注射用頭孢特侖組合物的製作方法
2023-10-16 22:40:14
專利名稱：注射用頭孢特侖組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及第三代頭孢菌素類抗菌素頭孢特侖，特別是注射用頭孢特侖組合物。
背景技術：
頭孢特侖酯是第三代口服頭孢菌素類抗菌素前體藥物，其作用機理主要是口服進入胃腸道後經腸壁酯酶水解形成活性的頭孢特侖(可稱頭孢特侖酸「Cefteram Acid」，也稱頭孢特侖游離酸「Cefteram Free Acid」)而發揮抗菌作用。頭孢特侖酯用於敏感菌引起的急性支氣管炎、肺炎、淋病性尿道炎；咽喉炎；扁桃腺等。它具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點，是臨床上廣泛應用的抗感染口服藥物。然而，該藥仍存在以下缺點(1)目前上市的劑型為片劑及糖漿劑，但由於該藥在水中溶解度小，導致這些口服製劑的生物利用度較低，其餘部分被排出體外，造成很大浪費；另外由於其溶解度較小的原因，因此無法直接將其製成注射劑使用。(2)該藥由於口服而導致患者服藥後出現一系列不良反應，包括胃腸道功能紊亂，尤以腹瀉為主，並伴有噁心、嘔吐等現象。(3)頭孢特侖酯生產過程中是由頭孢特侖酯化反應所得，成本相對較高。但由於頭孢特侖或頭孢特侖的可藥用鹽的水溶性也很差，因此市場上也未出現頭孢特侖或其可藥用鹽的注射用抗菌藥物。
發明內容
本發明將公開一種易溶於水、可充分發揮抗菌作用的以頭孢特侖或其藥用鹽為活性成分與助溶劑製成的注射用頭孢特侖組合物。
本發明所述的注射用頭孢特侖組合物，包括下述組分作為活性成分的頭孢特侖或其可藥用鹽和作為助溶性成分的助溶劑。其中，所述頭孢特侖的可藥用鹽可為頭孢特侖可藥用鹼金屬鹽，或頭孢特侖可藥用鹼土金屬鹽，或頭孢特侖與銨離子形成的鹽，或頭孢特侖與可藥用有機鹼的鹼加成鹽，或頭孢特侖與可藥用有機酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與可藥用無機酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與胺基酸形成的酸加成鹽；而其中的頭孢特侖可藥用鹼金屬鹽可為任意的、醫學上可接受的頭孢特侖可藥用鹼金屬鹽，但其中的鹼金屬最好為醫學上常用的鹼金屬及身體必需的微量元素，如使用頭孢特侖可藥用鈉鹽，或頭孢特侖可藥用鉀鹽，或頭孢特侖可藥用鋰鹽，以達到最好的效果；所述的頭孢特侖可藥用鹼土金屬鹽也可為任意的、醫學上可接受的頭孢特侖可藥用鹼土金屬鹽，但其中的鹼土金屬最好為醫學上常用的鹼土金屬和身體必需的微量元素，如頭孢特侖可藥用鎂鹽，或頭孢特侖可藥用鈣鹽，以達到更好的效果；所述頭孢特侖與銨離子形成的鹽一般採用羧酸鹽，當然也可採用其它的頭孢特侖與銨離子形成的鹽；所述的頭孢特侖與可藥用有機鹼的鹼加成鹽一般採用頭孢特侖與三甲胺的鹼加成鹽，或頭孢特侖與三乙胺的鹼加成鹽，或頭孢特侖與吡啶的鹼加成鹽，或頭孢特侖與二環己基胺的鹼加成鹽，當然也可使用頭孢特侖與其它的、醫學上可以接受的可藥用有機鹼的鹼加成鹽；所述頭孢特侖與可藥用有機酸形成的酸加成鹽一般採用頭孢特侖與甲酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與乙酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與馬來酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與酒石酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