作為ccr-3受體拮抗劑的取代的吡咯烷的製作方法

2023-10-17 02:43:59

專利名稱：作為ccr-3受體拮抗劑的取代的吡咯烷的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些2，4-取代的吡咯烷衍生物，它們是CCR-3受體拮抗劑，並因此可用於治療具有由其所介導的疾病狀態，例如哮喘的哺乳動物。本發明還涉及包含它們的藥物組合物，製備它們的方法和它們的應用。
組織嗜酸性粒細胞增多是許多病理疾病，例如哮喘，鼻炎，溼疹和寄生蟲感染的特徵(參見Bousquet，J.等，N.Eng.J.Med.3231033-1039(1990)和Kay，A.B.和Corrigan，C.J.Br.Med.Bull.4851-64(1992))。在哮喘中，嗜酸性粒細胞累積和活化與破壞支氣管上皮和對縮肌介質過度反應有關。已知趨化因子如RANTES，eotaxin和MCP-3活化嗜酸性粒細胞(參見Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.Immunol.Today.15127-133(1994)，Rot，A.M.等.J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)和Ponath，P.D.等.J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。然而，不同於也誘導其它白細胞類型移行的RANTES和MCP-3，eotaxin對嗜酸性粒細胞具有選擇趨化性(參見Griffith-Johnson，D.A等.Biochem.Biophy.Res.Commun.1971167(1993)和Jose，P.J.等.Biochem.Biophy.Res.Commun.207，788(1994))。通過皮內或腹膜內注射或氣溶膠吸入，在給藥eotaxin的部位觀察到特異性的嗜酸性粒細胞累積(參見Griffith-Johnson，D.A等.Biochem.Biophy.Res.Commun.1971167(1993)；Jose，P.J.等.J.Exp.Med.179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等.J.Exp.Med.181，1211(1995)和Ponath.P.D.J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。
糖皮質激素例如地塞米松，methprednisolone和氫化可的松已用於治療很多嗜酸性粒細胞相關的疾病，包括支氣管哮喘(R.P.Schleimer等，Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。認為糖皮質激素在這些疾病中抑制IL-5、IL-3介導的嗜酸性粒細胞存活。然而，長期使用糖皮質激素可在患者中產生副作用，例如青光眼，骨質疏鬆和生長遲緩(參見Hanania N.A等.，J. Allergy and Clin.Immunol.，96卷，571-579(1995)和Saha M.T.等，ActaPaediatrica，86卷，#2，138-142(1997))。因此，需要具有一種治療嗜酸性粒細胞相關的疾病、而不產生這些不良副作用的可供選擇的方法。
近來，鑑定了CCR-3受體是一種主要的趨化因子受體，嗜酸性粒細胞利用其來對eotaxin，RANTES和MCP-3進行應答。當轉染到鼠前-β淋巴瘤系中時，CCR-3結合eotaxin，RANTES和MCP-3，並在這些細胞上賦予對eotaxin，RANTES和MCP-3的應答(參見Ponath.P.D.等.J. Exp.Med.183，2437-2448(1996))。CCR-3受體在嗜酸性粒細胞、T-細胞(Th-2亞型)嗜鹼性粒細胞和肥大細胞表面上表達，並且對於eotaxin是高度選擇性的。研究表明用抗CCR-3mAb預處理嗜酸性粒細胞完全抑制嗜酸性粒細胞對eotaxin，RANTES和MCP-3的趨化性(參見Heath H.等.J.Clin.Invest.，99卷，#2，178-184(1997))。1998年8月14日提交的、申請人的共同懸而未決的美國專利申請系列號09/134,013和WO 00/31032公開了通過趨化因子例如eotaxin抑制嗜酸性粒細胞補充的CCR-3拮抗劑。因此，阻斷CCR-3受體結合RANTES，MCP-3和eotaxin的能力，從而防止嗜酸性粒細胞的募集可用於治療嗜酸性粒細胞介導的炎症疾病。
本發明涉及新的吡咯烷衍生物，其能抑制eotaxin結合到CCR-3受體上，因此可用於治療患有嗜酸性粒細胞誘導的疾病例如哮喘的哺乳動物。
因此，在第一個方面，本發明提供了式(I)的化合物，或它的藥用鹽 其中
R1是氫，C1-6烷基，醯基，雜烷基，-CONR3R4(其中R3和R4獨立是氫或C1-6烷基)，-COOR5(其中R5是氫，C1-6烷基或雜烷基)或-SO2R6，R6為C1-6烷基；alk1是1-6個碳原子的亞烷基鏈；X是-NHCO-或-CONH-；Y是1-3個碳原子的亞烷基鏈或2-3個碳原子的亞烷基鏈，其中一個碳原子被一個雜原子所代替，所述雜原子選自-O-，-NRb-[其中Rb是氫，C1-6烷基，醯基，-CONR7R8(其中R7和R8獨立是氫或C1-6烷基)，-COOR9(其中R9是氫，C1-6烷基或雜烷基)，芳基，或芳基C1-6烷基)]和-S(O)n-，其中n是0-2的整數；Ar1是雜芳基或苯基，其中除了Ar2基團外，雜芳基或苯基還被取代基所取代，所述取代基選自氫，滷素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，醯氨基，氨基磺醯基和磺醯基氨基；Ar2是芳基；alk2是1-6個碳原子的亞烷基鏈，其中一個碳原子任選被-CO-，-NRc-[其中Rc是氫，C1-6烷基，醯基，-CONR10R11(其中R10和R11獨立是氫或C1-6烷基)，-COOR12(其中R12是氫，C1-6烷基或雜烷基)，芳基或芳基C1-6烷基)]或-S(O)n1-代替，其中n1是0-2的整數；Ar3是C3-7環烷基，芳基或雜芳基。
同樣，在上述定義的化合物中[它們在下文指的是(i)]，優選的是下述化合物(ii)(i)的化合物，其中Y是-O-(CH2)-，-O-(CH2)2-，-O-(CHCH3)-，-NRb-(CH2)-，-NRb-(CH2)2-，-NRb-(CHCH3)-[其中Rb是氫，C1-6烷基，醯基，-CONR7R8(其中R7和R8獨立是氫或C1-6烷基)，-COOR9(其中R9是氫，C1-6烷基或雜烷基)，芳基或芳基C1-6烷基)]，-S(O)n-(CH2)-，-S(O)n-(CH2)2-或-S(O)n-(CHCH3)-，其中n是0-2的整數。(iii)(ii)的化合物，其中R1是氫，C1-6烷基，醯基，-COOR5(其中R5是C1-6烷基)或-SO2Ra，其中Ra是C1-6烷基。(iv)(iii)的化合物，其中R1是氫，C1-6烷基，醯基，或-SO2Ra，其中Ra是C1-6烷基。(v)(iv)的化合物，其中R1是氫，甲基，乙醯基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3或-CO2-叔-丁基。(vi)(ii)的化合物，其中Y是-SCH2-，-OCH2-或-NHCH2-。(vii)(vi)的化合物，其中X是-CONH-。(viii)(vii)的化合物，其中Y是-SCH2-或-OCH2-。(ix)(viii)的化合物，其中Y是-OCH2-，alk1和alk2獨立是1或2個碳原子的亞烷基鏈。(x)(ii)的化合物，其中Ar1是雜芳基。(xi)(x)的化合物，其中Ar1是嘧啶-2基。(xii)(xi)的化合物，其中Y是-SCH2-或-OCH2-。(xiii)(xii)的化合物，其中Ar2是任選被一個或兩個取代基取代的芳基，所述取代基選自C1-6烷氧基，羥基或滷素。(xiv)(xiii)的化合物，其中Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基和是在嘧啶-2-基的5-位。(xv)(xii)的化合物，其中alk2是-CH2-和Ar3是芳基。(xvi)(xv)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基。(xvii)(i)的化合物，其中Y是(a)-(CH2)-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CHCH3)-，-(CHCH3)-(CH2)-或-(CH2)-(CHCH3)-；或(b)-(CH2)-O-，-(CH2)2-O-，-(CHCH3)-O-，-(CH2)-NRb-，-(CH2)2-NRb-，或當X是-CONH-時，是-(CHCH3)-NRb-[其中Rb是氫，C1-6烷基，醯基，-CONR7R8(其中R7和R8獨立是氫或C1-6烷基)，-COOR9(其中R9是氫，C1-6烷基或雜烷基)，芳基或芳基C1-6烷基]。(xviii)(xvii)的化合物，其中Ar1是雜芳基和Ar2是任選被一個或兩個取代基所取代的芳基，所述取代基選自C1-6烷氧基，羥基或滷素。(xix)(xviii)的化合物，其中Ar1是嘧啶-2-基，和Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基和是在嘧啶-2-基的5-位。(xx)(xix)的化合物，其中X是-CONH-和R1是-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3或-CO2-叔-丁基。(xxi)(xx)的化合物，其中Y和alk1獨立是亞甲基或亞乙基，alk2是亞甲基和Ar3是3，4-二氯苯基。
在第二方面，本發明提供了包含治療有效量的式(I)的化合物的藥物組合物或它的藥用鹽和藥用賦形劑的藥物組合物。
在第三方面，本發明提供了式I的化合物的應用，其用於在哺乳動物中治療可通過給藥CCR-3受體拮抗劑治療的疾病，如呼吸疾病如哮喘。
在第四方面，本發明提供了製備式(I)的化合物的方法。
