自分泌運動因子抑制劑的製造方法與工藝

2023-10-16 23:40:34

本發明涉及為自分泌運動因子(autotaxin)抑制劑的新化合物、它們的製備方法、含有它們的藥物組合物和藥劑以及它們在由自分泌運動因子介導的疾病和障礙中的用途。背景自分泌運動因子(ATX)也稱作胞外核苷酸(ectonucleotide)焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP2)，其是一種已知具有溶血磷脂酶D活性的分泌的胞外酶(Umezu-Goto等人,2002)，負責通過水解溶血磷脂醯膽鹼(LPC)產生生物活性脂質介體溶血磷脂酸(LPA)(Tokumura等人,2002)。LPA高度參與許多生理-病理學疾病的發病機制，所述疾病包括癌症(Liu等人,2009；Mills&Moolenaar,2003)、神經性疼痛(Inoue等人,2004)和纖維化(Tager等人,2008)。在LPA產生後，脂質結合特異性G蛋白偶聯受體，其中存在7種已知的同工型(Noguchi等人,2009)。結合LPA活化多種信號傳導途經(Mills&Moolenaar,2003)，包括細胞遷移(vanDijk等人,1998)、增殖和存活(Brindley,2004)。其它細胞應答包括平滑肌收縮、細胞凋亡和血小板聚集(Tigyi&Parrill,2003)。ATX最初被鑑定為從人A2058黑素瘤細胞中分離後的細胞運動刺激因子(Stracke等人,1992)。隨後對酶的工作集中於其作為運動因子的作用，這歸因於其在許多癌症類型中的異常表達，所述癌症類型包括乳腺癌和腎癌(Stassar等人,2001)、霍奇金淋巴瘤(Baumforth等人,2005)、濾泡型淋巴瘤(Masuda等人,2008)以及肺和腎的纖維化(Hama等人,2004)。在其發現後10年，ATX被表徵為分泌的溶血磷脂酶(lysoPLD)(Tokumura等人,2002；Gesta等人,2002)。從此以後，ATX基因敲除小鼠已經顯示ATX-LPA信號發放軸在心血管和神經系統的胚胎發育過程中起關鍵作用(Tanaka等人,2006；vanMeeteren等人,2006)，導致早期胚胎的致死現象(Bachner等人,1999)。ATX屬於稱作核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)的蛋白質家族，其由基因ENPP編碼。該家族由7種結構相關的在脊椎動物中保守的酶(ENPP1-7)組成，它們是按照其發現時間編號的。儘管ENPP2和膽鹼磷酸酯(ENPP6&7)對其它胞外非核苷酸分子具有特異性活性，但最初它們是按照其在體外水解不同核苷酸或核苷酸衍生物的焦磷酸酯或磷酸二酯鍵的能力被定義的(Stefan等人,1999；Goding等人,1998；Gijsbers等人,2001)。ENPP2(ATX)在該家族內是獨特的，因為它是唯一分泌的蛋白質，而其它ENPP成員是跨膜蛋白(Stefan等人,2005)。WO02/100352(Merck)和WO02/080928(Merck)涉及用於治療或預防偏頭痛的N-取代的非芳基-雜環醯氨基NMDA/NR2B受體拮抗劑。WO2010/115491(Merck)和WO2009/046841(Merck)涉及作為ATX抑制劑的哌啶和哌嗪衍生物。WO2010/112116(Merck)和WO2010/112124(Merck)涉及作為ATX抑制劑的雜環化合物，WO2011/044978(Merck)涉及用於治療腫瘤的亞碸衍生物。因此，對另外的ATX有效抑制劑存在需求。發明概述在第一個方面，本發明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自A』選自O、S和NR2a；A」選自O和S；Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；X選自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-、–C(＝O)-N(R3)-、-N(R3)-和–CH2-；Y2是-(CR4aR4b)n-；m選自0、1、2、3、4和5；n選自0、1、2、3、4和5；其中當Y1是-(CR2bR2c)m-且A不是HO-C(＝O)-時，m和n的總和不小於2且不大於5；且其中當Y1是-(CR2bR2c)m-且A是HO-C(＝O)-時，m和n的總和不小於2且不大於7；或A-Y1-X-是L選自W是CH或N；Z選自CH2、O和NR5c；Y3選自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-、–CR6eR6f-CR6gR6h-和–O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一項所定義：(a)R1b是滷素；R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；(b)R1b是滷素；R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；R1c是滷素；且R1a和R1e是H；(c)R1b是C1-4烷基；R1d是C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H；(d)R1b是CN；R1d是C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；(e)R1b是C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；且R1d是H或CN；(f)R1a是滷素；R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1b、R1d和R1e是H；(g)R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基或H；R2選自H、C1-4烷基和滷素；R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6i、R6j、R6k和R6l獨立地選自H和C1-4烷基。在另一些方面，本發明涉及包含第一個方面的化合物的藥物組合物和組合產品(combination)，並且涉及第一個方面所述的化合物在治療ATX-依賴性或ATX-介導的疾病或病症中的用途。實施方案的描述在本發明的實施方案1中，提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自A』選自O、S和NR2a；A」選自O和S；Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；X選自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-、–C(＝O)-N(R3)-、-N(R3)-和–CH2-；Y2是-(CR4aR4b)n-；m選自0、1、2、3、4和5；n選自0、1、2、3、4和5；其中當Y1是-(CR2bR2c)m-且A不是HO-C(＝O)-時，m和n的總和不小於2且不大於5；且其中當Y1是-(CR2bR2c)m-且A是HO-C(＝O)-時，m和n的總和不小於2且不大於7；或A-Y1-X-是L選自W是CH或N；Z選自CH2、O和NR5c；Y3選自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-、–CR6eR6f-CR6gR6h-和–O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一項所定義：(a)R1b是滷素；R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；(b)R1b是滷素；R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；R1c是滷素；且R1a和R1e是H；(c)R1b是C1-4烷基；R1d是C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H；(d)R1b是CN；R1d是C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；(e)R1b是C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；且R1d是H或CN；(f)R1a是滷素；R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1b、R1d和R1e是H；(g)R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基或H；R2選自H、C1-4烷基和滷素；R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6i、R6j、R6k和R6l獨立地選自H和C1-4烷基。在本發明的實施方案1.1中，提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自A』選自O、S和NR2a；A」選自O和S；Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；X選自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-；Y2是-(CR4aR4b)n-；m選自0、1、2、3、4和5；n選自0、1、2、3、4和5；其中當Y1是-(CR2bR2c)m-且A不是HO-C(＝O)-時，m和n的總和不小於2且不大於5；且其中當Y1是-(CR2bR2c)m-和A是HO-C(＝O)-時，m和n的總和不小於2且不大於7；或A-Y1-X-是L選自W是CH或N；Z選自CH2、O和NR5c；Y3選自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-、–CR6eR6f-CR6gR6h-和–O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一項所定義：(a)R1b是滷素；R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；(b)R1b是滷素；R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；R1c是滷素；且R1a和R1e是H；(c)R1b是C1-4烷基；R1d是C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H；(d)R1b是CN；R1d是C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；(e)R1b是C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；且R1d是H或CN；(f)R1a是滷素；R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1b、R1d和R1e是H；(g)R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基或H；R2選自H、C1-4烷基和滷素；R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6i、R6j、R6k和R6l獨立地選自H和C1-4烷基。在本發明的實施方案1.2中，提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自A』選自O、S和NR2a；A」選自O和S；Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；X選自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-；Y2是-(CR4aR4b)n-；m選自0、1、2、3、4和5；n選自0、1、2、3、4和5；其中當Y1是-(CR2bR2c)m-時，m和n的總和不小於2且不大於5；或A-Y1-X-是L選自W是CH或N；Z選自CH2、O和NR5c；Y3選自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-和–CR6eR6f-CR6gR6h-；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一項所定義：(a)R1b和R1d是滷素，且R1a、R1c和R1e是H；(b)R1a和R1c是滷素，且R1b、R1d和R1e是H；(c)R1c是C1-4滷代烷基、特別是CF3、或C1-4滷代烷氧基，且R1a、R1b和R1e是H，且R1d是滷素、C1-4烷基、特別是甲基、或H；(d)R1b是C1-4滷代烷基、特別是CF3、或C1-4滷代烷氧基，且R1a、R1c和R1e是H，且R1d是滷素、C1-4烷基、特別是甲基、或H；(e)R1b是C1-4烷基、R1d是滷素，且R1a、R1c和R1e是H；和(f)R1b是CN、R1d是滷素，且R1a、R1c和R1e是H；R2選自H、C1-4烷基和滷素；R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h獨立地選自H和C1-4烷基。在本發明的實施方案2中，提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自A』選自O、S和NR2a；A」選自O和S；Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；X選自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-；Y2是-(CR4aR4b)n-；m選自0、1、2、3、4和5；n選自0、1、2、3、4和5；其中當Y1是-(CR2bR2c)m-時，m和n的總和不小於2且不大於5；或A-Y1-X-是L選自W是CH或N；Z選自CH2、O和NR5c；Y3選自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-和–CR6eR6f-CR6gR6h-；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一項所定義：(a)R1b和R1d是滷素，且R1a、R1c和R1e是H；(b)R1c是C1-4滷代烷基、特別是CF3，且R1a、R1b、R1d和R1e是H；(c)R1b是C1-4烷基、R1d是滷素，且R1a、R1c和R1e是H；(d)R1b是CN、R1d是滷素，且R1a、R1c和R1e是H；和(e)R1a和R1c是滷素，且R1b、R1d和R1e是H；R2選自H、C1-4烷基和滷素；R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h獨立地選自H和C1-4烷基。定義：本文所用的「滷代」或「滷素」可以是氟、氯、溴或碘。本文所用的「C1-4烷基」表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。如果指定不同數量的碳原子，例如C6或C3，則相應地修正定義，例如「C1-C4烷基」表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基和叔-丁基。本文所用的「C1-4滷代烷基」表示其中至少一個氫被滷素替換的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。如果指定不同數量的碳原子，例如C6或C3，則相應地修正定義，例如「C1-C4-滷代烷基」表示具有至少一個被滷素替換的氫的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基和叔-丁基，例如其中滷素是氟：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。本文所用的「C1-4滷代烷氧基」表示–O-C1-4烷基，其中的C1-4烷基如本文所定義且被一個或多個滷素基團取代，例如–O-CF3。除非本文另有說明或者上下文中有明確相反的指示，否則本發明的上下文中(尤其是權利要求的上下文中)所用的術語「一種」、「一個」、「該」和類似術語既包括單數，又包括複數。本文所用的術語「個體」是指動物。典型地，所述動物是哺乳動物。個體也指例如靈長類動物(例如人，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述個體是靈長類動物。在還有另一些實施方案中，所述個體是人。本文所用的術語「抑制」是指給定的病症、症狀或障礙或疾病的減輕或遏抑，或者生物學活性或過程的基線活性的顯著降低。本文所用的術語「治療」任何疾病或障礙或者任何疾病或障礙的「治療」在一個實施方案中是指改善所述疾病或障礙(即，減慢或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施方案中，「治療」是指緩解或改善至少一種物理參數，包括可能不是患者可辨別的那些物理參數。在又一個實施方案中，「治療」是指在身體上(例如可辨別的症狀的穩定)、生理上(例如物理參數的穩定)或者這兩個方面對所述疾病或障礙進行調節。在又一個實施方案中，「治療」是指預防或延遲所述疾病或障礙的發作或發生或進展。如本文所用的那樣，如果個體會在生物學上、醫學上或生活質量方面從這類治療中獲益，那麼該個體是「需要」治療的。如本文所用的那樣，當一個實施方案通過使用術語「….中任意一項」、例如「實施方案1－5中任意一項」提及多個其它實施方案時，則所述實施方案不僅指整數例如1和2所示的實施方案，而且指由小數部分的數例如1.1、1.2或2.1、2.2、2.3所示的實施方案。例如，「實施方案1－3中任意一項」意指實施方案1、1.1、2、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7中任意一項。本發明的不同實施方案如本文所述。應當認識到的是，每個實施方案中所給出的特徵可以與其它給出的特徵組合，從而得到另外的實施方案。在本發明的實施方案3中，提供了實施方案1－2中任意一項的化合物或鹽，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一項所定義：(a)R1b是滷素，R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基，且R1a、R1c和R1e是H；(b)R1b是滷素，R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基，R1c是滷素，且R1a和R1e是H；(c)R1b是C1-4烷基，R1d是C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基或CN，R1a、R1c和R1e是H；(d)R1b是CN，R1d是C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基，且R1a、R1c和R1e是H；(f)R1a是滷素，R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基，且R1b、R1d和R1e是H；和(g)R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基，且R1a、R1b和R1e是H，且R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基、或H。在本發明的實施方案3.1中，提供了實施方案1－2中任意一項的化合物或鹽，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一項所定義：(a)R1b是滷素，R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基，且R1a、R1c和R1e是H；(c)R1b是C1-4烷基，R1d是C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基或CN，R1a、R1c和R1e是H；(f)R1a是滷素，R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基，且R1b、R1d和R1e是H；和(g)R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基，且R1a、R1b和R1e是H，且R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基、或H。在本發明的實施方案3.2中，提供了實施方案1－2中任意一項的化合物或鹽，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一項所定義：(a)R1b是氟、氯或溴；R1d是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1a、R1c和R1e是H；(c)R1b是甲基；R1d是甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H；(f)R1a是氟、氯或溴；R1c是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1b、R1d和R1e是H；和(g)R1c是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或H。在本發明的實施方案3.3中，提供了實施方案1－2中任意一項的化合物或鹽，其中R1b是氟、氯或溴；R1d是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1a、R1c和R1e是H。在本發明的實施方案3.4中，提供了實施方案1－2中任意一項的化合物或鹽，其中R1b是甲基；R1d是甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H。在本發明的實施方案3.5中，提供了實施方案1－2中任意一項的化合物或鹽，其中R1a是氟、氯或溴；R1c是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1b、R1d和R1e是H。在本發明的實施方案3.6中，提供了實施方案1－2中任意一項的化合物或鹽，其中R1c是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或H。在本發明的實施方案3.7中，提供了實施方案1－2中任意一項的化合物或鹽，其中R1b和R1d是滷素，且R1a、R1c和R1e是H。在本發明的實施方案4中，提供了實施方案3.7的化合物或鹽，其中R1b和R1d是氯，且R1a、R1c和R1e是H。在本發明的實施方案4.1中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rb是CN，Rd是甲基，且Ra、Rc和Re是H。在本發明的實施方案4.2中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rb是氟，Rd是氯，且Ra、Rc和Re是H。在本發明的實施方案4.3中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rb是氯，Rc是氯，且Ra、Rd和Re是H。在本發明的實施方案4.4中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rb是CN，Rd是氯，且Ra、Rc和Re是H。在本發明的實施方案4.5中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rb是甲基，Rd是甲基，且Ra、Rc和Re是H。在本發明的實施方案4.6中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rc是CF3，且Ra、Rb、Rd和Re是H。在本發明的實施方案4.7中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rb是甲基，Rd是氯，且Ra、Rc和Re是H。在本發明的實施方案4.8中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rb是甲基，Rd是CF3，且Ra、Rc和Re是H。在實本發明的施方案4.9中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rb是溴，Rd是CF3，且Ra、Rc和Re是H。在本發明的實施方案4.10中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rb是CN、Rd是CF3，且Ra、Rc和Re是H。在本發明的實施方案4.11中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rb是OCF3，Rd是氯，且Ra、Rc和Re是H。在本發明的實施方案4.12中，提供了實施方案1－3中任意一項的化合物或鹽，其中Rb是氯，Rc是氟，Rd是CN，且Ra和Re是H。在本發明的實施方案5中，提供了實施方案1－4中任意一項的化合物或鹽，其中Y3選自–O-(CH2)-、–(CH2)-O-、-CH＝CH-、–CH2-CH2-和–O-(CH2-CH2)-。在本發明的實施方案5.1中，提供了實施方案1－4中任意一項的化合物或鹽，其中Y3是–O-(CR6aR6b)-或–(CR6cR6d)-O-，特別是–O-(CR6aR6b)-。在本發明的實施方案6中，提供了實施方案1－5中任意一項的化合物或鹽，其中X選自-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-，特別是-N(H)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(H)-。在本發明的實施方案6.1中，提供了實施方案1－5中任意一項的化合物或鹽，其中X選自-C(＝O)-、-N(H)-C(＝O)-、–C(＝O)-N(H)-和–C(＝O)-N(CH3)-。在本發明的實施方案7中，提供了實施方案1－6中任意一項的化合物或鹽，其中L選自在本發明的實施方案7.1中，提供了實施方案1－6中任意一項的化合物或鹽，其中L選自在本發明的實施方案8中，提供了實施方案1－7中任意一項的化合物或其鹽，其是式(II)，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案8.1中，提供了實施方案1－7中任意一項的化合物或鹽，其中Y1是-(CR2bR2c)m-，且Y2是-(CR4aR4b)n-；m選自0、1、2、3、4和5；n選自0、1、2和3；且其中m和n的總和不小於2且不大於5。在本發明的實施方案9中，提供了實施方案8的化合物或鹽，其中m選自2、3和4，且n選自0和1；或m選自0和1，且n選自2和3。在本發明的實施方案10中，提供了實施方案9的化合物或鹽，其中m選自2、3和4，且n是0。在本發明的實施方案11中，提供了實施方案10的化合物或鹽，其中m是3或4，且n是0。在本發明的實施方案12中，提供了實施方案1－11中任意一項的化合物或鹽，其中X是–C(＝O)-N(R3)-。在本發明的實施方案12.1中，提供了實施方案1－7中任意一項的化合物或鹽，其中–Y1-X-Y2-選自在本發明的實施方案12.2中，提供了實施方案1－7中任意一項的化合物或鹽，其中–Y1-X-Y2-選自在本發明的實施方案12.3中，提供了實施方案1－7中任意一項的化合物或鹽，其中–Y1-X-Y2-選自在本發明的實施方案13中，提供了實施方案1－12中任意一項的化合物或鹽，其中A選自在本發明的實施方案14中，提供了實施方案13的化合物或鹽，其中A選自在本發明的實施方案15中，提供了實施方案14的化合物或鹽，其中A是在本發明的實施方案16中，提供了實施方案1－5中任意一項的化合物或鹽，其中A-Y1-X-Y2-L-選自在本發明的實施方案16.1中，提供了實施方案1－5中任意一項的化合物或鹽，其中A-Y1-X-Y2-L-選自在本發明的實施方案16.2中，提供了實施方案1－5中任意一項的化合物或鹽，其中A-Y1-X-Y2-L-選自在本發明的實施方案17中，提供了實施方案1－6中任意一項的化合物或鹽，其中W是CH。在本發明的實施方案18中，提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；X選自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-；Y2是-(CR4aR4b)n-；m選自0、1、2、3、4和5；n選自0、1、2、3、4和5；其中當Y1是-(CR2bR2c)m-時，m和n的總和不小於2且不大於5；L選自W是CH或N；Z選自CH2、O和NR5c；Y3選自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-、–CR6eR6f-CR6gR6h-和–O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一項所定義：(a)R1b是滷素；R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；(b)R1b是滷素；R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；R1c是滷素；且R1a和R1e是H；(c)R1b是C1-4烷基；R1d是C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H；(d)R1b是CN；R1d是C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；(e)R1b是C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；且R1d是H或CN；(f)R1a是滷素；R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1b、R1d和R1e是H；(g)R1c是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基或H；R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6i、R6j、R6k和R6l獨立地選自H和C1-4烷基。在本發明的實施方案19中，提供了式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自Y1是-(CR2bR2c)m-；X選自-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-；Y2是-(CR4aR4b)n-；m選自0、1、2、3、4和5；n選自0、1、2、3、4和5；其中m和n的總和不小於2且不大於5；W是CH或N；Y3選自–O-(CR6aR6b)-和-CH＝CH-，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一項所定義：(a)R1b是滷素；R1d是滷素、CN、C1-4烷基、C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；(b)R1b是CN；R1d是C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R6a和R6b獨立地選自H和C1-4烷基。在本發明的實施方案20中，提供了式(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自Y1是-(CH2)m-；X選自-NH-C(＝O)-和–C(＝O)-NH-；Y2是-(CH2)n-；m選自2、3和4，且n選自0和1；或m選自0和1，且n選自2和3；Y3選自–O-(CH2)-，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下所定義：(a)R1b是氯；R1d是滷素，且R1a、R1c和R1e是H；(b)R1b是CN；R1d是C1-4滷代烷基或C1-4滷代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H。在本發明的實施方案21中，提供了式(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自Y1是-(CH2)m-；X是–C(＝O)-NH-；Y2是-(CH2)n-；m選自2、3和4，且n選自0和1；Y3是–O-(CH2)-，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下所定義：(a)R1b和R1d是氯，且R1a、R1c和R1e是H；或(b)R1b是CN；R1d是CF3或OCF3；且R1a、R1c和R1e是H。在本發明的實施方案22中，提供了式(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自Y1是-(CH2)m-；X是–C(＝O)-NH-；Y2是-(CH2)n-；m是3或4，且n是0；Y3是–O-(CH2)-，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下所定義：(a)R1b和R1d是氯，且R1a、R1c和R1e是H；或(b)R1b是CN；R1d是CF3；且R1a、R1c和R1e是H。在本發明的實施方案23中，提供了實施方案1－7中任意一項的化合物或其鹽，其是式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案24中，提供了實施方案23的化合物或鹽，其中L選自在本發明的實施方案25中，提供了實施方案23或24的化合物或鹽，其中Y2是-(CR4aR4b)n-，且n是1或2，特別是2。在本發明的實施方案26中，提供了實施方案18－20中任意一項的化合物或鹽，其中R4c是甲基或乙基，且R4d是甲基或H。