製備α，β‑不飽和酮的方法與流程

2023-10-09 17:41:29 2

本發明涉及一種製備α，β-不飽和酮的方法，屬於有機合成工藝及精細化工技術領域。

背景技術：

α，β-不飽和酮是一類在有機合成中具有廣泛利用價值的共軛不飽和羰基化合物，含有一個雙功能結構單元，即1，2-碳氧羰基與3，4-碳碳雙鍵形成的1，4-共軛體系，廣泛地存在於生物體的許多必須的重要功能分子的結構中，並發揮著重要的作用。此外，α，β-不飽和酮還是一類重要的有機合成前體化合物和關鍵的中間體，被廣泛應用於醫藥、農藥、香料等領域。

α，β-不飽和酮的合成，通常是利用芳香醛與含有α-H的羰基化合物通過Claisen-Schmidt反應製得，反應通常需要化學當量的NaOH、KOH、Ba(OH) 2等強鹼。這些強鹼的使用勢必造成官能團兼容性差，底物範圍狹窄。同時由於苯甲醛類在強鹼條件下的副反應較多，造成反應產率一般不太理想，同時反應的後處理及產品的純化較為麻煩，產生較多的廢料，不利於環境保護。其它的傳統合成方法還包括：Wittig反應和氧化還原反應等，但這些方法需要用到較為特殊的底物/試劑，反應條件苛刻，底物範圍狹窄，毒性大，選擇性差，操作困難等。

技術實現要素：

本發明的目的是克服現有技術中存在的不足，提供一種製備α，β-不飽和酮的方法，無需化學當量的鹼即可實現高效、溫和的α，β-不飽和酮的製備。

按照本發明提供的技術方案，所述製備α，β-不飽和酮的方法，其特徵是，包括以下步驟：

(1)將銅催化劑和鹼加入反應管中，在氮氣保護下加入反應物β-羥基酮、芳香醛和溶劑的混合液進行反應；

(2)反應結束後進行過濾、萃取、乾燥、低壓移除溶劑，得到α，β-不飽和酮粗產物；

(3)分離提純得到α,β-不飽和酮產物。

進一步的，所述β-羥基酮的結構式為其中，R1和R2為苯基或甲基。

進一步的，所述芳香醛的結構式為其中，R為甲基、硝基、甲氧基、滷素、三氟甲基、酯基或醛基；R位於醛基的鄰位、間位或對位；芳環為苯環、雜環或萘環。

進一步的，所述步驟(1)反應溫度為25℃～120℃，反應時間為3～8小時。

進一步的，所述芳香醛和β-羥基酮的摩爾比為1:1～1:6，銅催化劑與芳香醛的摩爾比為0.001～0.025，鹼與芳香醛的摩爾比為0.002～0.050。

進一步的，所述銅催化劑為氯[1，3-雙(2，6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]銅，結構式為：

進一步的，所述鹼為叔丁醇鈉；所述溶劑為甲苯。

進一步的，所述步驟(2)中萃取時萃取劑採用乙酸乙酯，乾燥時乾燥劑採用無水硫酸鈉。

進一步的，所述步驟(3)分離提純採用柱層析法進行分離提純，洗脫液採用石油醚和乙酸乙酯的混合試劑，濃度比例為2：1～20:1。

進一步的，所述柱層析法採用的矽膠粒徑為200目～300目，柱高為10cm～20cm。

本發明所述製備α，β-不飽和酮的方法，無需化學當量的鹼即可實現高效的、溫和的α,β-不飽和酮的製備。由於反應條件溫和，副反應少，底物官能團兼容性也非常廣，對於不同取代基取代的芳香醛具有較好的普適性，同時操作簡便，具有良好的應用前景。並且，本發明所述的α,β-不飽和羰基化合物的製備方法，環境友好、產率可觀，在藥物化學和材料化學等領域都具有非常重要而且廣泛的應用前景。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。

本發明所述製備α，β-不飽和酮化合物的方法，通過銅催化的逆羥醛縮合類型的C-C鍵活化反應，實現了β-羥基酮和醛的逆羥醛縮合/親核加成反應，製備了一系列不同種類的α,β-不飽和酮，合成路線如下：

