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新的吡啶類似物的製作方法

2023-06-08 03:44:21


專利名稱：：新的吡啶類似物的製作方法專利說明新的吡啶類似物發明領域本發明提供了新的吡啶化合物、它們作為藥物的用途、含有它們的組合物和製備它們的方法。
背景技術：
：血小板粘附和聚集是引發動脈血栓形成的事件。儘管血小板與內皮下表面粘附的過程對於修復損傷的血管壁可以具有重要作用，但由此引發的血小板聚集可以促成生命血管床的急性血栓形成，導致高發病事件，例如心肌梗塞和不穩定的心絞痛。用於預防或減輕這些病症的成功幹預例如血栓溶解和血管成形術也被血小板介導的堵塞或重新堵塞所危害。通過在血小板聚集、凝固和纖維蛋白溶解之間的緊密平衡，可以控制止血。在病理學條件下的血栓形成，例如動脈硬化的斑塊破裂，首先起源於血小板粘附、活性化和聚集。這不但導致血小板堵塞的形成，而且導致帶負電的磷脂暴露於促進血液凝固的外部血小板膜。對初始血小板堵塞堆積的抑制預期可以降低血栓形成和減少心血管事件發生的數量，其可通過例如阿司匹林的抗血栓形成作用證明(BMJ1994；30881-106AntiplateletTrialists』Collaboration.Collaborativeoverviewofrandomisedtrialsofantiplatelettherapy，IPreventionofdeath，myocardialinfarction，andstrokebyprolongedantiplatelettherapyinvariouscategoriesofpatients)。血小板活化/聚集可以通過各種不同的激動劑來誘導。然而，必須將獨特的胞內信號路徑活化，以獲得完全的血小板聚集，其通過G-蛋白Gq、G12/13和Gi介導(Platelets，ADMichelson編，ElsevierScience2002，ISBN0-12-493951-1；197-213DWoulfe等人，Signaltransductionduringtheinitiation，extension，andperpetuationofplateletplugformation)。在血小板中，G蛋白偶聯受體P2Y12(先前亦稱為血小板P2T、P2Tac或P2Ycyc受體)通過Gi發信號，導致細胞內cAMP的降低和完全聚集(Nature2001；409202-207GHollopeter等人，IdentificationoftheplateletADPreceptortargetedbyantithromboticdrugs.)。從緻密顆粒中釋放的ADP在P2Y12受體上積極地反饋，以達到完全聚集。通過臨床使用氯吡格雷(噻吩並吡啶前藥，其是活性代謝物，選擇性並且不可逆地與P2Y12受體結合，在一些臨床試驗中，已經顯示其可在處於危險之中的患者中有效降低心血管事件的危險)，提供了ADP-P2Y12反饋機理的關鍵作用的臨床證據(Lancet1996；3481329-39CAPRIESteeringcommittee，Arandomised，blinded，trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischaemicevents(CAPRIE)；NEnglJMed2001；345(7)494-502)TheClopidogrelinUnstableAnginatopreventRecurrentEventsTrialInvestigators.EffectsofclopidogrelinadditiontoaspirininpatientswithacutecoronarysyndromeswithoutST-segmentelevation.)。在這些研究中，氯吡格雷治療的臨床益處與臨床失血的增長率有關。公開的數據表明，可逆性的P2Y12拮抗劑可以提供高臨床益處的可能，與噻吩並吡啶相比，可降低失血的危險(SemThrombHaemostas2005；31(2)195-204JJJvanGiezen&RGHumphries.PreclinicalandclinicalstudieswithselectivereversibledirectP2Y12antagonists.)。因此本發明的目的是提供有效的、可逆性的和選擇性的P2Y12拮抗劑作為抗血栓形成的藥劑。發明概述我們現已驚訝地發現，某些式(I)的吡啶化合物或其可藥用鹽是可逆和選擇性的P2Y12拮抗劑，以下簡稱為本發明的化合物。本發明的化合物出乎意料地顯示出有利性能，使得它們尤其適合用於治療如下所述的疾病/病症(參見p.53-54)。這種有利性能的例子是高效能、高選擇性和有利的治療窗口。發明詳述按照本發明，提供了式(I)的新化合物或其可藥用鹽其中R1表示R6OC(O)，R7C(O)，R16SC(O)，R17S，R18C(S)或基團gII優選R1表示R6OC(O)或基團gII；R2表示H，CN，滷素(F，Cl，Br，I)，NO2，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R2表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷硫基C(O)，(C1-C12)烷基C(S)，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C12)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRa(2)Rb(2)的基團，其中Ra(2)和Rb(2)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；另外，R1+R2一起(與吡啶環的兩個碳原子)可以形成5元或6元環內酯；R3表示H，CN，NO2，滷素(F，Cl，Br，I)，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R3表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷硫基C(O)，(C1-C12)烷基C(S)，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C12)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRa(3)Rb(3)的基團，其中Ra(3)和Rb(3)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R4表示滷素原子(F，Cl，Br，I)或是CN；Z表示O(氧)或S(硫)；R6表示任選被氧間隔(條件是任何這種氧必須與連接R6基團的酯-氧相距至少2個碳原子)和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R6表示(C3-C6)環烷基，羥基(C2-C12)烷基，芳基或雜環基；R7表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R7表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，芳基或雜環基；R8表示H，任選被氧間隔和/或任選被芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R8表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基，雜環基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基或(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基；R14表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C12)烷基；另外R14表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基或(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基，式NRa(14)Rb(14)的基團，其中Ra(14)和Rb(14)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R15表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C12)烷基；另外R15表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRa(15)Rb(15)的基團，其中Ra(15)和Rb(15)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R16表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R16表示(C3-C6)環烷基，羥基(C2-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基或雜環基；R17表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R17表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基或雜環基；R18表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R18表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基或雜環基；Y表示亞氨基(-NH-)或是不存在的；Rc表示亞氨基或(C1-C4)亞烷基亞氨基，或未取代的或單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基，或(C1-C4)氧代亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R19表示H或(C1-C4)烷基；Rd表示(C1-C12)烷基，(C3-C8)環烷基，芳基或雜環基，這些基團的任一個任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，滷素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基，芳氧基，雜環基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基團，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；X表示單鍵，亞氨基(-NH-)，亞甲基(-CH2-)，亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)，其中碳與B環/環系連接，亞甲基亞氨基(-NH-CH2-)，其中氮與B環/環系連接，在這些基團中，任何碳和/或氮可以任選被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基團(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任選是不飽和的和/或被一個或多個選自滷素、羥基或(C1-C6)烷基的取代基取代；B是單環或雙環的4至11元雜環/環系，包含一個或多個氮原子和任選一個或多個選自氧或硫的原子，該氮與吡啶環(按照式I)連接，並且另外B環/環系在其另一個位置與X連接。取代基R14和R15以(通過這些連接)不形成季銨化合物的方式與B環/環系連接；條件是化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。各個變量基團的優選意義如下。適合時這種意義可用於上文或下文定義的任何意義、定義、權利要求、方面或實施方案中。尤其是，每個意義可以在最寬定義範圍以及式(I)的任何其它實施方案內作為獨立限制使用。為了避免引起疑問，應該理解，在本說明書中，用『在上文中定義的』、『上文定義的』或『如上定義的』來修飾的基團，所述基團包括對於該基團第一次出現的和最寬的定義以及該基團的每一個和全部具體的定義。應理解，當式I化合物含有手性中心時，本發明的化合物可以以旋光或外消旋形式存在和分離。本發明包括充當P2Y12受體拮抗劑的式I化合物的任何旋光或外消旋形式。可以通過本領域眾所周知的有機化學標準技術進行旋光形式的合成，例如通過消旋混合物的拆分，通過手性色譜，由旋光的起始原料進行合成或通過不對稱合成。也應該理解，式I的化合物可以顯示互變異構現象，本發明包括式I化合物(其是P2Y12受體拮抗劑)的任何互變異構形式。還應該理解，在本發明化合物的範圍內，存在溶劑合物，尤其是水合物，這些作為本發明的一部分而包括在本發明中。還應該理解，一般術語例如「烷基」包括直鏈和支鏈基團，例如丁基和叔丁基。然而，當使用具體術語例如「丁基」時，具體是指直鏈或「正」丁基，而支鏈異構體例如「叔丁基」只是在想要的時候被具體地指定。在一個實施方案中，烷基是未取代的或被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，滷素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基，雜環基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRaRb的基團，其中Ra和Rb獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶。術語「烷基」包括直鏈或支鏈基團，任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)或混合的滷素原子取代。當被一個或多個滷素原子(F，Cl，Br，I)取代時，烷基的一個實施方案是例如被一個或多個氟原子取代的烷基。滷素取代的烷基的另一個實施方案包括全氟化烷基，例如三氟甲基。術語「環烷基」通常表示取代或未取代的(C3-C6)環烴，除非明確說明其它鏈長。在一個實施方案中，環烷基被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，滷素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基，雜環基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRaRb的基團，其中Ra和Rb獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶。術語「烷氧基」包括直鏈或支鏈基團，任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)或混合的滷素原子取代。術語芳基表示取代或未取代的(C6-C14)芳烴，包括但不局限於苯基，萘基，四氫萘基，茚基，茚滿基，蒽基，菲基和芴基。在一個實施方案中，芳基被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，滷素取代的(C1-C12)烷基，滷素取代的(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷基，芳基，芳氧基，雜環基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRaRb的基團，其中Ra和Rb獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶。術語「雜環基」表示取代或未取代的4至10元單環或多環環系，其中，環中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，尤其是4、5或6元芳族或脂肪族雜環基團，並且包括但不局限於氮雜環丁烷，呋喃，噻吩，吡咯，吡咯啉，吡咯烷，二氧戊環，氧硫雜環戊烷，噁唑烷(oxazolane)，噁唑，噻唑，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，吡唑，二氫吡唑，吡唑烷，異噻唑，噁二唑，呋咱，三唑，噻二唑，吡喃，吡啶以及吡啶-N-氧化物，哌啶，二噁烷，嗎啉，二噻烷，氧硫雜環己烷，硫代嗎啉，噠嗪，嘧啶，吡嗪，哌嗪，三嗪，噻二嗪，二噻嗪，氮雜吲哚，氮雜吲哚啉，吲哚，二氫吲哚，萘啶，苯並噁二唑，二氫苯並二氧芑，苯並噻吩，苯並間二氧雜環戊烯，苯並噻二唑，咪唑並噻唑，2，3-二氫苯並呋喃，異噁唑，3-苯並異噁唑，1，2-苯並異噁唑，二氫吡唑基團，並且應該理解為包括上述確定基團的所有異構體。對於上述基團，例如氮雜環丁烷基，術語「氮雜環丁烷基」以及「氮雜環丁烷亞基」等應該理解為包括所有可能的區域異構體。另外應該理解，對於變量，可以通過在所給出的可能實施方案之中的一個選項來使術語雜環基具體化，對於另一個變量，可以通過另一個(或相同的)選項來具體化，例如當R4選自雜環基時，R4可以是呋喃，而Rd(同樣當Rd選自雜環基時)可以是吡咯。在一個實施方案中，雜環基被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，滷素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基，雜環基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRaRb的基團，其中Ra和Rb獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶。在本發明的一個可選實施方案中，雜環基包括含有一個、兩個或三個選自氮、氧和硫的雜原子的芳族5元或6元雜環，和與苯環稠合的、含有一個、兩個或三個選自氮、氧和硫的雜原子的芳族5元或6元雜環；在本發明的另一個實施方案中，雜環基是含有一個、兩個或三個選自氮、氧和硫雜原子的、與苯環稠合的非芳族5元或6元雜環。在本發明的另外的實施方案中，雜環基是選自下列的基團呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，N-氧橋-吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，苯並呋喃基，喹啉基，異喹啉基，苯並咪唑基，吲哚基，苯並二氫呋喃基，苯並二氧雜環戊烯基(例如1，3-苯並二氧雜環戊烯基)，苯並噁二唑，二氫苯並二氧芑，苯並噻吩，苯並噻二唑，咪唑並噻唑，2，3-二氫苯並呋喃，異噁唑，二氫吡唑和苯並二噁烷基(例如1，4-苯並二噁烷基)。更具體的意義包括例如呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，苯並噁二唑，二氫苯並二氧芑，苯並噻吩，苯並噻二唑，咪唑並噻唑，2，3-二氫苯並呋喃，異噁唑，1，2-苯並異噁唑，二氫吡唑和苯並二噁烷基(例如1，4-苯並二噁烷基)。在本發明的更另外的實施方案中，雜環基是選自下列的基團呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，N-氧橋-吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，苯並噁二唑，二氫苯並二氧芑，苯並噻吩，苯並噻二唑，咪唑並噻唑，2，3-二氫苯並呋喃，異噁唑，1，2-苯並異噁唑或二氫吡唑。在本發明的一個實施方案中，R1表示R6OC(O)。在另一個實施方案中，R1表示基團(gII)，在本發明的另外的實施方案中，R1是R6OC(O)，其中R6可以是(C1-C6)烷基。R1也可以用基團gII來具體化，其中R8選自H、(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基。在基團R8的另一個實施方案中，該基團可以選自氫，甲基，乙基，正丙基和正丁基。R2的實施方案包括例如H和(C1-C4)烷基。R2的其它實施方案是甲基，乙基，異丙基，苯基，甲氧基，或未取代的或任選被甲基取代的氨基。R3的實施方案包括例如H，甲基，甲基亞磺醯基，羥甲基，甲氧基或未取代的或任選被一或兩個甲基取代的氨基。R3的其它實施方案包括H或未取代的或任選被一或兩個甲基取代的氨基。R4的實施方案包括H，滷素例如氯或溴，甲基，氰基，硝基，未取代的或任選被一或兩個甲基取代的氨基，進一步包括4-甲氧基-4-氧代丁氧基，3-羧基-丙氧基和甲基羰基。在本發明的一個實施方案中，R4是滷素原子(F，Cl，Br，I)或是CN。在本發明的另一個實施方案中，R4是滷素原子(F，Cl，Br，I)。在本發明的另外實施方案中，R4是CN。在本發明的另外的實施方案中，R4是CN或Cl。在本發明的另外的實施方案中，R4是Cl。在本發明的一個實施方案中，Z表示S(硫)。在本發明的另一個實施方案中，Z表示O(氧)。R8的另外的實施方案包括氫、甲基和乙基。在特定實施方案中，R8是乙基。R14的另外的實施方案包括例如氫，甲基，氨基，叔丁氧羰基，叔丁氧羰基-亞氨基，2-羧乙基和3-叔丁氧基-3-氧代-丙基。在一個實施方案中，R14是氫或2-羧乙基。R14的其它另外的實施方案包括例如氫，甲基，叔丁氧羰基-亞氨基和氨基。在本發明的一個實施方案中，R15表示H。在本發明的一個實施方案中，X表示單鍵，亞氨基(-NH-)或亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)。在本發明的一個實施方案中，Y是不存在的。在本發明的另一個實施方案中，Y是亞氨基(-NH-)。Rd的另外的實施方案包括芳基或雜環基，更尤其是芳基或芳族雜環基。在另一個另外的實施方案中，Rd是烷基、環烷基或芳基。Rd的另一個實施方案包括芳基，例如苯基和芳族雜環基例如噻吩基。在一個另外的實施方案中，Rd是苯基或環丙基，其任何一個可以任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子或混合的滷素原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，滷素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基，芳氧基(arloxy)，雜環基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基團，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶。在具體實施方案中，Rd表示芳基、雜環基或(C3-C6)環烷基，這些基團的任一個任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子或混合的滷素原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，滷素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基，雜環基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基團，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；Rd的另外的實施方案包括在2、3、4或5位置以及其任何組合位置任選被取代的苯基。取代基的例子是氰基，四唑-5-基，甲氧基，三氟甲氧基，甲基，三氟甲基，氟，氯，溴，甲基磺醯基，硝基，3-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基。兩個相鄰位置(例如2，3)也可以連接形成環。這種取代基的例子是2-萘基。雜芳基的另外的更具體意義是2-氯-5-噻吩基，3-溴-5-氯-2-噻吩基，2，1，3-苯並噁二唑-4-基，2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基，2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基，5-氯-3-甲基-1-苯並噻吩-2-基，2，1，3-苯並噻二唑-4-基，2，5-二甲基-3-呋喃基，6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基，2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基，5-氯-3-噻吩基，5-異噁唑-5-基-2-噻吩基，5-異噁唑-3-基-2-噻吩基，4-溴-5-氯-2-噻吩基，5-溴-6-氯代吡啶-3-基，5-溴-2-噻吩基，5-吡啶-2-基-2-噻吩基，2，5-二氯-3-噻吩基，4，5-二氯-2-噻吩基，苯並噻吩-3-基，2，5-二甲基-3-噻吩基，3-噻吩基，2-噻吩基，5-甲基異噁唑-4-基，吡啶-3-基，[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基，4-[(4-氯苯基)磺醯基]-3-甲基-2-噻吩基，5-(甲氧羰基)-2-呋喃基和4-(甲氧羰基)-5-甲基-2-呋喃基。在本發明的一個實施方案中，Rc表示未取代的或單取代的或二取代的(C1-C4)亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶，Rd表示芳基，即RcRd表示具有按照上面的任何取代基的芳基-(C1-C4)亞烷基。在本發明的優選實施方案中，Rc表示未取代的或單取代的或二取代的(C1-C3)亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶，Rd表示芳基，即RcRd表示具有按照上面的任何取代基的芳基-(C1-C3)亞烷基。在具體實施方案中，Rc表示亞氨基或(C1-C4)亞烷基亞氨基或未取代的或單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基或(C1-C4)氧代亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶。在本發明的另外的實施方案中，Rc表示未取代的或單取代的或二取代的(C1-C4)亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶，Rd表示雜環基，即RcRd表示具有按照上面的任何取代基的雜環基-(C1-C4)亞烷基。在本發明的另外的優選實施方案中，Rc表示未取代的或單取代的或二取代的(C1-C3)亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶，Rd表示雜環基，即RcRd表示具有按照上面的任何取代基的雜環基-(C1-C3)亞烷基。在本發明的具體實施方案中，Rc表示C1-亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶，Rd表示芳基，即RcRd表示具有按照上面的任何取代基表示芳基-C1-亞烷基。在另外的具體實施方案中，Rc表示亞氨基或未取代的或單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基或(C1-C4)氧代亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶。在完全另外的具體實施方案中，Rc表示亞氨基或(C1-C4)亞烷基亞氨基或(C1-C4)氧代亞烷基。在完全另外的具體實施方案中，Rc表示亞氨基或(C1-C4)亞烷基亞氨基或未取代的或單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶。在本發明的一個實施方案中，Rc是不存在的。在本發明的一個實施方案中，R19表示氫。在本發明的另外的實施方案中，R19表示(C1-C4)烷基。在本發明的另一個實施方案中，R19表示氫或甲基。在本發明的具體實施方案中，R19表示甲基。在本發明的最特別實施方案中，RcRd表示苄基，或取代的苄基，其按照與芳基的取代基相關聯的部分所描述的內容被取代。在本發明的一個實施方案中，X表示單鍵。在本發明的另一個實施方案中，X表示亞氨基(-NH-)或亞甲基(-CH2-)。在又一個實施方案中，X表示亞氨基(-NH-)。在另外的實施方案中，X表示亞甲基(-CH2-)。B環/環系的合適意義包括例如二氮雜環庚烷亞基，哌嗪亞基，哌啶亞基，吡咯烷亞基和氮雜環丁烷亞基，其中它們中的任一個以其任一異構形式存在(例如哌嗪-四氫噠嗪-四氫嘧啶)。B環/環系的實施方案包括例如二氮雜環庚烷亞基，哌嗪亞基，哌啶亞基，吡咯烷亞基和氮雜環丁烷亞基。另外的實施方案包括被具有(C1-C6)烷基的R14取代的這些基團，其中(C1-C6)烷基任選被OH、COOH或COORe基團取代，例如2-羧乙基，其中Re表示H，芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)或混合的滷素原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C12)烷基。在上面B環/環系的可替代實施方案中，實施方案包括例如二氮雜環庚烷亞基，哌嗪亞基，哌啶亞基，吡咯烷亞基或氮雜環丁烷亞基，其可被具有(C1-C6)烷基的R14取代，其中(C1-C6)烷基任選被OH、COOH或COORe基團取代，例如2-羧乙基，其中Re表示H，芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)或混合的滷素原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C6)烷基。在優選的具體實施方案中，變量基團的下列組合定義如下，並且可以按照本發明的任何給出的實施方案與式I的其它變量基團組合(例如上面或在「第二實施方案」或「第三實施方案」中所定義的一個)；R1是R6OC(O)，Z是O(氧)，X表示亞氨基(-NH-)，亞甲基(-CH2-)，亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)，其中碳與B環/環系連接，亞甲基亞氨基(-NH-CH2-)，其中氮與B環/環系連接，並且在這些基團中的任何碳和/或氮可以任選被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基團(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任選是不飽和的和/或被一個或多個選自滷素、羥基或(C1-C6)烷基的取代基取代，Y表示亞氨基(-NH-)或是不存在的。在第二優選的具體實施方案中，變量基團的下列組合定義如下，並且可以按照本發明的任何給出的實施方案與式I的其它變量基團組合(例如上面或在「第二實施方案」或「第三實施方案」中所定義的一個)；R1表示R7C(O)，R16SC(O)，R17S，R18C(S)或基團gII，Z是O(氧)，X表示單鍵，Y表示亞氨基(-NH-)或是不存在的。