三環三唑並苯並氮雜衍生物、用於製備該衍生物的方法和抗變態反應劑的製作方法

2023-05-29 03:07:36

專利名稱：三環三唑並苯並氮雜衍生物、用於製備該衍生物的方法和抗變態反應劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為前體藥物具有抗變態反應活性的三環三唑並苯並氮雜衍生物、用於合成該衍生物的中間體、用於製備該衍生物的方法和抗變態反應劑。
背景技術：
最近幾年，由免疫反應等各種刺激誘導的變態反應可被明確地分為兩類反應，即，刺激後立即發生的即現反應和刺激後數小時發生的遲延反應(例如參見」Laie Asthmatic Responses」，P.M.O』byrne，J.Dolovich and F.E.Hargreave，《美國呼吸系統疾病評論》1987；136740-751)。後者反應的控制尤其變得重要。
臨床研究顯示，幾乎沒有顯著有效抑制遲延變態反應的藥物。因此，本領域期望研製出有效治療即現反應和遲延反應的藥物。
已知色甘酸鈉是抑制即現與遲延變態反應的代表性藥物。該藥物在臨床上是通過吸入法給藥的，因為當口服給藥時無效。
不過，吸入法給藥的不利之處在於，難以恰當地對嬰兒和兒童給藥，難以連續地對吸入刺激非常過敏的患者給藥。
因此，本領域期望研製出能夠抑制即現與遲延變態反應、並且具有優異功效的口服藥物。
最近幾年，本領域對抗變態反應劑和氣喘治療劑進行了很多研究。已經進行過研究的含有七元環的三環化合物包括二苯並氧雜(dibenzoxepine)衍生物(日本專利未決公開10784/1988和78292/1993，《化學與藥學通報雜誌》39卷10期2724頁和2729頁(1991))、二苯並氧氮雜(dibenzoxazepine)衍生物(日本專利未決公開184963/1991、211071/1992和65257/1993，EP 5180720)和二苯並環庚烯衍生物(WO 93/13068)。而且，EP 0686636、WO 95/18130和WO 97/00258公開了三環苯並氮雜衍生物和三環苯並硫氮雜(benzothiazepine)衍生物。
同時，已知前體藥物工藝是提高藥物生物利用度的方法之一(《口服製劑的設計和測定》Mitsuru Hashida，Yakugyo Jiho Co.，Ltd.，pp.216-231(1995))。通過酯、醯氨基、縮醛或其他鍵對藥物的羧基、羥基、氨基或其他基團進行化學修飾，能夠提高藥物的生物利用度。不過，本領域還沒有報導任何1，2，3-三唑修飾的前體藥物。
發明概述本發明人合成了三環三唑並苯並氮雜衍生物，它具有化學修飾的三唑環，發現該衍生物所具有的生物利用度高於相應的三唑並苯並氮雜。
本發明在一方面提供了作為前體藥物的、由式(I)代表的三環三唑並苯並氮雜衍生物及其藥理學上可接受的鹽和溶劑化物

其中R1代表氫原子、羥基、C1-4烷基、或苯基C1-4烷基；R2、R3、R4和R5可以是相同或不同的，代表下列(a)至(n)的任意一種(a)氫原子；(b)滷原子；(c)可選被保護的羥基；(d)甲醯基；(e)可以被滷原子取代的C1-12烷基；
(f)具有一個或多個碳-碳雙鍵的C2-12烯基，並且可以被下列基團取代(1)滷原子，(2)氰基，(3)-COR9，其中R9代表氫原子或C1-6烷基，(4)-COOR10，其中R10代表氫原子或C1-6烷基，(5)-CONR11R12，其中R11和R12可以是相同或不同的，代表(i)氫原子，(ii)可以被下列基團取代的C1-6烷基可選被C1-4烷基取代的氨基、可選被C1-4烷基或者飽和或不飽和五至七元雜環取代的苯基，後者C1-4烷基可以被含有一或兩個氮原子的飽和五至七元雜環(該雜環可以被C1-4烷基取代)，(iii)可以被羧基取代的苯基，或(iv)飽和或不飽和五至七元雜環，(6)飽和或不飽和五至七元雜環，它可以被C1-4烷基取代，或者可以構成與另一個環稠合的二環；(g)可以被下列基團取代的C1-12烷氧基(1)滷原子，(2)羥基，(3)氰基，(4)C3-7環烷基，(5)苯基，(6)C1-4烷氧基，(7)苯氧基，(8)可以被C1-4烷基取代的氨基，(9)-COR13，其中R13代表氫原子、C1-6烷基、可選被滷原子或C1-4烷氧基取代的苯基、或苯基C1-4烷基，(10)-COOR14，其中R14代表氫原子或C1-6烷基，(11)-CONR15R16，其中R15和R16可以是相同或不同的，代表氫原子或可以被飽和或不飽和五至七元雜環取代的C1-6烷基，或(12)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代的飽和或不飽和五至七元雜環；(h)-C＝N-OR16，其中R16代表氫原子、C1-6烷基、苯基C1-4烷基、或苯基；(i)-(CH2)mOR17，其中m是1至4的整數，R17代表氫原子、C1-6烷基、或苯基C1-4烷基，其中苯環上的一個或多個氫原子可以被C1-4烷基取代；(j)-(CH2)k-COR18，其中k是1至4的整數，R18代表氫原子或C1-4烷基；(k)-(CH2)j-COOR19，其中j是0至4的整數，R19代表氫原子或C1-6烷基；(1)-(CH2)p-NR20R21，其中p是1至4的整數，R20和R21可以是相同或不同的，代表(1)氫原子，(2)可以被氨基取代的C1-6烷基，該氨基可選被C1-4烷基取代，(3)苯基C1-4烷基，(4)-COR22，其中R22代表氫原子或可以被羧基取代的C1-4烷基，或(5)-SO2R23，其中R23代表C1-4烷基或可以被滷原子取代的苯基；(m)-(CH2)q-CONR24R25，其中q是0至4的整數，R24和R25可以是相同或不同的，代表氫原子、飽和或不飽和五至七元雜環、或可以被飽和或不飽和五至七元雜環取代的C1-6烷基，或者R24和R25可以與它們所連接的氮原子一起構成飽和或不飽和五至七元雜環(該雜環可以進一步含有至少一個氧、氮或硫原子，可以與另一個環構成稠合的二環，或者可以被C1-4烷基取代)；(n)-NR26R27，其中R26和R27可以是相同或不同的，代表氫原子或-COR28，其中R28代表氫原子、C1-6烷基、或可以被C1-4烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，該C1-6烷氧基可選被苯基取代；R31和R32可以是相同或不同的，代表氫原子或可以被滷原子取代的C1-6烷基；Q代表選自下列(i)至(iv)的基團或滷原子或C1-6烷氧基


其中R33代表可以被下列基團取代的C1-6烷基可選被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，可選被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可選被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環，可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環，或者R33可以與R31或R32中任一個一起構成C1-4亞烷基，R34代表可以被下列基團取代的C1-16烷基滷原子，羧基，可選被C1- 6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可選被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環，可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環，R35和R36可以是相同或不同的，代表氫原子或可以被氨基取代的C1-6烷基，該氨基可選被C1-4烷基取代，或者R35和R36可以與它們所連接的氮原子一起構成飽和或不飽和五至七元雜環，R37和R38可以是相同或不同的，代表C1-6烷基。
本發明在另一方面提供了作為前體藥物的、由式(Ia)代表的三環苯並氮雜衍生物及其藥理學上可接受的鹽和溶劑化物

其中R41和R42可以是相同或不同的，代表氫原子、可選被保護的羥基、可以被滷原子取代的C1-6烷氧基、或可以被滷原子取代的C1-6烷基，R31、R32和Q定義同上。
根據本發明的三環三唑並苯並氮雜衍生物可用於變態反應疾病的治療。
本發明在另一方面提供了藥物組合物，包含由式(I)或(Ia)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成分。
本發明在另一方面進一步提供了用於合成由式(I)和(Ia)代表的化合物的中間體。
確切地說，根據本發明的中間體是由式(II)代表的化合物或其鹽或溶劑化物

其中R51代表硝基或氨基，R52代表氫原子或羧基保護基團，Q、R2至R5、R31和R32定義同上。
另一種根據本發明的中間體是由式(II』)代表的化合物或其鹽或溶劑化物

其中Q、R2至R5、R31、R32、R51和R52定義同上。
另一種根據本發明的中間體是由式(VI)代表的化合物或其鹽或溶劑化物

其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同上。
另一種根據本發明的中間體是由式(VI』)代表的化合物或其鹽或溶劑化物

其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同上。另一種根據本發明的中間體是由式(VII)代表的化合物或其鹽或溶劑化物

