作為腺苷A₁受體拮抗體的新化合物的製作方法

2023-06-13 03:53:46 1

專利名稱：：作為腺苷A1受體拮抗體的新化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及腺苷受體的新型拮抗劑、特別是A1腺苷受體亞型的拮抗劑，涉及所述化合物在治療易受腺苷受體拮抗的影響而被改善的疾病中的應用，特別是在治療心血管疾病、腎病和呼吸系統疾病中的應用，已知這些疾病通過使用A1腺苷受體的拮抗劑得以改善，更具體的疾病為諸如充血性心力衰竭、腎衰竭、高血壓、透析中低血壓、缺血、室上性心律失常、心肌再灌注損傷、哮喘、COPD和變應性鼻炎，還涉及包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術：
：腺苷的影響通過至少四種迄今為止作為屬於G蛋白偶聯受體家族的受體~、A2A、A2b和A3被識別和分類的特異性細胞膜受體來介導。A1和A3受體通過它們與抑制腺苷酸環化酶的G蛋白偶聯而下調細胞cAMP水平。相比之下，A2a和A2b受體與激活腺苷酸環化酶並增加胞內cAMP水平的G蛋白偶聯。通過這些受體，腺苷調節各種各樣的生理機能。因此，在心血管系統中，A1受體的活化保護心臟組織免受缺血和缺氧的影響(NortonGR等人，AmJPhysiol.1999；276(2Pt2):H341_9；AuchampachJA,BolliR.AmJPhysiol.1999；276(3Pt2):H1113_6)。A1拮抗劑用於治療充血性心力衰竭的可能性在文獻中有大量記載(JacobsonK,GaoZ,NatureRev.Drug.Disc.2006；5，247-264)並且還通過使用化合物BG-9719(GottliebSS等人，Circulation,2002,105，1349-1353；Biogenidec，Website)、BG-9928(GreenbergBH等人，Circulation，2003，108，Abs1602)和KW-3902(ColettaA等人，Eur.J.HeartFaillure,2006,8,547-49；Novacardia,Website2006)進行的II期臨床試驗的陽性結果在臨床上得到了證實。在腎中，腺苷發揮雙相作用，在高濃度下誘導血管舒張以及在低濃度下誘導血管收縮。因此，腺苷在可通過A1受體拮抗體得到改善的一些形式的急性腎衰竭的發病機理中起作用(Costello-BoerrigterLC,等人，MedClinNorthAm.2003Mar；87(2)475-91；GottliebSS.,Drugs.2001；61(10)1387-93).最近，A1拮抗劑用於治療透析中低血壓的可能性已在臨床試驗中被證明(E.Imai；M.Fuji，等人，KydneyInternational，2006，69，877-883)。另外，新型的、有效力的和選擇性的腺苷A1受體拮抗體FR194921發揮了提高認知和抗焦慮的活性，暗示了這種化合物用於痴呆和焦慮症的治療潛力(MaemotoT；TadaM,J.Pharmacol.Sci.，2004，96，42-52)。最近有報告揭示了主要位於支氣管上皮和支氣管平滑肌的腺苷A1受體的強烈表達。哮喘對吸入的腺苷的敏感性與增加的腺-A1受體表達的關聯暗示了這些受體在哮喘和其它呼吸系統疾病的病理生理學中的作用(PageC，EurRespirJ.2007,31(2):311_9)。已知2-氨基-1，3-噻唑的一些衍生物是腺苷受體拮抗體(MoroS，等人，Med.Res.Rev.，26，131-159)。一些專利申請要求保護基於2-氨基-1，3-噻唑衍生物的選擇性A2b和A3受體拮抗劑(W09964418,W00242298,W005063743)和選擇性A2a受體拮抗劑(W006032273)。一個報導(IjzermanP，等人，J.Med.Chem.2001，44，749-762)描述了基於這些結構的選擇性A1拮抗劑，但是公開的效力和選擇性有限，並且使用大鼠腺苷受體代替人腺苷受體獲得結果。發明概述目前意外地發現5-氰基-2-氨基-1，3-噻唑的新衍生物是有效力的和選擇性的A1腺苷受體拮抗劑，並因此可用於治療或預防易受腺苷A1受體拮抗的影響而被改善的疾病。如在以下實施例中被證明的，還進一步發現在噻唑環的5位上引入氰基，在本發明要求保護的化合物的對抗腺苷A1受體的活性中起必需作用formulaseeoriginaldocumentpage9本發明另外的目的是提供製備所述化合物的方法；包含有效量的所述化合物的藥物組合物；所述化合物在製備用於治療易受腺苷受體拮抗的影響、特別是易受A1腺苷受體拮抗的影響而被改善的病理學病況或疾病的藥物中的應用；治療易受腺苷受體拮抗的影響、特別是易受A1腺苷受體拮抗的影響而被改善的病理學病況或疾病的方法，包括對需要治療的受試者給予本發明的化合物以及給予所述化合物與一種或多種以下藥物的組合(a)血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE-抑制劑)，(b)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，(c)他汀類，(d)，β-阻斷劑，(e)鈣拮抗劑和(f)利尿藥，(g)白細胞三烯拮抗劑，(h)皮質類固醇類，⑴醛甾酮拮抗劑，(j)組胺拮抗劑，(k)CRTh2拮抗劑，(1)腎素抑制劑，(m)加壓素拮抗劑。發明詳述因此，本發明涉及式⑴的2-氨基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物formulaseeoriginaldocumentpage10其中-R1表示任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基滷素原子，直鏈或直鏈的任選被取代的低級烷基，環烷基，羥基，直鏈或直鏈的任選被取代的低級烷氧基，氰基，-CO2R'，其中R』表示氫原子或直鏈或支鏈的任選被取代的低級烷基；-R2表示選自以下的基團a)被一個或多個羧基(-C00H)取代並任選被一個或多個滷素原子取代的直鏈或支鏈的低級烷基，b)被一個或多個羧基(-C00H)取代並任選被一個或多個滷素原子取代的直鏈或支鏈的環烷基，c)被一個或多個羧基(-C00H)取代並任選被一個或多個滷素原子取代的直鏈或支鏈的烷基環烷基或環烷基烷基。本發明的其它方面是a)包含有效量的所述化合物的藥物組合物，b)所述化合物在製備用於治療易受腺苷受體拮抗的影響、特別是易受A1腺苷受體拮抗的影響而被改善的疾病的藥物中的應用；c)治療易受腺苷受體拮抗的影響、特別是易受A1腺苷受體拮抗的影響而被改善的疾病的方法，和d)包括對需要治療的受治療者給予本發明的化合物以及所述化合物與一種或多種以下藥物的組合的方法(a)血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE-抑制劑)，(b)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，(c)他汀類，(d)β-阻斷劑，(e)鈣拮抗劑和(f)利尿藥，(g)白細胞三烯拮抗劑，(h)皮質類固醇類，(i)醛甾酮拮抗劑，(j)組胺拮抗劑，(k)CRTh2拮抗劑，(1)腎素抑制劑，(m)加壓素拮抗劑。本文使用的術語低級烷基包括任選被取代的直鏈或支鏈的含1-8個、優選1-6個、更優選1-4個碳原子的基團。實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，異戊基，1-乙基丙基，1，1-二甲基丙基，1，2_二甲基丙基，正己基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基和異己基。本文使用的術語低級烷氧基包括任選被取代的直鏈或支鏈的含1-8個、優選1-6個、更優選1-4個碳原子的含氧基團。優選的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，羥基甲氧基，2-羥基乙氧基或2-羥基丙氧基。本文使用的術語芳基典型地包括C5-C14單環或多環的芳基，諸如苯基或萘基、蒽基或菲基。優選苯基。當芳基攜帶2個或更多個取代基時，所述取代基可相同或不同。本文使用的術語雜芳基典型地包括5-14元環狀系統，其包含至少一個雜原子環並包含至少一個選自0、S和N的雜原子。雜芳基可為單環或兩個或更多個稠合的環，其中至少一個環包含雜原子。實例包括吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，呋喃基，噁二唑基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，吡咯基，苯並噻唑基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1,5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹嗪基，1,2-二氮雜萘基，三唑基，中氮茚基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，異吲哚基，咪唑烷基，喋啶基和吡唑基。優選基團是任選被取代的噻吩基和呋喃基。當雜芳基攜帶2個或更多個取代基時，所述取代基可相同或不同。本文使用的術語環烷基包括飽和的任選被取代的碳環基團，並且除非另作說明，否則環烷基典型地含3-7個碳原子。實例包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基。優選環丙基，環戊基或環己基。當環烷基攜帶2個或更多個取代基時，所述取代基可相同或不同。本文使用的在本發明的通式結構中所存在的一些原子、基團、部分、鏈或環「任選被取代」。這表示這些原子、基團、部分、鏈或環可未被取代或在任何位置被一個或多個、例如被1、2、3或4個取代基取代，從而與未被取代的原子、基團、部分、鏈或環結合的氫原子被化學可接受的原子、基團、部分、鏈或環所置換。當存在兩個或更多個取代基時，每個取代基可相同或不同。本文使用的術語滷素原子包括氯、氟、溴或碘原子，一般是氟、氯或溴原子，最優選氯或氟。當術語滷代作為前綴使用時具有前述相同的含義。本文使用的術語藥學可接受的鹽包括與藥學可接受的酸或鹼形成的鹽。藥學可接受的酸包括無機酸，例如鹽酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氫溴酸，氫碘酸和硝酸，以及有機酸，例如檸檬酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，抗壞血酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或對甲苯磺酸。藥學可接受的鹼包括鹼金屬(例如鈉或鉀)和鹼土金屬(例如鈣或鎂)的氫氧化物以及有機鹼例如烷基胺、芳基烷基胺和雜環胺。優選的本發明的鹽是鹼金屬鹽如鈉或鉀的鹽。根據本發明的一個實施方案，在式(I)的化合物中，R1表示選自以下的芳基或雜芳基苯基，呋喃基，噻吩基，1,3-噻唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，咪唑基，三唑基，嘧啶基和吡啶基，其任選被一個或多個取代基取代。根據本發明的一個優選實施方案，在式(I)的化合物中，R1表示選自任選被一個或多個取代基取代的苯基、噻吩基或呋喃基的單環的芳基或雜芳基。