在本發明的實施方案27中，提供了實施方案1的化合物，其選自：4-(2-(3-羥基-N-甲基異唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-羥基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸；2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(5-羥基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺；(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯；(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；8-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-8-氧代辛酸；4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)氮雜環庚烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；(1-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯基)氮雜環庚烷-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)氮雜環丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯；(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌啶-4-基)丁醯胺；N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯；4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯；4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯；4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,4-二氯-5-氰基苄基酯；4-(4-(2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-四唑-5-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-((4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案27.1中，提供了實施方案1的化合物，其選自：4-(2-(3-羥基-N-甲基異唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-羥基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸；2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(5-羥基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺；(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯；(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；8-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-8-氧代辛酸；4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)氮雜環庚烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；(1-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯基)氮雜環庚烷-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)氮雜環丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯；(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌啶-4-基)丁醯胺；N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯；4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯；4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯；和4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案27.2中，提供了實施方案1的化合物，其選自：4-(2-(3-羥基-N-甲基異唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-羥基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸；2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(5-羥基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3，5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺；(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；和4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案27.3中，提供了實施方案1的化合物，其選自：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯；(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；8-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-8-氧代辛酸；4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)氮雜環庚烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；(1-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯基)氮雜環庚烷-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)氮雜環丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯；(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌啶-4-基)丁醯胺；N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯；4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯；4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯；和4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案28中，提供了實施方案1的化合物，其選自：4-(2-(3-羥基-N-甲基異唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸；2-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(5-羥基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺；(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺；4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；和4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案29中，提供了實施方案1的化合物，其選自：4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-羥基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；和2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)氮雜環丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯；4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯；和4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案29.1中，提供了實施方案1的化合物，其選自：4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(2-((2-羥基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯；和2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲3,5-二氯苄基酸酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案30中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(3-羥基-N-甲基異唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案31中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案32中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案33中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-((2-羥基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案34中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案35中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案36中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案37中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案38中，提供了實施方案1的化合物，其是：(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案39中，提供了實施方案1的化合物，其是：6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案40中，提供了實施方案1的化合物，其是：2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案41中，提供了實施方案1的化合物，其是：2-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案42中，提供了實施方案1的化合物，其是：2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案43中，提供了實施方案1的化合物，其是：2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案44中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案45中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案46中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案46.1中，提供了實施方案46的化合物，其是晶形，特徵在於在21-26℃的溫度下包含四個或更多個選自以下的2-θ值的x-射線粉末衍射圖：17.3°、17.9°、19.5°、20.0°、21.6°、21.8°、22.7°、23.1°、23.5°、24.0°、24.7°、25.9°、27.2°和28.2°。在本發明的實施方案46.2中，提供了實施方案46的化合物，其是晶形，特徵在於在21-26℃的溫度下包含六個或更多個選自以下的2-θ值的x-射線粉末衍射圖：17.3°、17.9°、19.5°、20.0°、21.6°、21.8°、22.7°、23.1°、23.5°、24.0°、24.7°、25.9°、27.2°和28.2°。在本發明的實施方案47中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案48中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案49中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案50中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案51中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案52中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案53中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案54中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(5-羥基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案55中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案56中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案57中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案58中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案59中，提供了實施方案1的化合物，其是：(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案60中，提供了實施方案1的化合物，其是：(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案61中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案62中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案63中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案64中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案65中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案66中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案67中，提供了實施方案1的化合物，其是：(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案68中，提供了實施方案1的化合物，其是：(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案69中，提供了實施方案1的化合物，其是：8-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-8-氧代辛酸；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案70中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案71中，提供了實施方案1的化合物，其是：N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案72中，提供了實施方案1的化合物，其是：N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案73中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案74中，提供了實施方案1的化合物，其是：3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案75中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)氮雜環庚烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案76中，提供了實施方案1的化合物，其是：(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案77中，提供了實施方案1的化合物，其是：(1-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯基)氮雜環庚烷-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案78中，提供了實施方案1的化合物，其是：3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案79中，提供了實施方案1的化合物，其是：(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案80中，提供了實施方案1的化合物，其是：(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案81中，提供了實施方案1的化合物，其是：3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)氮雜環丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案82中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案83中，提供了實施方案1的化合物，其是：(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案84中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案85中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌啶-4-基)丁醯胺；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案86中，提供了實施方案1的化合物，其是：N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案87中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案88中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案89中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案90中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案91中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案92中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案93中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案94中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案95中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案96中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案97中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案98中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案99中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案100中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案101中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案102中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案103中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,4-二氯-5-氰基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案104中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案105中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-(4-(1H-四唑-5-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案106中，提供了實施方案1的化合物，其是：4-((4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其藥學上可接受的鹽。在本發明的實施方案107中，提供了實施方案1－18中任意一項的化合物，其中當L是時，n不是1。實施方案107中的「當L是時，n不是1」的放棄原因在於觀察到其中L是X是–C(＝O)-N(R3)-且n是1的化合物不穩定。術語「(本)發明的化合物」是指實施方案1－107中任意一項所定義的化合物。本發明的化合物可以通過下面的流程圖或實施例中所述的路線製備。其中X是–C(＝O)-N(R3)-的本發明的化合物可以根據流程圖1或2製備。流程圖1其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y1、Y2、Y3如實施方案1中所定義，X是–C(＝O)-N(R3)-。當R7是H時，則步驟(a)包括使流程圖1中所示的化合物在適合的溶劑例如DMF中、在適合的醯胺偶聯試劑例如或HATU和適合的鹼例如DIPEA的存在下、在適合的溫度下例如在室溫下反應。當R7是烷基例如甲基或乙基時，則步驟(a)包括使流程圖1中所示的化合物在適合的溶劑例如乙腈或甲醇中、在適合的鹼例如2,3,4,6,7,8-六氫-1H-嘧啶並[1,2-a]嘧啶或甲醇鈉的存在下、在適合的溫度下例如在室溫下反應。流程圖2其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y1、Y2、Y3如實施方案1中所定義，X是–C(＝O)-N(R3)-，R7是H，且P表示適合的保護基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基團。步驟(a)包括使單保護的胺與酸在適合的溶劑例如DMF中、用適合的鹼例如二異丙基乙基胺、用適合的醯胺偶聯試劑例如或HATU、在適合的溫度例如室溫下反應。步驟(b)包括除去適合的保護基P，其是本領域公知的。例如，當P是BOC時，將化合物在適合的溶劑例如DCM中、在酸性條件下、例如通過添加TFA、在適合的溫度例如室溫下處理。步驟(c)包括使胺與氯甲酸酯在適合的溶劑例如DCM中、用適合的鹼例如氫氧化鈉水溶液、在適合的溫度例如室溫下反應；或者，使胺與醯氯在適合的溶劑例如DCM中、用適合的鹼例如三乙胺、在適合的溫度例如室溫下反應。其中X是–N(R3)-C(＝O)-的本發明的化合物可以根據流程圖3製備。流程圖3其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y1、Y2、Y3如實施方案1中所定義，X是–N(R3)-C(＝O)-。步驟(a)包括使單保護的胺與酸在適合的溶劑例如DMF中、用適合的鹼例如二異丙基乙基胺、用適合的醯胺偶聯試劑例如或HATU、在適合的溫度例如室溫下反應。其中X是–N(R3)-的本發明的化合物可以根據流程圖4製備。流程圖4其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y1、Y2、Y3如實施方案1中所定義，X是-N(R3)-，且Z』是H或OMe。步驟(a)包括使醛(i)與胺(V)在適合的溶劑例如二氯甲烷中、用適合的還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉、在適合的溫度例如室溫下反應。步驟(b)包括使被保護的雜環例如三唑在適合的溶劑例如水和乙腈中與適合的氧化劑例如硝酸高鈰銨(cericammoniumnitrate)在適合的溫度例如室溫下反應。其中X是–CH2-的本發明的化合物可以根據流程圖5製備。流程圖5其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y1、Y2、Y3如實施方案1中所定義，X是–CH2-，Z』是H或OMe，且P』表示適合的保護基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基團。步驟(a)包括使烷基鹽與適合的鹼例如正丁基鋰在適合的溶劑例如四氫呋喃中、在適合的溫度例如-78℃下反應，然後使得到的磷葉立德與適合的醛(i)在適合的溫度例如室溫下反應。步驟(b)包括在適合的溶劑例如乙醇中、在適合的流動氫化裝置中、用適合的催化劑例如披鈀碳(palladiumoncarbon)和適合的氫氣壓力例如30巴、在適合的溫度例如70℃下還原苄基保護的烯(iv)。步驟(c)包括在適合的溶劑例如二氯甲烷中、在適合的溫度例如室溫下、用適合的酸例如三氟乙酸除去適合的保護基例如BOC(叔丁氧基羰基)。步驟(d)包括使胺(vi)與氯甲酸酯(XXXIII)在適合的溶劑例如DCM中、用適合的鹼例如氫氧化鈉水溶液、在適合的溫度例如室溫下反應；或者，使胺(vi)與醯氯(XXXIII)在適合的溶劑例如DCM中、用適合的鹼例如三乙胺、在適合的溫度例如室溫下反應。其中A-Y1-X-是二氧代環丁烯基的本發明的化合物可以根據流程圖6製備。流程圖6其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、R4c、R4d、Y1、Y2、Y3如實施方案1中所定義。步驟(a)包括使適合的二烷氧基環丁烯-1,2-二酮與胺(XII)在適合的溶劑例如甲醇中、用適合的鹼例如三乙胺、在適合的溫度例如室溫下反應。步驟(b)包括在適合的溶劑例如四氫呋喃中、用適合的酸例如鹽酸、在適合的溫度例如室溫下水解方形酸酯。化合物(IV)是可商購獲得的或者可以根據流程圖7和8製備。流程圖7其中R7是烷基，例如甲基或乙基，且R2如實施方案1中所定義。步驟(a)包括使化合物(XIII)在適合的溶劑例如乙腈和甲醇中、在適合的鹼例如甲醇鈉和氫氧化鈉的存在下、在適合的溫度例如80℃或回流下反應。流程圖8其中Z』是H或OMe，且Y1如實施方案1中所定義。步驟(a)包括使乙炔(XIV)與適合的疊氮化物(XV)例如苄基或4-甲氧基苄基在適合的溶劑例如叔丁醇和水中、在適合的催化劑例如由乙酸銅和抗壞血酸鈉原位形成的催化劑的存在下、在適合的溫度例如室溫下反應。步驟(b)包括在適合的溶劑例如乙腈中、用適合的氧化劑例如硝酸高鈰銨、在適合的溫度例如室溫下除去苄基；或者，在適合的溶劑例如乙醇中用適合的催化劑例如披鈀碳、在適合的溫度例如70℃和適合的氫氣壓力例如30巴下除去苄基。化合物(X)可以是可商購獲得的或者可以根據流程圖9製備。流程圖9其中Z」是Cl或O-琥珀醯基，且L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Y2、Y3如實施方案1中所定義。步驟(a)在適合的溶劑例如DCM中用適合的鹼例如氫氧化鈉水溶液在適合的溫度例如室溫下進行。化合物(IX)可以是可商購獲得的或者可以根據流程圖10製備。流程圖10其中P表示適合的保護基，例如對-甲氧基苄基(PMB)或新戊醯氧基甲基(POM)，R7是烷基，例如乙基，且A、Y1、R3如實施方案1中所定義。步驟(a)包括使酸(IXX)與適合的氯甲酸酯例如氯甲酸乙酯在適合的溶劑例如丙酮和水中、用適合的鹼例如三乙胺、在適合的溫度例如0℃下反應。步驟(b)包括與疊氮化鈉在適合的溶劑例如丙酮中、在適合的溫度例如0℃下反應。步驟(c)包括在適合的溶劑例如甲苯中、在適合的溫度例如110℃下加熱化合物(XXI)，然後將得到的異氰酸酯在適合的酸例如鹽酸中、在適合的溫度例如100℃下進行酸水解。步驟(d)包括用適合的醛例如甲醛、在適合的溶劑例如DCM中、用適合的還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉、在適合的溫度例如室溫下對胺(XXII)進行還原烷基化。步驟(e)包括除去適合的保護基P，其是本領域公知的。例如，當P是POM時，將化合物在適合的溶劑例如MeOH中、在鹼性條件下、例如通過添加氫氧化鈉、在適合的溫度例如室溫下處理。或者，當P是PMB時，將化合物在適合的溶劑例如乙腈中、用適合的氧化劑例如硝酸高鈰銨、在適合的溫度例如室溫下處理。其中A是三唑的化合物(IX)也可以根據下面的流程圖10a製備。流程圖10a其中P表示適合的保護基，例如叔丁基氨基甲酸酯基(BOC)，Z』是H或OMe，且Y1和R3如實施方案1中所定義。步驟(a)包括用適合的保護基例如BOC在適合的溶劑例如THF中、用適合的鹼例如三乙胺、在適合的溫度例如室溫下保護乙炔胺(XXXVI)。步驟(b)包括使乙炔(XXXVII)與適合的疊氮化物(XV)例如苄基或4-甲氧基苄基在適合的溶劑例如叔丁醇和水中、在適合的催化劑例如由乙酸銅和抗壞血酸鈉原位形成的催化劑的存在下、在適合的溫度例如室溫下反應，其中通過適合的方法例如酸洗進行胺的原位脫保護。步驟(c)包括用適合的醛例如甲醛、在適合的溶劑例如DCM中、用適合的還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉、在適合的溫度例如室溫下對胺(XXIIa)進行還原烷基化。步驟(d)包括除去苄基保護基，其是本領域公知的。例如，當Z』是OMe時，將化合物在適合的溶劑例如乙腈中、用適合的氧化劑例如硝酸高鈰銨、在適合的溫度例如室溫下處理。當Z』是H時，將化合物在適合的溶劑例如乙醇中、用適合的催化劑例如披鈀碳、在適合的氫氣壓力例如30巴下、在適合的溫度例如70℃下處理。化合物(V)可以是可商購獲得的或者可以根據流程圖11製備。流程圖11其中Z」是Cl或O-琥珀醯基，P表示適合的保護基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基團，且L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y2、Y3如實施方案1中所定義。步驟(a)包括使單保護的二胺(XXIV)與氯甲酸酯或O-琥珀醯酯(XVII)在適合的溶劑例如二氯甲烷中、用適合的鹼例如氫氧化鈉水溶液、在適合的溫度例如室溫下反應；或者，使胺與醯氯在適合的溶劑例如DCM中、用適合的鹼例如三乙胺、在適合的溫度例如室溫下反應。步驟(b)包括除去適合的保護基P，其是本領域公知的。例如，當P是BOC時，將化合物在適合的溶劑例如DCM中、在酸性條件下、例如通過添加TFA、在適合的溫度例如室溫下處理。步驟(c)包括用適合的醛例如甲醛在適合的溶劑例如二氯甲烷中、用適合的還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉、在適合的溫度例如室溫下對胺(XXVI)進行還原烷基化。步驟(d)包括用適合的鹼例如氫氧化鈉、在適合的溶劑例如N,N』-二甲基甲醯胺中、在適合的溫度例如0℃下使氨基甲酸酯脫保護，然後用適合的烷基化劑例如碘甲烷、在適合的溫度例如室溫下進行烷基化。化合物(XVII)可以是可商購獲得的或者可以根據流程圖12製備。流程圖12其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R6a、R6b如實施方案1中所定義。步驟(a)包括使溶於適合的溶劑例如四氫呋喃中的苄醇(XXVIII)與光氣在適合的溶劑例如甲苯中、在適合的溫度例如10℃下反應。其中Y3是–CH＝CH-或–CR6eR6fCR6gR6h-的化合物(XXVII)可以是可商購獲得的或者可以根據流程圖13製備。流程圖13其中R7是烷基，例如甲基或乙基，P表示適合的保護基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基團，L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Y2如實施方案1中所定義。步驟(a)包括使碘代苯(XXIX)與丙烯酸酯在適合的溶劑例如N,N』-二甲基甲醯胺中、用適合的鹼例如三乙胺和適合的催化劑例如雙(三叔丁基膦)、在適合的溫度例如80℃下反應。步驟(b)包括在適合的溶劑例如四氫呋喃中、用適合的鹼例如氫氧化鈉、在適合的溫度例如室溫下水解酯。步驟(c)包括使單保護的二胺(XXIV)與酸(XXXI)在適合的溶劑例如DMF中、在適合的醯胺偶聯試劑例如或HATU和適合的鹼例如DIPEA的存在下、在適合的溫度例如室溫下反應。步驟(d)包括在適合的溶劑例如乙醇中、在適合的催化劑例如披鈀碳的存在下、在適合的氫氣壓力下、例如在適合的溫度例如室溫下還原肉桂醯胺。其中L是哌嗪(XXXII)的化合物(XXVII)是可商購獲得的或者也可以根據流程圖14製備。流程圖14其中W特別地是N，P表示適合的保護基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基團，R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Y2、Y3如實施方案1中所定義，且L特別地是步驟(a)包括使胺(XXXII)與氯甲酸酯(XXXIII)在適合的溶劑例如DCM中、用適合的鹼例如氫氧化鈉水溶液、在適合的溫度例如室溫下反應；或者，使胺與醯氯在適合的溶劑例如DCM中、用適合的鹼例如三乙胺、在適合的溫度例如室溫下反應。步驟(b)包括除去適合的保護基P，其是本領域公知的。例如，當P是BOC時，將化合物在適合的溶劑例如DCM中、在酸性條件下、例如通過添加TFA、在適合的溫度例如室溫下處理。步驟(c)包括使胺(XXXV)與適合的醛例如甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯在適合的溶劑例如二氯甲烷中、在適合的還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉的存在下、在適合的溫度例如室溫下反應。化合物(i)是可商購獲得的或者在A是1,2,3-三唑的情況下可以根據流程圖15製備。流程圖15其中Z』是H或OMe，且Y1如實施方案1中所定義。步驟(a)包括使乙炔(編號)與適合的疊氮化物(XV)例如4-甲氧基苄基疊氮化物在適合的溶劑例如叔丁醇和水中、在適合的催化劑例如由乙酸銅和抗壞血酸鈉原位形成的催化劑的存在下、在適合的溫度例如室溫下反應。步驟(b)包括使醇(編號)與適合的氧化劑例如戴斯-馬丁過碘烷(DessMartinperiodinane)在適合的溶劑例如二氯甲烷中、在適合的溫度例如室溫下反應。化合物(VI)、(XI)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVII)、(XVIII)、(IXX)、(XVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXXII)、(XXXIII)和(vii)是可商購獲得的或者可以根據已知方法製備。還可以根據本領域技術人員廣泛知曉的方法將本發明的化合物和中間體彼此轉化。在本申請文本的範圍內，除非上下文另有說明，否則只有不是本發明的化合物的特定所需終產物的組成部分的可容易除去的基團被稱作「保護基」。這類保護基對官能團的保護、保護基本身和它們的裂解反應例如在標準參考著作中被描述，例如J.F.W.McOmie,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",PlenumPress,LondonandNewYork1973,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第3版,Wiley,NewYork1999,"ThePeptides"；第3卷(編輯：E.Gross和J.Meienhofer),AcademicPress,LondonandNewYork1981,"MethodenderorganischenChemie"(MethodsofOrganicChemistry),HoubenWeyl,第4版,第15/I卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Peptide,Proteine"(胺基酸，肽，蛋白質),VerlagChemie,Weinheim,DeerfieldBeachandBasel1982，和JochenLehmann,"ChemiederKohlenhydrate：MonosaccharideundDerivate"(碳水化合物的化學：單糖及其衍生物),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。保護基的特徵在於它們可以例如通過溶劑解、還原、光解或在生理條件下(例如通過酶裂解)被容易地除去(即，不出現不希望的副反應)。具有至少一個成鹽基團的本發明的化合物的鹽可以以本領域技術人員已知的方式來製備。例如，具有酸基團的本發明的化合物的鹽可以例如通過用金屬化合物如適合的有機羧酸的鹼金屬鹽例如2-乙基己酸的鈉鹽、用有機鹼金屬或鹼土金屬化合物如相應的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、用相應的鈣化合物或用氨或適合的有機胺處理所述化合物來形成，優選使用化學計量或僅少量過量的成鹽劑。本發明的化合物的酸加成鹽是用常規方式獲得的，例如是通過用酸或適合的陰離子交換試劑處理所述化合物獲得的。含有酸和鹼性成鹽基團例如游離羧基和游離氨基的本發明的化合物的內鹽可以例如通過將鹽例如酸加成鹽例如用弱鹼中和至等電點或者通過用離子交換劑處理來形成。可以根據本領域技術人員已知的方法將鹽轉化成游離化合物。金屬和銨鹽可以例如通過用適合的酸處理來進行轉化，酸加成鹽可以例如通過用適合的鹼性試劑處理來進行轉化。可以以本領域技術人員已知的方式將可根據本發明得到的異構體混合物分離成單個異構體；非對映異構體可以例如通過在多相溶劑混合物之間分配、重結晶和/或色譜分離、例如在矽膠上色譜分離或通過例如使用反相柱的中壓液相色譜法來分離，外消旋物可以例如通過與光學純的成鹽試劑形成鹽並分離可如此獲得的非對映異構體混合物(例如利用分級結晶分離)或者通過在旋光活性柱材料上進行色譜處理來分離。可以按照標準方法、例如使用色譜法、分配法、(重)結晶等對中間體和終產物進行後處理和/或純化。下列內容概括地適用於本文上文和下文中所提到的所有方法。所有上述方法步驟均可在本領域技術人員已知的反應條件(包括具體提及的那些)下、在不存在或者通常在存在溶劑或稀釋劑(包括例如對所用的試劑而言是惰性的並且可溶解它們的溶劑或稀釋劑)的情況下、在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，如陽離子交換劑，例如H+形式的陽離子交換劑)的情況下、根據反應的性質和/或反應物的性質在降低的、正常的或升高的溫度下、例如在約-100℃至約190℃、包括例如約-80℃至約150℃的溫度範圍內、例如在-80至-60℃下、在室溫下、在-20至40℃下或在回流溫度下、在大氣壓下或在密閉的容器中、適宜時在壓力下、和/或在惰性氣氛中、例如在氬氣或氮氣氣氛下進行。在所有的反應階段，形成的異構體混合物可以被分離成單個異構體，例如非對映異構體或對映體，或者被分離成任意所需的異構體混合物，例如外消旋物或非對映異構體混合物，例如類似於「另外的方法步驟」項下所述的方法進行分離。可以從中選擇適合用於任意特定反應的那些溶劑的溶劑包括具體提及的那些或者例如水、酯如低級鏈烷酸低級烷基酯例如乙酸乙酯、醚如脂族醚例如乙醚、或環狀醚例如四氫呋喃或二烷、液體芳族烴如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、滷化烴如二氯甲烷或氯仿、醯胺如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺、鹼如雜環氮鹼例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酐如低級鏈烷酸酐例如乙酸酐、環狀、直鏈或支鏈的烴如環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷、或這些溶劑的混合物例如水溶液，方法的描述中另有說明的除外。這類溶劑混合物也可以用在後處理、例如通過色譜法或分配進行的後處理中。本發明的化合物(包括它們的鹽)也可以以水合物的形式被獲得，或者它們的晶體可以例如包含結晶所用的溶劑。可以存在不同的晶形。本發明還涉及其中在方法的任意階段可作為中間體得到的化合物被用作起始材料並且進行其餘的方法步驟的那些方法形式或者其中起始材料在反應條件下形成或以衍生物的形式被使用(例如以被保護的形式或以鹽的形式被使用)或者可通過本發明的方法得到的化合物在方法條件下被產生並被進一步原位加工的那些方法形式。用於合成本發明的化合物的所有起始材料、構件、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑是可商購獲得的或者可通過本領域普通技術人員已知的有機合成方法生產。本文所用的術語「旋光異構體」或「立體異構體」是指本發明的給定化合物可以存在的各種立體異構構型中的任意一種，且包括幾何異構體。應當理解的是，取代基可以連接在碳原子的手性中心上。術語「手性」是指在其鏡像配偶體上具有不可疊加特性的分子，而術語「非手性」是指在其鏡像配偶體上可疊加的分子。因此，本發明包括本發明的化合物的對映體、非對映體或外消旋物。「對映體」是互為不可疊加鏡像的一對立體異構體。一對對映體的1:1混合物是「外消旋」混合物。在適宜的情況下，該術語用於指外消旋混合物。「非對映異構體」是具有至少兩個不對稱原子、但是不互為鏡像的立體異構體。絕對立體化學是根據Cahn-lngold-PrelogR-S系統來規定的。當一種化合物是純對映體時，每個手性碳上的立體化學可以用R或S來說明。拆分的其絕對構型不明的化合物可以根據它們在鈉D線波長下旋轉平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定為(+)或(-)。本文所述的本發明的某些化合物可以含有一個或多個不對稱中心或軸，因此可以產生對映體、非對映體和可以在絕對立體化學上被定義為(R)-或(S)-的其它立體異構形式。根據起始材料和方法的選擇的不同，本發明的化合物可以以其可能的異構體之一或作為其混合物的形式存在，例如為純的旋光異構體或異構體混合物，例如外消旋物和非對映異構體混合物，視不對稱碳原子的數量而定。本發明包括所有這類可能的異構體，包括外消旋混合物、非對映異構體混合物和旋光純的形式。旋光活性的(R)-和(S)-異構體可以用手性合成子或手性試劑製備或者用常規技術進行拆分。如果本發明的化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構型。如果本發明的化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可具有順式-或反式-構型。也包括所有互變異構形式(例如對於實施方案1中的基團A而言)。本文所用的術語「鹽」是指本發明的化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」是指保留了本發明的化合物的生物有效性和特性且典型地在生物學上或其它方面沒有不希望的性質的鹽。