在第五方面，本發明提供了式(I)的化合物或它的藥用鹽製備包含一個或多個式I的化合物的藥物中的應用，所述藥物用於治療由CCR-3受體介導的疾病。病狀包括呼吸疾病如哮喘。
如未另外聲明，下述在說明書和權利要求中使用的術語具有下述含義「烷基」表示1-6個碳原子的線性飽和一價烴基或3-6個碳原子的支化的飽和一價烴基，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正-丁基，異-丁基，叔-丁基，正-戊基，2-，3-甲基丁基，新-戊基。
如未另外定義，「亞烷基」表示1-6個碳原子的線性飽和的二價烴基或3-6個碳原子的支化的飽和的二價烴基，如亞甲基，(2-丙基)亞甲基，亞乙基，甲基亞乙基，(2-丙基)亞乙基，亞丙基，1-或2-甲基亞丙基，1-或2-乙基亞丙基，亞戊基。
「環烷基」表示3-7個環碳原子的飽和一價環烴基，如環丙基，環丁基，環己基，4-甲基環己基。
「醯基」表示基團-C(O)R，其中R是烷基，滷代烷基，用羧基取代的烷基，烷氧基羰基，雜環或芳氧基羰基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基，如乙醯基，三氟乙醯基，-C(O)CH2CO2H，-C(O)CH2-CO2CH3，苯甲醯基，噻吩甲醯基。
「滷素」表示氟，氯，溴或碘，優選氟和氯。
「滷代烷基」表示被一個或多個相同或不同的滷素原子取代的烷基，如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3。
「單烷基氨基」表示基團-NHR，其中R是烷基，如甲基氨基，乙基氨基，(1-甲基乙基)氨基。
「二烷基氨基」表示基團-NRR』，其中R和R』獨立是烷基。代表性的實例包括，但不局限於，二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基。
「磺醯氨基」表示基團-NHSO2R，其中R是氫或烷基。代表性的實例包括，但不局限於-NH2SO2CH3。
「氨基磺醯基」表示基團-SO2NHR，其中R是烷基。代表性的實例包括，但不局限於-SO2NH2，-SO2NHCH3。
「烷基磺醯基」表示基團-SO2R，其中R是烷基。代表性的實例包括，但不局限於甲基磺醯基，乙基磺醯基。
「芳基」表示6-10環原子的一價單環或雙環芳烴。芳環可任選被一個或多個取代基，優選1、2或3個取代基所取代，所述取代基選自烷基，滷代烷基，烷硫基，烷氧基，滷素，氰基，硝基，氨基，羥氨基，羥基，烷基磺醯基，磺醯基氨基，氨基磺醯基，NR』R」(其中R』是氫或烷基和R」是氫，烷基，醯基，烷基磺醯基)和-COOR(其中R是氫或烷基)。更具體地，術語芳基包括，但不局限於苯基，1-萘基，2-萘基，和它們的衍生物如2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，甲氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基。
「雜芳基」表示5-10個環原子的一價單環或雙環芳族基，所述環原子包含一個、兩個或三個選自N，O或S的環雜原子，其餘的環原子是C。該芳族基任選地稠合苯基和任選地被一個或兩個取代基所取代，所述取代基選自烷基，滷代烷基，烷氧基，滷素，氰基，硝基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，羥基和-COOR(其中R是氫或烷基)。更具體地，術語雜芳基包括，但不局限於吡啶基，吡咯基，噻吩，吡唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，噻二唑基，吲哚基，咔唑基，氮雜吲哚基，苯並呋喃基，苯並咪唑基，苯並噻唑基(benzthiazolyl)，喹喔啉基，苯並三唑基，苯並異噁唑基(benzisoxazolyl)，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，苯並吡喃基，和它們的衍生物。
「雜環」或「雜環基」表示飽和的或未飽和的、3-8個環原子的環狀基團，其中一個或兩個環原子是選自N，O或S(O)n(其中n是0-2的整數)的雜原子，其餘的環原子是C，其中一個或兩個C原子可任選被羰基替代。雜環可任選獨立被一個、兩個或三個取代基所取代，所述取代基選自烷基，滷代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，滷素，氰基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，-COOR(其中R是氫或烷基)，或-XR(其中X是O和R是氫或烷基)。代表性的實例包括，但不局限於，四氫吡喃基，哌啶子基，哌嗪子基(piperazino)，吡咯烷子基(pyrrolidino)。
「雜烷基」表示如上述定義的烷基，其攜帶包含雜原子的取代基，所述雜原子選自N，O，S(O)n，其中n是0-2的整數。代表性的取代基包括-NRaRb，-ORa或-S(O)nRc，其中n是0-2的整數，Ra是氫，烷基，滷代烷基，或-COR(其中R是烷基，羥基，或烷氧基)，Rb是氫和烷基和Rc是氫，烷基，氨基，單烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的實例包括，但不局限於，2-甲氧基乙基，羥甲基，甲氧基甲基，2-羥乙基，3-羥丙基，-氨基乙基，2-二甲基氨基乙基。
「羥烷基」表示被一個或兩個羥基取代的2-6個碳原子的線性一價烴基或3-6個碳原子的支化的一價烴基，條件是，如果存在兩個羥基，它們不同時存在於同一個碳原子上。代表性的實例包括，但不局限於，2-羥基乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，1-(羥基甲基)-2-甲基丙基，2-羥基丁基，3-羥基丁基，4-羥基丁基，2，3-二羥基丙基，1-(羥基甲基)-2-羥基乙基，2，3-二羥基丁基，3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，優選2-羥基乙基，2，3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。羥基烷基是雜烷基的一個子集。
「芳烷基」(芳基烷基)表示基團-RaRb，其中Ra是亞烷基，Rb是上述定義的芳基，如苄基，苯乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基。
「烷氧基」表示-OR，其中R是烷基，分別如上述定義，如甲氧基，乙氧基，丙氧基。
「任選」或「任選地」表示隨後描述的事件或情況可以但是不必需發生，和該描述包括該事件或情況出現的情況，和該事件或情況不出現的情況。例如，「任選被烷基一-或二-取代的雜環基」表示烷基可以但是不必需存在，並且該描述包括雜環基被烷基一-或二-取代的情形，也包括雜環基不被烷基取代的情形。
「氨基-保護基」指的是那些意圖在合成程序中保護氮原子以免進行不需要的反應的有機基團，如苄基，苄氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(BOC)，三氟乙醯基。
具有相同分子式，但在性質或它們的原子的結合順序或它們的原子在空間中的排列方面不同的化合物命名為「異構體」。它們的原子在空間中的排列不同的異構體命名為「立體異構體」。彼此不互為鏡像的立體異構體命名為「非對映異構體」，而那些是彼此是非可疊合的鏡像的化合物命名為「對映體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，如果碳原子結合四個不同的基團，可能存在一對對映體。可將對映體表徵為它的不對稱中心的絕對構型，並且用Cahn和Prelog的R-和S-順序法則來描述，或用分子旋轉偏振光的平面的方式來描述，並表示為右旋或左旋(即，分別表示為(+)或(-)異構體)。手性化合物可作為單獨的對映體或作為它們的混合物存在。包含相同比例的對映體的混合物稱為「外消旋混合物」。
本發明的化合物可具有一個或多個不對稱中心；這類化合物可因此作為單獨的(R)-或(S)-立體異構體或作為它們的混合物來生產。例如，如果在式(I)化合物中的R1取代基是烷基，那麼它連接的碳原子是不對稱中心，並且式(I)的化合物可作為(R)-或(S)-立體異構體存在。如果未另外指出，在說明書和權利要求中描述或命名的具體化合物包括單獨的對映體及其外消旋的或其它方式的混合物。確定立體化學和分離立體異構體的方法是本領域所熟知的(參見「Advanced Organic Chemistry」第四版第四章中的討論，J.March，John Wiley和Sons，紐約，1992)。
「藥用賦形劑」表示用於製備藥物組合物的賦形劑，其通常是安全、無毒的，並且既不是在生物學上也不是在其它方面上不良的，並且包括對於獸用以及人藥用而言可接受的賦形劑。說明書和權利要求中使用的「藥用賦形劑」包括一種和多於一種這類賦形劑。
化合物的「藥用鹽」表示可藥用的並且具有所需的母體化合物的藥物活性的鹽。這類鹽包括(1)酸式加成鹽，用無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成；或用有機酸形成，如乙酸，丙酸，己酸，環戊丙酸，羥基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基二環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4』-亞甲基二-(3-羥基-2-ene-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，穀氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸；或(2)當存在於母體化合物中的酸性質子被金屬離子如鹼金屬離子，鹼土金屬離子或鋁離子代替所形成的鹽；或與有機鹼如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-甲基葡糖胺配合形成的鹽。
「離去基團」具有在合成有機化學中，按照慣例與之相關的含義，即能被親核試劑代替的原子或基團，並且包括滷素，鏈烷磺醯氧基，芳基磺醯氧基，酯，或氨基，例如氯，溴，碘，甲磺醯氧基，甲苯磺醯氧基，三氟磺醯氧基，甲氧基，N，O-二甲基羥基氨基。
