的細胞相比細胞數高約四倍，因為在測定期間不再分化(被誘導的細胞為2×104個/孔，未被誘導的細胞為0.6×104個/孔)。對照是未被處理的細胞(+/-誘導)。誘導是用3μM muristerone A進行的。第1天，接種細胞(+/-muristeroneA)，在37℃下培育24小時。第2天，加入供試物質(對照為DMSO)，將樣本在37℃下培育另外48小時，然後進行標準XTT測定(見上)。
根據本發明的化合物能夠用作藥物治療哺乳動物、特別是人類的疾病、特別是腫瘤疾病。
可以口服、局部或腸胃外方式(i.m.，i.v.，s.c.)以適合的給藥劑型給藥。
可以提到的適合的給藥劑型的實例有實施例I包含50mg活性化合物的片劑組成(1)活性化合物50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米澱粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg總計 215.0mg製備將(1)、(2)和(3)混合，使用(4)的水溶液造粒。將(5)與乾燥的顆粒混合。將該混合物壓製成片。
實施例II包含50mg活性化合物的膠囊劑組成(1)活性化合物 50.0mg(2)乾燥的玉米澱粉 58.0mg(3)粉末狀的乳糖 50.0mg(4)硬脂酸鎂 2.0mg總計160.0mg製備將(1)與(3)研磨。在劇烈混合的同時，將該混合物加入到(2)與(4)的混合物中。在膠囊填充機中，將該粉末混合物填充在3號硬明膠膠囊中。
權利要求
1.式I化合物或其互變異構體、立體異構體、混合物或藥學上可接受的鹽 其中R1是氫、(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基—含有至少一個至四個N、NH、O和/或S作為環成員並且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、或者直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代；A、B、C或D彼此獨立為被R2-R5取代的氮原子或碳原子；R2、R3、R4和R5彼此獨立為游離電子對(如果鍵合伴侶A、B、C或D是氮原子)、氫、滷素、氰基、硝基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、(C1-C6)-烷基磺醯基、羧基、(C1-C6)-烷基羧酸酯、醯胺、N-(C1-C6)-烷基醯胺、N，N-二-(C1-C6)-烷基醯胺、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基—其中兩個(C1-C6)基團一起可以構成可選含有一個或多個NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳氧基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、羥基，其中兩個直接相鄰的基團可以彼此連接；R6是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基—有至少一個至四個N、NH、O和/或S作為環成員並且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；X是羰基(C＝O)、亞碸(S＝O)或磺醯基(SO2)；Y是氧原子或被基團R7取代的氮原子(NR7)，其中R7是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基—含有至少一個至四個N、NH、O和/或S作為環成員並且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈單-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈二-(C1-C6)-烷基氨基—其中兩個(C1-C4)基團一起可以構成可選含有一個或多個NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基；n是0或1，其條件是如果n＝0，那麼Z是被基團R8取代的碳原子(C-R8)，其中R8是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基—含有至少一個至四個N、NH、O和/或S作為環成員並且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個或多個相同或不同的滷原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C6-C14)-芳硫基、(C6-C14)-芳基亞磺醯基、(C6-C14)-芳基磺醯基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈單-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈二-(C1-C6)-烷基氨基—其中兩個(C1-C4)基團一起可以構成可選含有一個或多個NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳氧基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、直鏈或支鏈單-N-(C1-C6)-烷基羰基氨基、直鏈或支鏈二-N，N-(C1-C6)-烷基羰基氨基、直鏈或支鏈單-N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、直鏈或支鏈二-N，N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基氨基-N-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-N-(C1-C6)-烷基氨基；並且如果n＝1，那麼Z是氮原子。
2.如權利要求1所要求保護的化合物，其特徵在於R1是氫，R2、R3、R4和R5彼此獨立為氫、滷素或(C1-C6)-烷氧基，R6是直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，或者是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和滷素，Y是氧原子或基團N-R7，其中R7是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，X是羰基(C＝O)，Z是氮原子且n＝1。
3.如權利要求1所要求保護的化合物，其特徵在於R1是氫，R2、R3、R4和R5彼此獨立為氫、滷素或(C1-C6)-烷氧基，R6是直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，或者是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和滷素，n＝0，Z是基團C-R8，其中R8是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和滷素且X是羰基(C＝O)。
4.如權利要求1至3任一項所要求保護的化合物，其用作藥物。
5.如權利要求1至3任一項所要求保護的化合物用於控制哺乳動物、特別是人類腫瘤病症的用途。
6.藥物，其包含至少一種如權利要求1至3任一項所要求保護的化合物以及藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體。
7.製備式I化合物的方法， 其中A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、R4、R5、X、Y、Z和n如權利要求1所定義，其特徵在於b)使下式酮 與aa)肟或bb)肼衍生物H2N-NH-R7反應，其中R7如權利要求1所定義，且使所得產物與活化的羰基、亞碸或磺醯基衍生物環化，或者與cc)苯基乙酸衍生物X1-CO-CH2-R8反應，其中X1是適合的離去基團，例如滷素或(C1-C2)-烷氧基，且R8如權利要求1所定義，然後在鹼的存在下環化。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的新穎的取代的、增環的吲哚和雜吲哚衍生物其互變異構體、立體異構體、混合物和藥學上可接受的鹽，還涉及其作為藥物的製備和用途，特別作為抗腫瘤劑，用於哺乳動物，特別是人類。
文檔編號C07D471/00GK1551885SQ02817263
公開日2004年12月1日 申請日期2002年8月27日 優先權日2001年9月3日
發明者H·魏因貝格爾, T·貝克爾斯, M·施密特, S·巴斯納, B·尼克爾, H 魏因貝格爾, 碩, 芴, 鼓 申請人:贊塔裡斯有限公司