與對甲本磺酸形成的酸加成鹽，當然還可以使用頭孢特侖與其它的、醫學上可用的有機酸形成的酸加成鹽；所述頭孢特侖與可藥用無機酸形成的酸加成鹽一般採用頭孢特侖與鹽酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與硫酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與磷酸形成的酸加成鹽，也可採用頭孢特侖與其它的、醫學上可用的無機酸形成的酸加成鹽；所述頭孢特侖與胺基酸形成的酸加成鹽一般為頭孢特侖與精氨酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與天冬氨酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與穀氨酸形成的酸加成鹽，當然還可使用頭孢特侖與其它的、可藥用的胺基酸形成的酸加成鹽。
而所述的助溶劑可採用鹼性胺基酸，或鹼金屬的無機酸鹽，或鹼金屬的有機酸鹽，或鹼土金屬的無機酸鹽，或鹼土金屬的有機酸鹽。所述助溶劑中的鹼性胺基酸一般為精氨酸，或組氨酸，或賴氨酸，也可使用其它的醫學上可用的鹼性胺基酸；所述精氨酸或組氨酸或賴氨酸可為D-異構體或L-異構體或DL-化合物，最好選用L-精氨酸；所述精氨酸或組氨酸或賴氨酸也可使用其可藥用鹽，如其與可藥用無機酸的酸加成鹽；所述精氨酸與可藥用無機酸的酸加成鹽可為精氨酸鹽酸鹽或精氨酸硫酸鹽或精氨酸磷酸鹽；所述賴氨酸與可藥用無機酸的酸加成鹽可為賴氨酸鹽酸鹽或賴氨酸硫酸鹽；所述組氨酸與可藥用無機酸的酸加成鹽可為組氨酸鹽酸鹽或組氨酸磷酸鹽，當然也可用精氨酸、賴氨酸、組氨酸與其它的、醫學上接受的可藥用無機酸的酸加成鹽。
作為助溶劑的鹼金屬的無機酸鹽，或鹼金屬的有機酸鹽，或鹼土金屬的無機酸鹽，或鹼土金屬的有機酸鹽中的鹼金屬或鹼土金屬一般為醫學上常用的鹼金屬或鹼土金屬，如鋰或鈉或鉀，或鈣或鎂，當然也可使用其它的鹼金屬或鹼土金屬；其中鹼金屬的無機酸鹽或鹼土金屬的無機酸鹽中的無機酸鹽一般為碳酸鹽或碳酸氫鹽，或其它的、醫學上可接受的無機酸鹽；其中鹼金屬的有機酸鹽或鹼土金屬的有機酸鹽中的有機酸鹽一般為枸椽酸鹽，或酒石酸鹽，或琥珀酸鹽，或富馬酸鹽，或馬來酸鹽，或草酸鹽，也可為其它的、醫學上可接受的有機酸鹽。所述鹼金屬的無機酸鹽一般選擇碳酸鈉，或碳酸氫鈉，或碳酸鉀，或碳酸氫鉀，或碳酸鋰，也可使用其它鹼金屬的無機酸鹽，最好選用碳酸鈉；所述鹼土金屬的無機酸鹽一般為碳酸鈣，或碳酸氫鈣，或碳酸鎂，或碳酸氫鎂，也可使用其它鹼土金屬的無機酸鹽；所述鹼金屬的有機酸鹽一般選擇枸椽酸的鈉鹽，或枸椽酸的鉀鹽，或枸椽酸的鋰鹽，或酒石酸的鈉鹽，或酒石酸的鉀鹽，或酒石酸的鋰鹽，或琥珀酸的鈉鹽，或琥珀酸的鉀鹽，或琥珀酸的鋰鹽，或富馬酸的鈉鹽，或富馬酸的鉀鹽，或富馬酸的鋰鹽，或馬來酸的鈉鹽，或馬來酸的鉀鹽，或馬來酸的鋰鹽，或草酸的鈉鹽，或草酸的鉀鹽，或草酸的鋰鹽，也可為其它鹼金屬的有機酸鹽；所述鹼土金屬的有機鹽酸鹽為枸椽酸的鈣鹽，或枸椽酸的鎂鹽，或酒石酸的鈣鹽，或酒石酸的鎂鹽，或琥珀酸的鈣鹽，或琥珀酸的鎂鹽，或富馬酸的鈣鹽，或富馬酸的鎂鹽，或馬來酸的鈣鹽，或馬來酸的鎂鹽，或草酸的鈣鹽，或草酸的鎂鹽，當然也可為其它鹼土金屬的有機酸鹽。作為助溶劑的鹼性胺基酸、鹼金屬的無機酸鹽、鹼金屬的有機酸鹽、鹼土金屬的無機酸鹽、鹼土金屬的有機酸鹽，它們均為醫藥上允許使用的輔料，能與頭孢特侖及其鹽體生成具有足夠水溶性的注射用頭孢特侖組合物。