式I的第二實施方案定義如下；R1表示R6OC(O)，R7C(O)，R16SC(O)，R17S，R18C(S)或基團gII，R2表示H，CN，NO2，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R2表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基或式NRa(2)Rb(2)的基團，其中Ra(2)和Rb(2)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；另外，R1+R2一起(與吡啶環的兩個碳原子)可以形成5元或6元環內酯；R3表示H，CN，NO2，滷素(F，Cl，Br，I)，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R3表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基或式NRa(3)Rb(3)的基團，其中Ra(3)和Rb(3)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R4表示滷素原子(F，Cl，Br，I)或是CN；Z表示O(氧)或S(硫)；R6表示任選被氧間隔(條件是任何這種氧必須與連接R6基團的酯-氧相距至少1個碳原子)和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R6表示(C3-C6)環烷基，羥基(C2-C6)烷基，芳基或雜環基；R7表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R7表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，芳基或雜環基；R8表示H，任選被氧間隔和/或任選被芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R8表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基，雜環基，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基或(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基；R14表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C6)烷基；另外R14表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基或式NRa(14)Rb(14)的基團，其中Ra(14)和Rb(14)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R15表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C6)烷基；另外R15表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基或式NRa(15)Rb(15)的基團，其中Ra(15)和Rb(15)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R16表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R16表示(C3-C6)環烷基，羥基(C2-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基，或雜環基；R17表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R17表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基或雜環基；R18表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R18表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基或雜環基；Y表示亞氨基(-CH2-)或是不存在的；Rc表示亞氨基或(C1-C4)亞烷基亞氨基，或未取代的或單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基，或(C1-C4)氧代亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R19表示H或(C1-C4)烷基；Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C8)環烷基，芳基或雜環基，這些基團的任一個任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C1-C6)烷氧基，滷素取代的(C1-C6)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基，芳氧基，雜環基，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基團，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；X表示單鍵，亞氨基(-NH-)，亞甲基(-CH2-)，亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)，其中碳與B環/環系連接，亞甲基亞氨基(-NH-CH2-)，其中氮與B環/環系連接，在這些基團中，任何碳和/或氮可以任選被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基團(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任選是不飽和的和/或被一個或多個選自滷素、羥基或(C1-C6)烷基的取代基取代；B是單環或雙環的4至11元雜環/環系，包含一個或多個氮原子和任選一個或多個選自氧或硫的原子，該氮與吡啶環(按照式I)連接，另外B環/環系在其另一個位置與X連接。取代基R14和R15以(通過這些連接)不形成季銨化合物的方式與B環/環系連接；條件是所述化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。式I的第三實施方案定義如下；R1表示R6OC(O)或基團gII，R2表示H，CN，NO2，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R2表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C6)烷基C(O)或式NRa(2)Rb(2)的基團，其中Ra(2)和Rb(2)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R3表示H，CN，NO2，滷素(F，Cl，Br，I)，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R3表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亞磺醯基，或式NRa(3)Rb(3)的基團，其中Ra(3)和Rb(3)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R4表示滷素原子(F，Cl，Br，I)或是CN；Z表示O(氧)或S(硫)；R6表示任選被氧間隔(條件是任何這種氧必須與連接R6基團的酯-氧相距至少1個碳原子)和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R6表示(C3-C6)環烷基，羥基(C2-C6)烷基，芳基或雜環基；R8表示H，任選被氧間隔和/或任選被芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R8表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基或雜環基；R14表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C6)烷基；另外R14表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，或式NRa(14)Rb(14)的基團，其中Ra(14)和Rb(14)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R15表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C6)烷基；另外R15表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，或式NRa(15)Rb(15)的基團，其中Ra(15)和Rb(15)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R16是乙基；Rc表示亞氨基或(C1-C4)亞烷基亞氨基，或未取代的或單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基，或(C1-C4)氧代亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R19表示H或(C1-C4)烷基；Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C8)環烷基，芳基或雜環基，這些基團的任一個任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，滷素取代的(C1-C6)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基，芳氧基，雜環基，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基或(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基；X表示單鍵，亞氨基(-NH-)，亞甲基(-CH2-)，亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)，其中碳與B環/環系連接，亞甲基亞氨基(-NH-CH2-)，其中氮與B環/環系連接，在這些基團中，任何碳和/或氮可以任選被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基團(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任選是不飽和的和/或被一個或多個選自滷素、羥基或(C1-C6)烷基的取代基取代；B是單環或雙環的4至11元雜環/環系，包含一個或多個氮原子和任選一個或多個選自氧或硫的原子，該氮與吡啶環(按照式I)連接，另外B環/環系在其另一個位置與X連接。取代基R14和R15以(通過這些連接)不形成季銨化合物的方式與B環/環系連接；條件是所述化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。式I的第四實施方案定義如下；R1表示R6OC(O)或基團gII，R2表示H或任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；R3表示H；R4表示CN或滷素(F，Cl，Br，I)；Z表示O(氧)或S(硫)；R6表示任選被氧間隔(條件是任何這種氧必須與連接R6基團的酯-氧相距至少2個碳原子)和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；R8表示H，任選被氧間隔和/或任選被芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；R14表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C6)烷基；R15表示H；Rc表示亞氨基或(C1-C4)亞烷基亞氨基，或未取代的或單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基，或(C1-C4)氧代亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基或雜環基，這些基團的任一個任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，滷素取代的(C1-C6)烷基，芳基和芳氧基；X表示單鍵，亞氨基(-NH-)，亞甲基(-CH2-)或亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)；和B是單環的4至7元雜環/環系，包含一個或多個氮原子和任選一個或多個選自氧或硫的原子，該氮與吡啶環(按照式I)連接，另外B環/環系在其另一個位置與X連接。取代基R14和R15以(通過這些連接)不形成季銨化合物的方式與B環/環系連接；條件是所述化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。式I的第五實施方案定義如下；R1是乙氧羰基；R2選自H、甲基和三氟甲基；R3是H；R4選自溴、氯和氰基；Z表示O(氧)或S(硫)；R5是H；R6是乙基；R8是乙基；R14選自H和羧乙基；R15是H；Rc表示亞氨基或(C1-C4)亞烷基亞氨基，或未取代的或單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基，或(C1-C4)氧代亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；Rd選自正辛基，2-苯基-環丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲氧羰基-苯基，2-甲氧基-5-甲基-苯基，4-甲氧基-2-甲基-苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-丁氧基-苯基，2，6-二甲氧基-苯基，3-硫基甲基-苯基，4-硫基甲基-苯基，2-乙基-6-異丙基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，3-氟-5-(三氟甲基)-苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氟-3-硝基-苯基，3，4-二氟苯基，(二氟甲氧基)-苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，5-氯-2，4-二甲氧基-苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3-氰基苯基，2-乙氧苯基，4-乙氧苯基，3-硝基苯基，2-甲基-3-硝基苯基，3，5-二硝基苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4，5-三氯-苯基，4，5-二甲基-2-硝基-苯基，4-(二甲基氨基)-苯基，2-異丙基苯基，4-異丙基苯基，3-異丙烯基苯基，2-苯基-苯基，4-苯氧基-苯基，2-萘基，3-萘基，2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基和1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基；X表示單鍵，亞氨基(-NH-)，亞甲基(-CH2-)或亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)；和B選自1，4-二氮雜環庚烷-1-亞基，4-哌嗪-1-亞基，4-哌啶-1-亞基，3-氮雜環丁烷-1-亞基，取代基R14和R15以(通過這些連接)不形成季銨化合物的方式與B環/環系連接；條件是所述化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。在式(I)的第六實施方案中，將式(I)定義為式(Ia)-(Ii)的任何化合物在上述Ia至Ii中，Y和R的各種意義如上所定義，並且包括先前提及的實施方案，條件是所述化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。在第七實施方案中，將式(I)定義為式(Iaa)-(Ijj)的任何化合物；在上述Iaa至Ijj中，R的各種意義如上所定義，並且包括先前提及的實施方案，條件是所述化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。按照本發明的具體化合物的例子可以選自6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氯煙酸乙酯6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴煙酸乙酯3-{4-(苯胺基羰基)-1-[3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-{4-[(1-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(2-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(2-氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基環丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(2-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[1-(3-異丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-{4-[(2-噻吩基氨基)羰基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-{4-[(聯苯-2-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[1-(3-異丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-苯氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯3-{1-(苯胺基羰基)-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氯煙酸乙酯6-(3-{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯6-[3-({[(苄基氨基)羰基]氨基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯6-(3-{[(苄基氨基)羰基]氨基}氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯6-{4-[(苯甲醯氨基)硫代碳醯(carbonothioyl)]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯5-氰基-2-甲基-6-(3-{[(苯乙醯基)氨基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)煙酸乙酯6-{3-[(苯甲醯氨基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯6-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯6-{4-[2-(苄基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯苯丙氨酸，N-[[1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基-2-吡啶基]-3-氮雜環丁烷基]羰基]-5-氯-6-(4-{[(2，4，5-三氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯6-{4-[(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-{4-[(苄基氨基)羰基]-1，4-二氮雜環庚烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基環丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-{4-[(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯3-{1-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸5-氯-6-(4-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-氟-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯6-(4-{[(4-丁氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯5-氰基-6-{4-[(辛基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯6-[4-(苯胺基羰基)哌啶-1-基]-5-氯煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-乙基-6-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[3-(甲氧羰基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯N-苄基-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醯胺；和其可藥用鹽。方法提供下列方法以及中間體作為本發明的進一步特徵。式(I)的化合物可以通過下列方法a1-a5製備；a1)式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R14、R15和Rd如上面式(I)中所定義，Rc是不存在的、(-NR19-)或未取代的、單取代的或多取代的(-N(R19)-(C1-C4)亞烷基)基團，Z是氧，Y是不存在的，X是單鍵，(-CH2-)，(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，可以由下列反應形成式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R14和R15如上面式(I)所定義，X是單鍵，(-CH2-)，(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，與式(III)的化合物進行反應，其中Rc是不存在的或未取代的、單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基，Rd和R19如上面所定義。R19NH-Rc-Rd(III)反應通常在環境溫度下、在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中進行。反應可以使用標準條件進行，或在TBTU、EDCI或EDCI與HOBT組合的存在下進行。任選地，反應可以在有機鹼例如三乙胺或DIPEA的存在下進行。a2)式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R14、R15和Rd如上面式(I)所定義，Rc是不存在的、(-NR19-)或未取代的、單取代的或多取代的(-N(R19)-(C1-C4)亞烷基)基團，Y是不存在的，Z是氧，X是氮，(CH2-NH-)或與氮(其是B環的成員)連接的單鍵，可以由下列反應形成式(IV)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R14和R15如上面式(I)所定義，X是氮、(-CH2-NH2)或與氮(其是B環的成員)連接的氫，與如以上所定義的通式(III)的化合物進行反應。反應通常在惰性溶劑例如DCM中進行。反應可以在CDI的存在下進行。任選地，反應可以在有機鹼例如三乙胺或DIPEA的存在下進行。a3)式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R14、R15、Z和Rd如上面式(I)所定義，Y是(-NH-)，Rc是不存在的、未取代的、單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)氧代亞烷基、(C1-C4)亞烷氧基或氧基-(C1-C4)亞烷基，X是氮、(-CH2-NH-)或與氮(其是B環的成員)連接的單鍵，可以由下列反應形成上面a2)所定義的式(IV)的化合物，與式(V)的化合物進行反應，其中Rc是不存在的、未取代的、單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)氧代亞烷基、(C1-C4)亞烷氧基或氧基-(C1-C4)亞烷基，Z和Rd如上面式(I)所定義。Z反應通常在惰性溶劑例如THF中進行。任選地，反應可以在有機鹼例如三乙胺或DIPEA的存在下進行。a4)式(I)的化合物也可以通過下列反應來製備式(VI)的化合物，其中R1、R2、R3和R4如上面式(I)所定義，L是合適的離去基團，例如氯、溴、碘、氟、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺醯基，與通式(VII)的化合物進行反應，其中X、Y、Z、B、R14、R15、Rc和Rd如上面式(I)所定義。反應通常在惰性溶劑例如DMA中進行。任選地，反應可以在有機鹼例如三乙胺或DIPEA的存在下進行。反應通常在高溫下進行，使用標準設備或單節點式微波爐。對於一些化合物，有利的的是，在乙醇中、在有機鹼例如三乙胺的存在下進行反應。a5)式(I)的化合物，其中R1表示R6OC(O)，R2、R3、R4、B、R14、R15、X、Y、Z、Rc和Rd如上面式(I)所定義，可以使用標準方法進行酯交換、或通過與R6-O-Li+試劑反應，變成另一個通式(I)的化合物，其中R1變成R6OC(O)。上面提及的中間體可以通過例如下面列出的方法/工藝來製備。b)式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R14和R15如上面式(I)所定義，X是單鍵、(-CH2-)、(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，可以通過如上所定義的式(VI)化合物與通式(VIII)的化合物進行反應來製備，其中B、R14、R15如上面式(I)所定義，X是單鍵，(-CH2-)，(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6。反應通常在高溫下進行，使用標準設備或單節點式微波爐。反應可以在惰性溶劑例如乙醇、DMA或溶劑的混合物例如乙醇-水中進行。任選地，反應可以在有機鹼例如TEA或DIPEA的存在下進行。c)如以上所定義的式(IV)化合物可以通過下列反應來製備上面所定義的相應的式(VI)化合物與式(IX)的化合物進行反應，其中B、R14、R15如上面式(I)所定義，X是氮、(-CH2-NH-)或與氮(其是B環的成員)連接的單鍵。反應通常在高溫下進行，使用標準設備或單節點式微波爐。反應可以在惰性溶劑例如乙醇、DMA或溶劑的混合物例如乙醇-水中進行。任選地，反應可以在有機鹼例如TEA或DIPEA的存在下進行。d)通式(XI)化合物的合成，其中R2、R3、R4、B、R8、R14和R15如上面式(I)所定義，X是單鍵、(-CH2-)、(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，包括下面步驟(d1-d5)d1)如以上所定義的相應的通式(VIII)的化合物與通式(XII)的化合物進行反應，其中R2、R3和R4如上面式(I)所定義，L是合適的離去基團，例如氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺醯基，得到式(XIII)的化合物。反應在高溫下進行，使用標準設備或單節點式微波爐。任選地，反應可以在有機鹼例如TEA或DIPEA的存在下進行。d2)然後可以使式(XXIII)的化合物與通式(XIV)的化合物反應，其中R8如上面式(I)所定義，得到通式(XV)的化合物。反應可以使用標準條件進行，或在EDCI或EDCI與HOBT組合的存在下進行。任選地，反應可以在有機鹼例如TEA或DIPEA的存在下進行。d3)然後可以將該化合物(XV)轉化為通式(XVI)的化合物。d4)具有通式(XVI)的化合物的製備，其中R2、R3、R4、B、R8、R14和R15如上面式(I)所定義，X是單鍵、(-CH2-)、(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，使用已知的方法或已知的試劑例如甲磺醯氯。任選地，反應可以在有機鹼例如TEA的存在下進行。d5)可以使用已知的氧化試劑例如DDQ，通過氧化相應的通式(XVI)的化合物來製備通式(XI)的化合物。e)通式(XI)化合物的製備也包括下面的步驟(e1-e4)；e1)通式(XVII)的化合物，其中R2、R3和R4如上面式(I)所定義，與通式(XIX)的化合物(其中R8如上面式(I)所定義)進行反應，使用標準條件，或在EDCI或EDCI與HOBT的組合的存在下。任選地，反應可以在有機鹼例如TEA的存在下進行。該反應得到通式(XX)的化合物。e2)然後，使用已知的技術或使用已知的試劑例如POCl3，可以將所獲得的通式(XX)的化合物轉化為通式(XXI)的化合物，其中R2、R3、R4和R8如上面式(I)所定義。e3)然後，使用已知的技術或試劑例如草醯氯或亞硫醯氯，可以將通式(XXI)的化合物轉化為通式(XXII)的化合物，其中R2、R3、R4、R8如上面式(I)所定義，L是充分離去基團，例如氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺醯基。e4)然後可以使式(XXII)的化合物與通式(VIII)的化合物(如以上所定義)反應，得到如上所定義的通式(XI)的化合物。反應在高溫下進行，使用標準設備或單節點式微波爐。任選地，反應可以在有機鹼例如TEA或DIPEA的存在下進行。f)通式(XXIII)化合物的製備，其中R2、R3、R4、B、R8、R14和R15如上面式(I)所定義，X是氮、(-CH2-NH-)或與氮(其是B環的成員)連接的單鍵，包括下面步驟(f1-f4)f1)如以上所定義的通式(IX)化合物與如以上所定義的通式(XII)化合物進行反應，得到通式(XXIV)的化合物，其中R2、R3、R4、B、R14和R15如上面式(I)所定義，X是氮、(-CH2-NH-)或與氮(其是B環的成員)連接的單鍵。反應在高溫下進行，使用標準設備或單節點式微波爐。任選地，反應可以在有機鹼例如TEA或DIPEA的存在下進行。f2)可以使式(XXIV)的化合物與如以上所定義的式(XIV)的化合物進行反應，得到通式(XXV)的化合物。反應使用標準條件進行，或在EDCI或EDCI與HOBT組合的存在下進行。任選地，反應可以在有機鹼例如TEA或DIPEA的存在下進行。f3)然後，使用已知的方法或充分試劑例如甲磺醯氯，可以將該化合物轉化為通式(XXVI)的化合物，其中R2、R3、R4、B、R8、R14和R15如上面式(I)所定義，X是氮(-CH2-NH-)或連接氮(其是B環的成員)的氫。任選地，反應可以在有機鹼例如TEA的存在下進行。f4)然後，可以通過氧化如以上所定義的通式(XXVI)化合物製備(XXIII)。反應可以使用標準條件或試劑例如DDQ來進行。通式(II)的化合物，其中R1是R7C(O)，R2、R3、R4、R7、B、R14和R15如上面式(I)所定義，X是單鍵，包括下列步驟(g1-g2)g1)如上所述的通式(XIII)化合物與N，O-二甲基羥胺反應。反應可以使用已知的試劑例如CDI進行，得到通式(XXVII)的化合物。g2)如上所定義的通式(XXVII)的化合物與通式R7-MgX』(其中R7如上面式(I)所定義，X』是滷素)的試劑或式R7-M(其中M是金屬例如Zn和Li)的試劑進行反應。通式(IV)的化合物，其中R1是R7C(O)，R2、R3、R4、R7、B、R14和R15如上面式(I)所定義，X是氮(-CH2-NH-)或連接氮(其是B環的成員)的單鍵，包括下列步驟(h1-h2)。h1)如上所定義的通式(XXIV)化合物與N，O-二甲基羥胺進行反應。反應可以使用已知的試劑例如CDI進行，得到通式(XXVIII)的化合物。h2)可以使如以上所定義的通式(XXVIII)化合物與通式R7-MgX』(其中R7如上面式(I)所定義，X』是滷素)的試劑或式R7-M(其中M是金屬例如Zn和Li)的試劑進行反應。通式(VII)的化合物可以用方法(i1-i4)之一來形成。在下面步驟中使用的式(VIII)和(IX)的化合物的環中氮可以用保護基例如叔丁氧羰基進行保護。i1)通式(VII)的化合物，其中B、R14、R15和Rd如上面式(I)所定義，Rc是不存在的、(-NR19-)或未取代的、單取代的或多取代的(-N(R19)-(C1-C4)亞烷基)基團，Y是不存在的，Z是氧，X是單鍵、(-CH2-)、(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，可以由式(VIII)的化合物與式(III)的化合物的反應來形成。反應通常在環境溫度下、在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中進行。反應可以使用標準條件進行，或可以在EDCI或EDCI與HOBT組合的存在下進行。任選地，反應可以在有機鹼例如三乙胺或DIPEA的存在下進行。i2)通式(VII)的化合物，其中B、R14、R15、Z和Rd如上面式(I)所定義，Y是(-NH-)，Rc是不存在的、未取代的、單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)氧代亞烷基、(C1-C4)亞烷氧基或氧基-(C1-C4)亞烷基，X是氮、(-CH2-NH-)或連接氮(其是B環的成員)的單鍵，可以由如上所定義的式(IX)的化合物與如上所定義的式(V)的化合物的反應來形成。反應通常在惰性溶劑例如THF中進行。任選地，反應也可以在有機鹼例如三乙胺或DIPEA的存在下進行。i3)通式(VII)的化合物，其中B、R14、R15和Rd如上面式(I)所定義，Rc是不存在的、(-NR19-)或未取代的、單取代的或多取代的(-N(R19)-(C1-C4)亞烷基，Y是不存在的，Z是氧，X是氮、(-CH2-NH-)或連接氮(其是B環的成員)的單鍵，可以由式(IX)的化合物與如以上所定義的式(III)的化合物的反應來形成。反應通常在惰性溶劑例如DCM中進行。反應可以在CDI或相似的「-CO-」同等物的存在下進行。任選地，反應可以在有機鹼例如三乙胺或DIPEA的存在下進行。i4)使用標準方法或試劑例如HCl或TFA，式(VII)的化合物(用叔丁氧基羰基將其保護)可以轉變成沒有保護基的化合物。(j)如以上所定義的通式(VI)的化合物，可以通過使用標準條件使式(XXIX)的化合物反應或與氯化試劑例如亞硫醯氯或POCl3反應來形成。