環狀化合物的生產方法

2023-05-29 09:59:26 2

專利名稱：環狀化合物的生產方法
本申請是基於申請號96195656.9的專利申請的分案申請。
相應地，本發明的一個目的是提供一種廉價的、步驟少的、具有工業優勢的、生產具有螺環結構的含氮的雜環化合物，特別是一種旋光性的氮雜螺[2，4]環庚烷衍生物的生產方法。
本發明的公開考慮到上述情況，本發明的發明人進行了充分的研究，發現式(I)化合物 可以很容易地以高產率從式(IV)已知化合物得到 而且這樣得到的式(I)化合物可以容易地轉變為下式(II)化合物 本發明就是在這樣的發現的基礎上完成的。本發明人也找到了一種容易地從式(III-1)化合物 得到式(VI)目的化合物 的方法，而式(III-1)化合物可通過還原式(II)化合物得到。
還有，本發明人還發現，當使化合物(IV)與氰化氫在一種旋光性單一胺或其鹽存在下反應時，這樣生成的兩個非對映體之一以優勢的比例得到。
本發明人還發現，上面得到的兩個非對映體之一，當在質子性溶劑中處理時，容易發生差向異構化，因此可以得到兩個非對映體的混合物。
相應地，本發明涉及式(I)所代表的一種化合物及其鹽 其中n為2-5的整數R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基；和R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是其中n為2，R1為氫原子，和R2為乙基的化合物被排除掉。
本發明還涉及式(II)所代表的化合物及其鹽 其中n為2-5的整數；和R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，合有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基。
本發明還涉及式(III)所代表的化合物及其鹽 其中n為2-5的整數；和R11代表下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc互不相同。
本發明還涉及一種生產式(I)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子；和R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括使式(IV)所代表的化合物 其中n為2-5的整數，R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，與氰化氫在下式(V)所代表的化合物或其鹽存在下反應NH2R1(V)其中R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子。
本發明還涉及一種生產式(II)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括把式(I)所代表的化合物的氰基還原 其中n為2-5的整數；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，和R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，然後使所得的氨基化合物進行環化。
本發明還涉及一種生產式(III-1)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數；和R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括把剛才所說的式(II)化合物還原。
本發明還涉及一種製備式(VI)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數，包括除去式(III-2)化合物的取代基R12 其中n為2-5的整數；和R12代表下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，本發明還涉及一種以非對映體有擇性方式生產下式(I)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數；R1代表H原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子；和R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，所述非對映體有擇性方式。即一種生產方法，其中它的兩個非對映體中的一個以佔優勢的比例獲得，包括使式(IV)所代表的化合物 其中n為2-5的整數，R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，與氰化氫在一種下式(V)所代表的旋光性單一形式化合物或其鹽存在下反應NH2R1(V)其中R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子。
本發明還涉及一種生產下式(I-1)所代表的化合物的非對映體混合物的方法 其中n為2-5的整數；Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子；R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括在質子性溶劑中處理式(I-1)化合物的旋光性單一化合物，使其發生異構化。
下面將對本發明作詳細的描述。
這裡所用的「旋光性單一的化合物」這個詞意思是當存在旋光異構體時，多種旋光異構體中的任何一種，它不僅包括完全不合有其它的旋光異構體的化合物，也包括具有化學純度的化合物，換句話說，它也可能含有其它的旋光異構體，只要它們不影響該化合物的物理常數和生理活性。
首先，描述式(I)所代表的本發明的化合物