頭孢特侖或其鹽與助溶劑的組合必需按一定重量進行配比、否則頭孢特侖或其可藥用鹽在助溶劑中就不能完全溶解，因此經過反覆研究、試驗，頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計一般應為1∶0.05～20；為了達到較好的溶解效果，頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計為1∶0.1～10；為達到最佳的溶解效果，頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計最好為1∶0.2～5。本發明的組合物製劑中，還可根據實際需要，加入一種或多種注射製劑常用的添加劑或補充成分，例如pH調節劑，如氫氧化鈉或鹽酸；增量劑，如葡萄糖或葡聚糖；緩衝劑，如磷酸二氫鉀；等滲劑，如氯化鈉等，並根據生產製劑時不同的需要或原因，採用它們之間中的任意組合及醫學上常用或普遍使用的配比量。本發明的注射用頭孢特侖組合物溶於水配成的注射用水溶液，其PH值最好在5.5～8.5之間，因為這一範圍的PH值較接近人體血液的pH值，對血管亦無刺激性。
本發明所述的注射用頭孢特侖組合物是以頭孢特侖或其可藥用鹽通過助溶劑製成的注射藥用組合物。由於適量助溶劑的加入，使得該頭孢特侖組合物成為易溶藥物，具有很好的水溶性，作為注射藥物使用，可充分發揮活性頭孢特侖的抗菌作用，克服現有頭孢特侖酯口服劑的缺陷。且通過薄層檢查，表明供注射用的頭孢特侖組合物所顯主斑點與頭孢特侖酯水解形成的活性游離酸的Rf值相同，說明它們的水溶液易於釋放出頭孢特侖游離酸，在人體內迅速而充分地發揮抗菌作用，能用於頭孢特侖酯的全部適應症。本發明注射用頭孢特侖組合物可為冷凍或減壓乾燥粉末製劑，其製作工藝非常的簡單，一般是將頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑通過溶解結合或乾燥物理混合製成，其成本也較低，便於工業化生產、並可用於醫療時通過將其溶於水而配成可注射用水溶液使用。
具體實施例方式實施例1在無菌環境下，將頭孢特侖無菌粉末100克和碳酸鈉無菌粉末35克用混合器作充分乾燥物理混合，得到注射用頭孢特侖組合物，然後分裝成瓶，用膠塞封瓶口。
實施例2將L-精氨酸100克放入含有100克頭孢特侖鈉鹽的水溶液反應瓶中溶解攪拌混合，加0.1mol/L氫氧化鈉水溶液調節pH到7.4，滅菌過濾，得到注射用頭孢特侖組合物，分裝成瓶，乾燥後用膠塞封口。
實施例3取頭孢特侖和助溶劑按以下比例混合，並與注射用水按1∶10的重量配比檢測其溶解性，結果見下表
(-)表示樣品未能完全溶解、留有沉澱物。
(+)表示樣品能夠完全溶解、沒留有沉澱物。
從實驗結果表明本發明能提高頭孢特侖在水中的溶解性。
實施例4藥效試驗實驗藥品將實施例1所得的注射用頭孢特侖組合物為供試品。
實驗例用的細菌最低抑菌濃度(MIC)，結果見下表
實驗結果注射用頭孢特侖組合物對流感嗜血桿菌和奇異變形桿菌有很好抗菌活性，對大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌有活性。實驗結果與頭孢特侖酯公開文獻一致。
實施例5毒性實驗頭孢特侖酯小鼠口服給藥LD50＞6000mg/kg，實施例2所述的頭孢特侖鈉鹽與L-精氨酸組合物小鼠注射給藥LD50＞3015mg/kg、95％可信限為2850~3176mg/kg，說明注射用頭孢特侖L-精氨酸組合物的毒性不大。
權利要求