「前體藥物」表示當將這類前體藥物對哺乳動物受試者給藥時，在體內釋放依照式(I)的活性母體藥物的任何化合物。通過修飾(改性)存在於式(I)的化合物中的功能團使得在體內所述修飾可被切除以釋放母體化合物，來製備式(I)的化合物的前體藥物。前體藥物包括這樣的式(I)的化合物，其中化合物(I)中的羥基，硫氫基或氨基結合到任何基團，所述基團在體內可被切除以分別再生游離的羥基，氨基，或硫氫基。如未另外指出，說明書和權利要求中具體化合物的描述包括式(I)的化合物的前體藥物。前體藥物的實例包括，但不局限於，式(I)化合物中羥基官能團的酯(如乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)。
疾病的「治療」包括(1)預防疾病，即導致在哺乳動物中疾病的臨床症狀不發展，所述哺乳動物可能易患該疾病，但還未經歷或顯示該疾病的症狀，(2)抑制疾病，即阻止或降低疾病或它的臨床症狀的發展，或(3)緩解疾病，即導致疾病或它的臨床症狀消退。
「治療有效量」表示當對哺乳動物給藥以治療疾病時，化合物的量足以實現對疾病的這種治療。「治療有效量」將依據化合物，疾病和它的嚴重程度和將被治療的哺乳動物的年齡，體重等而改變。在本申請中使用的命名原則通常基於ICTPAC建議。吡咯烷環編號如下 本發明的化合物命名為式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是氫，alk1是-(CH2)2-，X是-CONH-，Y是-(CH2)2-和Ar1是嘧啶-2-基，Ar2是4-甲氧基苯基並且是在嘧啶環的5-位，被命名為N-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-3-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]丙醯胺。
式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是甲基，alk1是-(CH2)2-，X是-CONH-，Y是-SCH2-和Ar1是嘧啶-2-基，Ar2是3，4-甲氧基苯基並且是在嘧啶環的5-位，被命名為N-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙醯胺。
式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是甲基，alk1是-(CH2)2-，X是-CONH-，Y是-OCH2-和Ar1是嘧啶-2-基，Ar2是3，4-甲氧基苯基並且是在嘧啶環的5-位，被命名為N-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基氧基]乙醯胺。
式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是甲基，alk1是-(CH2)2-，X是-CONH-，Y是-NHCH2-和Ar1是嘧啶-2-基，Ar2是3，4-甲氧基苯基並且是在嘧啶環的5-位，被命名為N-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基]乙醯胺。
式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是乙醯基，alk1是-(CH2)2-，X是-CONH-，Y是-SCH2-和Ar1是嘧啶-2-基，Ar2是3，4-甲氧基苯基並且是在嘧啶環的5-位，被命名為N-[1-乙醯基-4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙醯胺。
式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是氫，alk1是-(CH2)-，X是-CONH-，Y是-CH2NH-，Ar1是嘧啶基，Ar2是4-甲氧基苯基並且是在嘧啶環的5-位，被命名為1-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基甲基]-3-(4-甲氧基苯基-嘧啶-2-基甲基]脲。
本發明的代表性的化合物如下I.式(I)的代表性的化合物
儘管在發明概述中闡明了本發明的最廣泛的定義，但一些式(I)的化合物是優選的。(A)式(I』)表示一組優選的式(I)化合物或它的藥用鹽 其中R1是氫，烷基，醯基，雜烷基，-CONR3R4(其中R3和R4獨立是氫或烷基)，-COOR5(其中R5是氫，烷基或雜烷基)，或-SO2R6，其中R6是烷基；alk1是1-6個碳原子的亞烷基鏈；X是-NHCO-或-CONH-；Y是-O-(CH2)-，-O-(CH2)2-，-O-(CHCH3)-，-NRb-(CH2)-，-NRb-(CH2)2-，-NRb-(CHCH3)-[其中Rb是氫，烷基，醯基，-CONR7R8(其中R7和R8獨立是氫或烷基)，-COOR9(其中R9是氫，烷基或雜烷基)，芳基，或芳烷基)]，-S(O)n-(CH2)-，-S(O)n-(CH2)2-，或-S(O)n(CHCH3)-，其中n是0-2的整數；Ar1是雜芳基或苯基，其中除了Ar2基團外，該雜芳基或苯基還被取代基所取代，所述取代基選自氫，滷素，烷基，烷氧基，硝基，醯氨基，氨基磺醯基和磺醯基氨基；Ar2是芳基；alk2是1-6個碳原子的亞烷基鏈，其中一個碳原子任選被-CO-，-NRc-[其中Rc是氫，烷基，醯基，-CONR10R11(其中R10和R11獨立是氫或烷基)，-COOR12(其中R12是氫，烷基或雜烷基)，芳基，或芳烷基)]或-S(O)n1-代替，其中n1是0-2的整數；Ar3是環烷基，芳基或雜芳基。
優選地，R1是氫，烷基，醯基，或-SO2Ra，其中Ra是烷基。更優選地，R1是氫，甲基，乙基，乙醯基，三氟乙醯基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2R』，其中R』是烷基或-SO2CH3。甚至更優選地，R1是氫，甲基，乙醯基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3，-CO2-叔-丁基。
優選地，alk1是1-3個碳原子的亞烷基鏈；更優選甲基，乙基或正丙基，甚至更優選甲基或乙基。
優選地，X是-CONH-。
優選地，Y是-SCH2-，-OCH2-或-NHCH2-。更優選地，Y是-SCH2-或-OCH2-。
優選地，Ar1是雜芳基。更優選Ar1是吡啶基或嘧啶基。更優選地，Ar1是吡啶-2-基或嘧啶-2-基。甚至更優選嘧啶-2-基。
優選地，Ar2是任選被一個或兩個取代基所取代的芳基，所述取代基選自烷氧基，羥基，或滷素。更優選地，Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基和在嘧啶-2-基或吡啶-2-基環的5位。
優選地，alk2是1-3個碳原子的亞烷基，更優選-CH2-。
優選地，Ar3是芳基。更優選地，Ar3是任選被1或2個滷代基團取代的苯基。甚至更優選地，Ar3是3，4-二氯苯基。
優選地，X是-CONH-和Y是-SCH2-或-OCH2-。
優選地，X是-CONH-，Y是-SCH2-或-OCH2-和Ar1是吡啶基或嘧啶基。更優選地，Ar1是吡啶-2-基或嘧啶-2-基。甚至更優選嘧啶-2-基。(B)式(I」)表示另一種優選的式(I)化合物或它的藥用鹽 其中R1是氫，烷基，醯基，雜烷基，-CONR3R4(其中R3和R4獨立是氫或烷基)，-COOR5(其中R5是氫，烷基或雜烷基)，或-SO2R6，其中R6是烷基；
alk1是1-6個碳原子的亞烷基鏈；X是-NHCO-或-CONH-；Y是(i)-(CH2)-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CHCH3)-，-(CHCH3)-(CH2)-，或-(CH2)-(CHCH3)-；或(ii)-(CH2)-O-，-(CH2)2-O-，-(CHCH3)-O-，-(CH2)-NRb-，-(CH2)2-NRb-，或當X是-CONH-時，是-(CHCH3)-NRb-[其中Rb是氫，烷基，醯基，-CONR7R8(其中R7和R8獨立是氫或烷基)，-COOR9(其中R9是氫，烷基或雜烷基)，芳基，或芳烷基)]；Ar1是雜芳基或苯基，其中除了Ar2基團外，雜芳基或苯基還被取代基所取代，所述取代基選自氫，滷素，烷基，烷氧基，硝基，醯氨基，氨基磺醯基和磺醯基氨基；Ar2是芳基；alk2是1-6個碳原子的亞烷基鏈，其中一個碳原子任選被-CO-，-NRc-[其中Rc是氫，烷基，醯基，-CONR10R11(其中R10和R11獨立是氫或烷基)，-COOR12(其中R12是氫，烷基或雜烷基)，芳基，或芳烷基)]或-S(O)n1-代替，其中n1是0-2的整數；Ar3是環烷基，芳基或雜芳基。
優選地，R1是氫，烷基，醯基，或-SO2Ra，其中Ra是烷基。更優選地，R1是氫，甲基，乙基，乙醯基，三氟乙醯基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2R』，其中R』是烷基或-SO2CH3。甚至更優選地，R1是氫，甲基，乙醯基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3，-CO2-叔-丁基。
優選地，alk1是1-3個碳原子的亞烷基鏈；更優選甲基，乙基或正丙基，甚至更優選甲基或乙基。
優選地，X是-CONH-。
優選地，Y是-CH2-或-(CH2)2-。
優選地，當X是-CONH-時，Y是-(CH2)-NRb-或-(CH2)2-NRb-[其中Rb是氫，烷基，醯基，-CONR7R8(其中R7和R8獨立是氫或烷基)，-COOR9(其中R9是氫，烷基或雜烷基)，芳基，或芳烷基)]；優選地，Ar1是雜芳基。更優選吡啶基或嘧啶基。更優選地，Ar1是吡啶-2-基或嘧啶-2-基。甚至更優選嘧啶-2-基。
優選地，Ar2是任選被一個或兩個取代基所取代的芳基，所述取代基選自烷氧基，羥基，或滷素。更優選地，Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基和在嘧啶-2-基或吡啶-2-基環的5位。