在許多情況中，本發明的化合物能通過存在的氨基和/或羧基或與之類似的基團形成酸和/或鹼鹽。藥學上可接受的酸加成鹽可以用無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。因此，在實施方案61中，提供了實施方案25－60中任意一項的化合物的藥學上可接受的鹽，其中所述鹽選自氯化物/鹽酸鹽。可以自其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以自其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。藥學上可接受的鹼加成鹽可以用無機鹼和有機鹼形成。可以自其衍生得到鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素周期表I－XII族的金屬。在某些實施方案中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。可以自其衍生得到鹽的有機鹼包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙基胺、苄星鹽(benzathine)、膽鹼酸鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。本發明的藥學上可接受的鹽可以通過常規的化學方法由鹼性或酸性部分合成。一般而言，可以通過使本發明的化合物的游離酸形式與化學計量的適合的鹼(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或通過使本發明的化合物的游離鹼形式與化學計量的適合的酸反應來製備這類鹽。這類反應典型地在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中進行。一般而言，如果切實可行，則非水性介質例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的適合的鹽的列表可以在例如「Remington'sPharmaceuticalSciences」,第20版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的「HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse」(Wiley-VCH,Weinheim,德國,2002)中找到。本文給出的任意結構式還旨在表示本發明的化合物的未標記的形式以及同位素標記的形式。同位素標記的本發明的化合物具有本文給出的結構式所描繪的結構，不同的是一個或多個原子被具有所選擇的原子質量或質量數的原子代替。可摻入本發明的化合物的同位素的實例包括：氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括各種同位素標記的本發明的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H和14C的那些或者其中存在非放射性同位素如2H和13C的那些。這類同位素標記的本發明的化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(例如使用2H或3H)、檢測或成像技術，例如正電子發射斷層成象術(PET)或單光子發射計算機斷層成象術(SPECT)，包括藥物或底物組織分布測定，或用於患者的放射性治療。特別地，對於PET或SPECT研究，18F或標記的本發明的化合物可能是特別合乎需要的。一般而言，可以通過本領域技術人員已知的常規技術或通過與所附的通用流程圖、實施例和製備例中所述的方法類似的方法、用適宜的同位素標記的試劑替換之前使用的非同位素標記的試劑來製備同位素標記的本發明的化合物。此外，被更重的同位素、特別是氘(即2H或D)取代可因更大的代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求或治療指數的改善。應當理解的是，在本文的上下文中氘被視為本發明的化合物的取代基。這類更重的同位素、特別是氘的濃度可以用同位素富集因子來定義。本文所用的術語「同位素富集因子」意指同位素豐度與具體給定的同位素的天然豐度之比。如果本發明的化合物上的取代基是所示的氘，則這種化合物對每個指定的氘原子而言具有至少3500(在每個指定的氘原子上52.5％氘摻入)、至少4000(60％氘摻入)、至少4500(67.5％氘摻入)、至少5000(75％氘摻入)、至少5500(82.5％氘摻入)、至少6000(90％氘摻入)、至少6333.3(95％氘摻入)、至少6466.7(97％氘摻入)、至少6600(99％氘摻入)或至少6633.3(99.5％氘摻入)的同位素富集因子。本發明的藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。含有能作為氫鍵供體和/或受體的基團的本發明的化合物、即本發明化合物能與適合的共晶(co-crystal)形成劑一起形成共晶。可以通過已知的共晶形成操作由本發明的化合物製備這些共晶。這類操作包括研磨、加熱、共升華、共熔或在結晶條件下使本發明的化合物在溶液中接觸共晶形成劑並分離由此形成的共晶。適合的共晶形成劑包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本發明還提供了包含本發明的化合物的共晶。本發明的化合物的任何不對稱碳原子(例如碳等)可以以外消旋或對映體富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型存在。在某些實施方案中，每個不對稱原子在(R)-或(S)-構型中具有至少50％對映體過量、至少60％對映體過量、至少70％對映體過量、至少80％對映體過量、至少90％對映體過量、至少95％對映體過量或至少99％對映體過量。如果可能，帶有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。因此，本文所用的本發明的化合物可以是可能的異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體或其混合物之一的形式，例如，為基本上純的幾何(順式或反式)異構體、非對映體、旋光異構體(對映體)、外消旋物或其混合物。任何所得的異構體混合物可以根據組分的理化差異被分離成純的或基本上純的幾何異構體或旋光異構體、非對映體、外消旋物，例如通過色譜法和/或分級結晶來分離。任何所得的終產物或中間體的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光對映體，例如通過分離用旋光活性酸或鹼獲得的其非對映體鹽並釋放旋光活性的酸性或鹼性化合物來拆分。特別地，因此鹼性部分可被用於將本發明的化合物拆分成其旋光對映體，例如通過分級結晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。外消旋產物也可以通過手性色譜法、例如使用手性吸附劑的高壓液相色譜法(HPLC)來拆分。此外，包括它們的鹽在內的本發明的化合物也可以以水合物的形式被獲得，或者包括其結晶所用的其它溶劑。本發明的化合物可固有地或被設計與藥學上可接受的溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明既包括溶劑化的形式，又包括未溶劑化的形式。術語「溶劑合物」是指本發明的化合物(包括其藥學上可接受的鹽)與一個或多個溶劑分子的分子複合物。這類溶劑分子是藥學領域中常用的那些，已知其對於接受者而言是無害的，例如，水、乙醇等。術語「水合物」是指其中溶劑分子是水的複合物。包括其鹽、水合物和溶劑合物在內的本發明的化合物可以固有地或被設計形成多晶型物。游離形式或鹽形式的本發明的化合物顯示出有價值的藥理學特性，例如如本文所提供的體外試驗中所顯示的那樣，並且因此適用於療法或用作研究化學品，例如用作工具化合物。因此，在實施方案107中，提供了實施方案1－106中任意一項的化合物，其用在藥品中。實施方案1－106中任意一項的化合物是ATX的有效抑制劑(參見本文公開的IC50數據)。因此本發明的化合物用於治療ATX-依賴性或ATX-介導的疾病或病症。實施方案1－106中任意一項的化合物具有有利的藥動學性質，特別是在口服施用後，更特別是以較高劑量口服施用後。實施方案1－106中任意一項的化合物具有特別有利的溶解性和吸收特性。因此，在實施方案108中，提供了實施方案1－106中任意一項的化合物，其用於治療ATX-依賴性或ATX-介導的疾病或病症。在實施方案109中，提供了實施方案1－106中任意一項的化合物在治療ATX-依賴性或ATX-介導的疾病或病症中的用途。在實施方案110中，提供了實施方案1－106中任意一項的化合物在製備用於治療ATX-依賴性或ATX-介導的疾病或病症的藥劑中的用途。在實施方案111中，提供了治療ATX-依賴性或ATX-介導的疾病或病症的方法，其包括給個體施用治療有效量的實施方案1－106中任意一項的化合物。因此，在另一個實施方案112中，本發明的化合物用於治療實施方案108、109、110和111的疾病或病症，其中所述疾病或病症選自纖維化、瘙癢、硬化(cirrhosis)、癌症、糖尿病、腎病、哮喘、COPD和疼痛。在實施方案113中，本發明的化合物用於治療實施方案112的疾病或病症，其中所述疾病或病症選自肺纖維化、特發性肺纖維化、瀰漫性實質間質性肺病(diffuseparenchymalinterstitiallungdisease)、包括醫源性藥物誘發的纖維化、職業和/或環境誘發的纖維化(農民肺)、輻射誘發的纖維化、博來黴素誘發的肺纖維化、石棉誘發的肺纖維化、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、腎纖維化、腎小管間質纖維化(tubulointerstitiumfibrosis)、腸纖維化、肝纖維化、酒精誘發的肝纖維化、中毒/藥物誘發的肝纖維化、感染誘發的肝纖維化、病毒誘發的肝纖維化、皮纖維化(cutaneousfibrosis)、脊髓損傷/纖維化、骨髓纖維化、腎纖維化、皮膚纖維化(skinfibrosis)、眼纖維化、移植後纖維化(post-transplantfibrosis)、具有或不具有硬化的肝纖維化、心臟纖維化、神經病性瘙癢(neuropathicpruritus)、神經原性瘙癢、精神性瘙癢、膽汁鬱積性瘙癢、原發性膽汁性肝硬化、肝硬化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成膠質細胞瘤、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸癌、糖尿病、多囊腎病、急性腎損傷、慢性腎病、哮喘、COPD、神經性疼痛和癌症疼痛。在實施方案114中，本發明的化合物用於治療實施方案113的疾病或病症，其中所述疾病或病症選自特發性肺纖維化、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、膽汁鬱積性瘙癢、原發性膽汁性肝硬化和多囊腎病，特別是特發性肺纖維化。本發明的化合物典型地被配製成藥物組合物。因此，在本發明的實施方案115中，本發明提供了藥物組合物，其包含實施方案1－106中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。藥物組合物可被配製用於特定的施用途徑如口服施用、腸胃外施用和直腸施用等。另外，本發明的藥物組合物可被配製成固體形式(包括但不限於膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括但不限於溶液劑、混懸劑或乳劑)。藥物組合物可經受常規藥學操作如滅菌和/或可含有常規的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及輔劑(adjuvant)如防腐劑、穩定劑、溼潤劑、乳化劑和緩衝劑等。典型地，藥物組合物是包含活性成分以及以下物質的片劑或明膠膠囊劑：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；對於片劑而言，還有c)粘合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還有d)崩解劑，例如澱粉類物質、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可以按照本領域已知的方法給片劑包薄膜衣或腸溶衣。用於口服施用的適合的組合物包括片劑、錠劑(lozenge)、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、或糖漿劑或酏劑形式的有效量的本發明的化合物。用於口服使用的組合物是按照本領域已知的用於製備藥物組合物的任何方法製備的，這類組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質以便提供藥學上美觀的和口味佳的製劑。片劑可以含有活性成分以及與其混合的適合用於製備片劑的無毒的藥學上可接受的賦形劑。這些賦形劑有例如：惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是無包衣的或者用已知技術進行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收並且從而在較長的一段時間中提供持續的作用。例如，可使用延時材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用於口服使用的製劑可以是其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊或者其中活性成分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊的形式。某些可注射的組合物是等張的水性溶液或混懸液，栓劑有利地是由脂肪乳或混懸劑製備的。所述組合物可以被滅菌和/或含有輔劑，如防腐劑、穩定劑、溼潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。另外，它們還可含有其它治療上有價值的物質。所述組合物分別按照常規的混合、造粒或包衣方法製備，含有約0.1-75％或含有約1-50％活性成分。用於透皮應用的適合的組合物包含有效量的本發明的化合物和適合的載體。適合用於透皮遞送的載體包括幫助通過接受主體皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例如，透皮裝置是繃帶的形式，其包括背襯層、含有化合物並任選含有載體的貯庫，任選地包括在延長的一段時間中將化合物以控制的和預定的速度遞送至接受主體皮膚的控速屏障，以及將該裝置固定於皮膚的器具。用於局部應用、例如局部應用於皮膚和眼的適合的組合物包括水溶液、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或可噴霧製劑例如用於通過氣霧劑遞送的可噴霧製劑等。這類局部遞送系統將特別適宜用於皮膚應用，例如用於治療皮膚癌，例如以防曬霜、洗劑、噴霧劑等形式用於預防用途。因此它們特別適合用在本領域公知的局部製劑(包括美容製劑)中。這類局部製劑可含有增溶劑、穩定劑、張力促進劑(tonicityenhancingagent)、緩衝劑和防腐劑。本文所用的局部應用還可以涉及吸入或鼻內應用。它們可以方便地以乾粉形式(單獨的藥物，混合物的形式，例如具有乳糖的幹摻合物，或混合的組分顆粒，例如具有磷脂的混合的組分顆粒)從乾粉吸入器中被遞送或以氣霧劑噴霧形式從加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中被遞送，使用或不使用拋射劑。如果活性成分的可吸入形式是氣霧劑組合物，則吸入裝置可以是配有適合於遞送計量劑量例如10至100μl、例如25至50μl組合物的閥的氣霧劑小瓶，即稱作定量劑量吸入器的裝置。其內含有在壓力下的氣霧劑組合物的適合的這類氣霧劑小瓶和操作是吸入療法領域普通技術人員公知的。例如，可以從例如EP-A-0642992中所述的塗敷的罐中施用氣霧劑組合物。如果活性成分的可吸入形式是可霧化的水性、有機或水/有機分散物，則吸入裝置可以是已知的霧化器，例如常規氣動霧化器，例如空氣噴射霧化器或超聲波霧化器，其可以含有例如1－50ml、通常1－10ml分散物；或手持式霧化器，其有時稱作柔和霧化或柔和噴霧吸入器，例如電子控制的裝置，例如AERx(Aradigm,US)或Aerodose(Aerogen)，或機械裝置，例如RESPIMAT(BoehringerIngelheim)霧化器，其使得能遞送比常規霧化器小得多的霧化體積，例如10至100μl。如果活性成分的可吸入形式是細顆粒形式，則吸入裝置可以是例如適於從含有包含(A)和/或(B)的劑量單位的乾粉的膠囊或泡罩包中遞送乾粉的乾粉吸入裝置或適於例如每噴遞送3-25mg包含(A)和/或(B)的劑量單位的乾粉的多劑量乾粉吸入(MDPI)裝置。乾粉組合物優選含有稀釋劑或載體例如乳糖和有助於防止產品因潮溼導致性能變質的化合物例如硬脂酸鎂。適合的這類乾粉吸入裝置包括US3991761(包括AEROLIZERTM裝置)、WO05/113042(包括BREEZHALERTM裝置)、WO97/20589(包括CERTIHALERTM裝置)、WO97/30743(包括TWISTHALERTM裝置)、WO05/37353(包括GYROHALERTM裝置)、US6536427(包括DISKUSTM裝置)、WO97/25086(包括DISKHALERTM裝置)、WO95/14089(包括GEMINITM裝置)、WO03/77979(包括PROHALERTM裝置)中公開的裝置，還包括WO08/51621、WO09/117112和US2005/0183724中公開的裝置。因此，本發明還包括(A)可吸入形式的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽；(B)包含可吸入形式的本發明的化合物以及可吸入形式的藥學上可接受的載體的可吸入的藥劑；(C)包含可吸入形式的本發明的化合物以及吸入裝置的藥物產品；和(D)含有可吸入形式的本發明的化合物的吸入裝置。實施本發明所用的本發明的活性劑的劑量當然將根據例如所治療的具體病症、所需的效果和施用模式的不同而改變。一般地，通過吸入施用的適合的日劑量在0.0001－30mg/kg/患者、典型地0.01－10mg/患者級別，而對於口服施用，適合的日劑量在0.01－100mg/kg級別。本發明還提供了包含本發明的化合物作為活性成分的無水藥物組合物和劑型，因為水可促進某些化合物降解。本發明的無水藥物組合物和劑型可用無水或含有低水分含量的成分和低水分或低溼度條件來製備。可以製備和儲存無水藥物組合物以便維持其無水性質。因此，可以用已知防止與水接觸的材料來對無水組合物進行包裝，以便它們能被包括在適合的製劑盒中。適合的包裝的實例包括但不限於氣密性密封的箔、塑料、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝和窄條(strip)包裝。本發明還提供了包含一種或多種降低作為活性成分的本發明的化合物分解速度的物質的藥物組合物和劑型。這類物質在本文中也稱為「穩定劑」，其包括但不限於抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。本發明的化合物可以與一種或多種另外的治療劑同時施用或在其之前或之後施用。本發明的化合物可以與另外的活性劑通過相同或不同的施用途徑分別施用或者與另外的活性劑在同一藥物組合物中一起施用。在一個實施方案中，本發明提供了一種產品，其包含本發明的化合物和至少一種另外的治療劑，其是組合製劑的形式，用於在治療中同時、分別或相繼使用。在一個實施方案中，所述治療是由上皮鈉通道阻斷所介導的疾病或病症的治療。以組合製劑的形式提供的產品包括在同一藥物組合物中一起包含本發明的化合物和一種或多種另外的治療劑的組合物或者分開的形式、例如藥盒形式的本發明的化合物和一種或多種另外的治療劑。因此，在實施方案115中，本發明提供了藥物組合物，其包含實施方案1－106中任意一項的化合物和一種或多種治療活性共用藥物(co-agent)。任選地，如上文所述，藥物組合物可以包含藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，本發明提供了一種藥盒，其包含兩種或更多種分開的藥物組合物，其中至少一種藥物組合物含有本發明的化合物。在一個實施方案中，該藥盒包含分別盛裝所述組合物的器具，例如容器、分開的瓶或分開的箔袋。這種藥盒的實例有泡罩包裝，其典型地用於包裝片劑、膠囊劑等。本發明的藥盒可用於施用不同的劑型，例如口服和腸胃外劑型，用於以不同的給藥間隔施用分開的組合物，或者用於針對彼此逐步增加分開的組合物的劑量。為了有助於依從性，本發明的藥盒典型地包含施用說明書。在本發明的實施方案116中，提供了藥物組合產品，其包含：治療有效量的實施方案1－106中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種治療活性共用藥物。在本發明的實施方案117中，提供了實施方案116的藥物組合產品，其中治療有效量的共用藥物選自免疫抑制劑、鎮痛藥、抗癌藥、抗炎藥、趨化因子受體拮抗劑、支氣管擴張藥、白三烯受體拮抗劑、白三烯形成抑制劑、單醯甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制劑、減充血藥、抗組胺藥、粘液溶解藥、抗膽鹼能藥、鎮咳藥、祛痰藥和β-2激動劑。適合的抗炎藥包括類固醇，例如皮質類固醇。適合的類固醇包括布地奈德、倍氯米松(beclamethasone)(例如二丙酸倍氯米松(beclamethasonedipropionate))、布替可特(例如丙酸布替可特)、環索奈德、環索奈德、地塞米松、氟尼縮松、氟替卡松(例如丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松)、甲潑尼龍、莫米松(例如糠酸莫米松)、潑尼松龍、羅氟奈德和曲安西龍(例如曲安奈德)。在某些優選的實施方案中，所述類固醇是長效皮質類固醇，例如布地奈德、環索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松或糠酸莫米松。適合的β2-激動劑包括阿福特羅(例如酒石酸阿福特羅)、abediterol、沙丁胺醇/舒喘靈(例如外消旋物或單一對映體例如R-對映體，或其鹽，尤其是硫酸鹽)、班布特羅、比託特羅(例如甲磺酸比託特羅)、卡莫特羅、克侖特羅、依坦特羅、非諾特羅(例如，外消旋物或單一對映體如R-對映體，或其鹽，尤其是氫溴酸鹽)、氟丁特羅(flerbuterol)、阿福特羅(例如酒石酸阿福特羅)、福莫特羅(例如，外消旋物或單一非對映體如R,R-非對映體，或其鹽，尤其是富馬酸鹽或富馬酸鹽二水合物)、茚達特羅(例如外消旋物或單一對映體例如R-對映體，或其鹽，尤其是馬來酸鹽、乙酸鹽或昔萘酸鹽)、奧西那林、米維特羅(milveterol)(例如鹽酸米維特羅)、那明特羅、奧達特羅(olodaterol)(例如，外消旋物或單一對映體如R-對映體，或其鹽，尤其是鹽酸鹽)、吡布特羅(例如乙酸吡布特羅)、丙卡特羅、瑞普特羅、沙甲胺醇、沙美特羅(例如，外消旋物或單一對映體如R-對映體，或其鹽，尤其是昔萘酸鹽)、特布他林(例如硫酸特布他林)和維蘭特羅(vilanterol)(或其鹽，尤其是三氟甲磺酸鹽(trifenatate)。在某些優選的實施方案中，β2-激動劑是超長效β2-激動劑，如茚達特羅或可能有卡莫特羅、米維特羅、奧達特羅或維蘭特羅。一個優選的實施方案，第二種活性成分之一是茚達特羅(即，(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮)或其鹽。這是β2-腎上腺素受體激動劑，其具有特別長的作用持續時間(即，超過24小時的作用持續時間)和短的起效時間(即，約10分鐘的起效時間)。該化合物是通過國際專利申請WO2000/75114和WO2005/123684中所述的方法製備的。它能形成酸加成鹽，特別是藥學上可接受的酸加成鹽。(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮的優選的鹽是馬來酸鹽。另一種優選的鹽是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮乙酸鹽。另一種優選的鹽是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸鹽。適合的支氣管擴張藥包括抗膽鹼能藥或抗毒蕈鹼藥，例如阿地銨(aclidinium)(例如阿地溴銨(aclidiniumbromide))、BEA-2108(例如溴化物)、BEA-2180(例如溴化物)、CHF-5407、達非那新(例如溴化物)、達羅銨(darotropium)(例如達羅溴銨(darotropiumbromide))、格隆銨(glycopyrrolate)(例如，外消旋物或單一對映體，或其鹽，尤其是溴化物)、dexpirronium(例如溴化物)、異丙託銨(ipratropium)(例如異丙託溴銨)、奧替銨(otilonium)(例如奧替溴銨)、氧託銨(oxitropium)(例如氧託溴銨)、奧昔布寧、哌侖西平、瑞伐託酯(例如氫溴酸瑞伐託酯)、索利那辛(例如琥珀酸索利那辛)、特羅地林、蕪地銨(umeclidinium)(例如蕪地溴銨(umeclidiniumbromide))、AZD-8683、噻託銨(tiotropium)(例如噻託溴銨)、託特羅定(例如酒石酸託特羅定)、曲司銨(trospium)(例如曲司氯銨)和WO06/048225、WO06/066928和WO06/066929中公開的那些。在某些優選的實施方案中，毒蕈鹼拮抗劑是長效毒蕈鹼拮抗劑，例如達羅溴銨、格隆溴銨或噻託溴銨。適合的抗炎和支氣管擴張雙重藥包括雙重β-2腎上腺素受體激動劑/毒蕈鹼拮抗劑，例如GSK-961081(例如琥珀酸鹽)和AZD-2115。適合的抗組胺藥物物質包括鹽酸西替利嗪、對乙醯氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)以及JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841中公開的那些。實驗實施例下面的實施例用於舉例說明本發明，不應被理解為對本發明的限制。通用條件：質譜是在LC-MS、SFC-MS或GC-MS系統上使用電噴霧、化學和電子碰撞電離方法由一系列以下配置的儀器獲得的：Agilent1100HPLC系統，其具有Agilent6110質譜儀，或MicromassPlatform質譜儀或ThermoLTQ質譜儀；具有SQD質譜儀的WatersAcquityUPLC系統，具有3100質譜儀的WatersFractionLynxHPLC系統，具有TQD質譜儀的WatersUPC2系統，或具有SQD2質譜儀的WatersPrep100SFC-MS系統。[M+H]+是指化學種類的質子化分子離子。NMR光譜是在BrukerAVANCE400MHz或500MHzNMR光譜儀上使用ICON-NMR、在TopSpin程序控制下運行的。否則光譜是在298K下測定的(另有說明的除外)，並且相對於溶劑共振被參考。溫度是以攝氏度給出的。如果沒有另外提及，則所有的蒸發均是在減壓、優選約15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)下進行的。終產物、中間體和起始材料的結構是通過標準分析方法例如微量分析和光譜特徵例如MS、IR、NMR確證的。所用的縮寫是本領域常規的那些。如果沒有定義，則術語具有其通常認可的含義。縮寫：anh無水aq含水的，水性的BOC叔丁氧基羰基br寬BSA牛血清白蛋白CDI1,1』-羰基二咪唑d雙峰dd雙峰的雙峰DCM二氯甲烷DIPEA二異丙基乙基胺DMFN,N-二甲基甲醯胺DMSO二甲亞碸EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇h或hrs小時HATU(六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓)HBSSHanks平衡鹽溶液HPLC高壓液相色譜法HRP辣根過氧化物酶Int.中間體LCMS液相色譜法和質譜法MeOH甲醇Me甲基MS質譜法m多重峰min分鐘ml或mL毫升m/z質荷比NMR核磁共振NMMN-甲基嗎啉O/N過夜PS聚合物支持的PE-AX聚乙烯-陰離子交換(例如來自Biotage的PE-AX柱)丙基膦酸酐RT室溫Rt保留時間s單峰SCX-2強陽離子交換(例如來自Biotage的SCX-2柱)sol溶液t三重峰TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃關於隨後的實施例，實施例的化合物是使用本文所述的方法或本領域已知的其它方法合成的。在適宜的情況下，可以使用常規技術例如沉澱、過濾、結晶、蒸發、蒸餾和色譜法分離和純化實施例的各種起始材料、中間體和化合物。除非另有說明，否則所有起始材料均獲自商業供應商且不經進一步純化即使用。可以通過已知的成鹽操作由化合物製備鹽。應當理解的是，優選實施方案的有機化合物可以顯示互變異構現象。由於本說明書內的化學結構僅能表示可能的互變異構形式之一，因此應當理解的是，實施例的化合物包括所繪結構的任意互變異構形式。如果沒有另外說明，則分析型HPLC條件如下：2min低pHv02：2min低pHv01：2min低pHv03：2minLC_v0018min低pHv01：10min低pHv01：實施例1：4-(2-(3-羥基-N-甲基異唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將包含(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.85g,8.10mmol)在DCM(80ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml,8.10mmol)和氯甲酸3,5-二氯苄基酯(根據Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,21(21),6608-6612；2011製備,中間體33)(1.940g,8.10mmol)中的混合物在室溫攪拌3小時。用2MNaOH溶液(50ml)處理得到的混合物。分離有機物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到標題化合物；1HNMR(400MHZ，CDCl3)7.3(1H，s)，7.2(2H，s)，5.1(2H，s)，4.5(1H，s)，4.2(2H，s)，3.2(2H，bs)，2.8(2H，bs)，1.75(2H，d)，1.5(11H，m)，1.15(2H，m)步驟2：4-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟1)(3.5g,8.11mmol)在DMF(40ml)中的溶液冷卻至0℃。加入60％氫化鈉/油(0.487g,12.17mmol)。將該溶液在0℃攪拌15mins，然後升溫至室溫。加入碘甲烷(0.761ml,12.17mmol)，將得到的混合物在室溫攪拌5小時。用氯化銨(20ml)猝滅反應。將混合物用水(200ml)稀釋，用EtOAc(2×200ml)萃取。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。將殘餘物應用於使用DCM的80g矽膠短柱(cartridge)上，用0-100％EtOAc的異己烷溶液洗脫，得到標題化合物；LCMS：Rt＝1.58mins；MSm/z345.2和347.2[M-BOC+H]+；方法2min低pHv021HNMR(400MHZ，CDCl3)7.3(1H，s)，7.2(2H，s)，5.1(2H，s)，4.2(1H，bs)，3.3(2H，t)，3.2(2H，bs)，2.85(3H，s)，2.8(2H，bs)，1.8(2H，d)，1.5(11H，s)，1.15(2H，m)，步驟3：4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯向4-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟2)(2.73g,6.13mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(19ml,247mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。在壓力下濃縮混合物，將殘餘物混懸於飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)中。用EtOAc(2×100ml)萃取得到的混合物。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。將油狀物應用於使用DCM的40g矽膠短柱上，用含有1％氨水的0-20％MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物；LCMS；Rt＝0.83mins；MSm/z354.3和347.3[M+H]+；方法2min低pHv011HNMR(400MHZ，MeOD)7.45(1H，s)，7.4(2H，s)，5.1(2H，s)，4.2(2H，d)，2.8(4H，M)，2.6(3H，s)，1.8(2H，d)，1.6(3H，m)，1.2，(2H，m).步驟4：4-(2-(3-羥基-N-甲基異唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將由3-羥基異唑-5-甲酸甲酯(20.72mg,0.145mmol)、4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟3)(50mg,0.145mmol)和2,3,4,6,7,8-六氫-1H-嘧啶並[1,2-a]嘧啶(20.16mg,0.145mmol)在DMF(483μl)中組成的溶液回流18小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用水洗滌。分離有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物；1HNMR(400MHZ，MeOD)7.4(1H，s)，7.3(2H，s)，6.35(1H，d)，5.1(2H，s)，4.15(2H，bs)，3.6(2H，q)，3.2(3H，d)，2.9(2H，bs)，1.9(1H，d)，1.6(4H，m)，1.1(2H，m)，LC-MS：Rt5.24mins；MSm/z456[M+H]+；方法10min低pHv01實施例2：4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將3,4-二甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(20.58mg,0.145mmol)和三乙胺(81μl,0.579mmol)在MeOH(483μl)中的溶液升溫至45℃達30mins。滴加4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例1,步驟3)(50mg,0.145mmol)，將反應混合物在室溫攪拌18小時。減壓濃縮得到的混合物，將粗油狀產物溶於水，用EtOAc萃取。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮溶劑。將粗產物混懸於MeOH中，超聲處理。過濾得到的白色固體，乾燥，得到標題化合物；1HNMR(400MHZ，DMSO-d6)7.6(1H，s)，7.45(2H，s)，5.1(2H，s)，4.3(3H，s)，4(2H，d)，3.65(1H，t)，3.2(1H，s)，3.05(1H，s)，2.8(1H，bs)，1.7(2H，bs)，1.55(2H，bs)，1.5(1H，bs)，1(1H，m)，LC-MS：Rt5.51mins；MSm/z455.6[M+H]+；方法10min低pH實施例3：4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例1步驟3類似的方式由4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例1,步驟1)製備了標題化合物；LCMS：Rt＝0.94mins；MSm/z331.1[M+H]+；方法2min低pHv02步驟2：4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例2類似的方式由3,4-二乙氧基環丁-3-烯-1,2-二酮和4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟1)製備了標題化合物；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.6(1H，s)，7.4(2H，s)，5.1(2H，s)，4.65(2H，d)，4(2H，d)，3.55(1H，bs)，2.8(2H，bs)，1.7(2H，d)，1.5(3H，m)，1.35(4H，M)，1(2H，m)LC-MS：Rt5.38mins；MSm/z455[M+H]+；方法10min低pHv01實施例4：4-(2-((2-羥基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將包含4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例3)(35mg,0.077mmol)和6MHCl(水溶液)(38.4μl,0.077mmol)在THF(256μl)中的混合物在室溫攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，得到水性混懸液。過濾該混懸液，風乾，在EtOAc與水之間分配。分離有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。用製備型LC-MS進一步純化。減壓濃縮得到的產物級分，得到水溶液，然後用EtOAc萃取。用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，MeOD)7.4(1H，s)，7.35(2H，s)，5.1(2H，s)，4.15(2H，d)，3.65(2H，t)，2.9(2H，bs)，1.85(2H，d)，1.6(2H，m)，1.3(1H，s)，1.15(2H，m)LC-MS：Rt1.39mins；MSm/z425[M+H]+；方法10min低pH實施例5：4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：(2-甲基哌啶-4-基)甲胺將包含4-(氨基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,8.76mmol)和三氟乙酸(10ml,130mmol)在DCM(29.2ml)中的混合物在室溫攪拌1小時。將得到的混合物荷載到SCX-210g短柱上，用DCM洗滌。用7M氨的MeOH溶液洗脫產物，減壓濃縮。將粗物質混懸於EtOH中，過濾。減壓濃縮濾液，得到標題化合物，將其不經進一步純化即用於下一步。步驟2：((2-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯將包含(2-甲基哌啶-4-基)甲胺(步驟1)(1.123g8.76mmol)、焦碳酸二叔丁酯(di-t-butyldicarboante)(2.237ml,9.63mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.535g,4.38mmol)在DCM(29.2ml)中的混合物在室溫攪拌18小時。用DCM稀釋得到的混合物，用最小體積的水洗滌。