本發明是通過銅催化β-羥基酮2和醛1的逆羥醛縮合反應，生成不飽和酮化合物，具有條件溫和、實驗操作簡單、底物兼容性好等優點，展現出良好的應用前景。

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。在本領域內的技術人員對本發明的簡單替換或改進均屬於本發明所保護的技術方案之內。

實施例1：苯亞甲基丙酮的合成

稱取氯[1，3-雙(2，6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]銅(3mg，0.006mmol)、叔丁醇鈉(3mg，0.031mmol)，依次將其加入到乾燥的25mL Schlenk反應管中，抽真空，充氮氣，重複此操作三次將其置換為氮氣環境，用注射器將混有雙丙酮醇(232mg，2mmol)和苯甲醛(53mg，0.5mmol)的甲苯(3mL)溶液在氮氣環境下注射到反應管中，將反應管密封使其在室溫條件下反應3小時。

反應結束後，向反應管中加入10mL乙酸乙酯，抽濾，然後將濾液轉移至分液漏鬥中。用飽和NaCl(20mL×3)洗滌，靜置分層，分離出有機層。然後再用乙酸乙酯(5mL×2)對水層進行萃取，最後將混合的有機層溶液用Na2SO4乾燥。過濾，低壓移除溶劑，通過柱層析法(淋洗劑：V石油醚/V乙酸乙酯＝10:1～5:1)分離提純得到新產物苯亞甲基丙酮(產率為90％)，結構式為

實施例1得到的苯亞甲基丙酮的1H和13C核磁數據如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(m,2H),7.56(d,J＝16.3Hz,1H),7.45–7.39(m,3H),6.74(d,J＝16.3Hz,1H),2.41(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ198.3,143.4,134.5,130.5,129.0,128.3,127.2,27.5。

實施例2：2-甲基苯亞甲基丙酮的合成

稱取氯[1，3-雙(2，6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]銅(3mg，0.006mmol)、叔丁醇鈉(3mg，0.031mmol)，依次將其加入到乾燥的25mL Schlenk反應管中，抽真空，充氮氣，重複此操作三次將其置換為氮氣環境，用注射器將混有雙丙酮醇(232mg，2mmol)和2-甲基苯甲醛(0.5mmol)的甲苯(3mL)溶液在氮氣環境下注射到反應管中，將反應管密封使其在70℃條件下反應3小時。

反應結束後，向反應管中加入10mL乙酸乙酯，抽濾，然後將濾液轉移至分液漏鬥中。用飽和NaCl(20mL×3)洗滌，靜置分層，分離出有機層。然後再用乙酸乙酯(5mL×2)對水層進行萃取，最後將混合的有機層溶液用Na2SO4乾燥。過濾，低壓移除溶劑，通過柱層析法(淋洗劑：V石油醚/V乙酸乙酯＝10:1～5:1)分離提純新產物2-甲基苯亞甲基丙酮(產率為76％)，結構式為

實施例2得到的2-甲基苯亞甲基丙酮的1H和13C核磁數據如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝16.1Hz,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),7.24(t,J＝7.0Hz,2H),6.67(d,J＝16.1Hz,1H),2.47(s,3H),2.41(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ198.0,140.8,137.8,133.4,130.9,130.2,128.1,126.4(d,J＝1.4Hz),27.8,19.8。

實施例3：4-甲氧基苯亞甲基丙酮的合成

稱取氯[1，3-雙(2，6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]銅(3mg，0.006mmol)和叔丁醇鈉(3mg，0.031mmol)，依次將其加入到乾燥的25mL Schlenk反應管中，抽真空，充氮氣，重複此操作三次將其置換為氮氣環境，用注射器將混有雙丙酮醇(232mg，2mmol)和4-甲氧基苯甲醛(0.5mmol)的甲苯(3mL)溶液在氮氣環境下注射到反應管中，將反應管密封使其在120℃條件下反應3小時。