在這個通式中，n為2-5的整數，取代基R1為氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，當取代基R1為下式所代表的取代基時 它可以是在將式(I)化合物的氰基轉變為氨甲基的反應中不會被改變的任何基團，但優選其中Ra，Rb和Rc互不相同的基團。舉例說明這樣的情況包括(R)-和(S)-1-苯乙基，(R)-和(S)-1-苯基丙基，(R)-和(S)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(1-萘基)乙基等。
這些基團當中，優選(R)-和(S)-1-苯乙基，考慮到它簡單和容易製備，它的苯基還可以含有另外的取代基，例如它可以含有至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基。有代表性的這樣的例子包括(R)-和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基等。
取代基R1可以是一個氨基保護基，在這種情況下，R1可以是一個在將式(I)化合物的氰基轉變為氨甲基的反應中不會被改變的保護基。有代表的這樣的氨基保護基的例子包括烷氧基羰基如叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基等；芳烷氧基羰基如苯甲氧基羰基，對甲氧基苯甲氧基羰基，對硝基苯甲氧基羰基等；脂醯基或芳醯基如乙醯基，甲氧基乙醯基，三氟乙醯基，氯乙醯基，三甲基乙醯基，甲醯基，苯甲醯基等；以及芳烷基如苄基，對硝基苄基，對甲氧基苄基，三苯基甲基等。
在這些保護基團中，優選芳烷基，考慮到它簡單和容易製備，在芳烷基中，優選苄基，苄基中的苯基可以含有其它的取代基，例如可以含有至少一個選自合有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基的取代基，。有代表性的除苄基以外這樣的取代基的例子包括4-甲氧基苄基，4-氯苄基，4-硝基苄基，2，4-二氯苄基，2，4-二硝基苄基，3，5-二氯苄基，3，5-二硝基苄基等。
取代基R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，但該「烷基」可以是直鏈或支鏈的烷基，如果它作為消去基團的話，取代基R2並不總是限於這樣的烷基。
其次，描述式(II)所代表的本發明的化合物 在這個式子中，n為2-5的整數，取代基R1為氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自合有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，就下式的取代基來說， 可以使用有關式(I)的化合物所述同樣的取代基，而且取代基R1可以是與式(I)的化合物中相同的氨基保護基團。
再其次，描述式(III)所代表的本發明的化合物 在這個式子中，n為2-5的整數，取代基R11為下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc互不相同。
有代表的下式所代表的取代基的例子 包括(R)-和(S)-1-苯乙基，(R)-和(S)-1-苯基丙基，(R)-和(S)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(1-萘基)乙基等。
這些基團當中，優選(R)-和(S)-1-苯乙基，考慮到它簡單和容易製備，它的苯基還可以含有另外的取代基，例如它可以含有至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基，有代表的這樣的例子包括(R)-和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基等。
再其次，描述生產本發明的化合物的方法，首先是式(I)所代表的化合物的生產方法 按照本發明，將下式(IV-2)所代表的化合物用於式(I)的一種化合物(其中n為2)的合成，而這種原料化合物可以用已知的方法合成，例如可以用Meyers等人的方法(J.Org.Chem，1973，38，36)，按照下面的反應圖從1-氰基-環丙烷甲酸酯得到它。 從式(IV)化合物生產式(I)化合物，可以通過使式(IV)化合物與氰化氫在下式(V)所代表的化合物或其鹽的存在下反應而有效地進行NH2R1(V)其中R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子。
這種情況下的鹽的例子包括酸加成鹽如氫氯化物、氫溴化物、硝酸鹽等無機酸鹽。
Ra，Rb和Rc各自為苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，優選Ra，Rb和Rc互不相同，也就是說優選含有不對稱碳原子的式(V)化合物，更優選兩個旋光異構體之一，即旋光性單一化合物的情況。
代表性的式(V)化合物的例子包括(R)-和(S)-1-苯乙胺，(R)-和(S)-1-苯基丙胺，(R)-和(S)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(1-萘基)乙胺，(R)-和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(4-氯苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙胺等。
本反應中所用的氰化氫可以在反應體系外產生再引入反應體系或者直接在反應體系中產生。在反應體系中產生氰化氫可以通過使氰化鉀，氰化鈉，氰化鋰等鹼金屬氰化物與各種酸性物質，一般是鹽酸，在水中發生鹽交換反應而有效地進行，或者也可以通過把亞硫酸氫鈉等還原劑加到剛才所說的鹼金屬氰化物中來產生氰化氫。在本反應體系中，可以用三甲基氰化矽等有機氰化物或二乙基氰化鋁等有機金屬氰化物來代替氰化氫。