反應可以在惰性溶劑中進行。如以上所定義的通式(XXI)的化合物的製備包括下面的步驟(k1-k3)；k1)通式(XVII)的化合物與通式(XIV)的化合物進行反應。反應通常在DCM中、在環境溫度下進行。反應可以使用標準條件進行，或可以在EDCI或EDCI與HOBT組合的存在下進行。任選地，反應可以在有機鹼例如TEA或DIPEA的存在下進行。k2)使用標準條件或氧化劑例如草醯氯和DMSO的混合物，式(XXXI)的化合物可以轉化為化合物(XX)。k3)然後，使用標準條件或在(甲氧羰基氨磺醯基)三乙基氫氧化銨(Burgess試劑)的存在下，式(XX)的化合物可以轉化為通式(XXI)的化合物。反應通常在惰性溶劑例如THF中進行。反應在高溫下進行，使用標準設備或單節點式微波爐。l)如以上所定義(除R3是氫以外)的通式(XVII)的化合物的製備，包括下列步驟(l1-l3)；l1)式(XXXII)的化合物(其中R2和R6如式(I)所定義)與二甲氧基-N，N-二甲基甲胺進行反應，形成式(XXXIII)的化合物。l2)然後，該化合物(XXXIII)可以進一步與通式R4CH2C(O)NH2的化合物(其中R4如上面式(I)所定義)進行反應，得到通式(XXXIV)的化合物。反應通常在惰性溶劑例如乙醇中、任選在強鹼例如乙醇鈉的存在下進行。(l3)然後，通式(XXXIV)的化合物可以轉化為如上所定義(只不過R3是氫)的通式(XVII)的化合物。反應通常在質子溶劑例如水以及共同溶劑例如THF或甲醇中進行。反應可以使用標準試劑或在LiOH、NaOH或KOH的存在下進行。(m)如以上所定義的通式(XI)化合物的形成可以使用下面的合成法；m1)使用標準條件或使用Cu(II)O和喹啉，通式(XXXV)的化合物(其中R8如上面式(I)所定義)可以轉化為式(XXXVI)的化合物。m2)可以使通式(XXXVI)的化合物與通式(XXXVII)的化合物(其中R2、R3、R4、B、R14和R15如上面式(I)所定義，X是單鍵、(-CH2-)、(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6)進行反應，得到通式(XI)的化合物。反應通常在惰性溶劑例如THF中、在惰性氣氛中進行。反應可以使用標準條件或在烷基鋰例如BuLi的存在下進行，接著用ZnCl2和Pd(PPh3)4(優選催化數量)處理。(n)通式(XXIII)的化合物還可以按照下面步驟來製備；n1)如以上所定義的通式(XXXVI)的化合物與通式(XXXVIII)的化合物(其中R2、R3、R4、B、R14和R15如上面式(I)所定義，X是氮、(-CH2-NH-)或連接氮(其是B環的成員)的單鍵)進行反應。反應通常在惰性溶劑例如THF中、在惰性氣氛中進行。反應可以使用標準條件或在烷基鋰例如BuLi的存在下進行，接著用ZnCl2和Pd(PPh3)4(優選催化數量)處理。通式(III)的化合物的製備包括下面的方法(p1)。p1)使用H2NR19，在惰性溶劑例如DMA、THF或CH3CN中，式LRcRd的化合物(其中L是合適的離去基團，例如氯、溴、碘)可以轉化為相應的化合物(III)。任選地，反應可以在有機鹼例如三乙胺、DIPEA或碳酸鉀的存在下進行。在胺取代的吡啶的合成中的任何階段，使用已知的技術，在吡啶的2、4或6位的氯取代基可以被疊氮化物取代。可以將疊氮化物還原成相應的胺。隨後，可以使用已知的方法或分別用烷基滷或醯基滷，將這些胺烷基化或醯化。本領域技術人員可以理解，酸可以轉化為相應的活化酯，例如醯氯，接著與硫醇R16SH反應，得到硫酯R16SC(O)。本領域技術人員可以理解，酸可以轉化為相應的活化酯，例如醯氯，接著與醇R6OH反應，得到酯R6OC(O)。本領域技術人員可以理解，使用已知的技術，在吡啶的3位的氮取代基可以被硫醚鏈R17S-或R17SSR17和亞硝酸叔丁基酯替代。本領域技術人員可以理解，使用已知的技術或使用Lawessons試劑，硫酮、硫代醯胺或硫脲可以分別由相應的酮、醯胺和脲來製備。使用傳統方法，本發明的化合物可以從它們的反應混合物中分離。本領域技術人員可以理解，為了在可選方案和在一些情況下以更方便的方式獲得本發明的化合物，在上文中提及的獨立方法步驟可以以不同的順序進行，和/或獨立反應可以在整個途徑中的不同階段進行(即，通過與在上文中與具體反應有關的那些不同的中間體，可以進行化學轉變)。本領域技術人員應理解，如上所述和在下文所述的方法中，中間體化合物的官能團可能需要保護基來保護。需要保護的官能團包括羥基，氨基和羧酸。羥基的適宜保護基包括任選取代的和/或不飽和烷基(例如甲基，烯丙基，苄基或叔丁基)，三烷基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基(例如叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)和四氫吡喃基。羧酸的適宜保護基包括(C1-C6)烷基或苄基酯。氨基的適宜保護基包括叔丁氧羰基，苄氧羰基，2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基或2-三甲基甲矽烷基乙氧基羰基(Teoc)。官能團的保護和脫保護可以在上述所提及方法中的任何反應之前或之後進行。本領域技術人員可以理解，為了在可選擇的方案中和在一些情況下，以更方便的方式獲得本發明的化合物，在上文中提及的獨立方法步驟可以以不同的順序進行，和/或獨立反應可以在整個途徑中的不同階段進行(即，可以通過與在上文中結合具體反應所提及的那些不同的中間體加入取代基和/或進行化學轉變)。這可以取消對保護基的需要，或使對保護基的需要成為不可避免的事情。本領域技術人員可以理解，在某些情況下，任何上述方法的起始原料可商購。本領域技術人員可以理解，對於上面的一些起始原料，用普通常識可以得到上面的方法。所涉及的化學類型規定了保護基的要求以及實現合成的順序。保護基的用途充分描述在下列中「ProtectivegroupsinOrganicChemistry」，編著JWFMcOmie，PlenumPress(1973)，和「ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis」，第三版，T.W.Greene和P.G.MWutz，Wiley-Interscince(1999)。使用標準脫保護技術(例如在鹼性或酸性條件下)，本發明的受保護衍生物可以化學上轉化為本發明的化合物。技術人員也可以理解，某些式(II)-(XXXVIII)的化合物也可以稱為「受保護的衍生物」。本發明的化合物也可以含有一個或多個不對稱碳原子，並因此可以顯示光學和/或非對映異構。可以使用常規技術例如色譜或結晶來分離非對映異構體。各種立體異構體可以使用常規技術例如HPLC技術、通過分離化合物的外消旋或其它混合物而進行分離。或者，在不會產生消旋化或差向異構化的條件下，可以通過合適的旋光起始原料的反應來製備所需要的旋光異構體，或通過衍生化來製備，例如用純手性的酸，接著通過常規方法(例如HPLC，矽膠色譜或結晶)分離非對映體的衍生物。也可以通過不對稱合成(例如使用手性配體的金屬有機反應)來引入立構中心。所有立體異構體包括在本發明範圍內。所有的新中間體形成本發明的另外的方面。式(I)化合物的鹽可以由下列反應形成游離酸或其鹽或游離鹼或其鹽或衍生物，與一個或多個當量的合適鹼(例如任選被C1-C6-烷基取代的氫氧化銨，或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物)或酸(例如氫滷酸(尤其是HCl)，硫酸，草酸或磷酸)進行反應。反應可以在不能溶解鹽的溶劑或介質中進行，或在能夠溶解鹽的溶劑中進行，例如水、乙醇、四氫呋喃或乙醚，可以通過真空或冷凍乾燥將其除去。反應也可以在離子交換樹脂上進行。儘管可以使用其它鹽，例如在分離或純化產品過程中，但優選無毒的、生理學可接受的鹽。藥理學數據可以使用細胞膜(源於P2Y12轉染的CHO-細胞)通過體外試驗測定P2Y12受體的功能性抑制，下面簡要說明了該方法。功能性抑制2-Me-S-ADP誘導的P2Y12信號將5μg膜稀釋在200μl的200mMNaCl、1mMMgCl2、50mMHEPES(pH值7.4)、0.01％BSA、30μg/ml皂草苷和10μMGDP中。向其中加入EC80濃度的激動劑(2-甲基-硫代-腺苷二磷酸)、需要濃度的試驗化合物和0.1μCi35S-GTPγS。在30℃使反應進行45分鐘。然後使用細胞收集器將樣品轉移到GF/B過濾器上，用洗滌緩衝液(50mMTris(pH值7.4)，5mMMgCl2，50mMNaCl)洗滌。然後用閃爍體覆蓋過濾器，並計數過濾器所保留的35S-GTPγS的量。在扣除非特異性活性的測定值之後，在激動劑的存在下測定最大活性，在沒有激動劑的情況下測定最小活性。按照下列方程式繪製各種濃度的化合物的效果y＝A+((B-A)/(1+((C/x)＾D)))並估計IC50值，其中A是曲線的底部平臺，即最終的最小y值。B是曲線的平臺頂部，即最終的最大y值。C是在曲線中間的x值。當A+B＝100時，其表示logEC50值。D是斜率因數。x是原始已知的x值。Y是原始已知的y值。當在所描述的功能性抑制2-Me-S-ADP誘導的P2Y12信號試驗中進行測試時(濃度大約3μM或低於3μM)，本發明的大部分化合物具有活性。例如，在所描述的功能性抑制2-Me-S-ADP誘導的P2Y12信號試驗中，實施例14和63所描述的化合物得到下列試驗結果。IC50(μM)實施例140.39實施例630.28本發明的化合物充當P2Y12受體拮抗劑，並因此用於治療。由此，按照本發明的另一方面，提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽在治療中的用途。在另外的方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽用於製備藥物的用途，該藥物用於治療血小板聚集病症。在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽用於製備藥物的用途，該藥物用於抑制P2Y12受體。化合物可用於治療，尤其是輔助治療，特別是指明了它們可以用作血小板活化、聚集和脫粒的抑制劑，血小板解聚作用的促進劑，抗血栓形成藥劑或用於治療或預防不穩定心絞痛，冠狀動脈血管成形術(PTCA)，心肌梗塞，周圍血栓溶解(perithrombolysis)，動脈粥樣硬化的原發性動脈血栓形成併發症例如血栓形成或栓塞性中風，短暫性腦缺血發作，周圍性血管疾病，有或者沒有血栓溶解的心肌梗塞，由於幹預動脈粥樣硬化疾病例如血管成形術、動脈內膜切除術、支架放置、冠狀動脈及其它血管移植手術而造成的動脈併發症，手術或機械損傷的血栓形成併發症例如意外或手術創傷之後的組織搶救，再建手術包括皮膚和肌瓣，帶有擴散性血栓形成/血小板消耗組份的病症例如瀰漫性血管內凝血，血栓形成的血小板減少性紫癜，溶血性尿毒症綜合症，敗血病的血栓形成併發症，成人呼吸窘迫症候群，抗磷脂綜合症，肝素誘導的血栓血球減少症和預驚厥/驚厥，或靜脈血栓形成例如深靜脈血栓形成，靜脈閉塞疾病，血液學病症例如骨髓增生性疾病，包括血小板增多，鐮狀細胞病；或用於預防機械誘導的體內血小板活化，例如心臟-肺部的旁路和體外膜氧化(預防微血栓栓塞)，機械誘導的體外血小板活化，例如用於保存血液製品，例如血小板濃縮物，或旁路堵塞例如用於腎透析和去血漿法，血栓形成繼發性血管損傷/炎症例如血管炎，動脈炎，腎小球腎炎，炎症性腸病和器官移植排斥，病症例如偏頭痛，Raynaud′s現象，其中血小板可以在血管壁中有助於構成炎性疾病過程的病症，例如粥樣斑塊形成/發展，狹窄/再狹窄和其它炎症性的病症，例如哮喘，其中血小板和血小板衍生的因素與免疫性疾病過程有牽連。按照本發明，進一步提供了按照本發明化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療上述病症。尤其是，本發明的化合物可用於治療心肌梗塞、血栓形成性中風、短暫性腦缺血發作、周圍性血管疾病和心絞痛，尤其是不穩定心絞痛。本發明也提供了上述病症的治療方法，包括給予患有這種病症的患者治療有效量的按照本發明的化合物。在另外的方面，本發明提供了藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑、助劑和/或載體。可以局部給予化合物，例如給予肺和/或呼吸道，以溶液、懸浮液、HFA氣霧劑和乾粉製劑的形式；或系統給予，例如口服，以片劑、丸劑、膠囊、糖漿劑、粉末或顆粒形式，或通過腸胃外給藥，以無菌的腸胃外溶液或懸浮液形式，通過皮下給予，或通過直腸給予，以栓劑或透皮形式。可以獨自給予本發明的化合物，或以藥物組合物的形式給予，藥物組合物包含本發明的化合物與可藥用稀釋劑、助劑或載體的組合。特別優選的是不含有能夠引起不利反應例如過敏反應的物質的組合物。可以通過口服或鼻吸入的形式給予本發明化合物的乾粉製劑和加壓HFA氣霧劑。對於吸入，需要將化合物細分散。本發明的化合物也可以利用乾粉吸入器給予。吸入器可以是單或多劑量吸入器，並且可以是呼吸驅動的乾粉吸入器。一種可能性是將細分散的化合物與載體物質混合，載體物質例如單、二-或多糖、糖醇或其它多元醇。適宜的載體包括糖和澱粉。或者，可以用另一種物質塗覆細分散的化合物。粉末混合物也可以分配到硬膠囊中，各自含有所需要劑量的活性化合物。另一種可能是將細分散的粉末加工成球狀，在吸入期間將其破碎。可以將這種球狀粉末填充到多劑量吸入器的藥物儲罐中，例如被稱為的吸入器，在其中劑量裝置計量所需要的劑量，然後被患者吸入。用這種系統，將有或者沒有載體物質的活性化合物給予患者。包含本發明化合物的藥物組合物可以方便地是口服片劑，丸劑，膠囊，糖漿劑，粉末或顆粒；用於腸胃外給藥的無菌腸胃外或皮下用的溶液、懸浮液，或用於直腸給予的栓劑。對於口服，活性化合物可以與助劑或載體混合，例如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，澱粉例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或膠澱粉，纖維素衍生物，粘合劑例如凝膠或聚乙烯吡咯烷酮，和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等，而後壓製成片劑。如果需要包衣片劑，則可以將如上所述製備的芯塗以濃糖液，該糖液可以含有例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等等。或者，片劑可以塗有適宜的聚合物，聚合物溶解在容易揮發的有機溶劑或含水溶劑中。對於軟膠囊的製備，化合物可以與例如植物油或聚乙二醇混合。使用任何一種上述片劑的賦形劑，例如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，澱粉，纖維素衍生物或明膠，硬膠囊可以含有化合物的顆粒。同樣，可以將藥物的液態或半固體製劑填充到硬膠囊中。口服液體製劑可以是糖漿劑或懸浮液形式，例如含有化合物的溶液，其餘的是糖及乙醇、水、丙三醇和丙二醇的混合物。任選地，這種液體製劑可以含有著色劑、調味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素，或本領域技術人員已知的其它賦形劑。用下列非限制性實施例來進一步舉例說明本發明實施例一般試驗方法質譜在裝備有電噴霧接口(LC-ms)或由使用LC-Agilent1100LC系統的WatersZQ組成的LC-ms系統的FinniganLCQDuo離子阱質譜儀上記錄。1HNMR測量是在VarianMercuryVX400波譜儀(其在400的1H頻率下運行)和VarianUNITYplus400，500和600波譜儀(其分別在400，500和6001H頻率下運行)上進行的。化學位移以ppm給出，用溶劑作為內標。偶合常數以Hz給出。色譜使用Biotage矽膠40S，40M，12i或Merck矽膠60(0.063-0.200mm)進行。快速色譜使用標準玻璃柱或塑料柱或在BiotageHorizon系統的任何一個進行。HPLC分離在WatersYMC-ODSAQS-3120埃3x500mm上或在WatersDeltaPrep系統上使用KromasilC8，10μm柱進行。在微波反應器中進行的反應是在PersonalChemistrySmithCreator，Smith合成器或Emrys優化器中進行的。使用的縮寫列表縮寫解釋AcOH乙酸Aq水溶液br寬峰Brine氯化鈉在水中的飽和溶液BSA牛血清白蛋白CDI羰基二咪唑d雙峰DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DDQ2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌DIEAN，N-二異丙基乙胺DIPEAN，N-二異丙基乙胺DMAN，N-二甲基乙醯胺DMAPN，N-二甲基吡啶-4-胺DMFN，N-二甲基甲醯胺DMSO二甲亞碸EDCIN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳醯亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HATUO-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uromium)六氟磷酸鹽HEPES[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸HFA氫氟烷HOAc乙酸HOBT1-羥基苯並三唑HPLC高效液相色譜Hz赫茲J偶合常數LDA二異丙基氨基鋰M多重峰MeOH甲醇MHz兆赫mL毫升MS質譜NBS1-溴吡咯烷-2，5-二酮(N-溴琥珀醯亞胺)q四重峰r.t室溫s單峰t三峰TBTyrodes緩衝液TBTUN-[(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨四氟硼酸鹽TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃PS-TRIS聚合物負載的三羥甲基氨基甲烷(Trisamine)TMEDAN，N，N』，N』-四甲基乙二胺實施例用實施例56的方法舉例說明的方法A5-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)煙酸乙酯將2-異氰醯萘(20mg，0.12mmol)放置在玻璃管瓶中，加入0.14M5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯(0.7ml，0.1mmol)的THF儲備溶液。在室溫攪拌反應混合物過夜，接著用HPLC(95％0.1M乙酸銨緩衝液5％CH3CN→100％CH3CN)純化，得到5-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率＝38mg(75％)。實施例16-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯從MaybridgeChemicalCompany，CornwallUK購買。實施例26-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氯煙酸乙酯(a)5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯將5，6-二氯煙酸乙酯(2.20g，10.0mol)稱重到依氏(Erlenmeyer)燒瓶中。加入哌嗪(1.03g，12.0mol)、三乙胺(1.21g，12.0mol)和絕對乙醇(20.0ml)。攪拌混合物，直到出現澄清溶液為止。將此溶液分到10個微波管瓶中。在120℃，將每個管瓶在微波反應器中加熱10分鐘。用乙酸乙酯(3x80mL)從10％碳酸鉀溶液(80mL)中提取合併的反應混合物。真空蒸發合併的有機提取物。用快速色譜法(DCM/MeOH/三乙胺9:1:0.1)純化粗品，得到5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯。產率1.60g(61％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.77(1H，brs)，3.01-3.05(4H，m)，3.51-3.55(4H，m)，4.36(2H，t，J＝7.2Hz)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)。(b)6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氯煙酸乙酯在氮氣氛圍下，將5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯(65mg，0.12mmol)溶於乙腈(4ml)中，接著加入異氰醯苯(17mg，0.14mmol)。在室溫攪拌混合物22小時。加入PS-TRIS(大約100mg，荷載4.1mmol/g)，平緩地攪拌反應混合物2小時，而後過濾。將濾液進一步用DCM洗滌，合併有機物。真空除去溶劑，用矽膠快速色譜(戊烷/乙酸乙酯5:1，然後3:1)純化粗品，得到6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氯煙酸乙酯。產率＝43mg(94％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，3.56-3.70(8H，m)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，6.58(1H，br.s)，7.00-7.08(1H，m)，7.24-7.40(4H，m)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)實施例36-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯從MaybridgeChemicalCompany，CornwallUK購買。實施例46-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴煙酸乙酯a)5-溴-6-氯煙酸乙酯將5-溴-6-氯煙酸(473mg，2.00mmol)懸浮在絕對乙醇中。加入硫酸(～0.5ml)，並將混合物加熱回流5小時，而後冷卻至室溫。真空除去溶劑。將二氯甲烷(25ml)和1MNaOH(20ml)加入到殘餘物中。分離各相，用1MNaOH(20mL)洗滌有機相，用MgSO4乾燥，真空除去溶劑，得到5-溴-6-氯煙酸乙酯。產率＝410mg.(78％)1HNMR(400MHz，CDCl3)1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，8.51(1H，d，J＝2Hz)，8.91(1H，d，J＝2Hz)b)5-溴-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯將5-溴-6-氯煙酸乙酯(265mg1.00mmol)和哌嗪(103mg，1.2mmol)懸浮在乙醇中。加入三乙胺。將得到的混合物攪拌，直到起始原料完全溶解為止，然後將其在單節點微波爐中、在120℃加熱10分鐘。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(8ml)和10％K2CO3(8ml)水溶液。分離各相，用乙酸乙酯(2*8mL)提取水相。真空蒸發合併的有機提取物。對殘餘物利用快速色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH/Et3N9:1:0.1)，得到5-溴-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯。產率＝155mg(66％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(1H，brs)，3.03-3.07(4H，m)，3.49-3.54(4H，m)，4.36(2H，d，J＝7.1Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，8.79(1H，d，J＝2.0Hz)c)6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴煙酸乙酯在室溫下，在氮氣氛圍中，將異氰醯苯(78mg，0.66mmol)的乙腈(5mL)溶液加入到5-溴-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯(172mg，0.55mmol)的乙腈(5mL)溶液中。將得到的混合物攪拌16小時，加入PS-TRIS(500mg，4.1mmol/g)，攪拌混合物2小時。過濾反應混合物，用DCM洗滌濾液。合併有機物，真空除去溶劑，得到6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴煙酸乙酯。產率＝226mg(95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.1)，3.56-3.62(4H，m)，3.64-3.70(4H，m)，4.37(2H，d，J＝7.1)，6.42(1H，br.s)，7.02-7.09(1H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，8.36(1H，d，J＝1.8Hz)，8.81(1H，d，J＝1.8Hz)實施例53-{4-(苯胺基羰基)-1-[3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸a)3-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-2-基]丙酸叔丁基酯在氮氣下，將異氰酸苯酯(29mg，0.25mmol)的乙腈(2.5mL)溶液加入到3-哌嗪-2-基丙酸叔丁基酯(48mg，0.22mmol)的乙腈(2.5mL)溶液中。在室溫下將得到的溶液攪拌3小時。加入PS-TRIS(200mg，4.1mmol/g)，攪拌懸浮液2小時。濾出固體物質，用CH2Cl2洗滌。真空蒸發濾液，對殘餘物利用快速色譜(SiO2，CH2Cl2/甲醇9:1)。產率40mg(54％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.59-1.80(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.59-2.74(2H，m)，2.82(1H，dt，J＝3.2和11.3Hz)，2.92-3.08(2H.m)，3.86-3.98(2H，m)，6.49(1H，s)，7.03(1H，t，J＝7.4Hz)，7.28(2H，t，J＝7.5Hz)，7.37(2H，d，J＝7.7Hz)。MSm/z334(M+1)。(b)6-[4-(苯胺基羰基)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氯煙酸乙酯將5，6-二氯煙酸乙酯(26mg，0.12mmol)、3-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-2-基]丙酸叔丁基酯(37mg，0.11mmol)和三乙胺(0.02mL，0.12mmol)溶解在乙醇(1mL)中。在120℃，將溶液在微波反應器中加熱40分鐘，而後在150℃加熱20分鐘。加入新部分的5，6-二氯煙酸乙酯(20mg，0.09mmol)和三乙胺(0.02mL，0.12mmol)，並在微波反應器中在120℃加熱溶液50分鐘。真空蒸發溶劑。對殘餘物利用快速色譜(SiO2，庚烷/乙酸乙酯3:1→2:1)。產率5mg(9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50(9H，s)，1.93-2.06(1H，m)，2.15-2.26(1H，m)，2.33-2.52(2H，m)，3.06-3.24(3H，m)，4.04-4.11(2H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39-4.45(1H，m)，7.00(1H，t，J＝7.4Hz)，7.29(2H，t，J＝8.0Hz)，7.59(2H，d，J＝7.9Hz)，8.15(1H，d，J＝1.8Hz)，8.32(1H，sbr)，8.76(1H，d，J＝2.0Hz)。MSm/z517(M+1)。(c)3-{4-(苯胺基羰基)-1-[3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸將6-[4-(苯胺基羰基)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氯煙酸乙酯(3mg，0.0058mmol)溶於CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)。將得到的溶液在室溫下攪拌5小時。真空除去溶劑，並將殘餘物與甲苯(2x3ml)一起蒸發。對殘餘物利用快速色譜(SiO2，CH2Cl2/甲醇15:1)，得到3-{4-(苯胺基羰基)-1-[3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸。產率2mg(75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.22(2H，m)，2.38-2.58(2H，m)，3.01-3.17(2H，m)，3.23(1H，t，J＝11.9Hz)，4.04(2H，d，J＝12.7Hz)，4.14-4.30(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，6.98(1H，t，J＝7.3Hz)，7.24(2H，t，J＝7.5Hz)，7.44(2H，d，J＝7.9Hz)，7.79(1H，sbr)，8.15(1H，s)，8.75(1H，s)。MSm/z461(M+1)。實施例66-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基煙酸乙酯在0℃，在氮氣氛圍下，將6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴煙酸乙酯(43mg，0.100mmol)、乙酸鈀(II)(4mg，0.02mmol)、1，5-雙(二苯基膦基)戊烷(18mg，0.04mmol)和TMEDA(7滴)混合，並加入甲苯。在室溫攪拌反應混合物10分鐘，而後加入氰化鉀(33.0mg，0.500mmol)。在室溫攪拌30分鐘，而後在120℃攪拌16小時。向反應混合物中加入8mL10％碳酸鈉，用乙酸乙酯(3*8mL)提取。用硫酸鈉乾燥合併的有機相，真空除去溶劑。用矽膠快速色譜(戊烷/乙酸乙酯2:1)純化粗品，得到6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基煙酸乙酯。產率10mg(26％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.67-3.74(4H，m)，3.98-4.50(4H，m)，4.37(2H，d，J＝7.2Hz)，6.45(1H，brs)，7.01-7.10(1H，m)，7.24-7.4(4H，m)，8.38(1H，d，J＝2.2Hz)，8.90(1H，d，J＝2.2Hz)實施例75-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1，2-二氯-4-異氰醯苯，得到5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率29.6mg(65％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.62(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.44-7.47(2H，m)，7.82-7.84(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.67-8.68(1H，m)，8.86(1H，s)。MSm/z459(M+1)。實施例85-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1，2-二氯-4-(異氰醯甲基)苯，得到5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率32.2mg(70％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.46(8H，s)，4.22(2H，d，J＝5.7Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.19-7.26(2H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07-8.10(1H，m)，8.64-8.67(1H，m)。MSm/z473(M+1)。