反應結束後，向反應管中加入10mL乙酸乙酯，抽濾，然後將濾液轉移至分液漏鬥中。用飽和NaCl(20mL×3)洗滌，靜置分層，分離出有機層。然後再用乙酸乙酯(5mL×2)對水層進行萃取，最後將混合的有機層溶液用Na2SO4乾燥。過濾，低壓移除溶劑，通過柱層析法(淋洗劑：V石油醚/V乙酸乙酯＝10:1～5:1)分離提純新產物4-甲氧基苯亞甲基丙酮，結構式為

實施例3得到的4-甲氧基苯亞甲基丙酮的1H和13C核磁數據如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53–7.47(m,3H),6.96–6.92(m,2H),6.63(d,J＝16.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.38(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ198.4,161.6,143.2,130.0,127.1,125.0,114.4,55.4,27.4。

實施例4：4-氟苯亞甲基丙酮的合成

稱取氯[1，3-雙(2，6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]銅(3mg，0.006mmol)和叔丁醇鈉(3mg，0.031mmol)，依次將其加入到乾燥的25mL Schlenk反應管中，抽真空，充氮氣，重複此操作三次將其置換為氮氣環境，用注射器將混有雙丙酮醇(232mg，2mmol)和4-氟苯甲醛(0.5mmol)的甲苯(3mL)溶液在氮氣環境下注射到反應管中，將反應管密封使其在室溫條件下反應3小時。

反應結束後，向反應管中加入10mL乙酸乙酯，抽濾，然後將濾液轉移至分液漏鬥中。用飽和NaCl(20mL×3)洗滌，靜置分層，分離出有機層。然後再用乙酸乙酯(5mL×2)對水層進行萃取，最後將混合的有機層溶液用Na2SO4乾燥。過濾，低壓移除溶劑，通過柱層析法(淋洗劑：V石油醚/V乙酸乙酯＝20:1～5:1)分離提純新產物4-氟苯亞甲基丙酮(產率為84％)，結構式為

實施例4得到的4-氟苯亞甲基丙酮的1H和13C核磁數據如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58–7.54(m,2H),7.50(d,J＝16.3Hz,1H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝16.3Hz,1H),2.40(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ198.1,163.9(d,J＝223.0Hz),142.0,130.7(d,J＝3.4Hz),130.1(d,J＝8.5Hz),126.9(d,J＝2.4Hz),116.2(d,J＝22.0Hz),27.6。

實施例5：4-三氟甲基苯亞甲基丙酮的合成

稱取氯[1，3-雙(2，6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]銅(3mg，0.006mmol)和叔丁醇鈉(3mg，0.031mmol)，依次將其加入到乾燥的25mL Schlenk反應管中，抽真空，充氮氣，重複此操作三次將其置換為氮氣環境，用注射器將混有雙丙酮醇(232mg，2mmol)和4-三氟甲基苯甲醛(0.5mmol)的甲苯(3mL)溶液在氮氣環境下注射到反應管中，將反應管密封使其在室溫條件下反應3小時。

反應結束後，向反應管中加入10mL乙酸乙酯，抽濾，然後將濾液轉移至分液漏鬥中。用飽和NaCl(20mL×3)洗滌，靜置分層，分離出有機層。然後再用乙酸乙酯(5mL×2)對水層進行萃取，最後將混合的有機層溶液用Na2SO4乾燥。過濾，低壓移除溶劑，通過柱層析法(淋洗劑：V石油醚/V乙酸乙酯＝10:1～5:1)分離提純新產物4-三氟甲基苯亞甲基丙酮(產率為65％)，結構式為

實施例5得到的4-三氟甲基苯亞甲基丙酮的1H和13C核磁數據如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(s,4H),7.54(d,J＝16.3Hz,1H),6.80(d,J＝16.3Hz,1H),2.43(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ197.9,141.3,137.9,131.9(q,J＝32.7Hz),129.1,128.3,125.9(q,J＝3.8Hz),123.8(q,J＝273.2Hz),27.8。

實施例6：1-(2-噻吩基)-1-丁烯-3-酮的合成

稱取氯[1，3-雙(2，6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]銅(3mg，0.006mmol)和叔丁醇鈉(3mg，0.031mmol)，依次將其加入到乾燥的25mL Schlenk反應管中，抽真空，充氮氣，重複此操作三次將其置換為氮氣環境，用注射器將混有雙丙酮醇(232mg，2mmol)和2-噻吩苯甲醛(0.5mmol)的甲苯(3mL)溶液在氮氣環境下注射到反應管中，將反應管密封使其在室溫條件下反應3小時。