本發明的特定的單獨化合物包括5-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷_1，3-二甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)-4-甲基戊酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)丁酸(1R，3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環戊烷甲酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環戊烷甲酸順式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸反式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸順式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸反式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸順式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸反式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)戊酸(R)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)戊酸(S)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基)戊酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)-3-甲基丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)丁酸(R)-3-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基)丁酸(S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基)丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)二環[2.2.2]辛烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基)_1，4_二甲基環己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(3-甲基苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸4-[4-(3-氯苯基)-5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸順式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環戊烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環戊烷甲酸順式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(R)-4-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸(S)-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(R)-3-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸(S)-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]環戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]環戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]環戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]環戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]~4~甲基戊酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸3-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸3-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5_氰基_4-(吡啶-4-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸本發明的化合物可以通過如下所述的方法之一來製備。反應路線1OΠHCA^^NJ.,H3C-CN,R1Xx--R^^^N^-R-CN(II)^(丨丨丨)X(丨V)H3C——CN\n\OCNaici/\h0AX^nοORCH3NISRνR-H(V)(VI)(VII)其中R1是如上所述任選被取代的芳基或雜芳基的式(III)的氰基酮可以如下獲得，即，其中X是良好的離去基團諸如例如滷素或0-烷基的式(II)的羧酸衍生物與乙腈或氰基乙酸在鹼的存在下反應。被選擇用於這一反應的鹼可以是在非質子溶劑諸如乙醚或四氫呋喃中的丁基鋰(TurnerJ.，等人，Synthesis.1983，308-9)，或在溶劑諸如甲苯、乙醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷、乙醇或甲醇中的氫化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀，在40°C到120V的溫度下。(DorschM，等人，J.Am.Chem.Soc.1932，54，2960-63；TurnerJ.，等人，J.Org.Chem..1989；54，4229-31)。其中R1是如上所述任選被取代的芳基或雜芳基的式(III)的氰基酮還可如下獲得，即，式(IV)的芳腈與乙腈在強鹼諸如氫化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀或二(三甲基甲矽烷基)氨基鋰的存在下，在溶劑諸如四氫呋喃、二氧雜環己烷或乙醚中反應(Polivka，Z，等人，Collect.Czech.Chem.Commun.,1984,49,621-36)。或者，式(III)的化合物可以通過兩步過程(反應路線1)，從市售的其中R1如前所定義的式(V)的甲基酮開始被獲得。在第一步驟中，使用N-溴代琥珀醯亞胺或N-碘代琥珀醯亞胺在獲得式(VI)的溴代酮或碘代酮的標準條件下將式(V)的化合物溴化或碘化。式(VI)的這些滷代酮上的滷素原子可以使用氰化鈉或氰化鉀而被氰基取代，獲得所需的式(III)的氰基酮(Reidlinger，C，等人，Monatsh.Chem.，1998，1291207-12；Compton,V,等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1992，2029—32)。另一方面，式(VII)的化合物與氰基乙酸或活化的衍生物在Friedel-Craft條件下的醯化構成了合成式(III)的中間體氰基酮的可供選擇的方法(I.G.FarbenindustrieDE544886)。其中R1是如上所述任選被取代的芳基或雜芳基的式(VIII)的2-氨基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物可以通過式(III)的氰基酮與碘和硫脲在溶劑諸如吡啶或二甲基甲醯胺中在80°C到120°C的溫度下反應被獲得(反應路線2)。反應路線2OR1,X^碘，硫脲，吡啶R^^^N_^NyS(丨丨丨>NH2(VIII)式(VIII)的化合物可以使用其中R3如上所定義的式(IX)的羧醯氯衍生物或式(X)的羧酸酐進行醯化，得到式(XI)的醯胺衍生物，其是本發明要求保護的化合物的具體實例。反應路線3formulaseeoriginaldocumentpage17(VIII)r2(XI)藥理學活件腺苷受體亞型競爭放射性配體結合試驗得自重組的腺苷受體的人膜購自Rec印torBiology,Inc.(USA)。競爭試驗如下進行將得自被轉染到CHO細胞的I1A1受體的膜，作為放射性配體的[3H]-DPCPX，緩衝劑(HEPES20mM(pH=7.4)，IOmMMgCl2,IOOmMNaCl，2單位/ml腺苷脫氨酶)以及未標記的配體在0.2ml的總體積下在25°C溫育90分鐘。使用R-PIA來測定非特異性結合。在Brandel細胞收集器中的Schleicher&SchuellGF/52過濾器(預浸泡有0.5%聚乙二胺)上過濾。使用HEPES30mM(3x250μ1),NaCl(IOOmM)和MgCl2(IOmM)除去未結合的放射性配體。競爭試驗如下進行將得自被轉染到ΗΕΚ293細胞的hA2a受體的膜，作為放射性配體的[3H]ZM241385，緩衝劑(50mMTris-HCl(pH=7.4),IOmMMgCl2,ImMEMA，2單位/ml腺苷脫氨酶)以及未標記的配體在0.2ml的總體積下在25V溫育90分鐘。使用NECA測定非特異性結合。在Brandel細胞收集器中的SchleiCher&SChuellGF/52過濾器(預浸泡在0.5%聚乙二胺)上過濾。使用3x3ml的冰冷的50mMTris-HCl(pH=7.4),0.9%NaCl除去未結合的放射性配體。本發明的化合物對腺苷受體A3和A2b未顯示有任何相關的親合力。本發明要求保護的一些化合物對腺苷A1和A2a受體的抑制常數(Ki)如表1所示表1tableseeoriginaldocumentpage17tableseeoriginaldocumentpage18tableseeoriginaldocumentpage19從表1可看出，式(I)的化合物是A1腺苷受體亞型的有效的抑制劑並選擇性對抗A2a腺苷受體。本發明的2-醯胺基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物可用於治療或預防已知易受腺苷受體拮抗劑治療的影響而被治療的疾病，特別是那些接受A1腺苷受體拮抗劑治療而易被改善的疾病。這些疾病是例如充血性心力衰竭，高血壓，缺血，室上性心律不齊，急性腎衰竭，心肌再灌注損傷，透析中低血壓，痴呆，焦慮症和呼吸系統疾病如哮喘和變應性鼻炎。因此，本發明的2-醯胺基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物及其藥學可接受的鹽以及包含這種化合物和/或其鹽的藥物組合物可用在治療人體的病症的方法中，包括對需要這種治療的受治療者給予有效量的本發明的2-醯胺基-5-氰基-1，3噻唑衍生物或其藥學可接受的鹽。本發明還提供了包含至少一種式(I)的2-氨基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物或其藥學可接受的鹽作為活性成分以及藥學可接受的賦形劑例如載體或稀釋劑的藥物組合物。所述活性成分可根據製劑的性質以及根據在使用前是否進一步被稀釋而佔組合物重量的0.001%到99%，優選0.01%到90%。所述組合物優選被製成適於經口、局部、經鼻、經直腸、經皮或可注射給藥的形式。與活性化合物或該化合物的鹽混合以形成本發明組合物的藥學可接受的賦形劑是本身公知的並且使用的實際賦形劑尤其根據組合物的計劃給藥方法而定。本發明的組合物優選適用於注射或經口給藥。在這種情況下，用於經口給藥的組合物可採取片劑、緩釋片劑、舌下片劑、膠囊、吸入氣霧劑、吸入溶液劑、乾燥粉吸入劑或液體製劑諸如混合物、酏劑、糖漿劑或懸浮劑的形式，它們都包含本發明的化合物；這些製劑可通過本領域公知的方法來製備。可用於組合物製備的稀釋劑包括與活性成分不相容的，並且如果需要的話，與著色劑或調味劑在一起的液體或固體稀釋劑。片劑或膠囊可方便地含有2到500mg的活性成分或等量的其鹽。適用於經口使用的液體組合物可為溶液或懸浮液的形式。所述溶液可為與例如蔗糖組合以形成糖漿劑的活性化合物的可溶鹽或其它衍生物的水性溶液。所述懸浮液可包含與水以及助懸劑或調味劑在一起的本發明的不溶性的活性化合物或其藥學可接受的鹽。非腸道注射用組合物可從可溶鹽製備，其可經或不經冷凍乾燥並且其可被溶於無熱原的水性介質或其它適當的非腸道注射液中。有效劑量通常是每天2_2000mg活性成分。日劑量可在每天一次或多次治療中被給予，優選每天1-4次治療。將通過以下實施例來進一步說明本發明。這些實施例是示例性的而不以任何方式限制本發明的範圍。本發明化合物的合成通過以下實施例(1到136)來說明，包括中間體的製備，其不以任何方式限制本發明的範圍。總則。試劑、起始材料和溶劑可購自商業供應者並且按照收到的樣子被使用。濃縮是指使用BUchi旋轉蒸發器進行真空蒸發。必要時，通過矽膠(40-63μm)急驟色譜法，使用所示的溶劑系統對反應產物進行純化。光譜數據在VarianGemini200分光計、VarianGemini300分光計、VarianInova400分光計和BruckerDPX-250分光計上記錄。熔點在BUchi535儀器上記錄。HPLC-MS在配備有GiIson活塞泵321、Gilson864真空脫氣設備、Gilson液體處理器215、Gilson189注射模塊、GilsonValvemate7000、1/1000分裂器、Gilson307補充泵、Gilson170二極體陣列檢測器和ThermoquestFinniganaQa檢測器的Gilson儀器上進行。半製備性純化使用SymmetryC18反向柱(100人，5μm，19x100mm，購自WATERS)和水/甲酸銨(0，1%，pH=3)和乙腈/甲酸銨(0，1%，pH=3)作為流動相進行。中間體12-氨基-4-苯基-1，3-噻唑_5_甲腈formulaseeoriginaldocumentpage20將5g(34.0mmol)的3_氧代_3_(3_氟苯基)-丙腈溶於吡啶(30ml)，並先後加入硫脲(5g，68.Ommol)和碘(8.70g，34.40mmol)。將溶液在100°C攪拌12小時。然後將混合物冷卻到室溫並頃入到冰-水(500ml)中。將生成的固體過濾，用水洗滌，並從乙醇重結晶，得到7.Og(91%)的黃色固體。NMR(300MHz，DMS0-d6):S=7·52(m，3H)，7·93(d，2H)，8·26(s，2H)。從相應的酮腈開始，使用關於中間體1所述的過程，合成了以下的中間體。中間體22-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3_噻唑_5_甲腈^R(300MHz，DMS0-d6)δ=2.37(s，3Η)，7.32(d，1Η)，7.41(t，1Η)，7.74(m，2Η)，8.24(s，2H)。