實施例95-氯-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-(異氰醯甲基)-2-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率26.8mg(64％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.25(3H，s)，3.44-3.51(8H，m)，4.22(2H，d，J＝5.5Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00(1H，t，J＝5.5Hz)，7.08-7.15(3H，m)，7.16-7.21(1H，m)，8.08-8.10(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)。MSm/z418(M+1)。實施例105-氯-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-氟-4-(異氰醯甲基)苯，得到5-氯-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率＝32mg(76％)1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.28-3.30(8H，m)，4.20-4.35(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.06-7.13(2H，m)，7.14-7.19(1H，m)，7.25-7.30(2H，.m)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz)實施例115-氯-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-(異氰醯甲基)-3-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率19.5mg(47％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.26(3H，s)，3.46(8H，s)，4.20(2H，d，J＝5.8Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.97-7.07(3H，m)，7.10(1H，t，J＝5.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.5Hz)，8.08-8.10(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)。MSm/z418(M+1)。實施例125-氯-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-(異氰醯甲基)-4-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率29.2mg(70％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，3.45(8H，s)，4.19(2H，d，J＝5.7Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05-7.15(5H，m)，8.07-8.10(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)。MSm/z418(M+1)。實施例135-氯-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯-3-甲氧基苯，得到5-氯-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率34.7mg(83％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.61(8H，m)，3.69(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.48-6.52(1H，m)，7.01-7.06(1H，m)，7.08-7.16(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，8.55(1H，s)，8.67(1H，d，J＝2.0Hz)。MSm/z420(M+1)。實施例145-氯-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和2-異氰醯萘，得到5-氯-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯。產率42.4mg(96％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.52-3.57(4H，m)，3.62-3.67(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.29-7.35(1H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.71-7.80(3H，m)，8.00-8.03(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.68-8.69(1H，m)，8.80(1H，s)。MSm/z440(M+1)。實施例156-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-溴-3-異氰醯苯，得到6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯。產率34.6mg(74％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.62(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.07-7.11(1H，m)，7.18(1H，t，J＝8.1Hz)，7.42-7.46(1H，m)，7.77-7.79(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.66-8.68(1H，m)，8.74(1H，s)。MSm/z469(M+1)。實施例165-氯-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯-4-(甲硫基)苯，得到5-氯-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯。產率＝6.3mg(14％)1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.45(3H，s)，3.49-3.61(8H，m)，4.29(2H，d，J＝7.1Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.40-7.45(2H，m)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.59(1H，s)，8.68(1H，d，J＝2.0Hz)實施例175-氯-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯-3-(甲硫基)苯，得到5-氯-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯。產率29.1mg(67％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，3.49-3.55(4H，m)，3.56-3.62(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.79-6.83(1H，m)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.59(1H，s)，8.66-8.68(1H，m)。MSm/z436(M+1)。實施例185-氯-6-(4-{[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯-3，5-二硝基苯，得到5-氯-6-(4-{[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率＝39.3mg(82％)1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，3.52-3-61(4H，m)，3.61-3.70(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3)，7.92-7.94(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.36-8.38(1H，m)，8.65-8.69(1H，m)，8.82-8.84(1H，m)實施例195-氯-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和2-異氰醯-1-甲氧基-4-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率34.8mg(80％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19(3H，s)，3.50-3.58(8H，m)，3.75(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.77-6.81(1H，m)，6.84-6.88(1H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.65(1H，s)，8.09-8.12(1H，m)，8.66-8.68(1H，m)。MSm/z434(M+1)。實施例205-氯-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯-3-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率40mg(99％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，3.48-3.60(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.72-6.76(1H，m)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz)，7.21-7.29(2H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.49(1H，s)，8.67-8.69(1H，m)。MSm/z404(M+1)。實施例215-氯-6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-氯-4-異氰醯苯，得到5-氯-6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率18.3mg(43％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.62(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.24-7.29(2H，m)，7.46-7.52(2H，m)，8.11(1H，d，J＝2.0)，8.69(1H，d，J＝2.0)，8.70(1H，s)實施例225-氯-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1，3-二氯-5-異氰醯苯，得到5-氯-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率31.1mg(68％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.62(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.10-7.12(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.67-8.69(1H，m)，8.91(1H，s)。MSm/z459(M+1)。實施例235-氯-6-(4-{[(2-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯-2-異丙基苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率24.4mg(56％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.11(6H，d，J＝6.7Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.12(1H，七重峰(septett)，J＝6.7Hz)，3.49-3.60(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1)，7.06-7.18(3H，m)，7.24-7.28(1H，m)，8.10(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.1Hz)，8.68(1H，d，J＝2.1Hz)實施例245-氯-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和[(1S)-1-異氰醯乙基]苯，得到5-氯-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯。產率31.9mg(76％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，d，J＝7.2Hz)，3.41-3.49(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.83(1H，p，J＝7.2Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14-7.20(1H，m)，7.24-7.33(4H，m)，8.08-8.10(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)。MSm/z418(M+1)。實施例255-氯-6-[4-({[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-[(1S)-1-異氰醯乙基]萘，得到5-氯-6-[4-({[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯。產率38mg(81％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，3.40-3.52(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65(1H，p，7.0Hz)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43-7.58(4H，m)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07-8.10(1H，m)，8.13(1H，d，J＝8.3Hz)，8.64-8.67(1H，m)。MSm/z468(M+1)。實施例265-氯-6-{4-[(1-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯萘，得到5-氯-6-{4-[(1-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯。產率10mg(22％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.63-3.75(m，8H)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，6.72(1H，sbr)，7.42-7.55(3H，m)，7.64-7.70(2H，m)，7.84-7.89(2H，m)，8.17-8.20(1H，m)，8.76-8.78(1H，m)。MSm/z440(M+1)。實施例275-氯-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯-4-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率18.8mg(46％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(3H，s)，3.48-3.61(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，8.09-8.11(1H，m)，8.47(1H，s)，8.66-8.68(1H，m)。MSm/z404(M+1)。實施例285-氯-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A來製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯-2-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率31mg(77％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1)，2.15(3H，s)，3.49-3.61(8H，m)，4.29(2H，d，J＝7.1)，7.00-7.06(1H，m)，7.08-7.13(1H，m)，7.14-7.20(2H，m)，8.10(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.68(1H，d，J＝2.0)實施例295-氰基-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯(a)5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯將6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯(1.00g，3.41mmol)和哌嗪(0.928g，10.77mmol)加入到乙醇(3mL)中。加入三乙胺(727mg，7.18mmol)。在170℃，在微波反應器中加熱混合物20分鐘。用二氯甲烷(200mL)稀釋混合物，分別用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水順序洗滌。乾燥(Na2SO4)有機物，過濾並蒸發。利用快速色譜(CH2Cl2/MeOH100:1至30:1)，得到5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率751mg(67％)。1HNMR(400，CD3OD)δ1.36(3H，t，J＝7.14Hz)，2.93-2-99(4H，m)，3.92-3.98(4H，m)，4.34(2H，q，J＝7.22Hz)，8.42(1H，s)。MSm/z329(M+1)。(b)5-氰基-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯可以按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和2-異氰醯-1，3-二甲氧苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。實施例305-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和2-異氰醯-1-甲氧基-4-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率29.7mg(60％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.19(3H，s)，3.59-3.65(4H，m)，3.76(3H，s)，3.91-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.77-6.81(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48-7.50(1H，m)，7.64(1H，s)，8.56(1H，s)。MSm/z492(M+1)。實施例315-氰基-6-(4-{[(2-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-2-異丙基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率23mg(47％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.11(6H，d，J＝6.9Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08-3.16(1H，m)，3.59-3.66(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.09-7.18(3H，m)，7.24-7.28(1H，m)，8.09(1H，s)，8.56(1H，s)。MSm/z491(M+1)。實施例325-氰基-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-4-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率8.9mg(19％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(3H，s)，3.60-3.66(4H，m)，3.90-3.96(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.03(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，8.46(1H，s)，8.56(1H，s)。MSm/z462(M+1)。實施例335-氰基-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-3-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率30.3mg(65％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，3.60-3.66(4H，m)，3.91-3.96(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22-7.27(1H，m)，7.27-7.30(1H，m)，8.48(1H，s)，8.55(1H，s)。MSm/z462(M+1)。實施例345-氰基-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和[(1S)-1-異氰醯乙基]苯，得到5-氰基-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率27.4mg(57％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，d，J＝7.1Hz)，3.48-3.55(4H，m)，3.83-3.90(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81-4.85(1H，m)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14-7.20(1H，m)，7.24-7.33(4H，m)，8.54(1H，s)。MSm/z476(M+1)。實施例355-氰基-6-(4-{[(2-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-乙氧基-2-異氰醯苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率30.5mg(62％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1)，1.29(3H，t，J＝7.1)，3.62-3.68(4H，m)，3.93-3.99(4H，m)，4.05(2H，q，J＝7.1)，4.28(2H，q，J＝7.1)，6.82-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.68-7.74(1H，m)，8.54-8.57(1H，m)實施例366-(4-{[(2-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-氯-2-異氰醯苯，得到6-(4-{[(2-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率31mg(64％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.62-3.69(4H，m)，3.92-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.10-7.16(1H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.49-7.54(1H，m)，8.24(1H，s)，8.56(1H，s)。MSm/z483(M+1)。實施例375-氰基-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-(異氰醯甲基)-2-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率25.5mg(53％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.26(3H，s)，3.50-3.57(4H，m)，3.85-3.91(4H，m)，4.22(2H，d，J＝5.4Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.96-7.02(1H，m)，7.08-7.15(3H，m)，7.16-7.22(1H，m)，8.54(1H，s)。MSm/z476(M+1)。實施例386-(4-{[(2-氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-氯-2-(異氰醯甲基)苯，得到6-(4-{[(2-氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟-甲基)煙酸乙酯。產率31.6mg(63％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.53-3.59(4H，m)，3.87-3.93(4H，m)，4.24-4.34(4H，m)，7.13-7.19(1H，m)，7.21-7.35(3H，m)，7.37-7.41(1H，m)，8.55(1H，s)。MSm/z497(M+1)。實施例395-氰基-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-氟-4-(異氰醯甲基)苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟-甲基)煙酸乙酯。產率28.2mg(58％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，3.49-3.55(4H，m)，3.84-3.91(4H，m)，4.22(2H，d，J＝5.8Hz)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，7.06-7.18(3H，m)，7.25-7.32(2H，m)，8.54(1H，s)。MSm/z480(M+1)。實施例405-氰基-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基環丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和[(1R，2R)-2-異氰醯環丙基]苯，得到5-氰基-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基環丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率32.2mg(66％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.04-1.11(1H，m)，1.12-1.19(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.85-1.92(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，3.44-3.50(4H，m)，3.83-3.89(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.85-6.89(1H，m)，7.06-7.15(3H，m)，7.20-7.25(2H，m)，8.54(1H，s)。MSm/z488(M+1)。實施例415-氰基-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-(異氰醯甲基)-3-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率39.7mg(83％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.26(3H，s)，3.49-3.55(4H，m)，3.85-3.90(4H，m)，4.21(2H，d，J＝5.6Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.98-7.12(4H，m)，7.16(1H，t，J＝7.5Hz)，8.54(1H，s)。MSm/z476(M+1)。實施例425-氰基-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-(異氰醯甲基)-4-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率23.5mg(49％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，3.48-3.54(4H，m)，3.84-3.90(4H，m)，4.20(2H，d，J＝5.7Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05-7.11(3H，m)，7.11-7.16(2H，m)，8.53(1H，s)。MSm/z476(M+1)。實施例435-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1，2-二氯-4-(異氰醯甲基)苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率53mg(99％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.55(4H，m)，3.85-3.91(4H，m)，4.22(2H，d，J＝5.7Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，7.18-7.27(2H，m)，7.48-7.50(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，8.54(1H，s)。MSm/z531(M+1)。實施例445-氰基-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-3-甲氧基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率32.7mg(68％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.61-3.66(4H，m)，3.69(1H，s)，3.91-3.96(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.48-6.53(1H，m)，7.02-7.06(1H，m)，7.08-7.17(2H，m)，8.53(1H，s)，8.56(1H，s)。MSm/z478(M+1)。