反應結束後，向反應管中加入10mL乙酸乙酯，抽濾，然後將濾液轉移至分液漏鬥中。用飽和NaCl(20mL×3)洗滌，靜置分層，分離出有機層。然後再用乙酸乙酯(5mL×2)對水層進行萃取，最後將混合的有機層溶液用Na2SO4乾燥。過濾，低壓移除溶劑，通過柱層析法(淋洗劑：V石油醚/V乙酸乙酯＝10:1～5:1)分離提純新產物1-(2-噻吩基)-1-丁烯-3-酮(產率為83％)，結構式為

實施例6得到的1-(2-噻吩基)-1-丁烯-3-酮的1H和13C核磁數據如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(d,J＝15.9Hz,1H),7.41(d,J＝4.9Hz,1H),7.31(m,1H),7.08(m,1H),6.54(d,J＝15.9Hz,1H),2.34(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ197.7,139.7,135.7(d,J＝10.0Hz),131.5,128.9(d,J＝7.0Hz),128.3(d,J＝6.9Hz),125.8,124.4,27.6。

實施例7：1-(2-吡啶基)-1-丁烯-3-酮的合成

稱取氯[1，3-雙(2，6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]銅(3mg，0.006mmol)和叔丁醇鈉(3mg，0.031mmol)，依次將其加入到乾燥的25mL Schlenk反應管中，抽真空，充氮氣，重複此操作三次將其置換為氮氣環境，用注射器將混有雙丙酮醇(232mg，2mmol)和2-吡啶苯甲醛(0.5mmol)的甲苯(3mL)溶液在氮氣環境下注射到反應管中，將反應管密封使其在室溫條件下反應3小時。

反應結束後，向反應管中加入10mL乙酸乙酯，抽濾，然後將濾液轉移至分液漏鬥中。用飽和NaCl(20mL×3)洗滌，靜置分層，分離出有機層。然後再用乙酸乙酯(5mL×2)對水層進行萃取，最後將混合的有機層溶液用Na2SO4乾燥。過濾，低壓移除溶劑，通過柱層析法(淋洗劑：V石油醚/V乙酸乙酯＝10:1～5:1)分離提純新產物1-(2-吡啶基)-1-丁烯-3-酮(產率為71％)，結構式為

實施例7得到的1-(2-吡啶基)-1-丁烯-3-酮的1H和13C核磁數據如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.56–7.43(m,2H),7.32–7.22(m,1H),7.18–7.06(m,1H),2.39(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ198.5,153.1,150.1,141.8,136.8,130.2,124.3(d,J＝14.8Hz),28.0。

實施例8：苯亞甲基苯乙酮的合成

稱取氯[1，3-雙(2，6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]銅(3mg，0.006mmol)和叔丁醇鈉(3mg，0.031mmol)，依次將其加入到乾燥的25mL Schlenk反應管中，抽真空，充氮氣，重複此操作三次將其置換為氮氣環境，用注射器將混有β-羥基酮(1mmol)和苯甲醛(53mg，0.5mmol)的甲苯(3mL)溶液在氮氣環境下注射到反應管中，將反應管密封使其在室溫條件下反應3小時。

反應結束後，向反應管中加入10mL乙酸乙酯，抽濾，然後將濾液轉移至分液漏鬥中。用飽和NaCl(20mL×3)洗滌，靜置分層，分離出有機層。然後再用乙酸乙酯(5mL×2)對水層進行萃取，最後將混合的有機層溶液用Na2SO4乾燥。過濾，低壓移除溶劑，通過柱層析法(淋洗劑：V石油醚/V乙酸乙酯＝10:1～5:1)分離提純新產物苯亞甲基丙酮(產率為73％)，結構式為

實施例8得到的苯亞甲基丙酮的1H和13C核磁數據如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07–8.03(m,2H),7.84(d,J＝15.7Hz,1H),7.70–7.42(m,9H))；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ190.6,144.9,138.2,134.9,132.8,130.6,129.0,128.6,128.5,128.4,122.1。