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物；LC-MS：Rt0.45mins；MSm/z227[M+H]+；方法2min低pHv01步驟3：4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯用飽和碳酸氫鈉水溶液(0.504ml,5.04mmol)處理包含((2-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步驟2)(1.15g,5.04mmol)和氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.327g,5.54mmol)在DCM(15ml)中的混合物，在室溫攪拌18小時。分離有機部分，用DCM(2×10ml)萃取水相。用MgSO4乾燥合併的有機萃取物，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進一步純化，用0-20％2M氨在MeOH的DCM溶液中的溶液洗脫，得到標題化合物；LC-MS：Rt1.38mins；MSm/z429[M+H]+；方法2min低pH_v01步驟4：4-(氨基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將包含4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟3)(970mg,2.249mmol)和三氟乙酸(173μl,2.249mmol)在DCM(7.5ml)中的混合物保持在室溫下攪拌18小時。將得到的混合物荷載到10gSCX-2短柱上，用MeOH洗滌。用2M氨的MeOH溶液洗脫產物，減壓濃縮產物級分，得到標題化合物；LC-MS：Rt0.84mins；MSm/z331[M+H]+；方法2min低pH_v01步驟5：4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將由3-(3-羥基異唑-5-基)丙酸(40.2mg,0.256mmol)、4-(氨基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟4)(84.7mg,0.128mmol)、Huenig鹼(89μl,0.511mmol)和(50％在DMF中)(149μl,0.256mmol)在DMF(426μl)中組成的混合物保持在室溫攪拌18小時。減壓濃縮得到的混合物，用水稀釋。用EtOAc萃取水溶液，用MgSO4乾燥合併的有機萃取物，過濾，減壓濃縮。用製備型LC-MS進行進一步純化。減壓濃縮得到的產物級分，得到水溶液，然後用EtOAc萃取。用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，MeOD)7.45(1H，s)，7.35(2H，s)，5.1(2H，t)，4(1H，m)，3.75(1H，m)，3.2(2H，m)，3.1(1H，m)，3(2H，t)，2.6(2H，t)，1.85(1H，m)，1.75(2H，m)，1.3(4H，m)，LC-MS：Rt4.65mins；MSm/z470[M+H]+；方法10min低pH實施例6：4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將由4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例1,步驟3)(100mg,0.290mmol)、2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸(55.2mg,0.434mmol)、(50％在DMF中)(338μl,0.579mmol)和Huenig鹼(101μl,0.579mmol)在DMF中組成的混合物在室溫攪拌18小時。減壓濃縮得到的混合物。用水稀釋粗殘餘物，用EtOAc萃取。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮溶劑。用製備型LC-MS進行進一步純化。減壓濃縮得到的產物級分，得到水溶液，然後用EtOAc萃取。用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，MeOD)7.75(1H，bs)，7.5(1H，s)，7.35(2H，s)，5.1(2H，s)，4.15(2H，bs)，3.9(2H，s)，3.5(2H，m)，3.15(2H，s)，3(1H，s)，2.9(2H，bs)，1.8(2H，d)，1.5(3H，m)，1.15(2H，m)LC-MS：Rt4.78mins；MSm/z454[M+H]+；方法10min低pH實施例7：4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將由4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例3,步驟1)(100mg,0.302mmol)、2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸(57.6mg,0.453mmol)、1-丙烷膦酸酐溶液(0.353mL,0.604mmol)和Huenig鹼(0.105mL,0.604mmol)在DMF(1mL)中組成的混合物在室溫攪拌18小時，然後減壓濃縮。用水稀釋該混合物，用EtOAc萃取。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮溶劑。用製備型LC-MS進行進一步純化。減壓濃縮得到的產物級分，得到水溶液，然後用EtOAc萃取。用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物；1HNMR(400MHz，MeOD)7.7(1H，bs)，7.45(1H，s)，7.35(2H，s)，5.1(2H，s)，4.15(2H，d)，3.7(2H，s)，3.25(2H，t)，2.85(2H，bs)，1.75(2H，d)，1.5(3H，m)，1.1(2H，m)LC-MS：Rt4.58mins；MSm/z440[M+H]+；方法10min低pH實施例8：4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例6類似的方式由4-(2-甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例1,步驟3)和5-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲酸製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.22mins；MSm/z470.4和472.4(M+H)+；方法2min低pHv01.實施例9：(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將包含哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(5g,24.97mmol)、3,5-二氯苄醇(4.42g,24.97mmol)和羰基二咪唑(4.05g,24.97mmol)在DMF(83ml)中的混合物在50℃、攪拌下加熱3天。減壓濃縮得到的混合物，將粗物質再溶於EtOAc，用1MHCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用MgSO4乾燥有機相，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法純化混合物，用50-100％EtOAc的異己烷溶液、然後用1-10％MeOH的EtOAc溶液洗脫，得到標題產物；LC-MS：Rt1.26mins；MSm/z303.2[M-BOC+H]+；方法2min低pH步驟2：4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯向4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟1)(5.3098g,13.17mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入4MHCl的二烷溶液(33ml,132mmol)，將混合物在室溫攪拌2hrs。減壓濃縮反應混合物，得到標題產物，為鹽酸鹽；LC-MS：Rt0.70mins；MSm/z303.2和305.2[M+H]+；方法2min低pH步驟3：(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯向尿刊酸(122mg,0.883mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯HCl鹽(步驟2)(300mg,0.883mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(169mg,0.883mmol)和N-甲基嗎啉(0.291mL,2.65mmol)，將混合物在室溫攪拌3h。用EtOAc稀釋得到的混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。將得到的混合物溶於MeOH，用SCX-2短柱進行純化，用MeOH、然後用2N氨的MeOH溶液洗脫。使用0-100％EtOAc的異己烷溶液、然後用0-15％MeOH的EtOAc溶液進行進一步純化，得到標題產物，為固體；LC-MS：Rt0.84mins；MSm/z423.3和425.3[M+H]+；方法2min低pHv011HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.15-11.90(1H,brs),7.67-7.60(2H,m),7.48(1H,s),7.40-7.37(2H,m),7.32-7.28(2H,m),6.52-6.47(1H,brd),5.10(2H,s),3.94-3.85(3H,m),3.09-2.97(2H,m),1.85-1.78(2H,m),1.44-1.35(2H,m)(在363K下獲得)實施例10：6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸步驟1：4-(6-乙氧基-6-氧代己醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯向己二酸單乙酯(154mg,0.883mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯HCl鹽(實施例9,步驟2)(300mg,0.883mmol)在DMF(2mL)中的混懸液中加入Huenig鹼(0.771mL,4.42mmol)和(50％在DMF中)(1.031mL,1.767mmol)，將混合物在室溫攪拌4hrs。用EtOAc稀釋得到的混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過使用0-100％EtOAc的異己烷溶液的矽膠色譜法進行純化，得到標題產物；LC-MS；Rt1.24mins；MSm/z459.1和461.1[M+H]+；方法2min低pHv01步驟2：6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸向4-(6-乙氧基-6-氧代己醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟1)(130mg,0.283mmol)在THF(3mL)/水(1mL)中的混懸液中加入LiOH.H2O(26.1mg,0.623mmol)，將反應混合物在室溫攪拌3hrs。用水和EtOAc稀釋得到的混合物，用0.1MHCl溶液酸化水性部分(pH5-6)。通過過濾採集得到的沉澱物，用水洗滌，得到標題產物；LC-MS：Rt4.35mins；MSm/z431.1,433.1[M+H]+；方法10min低pHv011HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.0(1H，s)，7.78-7.76(1H，d)，7.58(1H，s)，7.42(2H，s)，5.08(2H，s)，3.92-3.89(2H，brd)，3.80-3.70(1H，m)，3.10-2.87(2H，brm)，2.2-2.18(2H，t)，2.07-2.03(2H，t)，1.77-1.7(2H，m)，1.54-1.42(4H，m)，1.32-1.20(2H，m)實施例11：2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯向包含(2-嗎啉-2-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3g,13.03mmol)在DCM(100ml)中的混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml,13.03mmol)，然後加入氯甲酸3,5-二氯苄基酯(3.43g,14.33mmol)。將雙相混合物在室溫攪拌2小時。用2MNaOH溶液(50ml)處理得到的混合物。分離反應混合物，用MgSO4乾燥有機部分，減壓濃縮，得到標題化合物。LCMSRt＝1.36mins；MSm/z433.4[M+H]+；方法2min低pHv01.步驟2：2-(2-氨基乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯將由2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟1)(500mg,1.154mmol)和三氟乙酸(3556μl,46.2mmol)在DCM(3.8ml)中組成的混合物在室溫攪拌1小時。減壓濃縮得到的混合物，用EtOAc稀釋粗產物。用飽和NaHCO3洗滌該混合物，分離有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物；LC-MS：Rt：0.72mins；MSm/z333[M+H]+；方法2min低pH_v01.步驟3：2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯將由3,4-二乙氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(77mg,0.453mmol)和三乙胺(253μl,1.813mmol)在EtOH(1511μl)中組成的混合物在40℃、氮氣下攪拌20分鐘。冷卻至室溫後，滴加2-(2-氨基乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟2)(151mg,0.453mmol)，將反應混合物在室溫再攪拌30分鐘。減壓濃縮得到的反應混合物，用EtOAc稀釋。用水洗滌有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。乾燥粗物質，使用矽膠荷載到ISCO4g柱上，用0-100％EtOAc的異己烷溶液洗脫。減壓濃縮產物級分，得到標題化合物；LC-MS：Rt：1.18mins；MSm/z457.0[M+H]+；方法2min低pH_v011HNMR(400MHz，CDCl3).δ7.35(1H，d)，7.25(2H，d)，6.45(1H，d)，5.10(2H，s)，4.80(2H，s)，4.00(3H，d)，3.70(1H，s)，3.55(3H，s)，3.10(1H，s)，2.75(1H，s)，1.80(5H，s).實施例12：2-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯在室溫攪拌由2-(2-氨基乙基)嗎啉-4-甲酸3，5-二氯苄基酯（實施例11，步驟2)(178mg，0.534mmol)、2-氧代-2，3-二氫唑-5-甲酸(實例施21，步驟1)(68.9mg,0.534mmol)、(50％在DMF中)(510mg,0.801mmol)、Huenig鹼(466μl,2.67mmol)在DMF(1781μl)中組成的混合物。加入另外1當量2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲酸，將反應混合物保持在室溫攪拌過夜。減壓濃縮得到的反應混合物，用EtOAc稀釋粗產物。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。乾燥粗物質，使用矽膠荷載到ISCO4g柱上，用0-100％EtOAc(1％乙酸)的異己烷溶液洗脫。減壓濃縮產物級分，得到標題化合物；1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.42(2H，d)，7.43(2H，s)，5.15(2H，s)，3.95(3H，d)，3.45(4H，m)，3.08(1H，s)，1.70(3H，m)，1.40(1H，q).m))3.08(1H,s),1.70(3H,m),1.40(1H,q)實施例13：2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：2-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯將由2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例11,步驟1)(1g,2.308mmol)和氫化鈉(60％在油中)(0.111g,2.77mmol)在DMF(20mL)中組成的混合物在0℃攪拌15分鐘。加入碘甲烷(0.216mL,3.46mmol)，將該混合物保持在室溫攪拌16小時。用水(10ml)猝滅反應，形成混懸液。用H2O(100ml)稀釋該混懸液，用EtOAc(200ml)萃取。分離有機部分，用H2O(100ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(1H，s)，7.25(2H，s)，5.15(2H，s)，3.50(1H，d)，2.85(2H，s)，2.75(2H，s)，1.70(9H，s)，1.35(6H，t)，0.85(3H，d).步驟2：2-(2-(甲基氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯將由2-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟1)(0.9984g,2.232mmol)和三氟乙酸(6.88ml,89mmol)在DCM(7.44ml)中組成的混合物在室溫攪拌1小時。用DCM(7.44ml)稀釋反應混合物，用水、然後用飽和NaHCO3洗滌。分離有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(1H，d)，7.25(2H，s)，5.10(2H，s)，3.95(3H，s)，3.60(2H，t)，3.20(3H，t)，2.75(3H，s)，1.90(2H，d)，1.65(1H，t)，1.30(1H，s).步驟3：2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯將由2-(2-(甲基氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟2)(169mg,0.487mmol)、2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲酸((實施例21,步驟1))(161mg,0.487mmol)、(50％在DMF中)(426μl,0.730mmol)和Huenig鹼(425μl,2.433mmol)在DMF(1622μl)中組成的混合物在室溫攪拌20小時。用EtOAc稀釋得到的混合物，用水洗滌。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。乾燥粗物質，使用矽膠荷載到ISCO4g柱上，用0-100％EtOAc(1％乙酸)的異己烷溶液洗脫。減壓濃縮產物級分，得到標題化合物；LC-MS：Rt：0.48mins；MSm/z458[M+H]+；方法2min低pH_v01.1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.40(1H，s).7.35(2H，d)，5.15(2H，s)，3.95(3H，s)，3.70(1H，s)，3.55(1H，m)，3.40(2H，m)，3.10(4H，m)，2.85(1H，m)，1.80(2H，d)，1.35(1H，d).實施例14：2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代環丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯將由3,4-二乙氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(29.0μl,0.196mmol)和三乙胺(1093μl,7.84mmol)在EtOH(654μl)中組成的混合物在40℃攪拌20分鐘。將反應冷卻回室溫，加入2-(2-(甲基氨基)乙基)嗎啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例13,步驟2)(68.1mg,0.196mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。減壓濃縮得到的反應混合物，使用製備型LC-MS進行純化。減壓濃縮得到的產物級分，得到水溶液，然後用EtOAc萃取。用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物；1HNMR(400MHz，CDC13)δ7.45(1H，s)，7.25(2H，s)，5.10(2H，s)，4.40(3H，s)，3.90(4H，s)，3.5(3H，s)，3.35(1H，s)，3.15(1H，s)，3.05(1H，s)，2.70(1H，s)，1.25(4H，s)，0.90(1H，s).實施例15：4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：2-甲氧基噻唑-5-甲酸向2-氯噻唑-5-甲酸叔丁酯(100mg,0.455mmol)在MeCN(880μl)和MeOH(880ul)中的溶液中加入5.4MNaOMe的MeOH溶液(337μl,1.821mmol)，然後加入2MNaOH(881μl,1.762mmol)。將反應混合物加熱至80℃過夜，冷卻至室溫後，減壓蒸發混合物。用最小體積的6M鹽酸水溶液酸化殘餘物。過濾得到的沉澱物，用水洗滌，在高度真空烘箱中乾燥過夜，得到標題化合物；LCMS：Rt0.68minsMSm/z160.3[M+H]+方法2min低pHv01步驟2：2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-甲酸將2-甲氧基噻唑-5-甲酸(步驟1)(45.5mg,0.286mmol)溶於MeOH(2ml)，用5.4MNaOMe的MeOH溶液(212μl,1.143mmol)、然後用2MNaOH(572μl,1.143mmol)處理。將反應混合物回流過夜，冷卻至室溫後，減壓蒸發溶劑。用6M鹽酸水溶液酸化殘餘物，用EtOAc萃取水層。合併有機物，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發，得到淺黃色固體。LCMS：Rt0.33minsMSm/z146.1[M+H]+方法2min低pHv01步驟3：4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-甲酸(33mg,0.227mmol)和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例1,步驟3)(79mg,0.227mmol)溶於DMF(1ml)，用DIPEA(159μl,0.909mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌5mins，然後用50％的DMF溶液(265μl,0.455mmol)處理，在RT持續攪拌過夜。減壓蒸發反應混合物，將殘餘物溶於EtOAc，用10％檸檬酸洗滌。用MgSO4(無水)乾燥有機層，過濾，減壓蒸發。將得到的粗物質溶於最少量DCM，荷載到用DCM預溼潤的1gSCX/PEAX柱上，用MeOH洗脫，減壓蒸發產物級分。用製備型LC-MS進行進一步純化，得到標題化合物與少量TFA。為了除去TFA，將混合物溶於EtOAc，用水洗滌，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，蒸發，得到油狀物。將該油狀物在高度真空烘箱中乾燥過夜，得到標題化合物；LCMS：Rt1.26minsMSm/z472.1[M+H]+方法2min低pHv01NMR：1HNMR(400MHz，CDC13)δ9.01(1H，s)，7.33(1H，s)，7.28(2H，s)，5.09(2H，s)，4.18(2H，m)，3.54(2H，t)，3.17(3H，s)，2.83(2H，brm)，1.76(2H，d)，1.60(2H，m)，1.50(1H，m)，1.22(2H，m).實施例16：4-(2-(2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯在氮氣下，將草醯氯(58μl,0.657mmol)溶於MeCN(0.5ml)，冷卻至-20℃。加入DMF(25μl,0.329mmol)，將反應混合物攪拌15分鐘。加入5-羧基四唑-1-化鉀(potassium5-carboxytetrazol-1-ide)(50mg,0.329mmol)，將反應混合物再攪拌20分鐘。加入4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例3,步驟1)(109mg,0.329mmol)和吡啶(32μl,0.394mmol)在MeCN(2ml)中的混懸液，升溫至室溫後，將反應混合物在回流下加熱1hr，然後冷卻。減壓蒸發該混合物，通過製備型LC-MS純化粗產物。減壓蒸發產物級分，使殘餘物在EtOAc與水之間分配。分離有機層，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發，得到標題產物。LCMS：Rt1.30minsMSm/z427.6[M+H]+方法2min低pHv01NMR：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(1H,s),7.32(1H,t),7.27(2H,s),5.09(2H,s),4.21(2H,brs),3.64(2H,q),2.83(2H,brs),1.81(2H,d),1.71-1.55(3H,m),1.30-1.20(4H,m–觀察到的來自樣品中的雜質的2個額外的質子)。實施例174-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯用碳酸氫鈉溶液(50ml,9.99mmol)、然後用氯甲酸3,5-二氯苄基酯(2.392g,9.99mmol)在DCM(10ml)中的溶液處理哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g,9.99mmol)在DCM(40ml)中的溶液。將反應混合物在室溫劇烈攪拌，直至氣體放出停止。分離有機層，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發，得到標題化合物，為無色油狀物，其經靜置固化；LCMS：Rt1.38minsMSm/z303.2[M+H-Boc]+方法2min低pHv01步驟2：4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟1)(3.53g,8.75mmol)溶於DCM(20ml)。加入4MHCl的二烷溶液(22ml,88mmol)，導致白色沉澱物形成。氣體放出停止後，加入DCM(20ml)，將反應混合物劇烈攪拌4hrs。過濾得到的混合物，在減壓下在真空烘箱中乾燥白色固體，得到標題化合物，為鹽酸鹽；LCMS：Rt0.75minsMSm/z303.1[M+H]+方法2min低pHv01步驟3：將4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸將苄基疊氮化物(2.82ml,21.18mmol)溶於叔丁醇(212ml)和水(212ml)。加入己-5-炔酸(2.337ml,21.18mmol)，然後加入乙酸銅(II)(385mg,2.118mmol)和L-抗壞血酸鈉(837mg,4.24mmol)，將反應混合物劇烈攪拌72hrs。向反應混合物中加入氯化鈉(固體)，然後加入EtOAc(100ml)。分離各相，用EtOAc進一步萃取水層。合併有機相，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發，得到標題化合物；LCMS：Rt0.81minsMSm/z246.5[M+H]+方法2min低pHv01步驟4：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸將4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(步驟3)(5.34g,21.77mmol)溶於EtOH(435ml)，通過75mm10％Pd/C催化劑短柱再循環，用H-Cube恆流氫化在60℃、30巴壓力下氫化72hr。減壓蒸發反應混合物，得到標題化合物；LCMS：Rt0.33minsMSm/z156.2[M+H]+方法2min低pHv01步驟5：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(步驟4)(882mg,4.95mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽(步驟2)(1.5g,4.95mmol)混懸於DMF(20ml)中。加入DIPEA(4.32ml,24.74mmol)，將反應混合物攪拌至所有組分均在溶液中。加入50％的DMF溶液(5.78ml,9.89mmol)，將反應混合物在室溫攪拌48hrs。用EtOAc稀釋反應混合物，用10％檸檬酸洗滌2次。用DCM(3×)萃取檸檬酸水洗液，用MgSO4乾燥合併的萃取物，過濾，減壓濃縮。通過使用0-10％MeOH的EtOAc溶液的梯度溶劑系統的閃式色譜法純化殘餘物。通過在乙醚中攪拌72小時進一步純化得到的產物。過濾該混合物，在真空烘箱中乾燥固體，得到標題化合物；LCMS：Rt1.06minsMSm/z440.2[M+H]+方法2min低pHv01.NMR：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.09-14.21(1H，brs)，7.77(1H，d)，7.58(1H，brs)，7.56(1H，d)，7.41(2H，d)，5.06(2H，s)，3.89(2H，m)，3.76(1H，m)，2.96(2H，m)，2.61(2H，t)，2.08(2H，t)，1.84(2H，m)，1.72(2H，m)，1.24(2H，m).4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯的結晶：將磁力攪拌棒和溫度計放入500mL圓底燒瓶中。加入4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(10g,64.45mmol)和200mLDCM，用氮氣給整個體系脫氣3次。攪拌該混懸液，用冰浴冷卻至0-4℃。在10min內滴加三乙胺(24.26g,241.69mmol)。混懸液中的固體溶解，得到無色溶液。在15min內滴加在15mLDCM中的二苯基次膦醯氯(15.25g,64.45mmol)，將溫度保持低於5℃。將該混合物在0-4℃攪拌1小時，然後歷經0.5小時緩慢地升溫至室溫(～25℃)，然後攪拌0.5小時。然後使用冰浴將反應混合物冷卻至0-4℃。一次性加入4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽(53.71mmol,1.0eq.)。然後將混合物在4-7℃攪拌0.5小時，然後緩慢地升溫至室溫，攪拌過夜(～16小時)。加入水(200mL)，將整個體系攪拌20min。分離出水層，用200mL飽和NaHCO3水溶液和200mL水將有機層洗滌2次。然後真空濃縮有機層，得到淡黃色粘性油狀物。加入EtOAc(200mL)以溶解該油狀物。將溶液加熱至60±5℃，然後在3小時中冷卻至10±5℃。過濾整個體系，收集固體。用40mL冷卻的EtOAc(～10℃)洗滌固體。將溼餅在70±5℃、真空下乾燥過夜(～16小時)，得到白色晶體，為產物(20.5g)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)，δ(ppm)，14.4-15.1(br，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.58(br，1H)，7.56(m，1H)，7.41(m，2H)，5.06(s，2H)，3.89，2.95(m，4H)，3.74(m，1H)，2.61(t，J＝8Hz，2H)，2.08(t，J＝8Hz，2H)，1.81(m，2H)，1.71，1.23(m，4H).DSC：峰131.22℃XRPD光譜：實施例18：4-(N-甲基-4-(1H-1，2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g,5.83mmol)、氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.537g,6.42mmol)和飽和碳酸氫鈉(0.583ml,5.83mmol)在DCM(15ml)中的溶液在室溫攪拌72hrs。用DCM萃取得到的混合物，用MgSO4乾燥合併的有機萃取物，過濾，在壓力下濃縮，得到標題化合物，將其不經進一步純化即使用。步驟2：4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯用4MHCl的二烷(14.38ml,57.5mmol)處理在DCM(13ml)中的4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(2.4g,5.75mmol)，得到無色溶液。將混合物在室溫攪拌3.5小時，然後減壓濃縮，得到標題化合物，將其不經進一步純化即使用；LC-MS：Rt0.73mins；MSm/z315[M+H]+；方法2min低pH_v01步驟3：4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(實施例17,步驟4)(200mg,1.289mmol)和4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟2)(456mg,1.289mmol)溶於DMF(6ml)，用DIPEA(1.126ml,6.45mmol)、然後用50％在DMF中的(1.505ml,2.58mmol)處理。在室溫攪拌9天後，減壓蒸發混合物。將粗產物溶於DCM，用10％檸檬酸洗滌。使有機部分通過相分離短柱，減壓蒸發濾液。通過矽膠色譜法純化粗殘餘物，用0-10％MeOH的EtOAc溶液洗脫，得到標題化合物；LCMS：Rt1.18minsMSm/z454.2[M+H]+方法2min低pHv01NMR1H(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(1H,s),7.48(1H,s),7.39(2H,d),5.09(2H,s),4.10(2H,d),2.90(2H,t),2.74(3H,s),2.69(2H,t),2.37(2H,t),1.88(2H,m),1.56(5H,m)(在363K下進行)實施例19：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：將3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸苄基疊氮化物(2.82ml,21.18mmol)溶於叔丁醇(212ml)和水(212ml)。加入戊-4-炔酸(2.078g,21.18mmol)，然後進入乙酸(II)銅(385mg,2.118mmol)和L-抗壞血酸鈉(837mg,4.24mmol)，將反應混合物劇烈攪拌過夜。向反應混合物中加入氯化鈉(固體)，然後加入EtOAc。分離各相，用EtOAc進一步萃取水層。合併有機相，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發，在真空烘箱中乾燥，得到標題化合物；LCMS：Rt0.76minsMSm/z232.2[M+H]+方法2min低pHv01步驟2：3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸將3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(步驟1)(4.37g,18.90mmol)溶於EtOH，與活性炭(1.13g)和(過濾材料)一起攪拌10mins。過濾反應混合物，轉入400mLDuran瓶中。將無色溶液在30巴壓力和70℃下以連續循環通過H-Cube(恆流氫化)24hrs。減壓濃縮得到的物質，將粗產物混懸於乙醚中，過濾，得到標題化合物；步驟3：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(步驟2)(42mg,0.294mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽(實施例17,步驟2)(100mg,0.294mmol)溶於DMF(1ml)，用DIPEA(257μl,1.472mmol)、然後用50％的DMF溶液(344μl,0.589mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌2天，然後減壓濃縮。將粗產物溶於DCM，用10％檸檬酸洗滌。分離有機部分，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發。通過矽膠色譜法純化，用0-10％MeOH的EtOAc溶液洗脫，得到標題化合物；LCMS：Rt1.05minsMSm/z426.1[M+H]+方法2min低pHv011HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.00(1H，d)，7.67-7.49(1H，brm)，7.40(1H，t)，7.34(2H，d)，5.10(2H，s)，4.07(2H，d)，3.91-3.81(1H，m)，3.04(4H，m)，2.56(2H，t)，1.84(2H，dd)，1.34(2H，m).實施例20：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：1-(疊氮基甲基)-4-甲氧基苯向在DMF(40ml)中的4-甲氧基苄基氯(8.52mL,62.8mmol)中加入疊氮化鈉(4.08g,62.8mmol)。將形成的混懸液在室溫攪拌24hrs。用乙醚(400ml)稀釋反應混合物，用水(2×200mL)和鹽水(20ml)洗滌。