中間體32~氨基-4-(2-氯苯基),3_噻唑甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.49(m，1Η)，7.53(m，2Η)，7.60(m，1Η)，8.28(s，2Η)。中間體42~氨基-4-(3-氯苯基),3_噻唑甲腈^R(300MHz，DMS0-d6):S=7.57(d，2H)，7.92(m，2H)，8.31(s，2H)。中間體52~氨基-4-(2-氟苯基),3_噻唑甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.32(dd,1H)，7.38(d,1H)，7.54(m,1H)，7.65(m,1H)，8.24(s，2H)。中間體62~氨基-4-(3-氟苯基),3_噻唑甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.35(m,1H),7.59(q,1H),7.65(dd,1H),7.79(dd,lH)，8.31(s，2H)。中間體72~氨基-4-(4-氟苯基),3_噻唑甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.32(t，2Η)，7.96(m，2Η)，8.30(s，2Η)。中間體82~氨基-4-(3,4-二氟苯基)-1,3-噻唑甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.63(dd，1Η)，7.81(dd，1Η)，7.87(m，1Η)，8.32(s，2H)。中間體92~氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3-噻嗶甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6):S=7.45(m，1H)，7.57(dd，2H)，8.35(s，2H)。中間體102-氨基-4-(2，5-二氟苯基)-1，3-噻唑_5_甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.47(m,3H)，8.33(s,2H)。中間體11:2_氨基-4-(3-三氟甲基苯基)_1，3-噻嗶-5-甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.80(t，1Η)，7.88(d，1Η)，8.23(m，2Η)，8.36(s，2Η)。中間體122~氨基-4-(吡啶_4_基)，3_噻嗶甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6):S=7.38(d，2H)，8.29(s，2H)，8.50(d，2H)。中間體13:2-氨基-4-(吡啶-3-基)_1，3_噻唑~5~甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.57(m，1Η)，8.27(d，1Η)，8.30(s，2Η)，8.68(d，1Η)，9.10(s，1H)。中間體142~氨基-4-(吡啶~2~基)_1，3_噻唑~5~甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.45(m，1Η)，7.98(m，2Η)，8.28(s，2Η)，8.69(m，1Η)。中間體152~氨基-4-(呋喃_2_基)，3_噻嗶甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=6.69(dd，1Η)，6.93(d，1Η)，7.91(d，1Η)，8.24(s，2Η)。中間體16:2-氨基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3_噻唑_5_甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=2.57(s，3Η)，6.88(d，1Η)，7.65(d，1Η)，8.17(s，2Η)。羧醯氯的合成如以下所列舉的，從相應的羧酸，使用標準程序(Burdett，K.Α.，Sfntesis,1991，441-42)合成了非市售的羧醯氯1,3,5環己烷甲醯氯將0，58(2，3讓01)1，3，5環己烷甲酸溶於1，2-二氯乙烷(51111)中。然後向該溶液中加入苄基三乙基氯化銨(0，001g，3ymol)和亞硫醯氯(0，562ml，7.7mmol)。將懸浮液在90°C攪拌16小時。將溶液濃縮，將殘餘物用於醯化反應而無需進一步純化。羧酸酐的合成3-氧雜-二環「3.3.11千烷_2，4_二酮(順式，3_環己烷二甲酸酐)將10g(58.2mmol)l，3-環己烷二甲酸懸浮於乙酸酐(40ml)並在5小時期間進行回流。然後將溶液冷卻到室溫並真空除去溶劑。然後將殘餘物溶於庚烷(20ml)和甲苯(20ml)的混合物中，並將溶液冷卻到4°C。通過過濾收集沉澱的固體，並用戊烷洗滌，得到5.9g的標題化合物，為白色針狀物。實施例中間體1的衍生物實施例1:5_(5-氰基-4-苯基-1,3~噻唑_2_基氨甲醯基)環己烷_1，3_甲酸formulaseeoriginaldocumentpage22將中間體l(200mg，1.0mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(Iml)和環己烷^巧-三羰基氯化物⑴^！^，丨』!!!^〗)。將溶液在室溫下攪拌12小時。然後蒸發溶劑，將殘餘物溶於甲醇，加入4M氫氧化鈉溶液(ImL)，並將混合物在60°C攪拌12小時。將溶液傾入冰-水(50ml)。將生成的溶液用二氯甲烷(2x15ml)洗滌。使用冷的IM鹽酸溶液調節水相到PH=3。然後過濾沉澱的固體，用冷水洗滌並乾燥，得到290mg(68%)的所需化合物，為淺黃色固體。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·12(m，2Η)，1·31(m，1Η)，2·13(m,2H),2.41(m,1H)，2.91(m,2H)，3.16(m,1H)，7.56(m,3H)，8.02(m,2H)，12.01(s，2H)，13.06(s,1H)。使用相應的中間體和羧醯氯或酸酐作為起始材料，使用關於實施例1所述的過程合成以下的實施例。實施例24~(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲醯基)~4~甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.95(m，2Η)，2.13(m，2Η)，7.56(m，3Η)，8.02(m,2H)，12.17(s,1H)，12.87(s,1H)。實施例34~(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲醯基)丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.85(q,2H)，2.30(t,2H)，2.58(t,2H)，7.57(m,3H)，8.01(m,2H)，12.15(s,1H)，13.08(s,1H)。實施例4(1R，3S)_3_(5_氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基)環戊烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.88(m，4Η)，1.99(m，1Η)，2.22(m，1Η)，2.79(m，1Η)，3.06(m,1H)，7.57(m,3H)，7.99(m,2H)，12.37(s,1H)，12.89(s,1H)。實施例53~(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲醯基)環戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.78(m,1H),1.88(m,2H)，1.97(m，2H)，2·24(m,1H)，2.80(m,1H)，3.08(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.20(s,1H)，13.12(s,1H)。實施例6順式-2-(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲醯基)環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.37(m,3Η),1.64(m,1H)，1·76(m,2H)，1.92(m,1H)，2.07(m,1H),2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.56(m，3H)，8.01(m，2H)，12.40(s,1H)，12.93(s，1H)。實施例7反式-2-(5-氰基-4-苯基,3-噻唑_2_基氨甲醯基)環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.38(m,3Η),1.63(m,1H)，1·76(m,2H)，1·92(m,1H)，2.07(m,1H),2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.56(m，3H)，8.01(m，2H)，12.25(s，1H)，13.02(s，1H)。實施例8順式-3-(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲醯基)環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.31(m,3H)，1.50(m,1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.18(s,1H)，13.07(s,1H)。實施例9反式-3-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻嗶基氨甲醯基)環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.30(m,3Η),1.47(m,1H)，1·87(m,3H)，2.05(m,1H)，2.25(m,1H)，2.56(m,1H)，7.56(m,3H)，8.00(m,2H)，12.21(s，1H)，13.05(s,1H)。實施例10順式-4-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基)環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·57(m，2Η)，1·71(m，4)，1·96(m,2H)，2.55(m,1H)，2.67(m,1H)，7.56(d,3H)，8.01(m,2H)，12.15(s,1H)，12.95(s,1H)。實施例11反式-4-(5-氰基-4-苯基，3~噻嗶_2_基氨甲醯基)環己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.37(m，2Η)，1.46(m，2)，1.97(t，4)，2.23(t，1Η)，2.54(t,1H)，7.57(d,3H)，8.00(m,2H)，12.14(s,1H)，13.08(s,1H)。實施例124-(5~氰基苯基_1，3_噻嗶基氨甲醯基)戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.74(m,1H)，7.57(m,3H)，8.00(m,2H)，12.17(s,1H)，13.12(s,1H)。實施例13(R)-4-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基)戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.16(d，3Η)，1.73(m，1Η)，1.88(m，1Η)，2.24(m，2Η)，2.73(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.16(s,1H)，13.13(s,1H)。實施例14⑶-4-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基)戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，1.71(m,1H)，1.88(m,1H)，2.22(m,2H)，2.74(m,1H)，7.56(m,3H)，8.00(m,2H)，12.17(s,1H)，13.11(s，1H)。實施例153-(5~氰基苯基_1，3_噻嗶基氨甲醯基)_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，6Η)，2.78(s，2Η)，7.56(m，3Η)，8.01(m，2Η)，12.53(s，1H)，12.99(s,1H)。