其中R2至R5和R52定義同上。另一種根據本發明的中間體是由式(VIII)代表的化合物或其鹽或溶劑化物

其中R61代表三唑保護基團，R2至R5和R52定義同上。
另一種根據本發明的中間體是由式(IXa)代表的化合物或其鹽或溶劑化物

其中R41至R42和R52定義同上，但是R41和/或R42不代表氫原子。另一種根據本發明的中間體是由式(XVIa)代表的化合物或其鹽或溶劑化物

其中R41至R42、R51和R52定義同上。
這些中間體可用於製備由式(I)和(Ia)代表的化合物。發明的詳細說明定義本文所用的術語「烷基」或「烷氧基」作為一個基團或基團的一部分，指的是直鏈、支鏈或環狀烷基或烷氧基。
本文所用的C1-6烷基包括直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基，支鏈烷基，例如異丙基、異丁基、叔丁基和3-戊基，和環狀烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
本文所用的C1-6烷氧基包括具有1至6個碳原子的直鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基和正己氧基，支鏈烷氧基，例如異丙氧基、異丁氧基和叔丁氧基，和環狀烷氧基，例如環丙氧基和環己氧基。
本文所用的C1-16烷基除了上述C1-6烷基以外包括具有7至16個碳原子的烷基，例如1-甲基己基、5-甲基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十五烷基。
本文所用的術語「滷原子」指的是氟、氯、溴或碘原子。
本文所用的術語「異種原子」指的是氧、氮或硫原子。
本文所用的術語「飽和或不飽和五至七元雜環」指的是含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的雜環。雜環的實例包括吡啶、咪唑、噁唑、噻唑、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯烷、哌啶、四氫呋喃和噁唑啉。
化合物式(I)中，R2、R3、R4和R5各自獨立地代表基團(a)至(n)的任意一種。
羥基(c)保護基團的實例包括乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、3-氧丁醯基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、2-四氫吡喃基和三甲基甲矽烷基乙氧基甲氧基。
(e)C1-12烷基優選為C1-6烷基，更優選為C1-4烷基。
(f)C2-12烯基優選為C2-6烯基，更優選為C2-4烯基，最優選為乙烯基。
烯基上至少一個氫原子可以被下列基團取代(1)滷原子、(2)氰基、(3)-COR9、(4)-COOR10、(5)-CONR11R12、或(6)飽和或不飽和五至七元雜環。
(5)-CONR11R12中，R11和R12可以是相同或不同的，代表氫原子或C1-6烷基(優選為C1-4烷基)、苯基、或飽和或不飽和五至七元雜環。
在這種情況下，該烷基可以進一步被氨基、苯基、或飽和或不飽和五至七元雜環。
而且，該氨基上的一或兩個氫原子可以被C1-4烷基取代。
該苯基也可以被C1-4烷基取代。在這種情況下，該C1-4烷基可以被含有一或兩個氮原子的飽和五至七元雜環取代，該氮原子可選被C1-4烷基取代。其優選實例包括哌啶子基、4-哌啶基、1-吡咯烷基、哌嗪基、4-C1-4烷基哌嗪基和嗎啉代。
(g)C1-12烷氧基優選為C1-6烷氧基，更優選為C1-4烷氧基。
該烷氧基可以被(9)-COR13取代，其中R13代表氫原子、C1-6烷基(優選為C1-4烷基)、苯基、或苯基C1-4烷基。在這種情況下，該苯基可以被滷原子或C1-4烷氧基取代。取代基的位置沒有特別限制，不過苯環上的2或4位是優選的。
(g)C1-12烷氧基可以被作為取代基(12)的飽和或不飽和五至七元雜環取代。該雜環優選為含有一或兩個氮原子的五或六元飽和雜環，例如哌啶子基、4-哌啶基、1-吡咯烷基、哌嗪基和嗎啉代。雜環上的一個或多個氫原子可以進一步被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代。苯基C1-4烷基的優選實例包括苄基類，例如苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、4-羥基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基和4-羧基苄基，苯乙基，3-苯丙基和4-苯丁基。
(i)-(CH2)mOR17中，m是1至4的整數，優選為1或2的整數。
(j)-(CH2)k-COR18中，k是0至4的整數，優選為0、1或2。
(k)-(CH2)j-COOR19中，j是0至4的整數，優選為0、1或2。
(m)-(CH2)q-CONR24R25中，q是0至4的整數，優選為0、1或2。
R24和R25可以與它們所連接的氮原子一起構成飽和或不飽和五至七元雜環。該雜環可以進一步含有至少一個或多個氧、氮或硫原子。該雜環可以被C1-4烷基取代。雜環的優選實例包括哌嗪子基、哌啶子基、N-甲基哌嗪子基、嗎啉代、琥珀醯亞胺、吲哚基、4-甲基吲哚基、5-甲基吲哚基、異吲哚基、苯二醯亞氨基、4-甲基苯二醯亞氨基和1，1-二酮基-2-苯並噻唑基。
式(I)和(Ia)中，Q可以代表滷原子、C1-6烷氧基(優選為C1-4烷氧基)、或基團(i)至(iv)的任意一種。
基團(i)中，由R33代表的該C1-6烷基上的一個或多個氫原子可以被C1-6烷氧基、苯基、或飽和或不飽和五至七元雜環(優選為含有一個雜原子的六元雜環)取代。而且，該C1-6烷氧基上的一個或多個氫原子可以被C1-6烷氧基取代。該苯基和雜環上的一個或多個氫原子可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代。
由R33代表的C1-6烷基的優選實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、叔丁基、3-戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1，3-二乙氧基-2-丙基、2-異丙氧基乙基、苯乙基、3-吡啶甲基、4-甲氧基苯乙基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基。
R33可以代表苯基。該苯基可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代，優選為硝基。由R33代表的苯基的優選實例包括4-硝基苯基。
而且，R33可以代表飽和或不飽和五至七元雜環(優選為含有一個雜原子的六元雜環)。該雜環上至少一個氫原子可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代，優選為硝基。由R33代表的飽和或不飽和五至七元雜環的優選實例包括4-哌嗪基、4-哌啶基和4-四氫吡喃基。
而且，R33可以與R31和R32的任意一個一起構成C1-4亞烷基。C1-4亞烷基的優選實例包括亞甲基。若R33與R31或R32一起構成亞甲基，且不與R33結合的R31或R32代表氫原子，則-CQR31R32代表4-(2-氧)-1，3-二氧戊環基。
基團(ii)中，由R34代表的C1-16烷基上的一個或多個氫原子可以被滷原子、羧基、苯基、或飽和或不飽和五至七元雜環(優選為含有一個雜原子的六元雜環)取代。而且，該苯基和雜環上的一個或多個氫原子可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代。
由R34代表的C1-16烷基的優選實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、叔丁基、3-戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-甲基己基、5-甲基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十五烷基、氯甲基、3-氯丙基、2-羧乙基、嗎啉代甲基、4-甲氧基苄基和4-哌嗪甲基。
R34可以代表苯基。該苯基可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代，優選為氨基。由R34代表的苯基的優選實例包括4-氨基苯基。
而且，R34可以代表飽和或不飽和五至七元雜環(優選為含有一個雜原子的六元雜環)。該雜環上至少一個氫原子可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代，優選為氨基。由R34代表的飽和或不飽和五至七元雜環的優選實例包括3-吡啶基和4-吡啶基。
基團(iii)中，由R35和R36代表的C1-6烷基上的一個或多個氫原子可以被氨基取代。由R35和R36代表的C1-6烷基的優選實例包括2-(N，N-二甲氨基)乙基。由R35與R36結合構成的飽和或不飽和五至七元雜環的優選實例包括1-嗎啉代、1-咪唑基和4-哌嗪基。
一組優選的由式(I)代表的化合物包括一組化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5代表氫原子或(g)C1-12烷氧基(優選為C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1代表氫原子，R2、R3、R4和R5代表氫原子或(g)C1-12烷氧基(優選為C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1、R2和R5代表氫原子，R3和R4代表氫原子或(g)C1-12烷氧基(優選為C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1、R2和R5代表氫原子，R3和R4代表氫原子或(f)C2-12烯基，Q代表基團(i)(優選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1、R2和R5代表氫原子，R3和R4代表氫原子或(e)C1-12烷基，Q代表基團(i)(優選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1、R2和R5代表氫原子，R3和R4代表氫原子或(j)-(CH2)k-COR18、(l)-(CH2)p-NR20R21、(m)-(CH2)q-CONR22R23或(n)-NR29R30，Q代表基團(i)(優選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1、R2、R4和R5代表氫原子，R3代表(g)C1-12烷氧基(優選為C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；和一組化合物，其中R1、R2、R3和R5代表氫原子，R4代表(g)C1-12烷氧基(優選為C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)。
式(I)和(Ia)中，-CR31R32Q優選位於三唑環的2-位。
式(I)和(Ia)中由R31和R32代表的C1-6烷基上的一個或多個氫原子和式(Ia)中由R41和R42代表的C1-6烷基上和C1-6烷氧基烷基部分上的一個或多個氫原子可以被滷原子取代。該取代烷基和烷基部分的實例包括三氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氯甲基、2-氯乙基、二氯甲基、2，2，2-三氯乙基、三溴甲基、2-溴乙基、二溴甲基、2，2，2-三溴乙基、五氟乙基、氟甲基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氯丁基、5，5，5-三氟戊基和6，6，6-三氟己基。
可以由R41和R42代表的可選被保護的羥基的保護基團包括乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、3-氧丁醯基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、2-四氫吡喃基和三甲基甲矽烷基乙氧基甲氧基。
R41和R42優選地代表C1-4烷氧基，更優選為甲氧基或異丙基。更優選地，R41代表甲氧基，R42代表甲氧基或異丙 基。
一組優選的由式(Ia)代表的化合物包括這樣一組化合物，其中R41和R42代表C1-6烷氧基(優選為C1-4烷氧基，更優選為甲氧基或異丙基)，Q代表基團(i)(優選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)。
根據本發明的化合物中，特別優選的化合物包括2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜，2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜，2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜，和8-異丙氧基-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜。
本發明中，R52代表的羧基的保護基團例如包括甲基、乙基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、4-硝基苄基、叔丁基二甲基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、2-苯磺醯乙基、2-甲氧羰基乙基、2-氰基乙基、和2-三甲基甲矽烷基乙基。
本發明中，R61代表的「三唑的保護基團」例如包括可選被滷原子、羥基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苄基，二苯甲基，三苯甲基，4-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，3，4，5-三甲氧基苄基，三甲基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，甲氧基甲基，苄氧基甲基，和甲氧基乙氧基。
由式(II)、(II』)、(VI)和(VI』)代表的一組優選的中間體化合物包括這樣的化合物，其中R2和R5代表氫原子，R3和R4各自獨立地代表氫原子、可選被保護的羥基、可選被取代的C1-6烷氧基、可選被取代的C1-6烷基(優選為可選被取代的C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)。
由式(VII)和(VIII)代表的一組優選的中間體化合物包括這樣的化合物，其中R2和R5代表氫原子，R3和R4各自獨立地代表氫原子、可選被保護的羥基、可選被取代的C1-6烷氧基、和可選被取代的C1-6烷基(優選為可選被取代的C1-6烷氧基)。
由式(VI)和(VI』)代表的優選化合物實例包括5-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，
2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，5-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧基)羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，和2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧基)羰基氧-2-甲基丙基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯。
由式(VII)代表的優選化合物實例包括5-(3，4-甲氧基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，5-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，和5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，由式(IX)代表的優選化合物實例包括4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸甲酯，4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯，4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸甲酯，和4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯。
由式(XVI)代表的優選化合物實例包括4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯，和4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯。
根據本發明的化合物中，三唑環可以存在互變異構體和位置異構體，作為取代基的烯基可以存在順反異構體，基團-CQR33R34可以存在對映異構體，任意異構體及其混合物都落在本發明的範圍內。
根據本發明的化合物可以形成其藥理學上可接受的鹽。這樣的鹽包括無毒性的鹽。優選的鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽、例如鈉、鉀和鈣鹽，氫滷酸鹽、例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽，無機酸鹽、例如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，低級烷基磺酸鹽、例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽和乙磺酸鹽，芳磺酸鹽、例如苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽，有機酸鹽、例如富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽和馬來酸鹽，和胺基酸鹽、例如穀氨酸鹽和天門冬氨酸鹽。
根據本發明的化合物的溶劑化物包括水合物和乙醇化物。
化合物的製備根據本發明的化合物可以按照下列方法1或2合成。
方法1由式(I)代表的化合物可以按照下列方法製備在一種鹼的存在下，使由式(III)代表的化合物

其中R1至R5定義同上，與由式(IV)代表的化合物反應

其中Q、R31和R32定義同上，Hal代表滷原子，反應溶劑是不參與反應的(例如水、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二異丙醚、二氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸)，反應溫度為0至150℃，反應時間為1至48小時。這裡所用的鹼包括有機鹼、例如吡啶和三乙胺，和無機鹼、例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀。優選地，該化合物可以按照下列反應個件製備在N，N-二甲基甲醯胺中，在碳酸氫鈉的存在下，反應溫度為20至100℃，反應時間為1至24小時。由式(I)代表的化合物是所製備的1-取代三唑、2-取代三唑與3-取代三唑以任意比例的混合物。
由式(III)代表的化合物例如可以按照WO 95/18130和WO 97/00258所述方法製備。
由式(I)代表的化合物可以按照常規純化方法純化，例如重結晶、重沉澱、溶劑萃取、矽膠柱色譜或吸附樹脂柱色譜。
方法2由式(I)代表的化合物可以按照下列方法製備還原式(IIa)化合物

其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同上，製得由式(IIb)代表的化合物

其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同上，然後環化由式(IIb)代表的化合物。
該還原反應可以使用常規的催化還原(優選在一種鎳或鈀催化劑的存在下，在一種溶劑中，例如乙酸乙酯，一種醇溶劑、如乙醇，水，或它們的混合物)或使用鋅或鐵等金屬的還原，例如在鋅-乙酸系統中的還原，等等。還原可以在10至100℃下進行0.1至10小時。
環化可以按照下列方法進行使由式(IIb)代表的化合物與一種強鹼反應，例如氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉，反應溶劑是不參與反應的(例如醇、如甲醇、乙醇或異丙醇，甲苯，N，N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，二噁烷，四氫呋喃，或兩種或多種這些溶劑的混合物)，反應溫度為0至100℃，反應時間為1至48小時，一般為5至24小時。
環化反應也可以在乙酸或三氟乙酸溶劑中進行，使由式(IIb)代表的化合物在20至100℃下反應1至24小時。
環化後，Q可以進一步轉化為另一種取代基。
上述還原和環化反應中，都沒有觀察到三唑上取代基的位置異構化作用。當單獨使用由式(IIa』)代表的化合物時，所得由式(I)代表的化合物是單一的化合物。
由式(I)代表的化合物可以按照常規純化方法純化，例如重結晶、重沉澱、溶劑萃取、矽膠柱色譜或吸附樹脂柱色譜。
由式(IIa)代表的化合物可以按照下列流程合成。該流程中，M代表鋰、氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂、溴化鋅、碘化鋅、溴化鎘、碘化鎘、或銅，R62代表鈉、C1-6烷基甲矽烷基(例如三甲基甲矽烷基)或C1-6烷基錫，Q、Hal、R2至R5、R31、R32、R52和R61定義同上。

式(IIa)化合物的合成(1)由式(IIa)代表的化合物可以從由式(V)代表的化合物按照下列方法A、B、C或D製備。按照方法B、C或D，可以製備具有取代基-CQR31R32的由式(IIa)代表的化合物(由式(IIa』)代表)，其中該取代基是在三唑環的2-位引入的。
方法A由式(IIa)代表的化合物可以按照下列方法製備使由式(V)代表的化合物

其中Q、R2至R5和R52定義同上，與由式(IV)代表的化合物按照方法1反應。關於由方法1製備的化合物(I)，如此製備的由式(IIa)代表的化合物是三種類型異構體的混合物。例如，由式(V)代表的化合物可以按照WO 95/18130所述方法製備。
方法B