乾燥有機層(MgSO4)，減壓濃縮(水浴溫度20℃)，得到標題化合物；步驟2：5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸將1-(疊氮基甲基)-4-甲氧基苯(259mg,1.585mmol)溶於t-BuOH(15.9ml)，加入己-6-炔酸(201μl,1.585mmol)，然後加入水(15.9ml)、乙酸銅(28.2mg,0.159mmol)和L-抗壞血酸鈉(63mg,0.317mmol)。將反應混合物在室溫攪拌72hrs。加入氯化鈉，劇烈攪拌混合物。加入EtOAc，分離各相。用EtOAc再萃取水層，用活性炭&MgSO4(無水)處理合併的有機物，攪拌5分鐘。過濾得到的混合物，減壓蒸發濾液，得到標題化合物；LCMS：Rt0.87minsMSm/z290.3[M+H]+方法2min低pHv01步驟3：5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸將5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(464mg,1.604mmol)溶於EtOH(32.1ml)，在30巴、70℃下使用H-Cube儀器、用10％Pd/Ccatcart短柱(小)氫化。使反應混合物再循環過夜，然後減壓濃縮，得到標題化合物；LCMS：Rt0.54minsMSm/z170.1[M+H]+170.1方法2min低pHv01步驟4：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(步驟3)(50mg,0.294mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽(實施例17,步驟2)(100mg,0.294mmol)溶於DMF(1ml)。加入DIPEA(257μl,1.472mmol)，然後加入50％的DMF溶液(344μl,0.589mmol)。將反應混合物在室溫攪拌96hrs，減壓濃縮。將粗產物溶於DCM，用10％檸檬酸洗滌。分離有機部分，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發。通過製備型HPLC純化，得到產物級分，濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶於DCM，用最小體積的水洗滌，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發，得到標題化合物；LCMSRt1.10minsMSm/z454.2[M+H]+方法2min低pHv011HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.09(1/4H,s),7.99(1/2H,d),(由於交換)7.56(1H,s)7.41(1H,t),7.34(2H,d),5.11(2H,s),4.10(2H,d),3.86(1H,m),3.110-02.89(2H,brm),2.76(2H,t),2.22(2H,t),1.87(2H,m),1.68(4H,m),1.38(2H,m).實施例21：4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲酸將2-氯唑-5-甲酸乙酯(1.816g,10.34mmol)溶於MeCN(20ml)和MeOH(20ml)。加入甲醇鈉(9ml,25％的MeOH溶液,41.4mmol)，將反應混合物在回流下加熱過夜。減壓除去溶劑，將粗產物溶於MeOH(20ml)和2MNaOH(水溶液)(20ml)，在室溫攪拌過夜。用1MHCl酸化得到的混合物，減壓蒸發。將殘餘物與最小體積的5MHCl一起研磨，過濾。將固體與碎冰(約10ml)一起攪拌成漿液，過濾，用水洗滌，在高度真空下乾燥，得到標題化合物；LCMS：Rt0.26minsMSm/z127.8[M-H]-方法2min低pHv01步驟2：4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照與實施例20步驟4類似的方式由2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲酸(步驟1)和4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯製備了標題化合物；LCMS：Rt0.95minsMSm/z338.4[M-H]-方法2min低pHv01步驟3：2-氧代-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2,3-二氫唑-5-甲醯胺將4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步驟2)(257.8mg,0.760mmol)溶於DCM(1.5ml)。加入4MHCl的二烷溶液(1.9ml,7.60mmol)，在室溫攪拌反應混合物。所有氣體停止放出後，用MeOH溶解反應混合物，減壓蒸發，得到標題化合物；步驟4：4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將2-氧代-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2,3-二氫唑-5-甲醯胺(步驟3)(210mg,0.76mmol)混懸於DCM(2ml)中。加入DIPEA(265μl,1.52mmol)，將反應混合物超聲處理以輔助溶解。加入在DCM(2ml)中的氯甲酸3,5-二氯苄基酯(182mg,0.76mmol)，將混合物在室溫保持劇烈攪拌過夜。用DCM稀釋得到的混合物，用檸檬酸洗滌(形成乳液)。加入鹽水，分離有機物，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發。通過矽膠色譜法純化粗產物，用75-100％EtOAc的異己烷溶液洗脫，得到標題化合物；LCMS：Rt1.17minsMSm/z442.4[M+H]+方法2min低pHv0011HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.41(2H，s)，7.34(2H，d)，5.11(2H，s)，4.20-4.08(2H，brm)，3.38(2H，t)，2.96-2.76(2H，brm)，1.80(2H，d)，1.55(3H，m)，1.15(2H，m).實施例22：4-(2-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-(2-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照與實施例21(步驟2)類似的方式由可商購獲得的3-(3-羥基異唑-5-基)丙酸和4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯製備了標題化合物；LCMS：Rt0.98minsMSm/z368.5[M+H]+方法2min低pHv001步驟2：3-(3-羥基異唑-5-基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)丙醯胺按照與實施例21步驟3類似的方式由4-(2-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步驟1)製備了標題化合物；步驟3：4-(2-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將3-(3-羥基異唑-5-基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)丙醯胺(步驟2)(201mg,0.662mmol)混懸於DCM(2ml)中。加入2MNaOH(1ml,2.00mmol)，攪拌反應混合物。向混合物中加入氯甲酸3,5-二氯苄基酯(158mg,0.662mmol)在DCM(1ml)中的溶液，將反應混合物劇烈攪拌過夜。用DCM稀釋得到的混合物，用檸檬酸洗滌。分離有機物，減壓蒸發。將粗殘餘物溶於DMSO，通過製備型HPLC純化。減壓濃縮產物級分，在EtOAc與水之間分配。分離有機層，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發，在高度真空烘箱中乾燥，得到標題化合物；LCMS：Rt1.17minsMSm/z470.1[M+H]+方法2min低pHv011HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.04(1/4H,s),(由於交換)7.41(1H,t),7.34(2H,d),5.72(1H,s),5.10(2H,s),4.13(2H,m),3.24(1H,t),2.87(4H,m),2.54(2H,t),1.74(2H,d),1.44(3H,m),1.11(2H,m)(1H，在溶劑峰下).實施例23：4-(3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例21(步驟4)類似的方式由可商購獲得的羥基異唑-5-基)丙酸和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽(實施例17,步驟2)製備了標題化合物；LCMS：Rt1.10minsMSm/z442.1[M+H]+或440.2[M-H]-方法2min低pHv01實施例24：4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲酸按照與實施例30步驟6類似的方式由2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲酸乙酯製備了標題化合物；LC-MS：Rt0.32mins；MSm/z130.4(M+H)+；方法2min低pHv01步驟2：4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例15步驟3類似的方式由2-氧代-2,3-二氫唑-4-甲酸(步驟1)和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例1,步驟3)製備了標題化合物；LCMS：Rt1.21minsMSm/z454.4[M-H]-方法2min低pHv01實施例25：4-(2-(5-羥基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例15步驟3類似的方式由可商購獲得的5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例1,步驟3)製備了標題化合物；LCMSRt1.17minsMSm/z455.5[M+H]+方法2min低pHv01實施例26：4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-(3,5-二氯苄基)哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯用2MNaOH(水溶液)(10.74ml,21.48mmol)處理1-Boc-哌嗪(2.0g,10.74mmol)在DCM(30ml)中的溶液，在室溫攪拌。加入氯甲酸3,5-二氯苄基酯(2.57g,10.74mmol)在DCM(10ml)中的溶液，在室溫持續攪拌2.5hrs。分離得到的混合物，用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物，為白色固體；LCMS：Rt1.42minsMSM/z291.4[M+H-Boc]+方法2min低pHv01步驟2：哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將4-(3,5-二氯苄基)哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯(步驟1)(4.093g,10.51mmol)溶於DCM(20ml)。加入4MHCl的二烷溶液(26ml,105mmol)，將反應混合物攪拌至氣體放出停止。減壓濃縮得到的混合物，用NaOH(水溶液)處理至pH14。分離有機部分，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發，得到標題化合物；LCMS：Rt0.69minsMSm/z289.3[M+H]+方法2min低pHv01步驟3：甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯將可商購獲得的(3-羥基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.858g,9.82mmol)溶於DCM(40ml)，用碳酸氫鈉(4.12g,49.1mmol)、然後用戴斯馬丁試劑(5.21g,12.28mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌2hrs，然後在DCM與碳酸氫鈉溶液之間分配。加入硫代硫酸鈉，分離有機部分。用DCM(×2)萃取水層，用MgSO4(無水)乾燥合併的有機萃取物，過濾，減壓蒸發，在沒有進一步純化的情況下得到標題化合物；步驟4：4-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(步驟3)(1.528g,8.16mmol)溶於DCM(50ml)，加入到哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟2)(3.09g,9.82mmol)中。用乙酸(56μl,0.982mmol)處理得到的混合物，在室溫攪拌1hr後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.16g,19.64mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後通過添加2MNaOH(水溶液)猝滅。用濃NaOH溶液將水層鹼化至pH14。分離有機層，用另外的DCM萃取水層。合併有機部分，用MgSO4(無水)乾燥，過濾，減壓蒸發，得到黃色油狀物。通過矽膠色譜法純化粗產物，用0-10％MeOH(含有氨)的DCM溶液洗脫，得到標題化合物；LCMS：Rt0.94minsMSm/z462.6[M+H]+方法2min低pHv01步驟5：4-(3-(甲基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與步驟2類似的方式通過酸水解4-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟4)製備了標題化合物；LCMS：Rt0.56minsMSm/z360.4方法2min低pHv01步驟6：4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例15步驟3類似的方式由2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲酸(實施例21步驟1)和4-(3-(甲基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟5)製備了標題化合物；LCMS：Rt0.75minsMSm/z471.2[M+H]+方法2min低pHv01實施例27：4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例26,步驟2)(3.466mg,11.99mmol)、碳酸鉀(4.97g,36mmol)和三乙胺(5.01ml,36mmol)混懸於MeCN(60ml)中。加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.49g,15.58mmol)，將反應混合物在80℃下回流18hrs。加入另外一份(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g,4.69mmol)，在80℃持續加熱3hrs。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋反應混合物，過濾。減壓蒸發有機部分。將粗產物溶於EtOAc，用2MNaOH洗滌。用MgSO4(無水)乾燥有機部分，過濾，減壓蒸發。通過矽膠色譜法純化，使用梯度溶劑系統DCM至10％含有氨的MeOH的DCM溶液，得到產物級分，將其濃縮，得到標題化合物；LCMS：Rt0.90minsMSm/z434.6[M+H]+方法2minlowpHv01步驟2：4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與4-(3-(甲基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例26步驟5)類似的方式由4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟1)製備了標題化合物；LCMS：Rt0.69minsMSm/z332.5[M+H]+方法2min低pHv01步驟3：4-(2-(2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例15步驟3類似的方式由2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲酸(實施例21步驟1)和4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟2)製備了標題化合物；LCMS：Rt0.75minsMSm/z443.4[M+H]+方法2min低pHv01實施例28：4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例15步驟3類似的方式由可商購獲得的5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲酸和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例1,步驟3)製備了標題化合物；LCMS：Rt1.29minsMSm/z459.2[M+H]+方法2min低pHv01實施例29：4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例16類似的方式由5-羧基四唑-1-化鉀和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例1步驟3)製備了標題化合物；LCMS：Rt1.30minsMSm/z441.6[M+H]+方法2min低pHv01實施例30：(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺步驟1：(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸甲酯在氮氣下向在DMF(10ml)中的1,3-二氯-5-碘苯(300mg,1.099mmol)和丙烯酸甲酯(0.099ml,1.099mmol)中加入[Pd(t-BuP)]2(56.1mg,0.110mmol)和三乙胺(0.306ml,2.199mmol)。將反應混合物加熱至80℃達2h。用EtOAc稀釋反應混合物，通過矽膠短柱(2g)過濾。用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌有機溶液。用相分離柱乾燥有機部分，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物；LC-MSRt＝1.34mins；MSm/z＝無質量離子；方法2min低pHv01.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.87(2H，d)，7.65(1H，d)，7.64(1H，d)，6.85(1H，d)，3.74(3H，s).步驟2：(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸向在THF(35ml)中的(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸甲酯(步驟1)(2g,8.66mmol)中加入2MNaOH(12.98ml,26.0mmol)，將反應混合物在室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑，將殘餘物溶於水，用EtOAc洗滌。用1MHCl將水性部分酸化至pH4，用DCM萃取。用相分離柱乾燥有機部分，減壓除去溶劑，得到標題化合物，為白色固體；LC-MS：Rt＝1.17mins；MSm/z＝217.0[M+H]+；方法2min低pHv01.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.60(1H，broad)，7.83(2H，d)，7.64(1H，s)，7.55(1H，d)，6.72(1H，d).步驟3：(E)-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯向在NMP(12ml)中的(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸(步驟2)(1.365g,6.29mmol)中加入HATU(2.87g,7.55mmol)，將混合物在室溫攪拌5分鐘。加入(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.436g,6.29mmol)，然後加入DIPEA(3.30ml,18.87mmol)，在室溫下持續攪拌過夜。將反應混合物傾入水中，用EtOAc萃取。用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌有機部分，用相分離柱乾燥，減壓除去溶劑。通過矽膠色譜法純化粗物質，用0-100％EtOAc的異己烷溶液洗脫，得到標題化合物；LC-MS：Rt＝1.42mins；MSm/z＝427.2[M+H]+；方法2min低pHv011HNMR，(400MHz，DMSO-d6)：δ7.88(1H，s)，7.87(1H，s)，7.58(1H，s)，7.43(2H，d)，6.79(1H，t)，4.45(1H，d)，4.31(1H，d)，3.06-2.92(2H，m)，2.62(1H，m)，1.73(2H，m)，1.55(1H，m)，1.42-1.28(12H，m)，1.01(2H，m)步驟4：(E)-1-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮向在DCM(5ml)中的(E)-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(步驟3)(400mg,0.936mmol)中加入TFA(0.865ml,11.23mmol)，將混合物在室溫攪拌1h。減壓除去溶劑，將粗物質溶於MeOH，荷載到SCX-2短柱(10g)上。用過量的MeOH洗滌短柱。用2.0M氨的MeOH溶液洗脫產物，減壓除去溶劑，得到標題化合物，為白色固體；LC-MS：Rt＝0.83mins；MSm/z＝327.2[M+H]+；方法2min低pHv01.1HNMR,(400MHz,DMSO-d6)：δ7.87(2H,m),7.58(1H,s),7.48–7.37(2H,m),4.45(1H,d),4.30(1H,d),3.29(2H,寬),3.04(2H,t),2.73–2.55(3H,m),1.81–1.46(4H,m),1.01(2H,m).步驟5：(E)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮將(E)-1-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮(步驟4)(150mg,0.458mmol)溶於DCM(1.528ml)。加入甲醛(37％的水溶液,0.034ml,0.458mmol)，然後加入乙酸(2.62μl,0.046mmol)，將混合物在室溫攪拌5mins。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(194mg,0.917mmol)，在室溫持續攪拌過夜。加入2MNaOH，將混合物攪拌10分鐘。分離有機部分，用DCM稀釋，用相分離柱乾燥。減壓除去溶劑，得到無色油狀物。將該油狀物荷載到SCX-2短柱(1g)上，用過量的MeOH洗滌。用2.0M氨的MeOH溶液洗脫產物，減壓除去溶劑，得到標題化合物，為與(E)-1-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮和(E)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的混合物，為澄清薄膜狀物。步驟6：2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲酸向2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲酸乙酯(300mg,1.909mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入在水(5ml)中的溶液形式的LiOH.H2O(352mg,8.4mmol)。將該化合物在室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑。向殘餘物中加入4MHCl的二烷溶液(6ml,24.0mmol)，將固體超聲處理～1分鐘。減壓除去溶劑，得到黃色固體。將該固體重新溶於MeOH中，減壓濃縮。在真空烘箱中乾燥固體，得到標題化合物；LC-MS：Rt0.26mins；MSm/z128.4M-；方法2min低pHv011HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(1H,寬),7.53(1H,s)步驟7：(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺向含有(E)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(步驟5)(118mg,0.346mmol)和2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲酸(步驟7)(2.59ml,0.2M的DMF溶液,0.519mmol)和DIPEA(0.483ml,2.77mmol)在DMF(3.458ml)中的混合物中加入(50％的EtOAc溶液)(2.421ml,4.149mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1h。加入水猝滅過量的減壓除去溶劑。使殘餘物通過IsoluteSCX-2短柱(10g)，用過量的MeOH洗滌。減壓除去溶劑，得到黃色油狀物，用高度真空烘箱乾燥。用製備型HPLC與水(+0.1％TFA)和乙腈(+0.1％TFA)純化粗物質，在高度真空下濃縮產物級分，得到標題化合物，為澄清薄膜狀物；LC-MS：Rt＝4.65mins；MSm/z＝452.2[M+H]+；方法10min低pHv01.1HNMR，(400MHz，DMSO-d6)：δ11.27(1H，s)，7.91-7.83(2H，m)，7.58(1H，t)，7.56(1H，d)，7.48-7.37(2H，m)，5.76(1H，s)，4.43(1H，d)，4.30(1H，d)，3.45(1H，m)，3.03(4H，m)，2.63(1H，m)，1.75(2H，m)，1.50(3H，m)，1.07(2H，m).實施例31：(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯胺向在DMF(2ml)中的(E)-1-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮(實施例30,步驟4)(110mg,0.336mmol)和2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲酸(實施例21,步驟1)(167mg,0.504mmol)中加入DIPEA(0.470mL,2.69mmol)和(50％在EtOAc中,1.571ml,2.69mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。用水猝滅反應，將在水與EtOAc之間分配。分離有機物部分，減壓濃縮，得到黃色油狀物。通過製備型HPLC純化，用水(+0.1％TFA)和乙腈(+0.1％TFA)洗脫，得到產物級分，將其減壓濃縮，得到標題化合物，為白色固體；LC-MS：Rt＝1.10mins；MSm/z＝438.5[M+H]+；方法2min低pHv01.1HNMR，(40OMHz，DMSO-d6)：δ11.24(1H，s)，8.21(1H，t)，7.91-7.83(2H，m)，7.62-7.50(2H，m)，7.49-7.32(2H，m)，4.45(1H，d)，4.31(1H，d)，3.22(2H，m)，3.03(1H，m)，2.63(1H，m)，1.84-1.68(2H，m)，1.64-1.50(1H，m)，1.49-1.38(2H，m)，1.02(2H，m).實施例32：4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯向在DMF(10ml)中的2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲酸(實施例21,步驟1)(317mg,1.471mmol)和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例1,步驟3)(508mg,1.471mmol)中加入DIPEA(0.257ml,1.471mmol)和HATU(559mg,1.471mmol)。將形成的橙色混懸液在室溫攪拌16hrs。減壓濃縮該混合物，將殘餘物溶於EtOAc(100ml)。過濾混合物，乾燥濾液，在MeOH中荷載到矽膠(～5g)上。通過矽膠色譜法(12g矽膠短柱)進行純化，用0-100％EtOAc/異己烷洗脫。合併產物級分，濃縮，得到樹膠狀物。將其溶於最小體積的EtOAc，應用到合併的10gPEAX/SCX-2短柱上。用MeOH洗滌該柱，合併級分，減壓濃縮。將得到的固體溶於DMSO(500μl)、MeCN(2ml)和水，應用到13gC18短柱上，用0-100％MeCN/水洗脫。合併產物級分，濃縮，得到水性混懸液，將其用EtOAc(50ml)萃取。乾燥萃取物(MgSO4)，濃縮，得到4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氫唑-5-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，為白色固體。LCMS：Rt＝1.19mins；MSm/z456.1和458.1[M+H]+；方法2min低pHv011HNMR(500MHz，d6-DMSO，333K)δ11.08(1H，brs)，7.51(1H，dd)，7.46(1H，s)，7.39(2H，d)，5.08(2H，s)，3.97(2H，m)，3.46(2H，m)，3.02(3H，brs)，2.83(2H，m)，1.70(2H，m)，1.41-1.54(3H，m)，1.09(2H，m).實施例33：4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向在DMF(7mL)中的3-(3-羥基異唑-5-基)丙酸(300mg,1.909mmol)中加入DIPEA(0.667mL,3.82mmol)，然後加入六氟磷酸1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基氧基)二甲基氨基嗎啉代)]脲(COMU)(981mg,2.291mmol)。將得到的棕色溶液在室溫攪拌5mins，然後用1-BOC-4-(氨基甲基)哌啶(409mg,1.909mmol)處理。在室溫攪拌2hrs後，減壓濃縮該溶液，將殘餘物混懸於0.2MHCl水溶液(200ml)中。用EtOAc(2×100ml)萃取該混合物，乾燥合併的萃取物(MgSO4)，減壓濃縮。將粗殘餘物溶於DCM(100ml)，用2MNaOH(50ml)處理。將混合物在環境溫度劇烈攪拌16hrs。然後用檸檬酸酸化混合物，取出有機層，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘餘物應用於24g矽膠短柱上，用0-100％EtOAc/異己烷洗脫。合併產物級分，濃縮，得到4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，為樹膠狀物。LCMS；Rt＝0.91mins；MSm/z354.5[M+H]+；方法2min低pHv01步驟2：3-(3-羥基異唑-5-基)-N-(哌啶-4-基甲基)丙醯胺向在EtOAc(15mL)中的4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步驟1)(539mg,1.525mmol)中加入4NHCl的二烷溶液(15ml,60.0mmol)。將該混懸液在室溫攪拌2hrs，然後減壓濃縮，得到3-(3-羥基異唑-5-基)-N-(哌啶-4-基甲基)丙醯胺，為樹膠狀物。LCMS：Rt＝0.58mins；MSm/z254.5[M+H]+；方法2min低pHv01步驟3：4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯向在DCM(7ml)中的氯甲酸3,5-二氯苄基酯(331mg,1.380mmol)和3-(3-羥基異唑-5-基)-N-(哌啶-4-基甲基)丙醯胺(步驟2)(200mg，0.690mmol)中加入2MNaOH溶液(6.90ml,13.80mmol)，將該混合物在室溫劇烈攪拌16hrs。用EtOAc(50ml)稀釋該混合物，用2MHCl酸化。乾燥(MgSO4)有機物，減壓濃縮。將殘餘物溶於MeOH/EtOAc，乾燥荷載到矽膠(10g)上。將其應用於12g矽膠短柱上，用1％AcOH/EtOAc洗脫。合併產物級分，減壓濃縮，將殘餘物與乙醚一起研磨，得到4-((3-(3-羥基異唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，為白色固體。LCMS固體；Rt＝1.16mins；MSm/z456.2和458.2[M+H]+，對於Cl同位素；方法2min低pHv011HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.99(1H，s)，7.94(1H，t)，7.56(1H，t)，7.40(2H，d)，5.71(1H，s)，5.06(2H，s)，3.97(2H，m)，2.93(2H，t)，2.81(2H，t)，2.75(2H，m)，2.41(2H，t)，1.56-1.60(3H，m)，0.98(2H，m).實施例34：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯向在DCM(10ml)中的3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(213mg,1.231mmol)和哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例26,步驟2)(356mg,1.231mmol)中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(522mg,2.462mmol)，將該混懸液攪拌2hrs。加入另外的3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(50mg)，將混合物在環境溫度攪拌16hrs。用DCM(100ml)稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)猝滅。分離有機相，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘餘物應用於12g矽膠短柱上，用0-100％EtOAc/異己烷洗脫。合併產物級分，濃縮，得到4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，為樹膠狀物。LCMS：Rt＝0.88mins,MSm/z446.5和448.5[M+H]+，對於Cl同位素；方法2min低pHv01步驟2：4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯向在DCM(6ml)中的4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟1)(438mg,0.981mmol)中加入TFA(3ml,38.9mmol)。將得到的溶液攪拌1hr，然後減壓濃縮。用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)鹼化殘餘物，用EtOAc(2×100ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併的萃取物，濃縮，得到4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，為褐色結晶固體；LCMS：Rt＝0.54mins；MSm/z346.2和348.2[M+H]+，對於Cl同位素；方法2min低pHv01步驟3：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯向在DMF(2ml)中的1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(32.7mg,0.289mmol)中加入HATU(110mg,0.289mmol)和DIPEA(0.050ml,0.289mmol)。將得到的黃色溶液攪拌10mins，用4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟2)(100mg,0.289mmol)處理。在環境溫度攪拌4hrs後，用EtOAc(50ml)稀釋該混合物，用水(2×10ml)洗滌。乾燥(MgSO4)有機萃取物，減壓濃縮。將殘餘物溶於DCM，應用於20g矽膠短柱上，用含有1％880氨水的10％MeOH/DCM洗脫。濃縮產物級分，得到4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，為白色泡沫；LCMS：Rt＝0.74mins；MSm/z439.2和441.2[M-H]，對於氯同位素；方法2min低pHv01實施例35：4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例34步驟3類似的方式由1H-1,2,3-三唑-4-甲酸和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例1,步驟3)(200mg,0.579mmol)製備了標題化合物；LCMS：Rt＝1.23mins；MSm/z440.5和442.5[M+H]+，對於Cl同位素；方法2min低pHv01實施例36：4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯步驟1：4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.38mmol)溶於DCM(40ml)，用36.5％甲醛溶液(326μl,4.38mmol)、然後用乙酸(1滴)處理。將反應混合物攪拌20mins，用三乙醯氧基硼氫化鈉(93mg,0.438mmol)處理。