優選地，alk2是1-3個碳原子的亞烷基，更優選或-CH2-或-(CH2)2-。
優選地，Ar3是芳基。更優選地，Ar3是任選被1或2個滷代基團取代的苯基。甚至更優選地，Ar3是3，4-二氯苯基。
優選地，X是-CONH-和Y是-(CH2)2-。
優選地，X是-CONH-和Y是-(CH2)2-NH-或-CH2-NH-。
優選地，X是-CONH-，Y是-(CH2)2-和Ar1是吡啶基或嘧啶基。更優選地，Ar1是吡啶-2-基或嘧啶-2-基。甚至更優選嘧啶-2-基。
本發明的化合物可通過許多本領域普通技術人員已知的方法來製備。優選的方法包括，但不局限於，下面描述的一般的合成程序。
在製備這些化合物中使用的起始物質和試劑可獲自商業供應商如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，威斯康星州，美國)，Bachem(Torrance，加利福尼亞，美國)，Emka-Chemie，或Sigma(St.Louis，Missouri，美國)，Maybridge(DistRyan Scientific，P.O.Box 6496，Columbia，SC 92960)，Bionet Research Ltd.，(Cornwall PL32 9QZ，英國)，Menai Organics Ltd.，(Gwynedd，N.Wales，英國)，Butt Park Ltd.，(Dist.Interchim，MontluconCedex，法國)或遵循在下述參考文獻中闡明的程序，用那些本領域的技術人員已知的方法來製備，所述參考文獻例如Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis，1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds，1-5卷和增補本(Elsevier Science Publishers，1989)，Organic Reactions，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，March’s AdvancedOrganic Chemistry，(John Wiley和Sons，1992)，和Larock’s ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。這些路線僅是舉例說明用於合成本發明化合物的一些方法，並且可對這些路線進行各種改進，並且這些改進對於已經參閱了本說明書的公開內容的本領域的普通技術人員來說是可以想起和理解的。
如果需要，利用常規技術分離並純化反應的起始物質和中間體，所述常規技術包括，但不局限於，過濾，蒸餾，結晶，層析等。可利用常規的方法包括物理常數和光譜數據來表徵這類物質。
可如在下述路線I中所舉例說明的那樣來製備式(I)的化合物，其中X是-CONH-，alk1是-CH2-，其餘的基團如前文所定義，並且吡咯烷環的C2和C4碳原子的立體化學是(2S，4R)。路線I 用二-叔丁基二碳酸酯處理乙基(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯1得到乙基(S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯2。在惰性有機溶劑如二氯甲烷，氯仿，醚中，在存在有機胺如三乙胺和二甲基氨基吡啶的條件下，在室溫下進行該反應。本領域的技術人員公認可使用其它合適的氮保護基如苄氧基羰基。
用式Ar3-alk2-LG的芳烷基滷化物/雜芳烷基滷化物處理2，得到4-取代的乙基(S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯3，在所述式Ar3-alk2-LG中，Ar3和alk2如前所定義，LG是合適的離去基團如滷素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯。在存在強鹼如LiHDMS的條件下，在醚溶液如四氫呋喃，乙醚中，進行該反應。最初在約-78℃下實施該反應，然後加熱至環境溫度。式Ar3-alk2-LG的芳烷基滷化物/雜芳烷基滷化物可商購，或可用本領域熟練的方法來製備。例如，苄基氯，3，4-二氯苄基溴和3-氯苄基氯是可商購的。其餘的可通過用滷化劑如PBr3POCl3處理可商購的醇來製備，所述醇例如苄醇，2-苯基乙醇，3-苯基丙醇。備選地，用本領域熟知的方法可將醇轉變成甲磺酸酯，甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯衍生物，並且在上述反應中，醇可代替烷基滷化物來使用。
在醚溶液如四氫呋喃中，用合適的還原劑例如硼烷，在約40℃下還原化合物3中的酯和醯氨基團，得到相應的式4的(2S，4R)-4-(芳烷基或雜芳烷基)-2-羥甲基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷。用本領域中熟知的方法將4中的羥基轉變成合適的離去基團例如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯。在存在鹼例如三乙胺，吡啶的條件下，在惰性溶劑例如二氯甲烷中，分別用甲磺醯氯或對-甲苯磺醯氯處理4來實施該反應。
用疊氮離子取代化合物5中的甲磺酸酯/甲苯磺酸酯基團，然後還原得到的式6(2S，4R)-4-(芳烷基或雜芳烷基)-2-疊氮甲基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷中的疊氮基，可得到式7的(2S，4R)-4-(芳烷基或雜芳烷基)-2-氨甲基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷。基於在極性有機溶劑例如二甲基甲醯胺中將5與疊氮化鈉加熱來實現甲磺酸酯基團的取代。
在催化氫化反應條件下，利用合適的催化劑例如氧化鉑，將6中的疊氮基還原成氨基。在乙酸乙酯中，在大氣壓和環境溫度下實施該反應。
然後，通過用式8的酸處理7，將化合物7轉變成式(I)的化合物，在式8中，Ar1，Ar2和Y如前所定義，在式(I)的化合物中，X是-CONH-。在存在偶聯劑如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二乙基氮雜碳二亞胺(DEAD)的條件下，和任選存在催化劑如1-羥基苯並三唑水合物的條件下，實施該反應。在溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃中，在環境溫度下實施該反應。備選地，通過將8轉變成酸性滷化物例如酸性氯化物，然後在存在鹼例如三乙胺、吡啶的條件下與7反應來進行偶聯反應。
式8的酸可商購，或它們可用本領域中熟知的方法來製備。例如，2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙酸，2-(3-甲基-2-N-苯基吡唑-4-基)乙酸，2-(2-吡嗪-2-基噻唑-4-基)乙酸，2-[2-(吡啶-2-基)-6-三氟甲基嘧啶-4-基硫烷基]乙酸，2-[6-(4-氯苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酸，2-(3-苯基吡唑-1-基)乙酸和2-甲基-2-(4-噻吩甲醯(thiophenoylphenyl))-乙酸可商購。
其它的可用本領域中熟知的方法來製備。例如，通過向2-(4-甲氧基苯基)trimethinium高氯酸鹽(3.3g，9.8mmol)[參見Jutz，C.；Kirchlechner，R.；Seidel，H.Chem.Ber.102，2301，(1969)]和4-脒基丁酸一HCl(1.5g，9.8mmol)[參見McElvain，S.M.；Schroeder，J.P.J.Am.Chem.Soc.，71，40，(1949)]在無水純乙醇(40ml)的混懸液中加入乙醇鈉溶液(在乙醇中21％重量/體積，10ml，30mmol，3當量)，並在回流下加熱該反應混合物12小時來製備3-[4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]丙酸。濃縮混懸液，用水稀釋，並用醚洗滌。然後用檸檬酸(10g)將含水相酸化。過濾沉澱，用水和醚洗滌，並在高真空下乾燥以產生3-[4-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]丙酸。
如下製備3-[5-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基]-丙酸以這樣的速率，即溫度升高不超過5℃，在N2條件下，緩慢加入氯氧化磷(83ml，0.79mol)，以冷卻、乾燥二甲基甲醯胺(100ml)。添加完成後，以一份的形式加入4-硝基苯乙酸(48g，0.26mol)，並將反應混合物加熱至85℃超過1小時。冷卻反應混合物，然後傾倒到冰上。加入固體高氯酸鈉一水合物(37g，0.26mol)以促使產物作為高氯酸鹽的形式沉澱。過濾固體，然後用冷水，甲醇和醚洗滌，得到2-(4-硝基苯基)trimethinium高氯酸鹽。
向2-(4-硝基苯基)trimethinium高氯酸鹽(20.8g，60mmol)和4-脒基丙酸一鹽酸鹽(9.1g，60mmol)在乙醇(300ml)的混懸液中以一份的形式加入乙醇鈉溶液(在乙醇中，21％重量/體積，60ml，180mmol，3當量)。在室溫下過夜加熱該混懸液。過濾得到的混懸液，用乙醇、冷HCl、水和醚洗滌，然後在高真空下乾燥，以提供3-[5-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基]-丙酸，其可在標準催化氫化條件下(即在環境壓力下，在甲醇溶劑中利用Pd/C催化劑)被氫化，以產生3-[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]丙酸。