實施例163~(5-氰基_4_苯基,3~噻唑_2_基氨甲醯基)丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.06(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.33(s,1H)，13.18(s,1H)。實施例17(R)-3-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基)丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.46(d,1H)，2.69(d,1H)，3.06(m,1H)，7.58(m,3H)，8.00(m,2H)，12.30(s,1H)，13.20(s,1H)。實施例18⑶-3-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基)丁酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.18(d，3Η)，2.66(d，1Η)，2.85(d，1Η)，3.08(m，1Η)，7.57(m,3H)，8.00(m,2H)，12.32(s,1H)，13.18(s,1H)。實施例193~(5-氰基_4_苯基,3~噻唑_2_基氨甲醯基)環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·31(m，3Η)，1·50(m，1Η)，1·90(m,3H)，2.08(m,1H)，2.28(m,1H)，2.62(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.20(s,1H)，13.09(s,1H)。實施例204~(5-氰基_4_苯基,3~噻唑_2_基氨甲醯基)環己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.37(m，2Η)，1.46(m，2Η)，1.97(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.56(m,1H)，7.57(m,3H)，8.01(m,2H)，12.16(s,1H)，13.08(s,1H)。實施例214-(5~氰基苯基-1,3_噻唑基氨甲醯基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·49(m，6Η)，1·83(m,6H)，7.57(m,3H)，7.99(m,2H)，12.06(s，1H)，13.09(s，1H)。實施例224-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基)_1，4_二甲基環己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，3Η)，1.31(s，3Η)，1.43(m，4Η)，1.94(m，4Η)，7.57(m,3H)，7.99(m,2H)，12.06(s,1H)，13.08(s,1H)。實施例234-(5~氰基-4-苯基_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基)_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=0.96(d，3Η)，2.17(m，1Η)，2.24(m，1Η)，2.32(m，1Η)，2.37(m,1H)，2.43(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.17(s,1H)，13.11(s，1H)。中間體2的衍生物(R1=3-甲基苯基)實施例24順式-3-[5-氰基~4-(3~甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·32(m，3Η)，1·51(m，1Η)，1·90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.29(m,1H)，2.39(s,3H)，2.63(m,1H)，7.38(m,1H)，7.48(t,1H)，7.85(m,2H)，12.2(s,1H)，13.l(s，lH)。中間體3的衍生物(R1=2-氯苯基)實施例254-[4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.93(t，2Η)，2.15(t，2Η)，7.60(m，4Η)，12.16(s，lH)，12.91(s，lH)。實施例26順式-3-「4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.33(m，3Η)，1.48(m，1Η)，1.89(m，3Η)，2.07(m，1Η)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.57(m,4H)，12.17(s,1H)，13.08(s,1H)。實施例274-[4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.46(m，4Η)，1.95(m，4Η)，2.21(m，1Η)，2.65(m，1Η)，7.60(m,4H)，12.15(s,1H)，13.07(s,1H)。實施例283-[4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.24(s，6Η)，2.78(s，2Η)，7.60(m，4Η)，12.29(s，1Η)，13.10(s，1H)。中間體4的衍生物(R1=3-氯苯基)實施例294-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.96(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.63(d，2Η)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.18(s,1H)，12.90(s,1H)。實施例28:4-Γ4~(3-氯苯基)_5_氰基-1,3_噻唑基氨甲醯基1丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.59(t，2Η)，7.63(d，2Η)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.17(s,1H)，13.10(s,1H)。實施例29順式-3-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲醯基1環戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·89(m，4Η)，1·99(m,1H)，2.22(m,1H)，2.80(m,1H)，3.06(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.38(s,1H)，12.90(s,1H)。實施例30反式-3-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.79(m,2H)，2.08(m,4H)，2.87(m,1H)，3.14(m,1H)，7.63(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.20(s,1H)，13.09(s,1H)。實施例31順式-2-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.39(m,3Η),1.65(m,1H)，1·78(m,2H)，1·93(m,1H)，2.09(m,1H)，2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.46(s，1H)，12.98(s，1H)。實施例32反式-2-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.39(m,3Η),1.65(m,1H)，1·77(m,2H)，1.94(m,1H)，2.10(m,1H),2.80(m,1H),3.13(m,1H)，7.63(d，2H)，7·97(m,1H),8.00(s,1H)，12.29(s，1H)，13.06(s，1H)。實施例33順式-3-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.31(m,3H)，1.49(q,1H)，1.89(m,3H)，2.08(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.18(s,1H)，13.10(s,1H)。實施例34反式-3-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.31(m,3H)，1.49(q,1H)，1.89(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.25(s,1H)，13.11(s，1H)。實施例35順式-4-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.58(m,2Η),1.70(m,4)，1·97(m,2H)，2.56(m,1H)，2.68(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.19(s,1H)，13.01(s，1H)。實施例36反式-4-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲醯基1環己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.37(m，2Η)，1.45(m，2Η)，1.97(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.56(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.20(s,1H)，13.03(s,1H)。實施例374-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.71(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.73(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.19(s,1H)，13.16(s,1H)。實施例38(R)-4-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.71(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.19(s,1H)，13.17(s,1H)。實施例39⑶-4-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.73(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.17(s,1H)，13.16(s,1H)。實施例403-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，6Η)，2.77(s，2Η)，7.62(d，2Η)，7.96(m，1Η)，7.99(s，1H)，12.35(s,1H)，13.09(s,1H)。實施例41:3-Γ4~(3-氯苯基)氰基_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基1丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.66(m,1H)，2.86(m,1H)，3.07(m,1H)，7.63(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.34(s,1H)，13.19(s,1H)。實施例42(R)-3-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.46(d,1H)，2.71(d,1H)，3.08(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.35(s,1H)，13.22(s,1H)。實施例43(S)-3-[4-(3_氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.85(m,1H)，3.07(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.33(s,1H)，13.19(s,1H)。