1.注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於它包括下述組分作為活性成分的頭孢特侖或其可藥用鹽和作為助溶性成分的助溶劑；所述助溶劑為鹼性胺基酸，或鹼金屬的無機酸鹽，或鹼金屬的有機酸鹽，或鹼土金屬的無機酸鹽，或鹼土金屬的有機酸鹽。
2.根據權利要求1所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於所述頭孢特侖的可藥用鹽為頭孢特侖可藥用鹼金屬鹽，或頭孢特侖可藥用鹼土金屬鹽，或頭孢特侖與銨離子形成的鹽，或頭孢特侖與可藥用有機鹼的鹼加成鹽，或頭孢特侖與可藥用有機酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與可藥用無機酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與胺基酸形成的酸加成鹽。
3.根據權利要求2所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於所述頭孢特侖可藥用鹼金屬鹽為頭孢特侖可藥用鈉鹽，或頭孢特侖可藥用鋰鹽，或頭孢特侖可藥用鉀鹽；所述頭孢特侖可藥用鹼土金屬鹽為頭孢特侖可藥用鎂鹽，或頭孢特侖可藥用鈣鹽；所述頭孢特侖與銨離子形成的鹽為羧酸鹽；所述頭孢特侖與可藥用有機鹼的鹼加成鹽為頭孢特侖與三甲胺的鹼加成鹽，或頭孢特侖與三乙胺的鹼加成鹽，或頭孢特侖與吡啶的鹼加成鹽，或頭孢特侖與二環己基胺的鹼加成鹽；所述頭孢特侖與有機酸形成的酸加成鹽為頭孢特侖與甲酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與乙酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與馬來酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與酒石酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與對甲本磺酸形成的酸加成鹽；所述頭孢特侖與無機酸形成的酸加成鹽為頭孢特侖與鹽酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與硫酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與磷酸形成的酸加成鹽；所述頭孢特侖與胺基酸形成的酸加成鹽為頭孢特侖與精氨酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與天冬氨酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與穀氨酸形成的酸加成鹽。
4.根據權利要求1～3中任何一項所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於所述作為助溶劑的鹼性胺基酸為精氨酸或其可藥用鹽，或組氨酸或其可藥用鹽，或賴氨酸或其可藥用鹽；所述鹼金屬的無機酸鹽或鹼金屬的有機酸鹽中的鹼金屬為鋰，或鈉，或鉀；所述鹼土金屬的無機酸鹽或鹼土金屬的有機酸鹽中的鹼土金屬為鈣，或鎂；所述鹼金屬的無機酸鹽或鹼土金屬的無機酸鹽中的無機酸鹽為碳酸鹽，或碳酸氫鹽；所述鹼金屬的有機酸鹽或鹼土金屬的有機酸鹽中的有機酸鹽為枸椽酸鹽，或酒石酸鹽，或琥珀酸鹽，或富馬酸鹽，或馬來酸鹽，或草酸鹽。