通過向2-(4-甲氧基苯基)trimethinium高氯酸鹽(1.1g，3.4mmol)和胍基乙酸(0.48g，4.0mmol，1.2當量)在脫水乙醇(20ml)的混懸液中加入乙醇鈉的乙醇溶液(2.7M，3.8ml，10mmol，2.9當量)來製備2-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基]-乙酸(150mg)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然後在回流溫度下攪拌3小時。冷卻後，過濾鈉鹽，並濾餅溶解在20ml水中，然後用1M鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取含水層，並用鹽水洗滌合併的有機相，用硫酸鈉乾燥。真空下去除溶劑提供了含約1∶1區域異構體(regioisomer)混合物的固體。使用反相色譜分離這兩組分給出2-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基]-乙酸和區域異構體。
通過使5-溴-2-氯嘧啶(如在PCT申請公開號WO 00/31032中所描述的那樣來製備，其公開內容完全引入於本發明)與甘醇酸甲酯反應以提供5-溴嘧啶-2-基氧基乙酸甲酯來製備2-(5-苯基嘧啶-2-基氧基)乙酸和它的衍生物。在WO 00/31032的實施例8，步驟5描述的反應條件下，將5-溴嘧啶-2-基氧基乙酸甲酯與苯基硼酸的偶聯，然後進行酯基團的鹼水解，提供了2-(5-苯基嘧啶-2-基氧基)乙酸。
隨後，將BOC基團去保護，提供了式(I)的化合物，在該化合物中，R1是氫。在酸性水解反應條件下進行去保護。合適的酸是三氟乙酸，鹽酸。
然後，用本領域中熟知的方法，將其中R1是氫的式(I)的化合物轉變成其中R1不是氫的其它式(I)的化合物。
在存在非親核鹼例如三乙胺、吡啶的條件下，在合適的有機溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃中，用通式R』C(O)Hal的醯基滷化物或通式R』SO2Hal的磺醯基滷化物處理其中R1是氫的式(I)的化合物，以提供其中R1是醯基或磺醯基的相應的式(I)的化合物。醯基滷化物例如乙醯氯，丙醯氯，三氟乙醯氯和一甲氧基丙二醯氯可商購。磺醯基滷化物例如甲磺醯氯是可商購的。
在本領域中熟知的條件下，通過烷氧基的脫烷基化，可將具有烷氧基取代基，例如在Ar1或Ar3基團上具有烷氧基取代基的式(I)的化合物轉變成具有羥基的相應的式(I)的化合物。類似地，在標準催化氫化反應條件下，可將具有硝基取代基，例如在Ar1或Ar3基團上具有硝基取代基的式(I)的化合物轉變成具有氨基的相應的式(I)的化合物。
另外，利用(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯1作為起始物質，提供了在吡咯烷環具有(2R，4S)立體化學的式(I)的化合物。
可如在下述路線II中所舉例說明和描述的那樣來製備式(I)的化合物，在所述化合物中，X是-CONH-，alk1是-(CH2)2-，其它基團如前文所定義，並且在吡咯烷環的C2和C4碳原子上的立體化學是(2S，4R)。路線II 通過首先將式5的化合物轉變成式10的氰基衍生物，可從式5的化合物來製備式(I)的化合物，在式(I)的化合物中，X是-CONH-，alk2是-(CH2)2-，其它基團如前所定義，所述轉變是通過使式5的化合物與氰化鈉或鉀在70-90℃的二甲基亞碸中反應來實現。然後用合適的還原劑例如乙硼烷在四氫呋喃中還原氰基，提供了式11的氨乙基衍生物。然後如上述路線I所述，將化合物11轉變成X是-CONH-的式(I)的化合物。同樣，用(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯作為起始物質提供了在吡咯烷環具有(2R，4S)立體化學的式(I)的化合物。在路線II中，叔丁氧基羰基可以是其它合適的氮保護基，如苄氧基羰基。
可如在下述路線III中所舉例說明和描述的那樣來製備式(I)的化合物，在所述化合物中，X是-CONH-，R1是烷基，alk1是-(CH2)-，其它基團如前所定義，並且吡咯烷環的C2和C4碳原子的立體化學是(2S，4S)或(2S，4R)。路線III 在存在強鹼例如氫化鈉的條件下，上述化合物3中叔丁氧基羰基的去除提供了式12的化合物。叔丁氧基羰基可以是其它合適的氮保護基，如苄氧基羰基。用式R1LG的烷基滷化物烷基化12提供了式13a和13b的非對映體的混合物，在式R1LG中，LG是氯，溴和碘。如果需要，可如下述實施例4所述通過柱層析分離非對映體。在室溫下，用氨在甲醇中處理13a或13b，分別提供了相應的式14a或14b的2-醯氨基-5-氧代吡咯烷衍生物。
式14a或14b中2-醯氨基的還原分別提供了式15a或15b的相應的2-氨甲基吡咯烷衍生物，其隨後如在上述路線I中所詳細描述的那樣轉變成式(I)的化合物。通過將14a或14b與乙硼烷在四氫呋喃中加熱來進行醯氨基的還原。
用(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯作為起始物質，獲得了作為產物的15a和15b的對映體。
備選地，如Esquerra，J.，等，Tetrahedron，49，8665(1993)中所述，在存在氰化鉀的條件下，可通過在二甲基甲醯胺中加熱化合物3來製備式(I)的化合物，在式(I)的化合物中，吡咯烷環具有(2S，4S)立體化學，即在吡咯烷環的C-2和C-4位的基團彼此是順式。該反應導致在3中C-4碳的外消旋化，從而提供式3的化合物，其中，-CO2Et和-alk2-Ar3基團彼此是順式或反式的。這些非對映體可被分離，並且如前所述，隨後轉變成式(I)的化合物。
可如在下述路線IV中所舉例說明和描述的那樣來製備式(I)的化合物，在所述化合物中，X是-CONH-，R1是甲基或另外的烷基，alk1是-(CH2)2-，其它基團如前所定義，並且在吡咯烷環的C2和C4碳原子的立體化學是(2S，4R)。路線IV 將化合物3與過量的乙硼烷在四氫呋喃中延長加熱，然後與鹽酸在甲醇中加熱，提供了式16的N-甲基-2-羥甲基吡咯烷衍生物。然後如上述路線II所述，將化合物16轉變成式(I)的化合物，其中，X是-CONH-，alk1是-(CH2)2-，其餘基團如前所定義，並且吡咯烷環的立體化學是(2S，4R)。在路線II中，叔丁氧基羰基可以是其它合適的氮保護基，例如苄氧基羰基。
本發明的化合物是CCR-3受體拮抗劑，並且通過CCR-3趨化因子例如RANTES，eotaxin，MCP-2，MCP-3和MCP-4抑制嗜酸性粒細胞募集(recruitment)。本發明的化合物和包含它們的組合物用於治療嗜酸性粒細胞誘導的疾病，例如炎性或過敏性疾病，並且包括呼吸過敏性疾病如哮喘，過敏性鼻炎，超敏性肺疾病，超敏性肺炎，嗜酸性(eosinophilic)肺炎(如慢性嗜酸性肺炎)；炎性腸疾病(如局限性迴腸炎和潰瘍性結腸炎)；和牛皮癬和炎性皮膚病如皮炎和溼疹。
另外，近來已發現，CCR-3受體在獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)的發病機理中起作用。因此，本發明的化合物和包含它們的組合物也用於治療AIDS。
通過體外試驗，例如在實施例9、10和11中更詳細描述的配體結合和趨化性試驗測量本發明化合物的CCR-3拮抗活性。如在實施例12中更詳細描述那樣，在Balb/c小鼠模型中，在卵白蛋白誘導的哮喘中分析體內活性。
通常，通過任何適於試劑的可接受的給藥方式來給藥治療有效量的本發明的化合物，所述方式發揮相似的效用。本發明化合物即活性成分的實際的量取決於許多因素，例如將被治療的疾病的嚴重程度，受試者的年齡和相對健康狀態，使用化合物的效力，給藥的路線和形式，和其它因素。
式(I)化合物的治療有效量可以為每天約0.01-20mg/kg受者體重；優選約0.1-10mg/kg/天。因此，對於向70kg的人給藥，劑量範圍最優選為約7mg-0.7g/天。
通常，通過下述任何一種途徑，以藥物組合物的形式給藥本發明的化合物口服給藥，吸入(如鼻內或口服吸入)給藥或腸胃外(如肌肉，靜脈內或皮下)給藥。優選的給藥方式是利用方便的日劑量方案的口服給藥，所述日劑量方案可依照疾病的程度而調整。組合物可採取片劑，丸劑，膠囊，半固體，粉末，緩釋製劑，溶液，混懸液，脂質體，酏劑或任何其它合適組合物的形式。另一種給藥本發明化合物的優選方式是吸入。這是一種將治療劑直接遞送到呼吸道來治療疾病的有效方式，所述疾病例如哮喘和其它類似或相關的呼吸道疾病(參見美國專利5,607,915)。
製劑的選擇取決於各種因素，例如藥物給藥的方式和藥物生物利用度。對於通過吸入遞送，可將化合物配製成液體溶液或混懸液，氣溶膠噴射劑或乾燥粉末，和裝入到合適的分散器中來給藥。存在三種類型的藥物吸入裝置一霧化器吸入器，定量吸入器(MDI)和乾粉吸入器(DPI)。霧化器裝置產生一股高速空氣，其將治療劑(其以液體形式配製)作為薄霧來噴霧，所述薄霧被帶入到患者的呼吸道。MDI裝置典型地具有用壓縮氣體包裝的製劑。啟動時，裝置通過壓縮氣體釋放精確量的治療劑，從而提供了一種給藥固定量藥劑的可靠方法。DPI裝置以自由流動粉末的形式給藥治療劑，在用該裝置呼吸時，所述自由流動粉末可被分散到患者的吸入空氣流中。為了獲得自由流動粉末，將治療劑與賦形劑例如乳糖一起配製。精確量的治療劑以膠囊形式保存，並且隨著每次啟動被施用於患者。
近來，基於通過增加表面積即減小顆粒大小可增加生物藥效率的原則，已開發了特別適於顯示不良生物利用度的藥物的藥物製劑。例如，美國專利號4,107,288描述了具有大小在10-1,000nm的顆粒的藥物製劑，其中活性物質位於交聯的大分子基質上。美國專利號5,145,684描述了藥物製劑的生產，其中在存在表面改性劑的條件下，將藥物研磨成納米顆粒(400nm的平均粒子大小)，然後分散於液體介質中，以提供顯示明顯地高的生物利用度的藥物製劑。
通常，組合物由式(I)的化合物和至少一種藥用賦形劑組成。可接受的賦形劑是無毒的，輔助給藥，並且對式(I)的化合物的治療益處無負面影響。這種本領域的技術人員通常可利用的賦形劑可以是任何固體，液體，半固體賦形劑或如果是氣溶膠組合物，可以是氣體賦形劑。