實施例455-氰基-6-(4-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-氟-2-異氰醯-4-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率27.3mg(57％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，3.59-3.66(4H，m)，3.90-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，3.86-3.92(1H，m)，7.00-7.09(1H，m)，7.25(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，s)，8.56(1H，s)。MSm/z480(M+1)。實施例466-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-氯-3-異氰醯苯，得到6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率30.6mg(63％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.62-3.68(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95-6.99(1H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)，8.56(1H，s)，8.74(1H，s)。MSm/z483(M+1)。實施例475-氰基-6-[4-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和2-(2-異氰醯乙基)噻吩，得到5-氰基-6-[4-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率30.5mg(63％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.93(2H，t，J＝7.2Hz)，3.22-3.31(2H，m)，3.45-3.51(4H，m)，3.83-3.89(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.72-6.78(1H，m)，6.83-6.87(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，7.30(1H，d，J＝5.1Hz)，8.54(1H，s)。MSm/z483(M+1)。實施例485-氰基-6-(4-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和3-異氰醯苄腈，得到5-氰基-6-(4-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率30.8mg(65％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.63-3.70(4H，m)，3.92-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35-7.39(1H，m)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72-7.77(1H，m)，7.92-7.95(1H，m)，8.56(1H，s)，8.90(1H，s)。MSm/z473(M+1)。實施例495-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-2-甲氧基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率31.4mg(65％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.60-3.66(4H，m)，3.80(3H，s)，3.92-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.83-6.89(1H，m)，6.97-7.02(2H，m)，7.63-7.67(1H，m)，7.70(1H，s)，8.55(1H，s)。MSm/z478(M+1)。實施例506-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和(異氰醯甲基)苯，得到6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率32.9mg(71％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.55(4H，m)，3.85-3.91(4H，m)，4.23-4.31(4H，m)，7.10-7.32(6H，m)，8.54(1H，s)。MSm/z462(M+1)。實施例516-(4-{[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-氯-5-異氰醯-2，4-二甲氧苯，得到6-(4-{[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率32.3mg(59％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.57-3.65(4H，m)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，3.90-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.80(1H，s)，7.56(1H，s)，7.73(1H，s)，8.55(1H，s)。MSm/z543(M+1)。實施例525-氰基-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-3-硝基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率25.8mg(52％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.65-3.71(4H，m)，3.93-3.99(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.52(1H，t，J＝8.2Hz)，7.75-7.80(1H，m)，7.87-7.92(1H，m)，8.46-8.49(1H，m)，8.56(1H，s)，9.07(1H，s)。MSm/z493(M+1)。實施例535-氰基-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-氟-3-異氰醯-5-(三氟甲基)苯，得到5-氰基-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率33.3mg(62％)。MSm/z534(M+1)。實施例545-氰基-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-3-(甲硫基)苯，得到5-氰基-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率28.1mg(57％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，3.60-3.68(4H，m)，3.90-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，7.26(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，s)，8.56(1H，s)，8.57(1H，s)。MSm/z495(M+1)。實施例555-氰基-6-(4-{[(3-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-氟-3-(異氰醯甲基)苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率48mg(100％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，3.50-3.56(4H，m)，3.85-3.91(4H，m)，4.23-4.31(4H，m)，6.97-7.12(3H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.28-7.36(1H，m)，8.54(1H，s)。MSm/z480(M+1)。實施例565-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和2-異氰醯萘，得到5-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率＝38mg(75％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，3.67-3.73(4H，m)，3.94-4.01(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，7.3-7.36(1H，m)，7.41(1H，t，J＝7.3Hz)，7.58-7.64(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，s)，8.56(1H，s)，8.78(1H，s)。MSm/z498(M+1)。實施例576-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-溴-3-異氰醯苯，得到6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率35.7mg(67％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.62-3.68(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08-7.12(1H，m)，7.19(1H，t，J＝8.0Hz)，7.42-7.46(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，8.56(1H，s)，8.73(1H，s)。MSm/z527(M+1)。實施例586-(4-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-溴-4-異氰醯苯，得到6-(4-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率17.6mg(33％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.61-3.67(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.37-7.42(2H，m)，7.42-7.47(2H，m)，8.55(1H，s)，8.68(1H，s)。MSm/z427(M+1)。實施例596-(4-{[(2-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸酯和1-溴-2-異氰醯苯，得到6-(4-{[(2-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯。產率31.7mg(67％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1)，3.50-3.64(8H，m)，4.06(2H，q，J＝7.1)，7.04-7.10(1H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.57-7.62(1H，m)，8.11(1H，d，J＝2.0)，8.24(1H，s)，8.68(1H，d，J＝2.0)實施例605-氯-6-[4-({[1-(3-異丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸酯和1-(1-異氰醯-1-甲基乙基)-3-異丙烯基苯，得到5-氯-6-[4-({[1-(3-異丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯。產率26.4mg(56％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(6H，s)，2.07(3H，s)，3.44(8H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，5.03-5.06(1H，m)，5.34(1H，s)，6.59(1H，s)，7.19-7.27(3H，m)，7.41-7.43(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.66-8.68(1H，m)。MSm/z472(M+1)。實施例615-氯-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸酯和1-異氰醯-2-甲基-3-硝基苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率7.5mg(16％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(3H，s)，3.51-3.64(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，7.48-7.52(1H，m)，7.63-7.68(1H，m)，8.10-8.13(1H，m)，8.56(1H，s)，8.67-8.70(1H，m)。MSm/z449(M+1)。實施例625-氯-6-{4-[(2-噻吩基氨基)羰基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸酯和2-異氰醯噻吩，得到5-氯-6-{4-[(2-噻吩基氨基)羰基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯。產率11.1mg(28％)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1)，3.49-3.62(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1)，6.58-6.62(1H，m)，6.74-6.81(2H，m)，8.10-13(1H，m)，.8.67-8.69(1H，m)實施例635-氯-6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸酯和1-異氰醯-2-甲基-3-硝基苯，得到5-氯-6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率31.9mg(75％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.63(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.94-6.99(1H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.66-8.69(1H，m)，8.76(1H，s)。MSm/z424(M+1)。實施例645-氰基-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1，3-二氯-5-異氰醯苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率11.8mg(22％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.62-3.68(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.10-7.12(1H，m)，7.58-7.60(2H，m)，8.56(1H，s)，8.91(1H，s)。MSm/z517(M+1)。實施例655-氰基-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-2-甲基-3-硝基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率5.9mg(11％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(3H，s)，3.63-3.69(4H，m)，3.92-3.99(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，7.49-7.53(1H，m)，7.63-7.68(1H，m)，8.54(1H，s)，8.57(1H，s)。MSm/z507(M+1)。實施例666-{4-[(聯苯-2-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和2-異氰醯聯苯，得到6-{4-[(聯苯-2-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率24.4mg(46％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，343-3.49(4H，m)，3.76-3.81(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.20-7.40(9H，m)，8.04(1H，s)，8.54(1H，s)。MSm/z525(M+1)。實施例675-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1，2-二氯-4-異氰醯苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率27.2mg(52％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.61-3.69(4H，m)，3.91-3.98(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，7.44-7.47(2H，m)，7.82-7.85(1H，m)，8.55(1H，s)，8.84(1H，s)。MSm/z517(M+1)。實施例685-氰基-6-[4-({[1-(3-異丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-(1-異氰醯-1-甲基乙基)-3-異丙烯基苯，得到5-氰基-6-[4-({[1-(3-異丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率9.3mg(17％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56(6H，s)，2.07(3H，s)，3.45-3.52(4H，m)，3.82-3.89(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，5.04(1H，s)，5.33(1H，s)，6.59(1H，s)，7.18-7.27(3H，m)，7.42(1H，s)，8.55(1H，s)。MSm/z531(M+1)。實施例695-氰基-6-(4-{[(4-苯氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-4-苯氧基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-苯氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率31.9mg(59％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.61-3.68(4H，m)，3.91-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90-6.96(4H，m)，7.03-7.09(1H，m)，7.30-7.36(2H，m)，7.43-7.49(2H，m)，8.56(1H，s)，8.58(1H，s)。MSm/z541(M+1)。實施例705-氰基-6-(4-{[(4-甲氧苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-(異氰醯甲基)-4-甲氧基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率23mg(46％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，3.48-3.53(4H，m)，3.70(3H，s)，3.84-3.89(4H，m)，4.17(2H，d，J＝5.7Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.82-6.86(2H，m)，7.06(1H，t，J＝5.7Hz)，7.15-7.20(2H，m)，8.53(1H，s)。MSm/z492(M+1)。實施例713-{1-(苯胺基羰基)-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸(a)6-[3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯將6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯(250mg，0.90mmol)和3-哌嗪-2-基丙酸叔丁基酯(192mg，0.90mmol)溶於乙醇(2mL)中。加入三乙胺(0.15mL，1.08mmol)。在150℃，在微波反應器中加熱溶液20分鐘。真空除去溶劑，並將殘餘物溶於CH2Cl2(50ml)中。用水(50ml)洗滌此溶液，乾燥(MgSO4)，真空蒸發。對殘餘物利用快速色譜(SiO2，CH2Cl2/甲醇50:1)。產率162mg(40％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44(9H，s)，1.58-1.84(3H，m)，2.35(2H，t，J＝7.7Hz)，2.75-2.83(1H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.13(1H，dt，J＝2.7and12.5Hz)，3.18-3.28(1H，m)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，4.59-4.67(2H，m)，8.34(1H，s)。MSm/z457(M+1)。(b)6-[4-(苯胺基羰基)-3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯在氮氣下，將6-[3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯(21mg，0.046mmol)溶於CH2Cl2(2mL)中。加入異氰酸苯酯(10μl，0.055mmol)。在氮氣下，在室溫下，攪拌溶液過夜。加入PS-TRIS(50mg，4.1mmol/g)，並繼續攪拌5小時。過濾除去固體物質，真空蒸發濾液。產率21mg(79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51(9H，s)，1.80-1.90(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.41-2.48(2H，m)，3.24(1H，dt，J＝3.5和12.4Hz)，3.53-3.64(2H，m)，4.16-4.25(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39-4.44(1H，m)，4.50-4.65(2H，m)，7.01(1H，t，J＝7.5Hz)，7.29(2H，t，J＝8.0Hz)，7.59(2H，d，J＝7.7Hz)，8.38(1H，s)，8.42(1H，sbr)。MSm/z576(M+1)。(c)3-{1-(苯胺基羰基)-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸將6-[4-(苯胺基羰基)-3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯(21mg，0.037mmol)溶於CH2Cl2(4mL)中。加入三氟乙酸(2mL)。將溶液在室溫下攪拌3.5小時。真空蒸發溶劑，並將殘餘物與甲苯(2x3ml)一起蒸發。對殘餘物利用快速色譜(SiO2，CH2Cl2/甲醇12:1)，得到3-{1-(苯胺基羰基)-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸。產率15mg(79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.81-1.92(1H，m)，1.93-2.03(1H，m)，2.54(2H，t，J＝5.9Hz)，3.21-3.31(1H，m)，3.47-3.58(2H，m)，4.16-4.23(1H，m)，4.23-4.30(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.48-4.55(1H，m)，4.58-4.65(1H，m)，7.00(1H，t，J＝7.4Hz)，7.24(2H，t，J＝7.5Hz)，7.44(2H，d，J＝7.7Hz)，7.95(1H，s)，8.37(1H，s)。MSm/z520(M+1)。實施例726-{4-[(苯胺基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯(a)6-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯在室溫下，將5，6-二氯煙酸乙酯(1.00g，4.5mmol)和4-(N-Boc氨基)-哌啶(0.765g，3.8mmol)溶於CH3CN(8mL)中。加入DIPEA(1.66g，9.5mmol)，並加熱系統回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮溶劑。將物質在EtOAC(50mL)和飽和NH4Cl水溶液(2x30mL)之間分配。用鹽水(30mL)洗滌有機物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品。利用快速色譜(6:1己烷/EtOAc)，得到6-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。產率1.04g(84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.01-2.12(2H，m)，3.04(2H，m)，3.64-3.78(1H，s)，4.02-4.06(2H，m)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50-4.52(1H，m)，8.11(1H，s)，8.73(1H，s)。MSm/z384(M+1)。(b)6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯煙酸乙酯二鹽酸鹽在室溫下，將6-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯(1.00g，2.8mmol)溶於DCM(2mL)中。加入HCl(3.50mL，14mmol)，並攪拌系統16小時。減壓濃縮溶劑。使用己烷和甲苯使物質共沸，減壓濃縮，得到6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯煙酸乙酯二鹽酸鹽產品固體。產率1.00g(91％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.76-1.86(2H，m)，2.13-2.16(2H，m)，3.11-3.18(2H，m)，3.40-3.46(1H，m)，4.21-4.25(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，8.28(1H，s)，8.68(1H，s)。MSm/z284(M+1)。(c)6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯在室溫下，將6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯煙酸乙酯二鹽酸鹽(0.100g，0.254mmol)和TEA(0.177mL，1.27mmol)溶於CH2Cl2(1mL)中。加入異氰酸苯酯(0.031mL，0.280mmol)，並攪拌系統1小時。加入DCM(30mL)，並將合併的有機物用飽和NH4Cl(2x20mL)和鹽水(1x20mL)洗滌。然後乾燥(MgSO4)有機物，減壓濃縮。研磨(50％Et2O，在己烷中)，得到6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯產品固體。產率0.078g(76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47-1.66(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，3.00-3.13(2H，m)，3.92-4.09(3H，m)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，4.76-4.86(1H，m)，7.07-7.15(1H，m)，7.24-7.37(5H，m)，8.10(1H，s)，8.72(1H，s)。MSm/z403(M+1)。實施例736-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氯煙酸乙酯(a)6-(3-(叔丁氧羰基氨基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氯煙酸乙酯將5，6-二氯煙酸乙酯(0.630g，2.86mmol)、氮雜環丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.591g，3.43mmol)和DIEA(1.66g，9.5mmol)溶於DMA(10mL)中，在120℃加熱系統16小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮溶劑。加入EtOAC(100mL)，並將合併的有機物用50％飽和NH4Cl水溶液的鹽水混合物(80mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。利用快速色譜(20％EtOAc/己烷)，得到6-(3-(叔丁氧羰基氨基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氯煙酸乙酯。產率0.510g(50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，4.10-4.17(2H，m)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51-4.73(3H，m)，4.96-5.05(1H，m)，7.98(1H，s)，8.65(1H，s)。MSm/z384(M+1)。(b)6-(3-氨基氮雜環丁烷-1-基)-5-氯煙酸乙酯二鹽酸鹽將6-(3-(叔丁氧羰基氨基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氯煙酸乙酯(0.510g，143mmol)溶於DCM(4mL)中。慢慢地加入HCl(4M，在二噁烷中，1.80mL，7.17mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，共沸(己烷，甲苯)，得到6-(3-氨基氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯二鹽酸鹽固體，其是以粗品使用的，假定100％轉化率。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.33-1.42(3H，m)，4.22-4.42(3H，m)，4.55-4.66(2H，m)，8.25(1H，s)，8.54(1H，s)。