其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同上。
由式(V)代表的化合物與由R31R32C＝O代表的酮或醛反應，反應溶劑是不參與反應的(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈)，反應溫度為-78至100℃，優選為-20至50℃，反應時間為0.1至24小時，一般為0.1至1小時。在這種情況下，反應系統中生成由化合物(V』)代表的半縮醛。加入一種酸催化劑可促進反應的進行。這裡所用的優選酸催化劑包括質子酸、如對甲苯磺酸、對甲苯磺酸的吡啶鎓鹽、D-(+)-樟腦磺酸、三氟乙酸、硫酸、鹽酸、高氯酸和磷酸，和路易斯酸、如三氟化硼-二乙醚配合物、氯化鋁和四氯化鈦。
向由式(V』)代表的化合物中進一步加入不同試劑，可以引入式(IIa』)的Q。其中Q是基團(i)至(iv)任意一種、滷原子或C1-6烷氧基的由式(IIa』)代表的化合物可以按照下列方法合成。
(1)其中Q是基團(i)的由式(IIa』)代表的化合物可以按照下列方法製備可選在吡啶等一種鹼的存在下，使含有由式(V』)代表的化合物與由式R71-C(＝O)-R72(其中R71和R72各自獨立地代表氯原子、4-硝基苯基或1-咪唑基)代表的化合物的反應溶液進行反應，後者化合物包括1，1』-羰基二咪唑、光氣、氯甲酸對硝基苯基酯或碳酸雙(對硝基苯基)酯，製得其中Q代表-OCOR71(其中R71代表氯原子、4-硝基苯基或1-咪唑基)的由式(IIa』)代表的化合物，然後使所得化合物與由式R33OH(其中R33定義同上)代表的醇反應。取代基Q可以進一步轉化為另一種取代基。
(2)其中Q代表基團(ii)的由式(IIa』)代表的化合物可以按照下列方法製備可選在吡啶等一種鹼的存在下，向含有由式(V』)代表的化合物的反應溶液中加入由R34COHal(其中Hal和R34定義同上)或(R34CO)2O(其中R34定義同上)代表的醯化劑。
其中Q代表基團(ii)的由式(IIa』)代表的化合物也可以按照下列方法製備使由式(V』)代表的化合物與由式R34COOH(其中R34定義同上)代表的化合物稠合。這裡所用的優選稠合劑包括活性酯化劑、如二環己基碳二亞胺、吡啶衍生物和磷酸衍生物，和脫水劑、如亞硫醯氯和三氯氧化磷。
該化合物也可以按照下列方法製備在四正丁基溴化銨的存在下，使化合物(IIa』)(其中取代基Q代表滷原子，可以按照方法(4)所述方法合成)與由式R34COOH(其中R34定義同上)代表的羧酸的鈉鹽或鉀鹽反應，反應溶劑是不參與反應的。Q可以進一步轉化為另一種取代基。
(3)其中Q代表基團(iii)的由式(IIa』)代表的化合物可以按照下列方法製備使方法(1)中製得的由式(IIa』)(其中R2至R5、R31、R32和R52定義同上，Q代表-OCOR71(其中R71定義同上))代表的化合物可選在分離後與由R35R36NH(其中R35和R36定義同上)代表的胺反應。
(4)其中Q代表基團(iv)、滷原子或C1-6烷氧基的由式(IIa』)代表的化合物可以按照下列方法製備向含有化合物(V』)的反應溶液中加入由(R37O)(R38O)POCl代表的氯磷酸酯、由R73OH(其中R73代表C1-6烷基)代表的醇、或亞硫醯氯或亞硫醯溴等一種滷化劑。反應一般可以在-20至100℃的溫度下進行0.1至48小時。
按照由化合物(V』)代表的半縮醛方法合成的所有由式(IIa』)代表的化合物是所得的2-位取代的三唑。
方法C其中Q代表基團(i)的由式(IIa』)代表的化合物可以按照下列方法製備使由式(V)代表的化合物與由R31R32C＝O(其中R31和R32定義同上)代表的化合物(例如異丁醛)反應，反應溶劑為一種有機溶劑，例如丙酮、乙腈或乙酸乙酯，反應溫度為-20至100℃，優選為22至28℃，製得由(V』)代表的化合物，然後使由(V』)代表的化合物在相同溶液中與由HalCOOR33(其中Hal和R33定義同上)代表的化合物(例如氯碳酸異丙酯)及一種鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀)與一種鹼金屬碘化物(例如碘化鈉或碘化鉀)反應，反應溫度為25至60℃，後處理反應產物，再將處理過的產物結晶。結晶所用溶劑包括低級醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇。這些溶劑可以與水一起使用。
按照這種方法合成的所有由式(IIa』)代表的化合物是所得的2-位取代的三唑。上述方法的優點在於不使用1，1』-羰基二咪唑作為試劑，它既昂貴又不穩定，也不會生成任何從1，1』-羰基二咪唑衍生的副產物，因此得到高純度、高產率的其中Q代表基團(i)的由式(IIa』)代表的化合物。
方法D其中Q代表基團(i)的由式(IIa』)代表的化合物也可以按照下列方法製備直接使由式(V)代表的化合物與由式(IV)代表的化合物(例如碳酸1-氯-2-甲基丙基異丙基酯)反應。
更確切地說，由式(V)代表的化合物可以與由式(IV)代表的化合物及一種無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或氫氧化鈉)和一種鹼金屬碘化物(例如碘化鈉或碘化鉀)反應，反應溶劑為一種有機溶劑，例如丙酮、乙腈、乙酸乙酯或N，N-二甲基甲醯胺，反應溫度為25至60℃，反應時間為1至70小時。
由式(IIa』)代表的化合物可以按照常規純化方法純化，例如溶劑萃取、結晶或矽膠柱色譜。
按照上述方法合成的所有由式(IIa』)代表的化合物是所得的2-位取代的三唑，這一點是有利的。其原因可能是由於向反應系統中加入了鹼金屬碘化物。該方法進一步的優點在於由式(IIa』)代表的化合物能夠從由式(V)代表的化合物經過單一步驟簡單地製備。該方法另外的優點是能夠避免副產物的生成，副產物來自方法B和C中由R31R32C＝O代表的酮或醛中含有的雜質(例如，異丁醛中的異丁酸)與由式(V)代表的化合物的反應，因此能夠得到由式(IIa』)代表的高純度化合物。
式(IIa)化合物的合成(2)由式(IIa)代表的化合物可以通過由式(VI)代表的化合物的硝化作用製備。硝化作用可以在一種硝化劑的存在下進行，例如(濃)硝酸或發煙硝酸，反應不需要溶劑或需要不參與反應的溶劑(例如乙酸酐、濃硫酸、二氯甲烷或氯仿)，反應溫度為-10至50℃，反應時間為10分鐘至24小時。
由式(VI)代表的化合物可以按照下列方法製備向由式(VII)代表的化合物的三唑基引入-CQR31R32。可以按照方法A、B、C或D引入取代基-CQR31R32。
由式(VII)代表的化合物可以通過由式(VIII)代表的化合物的去保護作用製備。
去保護作用可以按照D.R.Buckle和C.J.M.Rockell《英國化學會志》Perkin Trans.I，627(1982)、F.E.Nielsen，E.B.Pedersen《雜環化學雜誌》22，1693(1985)所述方法製備。確切地說，當R61代表苄基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、苄氧基甲基或三甲基甲矽烷基時，去保護作用可以按照下列方法進行使由式(VIII)代表的化合物與一種無機酸、如稀鹽酸或稀硫酸、或一種有機酸、如三氟乙酸反應，酸可以是本身或用不參與反應的溶劑(例如二氯甲烷或甲苯)稀釋過，反應溫度為15至80℃，反應時間為1至24小時。
由式(VII)代表的化合物也可以按照下列方法製備使由式(XII)代表的化合物與由式(XIII』)代表的化合物反應，反應溶劑是不參與反應的(例如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚或甲苯)，反應溫度為-78至100℃，反應時間為15分鐘至24小時。由式(XIII』)代表的化合物可以容易地按照下列方法製備使由式(X』)代表的金屬疊氮化物、各種烷基甲矽烷基疊氮化物和各種烷基錫疊氮化物與一種炔屬二羧酸二酯反應，金屬疊氮化物例如疊氮化鈉。
由式(VII)代表的化合物也可以按照下列方法製備使由式(IX)代表的化合物與由式(X』)代表的金屬疊氮化物反應，反應溶劑是不參與反應的(例如水、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二異丙醚、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸)，反應溫度為0至120℃，反應時間為1至24小時。
由式(VIII)代表的化合物的合成由式(VIII)代表的化合物可以按照下列方法製備使由式(IX)代表的化合物與由式(X)代表的有機疊氮化物反應，例如對甲氧基苄基疊氮化物。該反應可以通過由式(IX)代表的化合物與由式(X』)代表的化合物的反應進行。
由式(IX)代表的化合物可以按照下列方法製備使由式(XI)代表的化合物與氯、溴或碘反應，反應溶劑是不參與反應的(例如水、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二異丙醚、二氯甲烷、乙酸、N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸)，反應溫度為-10至30℃，反應時間為10分鐘至24小時，然後使所得滷化物與一種有機鹼反應，例如三乙胺、二異丙基乙胺、三異丙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶或喹啉，或與一種無機鹼反應，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，反應不需要溶劑或需要不參與反應的溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二異丙醚、二氯甲烷、丙酮、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸)，反應溫度為0至50℃，反應時間為1至24小時。
由式(XI)代表的化合物例如可以按照《歐洲醫藥化學雜誌》23，45(1988)或美國專利4562068所述方法製備。
由式(VIII)代表的化合物也可以按照下列方法製備將由式(XIV)代表的滷代苯轉化為由式(XII)代表的有機金屬化合物(例如M代表鋰、氯化鎂、碘化鋅、溴化鎘、碘化鎘、銅等)，然後使由式(XII)代表的化合物與由式(XIII)代表的化合物反應，反應溶劑是不參與反應的(例如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚或甲苯)，反應溫度為-78至100℃，反應時間為15分鐘至24小時。由式(XIII)代表的化合物可以容易地按照下列方法製備使疊氮化物(X)與一種炔屬二羧酸二酯反應，化合物(X)例如是按照《雜環化學雜誌》21，1669(1984)所述方法合成的。
式(V)化合物的合成由式(V)代表的化合物可以通過由式(XV)代表的化合物的去保護作用製備。去保護作用可以按照所述關於由式(VIII)代表的化合物的去保護作用製備由式(VII)代表的化合物的方法進行。
由式(V)代表的化合物也可以按照下列方法製備使由式(XVI)代表的化合物與由式(X』)代表的化合物反應。該反應可以按照上述關於由式(IX)代表的化合物與由式(X』)代表的化合物的反應方法進行。
由式(V)代表的化合物也可以通過硝化由式(VII)代表的化合物進行製備。硝化作用可以按照上述關於由式(VI)代表的化合物的硝化作用製備由式(IIa)代表的化合物的方法進行。
由式(XV)代表的化合物可以按照下列方法製備使由式(XVI)代表的化合物與由式(X)代表的化合物反應。該反應可以按照上述關於由式(IX)代表的化合物與由式(X)代表的化合物的反應方法進行。
按照上述關於從式(XI)代表的化合物製備由式(IX)代表的化合物的方法，由式(XVI)代表的化合物可以從由式(XVII)代表的化合物製備。
由式(XVII)代表的化合物例如可以按照《歐洲醫藥化學雜誌》23，45(1988)或美國專利4562068所述方法製備。
由式(XV)代表的化合物也可以通過硝化由式(VIII)代表的化合物進行製備。硝化作用可以按照上述關於由式(VI)代表的化合物的硝化作用製備由式(IIa)代表的化合物的方法進行。
而且，由式(XV)代表的化合物例如也可以按照WO 95/18130所述方法製備。
藥物組合物根據本發明的由式(I)代表的化合物對實驗動物口服給藥顯示，所檢測到的由式(III)代表的化合物血漿濃度高於由式(III)代表的化合物單獨給藥。WO 95/18130和WO 97/00258公開了由式(III)代表的化合物作為變態反應疾病治療劑的用途。由式(I)代表的化合物在穿過包括消化道在內的各種黏膜之後，體內轉化為由式(III)代表的化合物，發揮抗變態反應活性。
根據本發明的化合物可用作變態反應疾病治療劑，例如支氣管性氣喘、溼疹(aczema)、蕁麻疹、變應性胃腸炎、變應性鼻炎和變應性結膜炎。術語「療法」或「治療」包括「防止」或「預防」。
當口服給藥時，可以使用常規的藥學上可接受的賦形劑(例如乳糖、晶性纖維素、澱粉和磷酸鈣)、黏合劑(例如澱粉、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素)、崩解劑(羧甲基纖維素鈣、碳酸鈣等)和潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石等)將根據本發明的化合物按照常規方法配製成片劑、膠囊、顆粒、幹糖漿和各種醫療常用的液體製劑。而且，這些不同的製劑也可以是緩釋製劑，長時間釋放各成分。
按照包括抗變態反應在內的由式(III)代表的化合物藥理學活性，根據本發明的化合物通過口服以外的給藥途徑可應用於各種治療。為此，劑型包括但不限於舌下片、栓劑、吸入劑、滴鼻劑、滴眼劑和經皮吸收製劑，例如貼劑或軟膏/霜劑。
根據本發明的化合物在藥物組合物中的含量因製劑而異，不過一般在1至70重量％的範圍內，優選約為5至50重量％，以總組合物計。
變態反應疾病的治療劑量可以根據使用指導、患者年齡和性別、症狀嚴重性等具體情況進行適當確定。不過在口服製劑、舌下片或栓劑的情況下，根據本發明的化合物或其鹽或溶劑化物的給藥劑量可以在0.05至5g/天的範圍內，優選為0.1至1.0g/天，分一次或若干次給藥。關於其他劑型，可以根據使用目的適當增加或減少劑量。
實施例合成例17，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(a)在-78℃氬氣氛下，向二異丙胺(6.0ml，42.8mmol)的四氫呋喃(75ml)溶液中加入1.5N丁基鋰(26.8ml，40.2mmol)。混合物攪拌一小時。向其中按順序加入丙炔酸乙酯(3.4ml，33.5mmol)和4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛(5.0g，23.7mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，混合物在-78℃下再攪拌1.5小時。向其中加入乙酸(7.0ml，122mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，然後加入水。混合物用乙酸乙酯萃取。有機層按順序用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液。有機層然後經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到4-羥基-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯(8.59g)，為一種油。將所得4-羥基-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯溶於甲苯(80ml)。
向該溶液中加入4-甲氧基苄基疊氮化物(11.6g，71.1mmol)。混合物在100℃下加熱並攪拌過夜。將反應溶液冷卻至室溫，然後用矽膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
過濾收集洗脫液中產生的沉澱，得到4-(羥基-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1低極性產物(LP))和5-(羥基-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2高極性產物(MP))的1∶5混合物(2.60g，23％)。另一方面，在減壓下濃縮濾液，得到化合物(a-1(LP))和化合物(a-2(MP))的2.5∶1混合物(4.68g，42％)。
a-1(LP)和a-2(MP)的2.5∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.38(15/7H，t)，1.39(6/7H，t)，3.56(6/7H，s)，3.72(6/7H，s)，3.78(15/7H，s)，3.91(6/7H，s)，3.97(15/7H，s)，3.99(15/7H，s)，4.41(4/7H，q)，4.44(10/7H，q)，4.97(5/7H，d)，5.07(2/7H，d)，5.48(2/7H，d)，5.78(5/7H，d)，5.71(2/7H，d)，5.84(5/7H，d)，6.32(2/7H，s)，6.83(10/7H，d)，6.67(4/7H，d)，6.99(4/7H，d)，7.07(2/7H，d)，7.21(10/7H，d)，7.48(2/7H，s)，7.51(5/7H，s)，7.71(5/7H，s).EIMSm/z 472(M+).
(b)向步驟(a)中製得的化合物(a-1)與化合物(a-2)的2.5∶1混合物(4.63g，9.80mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二氧化錳(14g)。混合物在室溫下攪拌過夜。向其中加入二氧化錳(4.6g)，混合物在室溫下攪拌8小時。反應溶液通過硅藻土過濾，然後用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物用矽膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到1-(4-甲氧基苄基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)(2.75g，60％)，為棕色晶體粉末，和1-(4-甲氧基苄基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)(1.12g，24％)，為棕色晶體粉末。
b-1(LP)1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t)，3.78(3H，s)，3.98(3H，s)，4.02(3H，s)，4.43(2H，q)，5.72(2H，s)，6.85(2H，d)，6.99(1H，s)，7.24(2H，d)，7.69(1H，s).
SIMSm/z 471(M++1).
b-2(MP)1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t)，3.79(3H，s)，3.91(3H，s)，4.00(3H，s)，4.10(2H，q)，5.79(2H，s)，6.80(1H，s)，6.88(2H，d)，7.42(2H，d)，7.52(1H，s).
EIMSm/z 470(M+).
(c)向步驟(b)中製得的1-(4-甲氧基苄基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1)(3.04g，6.46mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(13ml)。混合物在室溫下攪拌3.5小時。反應溶液用乙醚稀釋，向其中加入水。含水層用鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，然後用水和飽和鹽水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到1-(4-甲氧基苄基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸，為淺黃色油(c-1』LP)(2.55g，89％)。將所得1-(4-甲氧基苄基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(c-1』LP)(1.07g，2.42mmol)溶於由乙醇(50ml)與乙酸乙酯(50ml)組成的混合溶劑中。向其中加入10％鈀-碳(129mg)。混合物在室溫氫氣氛下攪拌4小時。向反應溶液中加入二氯甲烷，以溶解沉澱出來的晶體，然後通過硅藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到4-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(c-1LP)(1.06g，100％)。
c-1′(LP)；1H-NMR(CDCl3)δ3.78(3H，s)，3.99(3H，s)，4.06(3H，s)，6.02(2H，s)，6.84(2H，d)，6.94(1H，s)，7.40(2H，d)，7.76(1H，s)，13.80(1H，brs).
SIMSm/z 443(M++1).
c-1(LP)；1H-NMR(CDCl3)δ3.78(3H，s)，3.88(3H，s)，3.94(3H，s)，6.06(2H，s)，6.11(1H，s)，6.86(2H，d)，7.45(2H，d)，8.58(1H，s).
SIMSm/z 413(M++1).
同樣，將步驟(b)中製得的1-(4-甲氧基苄基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2)(3.12g，6.63mmol)在四氫呋喃(100ml)溶液中用1N氫氧化鈉水溶液(13ml)在室溫下水解3.5小時。於是得到1-(4-甲氧基苄基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(c-2』MP)(2.32g，79％)，為黃色晶體粉末。
c-2′(MP)；1H-NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，3.94(3H，s)，4.00(3H，s)，5.79(2H，s)，6.89(1H，s)，6.91(2H，d)，7.47(2H，d)，7.54(1H，s).
SIMSm/z 443(M++1).
(d)在冰冷卻下，在氬氣氛中，向4-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(c-1)(1.05g，2.55mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中按順序加入三丁胺(0.64ml，2.69mmol)、對甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶鎓(793mg，2.80mmol)和3，4-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-2-酮(453mg，3.06mmol)。混合物在冰冷卻下攪拌一小時，然後在室溫下攪拌2小時。
向反應混合物中加入水，混合物用氯仿萃取。有機層用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。過濾收集所得沉澱，用二乙醚和水洗滌，乾燥，得到7，8-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二酮基-3H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(d-1LP)(477mg，48％)，為淺黃色晶體粉末。
d-1(LP)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.72(3H，s)，3.84(6H，s)，6.09(2H，s)，6.90(2H，d)，7.16(1H，s)，7.30(2H，d)，7.67(1H，s)，11.33(1H，s).
EIMSm/z 394(M+).
(e)向7，8-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二酮基-3H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(d-1)(471mg，1.19mmol)中加入茴香醚(0.5ml)和三氟乙酸(5.0ml)。混合物在60℃下攪拌3小時。然後，在減壓下蒸發溶劑。過濾收集所得沉澱，用二乙醚和水洗滌，然後乾燥，得到標題化合物7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(e)(319mg，98％)，為黃色粉末。將7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(e)(238mg，0.867mmol)溶於1N氫氧化鈉水溶液。將該溶液在Diaion HP-20上純化(水∶丙酮＝9∶1)，得到標題化合物7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜的鈉鹽(e』)，為淺黃色粉末(231mg，90％)。
e1H-NMR(DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，7.22(1H，s)，7.70(1H，s)，11.23(1H，s).
SIMSm/z 275(M++1).
e′FDMSm/z 274(M+-Na+1).
合成例25-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯向1-(4-甲氧基苄基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(合成例1，b-1)與1-(4-甲氧基苄基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例1，b-2)的約1∶1混合物(4.4g)的三氟乙酸(10ml)溶液中加入茴香醚(1ml)，混合物在60℃下攪拌10小時。混合物放冷後，在減壓下蒸發溶劑，然後用甲苯進行共沸蒸發。過濾收集所得晶體，用二乙醚洗滌，然後乾燥，得到5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(3.12g，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.47(2H，q)，7.02(1H，s)，7.67(1H，s).
合成例34-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯和5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a)在-78℃氬氣氛下，向二異丙胺(5.0ml，36.0mmol)的四氫呋喃(75ml)溶液中加入1.5N丁基鋰(22.6ml，33.8mmol)，混合物攪拌一小時。然後向其中按順序加入丙炔酸乙酯(2.9ml，28.2mmol)和5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4.5g，18.8mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，混合物在-78℃下再攪拌1.5小時。向反應溶液中加入乙酸(5.9ml，102mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液。然後向其中加入水，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(7.27g)。將所得4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯溶於甲苯(60ml)。向該溶液中加入4-甲氧基苄基疊氮化物(9.2g，56.4mmol)。混合物在100℃下加熱並攪拌過夜。將反應溶液冷卻至室溫。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物用矽膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到4-(1-羥基-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1低極性產物(LP))和5-(1-羥基-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2高極性產物(MP))的1∶1混合物(7.01g，75％)。
a-1(LP)和a-2(MP)的1∶1混合物
1H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.55(9H，m)，3.59(1H，d)，3.77(3H，s)，3.92(3H，s)，4.41(2H，q)，4.69-4.76(1H，m)，5.81(1H，s)，5.83(1H，s)，6.82(2H，d)，6.93(1H，d)，7.20(2H，d)，7.43(1H，s)，7.67(1H，s).
SIMSm/z 501(M++1).
(b)向步驟(a)中製得的化合物(a-1)與化合物(a-2)的1∶1混合物(7.01g，14.02mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中加入活性二氧化錳(24g)。混合物在室溫下攪拌過夜。反應溶液通過硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌。然後在減壓下蒸發溶劑，得到4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)和5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1混合物(6.98g，100％)，為泡沫。
b-1(LP)和b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3/2H，t)，1.37-1.43(9/2H，m)，3.78(3H，s)，3.97(3/2H，s)，3.99(3/2H，s)，4.08(1H，q)，4.42(1H，q)，4.55-4.60(1/2H，m)，4.67-4.72(1/2H，m)，5.70(1H，s)，5.78(1H，s)，6.79(1/2H，s)，6.84-6.88(2H，m)，6.97(1/2H，s)，7.24(1H，d)，7.42(1H，d)，7.52(1/2H，s)，7.67(1/2H，s).
EIMSm/z 498(M+).