將得到的混合物在環境溫度攪拌16hrs，用2MNaOH(40ml)猝滅。用DCM(2×100ml)萃取混合物，乾燥(MgSO4)合併的有機萃取物，減壓濃縮，得到4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，為油狀物；LCMS：Rt＝0.64mins；MSm/z242.0[M]+；方法2min低pHv01步驟2：4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向在DMF(6ml)中的1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(150mg,1.327mmol)和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步驟1)(322mg,1.327mmol)中加入DIPEA(0.695ml,3.98mmol)和50％在DMF中的(1.549ml,2.65mmol)。將得到的橙色溶液攪拌4hrs。用EtOAc(200ml)稀釋該混合物，用1MHCl(2×50ml)洗滌。乾燥(MgSO4)有機物，減壓濃縮。將粗殘餘物溶於DCM，應用於12g矽膠短柱上，用0-100％EtOAc/異己烷洗脫。濃縮產物級分，得到4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，為樹膠狀物。LCMS：Rt＝1.01mins；MSm/z338.5[M+H]+；方法2min低pHv01步驟3：N-甲基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺向在EtOAc(5ml)中的4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步驟2)(190mg,0.563mmol)中加入4NHCl的二烷溶液(5ml,20.00mmol)。將混合物攪拌30mins，減壓濃縮，得到粗品N-甲基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺，為樹膠狀物。將其不經進一步純化即用於下一步。步驟4：氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯將3-氯-5-(羥基甲基)苄腈(25g,145mmol)溶於THF(200mL)。在冰浴中將得到的黃色溶液冷卻至10℃，通過滴加光氣的甲苯溶液(152mL,289mmol)處理。將反應混合物在環境溫度攪拌16hrs。減壓濃縮該混合物，用甲苯(200ml)稀釋粗物質，再減壓濃縮。通過矽膠色譜法(Redisep340g柱，Biotage系統)純化殘餘物，用EtOAc/異己烷洗脫，得到氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯，為油狀物。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(1H,s),7.66(1H,s),7.62(1H,s),5.32(2H,s).步驟5：4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯向在DCM(5mL)中的氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(步驟4)(65.5mg,0.285mmol)和N-甲基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(步驟3)(78mg,0.285mmol)中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL,0.285mmol)，將該混合物劇烈攪拌16hrs。用10％檸檬酸溶液酸化得到的混合物，分離有機部分，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘餘物溶於DCM，應用於12g矽膠短柱上，用0-100％EtOAc/異己烷洗脫。合併產物級分，濃縮，得到樹膠狀物。通過UV觸發的HPLC進一步純化，得到4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯，為樹膠狀物；LCMS：Rt＝1.07mins；MSm/z431.5和433.6[M+H]+，對於Cl同位素；方法2min低pHv01實施例37：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯步驟1：碳酸3-氯-5-氟苄基酯2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯向在5℃下攪拌著的N,N'-二琥珀醯亞胺基碳酸酯(N,N'-disuccinimidylcarbonate)[CAS74124-79-1](7.08g,27.6mmol)在2-Me-THF(20ml)和三乙胺(10.44ml,75mmol)中的混懸液中滴加3-氯-5-氟苯基)甲醇[CAS79944-64-2](3ml,25.1mmol)。10分鐘後，將白色混懸液緩慢地升溫至室溫，在室溫攪拌24hrs。過濾出白色固體，用異己烷洗滌，合併濾液和洗滌液，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮，得到淺黃色油性固體。通過使用0-100％異己烷的TBME溶液的矽膠色譜法進行純化，得到標題產物，為白色固體；LC-MS：Rt1.09min；MSm/z319.2[M+H2O]+；方法2min低pHv01步驟2：新戊酸疊氮基甲酯向攪拌著的新戊酸氯甲酯(21.2g,141mmol)在水(25ml)中的混懸液中加入疊氮化鈉(13.7g,211mmol)，將混合物在90℃劇烈攪拌24hrs。冷卻後，用H2O稀釋反應混合物，通過MgSO4墊過濾有機部分，得到標題化合物，為澄清液體；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.15(s,2H),1.26(s,9H).步驟3：4-(1-((新戊醯基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸向攪拌著的5-己炔酸(1.375g,12.26mmol)在tBuOH(120ml)和水(120ml)中的混懸液中加入新戊酸疊氮基甲酯(1.927g,12.26mmol)和乙酸銅(II)(0.223g,1.226mmol)。加入L-抗壞血酸鈉(0.486g,2.452mmol)，將混懸液在室溫攪拌24小時。用濃HCl酸化得到的混懸液，用NaCl飽和，用EtOAc萃取。合併有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。用PEAX短柱進行純化，用EtOAc、MeCN、然後用10％AcOH/EtOAc洗脫，得到標題產物；LC-MS：Rt0.88mins；MSm/z270.2[M+H]+；方法2min低pHv01步驟4：4-(4-(1-((新戊醯基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向攪拌著的4-(1-((新戊醯基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(1.63g,6.05mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.212g,6.05mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Huenig鹼(3.17mL,18.16mmol)，然後在室溫加入在DMF中的50％(7.07mL,12.11mmol)。將反應混合物在室溫攪拌20小時。減壓除去DMF，將殘餘物溶於EtOAc，用碳酸氫鈉飽和溶液、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物；LC-MS：Rt1.22mins；MSm/z452.4[M+H]+；方法2min低pHv03步驟5：新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯向攪拌著的4-(4-(1-((新戊醯基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.73g,6.05mmol)在EtOAc(20ml)中的溶液中滴加4MHCl的二烷溶液(15.11ml,60.5mmol)，將反應混合物在室溫攪拌4hrs。減壓濃縮得到的油溶液，與乙醚一起研磨，減壓濃縮，得到標題化合物，為HCl鹽；LC-MS：Rt0.61mins；MSm/z352.4[M+H]+；方法2min低pHv03步驟6：4-(4-(1-((新戊醯基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯向攪拌著的新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(步驟5)(150mg,0.387mmol)和碳酸3-氯-5-氟苄基酯2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(117mg,0.387mmol)在DCM(5mL)中的混懸液中加入NaOH(1.547mL,1.547mmol)，同時在室溫攪拌，將該混合物在室溫攪拌18hrs。加入另外5mlDCM，然後加入1MNaOH(1ml)。用DCM(30ml)稀釋反應混合物，用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮，得到標題產物；LC-MS：Rt1.35mins；MSm/z538.5,540.53[M+H]+；方法2min低pHv03步驟7：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯向攪拌著的4-(4-(1-((新戊醯基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯(200mg,0.372mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1MNaOH(0.818mL,0.818mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。加入1當量1MHCl(0.8ml)以中和反應混合物，減壓除去MeOH。用水稀釋該混合物，用EtOAc萃取。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過使用0-100％EtOAc的己烷溶液、然後是0-10％MeOH的EtOAc溶液的矽膠色譜法進行純化，得到標題產物；LC-MS：Rt1.10mins；MSm/z424.3,426.3[M+H]+；方法2min低pHv03實施例38：(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺步驟1：(E)-新戊酸(4-(4-((1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯向在室溫下攪拌著的新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(實施例37,步驟5)(200mg,0.516mmol)和(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸(實施例30,步驟2)(112mg,0.516mmol)在DMF(2mL)中的混懸液中加入Huenig鹼(0.450mL,2.58mmol)，然後在幾分鐘後加入在DMF中的50％(0.602mL,1.031mmol)。將反應混合物在室溫攪拌20小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥有機物，過濾，減壓濃縮，得到標題粗產物；LCMS：Rt1.35mins；550.5,552.6[M+H]+；方法2min低pHv03步驟2：(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺向攪拌著的(E)-新戊酸(4-(4-((1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(284mg,0.516mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1MNaOH(1.135mL,1.135mmol)，將混合物在室溫攪拌1.5hrs。加入1當量1MHCl(1.1ml)以中和反應混合物，減壓除去MeOH。用EtOAc稀釋反應混合物，用水洗滌。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過使用0-10％MeOH的DCM溶液的矽膠色譜法進行純化，得到標題產物；LC-MS：Rt1.12mins；MSm/z436.4,438.4[M+H]+；方法2min低pHv03實施例39：(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺步驟1：(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯酸向在室溫攪拌著的(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯酸甲酯(5052mg,21.86mmol)在THF(109.00mL)中的溶液中加入2MNaOH(32.8mL,65.6mmol)，將該混合物攪拌24hrs。減壓除去THF，冷卻後，將HCl(37％)滴加到水溶液中。過濾從溶液中沉澱出的固體，乾燥，得到標題產物；LC-MS：Rt1.14mins；MSm/z216.9[M+H]+；方法2min低pHv01步驟2：(E)-新戊酸(4-(4-((1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯按照與實施例38步驟1類似的方式由新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(實施例37,步驟5)(200mg,0.516mmol)和(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯酸(步驟1)製備了標題化合物。LCMS：Rt1.33mins；MSm/z550.5,552.6[M+H]+；方法2min低pHv03步驟3：(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺按照與實施例38步驟2類似的方式由(E)-新戊酸(4-(4-((1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.10mins；MSm/z436.4,438.4[M+H]+；方法2min低pHv03實施例40：8-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-8-氧代辛酸按照與實施例10類似的方式由4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例9,步驟2)製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.28mins；MSm/z459.4,461.4[M+H]+；方法2min低pHv03實施例41：4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將包含(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g,4.67mmol)、氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.117g,4.67mmol)和碳酸氫鈉(15mL,4.67mmol)在DCM(15.55mL)中的反應混合物在室溫攪拌18小時。分離反應混合物，用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮溶劑，得到標題化合物，為黃色油狀物；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.6(1H，s)7.4(2H，s)，6.9(1H，ht)，5.1(2H，s)，4(2H，d)，2.8(3H，m)，1.6(2H，m)，1.4(9H，s)，1(2H，d)步驟2：4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽將由4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(947mg,2.269mmol)和4MHCl的二烷溶液(2.84mL,11.35mmol)在DCM(5mL)中組成的反應混合物在室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物，為鹽酸鹽；LCMS；Rt＝0.71mins；MSm/z317.3和319.3；方法2min低pHv01步驟3：4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(實施例17,步驟4)(65.8mg,0.424mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽(步驟2)(100mg,0.283mmol)、HATU(215mg,0.565mmol)和TEA(197μl,1.414mmol)在DMF(942μl)中組成的反應混合物在室溫攪拌3小時。使用製備型LC-MS在低pH條件下進行純化。減壓濃縮得到的產物級分，得到水溶液，將其用乙酸乙酯萃取。用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物；LC-MS；Rt3.75mins；MSm/z454[M+H]+；方法8min低pHv011HNMR(400Hz，MeOD)，8(1H，bs)，7.6(1H，s)，7.4(1H，s)，7.45(2H，s)，5.6(2H，s)，4.15(2H，d)，3.1(2H，d)，2.8(3H，m)，2.4(2H，t)，2(2H，m)，1.7(3H，m)，，1.35(1H，m)，1.2(1H，m)，實施例42：N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺使(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺(實施例38)(70mg,0.160mmol)在EtOH(6ml)中的溶液通過安裝有10％Pt/C催化短柱的Hcube達3小時。減壓濃縮該反應混合物，得到標題產物；LC-MS：Rt1.10mins；MSm/z438.4,440.4[M+H]+；方法2min低pHv03實施例43：N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺按照與實施例38步驟1和2類似的方式由新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(實施例37,步驟5)(200mg,0.516mmol)和可商購獲得的3-(2,4-二氯苯基)丙酸(Fisher)(113mg,0.516mmol)製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.08mins；MSm/z438.3,440.3[M+H]+；方法2min低pHv03實施例44：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯步驟1：氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯歷經45mins向在10℃攪拌著的3-氯-5-(羥基甲基苄腈(25g,145mmol)在THF(200mL)中的黃色溶液中滴加光氣的甲苯溶液(152mL,289mmol)，將反應混合物歷經24hrs升溫至室溫。減壓濃縮得到的混合物，與甲苯一起共沸。通過矽膠色譜法進行純化，得到標題產物；步驟2：4-(4-(1-((新戊醯基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯向攪拌著的新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(實施例37,步驟5)(550mg,1.418mmol)和氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(359mg,1.560mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(1.418mL,14.18mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，然後用DCM稀釋。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。用矽膠進行純化，用1-10％MeOH的DCM溶液洗脫，得到標題產物；LC-MS：Rt1.28mins；MSm/z545.4,547.4[M+H]+；方法2min低pHv03.步驟3：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯向在室溫攪拌著的4-(4-(1-((新戊醯基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(150mg,0.275mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1MNaOH(0.165mL,0.165mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30mins。加入1當量1MHCl(0.165ml)以中和該混合物，加入EtOAc和水。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。用矽膠進行純化，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脫，得到標題產物；LC-MS：Rt1.04mins；MSm/z431.3,433.3[M+H]+；方法2min低pHv03實施例45：3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將由3-氨基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(商品供應商Fluorochem,250mg,1.105mmol)、4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(實施例17,步驟4)(171mg,1.105mmol)、50％DMF(1.29ml,2.209mmol)和TEA(462μl,3.31mmol)在DMF(3.6ml)中組成的反應混合物攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物。用DCM稀釋得到的油狀物，用水洗滌。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。取粗物質用於下一步。LCMS；Rt0.89minsMSm/z364.5,365.5方法2min低pHv03步驟2：N-(8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺用4MHCl的二烷溶液(0.827ml,3.31mmol)處理由3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(401mg,1.103mmol)在二烷(5ml)中組成的反應混合物，在室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物。將該物質不經進一步純化即用於下一步。LC-MS：Rt0.59mins；MSm/z263[M+H]+；方法2min低pHv01步驟3：3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯將由N-(8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺(294mg,1.116mmol)、氯甲酸3,5-二氯苄基酯(267mg,1.116mmol)和氫氧化鈉(5.58ml,112mmol)在DCM(3.7ml)中組成的反應混合物在室溫攪拌18小時。分離反應混合物，用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。用製備型LC-MS進行進一步純化，減壓濃縮得到的產物級分，得到水溶液，將其用乙酸乙酯萃取。用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。LC-MS：Rt1.31mins；MSm/z466.5和468.5[M+H]+；方法2min低pHv01實施例46：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)氮雜環庚烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例45步驟3類似的方式由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(實施例17,步驟4)和4-氨基氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.20mins；MSm/z454.4和456.4[M+H]+；方法2min低pHv01實施例47：(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：3-((((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)氨基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將由3-氨基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(210mg,0.928mmol)、氯甲酸3,5-二氯苄基酯(222mg,0.928mmol)和氫氧化鈉(4.64ml,93mmol)在DCM(3.1ml)中組成的反應混合物在室溫攪拌4小時。分離反應混合物，用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。不進行進一步純化，將該物質以粗品用於下一步。LC-MS：Rt1.63mins；MSm/z329[M+H]+；方法2min低pHv01步驟2：8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基氨基甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽用4MHCl的二烷溶液(0.678mL,2.71mmol)處理由3-((((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)氨基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(388.3mg,0.904mmol)在二烷(5mL)中組成的反應混合物，在室溫攪拌3小時。減壓濃縮得到的混合物。不進行進一步純化，將粗物質用於下一步。LC-MS：Rt0.79mins；MSm/z329[M+H]+；方法2min低pHv01步驟3：(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯將包含8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基氨基甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽(118mg,0.322mmol)、4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(實施例17,步驟4)(50mg,0.322mmol)、TEA(135μl,0.967mmol)和在DMF(1.0ml)中的(376μl,0.645mmol)的反應混合物在室溫攪拌過夜。用水稀釋反應混合物，用DCM萃取。減壓濃縮有機部分。使用製備型LC-MS方法(PrepRun30-70％梯度，低pH，9.5min)進行純化。減壓濃縮得到的產物級分，得到水溶液，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。LC-MS；Rt3.96mins；MSm/z466.0和469.6[M+H]+；方法8min低pHv01實施例48：(1-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯基)氮雜環庚烷-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例47步驟1-3類似的方式由4-氨基氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯和氯甲酸3,5-二氯苄基酯製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.22mins；MSm/z454[M+H]+；方法2min低pHv01實施例49外消旋3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將由3-(boc-氨基)吡咯烷(1g,5.37mmol)和飽和碳酸氫鈉(9mL,5.37mmol)在DCM(17.90mL)中組成的混合物在室溫攪拌5分鐘。用氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.286g,5.37mmol)處理得到的混合物，在室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，用水稀釋，用DCM萃取。分離有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物；LC-MS：Rt：1.49mins；MSm/z389[M+H]+；方法2min低pHv01.步驟2：3-氨基吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將由3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(1.8143g,4.66mmol)和三氟乙酸(14.36ml,186mmol)在DCM(15.54ml)中組成的混合物在室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，用DCM稀釋，用水洗滌。分離有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，形成橙色油狀物，將其不經進一步純化即用於下一步；LC-MS：Rt：0.72mins；MSm/z289[M+H]+；方法2min低pHv01.步驟3：外消旋3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將由3-氨基吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(1當量)、4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(1當量)、HATU(1.5當量)和三乙胺(5當量)在二甲基甲醯胺中組成的混合物在室溫攪拌18小時。向反應混合物中加入另外1當量4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸，再持續攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，用水稀釋，用DCM萃取。分離有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。使用矽膠將粗產物乾燥荷載到12gISCO柱上，用0-15％MeOH的DCM溶液洗脫。合併產物級分，減壓濃縮。使用製備型LC-MS進行進一步純化。減壓濃縮產物級分，得到水溶液，用EtOAc萃取，得到標題化合物；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(1H，d)，7.15(3H，t)，6.25(1H，s)，5.00(2H，d)，4.45(1H，s)，3.60(1H，d)，3.45(2H，s)，3.30(1H，s)，2.75(2H，s)，2.15(3H，d)，1.95(2H，s)，1.20(1H，t).LC-MS：Rt：1.14mins；MSm/z426[M+H]+；方法2min低pHv01實施例49a：(S)-或(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯和實施例49b：(S)-或(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯使用超臨界流體色譜法對3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(外消旋物；實施例49)進行手性分離，得到各對映體(實施例49a和49b)。方法細節：柱：PhenomenexLUX-A2,250×10mm,5μm流動相：50％異丙醇/50％CO2流速：10ml/min檢測：UV@220nm系統：BergerMinigramSFC1實施例49a：第一個洗脫的峰：(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯或(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3，5-二氯苄基酯SFC保留時間＝2.720min.1HNMR(400MHz，MeOD).δ7.50(1H，d)，7.15(3H，t)，6.25(1H，s)，5.00(2H，d)，4.45(1H，s)，3.60(1H，d)，3.45(2H，s)，3.30(1H，s)，2.75(2H，s)，2.15(3H，d)，1.95(2H，s)，1.20(1H，t).實施例49b：第二個洗脫的峰：(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯或(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯SFC保留時間＝＝4.163min.1HNMR(400MHz，MeOD).δ7.50(1H，d)，7.15(3H，t)，6.25(1H，s)，5.00(2H，d)，4.45(1H，s)，3.60(1H，d)，3.45(2H，s)，3.30(1H，s)，2.75(2H，s)，2.15(3H，d)，1.95(2H，5)，1.20(1H，t).實施例50：3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)氮雜環丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例49步驟1-3類似的方式由可商購獲得的3-N-Boc-氨基-氮雜環丁烷和氯甲酸3,5-二氯苄基酯(根據Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,21(21),6608-6612；2011製備,中間體33)製備了標題化合物；LC-MS：Rt：1.12mins；MSm/z412[M+H]+；方法2min低pHv01實施例51：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯步驟1：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氯在室溫下，向攪拌著的4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(150mg,0.967mmol)在乾燥DCM(10mL)中的溶液/混懸液中加入亞硫醯氯(0.847mL,11.60mmol)。30mins後，一些固體仍然殘留，因此再加入0.4ml亞硫醯氯，將反應混合物在室溫攪拌2hrs。減壓濃縮反應混合物，得到標題產物，將其不經進一步純化即用於下一步。步驟2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯向在室溫攪拌著的(3,5-二甲基苯基)甲醇(1.020g,7.49mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入CDI(1.214g,7.49mmol)。將反應混合物在50℃加熱20hrs。加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,7.49mmol)，將反應混合物在50℃攪拌4hrs。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，使用0-100％EtOAc的己烷溶液作為洗脫液，得到標題產物；LC-M：Rt1.47mins；MSm/z263.3,264.2；[M-Boc]+；方法2min低pHv03步驟3：4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯向在室溫下的4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯(1.1g,3.03mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4MHCl的二烷溶液(7.59ml,30.3mmol)。將反應混合物攪拌2hrs，減壓濃縮，重新溶於DCM，減壓濃縮，得到粗標題化合物，為HCl鹽；LC-MS：Rt0.74mins；MSm/z263.2,264.2；[M+H]+；方法2min低pHv03步驟4：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯向在室溫攪拌著的4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氯(168mg,0.967mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯(318mg,1.064mmol)和Huenig鹼(0.338mL,1.934mmol)，將反應混合物攪拌3hrs。用DCM稀釋反應混合物，用鹽水洗滌。分離各層，用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，使用0-10％MeOH的DCM溶液作為洗脫液，得到標題產物；LC-MS：Rt1.12mins；MSm/z400.4,401.4[M+H]+；方法2min低pHv03實施例52：(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-((((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將包含4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,4.99mmol)、氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.196g,4.99mmol)和氫氧化鈉(250ml,499mmol)在DCM(16.64ml)中的反應混合物在室溫攪拌18小時。