實施例443-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·31(m，3Η)，1·49(m，1Η)，1·89(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.63(m,2H)，8.Ol(m,2H)，12.24(s,1H)，13.11(s，1H)。實施例454-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.41(m，4Η)，1.97(m，4Η)，2.23(m，1Η)，2.67(m，1Η)，7.63(m,2H)，7.99(m,2H)，12.22(s,1H)，12.99(s,1H)。實施例464-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.47(m,6Η),1.81(m,6H)，7.63(m,2H)，7.97(m,2H)，12.16(s，1H)，13.10(s，1H)。中間體5的衍生物(R1=2-氟苯基)實施例474-[5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.95(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.16(s,1H)，12.90(s,1H)。實施例48:4-Γ5~氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基1丁酸匪R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.59(t，2Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.14(s,1H)，13.11(s，1H)。實施例494-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=0.96(d,3H)，2.16(m,1H)，2.23(m,1H)，2.31(m,1H)，2.36(m,1H)，2.42(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s，1H)。實施例50順式-3-Γ5-氰基(2~氟苯基),3_噻唑基氨甲醯基1環戊烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.89(m，4Η)，2.01(m，1Η)，2.23(m，1Η)，2.80(m，1Η)，3.08(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.35(s,1H)，12.90(s,1H)。實施例51反式-3-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.79(m,2H)，2.09(m,4H)，2.88(m,1H)，3.15(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.17(s,1H)，13.09(s,1H)。實施例52順式-2-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.36(m,3H)，1.62(m,1H)，1.76(m,2H)，1.92(m,1H)，2.08(m,1H)，2.79(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.35(s，1H)，12.96(s,1H)。實施例53反式-2-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.37(m,3Η),1.63(m,1H)，1·77(m,2H)，1·92(m,1H)，2.09(m,1H)，2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.22(s，1H)，13.04(s，1H)。實施例54順式-3-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.33(m,3H)，1.47(q,1H)，1.90(m,3H)，2.08(d,1H)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.40(q,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.71(m,1H)，12.22(s,1H),13.ll(s，lH)。實施例55反式-3-Γ5-氰基(2~氟苯基),3_噻唑基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.48(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.40(q,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.71(m,1H)，12.26(s,1H)，13.12(s，1H)。實施例56順式-4-「5-氰基_4_(2~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.55(m，2Η)，1.70(m，4Η)，1.96(m，2Η)，2.23(t，1Η)，2.67(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.16(s,1H)，13.10(s,1H)。實施例57反式-4-「5-氰基_4_(2~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.35(m，2Η)，1.46(m，2Η)，1.96(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.65(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s,1H)。實施例58:4-Γ5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基1戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，1.68(m,1H)，1.86(m,1H)，2.23(m,2H)，2.72(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.19(s,1H)，13.20(s,1H)。實施例59(R)-4-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.69(m,1H)，1.87(m,1H)，2.23(m,2H)，2.71(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.17(s，1H)，13.14(s,1H)。實施例60⑶-4-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.15(d,3H)，1.67(m,1H)，1.86(m,1H)，2.23(m,2H)，2.72(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.17(s,1H)，13.18(s,1H)。實施例613-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，6Η)，2.77(s，2Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d，1Η)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.28(s,1H)，13.11(s，1H)。實施例62:3-Γ5~氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基1丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.05(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.31(s，1H)，13.19(s,1H)。實施例63(R)-3-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.45(m,1H)，2.69(m,1H)，3.05(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.27(s,1H)，13.21(s，1H)。實施例64⑶-3-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.06(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.28(s,1H)，13.17(s,1H)。實施例653-[5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.48(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.40(q,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.71(m,1H)，12.26(s,1H)，13.12(s，1H)。實施例664-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.48(m，4Η)，1.96(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.57(m，1Η)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s,1H)。實施例67:4_「5-氰基-4-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基氨甲醯基1二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.46(m，6Η)，1.84(m，6Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d，1Η)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.05(s,1H)，13.08(s,1H)。中間體6的衍生物(R1=3-氟苯基)實施例684-[5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.97(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.42(m，1Η)，7.66(q,1H)，7.77(d,1H)，7.87(d,1H)，12.19(s,1H)，12.89(s,1H)。實施例69:4-Γ5~氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基1丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.60(t，2Η)，7.41(m，1Η)，7.65(q,1H)，7.77(m,1H)，7.88(m,1H)，12.17(s,1H)，13.11(s，1H)。實施例704-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=0.96(d,3H)，2.16(m,1H)，2.23(m,1H)，2.31(m,1H)，2.37(m,1H)，2.42(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.18(s，1H)，13.12(s，1H)。實施例71順式-3-「5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環戊烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.89(m，4Η)，1.99(m，1Η)，2.23(m，1Η)，2.79(m，1Η)，3.08(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.39(s,1H)，12.91(s，1H)。實施例72反式-3-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環戊烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.79(m，2Η)，2.08(m，4Η)，2.88(m，1Η)，3.14(m，1Η)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.20(s,1H)，13.09(s,1H)。