中間體14-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸甲酯在冰冷卻下，經過20分鐘向4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁烯酸甲酯(201mg，0.8mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加溴(0.05ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。混合物在冰冷卻下攪拌1小時。然後使反應溫度升至室溫。反應溶液用常規方法處理，得到非對映混合物(混合物比＝61∶39)形式的2，3-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基丁酸甲酯(332mg，100％)，為無色泡沫。該非對映混合物不經分離即可用在下面的反應中。
主要成分
1H-NMR(CDCl3)δ3.74(3H，s)，3.92(3H，s)，3.95(3H，s)，4.83(1H，d)，5.44(1H，d)，6.91(1H，d)，7.49(1H，d)，7.64(1H，dd).
EIMSm/z 411(M++1).次要成分1H-NMR(CDCl3)δ3.88(3H，s)，3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，4.96(1H，d)，5.62(1H，d)，6.92(1H，d)，7.57(1H，d)，7.64(1H，dd).
EIMSm/z 411(M++1).
向上面製備的2，3-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基丁酸甲酯(49mg，0.1mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入三乙胺(27mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後加熱回流並攪拌2小時。混合物然後用常規方法處理，粗產物用矽膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物，為黃色晶體(21mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.89(3H，s)，3.95(3H，s)，3.99(3H，s)，6.94(1H，d)，7.56(1H，d)，7.82(1H，dd).
EIMSm/z 248(M+).
中間體24-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯從4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁烯酸乙酯(4.8g，18mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液和溴(1.1ml)的二氯甲烷(100ml)溶液開始，重複上述關於中間體1的操作，製得非對映混合物(混合物比＝63∶37)形式的2，3-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基丁酸乙酯(7.3g，95％)，為無色泡沫。該非對映混合物不經分離即可用在下面的反應中。
主要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)，3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，4.20(2H，q)，4.84(1H，d)，5.46(1H，d)，6.93(1H，d)，7.51(1H，d)，7.66(1H，dd).
EIMSm/z 424(M+).次要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t)，3.96(3H，s)，3.98(3H，s)，4.36(1H，q)，4.97(1H，d)，5.65(1H，d)，6.94(1H，d)，7.59(1H，d)，7.67(1H，dd).
EIMSm/z 424(M++1).
對上面製備的2，3-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基丁酸乙酯(4.76g，11.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液和三乙胺(4g)的二氯甲烷(5ml)溶液進行與上述關於中間體1方式相同的反應和處理。粗產物用矽膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(2.4g，82％)，為黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，3.94(3H，s)，3.98(3H，s)，4.35(2H，q)，6.95(1H，d)，7.57(1H，d)，7.83(1H，dd).
EIMSm/z 262(M+).
中間體34-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯從4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基-2-丁烯酸乙酯(199mg，0.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液和溴(0.04ml)的二氯甲烷(5ml)溶液開始，重複上述關於中間體1的操作，製得非對映混合物(混合物比＝2∶1)形式的2，3-二溴-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基丁酸乙酯(337mg，100％)，為淺棕色油。該非對映混合物不經分離即可用在下面的反應中。
主要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t)，4.01(6H，s)，4.31(2H，q)，5.03(1H，d)，5.52(1H，d)，6.99(1H，s)，7.63(1H，s).
次要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t)，4.01(6H，s)，4.31(2H，q)，4.91(1H，d)，5.25(1H，d)，7.02(1H，s)，7.65(1H，s).
使二異丙基乙胺(74μl)作用於上面製得的產物(90mg，0.2mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。粗產物用矽膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(17mg，29％)，為黃色晶體粉末。
該化合物也可以按照下列方法製備在常規反應個件(例如室溫，10小時)下，用活性二氧化錳氧化合成例1所述的4-羥基-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯。
中間體45-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯和4-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯向4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸甲酯(47mg，0.2mmol)(中間體1)的甲苯(1ml)溶液中加入4-甲氧基苄基疊氮化物(37mg，0.2mmol)的甲苯(1ml)溶液。混合物在100℃下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應溶液。殘餘物用矽膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(低極性無色的油(30mg，39％)和高極性化合物，為淺黃色泡狀化合物(40mg，51％))。
低極性化合物1H-NMR(CDCl3)δ3.71(3H，s)，3.72(3H，s)，3.87(3H，s)，3.88(3H，s)，5.75(2H，s)，6.80(2H，d)，6.82(1H，d)，7.26(2H，d)，7.58(1H，dd)，7.62(1H，d).
EIMSm/z 411(M+).
高極性化合物1H-NMR(CDCl3)δ3.60(3H，s)，3.64(3H，s)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，5.43(2H，s)，6.57(2H，d)，6.60(1H，d)，6.77(1H，d)，6.99(2H，d)，7.25(1H，d).
EIMSm/z 412(M++1).
中間體55-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯以與中間體4相同的方式，向4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯(中間體2)(2.4g，9.2mmol)的甲苯(80ml)溶液中加入4-甲氧基苄基疊氮化物(1.8g)的甲苯(10ml)溶液。混合物在100℃下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應溶液，得到5-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯和4-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯的混合物，為一種油。該油不經分離即可用在下面的反應中。主要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t)，3.68(3H，s)，3.88(3H，s)，3.92(3H，s)，4.18(2H，q)，5.51(2H，s)，6.64(2H，d)，6.67(1H，d)，6.86(2H，d)，7.07(1H，dd)，7.31(1H，d).次要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t)，3.80(3H，s)，3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，4.24(2H，q)，5.82(2H，s)，6.85-6.90(3H，m)，7.33(2H，d)，7.63(1H，dd)，7.68(1H，d).
將上述粗產物、三氟乙酸(7.9ml)和茴香醚(1.2g)的混合物在90℃下加熱攪拌2小時。向殘餘物中加入乙酸乙酯。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。含水層用鹽酸中和，再用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，得到標題化合物(2.9g，兩步中的產率為91％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，s)，3.95(3H，s)，3.96(3H，s)，4.31(2H，q)，5.59(2H，s)，6.87(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.62(1H，d).
中間體65(或4)-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4(或5)-羧酸乙酯(a)在-78℃氬氣氛下，向4-溴藜蘆醇(50μl，0.35mmol)的四氫呋喃(1.5ml)溶液中加入丁基鋰的己烷溶液(1.58M，0.24ml，0.39mmol)。15分鐘後，在-78℃下將該溶液加入到1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二羧酸二乙酯(117mg，0.35mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液中。混合物攪拌40分鐘。向反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水溶液洗滌，乾燥。蒸發溶劑。殘餘物用矽膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(60mg，40％)，為單一化合物。矽膠薄層色譜的Rf值和1H-NMR譜與將中間體5轉化為三唑化合物所得兩種位置異構體混合物的主要成分相同。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t)，3.68(3H，s)，3.88(3H，s)，3.92(3H，s)，4.18(2H，q)，5.51(2H，s)，6.64(2H，d)，6.67(1H，d)，6.86(2H，d)，7.07(1H，dd)，7.31(1H，d).
EIMSm/z 425(M+).
(b)在室溫氬氣氛下，向鎂(33mg，1.36mg原子)與四氫呋喃(1ml)的混合物中加入4-溴藜蘆醇(183mg，0.84mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。20分鐘後，反應溶液加熱回流30分鐘。向其中加入少量碘，然後再攪拌20分鐘。在冰冷卻下，將該反應溶液加入到1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二羧酸二乙酯(218mg，0.84mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液中。升高反應溶液溫度，然後在室溫下攪拌3天。向反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以終止反應。反應混合物經過與步驟(a)相同方式的處理，用矽膠柱色譜法純化，得到標題化合物(68mg，19％)。
中間體75-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯和4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯以與中間體4相同的方式，向上述關於中間體3合成的4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯(17mg，0.055mmol)的甲苯(1ml)溶液中加入4-甲氧基苄基疊氮化物(19mg)。混合物在60℃下攪拌20小時。濃縮反應溶液。殘餘物用矽膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到黃色晶體粉末(低極性產物∶高極性產物＝2∶3混合物)(19mg，73％)。矽膠薄層色譜的Rf值和1H-NMR譜與合成例1製備的化合物b-1(高極性產物)及b-2(低極性產物)相同。
中間體85-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯在-20℃氬氣氛下，向上述關於中間體5相同方式製得的5-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(7.7g，25mmol)的二氯甲烷(115ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(482mg，2.5mmol)和異丁醛(3.4ml，37mmol)。混合物在-20℃下攪拌一小時。向其中加入羰基二咪唑(6.2g，38mmol)，然後再在-20℃下攪拌一小時。向其中加入異丙醇(20ml)。將混合物冷卻至-30℃。向其中加入三氟乙酸(5.8ml，75mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時。反應溶液用常規方法處理，用矽膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(10.9g，93.4％)，為無色液體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d)，1.15(3H，d)，1.27(3H，t)，1.28(3H，d)，1.33(3H，d)，2.76(1H，m)，3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，4.34(2H，q)，4.90(1H，sept)，6.54(1H，d)，6.89(1H，d)，7.47(1H，d)，7.64(1H，s).
TSPMSm/z 464(M++1).
中間體95-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯在冰冷卻下，向中間體8的5-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(86mg，0.19mmol)中加入70％硝酸(1ml)。混合物在該溫度下攪拌30分鐘。將反應溶液倒入冰，然後用乙酸乙酯萃取。有機層按順序用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，得到標題化合物(49mg，52％)，為單一化合物。矽膠薄層色譜的Rf值和1H-NMR譜與實施例20(a)的標題化合物相同。
1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H，d)，1.05(3H，d)，1.25(3H，d)，1.28(3H，d)，1.44(3H，t)，2.56(1H，m)，4.00(3H，s)，4.08(3H，s)，4.49(2H，q)，4.85(1H，m)，6.35(1H，d)，7.06(1H，s)，7.62(1H，s).
實施例11-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(1-位被取代)、2-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(2-位被取代)和3-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-3H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(3-位被取代)在氬氣氛下，向7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(合成例1)(1.00g)的N，N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中加入碳酸1-碘乙基異丙酯(2.82g)和碳酸氫鈉(919mg)。混合物在60℃下攪拌18小時。在減壓下蒸發溶劑。向其中加入水和乙酸乙酯。分離有機層，按順序用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。所得混合物反覆用矽膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)。結果按洗脫順序得到3-位取代的化合物(275mg)、2-位取代的化合物(55mg)和1-位取代的化合物(66mg)，均為黃色粉末。
1-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(1-位被取代)1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，d)，1.29(3H，d)，2.14(1H，d)，3.98(3H，s)，4.08(3H，s)，4.80-4.90(2H，m)，7.10(1H，s)，7.74(1H，s)，7.80(1H，q)，11.07(1H，s).
2-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(2-位被取代)1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，d)，1.31(3H，d)，2.06(1H，d)，4.00(3H，s)，4.06(3H，s)，4.85-4.95(2H，m)，6.85(1H，s)，7.13(1H，q)，787(1H，s)，9.97(1H，s).
3-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-3H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(3-位被取代)1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d)，1.29(3H，d)，2.12(1H，d)，4.00(3H，s)，4.01(3H，s)，4.75-4.85(2H，m)，6.57(1H，s)，7.90(1H，s)，7.91(1H，q)，8.86(1H，s).
實施例27，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1-(新戊醯氧甲基)-1H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(1-位被取代)、7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(新戊醯氧甲基)-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(2-位被取代)和7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-3-(新戊醯氧甲基)-3H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(3-位被取代)除了用新戊醯氧甲基氯和碘化鈉代替碳酸1-碘乙基異丙酯以外，以與實施例1相同的方式，從7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(合成例1)(296mg)製得標題化合物(345mg，89％)，為三種化合物的混合物。用矽膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)以分離三種異構體，為黃色粉末。
7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1-(新戊醯氧甲基)-1H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(1-位被取代)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(9H，s)，3.85(6H，s)，6.74(2H，s)，7.18(1H，s)，7.70(1H，s)，11.48(1H，s).
7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(新戊醯氧甲基)-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(2-位被取代)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(9H，s)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，11.17(1H，s).
7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-3-(新戊醯氧甲基)-3H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(3-位被取代)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(9H，s)，3.83(3H，s)，3.86(3H，s)，6.70(2H，s)，7.20(1H，s)，7.59(1H，s)，11.29(1H，s).
實施例32-(乙氧羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(3a)在氬氣氛下，將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(70mg)和對甲苯磺酸一水合物(17mg)懸浮在二氯甲烷(10ml)中。向其中加入低聚甲醛(6mg)。混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入吡啶(0.05ml)和氯甲酸乙酯(0.04ml)，混合物在室溫下攪拌一小時。進一步向其中加入吡啶(0.02ml)和氯甲酸乙酯(0.04ml)，混合物攪拌10分鐘。在減壓下蒸發溶劑。向其中加入乙酸乙酯(15ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，然後分離。有機層按順序用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和鹽水溶液(10ml)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到2-(乙氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(48mg，53％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t)，1.44(3H，t)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.25(2H，q)，4.49(2H，q)，6.21(2H，s)，7.02(1H，s)，7.66(1H，s).
EIMSm/z 452(M+).
(3b)將步驟(3a)中製備的2-(乙氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(45mg)溶於乙酸乙酯(1ml)。向該溶液中加入氫氧化鈀(15mg)。混合物在室溫氫氣氛中攪拌15小時。反應溶液通過硅藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(乙氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(40mg，95％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.33(3H，t)，3.66(3H，s)，3.90(3H，s)，4.27(2H，q)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.38(2H，s)，6.49(2H，brs)，6.76(1H，s).
EIMSm/z 422(M+).
(3c)將步驟(3b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(乙氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(40mg)溶於乙酸(2ml)。溶液在100℃下攪拌2小時。溶液冷卻後，在減壓下蒸發溶劑。向殘餘物中加入水。過濾收集所得沉澱，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，乾燥，得到標題化合物(20mg，56％)，為黃色晶體粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H，t)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，4.22(2H，q)，6.56(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.2(1H，brs).
EIMSm/z 376(M+).
實施例42-(異丁氧羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(4a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯甲酸異丁酯代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)製備2-(異丁氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(172mg，90％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-0.96(6H，m)，1.44(3H，t)，1.93-2.04(1H，m)，3.90-3.98(2H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.21(2H，s)，7.01(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMSm/z 480(M+).
(4b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(4a)中製備的2-(異丁氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(170mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(異丁氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(148mg，94％)，為黃棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93-0.96(6H，m)，1.27(3H，t)，1.95-2.02(1H，m)，3.65 (3H，s)，3.90(3H，s)，3.90(3H，s)，3.99(2H，d)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.38(2H，s)，6.49(2H，brs)，6.76(1H，s).
EIMSm/z 450(M+).
(4c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(4b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(異丁氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(143mg)製備標題化合物(45mg，31％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，d)，0.89(3H，d)，1.88-1.95(1H，m)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，3.98(2H，dd)，6.57(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.16(1H，brs).
EIMSm/z 404(M+).