(c)6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氯煙酸乙酯在室溫下，將6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯煙酸乙酯二鹽酸鹽(0.100g，0.254mmol)和TEA(0.177mL，1.27mmol)溶於CH2Cl2(1mL)中。在室溫下，慢慢地加入異氰酸苯酯(0.031mL，0.280mmol)，並攪拌系統1小時。加入DCM(30mL)，並將合併的有機物用飽和NH4Cl(2x20mL)和鹽水(1x20mL)洗滌。然後乾燥(MgSO4)有機物，減壓濃縮。研磨(50％Et2O，在己烷中)，得到6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氯煙酸乙酯產品固體。產率0.078g(76.0％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝6.7Hz)，4.08-4.16(2H，m)，4.33(2H，q，J＝6.7Hz)，4.66-4.79(3H，m)，5.09-5.18(1H，m)，6.32(1H，s)，7.10-7.19(1H，m)，7.23-7.40(4H，m)，7.98(1H，s)，8.64(1H，s)。MSm/z375(M+1)。實施例746-(3-{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯(a)2-((二甲基氨基)亞甲基)-3-氧代丁酸乙酯將3-氧代丁酸乙酯(250mL，1961mmol)在室溫下攪拌，並滴加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(327mL，2452mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。真空濃縮反應混合物，而後與甲苯(3x300mL)共沸，在高真空下放置，得到2-((二甲基氨基)亞甲基)-3-氧代丁酸乙酯油，其不用進一步純化就可以使用。產率363g(100％)。MSm/z186(M+1)。(b)5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯將2-氰基乙醯胺(33.0g，392mmol)懸浮在THF(250mL)中，並慢慢地加入到NaH(60％分散體，在礦物油中，16.5g，412mmol)的THF(500mL)懸浮液中。在室溫攪拌混合物2小時，而後滴加入懸浮在THF(250mL)中的2-((二甲基氨基)亞甲基)-3-氧代丁酸乙酯(72.6g，392mmol)。在室溫攪拌反應混合物16小時，而後用乙酸酸化至pH值6。減壓濃縮得到粗品，將其懸浮在1NHCl(1L)中，攪拌30分鐘。過濾懸浮液，收集作為固體的產品，將其與甲苯(3x1L)共沸，得到5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯固體。產率75.3g(93％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，8.71(1H，s)，12.79(1H，brs)。(c)6-氯-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯將5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(70.33g，341mmol)懸浮在磷醯三氯(124.5mL，1364mmol)中，在100℃加熱系統過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並減壓濃縮。將殘餘物用DCM稀釋，並倒在冰上。將兩相混合物在室溫攪拌，慢慢地用固體K2CO3淬滅，直到所有的POCl3水解為止。將水相提取到DCM中，乾燥(MgSO4)有機物，並通過矽膠塞。減壓濃縮有機物，得到6-氯-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯固體，其不用進一步純化就可以使用。產率61g(80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.91(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，8.49(1H，s)。(d)6-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯將6-氯-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯(1.00g，4.5mmol)、氮雜環丁烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.99g，5.30mmol)和DIPEA(3.90mL，22.0mmol)溶於DCM(20mL)中，並在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，用EtOAC(40mL)稀釋。用飽和NH4Cl(2x30mL)、H2O(1x20mL)、鹽水(1x30mL)洗滌合併的有機物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品。利用快速色譜(25至35％EtOAc/己烷)，得到6-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯固體。產率1.49g(90％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(9H，s)，2.70(3H，s)，2.88-2.99(1H，m)，3.35-3.46(2H，m)，4.02-4.14(2H，m)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39-4.50(2H，m)，4.64-4.76(1H，m)，8.26(1H，s)。MSm/z375(M+1)。(e)6-(3-(氨甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯二鹽酸鹽將6-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯(1.50g，4.00mmol)溶於HCl(4M，20.0mL，80.0mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物16小時，減壓濃縮，得到6-(3-(氨甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯二鹽酸鹽固體，其是以粗品使用的，假定100％轉化率。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，2.94-3.05(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，4.11-4.19(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.34-4.57(2H，m)，7.93-8.04(2H，m)，8.29(1H，s)。MSm/z275(M+1)。(f)6-(3-{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯將6-(3-(氨甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯二鹽酸鹽(0.200g，0.580mmol)、異氰酸苯酯(0.076mL，0.690mmol)和DIEA(0.500mL，2.90mmol)溶於DCM(10mL)中，並在室溫下攪拌3小時。加入DCM(50mL)，並將合併的有機物用飽和NaHCO3(2x40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品。研磨(DCM)，得到6-(3-{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯固體。產率0.145g(64％)1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，2.89-2.93(1H，m)，3.28-3.42(2H，m)，4.01-4.12(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.31-4.44(2H，m)，6.38-6.46(1H，m)，6.84-6.94(1H，m)，7.17-7.26(2H，m)，7.34-7.43(2H，m)，8.26(1H，s)，8.46(1H，m)。MSm/z394(M+1)。實施例756-[3-({[(苄基氨基)羰基]氨基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯將6-(3-(氨甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯二鹽酸鹽(0.200g，0.580mmol)、異氰酸苄酯(0.085mL，0.690mmol)和DIEA(0.500mL，2.90mmol)溶於DCM(10mL)中，在室溫下攪拌3小時。加入DCM(50mL)，並將合併的有機物用飽和NaHCO3(2x40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品。研磨(DCM)，得到6-[3-({[(苄基氨基)羰基]氨基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯固體。產率0.213g(91％)1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，2.77-2.90(1H，m)，3.97-4.11(2H，m)，4.16-4.27(4H，m)，4.28-4.43(2H，m)，6.33-6.42(1H，m)，7.17-7.32(5H，m)，8.26(1H，s)。MSm/z408(M+1)。實施例766-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯(a)6-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯將6-氯-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯(6.20g，29.4mmol)、氮雜環丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(5.07g，29.4mmol)和DIPEA(5.13mL，29.4mmol)溶於DCE(40mL)中，並在室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，用EtOAC(40mL)稀釋。用飽和NaHCO3(2x30mL)洗滌合併的有機物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品。利用快速色譜(1:6EtOAc/己烷)，得到6-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯固體。產率7.00g(66％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，2.70(1H，s)，4.18-4.22(2H，m)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.59(1H，s)，4.67-4.72(2H，m)，5.00(1H，s)，8.26(1H，s)。MSm/z361(M+1)。(b)6-(3-氨基氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯雙(三氟乙酸鹽)將6-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯(1.00g，2.77mmol)溶於DCM(10mL)中。慢慢地加入TFA(6.40mL，83.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物，得到6-(3-氨基氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯雙(三氟乙酸鹽)固體，其是以粗品使用的，假定100％轉化率。(c)6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯將5-氰基-6-(1，4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-甲基煙酸乙酯(0.100g，0.35mmol)溶於DCM(2mL)中，加入DIEA(0.30mL，1.7mmol)。加入苯磺醯異氰酸酯(0.046mL，0.35mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物16小時。減壓濃縮反應混合物，用EtOAC(40mL)稀釋，用飽和NH4Cl水溶液(2x25mL)和鹽水(25mL)洗滌。乾燥(MgSO4)有機物，減壓濃縮，得到粗品。研磨(50％EtOAc/己烷)，得到6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯固體。產率0.077g(61％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(3H，s)，4.11-4.29(4H，m)，4.52-4.64(3H，m)，6.82-6.95(2H，m)，7.18-7.27(2H，m)，7.37-7.43(2H，m)，8.30(1H，m)，8.62(1H，s)。MSm/z380(M+1)。實施例776-(3-{[(苄基氨基)羰基]氨基}氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯在室溫下，將6-(3-氨基氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯雙三氟乙酸鹽(0.151g，0.333mmol)和DIEA(0.290mL，1.66mmol)溶於CH2Cl2(2mL)中。在室溫下，慢慢地加入異氰酸苯酯(0.041mL，0.333mmol)，並攪拌系統16小時。加入DCM(30mL)，並將合併的有機物用飽和NaHCO3(2x30mL)洗滌。然後乾燥(MgSO4)有機物，減壓濃縮。研磨(50％EtOAc/己烷)，得到6-(3-{[(苄基氨基)羰基]氨基}氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯產品固體。產率0.076g(58％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝6.7Hz)，2.61(3H，s)，4.07-4.16(2H，m)，4.18-4.27(4H，m)，446-4.60(3H，m)，6.55-6.62(1H，m)，6.70-6.76(1H，m)，7.18-7.35(5H，m)，8.28(1H，s)。MSm/z394(M+1)。實施例786-{4-[(苯甲醯氨基)硫代碳醯(carbonothioyl)]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯在惰性氣氛中，將5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯(50mg，0.19mmol)溶於乾燥THF(1ml)中，並冷卻至0℃。加入苯甲醯基異硫氰酸酯(30mg，0.19mmol)，並使溫度至室溫，而後在此溫度下攪拌50小時。向反應混合物中加入PS-三羥甲基氨基甲烷(trisamin)，攪拌1小時，過濾。用製備HPLC(C825x300，0.1MNH4Ac/MeCN，梯度)純化反應混合物，得到6-{4-[(苯甲醯氨基)硫代碳醯(carbonothioyl)]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯。產率＝35mg(44％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.38(3H，t，J＝7.1)，3.70-3.90(8H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1)，7.46-7.53(2H，m)，7.57-7.63(1H，m)，7.83-7.89(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.0)，8.54(1H，brs)，8.75(1H，d，J＝2.0)。MSm/z433(M+1)。實施例795-氰基-2-甲基-6-(3-{[(苯乙醯基)氨基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)煙酸乙酯將6-(3-(氨甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯二鹽酸鹽(0.200g，0.580mmol)、苯基乙醯氯(0.092mL，0.690mmol)和DIEA(0.500mL，2.90mmol)溶於DCM(10mL)中，並在室溫下攪拌3小時。加入DCM(50mL)，並將合併的有機物用飽和NH4Cl(2x40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品。利用快速色譜(0至2.5％MeOH/DCM)，得到5-氰基-2-甲基-6-(3-{[(苯乙醯基)氨基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)煙酸乙酯固體。產率0.217g(96％)1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，2.81-2.89(1H，m)，3.41(2H，m)，3.97-4.06(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.27-4.36(2H，m)，7.14-7.25(5H，m)，8.25-8.33(2H，m)。MSm/z393(M+1)。實施例806-{3-[(苯甲醯氨基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯將6-(3-(氨甲基)氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯二鹽酸鹽(0.200g，0.580mmol)、苯甲醯氯(0.080mL，0.690mmol)和DIEA(0.500mL，2.90mmol)溶於DCM(10mL)中，並在室溫下攪拌3小時。加入DCM(50mL)，並將合併的有機物用飽和NaHCO3(2x40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品。利用快速色譜(0至2.5％MeOH/DCM)，得到6-{3-[(苯甲醯氨基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯固體。產率0.202g(93％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.59(3H，s)，2.89-3.03(1H，m)，3.52-3.59(2H，m)，4.07-4.19(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.33-4.44(2H，m)，7.42-7.55(3H，m)，7.79-7.85(2H，m)，8.26(1H，s)，8.65-8.72(1H，m)。MSm/z379(M+1)。實施例816-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯(a)2-(1-(3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸將6-氯-5-氰基煙酸乙酯(0.500g，2.4mmol)、2-(哌啶-4-基)乙酸(0.410g，2.80mmol)和DIPEA(2.10mL，12.0mmol)溶於DCM(4mL)中，並在室溫下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮溶劑。將物質在EtOAC(50mL)和飽和NaHCO3水溶液(2x30mL)之間分配。用鹽水(30mL)洗滌有機物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品。不進行純化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.42(5H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.08-2.22(1H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.71(3H，s)，3.03-3.15(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.71-4.81(2H，m)，8.34(1H，s)。MSm/z332(M+1)。(b)6-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯在室溫下，將2-(1-(3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(0.100g，0.302mmol)、EDCI(0.069g，0.360mmol)和HOBT(0.049g，0.360mmol)溶於DCM(2mL)中。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，而後加入苯胺(0.033mL，0.360mmol)和DIEA(0.160mL，0.91mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。用EtOAC(40mL)稀釋反應混合物，並將合併的有機物用飽和NH4Cl(2x30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品。利用快速色譜(30％EtOAc/己烷，含有0.5％乙酸)，得到6-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯固體。產率0.096g(78.0％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.46(5H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.23-2.37(3H，m)，2.71(3H，s)，3.02-3.15(2H，m)，4.26-4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.71-4.81(2H，m)，7.08-7.17(2H，m)，7.28-7.38(2H，m)，7.47-7.55(2H，m)。MSm/z407(M+1)。實施例826-{4-[2-(苄基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯在室溫下，將2-(1-(3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(0.100g，0.302mmol)、EDCI(0.069g，0.360mmol)和HOBT(0.049g，0.360mmol)溶於DCM(2mL)中。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，而後加入苄胺(0.040mL，0.360mmol)和DIEA(0.160mL，0.91mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。用EtOAC(40mL)稀釋反應混合物，並將合併的有機物用飽和NH4Cl(2x30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品。利用快速色譜(30％EtOAc/己烷，含有0.5％乙酸)，得到6-(4-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯固體。產率0.079g(62.0％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.42(5H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.14-2.20(2H，m)，2.21-2.30(1H，m)，2.71(3H，s)，3.01-3.13(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.44-4.50(2H，m)，4.71-4.80(2H，m)，5.66-5.73(1H，m)，7.24-7.40(5H，m)，8.34(1H，m)。MSm/z421(M+1)。實施例83N-({1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-基}羰基)苯丙氨酸(a)1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-甲酸將6-氯-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯(50.98g，227mmol)、氮雜環丁烷-3-甲酸(24.09g，238mmol)和DIPEA(118.9mL，681mmol)懸浮在EtOH(250mL)中，並回流加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並滴加至KHSO4(154.5g，1135mmol)水(3000mL)溶液中。過濾收集固體，真空乾燥，得到1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-甲酸固體，其不用進一步純化就可以使用。產率65.33g(100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.72(3H，s)，3.59-3.68(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55-4.68(4H，m)，8.28(1H，s)。MSm/z290(M+1)。(b)N-({1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-基}羰基)苯丙氨酸將HATU(19mg，0.05mmol)和DIPEA(32mg，0.250mmol)加入到1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-甲酸(14mg，0.05mmol)的DMF(0.5mL)攪拌溶液中，並在室溫繼續攪拌0.5小時。加入苯丙氨酸(12mg，0.075mmol)，並在室溫下攪拌混合物16小時。加入另外當量的HATU(19mg，0.05mmol)，在室溫繼續攪拌16小時。LC/MS顯示40％產品和27％A。加入另外當量的HATU(19mg，0.05mmol)，進一步繼續攪拌16小時。用製備HPLC純化，使用WatersFractionLynx純化系統(具有KromasilC85mm20x100mm柱)。所使用的流動相改變為乙腈和0.1M乙酸銨緩衝液的梯度。使用MS引發的餾份收集物。產率8mg(36％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.31(t，J＝6.9Hz，3H)，2.63(s，3H)，2.83-2.91(m，2H)，3.09-3.17(m，2H)，3.42-3.55(m，2H)，4.04-4.11(m，1H)，4.25(q，J＝6.9Hz，2H)，4.33-4.45(m，2H)，7.16-7.29(m，5H)，8.20-8.26(m，1H)，8.29(s，1H)。MSm/z437(M+1)。實施例845-氯-6-(4-{[(2，4，5-三氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1，2，4-三氯-5-異氰醯苯，得到5-氯-6-(4-{[(2，4，5-三氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率23.6mg(48％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.48-3.55(4H，m)，3.56-3.62(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.70(2H，s)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.56(1H，s)，8.68(1H，d，J＝2.0Hz)。MSm/z493(M+1)。實施例856-{4-[(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯可以按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和5-異氰醯-1，3-苯並二氧雜環戊烯，得到6-{4-[(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。實施例865-氰基-6-(4-{[(4-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-4-異丙基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率8.4mg(17％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.77-2.81(1H，m)，3.60-3.66(4H，m)，3.90-3.96(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，8.47(1H，s)，8.55(1H，s)。MSm/z491(M+1)。實施例875-氰基-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和(2-異氰醯乙基)苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率29.6mg(62％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.68-2.75(2H，m)，3.20-3.28(2H，m)，3.43-3.50(4H，m)，3.81-3.88(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.64-6.70(1H，m)，7.14-7.20(3H，m)，7.23-7.29(2H，m)，8.54(1H，s)。MSm/z476(M+1)。實施例886-{4-[(苄基氨基)羰基]-1，4-二氮雜環庚烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯將5-氰基-6-(1，4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-甲基煙酸乙酯(0.100g，0.35mmol)溶於DCM(2mL)中，加入DIEA(0.30mL，1.7mmol)。加入(異氰醯甲基)苯(0.046mL，0.35mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物16小時。減壓濃縮反應混合物，用EtOAC(40mL)稀釋，用飽和NH4Cl水溶液(2x25mL)和鹽水(25mL)洗滌。乾燥(MgSO4)有機物，減壓濃縮，得到粗品。利用快速色譜(40％EtOAc/己烷，含有0.5％乙酸)，得到6-{4-[(苄基氨基)羰基]-1，4-二氮雜環庚烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯固體。產率0.116g(79.0％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00-2.12(2H，m)，2.69(3H，s)，3.36(2H，m)，3.64-3.74(2H，m)，3.98-4.14(4H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37-4.46(2H，m)，4.65-4.74(1H，m)，7.18-7.37(5H，m)，8.33(1H，s)。MSm/z422(M+1)。