分離反應混合物，用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。不進行進一步純化，取粗物質用於下一步。LC-MS；Rt1.63mins；MSm/z329[M+H]+；方法2min低pHv01步驟2：哌啶-4-基氨基甲酸3,5-二氯苄基酯將包含4-((((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.01g,4.98mmol)和4MHCl的二烷溶液(1.246ml,4.98mmol)在二烷(16.61ml)中的反應混合物在室溫攪拌1小時。減壓濃縮得到的混合物，不進行進一步純化，乾燥該物質，用於下一步。LC-MS；Rt1.63mins；MSm/z329[M+H]+；方法2min低pHv01步驟3：5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸將包含在叔-BuOH(100mL)和水(100mL)中的(疊氮基甲基)苯(950mg,7.13mmol)、庚-6-炔酸(900mg,7.13mmol)、乙酸銅(II)(130mg,0.713mmol)和L-抗壞血酸鈉(283mg,1.427mmol)的反應混合物在室溫攪拌18小時。使用6MHCl將反應混合物酸化至pH1。用NaCl飽和該混合物，在壓力下濃縮，得到綠色漿液。然後用乙酸乙酯稀釋該混合物。分離有機物，用MgSO4乾燥，過濾，減壓除去溶劑，得到標題化合物；LC-MS；Rt0.94mins；MSm/z259[M+H]+；方法2min低pHv01步驟4：5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸包含5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(1g,3.86mmol)在乙醇(77ml)中的反應混合物產生綠色溶液。使反應溶液在30巴壓力和70℃通過恆流Hcube系統達3小時。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物；LC-MS：Rt0.55mins；MSm/z168[M+H]+；方法2min低pHv01步驟5：(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯將包含5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(55.8mg,0.330mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸3,5-二氯苄基酯(100mg,0.330mmol)、TEA(138μl,0.989mmol)和在DMF(1.1ml)中的(385μl,0.660mmol)的反應混合物在室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物。使用製備型LC-MS(低pH，9.5mins)進行純化。減壓濃縮得到的產物級分，得到水溶液，將其用乙酸乙酯萃取。用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物；LC-MS：Rt3.49mins；MSm/z455[M+H]+；方法8minHighpHv01實施例53：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯按照與實施例51步驟2-4類似的方式由可商購獲得的(4-(三氟甲基)苯基)甲醇和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.12mins；MSm/z440.4[M+H]+；方法2min低pHv03實施例54：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌啶-4-基)丁醯胺步驟1：3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯氯將攪拌著的3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸(500mg,2.292mmol)在亞硫醯氯中的溶液回流2小時，減壓濃縮，得到粗標題產物。步驟2：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌啶-4-基)丁醯胺按照與實施例51類似的方式由3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯氯(步驟1)和可商購獲得的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.05mins；MSm/z438.4[M+H]+；方法2min低pHv03實施例55：N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺步驟1：(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯向在室溫攪拌著的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.498mmol)和2-(3,5-二氯苯氧基)乙酸(331mg,1.498mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NMM(0.329mL,3.00mmol)和EDC.HCl(287mg,1.498mmol)。將反應混合物攪拌5小時，用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。通過使用0-50％EtOAc的己烷溶液的矽膠色譜法進行純化，得到標題產物。LC-MS：Rt：1.44mins；MSm/z347.3,349.3[M-tBu]+；方法2min低pHv03步驟2：N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯胺按照與實施例51步驟3和4類似的方式由(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(步驟1)製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.10mins；MSm/z440.3,442.3[M+H]+；方法2min低pHv03實施例56：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯步驟1：(3-氯-5-甲基苯基)甲醇歷經30mins向在0℃、氮氣下攪拌著的3-氯-5-甲基苯甲酸(800mg,4.69mmol)在THF(5ml)中的溶液/混懸液中滴加硼烷四氫呋喃複合物(1M,在THF中,23.45ml,23.45mmol)，同時將溫度維持在約0℃。然後歷經20hrs將反應混合物升溫至室溫。在冰/水浴中冷卻後，通過滴加水猝滅反應混合物，幾分鐘後，減壓除去THF。將水加入到殘餘物中，冷卻後，加入幾滴1MHCl，直到泡騰停止。用水稀釋該混合物，萃取入EtOAc中，用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，使用0-50％EtOAc的己烷溶液作為洗脫液，與甲苯共沸，得到標題產物。步驟2：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯按照與實施例51步驟2-4類似的方式由可商購獲得的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和(3-氯-5-甲基苯基)甲醇(步驟1)製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.15mins；MSm/z420.3,422.3[M+H]+；方法2min低pHv03實施例57：4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸按照與實施例17步驟3和4類似的方式由(疊氮基甲基)苯和戊-4-炔酸製備了標題化合物；1HNMR(400MHz，MeOD)14.8(1H，s)，12.2(1H，s)，7.6(1H，s)，2.9(2H，t)，2.6(2H，t)，步驟2：4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙醯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯按照與實施例41步驟3類似的方式由4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽(實施例41,步驟2)和3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(步驟1)製備了標題化合物；LC-MS；Rt0.86mins；MSm/z440[M+H]+；方法2min低pHv01實施例58：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯步驟1：4-(4-(1-((新戊醯基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯向在室溫攪拌著的可商購獲得的(2,4-二氯苯基)甲醇(137mg,0.774mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入CDI(125mg,0.774mmol)。將反應混合物在50℃加熱20hrs。加入新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(實施例37,步驟5)(272mg,0.774mmol)，將反應混合物在50℃攪拌10hrs。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，用0-100％EtOAc的異己烷溶液洗脫，得到標題產物；LC-MS：Rt1.41mins；MSm/z554.6,556.6[M+H]+；方法2min低pHv03.步驟2：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯向在室溫攪拌著的4-(4-(1-((新戊醯基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯(100mg,0.180mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入1MNaOH(0.397mL,0.397mmol)。將反應混合物攪拌1hr。加入1當量1MHCl(0.4ml)以中和反應混合物，減壓除去MeOH。用EtOAc和水稀釋反應混合物，分離有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。與乙醚一起研磨，得到標題產物；LC-MS：Rt1.17mins；MSm/z440.3,442.3[M+H]+；方法2min低pHv03實施例59：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯按照與實施例51步驟2-4類似的方式由可商購獲得的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和2-(3,5-二氯苯基)乙醇製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.24mins；MSm/z454.3,456.3[M+H]+；方法2min低pHv03實施例60：4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯將由丙-2-炔-1-胺(100mg,1.816mmol)、焦碳酸二叔丁酯(396mg,1.816mmol)和三乙胺(380μl,2.72mmol)在THF(6.1ml)中組成的反應混合物在室溫攪拌18小時。用少量水稀釋反應混合物，真空除去溶劑。然後用乙酸乙酯萃取水。用MgSO4乾燥有機物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。LC-MS：Rt1.01mins；MSm/z170[M+H]+；方法2min低pH_v01步驟2：(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺將由丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(219mg,1.411mmol)、(疊氮基甲基)苯(188mg,1.411mmol)、乙酸銅(II)(25.6mg,0.141mmol)和L-抗壞血酸鈉(55.9mg,0.282mmol)在叔丁醇(20ml)/水(20ml)中組成的反應混合物在室溫攪拌18小時。使用6MHCl將反應混合物酸化至pH1，然後用固體NaCl飽和。減壓濃縮反應混合物，得到綠色水溶液。用乙酸乙酯稀釋該混合物，取出有機物，乾燥(MgSO4)。減壓濃縮，得到橙色油狀物。將該油狀物荷載到10gSCX2短柱上，用水和甲醇洗滌。然後用2M氨的甲醇溶液洗脫產物。濃縮該溶液，得到標題化合物。LC-MS：Rt1.10mins；MSm/z189[M+H]+；方法2min低pH_v01步驟3：3-(1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)丙酸向在DCM(20ml)中的3-哌啶-4-基-丙酸(1g,6.36mmol)中加入2MNaOH(9.54ml,19.08mmol)，得到無色雙相溶液。向反應混合物中加入氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.523g,6.36mmol)，在室溫攪拌2hrs。用DCM(2×50ml)萃取該混合物，乾燥(MgSO4)有機物，濃縮，得到產物，為白色固體。LC-MS：Rt：1.39mins；MSm/z360[M+H]+；方法2min低pH_v01步驟4：4-(3-(((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將由(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(46.2mg,0.245mmol)、3-(1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)丙酸(88mg,0.245mmol)、HATU(187mg,0.491mmol)和TEA(103μl,0.736mmol)在DMF(0.8ml)中組成的反應混合物在室溫攪拌2小時。用水和乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離有機層，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。使用製備型LC-MS進行進一步純化。減壓濃縮得到的產物級分，得到水溶液，將其用乙酸乙酯萃取。用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。LC-MS：Rt1.36mins；MSm/z530[M+H]+；方法2min低pH_v01步驟5：4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將4-(3-(((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(51mg,0.096mmol)溶於乙醇(4ml)。然後使用H-cube氫化裝置在70℃和30巴氫壓力下對該溶液進行恆流氫化。90mins後，濃縮該溶液，使用製備型LC-MS純化殘餘物。收集產物級分，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水萃取。分離有機物，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.65(1H，s)，7.40(1H，s)，7.35(2H，s)，5.10(2H，s)，3.45(2H，s)，4.10(2H，d)，2.80(2H，m)，2.25(2H，m)，1.75(2H，m)，1.60(2H，m)，1.45(1H，m)，1.10(2H，m).LC-MS：Rt：3.87mins；MSm/z440[M+H]+；方法8min低pHv01實施例61：4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：丁-3-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯將由丁-3-炔-1-胺(130mg,1.881mmol)、焦碳酸二叔丁酯(411mg,1.881mmol)和三乙胺(393μl,2.82mmol)在THF(6.2ml)中組成的反應混合物在室溫攪拌18小時。向反應混合物中加入少量水，減壓濃縮得到的混合物。用乙酸乙酯萃取水溶液。用MgSO4乾燥有機物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.9(1H，s)，3(2H，q)，2.25(2H，q)，1.4(9H，s)步驟2：2-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙胺將包含丁-3-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(306mg,1.808mmol)、(疊氮基甲基)苯(241mg,1.808mmol)、乙酸銅(II)(32.8mg,0.181mmol)和L-抗壞血酸鈉(71.6mg,0.362mmol)在叔丁醇(25ml)/水(25ml)中的反應混合物在室溫攪拌18小時。使用6MHCl將反應混合物酸化至pH1，然後用固體NaCl飽和。減壓濃縮反應混合物。用乙酸乙酯稀釋剩餘的混合物。分離有機物，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮溶劑，得到橙色油狀物。將該油狀物荷載到10gSCX2短柱上。用水和甲醇洗滌該短柱。然後用2M氨的甲醇溶液洗脫產物。然後減壓濃縮該溶液，得到標題化合物。LC-MS：Rt1.11mins；MSm/z203[M+H]+；方法2min低pH_v01步驟3：2-(1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)乙酸向在DCM(23ml)中的2-(哌啶-4-基)乙酸(1g,6.98mmol)中加入2MNaOH(10.48ml,20.95mmol)和氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.673g,6.98mmol)，得到白色雙相混合物。在室溫劇烈攪拌1hr後，用HCl(6M,3.49ml)酸化反應混合物，然後用DCM萃取。用MgSO4乾燥有機物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物，為無色油狀物。LC-MS：Rt：1.34mins；MSm/z346[M+H]+；方法2min低pH_v01步驟4：4-(2-((2-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將由2-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙胺(59.1mg,0.292mmol)、2-(1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)乙酸(101mg,0.292mmol)、HATU(222mg,0.584mmol)和TEA(122μl,0.877mmol)在DMF(0.97ml)中組成的混合物在室溫攪拌3小時。用水和乙酸乙酯稀釋反應混合物。取出有機物，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。使用製備型LC-MS進行進一步純化。減壓濃縮得到的產物級分，得到水溶液，將其用乙酸乙酯萃取。用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。LC-MS：Rt1.36mins；MSm/z530[M+H]+；方法2min低pH_v01步驟5：4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將4-(2-((2-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(81.5mg,0.154mmol)溶於乙醇(4ml)。然後使用H-cube氫化裝置在70℃和30巴氫壓力下對該溶液進行恆流氫化2小時。減壓濃縮得到的溶液。使用製備型LC-MS進行純化。收集產物級分，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。分離有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.60(1H，s)，7.40(1H，s)，7.35(2H，s)，5.10(2H，s)，4.10(2H，d)，3.50(2H，m)，2.90，(4H，m)，2.10(2H，m)，1.90(1H，m)，1.65(2H，m)，1.15(2H，m).LC-MS：Rt：3.68mins；MSm/z440[M+H]+；方法8min低pHv01實施例62：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯步驟1：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氯向在室溫、氮氣下攪拌著的4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(實施例17,步驟4)(0.088g,0.57mmol)在DCM(5mL)中的混懸液中加入亞硫醯氯(0.499mL,6.84mmol)，將反應混合物在室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗標題產物。步驟2：(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇歷經10mins向在-78℃、氮氣下在攪拌著的3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1g,4.90mmol)在THF(5ml)中的混懸液中滴加硼烷四氫呋喃複合物的1M的THF溶液(24.49ml,24.49mmol)。然後歷經20小時將反應混合物升溫至室溫。在冰/水浴中冷卻後，通過滴加MeOH(10ml)、然後1MHCl猝滅反應混合物，直到泡騰停止。加入水，將反應混合物在室溫攪拌30mins，減壓除去THF。加入EtOAc，用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，使用0-50％EtOAc的己烷溶液作為洗脫液，得到標題產物；LC-MS：Rt1.21mins；MSm/z214.1[M+Na]+；方法2min低pHv03步驟3：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯向在室溫、氮氣下攪拌著的(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(250mg,1.315mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入CDI(213mg,1.315mmol)。將反應混合物在50℃加熱20小時。加入哌啶-4基氨基甲酸叔丁酯(t-butylpiperidin-4-ylcarbamate)(263mg,1.315mmol)，將反應混合物在50℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，用DCM稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，使用0-100％EtOAc的己烷溶液作為洗脫液，得到標題產物；LC-MS：Rt1.53mins；MSm/z317.2[M-Boc]+；方法2min低pHv03步驟4：4-氨基哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯向在室溫、氮氣下攪拌著的4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯(237mg,0.569mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4MHCl的二烷溶液(1.423ml,5.69mmol)，將反應混合物在室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，得到標題產物，為鹽酸鹽；LC-MS：Rt：0.85mins；MSm/z316.9M+H]+；方法2min低pHv03步驟5：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯向在室溫、氮氣下攪拌著的4-氨基哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯鹽酸鹽(201mg,0.570mmol)在DCM(5mL)中的混懸液中加入Huenig鹼(0.199mL,1.140mmol)。加入在DCM(2mL)中的4-(1H-1,2,3,-三唑-4-基)丁醯氯(99mg,0.570mmol)，將反應混合物在室溫攪拌2小時。用DCM稀釋反應混合物，用10％檸檬酸溶液和飽和鹽水溶液洗滌，然後用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，使用0-10％MeOH的DCM溶液作為洗脫液，得到標題產物；LC-MS：Rt1.18mins；MSm/z454.7,455.4[M+H]+；方法2min低pHv03實施例63：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯步驟1：(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇歷經10mins向在-78℃、氮氣下攪拌著的3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(1g,3.72mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加硼烷四氫呋喃複合物的1M的THF溶液(18.59ml,18.59mmol)，然後歷經20小時將反應混合物升溫至室溫。在冰/水浴中冷卻反應混合物，通過滴加MeOH(10ml)、然後滴加1MHCl猝滅，直到泡騰停止。加入水，在室溫攪拌30mins。減壓除去THF，將化合物萃取入EtOAc。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，使用0-50％EtOAc的己烷溶液作為洗脫液，得到標題產物。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.83(s，1H)，7.83(s，1H)7.69(s，1H)，5.54-5.51(t，1H)，4.60-4.59(d,2H)步驟2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯向在室溫、氮氣下攪拌著的(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(567mg,2.223mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入CDI(360mg,2.223mmol)，將反應混合物在50℃加熱20小時。加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(445mg,2.223mmol)，將反應混合物在50℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，用DCM稀釋該混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，使用0-100％EtOAc的己烷溶液作為洗脫液，得到標題產物；LC-MS：Rt1.59mins；MSm/z427.2[M-tBu]+；方法2min低pHv03步驟3：4-氨基哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯向在室溫、氮氣下攪拌著的4-(叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯(100mg,0.208mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4MHCl的二烷溶液(0.519ml,2.078mmol)，將反應混合物在室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到標題產物，為鹽酸鹽；LC-MS：Rt：0.86mins；MSm/z383.2[M+H]+；方法2min低pHv03步驟4：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯向在室溫、氮氣下攪拌著的4-氨基哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯鹽酸鹽(92mg,0.220mmol)在DCM(5mL)中的混懸液中加入Huenig鹼(0.077mL,0.441mmol)。加入在DCM(2mL)中的4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氯(38.2mg,0.220mmol)，將反應混合物攪拌2小時。用DCM稀釋反應混合物，用10％檸檬酸溶液、鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，使用0-10％MeOH/DCM作為洗脫液，得到標題化合物；LC-MS：Rt1.25mins；MSm/z520.2[M+H]+；方法2min低pHv03實施例64：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯步驟1：5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氯向在室溫、氮氣下的5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(實施例20,步驟3)(100mg,0.591mmol)在DCM(5mL)中的混懸液中加入亞硫醯氯(0.518mL,7.09mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，減壓濃縮，得到標題產物。步驟2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯向在室溫下的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.045g,5.22mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5.6ml)。然後加入在DCM(2ml)中的氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(實施例36,步驟4)(1.2g,5.22mmol)，將反應混合物在室溫攪拌2小時。分離各層，用鹽水洗滌有機部分，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物；LC-MS：Rt1.38mins；MSm/z294.2[M-Boc]+H+；方法2min低pHv03步驟3：4-氨基哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯向在室溫、氮氣下的4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(1.846g,4.69mmol)在EtOAc(30ml)中的溶液中加入4MHCl的二烷溶液(11.72ml,46.9mmol)，將混懸液攪拌20小時。3小時後，加入另外5ml4MHCl的二烷溶液。過濾出固體，乾燥，得到標題產物，為鹽酸鹽；LC-MS：Rt0.69mins；MSm/z294.2,296.2[M+H]+；方法2min低pHv03步驟4：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯向在室溫、氮氣下的4-氨基哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯鹽酸鹽(195mg,0.591mmol)在DCM(5mL)中的混懸液中加入Huenig鹼(0.206mL,1.182mmol)。然後加入在DCM(2mL)中的5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊醯氯(111mg,0.591mmol)，將反應混合物攪拌20小時。用DCM稀釋反應混合物，用10％檸檬酸溶液、鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過使用0-10％MeOH的DCM溶液的矽膠色譜法進行純化，得到標題產物。LC-MS：Rt1.1mins；MSm/z445.3,447.3[M+H]+；方法2min低pHv03實施例65：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯步驟1：3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氯向在室溫、氮氣下的3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(實施例19,步驟2)(100mg,0.709mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入亞硫醯氯(0.621mL,8.50mmol)，將反應混合物攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，得到標題產物。步驟2：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯向在室溫、氮氣下的4-氨基哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯HCl鹽(實施例64,步驟3)(234mg,0.709mmol)在DCM(5mL)中的混懸液中加入Huenig鹼(0.248mL,1.418mmol)。然後加入在DCM(2mL)中的3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯氯(113mg,0.709mmol)，將該混合物攪拌1小時。用DCM稀釋反應混合物，用10％檸檬酸溶液、鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，使用0-10％MeOH的DCM溶液作為洗脫液，得到標題產物；LC-MS：Rt1.01mins；MSm/z417.2,419.1[M+H]+；方法2min低pHv03實施例66：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯步驟1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯將4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯(實施例63,步驟2)(214mg,0.445mmol)、氰化鋅(26.1mg,0.222mmol)和Pd(PPh3)4(20.5mg,0.018mmol)溶於DMF(4ml)，給小瓶充氮氣。在微波中在150℃加熱該混合物10mins，然後冷卻，用EtOAc(30ml)稀釋。用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。通過4g矽膠柱色譜法純化，用0-50％EtOAC/己烷作為洗脫液，得到標題化合物。LC-MS：Rt1.42mins；MSm/z328.2[M-BOC+H]+；方法2min低pHv03步驟2：4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯將4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯(119mg,0.278mmol)溶於DCM(5ml)，加入4MHCl的二烷溶液(0.696ml,2.78mmol)，同時在室溫、氮氣下攪拌。3hrs後，真空濃縮該混合物，得到標題化合物，為鹽酸鹽。LC-MS：Rt0.73mins；MSm/z328.2[M+H]+；方法2min低pHv03步驟3：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯將4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯鹽酸鹽(步驟2,50mg,0.137mmol)和4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(實施例17,步驟4,25.6mg,0.165mmol)混懸於EtOAc(5mL)，加入三乙胺(0.067mL,0.481mmol)。在室溫5mins後，加入在EtOAc中的50％(0.164mL,0.275mmol)，將該混合物在室溫攪拌20小時。加入EtOAc(30ml)，用10％檸檬酸溶液和鹽水洗滌該混合物。用MgSO4乾燥有機物，過濾，真空濃縮。通過矽膠色譜法純化，用0-10％MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物。LC-MS：Rt1.09mins；MSm/z465.2[M+H]+；方法2min低pHv031HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ8.32(1H，s)，8.17(1H，s)，8.08(1H，s)，7.80(1H，d)，7.58(1H，s)，5.20(2H，s)3.91-2.98(4H，m)，3.75(1H，m)，2.62(2H，t)，2.10(2H，t)，181(2H，m)，1-74-1.26(4H,m)實施例67：4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己烷-1-醇將辛-7-炔-1-醇(0.948g,7.51mmol)溶於tBuOH(100mL)和水(100mL)，得到無色溶液。加入(疊氮基甲基)苯(1g,7.51mmol)、乙酸銅(II)(0.136g,0.751mmol)和L-抗壞血酸鈉(0.298g,1.502mmol)。將反應保持在室溫攪拌過夜，然後用6MHCl酸化至pH1。用固體NaCl飽和該混合物，在壓力下濃縮，得到綠色漿液。