實施例52-(己氧羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(5a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯甲酸己酯(0.2ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)製備2-(己氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(168mg，83％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86-0.90(3H，m)，1.20-1.32(6H，m)，1.44(3H，t)，1.58-1.67(2H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.18(2H，t)，4.50(2H，q)，6.20(2H，s)，7.01(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMSm/z 508(M+).
(5b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(5a)中製備的2-(己氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(165mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(己氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(149mg，96％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.27(3H，t)，1.31-1.43(6H，m)，1.62-1.69(2H，m)，3.66(3H，s)，3.90(3H，s)，4.20(2H，t)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.37(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.77(1H，s).
EIMSm/z 478(M+).
(5c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(3b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(己氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(145mg)製備標題化合物(88mg，68％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t)，1.24-1.28(6H，m)，1.58-1.62(2H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，4.17(2H，t)，6.56(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.16(1H，brs).
EIMSm/z 432(M+).
實施例62-(正丁氧羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(6a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯甲酸正丁酯(0.26ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)製備2-(正丁氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(166mg，86％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.35-1.41(2H，m)，1.44(3H，t)，1.61-1.68(2H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.19(2H，t)，4.50(2H，q)，6.20(2H，s)，7.02(1H，s)，7.66(1H，s).
EIMSm/z 480(M+).
(6b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(6a)中製備的2-(正丁氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(160mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(正丁氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(150mg，100％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83(3H，t)，1.27(3H，t)，1.36-1.42(2H，m)，1.63-1.69(2H，m)，3.66(3H，s)，3.91(3H，s)，4.20(2H，t)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.38(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.76(1H，s).
EIMSm/z 450(M+).
(6c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(6b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(正丁氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(150mg)製備標題化合物(78mg，64％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.28-1.36(2H，m)，1.55-1.62(2H，m)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，4.18(2H，t)，6.56(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，11.16(1H，brs).
EIMSm/z 404(M+).
實施例72-(異丙氧羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(7a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯甲酸異丙酯的1M甲苯溶液(6ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(700mg)製備2-(異丙氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯與2-(異丙氧羰基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的2∶1混合物(906mg)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d)，1.43-1.50(3H，m)，4.01-4.04(6H，m)，4.47-4.55(2/3H，m)，5.28-5.35(1/3H，m)，6.19(4/3H，s)，7.01(2/3H，s)，7.04(1/3H，s)，7.65(2/3H，s)，7.67(1/3H，s).
(7b)使步驟(7a)中製備的2-(異丙氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯與2-(異丙氧羰基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的2∶1混合物(870mg)按照與實施例3(3a)相同的方式進行反應。反應產物用矽膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(異丙氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯與5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(異丙氧羰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的4∶1混合物(612mg)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.30(3H，m)，1.31(6H，d)，3.66(3H，s)，3.90(3H，s)，4.32-4.39(2H，m)，4.90-4.96(4/5H，m)，5.30-5.46(1/5H，m)，6.14(1H，s)，6.36(8/5H，s)，6.49(2H，brs)，6.77(1H，s).
(7c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(7b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(異丙氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯與5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(異丙氧羰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的4∶1混合物(610mg)製備標題化合物(450mg，75％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(6H，d)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，4.83-4.88(1H，m)，6.66(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.18(1H，s).
實施例82-(苯甲醯氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(8a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用苯甲醯氯(0.28ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(210mg)製備2-(苯甲醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產物(230mg)，為淺黃色油。
(8b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(8a)中製備的2-(苯甲醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產物(230mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(苯甲醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產物(195mg)，為黃色的油。
(8c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(8b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(苯甲醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產物製備標題化合物(40mg，三步中的產率為56％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，6.80(2H，s)，7.14(1H，s)，7.56(2H，t)，7.62(1H，s)，7.72(1H，t)，8.01(2H，d)，11.14(1H，brs).
實施例92-(月桂醯氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(9a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用月桂醯氯(0.37ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)製備2-(月桂醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(190mg，85％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.20-1.30(16H，m)，1.44(3H，t)，1.55-1.65(2H，m)，2.35(2H，t)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.19(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMSm/z 562(M+).
(9b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(9a)中製備的2-(月桂醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(172mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(月桂醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(157mg，96％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，1.24-1.29(16H，m)，1.27(3H，t)，1.55-1.65(2H，m)，2.38(2H，t)，3.66(3H，s)，3.90(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.36(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.75(1H，s).
EIMSm/z 532(M+).
(9c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(9b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(月桂醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(150mg)製備標題化合物(95mg，70％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t)，1.15-1.20(16H，m)，1.51(2H，m)，2.41(2H，t)，3.84(3H，s) 3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.17(1H，brs).
EIMSm/z 486(M+).
實施例107，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(棕櫚醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(10a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用棕櫚醯氯(0.49ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)製備5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(棕櫚醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(194mg，79％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.20-1.30(24H，m)，1.44(3H，t)，1.55-1.59(2H，m)，2.35(2H，t)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.19(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMSm/z 618(M+).
(10b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(10a)中製備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(棕櫚醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(190mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(棕櫚醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(158mg，88％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ 0.88(3H，t)，1.24-1.29(24H，m)，1.27(3H，t)，1.60-1.65(2H，m)，2.38(2H，t)，3.66(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.36(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.76(1H，s).
EIMSm/z 588(M+).
(10c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(10b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(棕櫚醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(155mg)製備標題化合物(117mg，82％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.14-1.21(24H，m)，1.51(2H，m)，2.41(2H，t)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.18(1H，brs).EIMSm/z 542(M+).
實施例112-(4-氯丁醯氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(11a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用4-氯丁醯氯(0.36ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(280mg)製備2-(4-氯丁醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(312mg，80％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，2.05-2.14(2H，m)，2.55-2.64(2H，m)，3.55-3.60(2H，m)，4.02(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.22(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMSm/z 484(M+).
(11b)以與實施例3(3b)相同的方式，從2-(4-氯丁醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(315mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(4-氯丁醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(270mg，91％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.29(3H，m)，2.12(2H，m)，2.60(2H，t)，3.58-3.61(2H，m)，3.65(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.38(2H，s)，6.51(2H，brs)，6.74(1H，s).
EIMSm/z 454(M+).
(11c)以與實施例3(3c)相同的方式，從5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(4-氯丁醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(270mg)製備標題化合物(180mg，74％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(2H，m)，2.38(2H，t)，3.66(2H，t)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.15(1H，s)，7.63(1H，s)，11.14(1H，brs).
EIMSm/z 408(M+).
實施例122-(4-氨基苯甲醯氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(12a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用對硝基苯甲醯氯(223mg)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)製備5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(4-硝基苯甲醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(118mg，56％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.51(2H，q)，6.48(2H，s)，7.06(1H，s)，7.62(1H，s)，8.20(2H，d)，8.30(2H，d).
EIMSm/z 529(M+).
(12b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(12a)中製備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(4-硝基苯甲醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(315mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(4-氨基苯甲醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(100mg，98％)，為黃棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，3.54(3H，s)，3.89(3H，s)，4.15(2H，brs)，4.33(2H，q)，6.14(1H，s)，6.40(2H，brs)，6.56(2H，s)，6.56-6.67(2H，m)，6.76(1H，s)，7.83-7.91(2H，m).
EIMSm/z 469(M+).
(12c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(12b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(4-氨基苯甲醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(102mg)製備標題化合物(54mg，59％)，為黃色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.21(2H，s)，6.56(2H，d)，6.68(2H，s)，7.16(1H，s)，7.64(1H，s)，7.67(2H，d)，11.14(1H，brs).
EIMSm/z 423(M+).
實施例137，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(3-吡啶羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(13a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用亞硫醯氯(0.06ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)製備2-氯甲基-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(146mg，92％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，5.98(2H，s)，7.04(1H，s)，7.66(1H，s).
EIMSm/z 398(M+).
(13b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(13a)中製備的2-氯甲基-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(140mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-氯甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(120mg，93％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，3.66(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(3H，s)，6.42(2H，brs)，6.73(1H，s).
EIMSm/z 368(M+).
(13c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(13b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-氯甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(114mg)製備2-氯甲基-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(66mg，66％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.84(3H，s)3.85(3H，s)，6.68(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，11.16(1H，brs).
EIMSm/z 322(M+).
(13d)將步驟(13c)中製備的2-氯甲基-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(47mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)。向該溶液中加入四正丁基溴化銨(10.5mg)、煙酸(20mg)和碳酸鉀(34mg)。混合物在70℃下攪拌1.5小時。混合物放冷後，反應溶液用常規方法進行後處理，分離並純化，得到標題化合物(41mg，67％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，6.83(2H，s)，7.16(1H，s)，7.60(1H，dd)，7.64(1H，s)，8.35(1H，ddd)，8.86(1H，dd)，9.12(1H，d)，11.16(1H，brs).
FABMSm/z 410(M++1).
實施例147，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(4-吡啶羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(14a)以與實施例13(13d)相同的方式，但是用異煙酸(24mg)代替煙酸，從步驟(13c)中製備的2-氯甲基-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(52mg)製備標題化合物(30mg，46％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.84(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，7.87(2H，d)，8.83(2H，d)，11.18(1H，brs).
FABMSm/z 410(M++1).
實施例152-(1-異丁醯氧基乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(15a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是分別用乙醛(0.13ml)和亞硫醯氯(0.7ml)代替低聚甲醛和氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(840mg)製備2-(1-氯乙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(736mg，74％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，2.14(3H，d)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.42(1H，q)，7.06(1H，s)，7.64(1H，s).
LCMSm/z 413(M++1).
(15b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(15a)中製備的2-(1-氯乙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(735mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-氯乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(545mg，80％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，2.28(3H，d)，3.65(3H，s)，3.91(3H，s)，4.35(2H，q)，6.15(1H，s)，6.51(2H，brs)，6.6(1H，q)，6.75(1H，s).