實施例895-氯-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基環丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和[(1R，2R)-2-異氰醯環丙基]苯，得到5-氯-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基環丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯。產率29.9mg(69％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.03-1.10(1H，m)，1.12-1.18(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83-1.91(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，3.39-3.47(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.86-6.89(1H，m)，7.06-7.14(3H，m)，7.19-7.25(2H，m)，8.07-8.09(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)。MSm/z430(M+1)。實施例905-氰基-6-(4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1，2-二氟-4-異氰醯苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率32.5mg(67％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.61-3.67(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.19-7.33(2H，m)，7.57-7.66(1H，m)，8.56(1H，s)，8.77(1H，s)。MSm/z484(M+1)。實施例915-氰基-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-2-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率24.9mg(54％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.16(3H，s)，3.60-3.67(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00-7.22(4H，m)，8.08(1H，s)，8.56(1H，s)。MSm/z462(M+1)。實施例925-氰基-6-(4-{[(4-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-乙氧基-4-異氰醯苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率48mg(97％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.59-3.65(4H，m)，3.90-3.98(6H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.77-6.82(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，8.39(1H，s)，8.56(1H，s)。MSm/z492(M+1)。實施例935-氰基-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-4-(甲硫基)苯，得到5-氰基-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率42.9mg(87％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40(3H，s)，3.60-3.67(4H，m)，3.90-3.96(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.40-7.45(2H，m)，8.55(1H，s)，8.57(1H，s)。MSm/z495(M+1)。實施例946-{4-[(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和5-異氰醯-1，3-苯並二氧雜環戊烯，得到6-{4-[(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯。產率27.9mg(64％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.48-3.59(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.92(2H，s)，6.75-6.84(2H，m)，7.11-7.13(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.45(1H，s)，8.66-8.68(1H，m)。MSm/z434(M+1)。實施例953-{1-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸(a)6-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-4-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯在氮氣下，將6-[3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯(28mg，0.06mmol)溶於CH2Cl2(1mL)中。加入2-氯-5-異氰醯噻吩(15mg，0.09mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜。加入水(10mL)和CH2Cl2(8mL)。分離各相，用水(10ml)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，真空蒸發。產率41mg(quant.)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.53(9H，s)，1.77-1.96(2H，m)，2.42-2.50(2H，m)，3.35(1H，dt，J＝3.7and12.1Hz)，3.58-3.74(2H，m)，3.98-4.07(1H，m)，4.28-4.36(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.42-4.56(2H，m)，6.42(1H，d，J＝4.0Hz)，6.65(1H，d，J＝4.0Hz)，8.39(1H，s)，9.75(1H，s)。MSm/z616(M+1)。(b)3-{1-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸將6-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-4-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯(41mg，0.067mmol)溶於CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)。將得到的溶液在室溫下攪拌1.5小時。真空除去溶劑。對殘餘物利用快速色譜(SiO2，CH2Cl2/甲醇50:1→20:1)。將含有產品的餾份合併，真空蒸發。將殘餘物溶於CH2Cl2(20ml)中，加入活性碳(0.3g)。將懸浮液回流10分鐘，通過硅藻土過濾。用CH2Cl2和甲醇洗滌濾餅。真空蒸發濾液。用製備HPLC(0.1M乙酸銨緩衝液/乙腈80:20→60:40)純化殘餘物。合併純餾份，真空濃縮至大約10ml。用CH2Cl2(3x10mL)提取該懸浮液。乾燥(Na2SO4)合併的有機提取物，真空蒸發，得到3-{1-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸。產率3mg(9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.88-2.00(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，3.28-3.40(1H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.03-4.12(1H，m)，4.31(1H，dt，J＝3.9and13.9Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46-4.54(1H，m)，4.61(1H，d，J＝14.1Hz)，6.36(1H，d，J＝4.0Hz)，6.62(1H，d，J＝4.0Hz)，8.39(1H，s)，9.14(1H，sbr)。MSm/z560(M+1)。實施例965-氯-6-(4-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和2，4-二氯-1-異氰醯苯，得到5-氯-6-(4-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率32.2mg(70％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.62(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10-8.12(1H，m)，8.34(1H，s)，8.67-8.69(1H，m)。MSm/z459(M+1)。實施例975-氯-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯-3-硝基苯，得到5-氯-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率19.8mg(45％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.67(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.51(1H，t，J＝8.1Hz)，7.75-7.80(1H，m)，7.86-7.92(1H，m)，8.09-8.12(1H，m)，8.45-8.49(1H，m)，8.66-8.69(1H，m)，9.10(1H，s)。MSm/z435(M+1)。實施例985-氰基-6-(4-{[(4-氟-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-氟-4-異氰醯-2-硝基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-氟-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率39.7mg(77％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t)，3.65-3.71(4H，m)，3.94-3.99(4H，m)，4.29(2H，q)，7.45-7.52(1H，dd)，7.83-7.89(1H，dt)，8.35-8.39(1H，dd)，8.57(1H，s)，9.05(1H，s)。實施例995-氰基-6-[4-({[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和4-異氰醯-N，N-二甲苯胺，得到5-氰基-6-[4-({[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率18.3mg(37％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t)，2.81(6H，s)，3.59-3.65(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.29(2H，q)，6.65(2H，d)，7.24(2H，d)，8.26(1H，s)，8.56(1H，s)。實施例1005-氯-6-(4-{[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯-4，5-二甲基-2-硝基苯，得到5-氯-6-(4-{[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率13mg(28％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.30(3H，t)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，3.53-3.57(4H，m)，3.59-3.64(4H，m)，4.30(2H，q)，7.58(1H，s)，7.78(1H，s)，8.13(1H，d)，8.69(1H，d)，9.27(1H，s)。實施例1015-氰基-6-(4-{[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯-4-甲氧基-2-甲苯，得到5-氰基-6-{4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲醯基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率29.7mg(60％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t)，2.13(3H，s)3.60-3.65(4H，m)，3.71(3H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.29(2H，q)，6.67-6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，7.05(1H，d)，7.99(1H，s)，8.55(1H，s)。實施例1025-氯-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-異氰醯-2-甲氧基苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率25.5mg(60％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.30(3H，t)，3.51-3.61(8H，m)，3.81(3H，s)，4.30(2H，q)，6.83-6.91(1H，m)，6.98-7.03(2H，m)，7.66(1H，d)，7.72(1H，s)，8.11(1H，d)，8.68(1H，d)。實施例1036-(4-{[(4-丁氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-丁氧基-4-異氰醯苯，得到6-(4-{[(4-丁氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯。產率7.6mg(16％)MSm/z461(M+1)。實施例1046-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和(異氰醯甲基)苯，得到6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯。產率25.1mg(62％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.30(3H，t)，3.48(8H，明顯的brs)，4.24-4.33(4H，m)，7.13-7.22(2H，m)，7.24-7.33(4H，m)，8.10(1H，d)，8.66(1H，d)。實施例1055-氰基-6-{4-[(辛基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-異氰醯辛烷，得到5-氰基-6-{4-[(辛基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率25.6mg(53％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ0.85(3H，t)，1.24(10H，明顯的brs)，1.28(3H，t)，1.35-1.45(2H，m)，3.01(2H，q)，3.44-3.50(4H，m)，3.83-3.89(4H，m)，4.28(2H，q)，6.56(1H，brt)，8.55(1H，s)。實施例1065-氯-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和(2-異氰醯乙基)苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率35.2mg(84％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.30(3H，t)，2.72(2H，明顯的t)，3.20-3.28(2H，m)，3.43(8H，明顯的brs)，4.30(2H，q)，6.63(1H，t)，7.15-7.21(3H，m)，7.25-7.30(2H，m)，8.10(1H，s)，8.67(1H，d)。實施例1076-[4-(苯胺基羰基)哌啶-1-基]-5-氯煙酸乙酯(a)1-(3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸用和實施例2a所述基本上一樣的方法製備，由5，6-二氯煙酸乙酯和哌啶-4-甲酸(替代哌嗪)起始。利用快速色譜(洗脫液25％EtOAc/己烷至25％EtOAc1％AcOH/己烷)純化。(b)6-[4-(苯胺基羰基)哌啶-1-基]-5-氯煙酸乙酯在室溫下，將1-(3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(0.250g，0.80mmol)、EDCI(0.199g，1.04mmol)和HOBT(0.140g，1.04mmol)懸浮在DCM(5mL)中。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，而後滴加苯胺(0.149g，1.60mmol)和DIEA(0.42mL，2.40mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直到通過HPLC分析觀察到起始原料完全消耗為止。用DCM(20mL)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3(1x20mL)洗滌。乾燥(MgSO4)合併的有機物，減壓濃縮，得到粗品。利用快速色譜(梯度洗脫1-2％MeOH/DCM)，得到6-[4-(苯胺基羰基)哌啶-1-基]-5-氯煙酸乙酯固體。產率0.278g(90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，1.98-2.10(4H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.95-3.05(2H，m)，4.17-4.26(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，7.08-7.21(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.50-7.57(2H，m)，8.14(1H，s)，8.77(1H，s)。MSm/z388(M+1)。實施例1085-氯-6-(4-{[(2-乙基-6-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-乙基-2-異氰醯-3-異丙基苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-乙基-6-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率22.5mg(49％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.07-1.15(9H，m)，1.30(3H，t)，2.42-2.50(2H，m，與來自DMSO的信號重疊)，3.11(1H，m)，3.49-3.54(4H，m)，3.58-3.63(4H，m)，4.30(2H，q)，7.04-7.07(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.92(1H，s)，8.12(1H，d)，8.70(1H，d)。實施例1095-氰基-6-[4-({[3-(甲氧羰基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和3-異氰醯苯甲酸甲酯，得到5-氰基-6-[4-({[3-(甲氧羰基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率7mg(13％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.29(3H，t)，3.65-3.70(4H，m)，3.84(3H，s)，3.4-3.99(4H，m)，4.29(2H，q)，7.38(1H，t)，7.54(1H，m)，7.78(1H，m)，8.14(1H，m)，8.57(1H，s)，8.83(1H，s)。實施例1105-氰基-6-[4-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯和1-(二氟甲氧基)-4-異氰醯苯，得到5-氰基-6-[4-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯。產率31.4mg(61％)。1.28(3H，t)，3.61-3.67(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.27(2H，q)，7.05(2H，d)，7.09(1H，t，OCHF2)，7.48(2H，d)，8.55(1H，s)，8.63(1H，s)。實施例1115-氯-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和1-氟-3-異氰醯-5-(三氟甲基)苯，得到5-氯-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯。產率30.3mg(63％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.30(3H，t)，3.52-3.58(4H，m)，3.60-3.65(4H，m)，4.29(2H，q)，7.16(1H，明顯的d)，7.70-7.75(2H，m)，7.94(1H，s)，8.11(1H，d)，8.68(1H，d)，9.11(1H，s)。實施例1125-氯-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯按照方法A製備，由5-氯-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯和2-異氰醯-1，3-二甲氧苯，得到5-氯-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯。產率20.3mg(45％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.30(3H，t)，3.48-3.57(8H，m)，3.71(6H，s)，4.30(2H，q)，6.64(2H，d)，7.14(1H，t)，7.50(1H，s)，8.11(1H，d)，8.69(1H，d)。實施例113N-苄基-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醯胺(a)5，6-二氯-N-(2-羥基丁基)煙醯胺在室溫，將5，6-二氯煙酸(20.0g，104mmol)、EDCI(26.0g，135mmol)和HOBt(18.3g，135mmol)溶於DCM(500mL)中。在室溫攪拌反應混合物90分鐘，而後加入1-氨基丁-2-醇(15.0g，156mmol)和DIPEA(54.4mL，313mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。用DCM(400mL)稀釋反應混合物，用飽和NH4Cl(2x100mL)、飽和NaHCO3(2x100mL)洗滌合併的有機物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到5，6-二氯-N-(2-羥基丁基)煙醯胺固體，其是以粗品使用的，假定100％轉化率。(b)5，6-二氯-N-(2-氧代丁基)煙醯胺將草醯氯(16.3mL，187mmol)溶於DCM(500mL)中，並冷卻至-78℃。滴加入DMSO(26.3mL，374mmol)，並在-78℃攪拌10分鐘。將5，6-二氯-N-(2-羥基丁基)煙醯胺(30g，94mmol)溶於DCM/DMSO(3:1)中，並慢慢地加入到溶液中。將溶液在-78℃攪拌30分鐘。將TEA(65.2mL，467mmol)加入到溶液中，並攪拌30分鐘。將溶液加熱到室溫，攪拌3小時。用DCM(200mL)稀釋反應混合物，用水(2x200mL)、鹽水(2x200mL)洗滌合併的有機物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到5，6-二氯-N-(2-氧代丁基)煙醯胺固體，其是以粗品使用的，假定100％轉化率。(c)2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶將5，6-二氯-N-(2-氧代丁基)煙醯胺(26.7g，78mmol)和POCl3(59.6g，389mmol)溶於DMF(500mL)中，並在90℃加熱30分鐘。將反應混合物倒在冰上。以幾部分加入固體NaHCO3，直到pH值升至pH>8為止。用水(500mL)稀釋反應混合物，並將合併的水溶液用EtOAc(3x400mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品固體。利用快速色譜(EtOAc/己烷，1/9)，得到2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶固體。產率7.08g(37.5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，6.91(1H，s)，8.35(1H，d，J＝1.9Hz)8.29(1H，d，J＝1.9Hz)。MSm/z244(M+1)。(d)1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸將2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶(1.0g，4.11mmol)和哌啶-4-甲酸(0.797g，6.17mmol)及DIPEA(1.59g，12.34mmol)的DMA(20mL)懸浮液加熱到120度，直到起始原料完全消耗為止(通過HPLC分析)。將反應混合物濃縮。將粗品在DCM和1NHCl之間分配，分離有機物，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發，得到1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，其不用進一步純化就可以使用。產率1.27g(92％)。(e)N-苄基-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醯胺在室溫，30分鐘之後，將DIPEA(116mg，0.89mmol)加入到1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(100mg，0.298mmol)、EDCI(74mg，0.39mmol)、HOBT(52mg，0.39mmol)和苄胺(bensylamine)(48mg，0.45mmol)的攪拌溶液中，繼續攪拌，直到起始原料完全消耗為止(通過HPLC分析觀察)。用DCM稀釋反應混合物，用NH4Cl(飽和)洗滌。將合併的有機物乾燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗品，將其用快速柱色譜純化，使用EtOAc/己烷(30％-70％EtOAc)的梯度，得到N-苄基-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醯胺。產率91.4mg(72％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(3H，t)，1.90-2.10(4H，m)，2.30-3.02(1H，m)，2.75(q，2H)，2.83-3.0(2H，m)，4.05(2H，明顯的d)，4.5(2H，d)，5.68(1H，m)，6.80(s，1H)，7.20-7.40(5H，m)，8.18(1H，s)，8.67(1H，s)。MSm/z425(M+1)。權利要求1.