用EtOAc萃取，分離有機物，用MgSO4乾燥，減壓濃縮。將得到的油狀物溶於甲醇，與celite/炭一起攪拌。過濾該混合物，減壓濃縮濾液，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.9(1H，s)7.355H，m).5.5(2H，s)，4.4(1H，t)，4.1(4H，m)，3.5(2H，t)，2.6(2H，t)，1.62H，t)，1.4(2H，t)步驟2：6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己酸將6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己烷-1-醇(100mg,0.386mmol)、高碘酸鈉(330mg,1.542mmol)和三氯化釕(1.6mg,7.7μmol)用水(640μl)、乙酸乙酯(320μl)和乙腈(320μl)吸收，得到棕色混懸液。將反應在室溫、氮氣下攪拌過夜。用乙酸乙酯和水稀釋該混合物，通過過濾除去形成的黑色沉澱物。用MgSO4乾燥有機物，過濾，減壓濃縮，得到粗標題產物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.0(1H，s)，7.9(1H，s)，7.4(5H，m)，5.5(2H，s)，3.4(2H，bs)，2.6(2H，t)，2.2(2H，t)，1.55(4H，m)步驟3：4-(6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己酸(100mg,0.366mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(81mg,0.402mmol)、HATU(278mg,0.732mmol)和三乙胺(153μl,1.098mmol)溶於DMF(1220μl)，得到橙色溶液。將反應混合物在室溫攪拌72hrs，然後減壓濃縮，得到漿液。將其用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機層，用水洗滌，然後減壓濃縮，得到標題化合物。LC-MS：Rt1.24mins；MSm/z456[M+H]+；2min低pHv03步驟4：4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-(6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(187mg,0.410mmol)溶於乙醇(10ml)，得到黃色溶液。然後使用H-cube氫化裝置在70℃和30巴氫壓力下對該溶液進行恆流氫化2小時。減壓濃縮得到的溶液，得到標題化合物。LC-MS：Rt0.96mins；MSm/z366.4[M+H]+；方法2min低pHv03步驟5：N-(哌啶-4-基)-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯胺用4MHCl的二烷溶液(1.8ml,7.39mmol)處理在1,4-二烷(1.2ml)中的4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(135mg,0.369mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3小時。濃縮，得到標題化合物，為鹽酸鹽。LC-MS：Rt0.3mins；MSm/z265[M+H]+；方法2min低pHv03步驟6：4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯用氯甲酸3,5-二氯苄基酯(134mg,0.560mmol)和2M氫氧化鈉(25ml,50mmol)處理在DCM(50ml)中的N-(哌啶-4-基)-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己醯胺(135mg,0.509mmol)。將反應混合物在室溫攪拌5hrs。取出有機層，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。通過質量定向的製備型LC純化殘餘物，濃縮產物級分後得到標題化合物。LC-MS：Rt1.24mins；MSm/z468.2[M+H]+；方法2min低pHv03實施例68：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇參考文獻：Cu(I)-CatalyzedIntramolecularCyclizationofAlkynoicAcidsinAqueousMedia：A「ClickSideReaction」ThomasL.Mindt*和RogerSchibli；J.Org.Chem.2007,72,10247-10250。向在t-BuOH(150ml)和水(150ml)中的5-己炔-1-醇(1.474g,15.02mmol)中加入苄基疊氮化物(2g,15.02mmol)和乙酸銅(II)(0.273g,1.502mmol)。形成綠色/藍色溶液。加入L-抗壞血酸鈉(0.595g,3.00mmol)，將得到的白色混懸液在室溫攪拌過夜。減壓濃縮藍色溶液，然後用固體NaCl處理，用EtOAc(2×200ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併的有機萃取物，減壓濃縮，得到標題化合物，為白色固體；LCMS：Rt＝0.89mins；MSm/z233.2[M+2H]+；方法2min低pHv03步驟2：4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛向在DCM(20ml)中的4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇(步驟1)(500mg,2.162mmol)加入戴斯馬丁過碘烷(917mg,2.162mmol)。將得到的淺藍色/綠色溶液在室溫攪拌，然後用2NNaOH溶液(50ml)猝滅反應。用EtOAc(2×100ml)萃取該混合物，乾燥合併的萃取物(MgSO4)，減壓濃縮，得到標題化合物，為棕色油狀物；LCMS：Rt＝0.79mins；MSm/z230.1[M+H]+；方法2min低pHv03步驟3：(E)-4-(5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在-78℃下向在THF(10ml)中的((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)三苯基(根據US6100279pdf第12頁實施例1A步驟C製備)(830mg,1.413mmol)滴加1.6M正-丁基鋰的己烷溶液(1.766mL,2.83mmol)。將得到的橙色溶液在室溫攪拌30mins，然後重新冷卻至-78℃，用在THF(5ml)中的4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛(步驟2)(324mg,1.413mmol)處理。將黃色溶液在室溫攪拌2hrs，然後用NH4Cl溶液(50ml)猝滅，用EtOAc(2×100ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併的有機萃取物，減壓濃縮。將粗殘餘物荷載到使用DCM(10ml)的4g矽膠短柱上，用0-100％EtOAc/異己烷洗脫。合併產物級分，減壓濃縮，得到標題化合物，為油狀物；LCMS：Rt＝1.54mins；MSm/z412.3[M+2H]+；方法2min低pHv03步驟4：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將(E)-4-(5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步驟3)(380mg,0.926mmol)溶於EtOH(18.5ml)，用(恆流氫化反應器)、使用10％披鈀碳在30巴和70℃下進行流動氫化2hrs。減壓濃縮得到的溶液，得到標題化合物，為樹膠狀物；LCMS：Rt＝1.37mins；MSm/z323.6[M+H]+；方法2min低pHv03步驟5：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶向在EtOAc(7ml)中的4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步驟4)(300mg,0.930mmol)中加入4NHCl的二烷溶液(7ml,28.0mmol)，將該溶液在室溫攪拌1hr。減壓濃縮得到的混合物，得到標題化合物，為鹽酸鹽；LCMS：Rt＝0.50mins；MSm/z223.5[M+H]+；方法2min低pHv03步驟6：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將包含4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶(步驟5)(81mg,0.364mmol)、氫氧化鈉(911μl,1.822mmol)和氯甲酸3,5-二氯苄基酯(87mg,0.364mmol)在DCM(1214μl)中的混合物攪拌3小時。將反應混合物用DCM和水稀釋，使其通過相分離柱。減壓濃縮有機部分，得到白色固體。將該固體乾燥荷載到矽膠上，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脫。合併產物級分，減壓濃縮，得到標題化合物；LCMS：Rt＝1.61mins；MSm/z425.3/427.3[M+H]+；方法2min低pHv031HNMR(400Hz，MeOD)δ7.6(1H，bs)，7.4(1H，s)，7.3(1H，s)，5.1(2H，s)，4.1(2H，d)，3.4(2H，d)，2.8(1H，m)，2.7(2H，t)，1.7(4H，m)，1.5(1H，m)1.4(3H，m)，1.2(2H，m)1.35(1H，m)，1.2(2H，m)，實施例69：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯通過與實施例68類似的方法由4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶(實施例68,步驟5)和氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(實施例36,步驟4)製備了標題化合物；LCMS：Rt＝1.32mins；MSm/z416.2/418.2[M+H]+；方法2min低pHv031HNMR(400Hz，MeOD)δ7.8(1H，s)，7.75(1H，s)，7.7(1H，s)，7.55(1H，s)，51(2H，s)，4.1(2H，d)，3.4(2H，d)，2.8(1H，m)，2.7(2H，t)，1.7(4H，m)，1.5(1H，m)1.4(3H，m)，1.2(2H，m)1.35(1H，m)，1.2(2H，m)，實施例70：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯步驟1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲氧基)苄基酯將在室溫攪拌著的可商購獲得的(3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(JRDFluorochem)(3g,11.07mmol)在DMF(10mL)中的溶液用CDI(1.795g,11.07mmol)處理，將反應混合物在50℃加熱20小時。加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.217g,11.07mmol)，將反應混合物在50℃攪拌7小時。冷卻至室溫後，用EtOAc(30ml)稀釋該混合物，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用MgSO4乾燥有機部分，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法進行純化，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標題產物；LC-MS：Rt1.63mins；MSm/z399.4[M-BOC+H]+；方法2min低pHv03步驟2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯將在氮氣下的在DMF(12ml)中的4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲氧基)苄基酯(步驟1)(1g,2.011mmol)、氰化鋅(0.118g,1.005mmol)和Pd(PPh3)4(0.093g,0.080mmol)在150℃使用微波照射加熱10分鐘。冷卻至室溫後，用EtOAc(30ml)稀釋該混合物，用鹽水(1×50ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。通過矽膠柱色譜法純化，用0-50％EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物；LC-MS：Rt1.45mins；MSm/z344.1[M-BOC+H]+；方法2min低pHv03步驟3：4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯將4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯(步驟3)(200mg,0.527mmol)混懸於DCM(10ml)中，加入2滴MeOH以幫助溶解。加入大孔碳酸酯樹脂(Biotage)(527mg,1.580mmol)，將混合物在室溫攪拌1小時。通過過濾除去樹脂，用DCM洗滌。減壓濃縮母液，得到標題化合物，為油狀物；LC-MS：Rt0.76mins；MSm/z343.7[M+H]+；方法2min低pHv03步驟5：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯通過與實施例63步驟4類似的方法由4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯(步驟4)和4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氯製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.13mins；MSm/z481.6[M+H]+；方法2min低pHv03.實施例71：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯步驟1：(3-溴-5-甲基苯基)甲醇按照與實施例62步驟2類似的方法由3-溴-5-甲基苯甲酸製備了標題化合物；TLC：50％EtOAc/己烷Rf0.73.步驟2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-甲基苄基酯通過與實施例62步驟3類似的方法由(3-溴-5-甲基苯基)甲醇(步驟1)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯製備了標題化合物。LC-MS：Rt1.56mins；MSm/z329.5[M-BOC+H]+；方法2min低pHv03步驟3：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯在氮氣下將4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-甲基苄基酯(步驟2)(250mg,0.585mmol)、氰化鋅(34.3mg,0.293mmol)和Pd(PPh3)4(27.0mg,0.023mmol)溶於/混懸於DMF(2ml)。使用微波照射將反應混合物在150℃加熱10mins。加入另外一份氰化鋅(20mg)和Pd(PPh3)4(10mg)，在150℃使用微波照射持續加熱10mins。冷卻至室溫後，用EtOAc(30ml)稀釋該混合物，用鹽水(1×10ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。通過使用4g矽膠柱的色譜法純化，用0-50％EtOAc/異己烷洗脫，得到標題化合物；LC-MS：Rt1.38mins；MSm/z274.3[M-BOC+H]+；方法2min低pHv03步驟4：4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯通過與實施例62步驟4類似的方法由4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯(步驟3)製備了標題化合物，以鹽酸鹽的形式分離得到；LC-MS：Rt0.67mins；MSm/z274.2；[M+H]+；方法2min低pHv03步驟5：4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯將4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯(步驟4)(158mg,0.510mmol)混懸於DCM(10ml)，加入2滴MeOH以幫助溶解。加入大孔碳酸酯樹脂(Biotage)(510mg,1.530mmol)，將該混合物在室溫攪拌1小時。通過過濾除去樹脂，用DCM洗滌。減壓濃縮母液，得到標題化合物，為油狀物；LC-MS：Rt0.69mins；MSm/z274.2[M+H]+；方法2min低pHv03步驟6：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯通過與實施例63步驟4類似的方法由4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯(步驟5)和4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氯製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.01mins；MSm/z411.7[M+H]+；方法2min低pHv03實施例72：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,4-二氯-5-氰基苄基酯步驟1：3-溴-4,5-二氯苯甲酸用LiOH.H2O(0.325g,7.75mmol)處理攪拌著的可商購獲得的3-溴-4,5-二氯苯甲酸甲酯(Fluorochem)(1g,3.52mmol)在THF(12mL)/水(4.00mL)中的溶液，在室溫攪拌3小時。用EtOAc(50ml)和水(50ml)稀釋得到的混合物，用1MHCl將水性部分酸化至pH4。將水性部分萃取入EtOAc(50ml)，用MgSO4乾燥有機萃取物，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物，為白色固體；LC-MS：Rt1.41mins；MSm/z266.9,268.9,270.9[M-H]+；方法2min低pHv03步驟2-7：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,4-二氯-5-氰基苄基酯按照與實施例71(步驟1-6)類似的方法、用3-溴-4,5-二氯苯甲酸替代3-溴-5-甲基苯甲酸(步驟1)製備了標題化合物；LC-MS：Rt1.13mins；MSm/z465.2,467.1,468.1[M+H]+；方法2min低pHv03實施例73：4-(4-(2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)丁酸叔丁酯參考文獻：J.Org.Chem,2009,74,3626-3631將DPPE(1,2-雙(二苯基膦基)乙烷)(0.084g,0.211mmol)和氯化雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(0.071g,0.105mmol)加入到燒瓶中，密封燒瓶。將燒瓶抽真空並回充氮氣3次。加入DCM(30mL)。將溶液在冰浴中冷卻至0℃。加入丁-3-烯酸叔丁酯(1.140mL,7.03mmol)，然後加入頻哪醇硼烷(pinacolborane)(1.531mL,10.55mmol)，將混合物在0℃攪拌5mins，然後升溫至室溫，攪拌過夜。加入水(20mL)，將混合物攪拌至氣體放出停止。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取得到的混合物。用鹽水(50mL)洗滌合併的有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到黃色油狀物。通過使用40g矽膠Redisep柱的色譜法純化，用EtOAc的異己烷溶液洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(2H，t)，1.72(2H，m)，1.45(9H，s)，1.25(12H，s)，0.82(2H，t)步驟2：三氟硼酸(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)酯參考文獻：J.Org.Chem,2009,74,3626-3631在0℃將氟化氫鉀(potassiumhydrogenfluoride)溶液(1.357mL,6.11mmol)加入到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)丁酸叔丁酯(步驟1)(550mg,1.527mmol)在MeOH(18mL)中的溶液中。將得到的混合物升溫至室溫，攪拌10min。減壓濃縮該混合物，在高度真空下乾燥過夜。將得到的白色固體與己烷一起研磨，在高度真空下乾燥過夜。將固體與熱丙酮(3×10mL)一起研磨。減壓濃縮合併的洗滌液，得到標題化合物，為白色固體；1HNMR(400MHz，D6-DMSO)δ2.11(2H，t)，1.49-1.39(11H，m)，0.00(2H，m)步驟3：4-(2-甲氧基噻唑-5-基)丁酸叔丁酯參考文獻：J.Org.chem.2009,74,3626-3631將三氟硼酸(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)酯(步驟2)(103mg,0.412mmol)、Pd(OAc)2(0.926mg,4.12μmol)、RuPhos(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯)(3.68mg,8.25μmol)、碳酸鉀(171mg,1.237mmol)和5-溴-2-甲氧基噻唑(80mg,0.412mmol)加入到燒瓶中，密封燒瓶。將燒瓶抽真空並回充氮氣3次。加入脫氣的甲苯(2mL)和脫氣的水(0.2mL)，將得到的混合物在80℃加熱過夜。用乙酸乙酯(20mL)稀釋得到的混合物，通過矽膠墊過濾，用乙酸乙酯(50mL)充分洗滌。將合併的濾液與洗滌液合併，減壓濃縮，得到樹膠狀物。通過使用12g矽膠Redisep柱的柱色譜法純化，用0-50％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到標題化合物，為黃色油狀物；LCMS：Rt1.37min；MSm/z258.4[M+H]+；方法2min低pHv03步驟4：4-(2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-基)丁酸在0℃下將4MHCl的二烷溶液(0.5mL,2.000mmol)加入到4-(2-甲氧基噻唑-5-基)丁酸叔丁酯(步驟3)(20mg,0.078mmol)在二烷(0.5mL)中的溶液中。將得到的混合物升溫至室溫，在室溫攪拌2天。用甲苯(20mL)稀釋該混合物，減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色樹膠狀物；LCMS：Rt0.61min；MSm/z188.0[M+H]+；方法2min低pHv03.步驟5：4-(4-(2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯通過與實施例66步驟3類似的方法由4-(2-氧代-2,3-二氫噻唑-5-基)丁酸(步驟4)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例17,步驟2)製備了標題化合物；LCMS：Rt1.26min；MSm/z472.3,474.3,476.3[M+H]+；方法2min低pHv03實施例74：4-(4-(1H-四唑-5-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯步驟1：N-(4-甲氧基苄基)戊-4-烯醯胺將(12.89mL,21.87mmol)加入到4-甲氧基苄胺(2.86mL,21.87mmol)、戊-4-烯酸(2.455mL,24.06mmol)和TEA(12.19mL,87mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中。將得到的混合物攪拌2hrs。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，將該混合物攪拌30min。分離各層，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水性部分。用2MHCl(50mL)、飽和碳酸氫鈉(50mL)、鹽水(50ml)洗滌合併的有機萃取物，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物，為澄清的油狀物；LCMS：Rt0.99min；MSm/z220.4[M+H]+；方法2min低pHv03步驟2：N-(4-甲氧基苄基)戊-4-烯硫代醯胺(thioamide)將P2S5(2.027g,9.12mmol)加入到N-(4-甲氧基苄基)戊-4-烯醯胺(步驟1)(2g,9.12mmol)在TBME(100mL)中的溶液中，將得到的混合物在室溫攪拌過夜。加入另外一份P2S5(1g,4.55mmol)，將混合物在室溫攪拌過夜。通過(過濾材料)過濾得到的混合物，用TBME(100mL)洗滌濾墊。減壓濃縮合併的有機萃取物，得到油狀物。通過使用80g矽膠Redisep柱的柱色譜法純化該油狀物，用0-50％乙酸乙酯的異己烷溶液梯度洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.34(1H，s)，7.24(2H，d)，6.91(2H，d)，5.80(1H，s)，5.05(1H，d)，4.98(1H，d)，4.69(2H，d)，3.75(3H，s)，2.67(2H，t)，2.44(2H，m)步驟3：5-(丁-3-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑將偶氮二甲酸二叔丁酯(1027mg,4.46mmol)加入到N-(4-甲氧基苄基)戊-4-烯硫代醯胺(步驟2)(700mg,2.97mmol)、TMSN3(三甲基矽烷基疊氮化物)(0.592mL,4.46mmol)和SMOPEX-301TM(用三苯膦官能化的聚丙烯纖維)(4462mg,4.46mmol)在THF(20mL)中的混合物中，將得到的混合物在室溫攪拌過夜。通過過濾除去樹脂，用THF(3×50mL)洗滌。小心地減壓濃縮合併的濾液和洗滌液，得到樹膠狀物。通過使用80g矽膠Redisep柱的柱色譜法純化，用0-50％乙酸乙酯的異己烷溶液梯度洗脫，得到標題化合物，為黃色油狀物；LCMS：Rt1.11min；MSm/z245.1[M+H]+；方法2min低pHv03步驟4：4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁-1-醇參考文獻：Synlett(13),1845-1848,2011在N2下，將9-硼雜二環[3.3.1]壬烷(0.5M的THF溶液,6.54ml,3.27mmol)滴加到冷卻的(0℃)5-(丁-3-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑(步驟3)(266mg,1.09mmol)在THF(3mL)中的溶液中。將該溶液升溫至室溫，攪拌2hrs。滴加EtOH(0.191ml,3.27mmol)，然後加入MNaOH(水溶液)(0.478ml,1.912mmol)。將該混合物冷卻至0℃，小心地滴加H2O2(30％溶液,0.557ml,5.45mmol)。將混合物升溫至室溫，攪拌30mins。加入鹽水(20mL)，用乙醚(3×50mL)萃取混合物。用鹽水(20mL)洗滌合併的有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到樹膠狀物。通過矽膠色譜法(SilicaRedisep12g柱)純化，用EtOAc的異己烷溶液洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(2H，d)，6.91(2H，d)，3.82(3H，s)，3.64(2H，t)，2.80(2H，t)，1.87(2H，m)，1.61(2H，m)步驟5：4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁酸參考文獻：Synlett(13),1845-1848,2011將NaOCl(520μL,0.839mmol)小心地加入到包含4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁烷-1-醇(步驟4)(110mg,0.419mmol)、KBr(10.00mg,0.084mmol)、TEMPO((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基(oxidanyl))(13.10mg,0.084mmol)和飽和NaHCO3(水溶液)(840μL,0.419mmol)在乙腈(840μL)和水(2mL)中的混合物中，在室溫攪拌1hr。用1MHCl溶液酸化得到的混合物，用乙酸乙酯(5×20mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併的有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物，為澄清的樹膠狀物，將其不經進一步純化即使用。LCMS：Rt0.89min；MSm/z275.4[M-H]-；方法2min低pHv03步驟6：4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯通過與實施例66步驟3類似的方法由4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁酸(步驟5)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(實施例17,步驟2)製備了標題化合物；LCMS：Rt1.47min；MSm/z561.5,563.5,565.3[M+H]+；方法2min低pHv03.步驟7：4-(4-(1H-四唑-5-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯將硝酸高鈰銨(195mg,0.356mmol)加入到4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁醯氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步驟6)(50mg,0.089mmol)在乙腈(500μL)和水(50μL)的混合物中的溶液中，在室溫攪拌30min。用0.1MHCl溶液酸化得到的混合物，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併的有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。通過製備型HPLC純化，用30-70％MeCN(0.1％甲酸)的水(0.1％甲酸)溶液洗脫，得到產物級分，將其合併並減壓濃縮。將得到的樹膠狀物與MeCN(×2)一起共沸，與乙醚一起研磨，得到標題化合物，為灰白色固體；LCMS：Rt1.18min；MSm/z441.4,443.4,445.4[M+H]+；方法2min低pHv03實施例75：4-((4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯步驟1：1-(疊氮基甲基)-4-甲氧基苯參考文獻：PCTInt.Appl.,2011053542,Schlegel,Kelly-Ann等人向在DMF(40ml)中的可商購獲得的4-甲氧基苄基氯(8.52mL,62.8mmol)中加入疊氮化鈉(4.08g,62.8mmol)，將得到的混懸液在室溫攪拌24hrs。用乙醚(400mL)稀釋得到的混合物，用水(2×200mL)和鹽水(20ml)洗滌。乾燥(MgSO4)有機部分，小心地濃縮(水浴溫度20℃)，得到標題化合物，為澄清的油狀物；步驟2：4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇參考文獻：J.Org.Chem.2007,72,10247-10250.ThomasL.Mindt*和RogerSchibli向在t-BuOH(120ml)和水(150ml)中的5-己炔醇(1.203g,12.26mmol)中加入1-(疊氮基甲基)-4-甲氧基苯(步驟1)(2g,12.26mmol)和乙酸銅(II)(0.223g,1.226mmol)。形成綠色/藍色溶液。加入L-抗壞血酸鈉(0.486g,2.451mmol)，將得到的白色混懸液在室溫攪拌3hrs。形成綠色/藍色溶液，將其濃縮至一半體積。加入NaCl，用EtOAc(2×100ml)萃取得到的沉澱物。乾燥(MgSO4)有機萃取物，減壓濃縮。將粗產物與異己烷一起研磨，過濾，乾燥，得到標題化合物，為褐色固體；LCMS：Rt＝0.90mins；MSm/z262.5[M+H]+；方法2min低pHv03步驟3：4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛向在DCM(40ml)中的4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇(步驟2)(1g,3.83mmol)中加入戴斯馬丁過碘烷(1.623g,3.83mmol)。將得到的淺藍色/綠色溶液在室溫攪拌2hrs，然後用1NNaOH溶液(40ml)猝滅。用DCM(2×50ml)萃取該混合物，乾燥(MgSO4)合併的萃取物，減壓濃縮，得到標題化合物，為白色固體；LCMS：Rt＝0.84mins；MSm/z260.2[M+H]+；方法2min低pHv03步驟4：4-((4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯向在EtOAc中的4-氨基哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯HCl鹽(實施例64,步驟3)(329mg,0.995mmol)中加入NaHCO3溶液。分離有機部分，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到胺游離鹼，為白色結晶固體。向其中加入在DCM(10ml)中的4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛(步驟3)(258mg,0.995mmol)，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(422mg,1.990mmol)。將得到的混懸液在室溫攪拌5hrs，然後用2NNaOH溶液(20ml)猝滅反應。分離水性部分，用DCM(20ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併的有機萃取物，減壓濃縮，得到粗殘餘物。將殘餘物應用於使用DCM的20g矽膠短柱上，用0-10％MeOH的DCM溶液(從包含1％880氨水的10％MeOH/DCM稀釋)洗脫。合併產物級分，減壓濃縮，得到標題化合物，為樹膠狀物；LCMS：Rt＝0.92mins；MSm/z537.3[M+H]+；方法2min低pHv03步驟5：4-((4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯按照與實施例74步驟7類似的方式由4-((4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(步驟4)製備了標題化合物。將殘餘物溶於MeOH，乾燥荷載到矽膠上，用包含1％880NH3/DCM水溶液的0-20％MeOH洗脫。合併產物級分，濃縮。將殘餘物溶於MeOH(3ml)，用2NHCl的乙醚溶液(1ml)處理。用熱槍將混合物升溫，然後加入乙醚，直到溶液變成渾濁。冷卻至室溫後，形成樹膠狀物。加入MeOH(5ml)，然後加入乙酸乙酯(50ml)。減壓濃縮得到的白色混懸液，將殘餘物與EtOAc一起研磨，得到固體。將灰白色固體在45℃真空乾燥2hrs，然後在100℃真空乾燥2hrs，得到標題化合物，為鹽酸鹽；LCMS：Rt＝0.78mins；MSm/z417.4[M+H]+；方法2min低pHv03生物學數據：本發明的化合物適合作為ATX抑制劑，可以在下面的測定法中測試。試劑–LPC(油醯基(18:1))購自AvantiPolarLipids(Alabaster,AL)且溶於甲醇至20mM。AmplexRed得自InvitrogenLifeTechnologies(Paisley,UK)且溶於DMSO至10mM。膽鹼氧化酶和辣根過氧化物酶(HRP)得自SigmaAldrich(Dorset,UK)且分別溶於HBSS至20U/ml和200U/ml。所有試劑均以單次使用的等份試樣儲存在-20℃。所有實驗測定均在使用前即刻構成的測定緩衝液(HBSS,0.01％BSA,基本上不含脂肪酸)中進行。蛋白質-重組人ATX在Novartis(Basel,CH)用人胚胎腎(HEK)細胞製品製備並且以單次使用等份試樣26mg/ml(26μM)儲備液儲存在-80℃。方法–所有實驗測定均在黑色384孔聚苯乙烯(小體積，圓底，Corning(3676))培養板中進行。用PerkinElmerEnVision(螢光強度/吸光度單色器)或TecanInfinite200PRO系列板讀數器檢測螢光強度的改變。評價ATX抑制–通過測定包含ATX(10nM)、膽鹼氧化酶(0.1U/ml)、HRP(100U/ml)、amplexred(50μM)和LPC18:1(10μM)的反應中釋放的膽鹼測定ATX活性。將本發明的化合物製備成從1μM開始的10點系列稀釋液，一式兩份，與ATX一起在37℃預溫育20分鐘，然後添加其餘試劑。歷經40分鐘的時間每2分鐘從在37℃的產物resurofin的螢光強度(λex530nm,λem590nm)的改變測定釋放的膽鹼。將ATX活性測定為進展曲線的線性部分(典型地在14－24分鐘)的斜率。數據分析–將斜率數據輸出至Graphpadprism(Graphpad軟體,SanDiego,CA)，其中將數據用方程1擬合。方程1：Y＝底+(頂-底)/(1+10^((LogIC50-X)*希爾斜率(HillSlope)))由使總活性減少50％的化合物濃度確定IC50值，將其表示為n≥2的平均值。表1：下表給出了在上面的測定法中測定的舉例性化合物的IC50值表1按照相同的測定法測試了下面三種化合物，但這三種化合物不在本發明的範圍內。