實施例73順式-2-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0-d6)δ=1·39(m，3Η)，1·65(m，1Η)，1·77(m，2Η)，1·938(m，1Η)，2.09(m,1H),2.81(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(m,1H)，7.63(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.42(s，1H)，12.95(s,1H)。實施例74反式-2-Γ5-氰基(3~氟苯基),3_噻唑基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.39(m,3Η),1.66(m,1H)，1·77(m,2H)，1·92(m,1H)，2.10(m,1H)，2.81(m,1H)，3.13(m,1H)，7.39(m,1H)，7.63(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.27(s，1H)，13.05(s,1H)。實施例75順式-3-Γ5-氰基(3~氟苯基),3_噻唑基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.33(m,3H),1.47(q,1H),1.91(m,3H),2.09(d,1H),2.28(m,1Η)，2.63(m,1Η)，7.40(m,1H)，7.65(q,1H)，7.73(dd,1H)，7.85(m,1H)，12.17(s,1H),13.ll(s，lH)。實施例76反式-3-Γ5-氰基(3~氟苯基),3_噻唑基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.47(q,1H)，1.91(m,3H)，2.10(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.41(m,1H)，7.65(q,1H)，7.73(dd,1H)，7.85(m,1H)，12.26(s,1H)，13.12(s，1H)。實施例77順式-4-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.52(m，2Η)，1.70(m，4)，1.95(m，2)，2.22(m，1Η)，2.65(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.19(s,1H)，13.09(s,1H)。實施例78反式-4-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.34(m，2Η)，1.46(m，2Η)，1.97(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.55(m,1H)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.85(dd,1H)，12.15(s,1H)，13.11(s，1H)。實施例79:4-Γ5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基1戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.16(d，3Η)，1.71(m，1Η)，1.87(m，1Η)，2.24(m，2Η)，2.73(m,1H)，7·41(m,1H)，7·65(q,1H)，7·74(m,1H)，7·85(m,1Η)，12.19(s，1H)，13.15(s，1H)。實施例80(R)-4-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.16(d，3Η)，1.72(m，1Η)，1.88(m，1Η)，2.23(m，2Η)，2.72(m,1H)，7·39(m,1H)，7·65(q,1H)，7·73(m,1H)，7·85(m,1Η)，12.20(s，1H)，13.14(s，1H)。實施例81⑶-4-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(t,2H)，2.73(m,1H)，7·41(m,1Η)，7·64(q,1Η)，7·74(m,1H)，7·86(m,1Η)，12.18(s，1H)，13.16(s，1H)。實施例823-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.23(s，6Η)，2.76(s，2Η)，7.41(m，1Η)，7.65(q，1Η)，7.73(m,1H)，7.85(m,1H)，12.34(s,1H)，13.12(s,1H)。實施例83:3-Γ5~氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基1丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.66(m,1H)，2.87(m,1H)，3.09(m,1H)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.34(s,1H)，13.21(s，1H)。實施例84(R)-3-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.45(m,1H)，2.69(m,1H)，3.07(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.31(s，1H)，13.22(s,1H)。實施例85⑶-3-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.10(m,1H)，7.41(m,1H)，7.64(q,1H)，7.75(m,1H)，7.86(m,1H)，12.33(s,1H)，13.20(s,1H)。實施例863-[5-氰基_4-(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.48(m,1H)，1.90(m,3H)，2.10(m,1H)，2.29(m,1H)，2.63(m,1H)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.25(s,1H)，13.12(s，1H)。實施例874-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.47(m，4Η)，1.96(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.57(m，1Η)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.16(s,1H)，13.11(s，1H)。實施例884-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.50(m，6Η)，1.84(m，6Η)，7.42(m，1Η)，7.65(q，1Η)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.08(s,1H)，13.11(s，1H)。中間體7的衍生物(R1=4-氟苯基)實施例894-[5-氰基_4_(4_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.96(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.39(t，2Η)，8.03(m,2H)，12.18(s,1H)，12.88(s,1H)。實施例90:4-Γ5~氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基1丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.59(t，2Η)，7.39(t，2Η)，8.02(m,2H)，12.17(s,1H)，13.10(s,1H)。實施例914-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=0.96(d，3Η)，2.17(m，1Η)，2.24(m，1Η)，2.32(m，1Η)，2.37(m,1H)，2.43(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.19(s,1H)，13.12(s,1H)。實施例92順式-3-「5-氰基_4_(4_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲醯基1環戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·88(m，4Η)，1·99(m,1H)，2.23(m,1H)，2.79(m,1H)，3.06(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.38(s,1H)，12.92(s,1H)。CN101835766A說明書25/30頁實施例93反式-3-「5-氰基(4-氟苯基),3_噻唑基氨甲醯基1環戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.78(m,2H)，2.08(m,4H)，2.89(m,1H)，3.15(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.21(s，1H)，13.10(s,1H)。實施例94順式-2-「5-氰基_4_(4~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.38(m,3H),1.64(m,1H),1.77(m,2H),1.92(m,1H),2.07(m,1H),2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(t，2H)，8.03(m，2H)，12.42(s，1H)，12.97(s,1H)。實施例95反式-2-「5-氰基(4~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.38(m，3H)，1.65(m,1H)，1.76(m,2H)，1.92(m,1H)，2.10(m,1H),2.80(m,1H)，3.13(m,1H)，7.39(t，2H)，8.03(m，2H)，12.27(s,1H)，13.05(s，1H)。實施例96順式-3-「5-氰基(4~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m,3H)，1.47(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.18(s,1H)，13.11(s，1H)。實施例97反式-3-「5-氰基(4~氟苯基),3_噻唑基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.31(m,3H)，1.47(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.24(s,1H)，13.10(s,1H)。實施例98順式-4-「5-氰基_4_(4_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0-d6)8=1.56(m，2H)，1.70(m，4)，1.95(m，2)，2.22(m，1H)，2.57(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.6(s,1H)，13.10(s,1H)。實施例99反式-4-「5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0-d6)8=1.37(m，2H)，1.46(m，2)，1.96(m，4)，2.23(m，1H)，2.57(m,1H)，7.39(t,2H)，8.02(m,2H)，12.18(s,1H)，13.09(s,1H)。實施例100:4-「5_氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻嗶-2-基氨甲醯基1戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，1.72(m,1H)，1.87(m,1H)，2.23(m,2H)，2.74(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.19(s,1H)，13.18(s,1H)。實施例101(R)-4-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.16(d，3H)，1.73(m，1H)，1.88(m，1H)，2.24(m，2H)，2.73(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.17(s,1H)，13.14(s,1H)。