式I的化合物或其可藥用鹽其中R1表示R6OC(O)，R7C(O)，R16SC(O)，R17S，R18C(S)或基團gIIR2表示H，CN，滷素(F，Cl，Br，I)，NO2，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R2表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷硫基C(O)，(C1-C12)烷基C(S)，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C12)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRa(2)Rb(2)的基團，其中Ra(2)和Rb(2)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；另外，R1+R2一起(與吡啶環的兩個碳原子)可以形成5元或6元環內酯；R3表示H，CN，NO2，滷素(F，Cl，Br，I)，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R3表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷硫基C(O)，(C1-C12)烷基C(S)，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C12)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRa(3)Rb(3)的基團，其中Ra(3)和Rb(3)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R4表示滷素原子(F，Cl，Br，I)或是CN；Z表示O(氧)或S(硫)；R6表示任選被氧間隔(條件是任何這種氧必須與連接R6基團的酯-氧相距至少2個碳原子)和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R6表示(C3-C6)環烷基，羥基(C2-C12)烷基，芳基或雜環基；R7表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R7表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，芳基或雜環基；R8表示H，任選被氧間隔和/或任選被芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R8表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基，雜環基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基或(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基；R14表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C12)烷基；另外R14表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基或(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基，式NRa(14)Rb(14)的基團，其中Ra(14)和Rb(14)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R15表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C12)烷基；另外R15表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRa(15)Rb(15)的基團，其中Ra(15)和Rb(15)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O))，(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R16表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R16表示(C3-C6)環烷基，羥基(C2-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基或雜環基；R17表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R17表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基或雜環基；R18表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R18表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基或雜環基；Y表示亞氨基(-NH-)或是不存在的；Rc表示亞氨基或(C1-C4)亞烷基亞氨基，或未取代的或單取代的或多取代的(C1-C4)亞烷基，或(C1-C4)氧代亞烷基，其中任何取代基各自獨立地選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)環烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，滷素(F，Cl，Br，I)，羥基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此獨立地表示氫，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R19表示H或(C1-C4)烷基；Rd表示(C1-C12)烷基，(C3-C8)環烷基，芳基或雜環基，這些基團的任一個任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，滷素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基，芳氧基，雜環基，(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C1-C12)烷基磺醯基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C12)烷基磺醯基，雜環基(C1-C12)烷硫基，雜環基(C1-C12)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C12)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C12)烷基磺醯基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基團，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)獨立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；X表示單鍵，亞氨基(-NH-)，亞甲基(-CH2-)，亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)，其中碳與B環/環系連接，亞甲基亞氨基(-NH-CH2-)，其中氮與B環/環系連接，在這些基團中，任何碳和/或氮可以任選被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基團(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任選是不飽和的和/或被一個或多個選自滷素、羥基或(C1-C6)烷基的取代基取代；和B是單環或雙環的4至11元雜環/環系，包含一個或多個氮原子和任選一個或多個選自氧或硫的原子，該氮與吡啶環(按照式I)連接，另外B環/環系在其另一個位置與X連接，取代基R14和R15以(通過這些連接)不形成季銨化合物的方式與B環/環系連接；條件是所述化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。2.按照權利要求1的化合物，其中R2表示H，CN，NO2，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R2表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基或式NRa(2)Rb(2)的基團，其中Ra(2)和Rb(2)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；另外，R1+R2一起(與吡啶環的兩個碳原子)可以形成5元或6元環內酯；R3表示H，CN，NO2，滷素(F，Cl，Br，I)，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R3表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基或式NRa(3)Rb(3)的基團，其中Ra(3)和Rb(3)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R6表示任選被氧間隔(條件是任何這種氧必須與連接R6基團的酯-氧相距至少1個碳原子)和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R6表示(C3-C6)環烷基，羥基(C2-C6)烷基，芳基或雜環基；R7表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R7表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，芳基或雜環基；R8表示H，任選被氧間隔和/或任選被芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R8表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基，雜環基，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基或(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基；R14表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C6)烷基；另外R14表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基或式NRa(14)Rb(14)的基團，其中Ra(14)和Rb(14)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R15表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C6)烷基；另外R15表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基或式NRa(15)Rb(15)的基團，其中Ra(15)和Rb(15)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R16表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R16表示(C3-C6)環烷基，羥基(C2-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基，或雜環基；R17表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R17表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基或雜環基；R18表示任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R18表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基或雜環基；和Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C8)環烷基，芳基或雜環基，這些基團的任一個任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C1-C6)烷氧基，滷素取代的(C1-C6)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基，芳氧基，雜環基，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基團，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；條件是所述化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。3.按照權利要求2的化合物，其中R1表示R6OC(O)或基團gII，R2表示H，CN，NO2，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R2表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C6)烷基C(O)或式NRa(2)Rb(2)的基團，其中Ra(2)和Rb(2)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R3表示H，CN，NO2，滷素(F，Cl，Br，I)，任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R3表示任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)環烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，雜環基，雜環基C(O)，雜環基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亞磺醯基，或式NRa(3)Rb(3)的基團，其中Ra(3)和Rb(3)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R8表示H，任選被氧間隔和/或任選被芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R8表示(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基，或雜環基；R14表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C6)烷基；另外R14表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，或式NRa(14)Rb(14)的基團，其中Ra(14)和Rb(14)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；R15表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C6)烷基；另外R15表示芳基，雜環基，一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)環烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，或式NRa(15)Rb(15)的基團，其中Ra(15)和Rb(15)獨立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)與氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷或氮丙啶；Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C8)環烷基，芳基或雜環基，這些基團的任一個任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，滷素取代的(C1-C6)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基，芳氧基，雜環基，(C1-C6)烷基亞磺醯基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亞磺醯基，芳基(C1-C6)烷基磺醯基，雜環基(C1-C6)烷硫基，雜環基(C1-C6)烷基亞磺醯基，雜環基(C1-C6)烷基磺醯基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基亞磺醯基或(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基磺醯基；條件是所述化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。4.按照權利要求1的化合物，其中R1表示R6OC(O)或基團gII，R2表示H或任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；R3表示H；R6表示任選被氧間隔(條件是任何這種氧必須與連接R6基團的酯-氧相距至少2個碳原子)和/或任選被OH、芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；R8表示H，任選被氧間隔和/或任選被芳基、環烷基、雜環基或一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；R14表示H，OH，條件是OH基團必須與B環/環系中的任何雜原子相距至少2個碳原子，任選被氧間隔和/或任選被一個或多個OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，環烷基，雜環基或任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、環烷基和雜環基取代的(C1-C6)烷基；R15表示H；Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C6)環烷基，芳基或雜環基，這些基團的任一個任選被一個或多個滷素(F，Cl，Br，I)原子和/或一個或多個下列基團取代CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，滷素取代的(C1-C6)烷基，芳基和芳氧基；和X表示單鍵，亞氨基(-NH-)，亞甲基(-CH2-)或亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)；和B是單環的4至7元雜環/環系，包含一個或多個氮原子和任選一個或多個選自氧或硫的原子，該氮與吡啶環(按照式I)連接，另外B環/環系在其另一個位置與X連接，取代基R14和R15以(通過這些連接)不形成季銨化合物的方式與B環/環系連接；條件是所述化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氟煙酸乙酯。5.按照權利要求1的化合物，其中R1是乙氧羰基；R2選自H、甲基和三氟甲基；R3是H；R4選自溴、氯和氰基；Z表示O(氧)或S(硫)；R6是乙基；R8是乙基；R14選自H和羧乙基；R15是H；Rc是不存在的或選自亞甲基(-CH2-)，甲基亞甲基(-CH(CH3)-)，二甲基亞甲基(-C(CH3)2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞氨基(-NH-)，羰基(-CO-)和1-羧基-亞乙基；Rd選自正辛基，2-苯基-環丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲氧羰基-苯基，2-甲氧基-5-甲基-苯基，4-甲氧基-2-甲基-苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-丁氧基-苯基，2，6-二甲氧基-苯基，3-硫基甲基-苯基，4-硫基甲基-苯基，2-乙基-6-異丙基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，3-氟-5-(三氟甲基)-苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氟-3-硝基-苯基，3，4-二氟苯基，(二氟甲氧基)-苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，5-氯-2，4-二甲氧基-苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3-氰基苯基，2-乙氧苯基，4-乙氧苯基，3-硝基苯基，2-甲基-3-硝基苯基，3，5-二硝基苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4，5-三氯-苯基，4，5-二甲基-2-硝基-苯基，4-(二甲基氨基)-苯基，2-異丙基苯基，4-異丙基苯基，3-異丙烯基苯基，2-苯基-苯基，4-苯氧基-苯基，2-萘基，3-萘基，2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基和1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基；X表示單鍵，亞氨基(-NH-)，亞甲基(-CH2-)或亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)；和B選自1，4-二氮雜環庚烷-1-亞基，4-哌嗪-1-亞基，4-哌啶-1-亞基，3-氮雜環丁烷-1-亞基，並且取代基R14和R15以(通過這些連接)不形成季銨化合物的方式與B環/環系連接；條件是所述化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。6.按照權利要求1-5的任一項的化合物，其是式(Ia)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。7.按照權利要求1-5的任一項的化合物，其是式(Ib)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。8.按照權利要求1-5的任一項的化合物，其是式(Ic)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。9.按照權利要求1-5的任一項的化合物，其是式(Id)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。10.按照權利要求1-5的任一項的化合物，其是式(Ie)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。11.按照權利要求1-5的任一項的化合物，其是式(If)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。12.按照權利要求1-5的任一項的化合物，其是式(Ig)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。13.按照權利要求1-5的任一項的化合物，其是式(Ih)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。14.按照權利要求1-5的任一項的化合物，其是式(Ii)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。15.按照權利要求1-5的任一項的化合物，其中R1表示R6OC(O)，條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。16.按照權利要求1-5的任一項的化合物，其中R1表示基團gII17.按照權利要求15的化合物，其是式(Iaa)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。18.按照權利要求15的化合物，其是式(Ibb)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。19.按照權利要求15的化合物，其是式(Ibc)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。20.按照權利要求15的化合物，其是式(Ibd)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。21.按照權利要求15的化合物，其是式(Ibe)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基)哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。22.按照權利要求15的化合物，其是式(Icc)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。23.按照權利要求15的化合物，其是式(Idd)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。24.按照權利要求15的化合物，其是式(Iee)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。25.按照權利要求15的化合物，其是式(Ief)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。26.按照權利要求15的化合物，其是式(Iff)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。27.按照權利要求15的化合物，其是式(Igg)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。28.按照權利要求15的化合物，其是式(Igh)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。29.按照權利要求15的化合物，其是式(Ihh)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。30.按照權利要求15的化合物，其是式(Ihi)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。31.按照權利要求15的化合物，其是式(Iii)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。32.按照權利要求16的化合物，其是式(Ijj)的化合物條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。33.按照權利要求1的化合物，選自6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氯煙酸乙酯6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴煙酸乙酯3-{4-(苯胺基羰基)-1-[3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氧-6-{4-[(2-萘基氫基)羰基1哌嗪-1-基}煙酸乙酯6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-{4-[(1-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(2-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(2-氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基環丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-(4-{[(2-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[1-(3-異丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-{4-[(2-噻吩基氨基)羰基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-{4-[(聯苯-2-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[1-(3-異丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-苯氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯3-{1-(苯胺基羰基)-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氯煙酸乙酯6-(3-{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯6-[3-({[(苄基氨基)羰基]氨基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮雜環丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯6-(3-{[(苄基氨基)羰基]氨基}氮雜環丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯6-{4-[(苯甲醯氨基)硫代碳醯]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯5-氰基-2-甲基-6-(3-{[(苯乙醯基)氨基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)煙酸乙酯6-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯6-{4-[2-(苄基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯苯丙氨酸，N-[[1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基-2-吡啶基]-3-氮雜環丁烷基]羰基]-5-氯-6-(4-{[(2，4，5-三氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯6-{4-[(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-{4-[(苄基氨基)羰基]-1，4-二氮雜環庚烷-1-基}-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基環丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯6-{4-[(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯3-{1-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸5-氯-6-(4-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-氟-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯6-(4-{[(4-丁氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯煙酸乙酯6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯煙酸乙酯5-氰基-6-{4-[(辛基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯6-[4-(苯胺基羰基)哌啶-1-基]-5-氯煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2-乙基-6-異丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[3-(甲氧羰基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氰基-6-[4-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)煙酸乙酯5-氯-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]煙酸乙酯5-氯-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯N-苄基-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醯胺；和其可藥用鹽。34.按照權利要求1-32的任一項的化合物，其中R1是R6OC(O)；Z是O(氧)；X表示亞氨基(-NH-)，亞甲基(-CH2-)，亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)，其中碳與B環/環系連接，亞甲基亞氨基(-NH-CH2-)，其中氮與B環/環系連接，在這些基團中，任何碳和/或氮可以任選被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基團(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任選是不飽和的和/或被一個或多個選自滷素、羥基或(C1-C6)烷基的取代基取代；和Y表示亞氨基(-NH-)或是不存在的；條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。35.按照權利要求1-32的任一項的化合物，其中R1表示R7C(O)，R16SC(O)，R17S，R18C(S)或基團gII，Z是O(氧)；X表示單鍵；Y表示亞氨基(-NH-)或是不存在的；條件是該化合物或其可藥用鹽不是3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。36.藥物組合物，其包含按照權利要求1-33的任一項的化合物與可藥用助劑、稀釋劑和/或載體的組合。37.按照權利要求1-35的任一項的化合物在治療中的用途。38.按照權利要求1-35的任一項的化合物或下列化合物用於製備治療血小板聚集病症的藥物的用途3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。39.按照權利要求1-35的任一項的化合物或下列化合物用於製備抑制P2Y12受體的藥物的用途3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。40.治療血小板聚集病症的方法，包括給予患有這種病症的患者治療有效量的按照權利要求1-35的任一項的化合物或下列化合物3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)煙酸乙酯或5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}哌嗪-1-基)煙酸乙酯或6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲醯基]哌啶-1-基}-5-氯煙酸乙酯。全文摘要本發明涉及式(I)的某些新吡啶類似物，涉及製備這種化合物的方法，它們在通常和尤其作為P2Y12抑制劑和抗血栓形成劑等等的藥物中的應用，它們作為心血管疾病中的藥物的用途，以及含有它們的藥物組合物。文檔編號C07D401/04GK101479256SQ200780024111公開日2009年7月8日申請日期2007年6月26日優先權日2006年6月28日發明者K·布裡克曼,F·澤特伯格申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司

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