固體藥物賦形劑包括澱粉，纖維素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明膠，麥芽，水稻，麵粉，白堊，矽膠，硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，甘油單硬脂醯酯，氯化鈉，脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可選自甘油，丙二醇，水，乙醇和各種油包括那些石油，動物、植物或合成來源的油如花生油，豆油，礦物油，芝麻油等。優選的液體載體，特別適於可注射溶液的載體包括水，鹽水，含水葡萄糖，和乙二醇。
可使用壓縮氣體以氣溶膠形式來分散本發明的化合物。適於此用途的惰性氣體是氮氣，二氧化碳等。
對於腸胃外或口服遞送的藥物的脂質體製劑，將藥物和類脂類溶解在合適的有機溶劑如叔丁醇，環己烷(1％乙醇)中。凍幹(lypholize)溶液，並將類脂混合物懸浮於含水緩衝劑中以形成脂質體。如果需要，通過超聲處理減小脂質體的尺寸(參見Frank Szoka，Jr.和DemetriosPapahadjopoulos，「Comparative Properties and Methods of Preparation ofLipid Vesicles(Liposomes)」，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9467-508(1980)，和D.D.Lasic，「Novel Applications of Liposomes」，Trendsds in Biotech.，16467-608，(1998))。
其它合適的藥物賦形劑和它們的製劑描述於E.W.Martin編輯的Remington’s Pharmaceutical Sciences(馬克出版社(Mack PublishingCompany)，第18版，1990)。
製劑中化合物的含量可在本領域的那些技術人員使用的全部範圍內改變。典型地，在重量百分比(重量％)的基礎上，基於總製劑，製劑包含約0.01-99.99重量％的式(I)的化合物，剩餘部分是一種或多種合適的藥物賦形劑。優選地，化合物以約1-80重量％的含量存在。實施例8描述了包含式(I)化合物的代表性的藥物製劑。
除了代替用(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯以外，如上述實施例1和2所述進行，提供了N-(2R，4S)-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙醯胺鹽酸鹽。
除了用5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫代丙酸代替5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基硫代乙酸以外，如實施例1和2所述進行，提供了N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-3-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]丙醯胺鹽酸鹽。
除了用5-(苯基)嘧啶-2-基硫代乙酸代替5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫代乙酸以外，如實施例1和2所述進行，提供了N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙醯胺鹽酸鹽。
除了用5-(苯基)嘧啶-2-基乙酸代替5-(3，4-二甲氧基-苯基)嘧啶-2-基硫代乙酸和用(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯以外，如實施例1和2所述進行，提供了N-(2R，4S)-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙醯胺鹽酸鹽。
向異構體(2R，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(910mg，2.76mmol)中加入30ml 2.0M NH3的甲醇溶液。室溫下攪拌反應混合物120小時。濃縮反應混合物以提供白色固體。在醚中懸浮固體並濾出，以提供異構體(2R，4R)-5-氨基羰基-4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷酮(659mg，2.19mmol)[MS301]。步驟4向(2R，4R)-5-氨基羰基-4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮(620mg，2.06mmol)中加入1.0M BH3/THF(14.4ml，14.4mmol)，並將混合物在70℃加熱3.5小時，在20℃攪拌15小時，然後濃縮。向濃縮的反應混合物中緩慢加入甲醇，然後加入7ml 6N HCl。然後在55℃攪拌該混合物1小時，冷卻至室溫，用水稀釋，用1N含水NaOH鹼化，並且產品萃取到EtOAc中。通過濃縮含水層並用EtOAc洗滌得到的固體獲得額外的產品。用MgSO4乾燥合併的有機層，過濾，並濃縮，提供(2R，4R)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(353mg，1.29mmol)。步驟5向(2R，4R)-2-氨甲基-4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-吡咯烷(如實施例4.4所述製備)(40mg，0.15mmol)的CH2Cl2溶液中加入5-苯基嘧啶-2-基硫代乙酸(40mg，0.16mmol)，EDCI(36mg，0.19mmol)和HOBT(2mg，0.015mmol)。室溫下攪拌反應混合物16小時，然後用EtOAc稀釋，用含水NaHCO3洗滌。用MgSO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。快速層析(95％CH2Cl2/5％MeOH)提供了N-(2R，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙醯胺鹽酸鹽(47mg，0.098mmol)，質譜502(MH+)。
除了用(2S，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(2R，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯以外，如上述實施例3，步驟1所述進行，然後如上述實施例3步驟2所述進行甲基化，層析後提供了(2S，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯。然後如上述實施例3所述步驟3-5，將(2S，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯轉變成N-(2S，4S)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙醯胺。實施例4N-(2R，4S)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙醯胺的合成 步驟1室溫下攪拌(2R，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(如上述實施例3所述製備)(216mg，0.65mmol)在MeOH中含2.0M NH3(10ml，20mmol)的溶液96小時。然後濃縮反應混合物至乾燥，以提供(2R，4S)-5-氨基羰基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮(196mg，0.65mmol)。步驟2向(2R，4S)-5-氨基羰基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮(196mg，0.65mmol)中加入1.0M BH3的THF溶液(5ml，5mmol)。在70℃下攪拌反應混合物3.5小時，然後在真空中濃縮。緩慢加入甲醇，然後加入5ml 6NHCl，並在70℃加熱反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用1 NNaOH鹼化，並且產品萃取到EtOAc中。將含水層濃縮至乾燥，並用EtOAc洗滌得到的固體。用MgSO4乾燥合併的萃取物，過濾並濃縮。快速層析(95％CH2Cl2/4％MeOH/1％NH4OH)提供了(2R，4S)-2-氨基甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(117mg，0.43mmol)。步驟3向(2R，4S)-2-氨甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(24mg，0.088mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入5-苯基嘧啶-2-基硫代乙酸(24mg，0.097mmol)，EDCI(21mg，0.11mmol)和HOBT(1mg，0.009mmol)。室溫下攪拌反應混合物2小時，然後用EtOAc稀釋，用NaHCO3洗滌。用MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮，以提供N-(2R，4S)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙醯胺(30mg，0.06mmol)，質譜502(MH+)。