LCMSm/z 383(M++1).
(15c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(15b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-氯乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(540mg)製備2-(1-氯乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(426mg，90％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d5)δ2.20(3H，d)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，7.18(1H，s)，7.21(1H，q)，7.65(1H，s)，11.19(1H，s).
FABMSm/z 337(M++1).
(15d)以與實施例13(13d)相同的方式，但是用異丁酸(0.023ml)代替氯甲酸乙酯，從步驟(15c)中製備的2-(1-氯乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(67mg)製備標題化合物(32mg，41％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，d)，1.10(3H，d)，1.88(3H，d)，2.60-2.67(1H，m)，3.84(3H，s)3.85(3H，s)，7.18(1H，s)，7.23(1H，q)，7.65(1H，s)，11.16(1H，brs).
LCMSm/z 389(M++1).
實施例167，8-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙醯氧基甲基)-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(16a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用從對甲氧基苯乙酸(400mg)與亞硫醯氯(0.88ml)製備的醯氯的二氯甲烷溶液代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(210mg)製備5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯乙醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(210mg，66％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，3.61(2H，s)，3.79(3H，s)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.20(2H，s)，6.84(2H，d)，7.03(1H，s)，7.14(2H，d)，7.64(1H，s).
LCMSm/z 528(M+).
(16b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(16a)中製備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯乙醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(200mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯乙醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(180mg，95％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，3.60(3H，s)，3.64(2H，s)，3.79(3H，s)，3.91(3H，s)，4.35(2H，q)，6.15(1H，s)，6.37(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.73(1H，s)，6.84(2H，d)，7.17(2H，d).
LCMSm/z 499(M++1).
(16c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(16b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(4-甲氧基苯乙醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(175mg)製備標題化合物(118mg，75％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.71(3H，s)，3.74(3H，s)，3.85(3H，s)，6.56(2H，s)，6.85(2H，d)，7.18(1H，s)，7.18(2H，d)，7.65(1H，s)，11.17(1H，brs).
LCMSm/z 453(M++1).
實施例177，8-二甲氧基-2-(N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲醯基氧甲基)-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(17a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯甲酸對硝基苯基酯(806mg)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(700mg)製備5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(4-硝基苯氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(778mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.52(2H，q)，6.34(2H，s)，7.05(1H，s)，7.40(2H，d)，7.64(1H，s)，8.30(2H，d).
(17b)在冰冷卻下，向步驟(17a)中製備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(4-硝基苯氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(83mg)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入N，N-二甲基乙二胺(0.02ml)。混合物攪拌2小時。反應溶液用常規方法進行後處理，分離並純化，得到5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲醯基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(64mg，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t)，2.21(6H，s)，2.41(2H，t)，3.20-3.30(2H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.49(2H，q)，5.49(1H，s)，6.18(2H，s)，7.02(1H，s)，7.65(1H，s).
(17c)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(17b)中製備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲醯基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(59mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲醯基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(56mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，2.75(6H，s)，3.05-3.15(2H，m)，3.58-3.68(2H，m)，3.67(3H，s)，3.90(3H，s)，4.32(2H，q)，6.15(1H，s)，6.37(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.75(1H，s).
FABMSm/z 465(M++1).
(17d)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(17c)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲醯基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(56mg)製備標題化合物(28mg，56％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(6H，s)，3.10-3.20(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.49(2H，s)，7.20(1H，s)，7.65(1H，s)，7.98(1H，t)，11.16(1H，s).
EIMSm/z 418(M++1).
實施例182-(二乙氧基磷醯氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(18a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯磷酸二乙酯(0.12ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(255mg)製備2-(二乙氧基磷醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產物(205mg)。
(18b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(18a)中製備的2-(二乙氧基磷醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產物(205mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(二乙氧基磷醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產物(186mg)。
(18c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(18b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(二乙氧基磷醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產物(179mg)製備標題化合物(73mg，三步中的產率為41％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(6H，t)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，4.00-4.10(4H，m)，6.41(2H，d)，7.19(1H，s)，7.66(1H，s)，11.18(1H，s).
FABMSm/z 441(M++1).
實施例197，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(1-(3-戊氧羰基氧)丙基)-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(19a)在氬氣氛下，將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(2.1g)和對甲苯磺酸一水合物(23mg)懸浮在二氯甲烷(60ml)中。向該混懸液中加入丙醛(0.48ml)。混合物在室溫下攪拌10分鐘。向其中加入1，1』-羰基二咪唑(1.07g)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用常規方法進行後處理，然後進行分離和純化，得到2-(1-(咪唑羰基氧)丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(2.35g，78％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.45(3H，t)，2.34-2.46(2H，m)，4.01(3H，s)，4.05(3H，s)，4.50(2H，q)，6.94(1H，t)，7.08(1H，m)，7.09(1H，s)，7.39-7.40(1H，m)，7.60(1H，s)，8.12(1H，m).
(19b)將步驟(19a)中製備的2-(1-(咪唑羰基氧)丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(377mg)溶於甲苯(12ml)。向該溶液中加入3-戊醇(1.6ml)。混合物加熱回流20小時。混合物用常規方法進行後處理，分離並純化，得到5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(1-(3-戊氧羰基氧)丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(280mg)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82-0.99(9H，m)，1.44(3H，t)，1.56-1.79(4H，m)，2.18-2.29(2H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，4.54-4.60(1H，m)，6.62(1H，t)，7.04(1H，s)，7.62(1H，s).
LCMSm/z 522(M+).
(19c)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(19b)中製備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(1-(3-戊氧羰基氧)丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(270mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-(3-戊氧羰基氧)丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(185mg，兩步中的產率為50％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t)，0.92(3H，t)，0.97(3H，t)，1.28(3H，t)，1.57-1.67(4H，m)，2.30-2.49(2H，m)，3.64(3H，s)，3.90(3H，s)，4.34(2H，q)，4.56-4.62(1H，m)，6.14(1H，s)，6.48(2H，brs)，6.77(1H，t)，6.78(1H，s).
LCMSm/z 493(M++1).
(19d)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(19c)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-(3-戊氧羰基氧)丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(180mg)製備標題化合物(135mg，83％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t)，0.92(3H，t)，0.98(3H，t)，1.55-1.67(4H，m)，2.39-2.50(2H，m)，4.00(3H，s)，4.05(3H，s)，4.60(1H，quintet)，6.75(1H，s)，6.92(1H，t)，7.88(1H，s)，9.54(1H，s).
LCMSm/z 447(M+).
實施例202-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(20a)在氬氣氛下，將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(1.07g)和對甲苯磺酸一水合物(53mg)懸浮在二氯甲烷(10ml)中。向該混懸液中加入異丁醛(330mg)。混合物在室溫下攪拌25分鐘。向其中加入1，1』-羰基二咪唑(744mg)和二氯甲烷(5.0ml)，混合物在室溫下攪拌25分鐘。向其中加入異丙醇(920mg)，混合物在室溫下攪拌3小時，然後回流21小時。混合物用常規方法進行後處理，分離並純化，得到2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(520mg，34％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H，d)，1.05(3H，d)，1.25(3H，d)，1.28(3H，d)，1.44(3H，t)，2.56(1H，m)，4.00(3H，s)，4.08(3H，s)，4.49(2H，q)，4.85(1H，m)，6.35(1H，d)，7.06(1H，s)，7.62(1H，s).
(20a』)將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(50g)懸浮在乙酸乙酯(500ml)中。在25℃氮流下，向該混懸液中加入異丁醛(20ml)。混合物在該溫度下攪拌20分鐘。
下面，向其中加入碘化鈉(21.4g)和碳酸鉀(78.9g)。進一步向其中加入50ml氯甲酸異丙酯，在攪拌的同時使反應在60℃下進行45小時。
向反應溶液中加入乙酸乙酯(100ml)。混合物用750ml水洗滌兩次，然後用20％氯化鈉水溶液(500ml)洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。
殘餘物用含水甲醇結晶，得到2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(70.2g，96.7％)。該化合物的1H-NMR譜與步驟(2a)中製備的化合物相同。
(20a」)將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(5.00g)懸浮在乙酸乙酯(50ml)中。在25℃氮流下，向該混懸液中加入碳酸1-氯-2-甲基丙基異丙酯(8.34g)、碘化鈉(2.14g)和碳酸鉀(7.89g)。在攪拌的同時使反應在60℃下進行96小時。
向反應溶液中加入乙酸乙酯(10ml)。混合物用水(75ml)洗滌兩次，然後用20％氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。
殘餘物用矽膠柱色譜法純化(正己烷/乙酸乙酯)，得到2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(0.89g，12.3％)。該化合物的1H-NMR譜與步驟(20a)中製備的化合物相同。
(20b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(20a)中製備的2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(520mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(485mg，99％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.14(3H，d)，1.26(3H，d)，1.28(3H，t)，1.31(3H，d)，2.75(1H，m)，3.81(3H，s)，3.90(3H，s)，4.34(2H，q)，4.86(1H，m)，6.14(1H，s)，6.49(2H，brs)，6.51(1H，d)，6.77(1H，s).
(20c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(20b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(485mg)製備標題化合物(273mg，62％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.15(3H，d)，1.25(3H，d)，1.31(3H，d)，2.80(1H，m)，4.00(3H，s)，4.05(3H，s)，4.86(1H，m)，6.68(1H，d)，6.73(1H，s)，7.88(1H，s)，9.47(1H，brs).
LCMSm/z 433(M++1).
實施例21
2-(乙醯氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(21a)以與實施例19(a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(45mg)和乙酸酐(0.3ml)代替丙醛和1，1』-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(525mg)製備2-(乙醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(618mg，98％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，2.12(3H，s)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.19(2H，s)，7.04(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMSm/z 422(M+).
(21b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(21a)中製備的2-(乙醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(610mg)製備2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(510mg，90％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，2.15(3H，s)，3.66(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.35(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.75(1H，s).
EIMSm/z 392(M+).
(21c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(21b)中製備的2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(492mg)製備標題化合物(360mg，84％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(3H，s)，3.83(3H，s)，3.84(3H，s)，6.52(2H，s)，7.14(1H，s)，7.63(1H，s)，11.2(1H，brs).
EIMSm/z 346(M+).
實施例222-(異丁醯氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜
(22a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(12mg)和異丁酸酐(0.17ml)代替丙醛和1，1』-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)製備2-(異丁醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(178mg，99％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，d)，1.21(3H，d)，1.45(3H，t)，2.57-2.68(1H，m)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.20(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，s).
(22b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(22a)中製備的2-(異丁醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(610mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(異丁醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(510mg，90％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(6H，d)，1.28(3H，t)，2.61-2.66(1H，m)，3.65(3H，s)，3.90(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.36(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.75(1H，s).
EIMSm/z 420(M+).
(22c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(22b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(異丁醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(492mg)製備標題化合物(360mg，84％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(6H，d)，2.62-2.69(1H，m)，3.84(3H，s) 3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.18(1H，s)，7.64(1H，s)，11.16(1H，brs).
EIMSm/z 374(M+).
實施例232-(正丁醯氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(23a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(12mg)和丁酸酐(0.13ml)代替丙醛和1，1』-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)製備2-(正丁醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(178mg，99％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，1.44(3H，t)，1.61-1.71(2H，m)，2.44(2H，t)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.20(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMSm/z 450(M+).
(23b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(23a)中製備的2-(正丁醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(160mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(正丁醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(126mg，83％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.27(3H，t)，1.64-1.70(2H，m)，2.37(2H，t)，3.65(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.36(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.75(1H，s).
EIMSm/z 420(M+).
(23c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(23b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(正丁醯氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(120mg)製備標題化合物(86mg，80％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.51-1.60(2H，m)，2.43(2H，t)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，11.2(1H，brs).
EIMSm/z 374(M+).
實施例242-(3-羧基丙醯氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(24a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(15mg)和從琥珀酸一苄基酯(520mg)與亞硫醯氯(0.91ml)製備的醯氯的二氯甲烷溶液代替丙醛和1，1，-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(175mg)製備2-(3-(苄氧羰基)丙醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(148mg，58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t)，2.69(4H，s)，3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，4.49(2H，q)，5.11(2H，s)，6.19(2H，s)，7.03(1H，s)，7.30-7.40(5H，m)，7.63(1H，s).