實施例102⑶-4-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]戊酸32NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.74(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.18(s,1H)，13.16(s,1H)。實施例1033-[5-氰基-4_(4_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_3_甲基丁酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.23(s，6H)，2.78(s，2H)，7.39(t，2H)，8.03(m，2H)，12.35(s,1H)，13.10(s，1H)。實施例104:3-「5_氰基-4-(4-氟苯基)_1,3_噻唑_2_基氨甲醯基1丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.08(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.34(s,1H)，13.20(s,1H)。實施例105(R)-3-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.18(d,3H)，2.45(m,1H)，2.70(m,1H)，3.06(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.31(s，1H)，13.22(s,1H)。實施例106⑶-3-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.08(m,1H)，7.39(t,2H)，8.04(m,2H)，12.32(s,1H)，13.19(s,1H)。實施例1073-[5-氰基_4_(4-氟苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m，3H)，1.51(m，1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.37(t,2H)，8.02(m,2H)，12.24(s,1H)，13.10(s,1H)。實施例1084-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m，4H)，1.96(t，4H)，2.23(t，1H)，2.56(m，1H)，7.39(t,2H)，8.04(m,2H)，12.16(s,1H)，13.08(s,1H)。實施例1094-[5-氰基-4-(4_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.50(m，6H)，1.83(m,6H)，7.40(t,2H)，8.06(m,2H)，12.07(s,1H)，13.10(s，1H)。中間體8的衍生物(R1=3,4-二氟苯基)實施例1104-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.26(s,6H),1.94(m,2H),2.15(m,2H),7.69(q,1H),7.86(m,1H)，7.95(m,1H)，12.16(s,1H)，12.90(s,1H)。實施例111順式-3-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m,3H)，1.47(q,1H)，1.91(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.69(q,1H)，7.86(m,1H)，7.95(m,1H)，12.24(s,1H)，13.12(s,1H)。實施例1124-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.51(m,4H),1.95(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.69(q,1H)，7.87(m,1H)，7.96(m,1H)，12.16(s,1H)，13.11(s，1H)。中間體9的衍生物(R1=3，5-二氟苯基)實施例1134-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.26(s,6H),1.94(m,2H),2.15(m,2H),7.50(m,1H),7.64(dd,2H)，12.16(s,1H)，12.89(s,1H)。實施例114順式-3-[5-氰基-4-(3，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.34(m,3H),1.47(q,1H),1.90(m,3H),2.09(d,1H),2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.49(m,1H)，7.63(dd,2H)，12.17(s,1H)，13.13(s,1H)。實施例1154-[5-氰基-4-(3，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.50(m,4H),1.96(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.49(m，lH)，7.63(dd，2H)，12.16(s，lH)，13.ll(s，lH)。中間體10的衍生物(R1=2，5-二氟苯基)實施例1164-[5-氰基-4-(2，5-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.26(s,6H),1.94(m,2H),2.15(m,2H),7.53(m,3H),12.15(s，1H)，12.88(s,1H)。實施例117順式-3-[5-氰基-4-(2，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.34(m,3H),1.47(q,1H),1.90(m,3H),2.09(d,1H),2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.54(m,3H)，12.15(s,1H)，13.11(s，1H)。實施例1184-[5-氰基-4-(2，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.50(m,4H),1.96(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.53(m,3H)，12.15(s,1H)，13.10(s,1H)。中間體11的衍生物(R1=3-(三氟甲基)苯基)實施例119順式-3-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m，3H)，1.49(m,1H)，1.91(m,3H)，2.11(m,1H)，2.30(m,1H),2.64(m,1H),7.87(t,1H)，7.93(d,1H),8.31(s,1H),8.34(d,1H)，12.26(s，1H)，13.13(s，1H)。實施例1204-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m,4H),1.97(t,4H),2.23(t,1H),2.55(m,1H),7.87(t,1H)，7.93(d,1H)，8.31(s，1H)，8.34(d,1H)，12.16(s,1H)，13.12(s,1H)。實施例1214-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m,6H),1.84(m,6H),7.87(t,1H),7.93(d,1H),8.31(s,1H)，8.34(d,1H)，12.08(s,1H)，13.12(s,1H)。中間體12的衍生物(R1=吡啶-4-基)實施例122順式-3-「5-氰基_4_(吡啶_4_基),3_噻唑_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m,3H)，1.48(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.44(d,2H)，8.59(d,2H)，12.18(s,1H)，13.07(s,1H)。實施例1234-[5-氰基_4_(吡啶_4_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m,4H),1.96(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.44(d,2H)，8.59(d,2H)，12.16(s,1H)，13.08(s,1H)。實施例124:4-「5_氰基-4_(吡啶_4_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.46(m，6H)，1.85(m，6H)，7.46(d，2H)，8.60(d，2H)，12.08(s，1H)，13.10(s，1H)。中間體13的衍生物(R1=吡啶-3-基)實施例1254-[5-氰基_4_(吡啶_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.25(s,6H),1.94(m,2H),2.12(m,2H),7.63(q,1H),8.33(d,1H)，8.73(d,1H)，9.16(s,1H)，12.16(s,1H)，12.85(s,1H)。實施例126順式-3-「5-氰基_4_(吡啶基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m,3H),1.48(m,1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.63(q,1H)，8.33(d,1H)，8.73(d,1H)，9.16(s,1H)，12.19(s，1H)，13.09(s,1H)。實施例1274-[5-氰基_4_(吡啶_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.47(m,4H),1.95(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.63(q,1H)，8.33(d,1H)，8.73(d,1H)，9.16(s,1H)，12.16(s,1H)，13.10(s,1H)。中間體14的衍生物(R1=吡啶-2-基)實施例1284-[5-氰基_4_(吡啶_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.25(s,6H),1.94(m,2H),2.12(m,2H),7.52(m,1H),8.03(m,2H)，8.74(m,1H)，12.13(s,1H)，12.84(s,1H)。實施例129順式-3-「5-氰基_4_(吡啶_2_基),3_噻唑_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.34(m，3H)，1.48(q,1H)，1.83(m,1H)，1.90(m,2H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.52(m,1H)，8.03(m,2H)，8.74(m,1H)，12.17(s，1H)，13.05(s,1H)。實施例1304-[5-氰基_4_(吡啶_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.47(m,4H),1.95(t,4H),2.23(t,1H),2.67(m,1H),7.52(m,1H)，8.03(m,2H)，8.74(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s,1H)。中間體15的衍生物(R1=呋喃-2-基)實施例1314-[5-氰基_4-(呋喃_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.22(s,6H),1.92(m,2H),2.10(m,2H),6.76(q,1H),7.08(dd,1H)，7.99(dd,1H)，12.14(s,1H)，12.85(s,1H)。實施例132順式-3-「5-氰基(呋喃_2_基),3_噻唑_2_基氨甲醯基1環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m,3H)，1.49(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，6.76(q,1H)，7.08(dd,1H)，7.99(dd,1H)，12.23(s,1H)，13.10(s,1H)。