5.根據權利要求4所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於所述鹼金屬的無機酸鹽為碳酸鈉，或碳酸氫鈉，或碳酸鉀，或碳酸氫鉀，或碳酸鋰；所述鹼土金屬的無機酸鹽為碳酸鈣，或碳酸氫鈣，或碳酸鎂，或碳酸氫鎂；所述鹼金屬的有機酸鹽為枸椽酸的鈉鹽，或枸椽酸的鉀鹽，或枸椽酸的鋰鹽，或酒石酸的鈉鹽，或酒石酸的鉀鹽，或酒石酸的鋰鹽，或琥珀酸的鈉鹽，或琥珀酸的鉀鹽，或琥珀酸的鋰鹽，或富馬酸的鈉鹽，或富馬酸的鉀鹽，或富馬酸的鋰鹽，或馬來酸的鈉鹽，或馬來酸的鉀鹽，或馬來酸的鋰鹽，或草酸的鈉鹽，或草酸的鉀鹽，或草酸的鋰鹽；所述鹼土金屬的有機鹽酸為枸椽酸的鈣鹽，或枸椽酸的鎂鹽，或酒石酸的鈣鹽，或酒石酸的鎂鹽，或琥珀酸的鈣鹽，或琥珀酸的鎂鹽，或富馬酸的鈣鹽，或富馬酸的鎂鹽，或馬來酸的鈣鹽，或馬來酸的鎂鹽，或草酸的鈣鹽，或草酸的鎂鹽。
6.根據權利要求4所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於所述精氨酸或組氨酸或賴氨酸為D-異構體，或L-異構體，或DL-化合物；所述精氨酸的可藥用鹽為其與可藥用無機酸的酸加成鹽；所述組氨酸的可藥用鹽為其與可藥用無機酸的酸加成鹽；所述賴氨酸的可藥用鹽為其與可藥用無機酸的酸加成鹽。
7.根據權利要求6所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於所述精氨酸與可藥用無機酸的酸加成鹽為精氨酸鹽酸鹽、或精氨酸硫酸鹽、或精氨酸磷酸鹽；所述賴氨酸與可藥用無機酸的酸加成鹽為賴氨酸鹽酸鹽、或賴氨酸硫酸鹽；所述組氨酸與可藥用無機酸的酸加成鹽為組氨酸鹽酸鹽、或組氨酸磷酸鹽。
8.根據權利要求1～3中任何一項所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計為1∶0.05～20。
9.根據權利要求8所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計為1∶0.1～10。
10.根據權利要求9所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計為1∶0.2～5。
11.根據權利要求1～3中任何一項所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於該組合物的水溶液PH值為5.5～8.5。
12.根據權利要求1～3中任何一項所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於該組合物由作為活性成分的頭孢特侖或其可藥用鹽和作為助溶性成分的助溶劑溶解結合或乾燥物理混合製成。
13.根據權利要求1～3中任何一項所述的注射用頭孢特侖組合物，其特徵在於該組合物為冷凍或減壓乾燥粉末製劑。
全文摘要
本發明將公開注射用頭孢特侖組合物，它包括下述組分作為活性成分的頭孢特侖或其可藥用鹽和作為助溶性成分的助溶劑；所述助溶劑為鹼性胺基酸，或鹼金屬的無機酸鹽，或鹼金屬的有機酸鹽，或鹼土金屬的無機酸鹽，或鹼土金屬的有機酸鹽；頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計為1∶0.05～20。由於適量助溶劑的加入，使得該頭孢特侖組合物成為易溶藥物，具有很好的水溶性，作為注射藥物使用，可充分發揮活性頭孢特侖的抗菌作用，克服現有頭孢特侖酯口服劑的缺陷能用於頭孢特侖酯的全部適應症。
文檔編號A61K31/545GK1709262SQ20051002107
公開日2005年12月21日 申請日期2005年6月7日 優先權日2005年6月7日
發明者黃文豪 申請人:黃文豪