(24b)以與實施例3(3b)和3(3c)相同的方式，從步驟(24a)中製備的2-(3-(苄氧羰基)丙醯氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(100mg)製備標題化合物(7mg，26％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.60(4H，m)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，11.16(1H，s)，12.54(1H，brs).
FABMSm/z 405(M++1).
實施例252-(環己羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(25a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(15mg)和環己羰基氯(0.54ml)代替丙醛和1，1』-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(175mg)製備2-(環己羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(416mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.00(10H，m)，1.44(3H，t)，2.35(1H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.49(2H，q)，6.19(2H，s)，7.031H，s)，7.65(1H，s).
FABMSm/z 491(M++1).
(25b)以與實施例3(3b)和3(3c)相同的方式，從步驟(25a)中製備的2-(環己羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(200mg)製備標題化合物(32mg，18％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.90(10H，m)，2.45(1H，m)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.51(2H，s)，7.16(1H，s)，7.64(1H，s)，11.15(1H，s).
FABMSm/z 415(M++1).
實施例267，8-二甲氧基-2-(3-甲氧基戊-3-基)-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(26a)向3-戊酮(3.1ml)與原甲酸三甲酯(3.3ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(20mg)。混合物在攪拌的同時加熱一小時。將該溶液(4ml)加入到5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中。混合物在室溫下攪拌一小時，然後向其中加入三乙胺(0.05ml)。混合物用常規方法進行後處理，進行分離和純化，得到5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(3-甲氧基戊-3-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(140mg，78％)，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.75-0.79(6H，m)，1.45(3H，t)，2.19-2.25(4H，m)，2.97(3H，s)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，4.49(2H，q)，7.10(1H，s)，7.60(1H，s).
FABMSm/z 451(M++1).
(26b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(26a)中製備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2-(3-甲氧基戊-3-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(130mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(3-甲氧基戊-3-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(110mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(6H，t)，1.26(3H，t)，2.33-2.45(4H，m)，3.13(3H，s)，3.61(3H，s)，3.90(3H，s)，4.33(2H，q)，6.15(1H，s)，6.49(2H，brs)，6.74(1H，s).
FABMSm/z 421(M++1).
(26c)在氬氣氛下，將5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(3-甲氧基戊-3-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(80mg)溶於異丙醇(1.5ml)。向該溶液中加入叔丁醇鉀(25mg)。混合物在室溫下攪拌15分鐘。混合物用常規方法進行後處理，進行分離和純化，得到標題化合物(35mg，49％)，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(6H，t)，2.42(2H，q)，2.53(2H，q)，3.13(3H，s)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，6.66(1H，s)，7.90(1H，s)，9.14(1H，brs).
FABMSm/z 374(M+).
實施例272-(4-乙氧基庚-4-基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(27a)在氬氣氛下，將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)和對甲苯磺酸一水合物(2mg)懸浮在二氯甲烷(2ml)中。向該混懸液中加入4-庚烷(0.14ml)和原甲酸三乙酯(0.17ml)。混合物在室溫下攪拌2小時。進一步向其中加入對甲苯磺酸一水合物(4.5mg)。混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用常規方法進行後處理，進行分離和純化，得到2-(4-乙氧基庚-4-基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(160mg，82％)，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(6H，t)，1.00-1.15(2H，m)，1.04(3H，t)，1.26-1.28(2H，m)，1.44(3H，t)，2.05-2.21(4H，m)，3.10(2H，q)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，4.48(2H，q)，7.08(1H，s)，7.61(1H，s).
EIMSm/z 492(M+).
(27b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(27a)中製備的2-(4-乙氧基庚-4-基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(190mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(4-乙氧基庚-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(160mg，90％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(6H，t)，1.10-1.19(2H，m)，1.11(3H，t)，1.25(3H，t)，1.35-1.38(2H，m)，2.24-2.42(4H，m)，3.25(2H，q)，3.61(3H，s)，3.90(3H，s)，4.32(2H，q)，6.15(1H，s)，6.50(2H，brs)，6.74(1H，s).
EIMSm/z 462(M+).
(27c)以與實施例26(26c)相同的方式，從步驟(27b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(4-乙氧基庚-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(143mg)製備標題化合物(75mg，60％)，為黃色晶體粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(6H，t)，1.11-1.19(2H，m)，1.13(3H，t)，1.34-1.43(2H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.44-2.52(2H，m)，3.28(2H，q)，4.00(3H，s)，4.05(3H，s)，6.80(1H，s)，7.90(1H，s)，9.68(1H，brs).
FABMSm/z 417(M++1).
實施例282-(乙氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(28a)在氬氣氛下，將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(210mg)和對甲苯磺酸一水合物(62mg)懸浮在二氯甲烷(5ml)中。向該混懸液中加入二乙氧基甲烷(0.5ml)。混合物在80℃下攪拌2小時。混合物用常規方法進行後處理，進行分離和純化，得到2-(乙氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(242mg，99％)，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.45(3H，t)，3.55(2H，q)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.49(2H，q)，5.62(2H，s)，7.05(1H，s)，7.64(1H，s).
EIMSm/z 408(M+).
(28b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(28a)中製備的2-(乙氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(220mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(乙氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(178mg，88％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.2 6(3H，t)，3.63(3H，s)，3.70(2H，q)，3.90(3H，s)，4.43(2H，q)，5.78(2H，s)，6.15(1H，s)，6.50(2H，brs)，6.73(1H，s).
EIMSm/z 378(M+).
(28c)以與實施例26(26c)相同的方式，從步驟(28b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(乙氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(142mg)製備標題化合物(116mg，92％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(3H，t)，3.64(2H，q)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，5.94(2H，s)，7.13(1H，s)，7.65(1H，s)，11.2(1H，brs).
EIMSm/z 332(M+).
實施例292-(異丙氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(29a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(42mg)和異丙醇(0.092ml)代替丙醛和1，1』-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(210mg)製備2-(異丙氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(215mg，85％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d)，1.45(3H，t)，3.74-3.80(1H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.49(2H，q)，5.63(2H，s)，7.04(1H，s)，7.64(1H，s).
EIMSm/z 422(M+).
(29b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(29a)中製備的2-(異丙氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(200mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(異丙氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(190mg)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d)，1.26(3H，t)，3.63(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，3.90(3H，s)，4.43(2H，q)，5.80(2H，s)，6.16(1H，s)，6.50(2H，brs)，6.72(1H，s).
EIMSm/z 392(M+).
(29c)以與實施例26(26c)相同的方式，從步驟(29b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(異丙氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(180mg)製備標題化合物(110mg，70％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(6H，d)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，3.93-3.95(1H，m)，5.96(2H，s)，7.18(1H，s)，7.66(1H，s)，11.1(1H，brs).
EIMSm/z 346(M+).
實施例302-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(30a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是用異丁醛(0.078ml)代替丙醛，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(280mg)製備2-(1-(1-咪唑羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(252mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d)，1.12(3H，d)，1.44(3H，t)，2.64-2.81(1H，m)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，4.50(2H，q)，6.67(1H，d)，7.08(2H，m)，7.41(1H，s)，7.59(1H，s)，8.14(1H，m).
LCMSm/z 517(M++1).
(30b)以與實施例19(19b)相同的方式，但是用1，3-二乙氧基-2-丙醇(0.6m1)代替3-戊醇，從步驟(30a)中製備的2-(1-(1-咪唑羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(325mg)製備2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(165mg，44％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(3H，d)，1.08-1.25(9H，m)，1.45(3H，t)，2.49-2.61(1H，m)，3.38-3.63(8H，m)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，4.50(2H，q)，4.92-4.94(1H，m)，6.38(1H，d)，7.06(1H，s)，7.62(1H，s).
LCMSm/z 597(M++1).
(30c)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(30b)中製備的2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(240mg)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(177mg，78％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.08-1.21(9H，m)，1.29(3H，t)，2.75-2.81(1H，m)，3.40-3.72(11H，m)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，4.92-4.97(1H，m)，6.15(1H，s)，6.50(2H，brs)，6.54(1H，d)，6.79(1H，s).
LCMSm/z 567(M++1).
(30d)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(30c)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(180mg)製備標題化合物(65mg，40％)，為黃色晶體粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t)，1.09(3H，t)，1.16-1.19(6H，m)，2.75-2.85(1H，m)，3.38-3.66(8H，m)，4.00(3H，s)，4.04(3H，s)，4.88-4.93(1H，m)，6.68(1H，s)，6.70(1H，d)，7.88(1H，s)，9.31(1H，s).
FABMSm/z 521(M++1).
實施例317，8-二甲氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(31a)以與實施例19(19b)相同的方式，但是用二甘醇一甲醚(3.6ml)代替3-戊醇並加入三氟乙酸(3.8ml)，從步驟(30a)中製備的2-(1-(1-咪唑羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(13.0g)製備2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(8.82g，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H，d)，1.07(3H，d)，1.44(3H，t)，2.50-2.65(1H，m)，3.36(3H，s)，3.50-3.55(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，4.20-4.35(2H，m)，4.49(2H，q)，6.35(1H，d)，7.07(1H，s)，7.62(1H，s).
(31b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(31a)中製備的2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.15g)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.14g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.15(3H，d)，1.29(3H，t)，2.70-2.85(1H，m)，3.36(3H，s)，3.50-3.55(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.64(3H，s)，3.69-3.75(2H，m)，3.90(3H，s)，4.35(2H，q)，4.20-4.40(2H，m)，6.14(1H，s)，6.49(2H，s)，6.53(1H，d)，6.78(1H，s).
(31c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(31b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.11g(原文為「1.11mg——譯者注))製備標題化合物(750mg，75％)，為淺黃色晶體粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，d)，1.17(3H，d)，2.75-2.90(1H，m)，3.35(3H，s)，3.50-3.55(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.71(2H，t)，4.00(3H，s)，4.07(3H，s)，4.26(1H，dt)，4.34(1H，dt)，6.68(1H，d)，6.85(1H，s)，
7.88(1H，s)，9.94(1H，s).
實施例322-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜(32a)以與合成例2相同的方式，從4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(合成例3，b-1)和5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例3，b-2)的1∶1混合物(2.49g)製備5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.47g，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，d)，4.00(3H，s)，4.47(2H，q)，4.65-4.80(1H，m)，7.00(1H，s)，7.66(1H，s).
(32b)在-20℃下，向步驟(32a)中製備的5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.14g)的二氯甲烷(17ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(57mg)和異丁醛(0.41ml)。混合物在該溫度下攪拌一小時。向反應溶液中加入1，1』-羰基二咪唑(732mg)。一小時後，進一步向其中加入1，3-二乙氧基-2-丙醇(4.70ml)。將反應溶液冷卻至-30℃。向其中加入三氟乙酸(0.70ml)。使溫度升至室溫，然後攪拌25小時。在冰冷卻下，向反應溶液中加入0.5M鹽酸以終止反應，然後進行分離。有機層用7％碳酸氫鈉水溶液洗滌五次。在減壓下蒸發溶劑。向殘餘物中加入二乙醚和水。分離後的有機層連續用水洗滌兩次、用0.5M鹽酸洗滌、用水洗滌兩次、然後用20％鹽水洗滌。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物用矽膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產物(1.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(3H，d)，1.07(3H，d)，1.10(3H，t)，1.15(3H，t)，1.41-1.47(9H，m)，2.54-2.65(1H，m)，3.40-3.64(8H，m)，4.01(3H，s)，4.49(2H，q)，4.68-4.76(1H，m)，4.90-4.96(1H，m)，6.39(1H，d)，7.03(1H，s)，7.61(1H，s).
EIMSm/z 624(M+).
(32b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(32a)中製備的2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.12g)製備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.08g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.13(3H，t)，1.18(3H，t)，1.23(6H，2d)，1.26(3H，t)，1.49(3H，d)，2.73-2.82(1H，m)，3.40-3.68(8H，m)，4.09-4.17(1H，m)，4.33(2H，q)，4.93-5.00(1H，m)，6.13(1H，s)，6.46(2H，s)，6.56(1H，d)，6.83(1H，s).
EIMSm/z 594(M+).
(32c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(32b)中製備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.08g)製備標題化合物(634mg，兩步中的產率為65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.08(3H，t)，1.17(3H，d)，1.18(3H，t)，1.42(6H，d)，2.78-2.90(1H，m)，3.36-3.66(8H，m)，4.03(3H，s)，4.68-4.79(1H，m)，4.90-5.00(1H，m)，6.70(1H，d)，6.79(1H，s)，7.90(1H，s)，9.74(1H，s).
EIMSm/z 548(M+).
實施例338-異丙氧基-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜
(33a)在室溫氬氣氛下，向步驟(32a)中製備的5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(8.01g)的丙酮(150ml)溶液中按順序加入異丁醛(2.9ml)、碘化鈉(3.18g)、碳酸鉀(11.69g)和氯甲酸異丙酯(7.2ml)。混合物在該溫度下攪拌19.5小時。向反應混合物中加入水以終止反應。混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用20％鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑。所得混合物用矽膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(10.12g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H，d)，1.05(3H，d)，1.26(3H，d)，1.28(3H，d)，1.44(3H，t)，2.57(1H，m)，4.00(3H，s)，4.49(2H，q)，4.72(1H，m)，4.85(1H，sept.)，6.36(1H，d)，7.01(1H，s)，7.60(1H，s).
TSPMS537(M++1).
(33b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(33a)中製備的2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(10.12g)製備5-(2-氨基-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醯基)-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.15(3H，d)，1.22(6H，d)，1.2-1.4(9H，m)，2.76(1H，d)，3.87(3H，s)，4.10(1H，m)，4.30(2H，m)，4.88(1H，sept.)，6.13(1H，s)，6.53(1H，d)，6.81(1H，s).
TSPMS507(M++1).
(33c)在90℃氬氣氛下，將步驟(33b)中製備的5-(2-氨基-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醯基)-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的乙酸(100ml)溶液攪拌3.5小時。濃縮反應混合物。向濃縮液中加入甲苯，然後再次濃縮溶液。濃縮液用二氯甲烷萃取，然後用7％碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用10％鹽水洗滌一次。濃縮有機層。蒸發溶劑。所得混合物用異丙醇洗滌兩次，用柱色譜法純化(氯仿/乙酸乙酯)，得到標題化合物(4.02g，兩步中的產率為45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，s)，1.16(3H，d)，1.26(3H，d)，1.31(3H，d)，1.42(6H，d)，2.81(1H，m)，4.03(3H，s)，4.74(1H，sept.)，4.86(1H，sept.)，6.68(1H，d)，6.76(1H，s)，7.90(1H，s)，9.64(1H，brs).
FABMS46l(M++1).
實施例l至33的標題化合物分別具有下列化學式。
表l