除了用(2S，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯(如上述實施例3所述製備)代替(2R，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯以外，如實施例4所述進行，提供N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙醯胺。實施例5N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙醯胺的合成 步驟1向(2S，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(如上述實施例2所述製備)(1g，2.4mmol)中加入1.0M BH3/THF(36ml，36mmol)，並在70℃攪拌反應混合物50小時，然後濃縮。向反應混合物中緩慢加入MeOH，然後加入36ml 1.0M HCl的醚溶液，接著在70℃加熱1小時。然後濃縮該混合物，用EtOAc稀釋，然後用含水NaHCO3洗滌。用MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮。快速層析(95％CH2Cl2/4％MeOH/1％NH4OH)提供了(2S，4R)-2-羥甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(216mg，0.79mmol)。步驟2向(2S，4R)-2-羥甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(212mg，0.77mmol)的CH2Cl2(10ml)室溫溶液中加入三乙胺(0.161ml，1.16mmol)，然後加入甲磺醯氯(0.072ml，0.93mmol)。3.5小時後，用EtOAc稀釋反應混合物，並用含水NaHCO3洗滌兩次。用MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮，以提供(2S，4R)-3-(3，4-二氯-苄基)-2(甲磺醯基氧基甲基)-1-甲基吡咯烷(211mg，0.6mmol)。步驟3向(2S，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-2(甲磺醯基氧基甲基)-1-甲基吡咯烷(211mg，0.6mmol)的DMSO溶液中加入氰化鈉(176mg，3.6mmol)，並在70℃加熱混合物21小時。用EtOAc稀釋反應混合物，並用含水NaHCO3洗滌三次。用MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮。快速層析(60％EtOAc/40％己烷)提供了(2S，4R)-2-氰甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(104mg，0.37mmol)。步驟4向(2S，4R)-2-氰甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(793mg，2.8mmol)的THF(50ml)溶液中加入1.0M BH3/THF(19.6ml，19.6mmol)。在70℃加熱反應混合物4小時，然後濃縮。向濃縮物中緩慢加入MeOH，然後加入10ml 6N HCl，然後在70℃加熱混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用1N NaOH鹼化，並用EtOAc萃取。將包含產品的含水層濃縮至乾燥。將得到的固體與EtOAc一起研製，並通過過濾去除固體。濃縮EtOAc萃取物以提供(2S，4R)-2-(2-氨基乙基)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(425mg，1.5mmol)。步驟5向(2S，4R)-2-(2-氨乙基)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(50mg，0.17mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入5-苯基嘧啶-2-基硫代乙酸(47mg，0.19mmol)，EDCI(42mg，0.22mmol)和HOBT(2.3mg，0.017mmol)。室溫下攪拌反應混合物72小時，然後用EtOAc稀釋，並用含水NaHCO3洗滌兩次。用MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮。快速層析(95％CH2Cl2/4％MeOH/1％NH4OH)提供N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙醯胺(60mg，0.12mmol)，質譜516(MH+)。
除了用乙醯氯代替一甲氧基丙二醯基氯化物以外，如上述實施例6所述進行，提供了N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(乙醯基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙醯胺。
除了用甲磺醯氯代替一甲氧基丙二醯基氯化物以外，如上述實施例6所述進行，提供了N-(2S，4R)[4-(3，4-二氯苄基)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙醯胺。
向N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(甲氧基羰基-甲基羰基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙醯胺(依照上述實施例6製備)(40mg，0.06mmol)的CH3OH溶液中加入0.3ml新鮮製備的1N LiOH含水溶液。在氮氣氣氛下，於20℃攪拌溶液16小時，然後將它傾倒入水中，然後用稀的含水H2SO4酸化該混合物，並用EtOAc萃取。然後乾燥並蒸發有機層，提供了33mg白色非晶形泡沫狀的N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(羧甲基羰基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙醯胺(0.05mmol)，質譜647(MH+)。實施例8製劑實施例以下為包含式(I)化合物的代表性的藥物製劑。
片劑緊密混合下述成分，並壓製成單刻痕的片劑。成分量/片劑，mg本發明的化合物 400玉米澱粉50交聯羧甲基纖維素鈉 25乳糖120硬脂酸鎂5膠囊劑緊密混合下述成分，並裝入到硬殼明膠膠囊中。成分量/膠囊，mg本發明的化合物 200噴霧-乾燥的乳糖 148硬脂酸鎂2
混懸劑混合下述成分以形成適於口服給藥的混懸劑。成分 用量本發明的化合物 1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g羥苯甲酸甲酯 0.15g對羥苯甲酸丙酯 0.05g粒狀糖 25.5g山梨醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g矯味劑 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 適量至100ml可注射製劑混合下述成分以形成可注射製劑。成分 用量本發明的化合物0.2g乙酸鈉緩衝溶液，0.4M 2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N) 適量至合適的pH水(蒸餾的，無菌) 適量至20ml脂質體製劑混合下述成分以形成脂質體製劑。成分 用量本發明的化合物 10mgL-α-磷脂醯膽鹼150mg叔丁醇 4ml
凍幹樣品，並過夜凍幹。用1ml 0.9％的鹽水溶液再構樣品。通過超聲處理可減少脂質體大小。
在Costar 96-孔聚丙烯圓底培養板上進行試驗。將測試化合物溶解在DMSO中，然後用結合緩衝液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％牛血清白蛋白(BSA)，0.02％疊氮化鈉，pH 7.24)稀釋，使得最終的DMSO濃度為2％。將25μl的測試溶液或僅具有DMSO的緩衝液(對照樣品)加到每個孔中，然後加入25μl125I-eotaxin(100 pmol)(NEX314，NewEngland Nuclear，波士頓，麻薩諸塞州)和含於25μl結合緩衝液中的1.5×105的CCR-3 L1.2轉染的細胞。最終的反應體積為75μl。
室溫下孵育反應混合物1小時後，通過將反應混合物經聚氮丙啶處理的Packard Unifilter GF/C濾板(Packard，芝加哥，II.)過濾而終止反應。用含10mm HEPES和0.5M氯化鈉(pH 7.2)的冰冷的洗滌緩衝液洗滌濾器四次，並在65℃乾燥約10分鐘。加入25μl/孔的Microscint-20TM閃爍流體(Packard)，並通過利用Packard TopCountTM檢測保留在濾器上的反射性。
在該試驗中，本發明的化合物是有活性的。
本發明的式I中化合物的IC50值(將結合到CCR-3 L1.2轉染的細胞的125I-eotaxin減少約50％所需的測試化合物的濃度)為0.02-200μM之間。某些具體化合物的活性示於下表。
實施例10Eotaxin介導的CCR-3 L1.2轉染子細胞的趨化性的抑制—體外試驗利用描述於Ponath，P.D.等.，J.Clin.Invest.97604-612(1996)的方法，稍作修改，通過測量eotaxin介導的CCR-3 L1.2轉染子細胞的趨化性的抑制，來測定本發明化合物的CCR-3拮抗活性。在24-孔趨化性培養板(Costar Corp.，Cambridge MA)中進行試驗。CCR-3 L1.2轉染子細胞在包含RPMI 1640，10％HycloneTM胎牛血清，55mM 2-巰基乙醇和遺傳黴素(0.8mg/ml)的培養基中生長。在試驗前18-24小時，用終濃度為5mM/1×106細胞/ml的正丁酸處理轉染的細胞，分離轉染子細胞，並以1×107細胞/ml的量重懸於具有5％牛血清白蛋白、包含等份的RPMI 1640和培養基199(M199)的分析培養基中。