實施例1334-[5-氰基_4_(呋喃_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.47(m，4H)，1.97(m,4H)，2.24(m,1H)，2.58(m,1H)，6.76(q,1H)，7.08(dd,1H)，7.99(dd,1H)，12.15(s,1H)，13.10(s,1H)。中間體16的衍生物(R1=4-(甲基)呋喃-3-基)實施例1344-[5-氰基_4_(4-甲基呋喃_3_基)-1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]-4-甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.24(s,6H),1.91(m,2H),2.10(m,2H),2.61(s,3H),6.92(s,1H)，7.71(s，1H)，12.16(s,1H)，12.88(s,1H)。實施例135順式-3-[5-氰基-4_(4_甲基呋喃_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸使用酸酐作為醯化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m，3H)，1.49(m,1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(s，3H)，2.63(m,1H)，6.92(s,1H)，7.71(s，1H)，12.22(s,1H)，13.11(s，1H)。實施例136:4-[5-氰基-4-(4_甲基呋喃_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲醯基]環己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.48(m，4H)，1.97(m,4H)，2.24(m,1H)，2.57(m,1H)，2.61(s，3H)，6.92(s,1H)，7.71(s，1H)，12.16(s,1H)，13.09(s,1H)。權利要求式(I)的化合物其中-R1表示任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基滷素原子，直鏈或支鏈的任選被取代的低級烷基，環烷基，羥基，直鏈或支鏈的任選被取代的低級烷氧基，氰基或-CO2R』，其中R』表示氫原子或直鏈或支鏈的任選被取代的低級烷基；-R2表示選自以下的基團a)被一個或多個羧基(-COOH)取代並任選被一個或多個滷素原子取代的直鏈或支鏈的低級烷基，b)被一個或多個羧基(-COOH)取代並任選被一個或多個滷素原子取代的環烷基，c)被一個或多個羧基(-COOH)取代並任選被一個或多個滷素原子取代的直鏈或支鏈的烷基環烷基或環烷基烷基。FPA00001111535500011.tif2.權利要求1的化合物，其中R1表示選自以下的單環的芳基或雜芳基苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基和吡啶基，該基團任選被一個或多個取代基取代。3.權利要求2的化合物，其中R1表示任選被一個或多個取代基取代的苯基、噻吩基或呋喃基。4.權利要求3的化合物，其中R2表示被一個羧基(-C00H)取代的含4-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。5.權利要求3的化合物，其中R2表示被一個羧基(-C00H)取代的含4-7個碳原子的環焼基。6.權利要求3的化合物，其中R2表示被一個羧基(-C00H)取代的含5-12個碳原子的烷基環烷基或環烷基烷基。7.權利要求1的化合物，其是以下的化合物之一5-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷-1，3-二甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)-4-甲基戊酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)丁酸(1R，3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環戊烷甲酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環戊烷甲酸順式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸反式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸順式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸反式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸順式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸反式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)戊酸(R)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)戊酸(S)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)戊酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)-3-甲基丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)丁酸(R)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)丁酸(S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)環己烷甲酸4_(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)-1，4-二甲基環己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基)-3-甲基丁酸3-[5_氰基-4-(3-甲基苯基)-l，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-4-甲基戊酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-3-甲基丁酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-4-甲基戊酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸順式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環戊烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環戊烷甲酸順式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(R)-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(S)-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-3-甲基丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(R)-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(S)-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4_[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-4-甲基戊酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]-3-甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4_[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-4-甲基戊酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-3-甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4_[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-4-甲基戊酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-3-甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]戊酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4_[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸3-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-l，3-噻唑-2-基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸3-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4_[5-氰基-4-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基_4-(呋喃-2-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲醯基]環己烷甲酸。8.權利要求1-7中任一項的化合物，其用於治療易受腺苷A1受體拮抗的影響而被改善的病理學病況或疾病。9.權利要求8的用於治療病理學病況或疾病的化合物，其中病理學病況或疾病是高血壓，缺血，室上性心律不齊，急性腎衰竭，充血性心力衰竭或任何其他由於體液瀦留所導致的病症，心肌再灌注損傷，痴呆，焦慮症，包括但不限於鼻炎、蕁麻疹的過敏性反應，硬皮病，關節炎，和呼吸系統疾病諸如哮喘和COPD。10.藥物組合物，包含與藥學可接受的稀釋劑或載體混合的權利要求1-7中任一項的化合物。11.權利要求1-7中任一項的化合物在製備用於治療易受腺苷A1受體拮抗的影響而被改善的病理學病況或疾病的藥物中的應用。12.權利要求11的應用，其中病理學病況或疾病是高血壓，缺血，室上性心律不齊，急性腎衰竭，充血性心力衰竭或任何其他由於體液瀦留所導致的病症，心肌再灌注損傷，痴呆，焦慮症，包括但不限於鼻炎、蕁麻疹的過敏性反應，硬皮病，關節炎，和呼吸系統疾病諸如哮喘和COPD。13.治療罹患易受腺苷A1受體拮抗的影響而被改善的病理學病況或疾病的受治療者的方法，包括對所述受治療者施用有效量的權利要求1-7中任一項的化合物。14.權利要求10的方法，其中病理學病況或疾病是高血壓，缺血，室上性心律不齊，急性腎衰竭，充血性心力衰竭或任何其他由於體液瀦留所導致的病症，心肌再灌注損傷，痴呆，焦慮症和呼吸系統疾病諸如哮喘和COPD。15.聯合產品，包含權利要求1-6中任一項的化合物；以及其它的選自以下的化合物(a)血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE-抑制劑)，(b)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，(c)他汀類，(d)β阻斷劑，(e)鈣拮抗劑和(f)利尿藥，(g)白細胞三烯拮抗劑，(h)皮質類固醇，⑴醛甾酮拮抗劑，(j)組胺拮抗劑，(k)CRTh2拮抗劑，(1)腎素抑制劑，(m)加壓素拮抗劑。全文摘要本發明提供了式(I)的化合物，其中R1表示任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基滷素原子，直鏈或直鏈的任選被取代的低級烷基，環烷基，羥基，直鏈或直鏈的任選被取代的低級烷氧基，氰基或-CO2R』，其中R』表示氫原子或直鏈或支鏈的任選被取代的低級烷基；R2表示選自以下的基團a)被一個或多個羧基(-COOH)取代並任選被一個或多個滷素原子取代的直鏈或支鏈的低級烷基；b)被一個或多個羧基(-COOH)取代並任選被一個或多個滷素原子取代的直鏈或支鏈的環烷基；c)被一個或多個羧基(-COOH)取代並任選被一個或多個滷素原子取代的直鏈或支鏈的烷基環烷基或環烷基烷基。文檔編號C07D277/56GK101835766SQ200880112677公開日2010年9月15日申請日期2008年9月30日優先權日2007年10月2日發明者J·A·卡馬喬高梅茲,L·岡扎雷茲利奧申請人:帕羅生物製藥有限公司