實施例 R31(或R32) R32(或R31) QlH CH3OCO2CH(CH3)22H H OCOC(CH3)3
表2

實施例R42R31(或R32) R32(或R31) R333OCH3H HCH2CH34OCH3H HCH2CH(CH3)25OCH3H H (CH2)5CH36OCH3H H (CH2)3CH37OCH3H HCH(CH3)217a OCH3H HC6H4NO2-p19OCH3H CH2CH3CH(CH2CH3)220OCH3H CH(CH3)2CH(CH3)230OCH3H CH(CH3)2CH(CH2OCH2CH3)231OCH3H CH(CH3)2(CH2CH2O)2CH332OCH(CH3)2H CH(CH3)2CH(CH2OCH2CH3)233OCH(CH3)2H CH(CH3)2CH(CH3)2
表3

實施例R31(R32) R32(R31) R348 HHC6H59 HH (CH2)10CH310HH (CH2)14CH311HH (CH2)3Cl12HHC6H4NH2-p13HH

14HH

15HCH3CH(CH3)216HHCH2C6H4OCH3-p21HHCH322HHCH(CH3)223HH (CH2)2CH324HH (CH2)2CO2H25HH

表4

實施例R31(R32) R32(R31) Q13cH H Cl15cH CH3Cl17 H H OCONH((CH2)2N(CH3)2)18 H H OPO(OCH2CH3)226 CH2CH3CH2CH3OCH327 (CH2)2CH3(CH2)2CH3OCH2CH328 H H OCH2CH329 H H OCH(CH3)2
製劑例1片劑的製備將實施例20化合物(50.0g)、乳糖(139.0g)、羥丙基纖維素(HPC-SL6.0g)、羧甲基纖維素鈣(4.0g)和純淨水(9.0g)彼此充分混合。混合物造粒，乾燥，並進行粒徑調整。加入硬脂酸鎂(1.0g)，與顆粒充分混合，然後壓片，製得每片含有50mg實施例20化合物的片劑。
製劑例2細粒的製備將實施例20化合物(50.0g)、乳糖(420g)、羥丙基纖維素(HPC-SL15g)、羧甲基纖維素鈣(10g)和純淨水(30g)彼此充分混合。混合物造粒，乾燥，進行粒徑調整，並過篩。加入硬脂酸鎂(5.0g)，與之充分混合，製得每g製劑含有100mg實施例20化合物的細粒。
藥理試驗例將合成例1化合物、實施例7化合物和實施例20化合物懸浮或溶解在0.5％甲基纖維素水溶液中。所得溶液以等摩爾量對狗和大鼠口服給藥。給藥後，用HPLC定量測定每隻動物個體血漿所含有的各化合物的量。結果總結在表5中。利用藥物血漿水平對時間曲線下的面積(AUC)測定各樣本中的吸收。結果，在狗中作為前體藥物的實施例7和20化合物所得AUC比作為活化體的合成例1化合物高3至4倍，在大鼠中前者比後者高3至7倍。表5

單次給藥的急性毒性試驗將實施例20化合物均勻懸浮在0.5％甲基纖維素水溶液中。將混懸液強制對ICR雄性小鼠(5周齡)口服給藥。結果，在2g/kg實施例20化合物的劑量下，全部小鼠存活，沒有異常。
權利要求
1.由式(I)代表的化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1代表氫原子、羥基、C1-4烷基、或苯基C1-4烷基；R2、R3、R4和R5可以是相同或不同的，代表下列(a)至(n)的任意一種(a)氫原子；(b)滷原子；(c)可選被保護的羥基；(d)甲醯基；(e)可以被滷原子取代的C1-12烷基；(f)具有一個或多個碳-碳雙鍵的C2-12烯基，並且可以被下列基團取代(1)滷原子，(2)氰基，(3)-COR9，其中R9代表氫原子或C1-6烷基，(4)-COOR10，其中R10代表氫原子或C1-6烷基，(5)-CONR11R12，其中R11和R12可以是相同或不同的，代表(i)氫原子，(ii)可以被下列基團取代的C1-6烷基可選被C1-4烷基取代的氨基、可選被C1-4烷基或者飽和或不飽和五至七元雜環取代的苯基，後者C1-4烷基可以被含有一或兩個氮原子的飽和五至七元雜環(該雜環可以被C1-4烷基取代)，(iii)可以被羧基取代的苯基，或(iv)飽和或不飽和五至七元雜環，(6)飽和或不飽和五至七元雜環，它可以被C1-4烷基取代，或者可以構成與另一個環稠合的二環；(g)可以被下列基團取代的C1-12烷氧基(1)滷原子，(2)羥基，(3)氰基，(4)C3-7環烷基，(5)苯基，(6)C1-4烷氧基，(7)苯氧基，(8)可以被C1-4烷基取代的氨基，(9)-COR13，其中R13代表氫原子、C1-6烷基、可選被滷原子或C1-4烷氧基取代的苯基、或苯基C1-4烷基，(10)-COOR14，其中R14代表氫原子或C1-6烷基，(11)-CONR15R16，其中R15和R16可以是相同或不同的，代表氫原子或可以被飽和或不飽和五至七元雜環取代的C1-6烷基，或(12)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代的飽和或不飽和五至七元雜環；(h)-C＝N-OR16，其中R16代表氫原子、C1-6烷基、苯基C1-4烷基、或苯基；(i)-(CH2)mOR17，其中m是1至4的整數，R17代表氫原子、C1-6烷基、或苯基C1-4烷基，其中苯環上的一個或多個氫原子可以被C1-4烷基取代；(j)-(CH2)k-COR18，其中k是1至4的整數，R18代表氫原子或C1-4烷基；(k)-(CH2)j-COOR19，其中j是0至4的整數，R19代表氫原子或C1-6烷基；(1)-(CH2)p-NR20R21，其中p是1至4的整數，R20和R21可以是相同或不同的，代表(1)氫原子，(2)可以被氨基取代的C1-6烷基，該氨基可選被C1-4烷基取代，(3)苯基C1-4烷基，(4)-COR22，其中R22代表氫原子或可以被羧基取代的C1-4烷基，或(5)-SO2R23，其中R23代表C1-4烷基或可以被滷原子取代的苯基；(m)-(CH2)q-CONR24R25，其中q是0至4的整數，R24和R25可以是相同或不同的，代表氫原子、飽和或不飽和五至七元雜環、或可以被飽和或不飽和五至七元雜環取代的C1-6烷基，或者R24和R25可以與它們所連接的氮原子一起構成飽和或不飽和五至七元雜環(該雜環可以進一步含有至少一個氧、氮或硫原子，可以與另一個環構成稠合的二環，或者可以被C1-4烷基取代)；(n)-NR26R27，其中R26和R27可以是相同或不同的，代表氫原子或-COR28，其中R28代表氫原子、C1-6烷基、或可以被C1-4烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，該C1-6烷氧基可選被苯基取代；R31和R32可以是相同或不同的，代表氫原子或可以被滷原子取代的C1-6烷基；Q代表選自下列(i)至(iv)的基團或滷原子或C1-6烷氧基
和
其中R33代表可以被下列基團取代的C1-6烷基可選被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，可選被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可選被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環，可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環，或者R33可以與R31或R32中的任一方一起構成C1-4亞烷基，R34代表可以被下列基團取代的C1-16烷基滷原子，羧基，可選被C1- 6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可選被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環，可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環，R35和R36可以是相同或不同的，代表氫原子或可以被氨基取代的C1-6烷基，該氨基可選被C1-4烷基取代，或者R35和R36可以與它們所連接的氮原子一起構成飽和或不飽和五至七元雜環，R37和R38可以是相同或不同的，代表C1-6烷基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1代表氫原子，R2、R3、R4和R5代表氫原子或(g)C1-12烷氧基。
3.根據權利要求1的化合物，其中R1、R2和R5代表氫原子，R3和R4代表氫原子或(g)C1-12烷氧基。
4.根據權利要求1的化合物，其中R1、R2、R4和R5代表氫原子，R3代表(g)C1-12烷氧基。
5.根據權利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R5代表氫原子，R4代表(g)C11-12烷氧基。
6.由式(Ia)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R41和R42可以是相同或不同的，代表氫原子、可選被保護的羥基、可以被滷原子取代的C1-6烷氧基、或可以被滷原子取代的C1-6烷基，R31、R32和Q定義同權利要求1。
7.根據權利要求6的化合物，其中R41和R42代表C1-6烷氧基，Q代表基團(i)。
8.2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜，2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜，2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜，或8-異丙氧基-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4(5H)，10-二酮基2H-1，2，3-三唑並[4，5-c][1]苯並氮雜，或它們的鹽或溶劑化物。
9.藥物組合物，包含根據權利要求1至8任意一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或溶劑化物。
10.根據權利要求9的藥物組合物，用於變態反應疾病的治療。
11.變態反應疾病的治療方法，包括將根據權利要求1至8任意一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或溶劑化物與一種藥學上可接受的載體對哺乳動物給藥。
12.根據權利要求1至8任意一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或溶劑化物的用途，用於製備變態反應疾病治療劑。
13.由式(II)代表的化合物或其鹽或溶劑化物
其中R51代表硝基或氨基，R52代表氫原子或羧基保護基團，Q、R2至R5、R31和R32定義同權利要求1。
14.由式(II』)代表的化合物或其鹽或溶劑化物
其中Q、R2至R5、R31、R32、R51和R52定義同權利要求1和13。
15.由式(VI)代表的化合物或其鹽或溶劑化物
其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同權利要求1和13。
16.由式(VI』)代表的化合物或其鹽或溶劑化物
其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同權利要求1和13。
17.由式(VII)代表的化合物或其鹽或溶劑化物
其中R2至R5和R52定義同權利要求1和13。
18.由式(VIII)代表的化合物或其鹽或溶劑化物
其中R61代表三唑保護基團，R2至R5和R52定義同權利要求1和13。
19.用於製備由式(IIa』)代表的化合物的方法，
其中Q代表如權利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權利要求1和13，該方法包括下列步驟(1)使由式(V)代表的化合物
其中R2至R5和R52定義同權利要求1和13，與由R31R32C＝O代表的化合物反應，其中R31和R32定義同權利要求1；(2)使步驟(1)中製得的化合物與由R71-C(＝O)-R72代表的化合物反應，其中R71和R72各自獨立地代表氯原子、4-硝基苯基或1-咪唑基；和(3)使步驟(2)中製得的化合物與由R33OH代表的化合物反應，其中R33定義同權利要求1。
20.用於製備由式(IIa』)代表的化合物的方法，
其中Q代表如權利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權利要求1和13，該方法包括下列步驟(1)使由式(V)代表的化合物
其中R2至R5和R52定義同權利要求1和13，與由R31R32C＝O代表的化合物反應，其中R31和R32定義同權利要求1；和(2)在一種鹼金屬碳酸鹽和一種鹼金屬碘化物的存在下，使步驟(1)中製得的化合物與由HalCOOR33代表的化合物反應，其中Hal代表滷原子，R33定義同權利要求1。
21.用於製備由式(IIa』)代表的化合物的方法，
其中Q代表如權利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權利要求1和13，該方法包括下列步驟在一種無機鹼和一種鹼金屬碘化物的存在下，使由式(V)代表的化合物
其中R2至R5和R52定義同權利要求1和13，與由式(IV)代表的化合物反應，
其中Hal代表滷原子，Q代表如權利要求1所定義的基團(i)，R31和R32定義同上。
22.用於製備由式(VI』)代表的化合物的方法，
其中Q代表如權利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權利要求1和13，該方法包括下列步驟(1)使由式(VII)代表的化合物
其中R2至R5和R52定義同權利要求1和13，與由R31R32C＝O代表的化合物反應，其中R31和R32定義同權利要求1；(2)使步驟(1)中製得的化合物與由R71-C(＝O)-R72代表的化合物反應，其中R71和R72各自獨立地代表氯原子、4-硝基苯基或1-咪唑基；和(3)使步驟(2)中製得的化合物與由R33OH代表的化合物反應，其中R33定義同權利要求1。
23.用於製備由式(VI』)代表的化合物的方法，
其中Q代表如權利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權利要求1和13，該方法包括下列步驟(1)使由式(VII)代表的化合物
其中R2至R5和R52定義同權利要求1和13，與由R31R32C＝O代表的化合物反應，其中R31和R32定義同權利要求1；和(2)在一種鹼金屬碳酸鹽和一種鹼金屬碘化物的存在下，使步驟(1)中製得的化合物與由HalCOOR33代表的化合物反應，其中Hal代表滷原子，R33定義同權利要求1。
24.用於製備由式(VI』)代表的化合物的方法，
其中Q代表如權利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權利要求1和13，該方法包括下列步驟在一種無機鹼和一種鹼金屬碘化物的存在下，使由式(VII)代表的化合物
其中R2至R5和R52定義同權利要求1和13，與由式(IV)代表的化合物反應，
其中Hal代表滷原子，Q代表如權利要求1所定義的基團(i)，R31和R32定義同上。
25.用於製備由式(VIII)代表的化合物的方法，
其中R2至R5、R52和R61定義同權利要求1、13和18，該方法包括下列步驟(a)使由式(IX)代表的化合物
其中R2至R5和R52定義同權利要求1和13，與由式(X)代表的化合物反應，R61-N3(X)其中R61定義同權利要求18，或者(b)使由式(XII)代表的化合物
其中M代表鋰、氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂、溴化鋅、碘化鋅、溴化鎘、碘化鎘、或銅，R2至R5定義同權利要求1，與由式(XIII)代表的化合物反應，
其中R52和R61定義同權利要求13和18。
26.根據權利要求25的方法，進一步包括下列步驟在步驟(a)中的由式(IX)代表的化合物與由式(X)代表的化合物反應之前，使由式(XI)代表的化合物脫氫，
其中R2至R5和R52定義同權利要求1和13，製得由式(IX)代表的化合物。
27.用於製備由式(XV)代表的化合物的方法，
其中R2至R5、R52和R61定義同權利要求1、13和18，該方法包括下列步驟使由式(XVI)代表的化合物
其中R2至R5和R52定義同權利要求1和13，與由式(X)代表的化合物反應，R61-N3(X)其中R61定義同權利要求18。
28.根據權利要求27的方法，進一步包括下列步驟在由式(XVI)代表的化合物與由式(X)代表的化合物反應之前，使由式(XVII)代表的化合物脫氫，
其中R2至R5和R52定義同權利要求1和13，製得由式(XVI)代表的化合物。
29.由式(IXa)代表的化合物或其鹽或溶劑化物
其中R41、R42和R52定義同權利要求6和13，但是R41和/或R42不代表氫原子。
30.由式(XVIa)代表的化合物或其鹽或溶劑化物
其中R41、R42、R51和R52定義同權利要求6和13。
全文摘要
提供了前體藥物形式的三環三唑並苯並氮雜衍生物。根據本發明的化合物是由式(Ⅰ)所代表的和其藥理學上可接受的鹽及溶劑化物。該化合物可用作抗變態反應劑,表現出極好的生物利用度。其中R
文檔編號C07C59/84GK1278262SQ98810735
公開日2000年12月27日 申請日期1998年9月29日 優先權日1997年9月29日
發明者大塚晏央, 西塚俊雄, 鹽川宗二郎, 堤誠司, 川口真美, 北川英男, 高田浩巳, 宍倉孝, 石倉豐昭, 節原謙一, 岡田裕美子, 宮本幸子, 鹽原萬紀 申請人:明治制果株式會社