將以1mg/ml的懸浮於磷酸鹽緩衝的鹽水中的人eotaxin加入到下隔室中，終濃度為100nM。將具有3微米孔徑大小的轉運孔培養內眼板(Transwell culture inserts)(Costar Corp.，Cambridge MA)插入到每個孔中，並將L1.2細胞(1×106)加入到上隔室中，終體積為100μl。向上隔室和下隔室中均加入測試化合物的DMSO溶液，使得終DMSO體積為0.5％。設立兩組對照進行分析。陽性對照在上隔室中包含不具有測試化合物的細胞，在下隔室中僅包含eotaxin。陰性對照在上隔室中包含不具有測試化合物的細胞，在下隔室中即不包含eotaxin也不包含測試化合物。將培養板置於37℃孵育。4小時後，從隔室中去除內眼板(insert)，並通過從下隔室中吸出500μl細胞懸浮液至1.2ml Cluster管(Costar)中，並在FACS上計數30秒，來計數移到下隔室中的細胞。
本發明的代表性的化合物的IC50值(將eotaxin介導的CCR-3 L1.2轉染細胞的趨化性減少約50％所需的測試化合物的濃度)為0.006-1.1μM之間。
利用流式細胞儀計數遷移到下隔室中的細胞。將來自下隔室的500μl細胞懸浮液置於管中，並通過30秒的給定時間獲得結果來獲得相對細胞數。
本發明的化合物在本試驗中是有活性的。
在本試驗中，本發明的化合物是有活性的。在本試驗中，本發明化合物的ID50為30-50mgs/kg之間。
為了清楚和理解的目的，用舉例說明和實施例的方法已詳細地描述了前述發明。對於本領域的普通技術人員明顯的是，在後附權利要求的範圍內，可對本發明進行改變和修改。因此，可以理解，上述描述是意圖舉例說明而不是限制本發明。因此，本發明的範圍將不由上述描述所決定，而是由後附的權利要求，以及這類權利要求所授權的全部範圍的等價物所決定。
如同每個單獨的專利，專利申請或出版物被單獨地如此引用的那樣，為了所有的目的，在本申請中引用的所有的專利，專利申請和出版物全文通過參考引入本文。
權利要求
1.式(I)的化合物，或它的藥用鹽 其中R1是氫，C1-6烷基，醯基，雜烷基，-CONR3R4(其中R3和R4獨立是氫或C1-6烷基)，-COOR5(其中R5是氫，C1-6烷基或雜烷基)或-SO2R6，其中R6為C1-6烷基；alk1是1-6個碳原子的亞烷基鏈；X是-NHCO-或-CONH-；Y是1-3個碳原子的亞烷基鏈或2-3個碳原子的亞烷基鏈，其中一個碳原子被一個雜原子所代替，所述雜原子選自-O-，-NRb-[其中Rb是氫，C1-6烷基，醯基，-CONR7R8(其中R7和R8獨立是氫或C1-6烷基)，-COOR9(其中R9是氫，C1-6烷基或雜烷基)，芳基，或芳基C1-6烷基]和-S(O)n-，其中n是0-2的整數；Ar1是雜芳基或苯基，其中除了Ar2基團外，雜芳基或苯基還被基團所取代，所述基團選自氫，滷素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，醯氨基，氨基磺醯基和磺醯基氨基；Ar2是芳基；alk2是1-6個碳原子的亞烷基鏈，其中一個碳原子任選被-CO-，-NRc-[其中Rc是氫，C1-6烷基，醯基，-CONR10R11(其中R10和R11獨立是氫或C1-6烷基)，-COOR12(其中R12是氫，C1-6烷基或雜烷基)，芳基或芳基C1-6烷基)]或-S(O)n1-代替，其中n1是0-2的整數；Ar3是C3-7環烷基，芳基或雜芳基。
2.依照權利要求1的化合物，其中Y是-O-(CH2)-，-O-(CH2)2-，-O-(CHCH3)-，-NRb-(CH2)-，-NRb-(CH2)2-，-NRb-(CHCH3)-[其中Rb是氫，C1-6烷基，醯基，-CONR7R8(其中R7和R8獨立是氫或C1-6烷基)，-COOR9(其中R9是氫，C1-6烷基或雜烷基)，芳基或芳基C1-6烷基)]，-S(O)n-(CH2)-，-S(O)n-(CH2)2-或-S(O)n-(CHCH3)-，其中n是0-2的整數。
3.依照權利要求2的化合物，其中R1是氫，C1-6烷基，醯基，-COOR5(其中R5是C1-6烷基)或-SO2Ra，其中Ra是C1-6烷基。
4.權利要求3的化合物，其中R1是氫，C1-6烷基，醯基或-SO2Ra，其中Ra是C1-6烷基。
5.依照權利要求4的化合物，其中R1是氫，甲基，乙醯基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3或-CO2-叔-丁基。
6.依照權利要求2的化合物，其中Y是-SCH2-，-OCH2-或-NHCH2-。
7.依照權利要求6的化合物，其中X是-CONH-。
8.依照權利要求7的化合物，其中Y是-SCH2-或-OCH2-。
9.依照權利要求8的化合物，其中Y是-OCH2-，alk1和alk2獨立是1或2個碳原子的亞烷基鏈。
10.依照權利要求2的化合物，其中Ar1是雜芳基。
11.依照權利要求10的化合物，其中Ar1是嘧啶-2-基。
12.依照權利要求11的化合物，其中Y是-SCH2-或-OCH2-。
13.依照權利要求12的化合物，其中Ar2是任選被一個或兩個取代基所取代的芳基，所述取代基選自C1-6烷氧基，羥基或滷素。
14.依照權利要求13的化合物，其中Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基，並且位於嘧啶-2-基的5位。
15.依照權利要求12的化合物，其中alk2是-CH2-和Ar3是芳基。
16.依照權利要求15的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基。
17.依照權利要求1的化合物，其中Y是(i)-(CH2)-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CHCH3)-，-(CHCH3)-(CH2)-或-(CH2)-(CHCH3)-；或(ii)-(CH2)-O-，-(CH2)2-O-，-(CHCH3)-O-，-(CH2)-NRb-，-(CH2)2-NRb-，或當X是-CONH-時，是-(CHCH3)-NRb-[其中Rb是氫，C1-6烷基，醯基，-CONR7R8(其中R7和R8獨立是氫或C1-6烷基)，-COOR9(其中R9是氫，C1-6烷基或雜烷基)，芳基或芳基C1-6烷基)]。
18.依照權利要求17的化合物，其中Ar1是雜芳基和Ar2是任選被一個或兩個取代基所取代的芳基，所述取代基選自C1-6烷氧基，羥基或滷素。
19.依照權利要求18的化合物，其中Ar1是嘧啶-2-基，和Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基，並且在嘧啶-2-基的5位。
20.依照權利要求19的化合物，其中X是-CONH-和R1是-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3或-CO2-叔丁基。
21.依照權利要求20的化合物，其中Y和alk1獨立是亞甲基，或亞乙基，alk2是亞甲基和Ar3是3，4-二氯苯基。
22.式(II)的中間體 其中R11是氫或C1-6烷氧基；R12是C1-6烷氧基；R13是氫或C1-6烷基。
23.依照權利要求22的中間體，其中R11和R12是C1-6烷氧基。
24.依照權利要求23的中間體，其中R11和R12是甲氧基，並且在苯環的3和4位。
25.一種製備式(I)的化合物的方法，其包含(i)將具有式7的化合物 其中Pro是保護基，alk2和Ar3如權利要求1所定義；與式8的化合物相偶聯，Ar1-Ar2-Y-CO2H8其中Ar1，Ar2和Y如權利要求1所定義。(ii)去除保護基，以提供式(Ib)的化合物 其中R1是氫，和Ar1，Ar2，alk2和Ar3如權利要求1所定義；和(iii)轉變成式(I)的化合物，其中R1是醯基或磺醯基，其具有通式R1C(O)Hal的醯基滷或通式R1SO2Hal的磺醯滷，其中Hal是滷素。
26.一種製備式(I)的化合物的方法，其包含(i)還原具有式10的化合物的氰基 其中Pro是保護基，alk2和Ar3如權利要求1所定義；(ii)與式8的化合物相偶聯Ar1-Ar2-Y-CO2H8其中Ar1，Ar2和Y如權利要求1所定義；(iii)去除保護基，以提供式(Ic)的化合物 其中R1是氫，和Ar1，Ar2，alk2和Ar3如權利要求1所定義，和(iv)轉變成式(I)的化合物，其中R1是醯基或磺醯基，其具有醯基滷R1C(O)Hal或磺醯滷R1SO2Hal，其中Hal是滷素。
27.一種製備式(I)的化合物的方法，其包含(i)將具有式15a或15b的化合物 或 其中R1是烷基，alk2和Ar3如權利要求1所定義，與式8的化合物相偶聯，Ar1-Ar2-Y-CO2H8其中Ar1，Ar2和Y如權利要求1所定義，以提供式(Ia)和(Ib)的化合物 其中R1是烷基，Ar1，Ar2，alk2和Ar3如權利要求1所定義。
28.一種製備式(I)的化合物的方法，其包含(i)甲磺醯化具有式16的化合物， 其中R1是烷基，alk2和Ar3如權利要求1所定義；(ii)轉變成氰化物，然後還原，和(iii)與式8的化合物相偶聯Ar1-Ar2-Y-CO2H8其中Ar1，Ar2和Y如權利要求1所定義，以提供式(Ic)的化合物 其中R1是烷基，Ar1，Ar2，alk2，Ar3和Y如權利要求1所定義。
29.一種藥物組合物，其包含治療有效量的依照權利要求1-21的任一項的化合物和藥用賦形劑。
30.依照權利要求1-21的任一項的化合物，其用於治療疾病。
31.依照權利要求30的化合物，其中所述疾病可以通過給藥一種CCR-3受體拮抗劑來治療。
32.依照權利要求31的化合物，其中所述疾病是哮喘。
33.依照權利要求1-21的任一項的化合物在製備包含一種或多種式I化合物的藥物中的應用，該藥物用於治療可通過給藥CCR-3受體拮抗劑來治療的疾病。
34.本說明書描述的本發明，其特別涉及新的化合物，中間體，應用和方法。
全文摘要
本發明涉及某些式(I)的2，4－取代的吡咯烷衍生物，其中R
文檔編號C07D239/38GK1481379SQ01820878
公開日2004年3月10日 申請日期2001年12月13日 優先權日2000年12月19日
發明者丹尼斯·約翰·凱爾泰斯, 米歇爾·加勒特·勒佩爾, 加勒特 勒佩爾, 丹尼斯 約翰 凱爾泰斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司