任何相對於本反應來說是惰性的溶劑都可用於本反應中，優選水或能與水混溶的溶劑。能與水混溶的溶劑的例子包括醇類如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等；醚類如四氫呋喃，二氧雜環己烷等；酮類如丙酮等；以及含氮的溶劑如乙腈等。遇需要時，這些溶劑可以用作含水溶劑。
本反應在大約-20-100℃，優選50℃至所用溶劑沸點的溫度下進行。
當用旋光性單一胺進行該反應時，產物變成兩種非對映體的混合物，但其中一種非對映體的形成比另一種佔有優勢，換句話說，該反應具有非對映體選擇性反應的特徵。例如，當(S)-1-苯乙胺作為胺使用時，產物變成1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷和它的非對映體1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷的混合物，其生成比例為73∶27；在本反應體系中，當使用(R)-1-苯乙胺時，產物變成1-[(S)-1-氰基-[(R)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷和它的非對映體1-[(R)-1-氰基-[(R)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷的混合物，其生成比例將變為3∶7。
這樣得到的兩種非對映體可以用通常所用的手段，如矽膠柱色譜，薄層色譜，高效液相色譜等分離。
這樣分離出的旋光異構體中有不一定需要的異構體，可以在一種質子性溶劑中處理，容易使其發生差向異構化，從而將其轉變為一種含有需要的異構體的非對映體混合物，即轉變與氰基鍵合的碳原子的構型。然後從混合物中分離出具有所要構型的化合物。
這樣的處理可以通過加熱而實現。
任何相對於該化合物來說是惰性的質子性溶劑都可用於本反應中，優選的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等，也可以使用這些質子性溶劑與其它溶劑的混合物，所述其它溶劑的例子包括醚類如四氫呋喃等，酮類如丙酮等，含氮的溶劑如乙腈等，芳烴溶劑如甲苯等以及脂族烴溶劑如環己烷等。也就是說，當在乙醇中加熱回流30分鐘前面得到的1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷時，它變成一種73∶27的1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷和1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷的混合物，這樣就有可能很容易地將其變為其中一種旋光活性體。
在該體系中，式(I)化合物中的一種，其中取代基R1為烷氧基羰基，芳烷氧基羰基或脂醯基或芳醯基，可以通過用常用的取代反應，很容易從一種式(I)化合物(其中R1為氫原子)轉化而成。
其次是描述從式(I)化合物生產式(II)化合物的方法。
式(II)化合物可以通過還原式(I)化合物的氰基，然後使這樣形成的氨基化合物發生環化而生成，還原和環化可以通過在氫氣氣氛中，在催化劑存在下，還原原料化合物，然後在加熱下繼續進行縮合環化而實現。另外，通過還原反應得到的下式氨基化合物 可以一次分離出來，然後加熱進行環化。任何對於該酯和R1來說是惰性的並且能把氰基還原為氨甲基的反應都可用於本反應中，這樣的反應的例子包括用Pd-C，阮內鎳等催化劑的催化氫化反應，其中特別優選用阮內鎳的反應。
任何相對於本反應來說是惰性的溶劑都可用於本反應中，優選溶劑的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等醇類和1，4-二氧雜環己烷等醚類，也可以通過把氨溶解於這些溶劑中的方式使用這些溶劑，遇必要時，這些溶劑可以與水混合使用。含氨的溶劑可以通過把氨氣溶於一種溶劑中或者把溶劑與氨水混合而製成。
催化氫化反應在大約0-40℃，優選5℃-室溫的溫度下進行。環化反應在大約0-200℃，優選室溫-180℃的溫度下進行。催化氫化時的氫氣壓力可以在1-100大氣壓的範圍，優選20-70大氣壓的範圍。當催化氫化反應在大約室溫下進行時，有時需要在50-180℃下繼續加熱反應體系而進行環化反應。
再其次是描述從式(II)化合物生產式(III-1)化合物的方法。
式(III-1)化合物可以還原式(II)化合物來生產。一般來說，使一種氫化試劑與醯氨基的羰基反應而把醯氨基的羰基還原，用於該反應的氫化試劑包括鋁的氫化物如氫化鋁鋰，雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉等，和各種硼的化合物(例如二硼烷等)，硼的化合物用於硼氫化鈉與甲磺酸，三氟化硼等的複合體系中。其中特別優選氫化鋁鋰和雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。
本反應一般在一種不特別限定的但相對於本反應來說是惰性的溶劑中進行，這樣的溶劑的例子包括乙醚，四氫呋喃等醚類和甲苯等烴類溶劑，其中優選四氫呋喃。
本反應可在0℃至所用溶劑的沸點，優選室溫至100℃的溫度下進行。
再其次是描述從式(III-2)化合物生產式(VI)化合物的方法。
式(VI)化合物可以通過式(III-2)化合物的催化氫化或酸水解，從中去掉R12來生產。
例如，用催化氫化法時，Pd-C，氫氧化鈀，阮內鎳等可用作催化劑，其中特別優選Pd-C和氫氧化鈀。任何相對於本反應來說是惰性的溶劑都可用於本反應中，優選的這樣的溶劑的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等醇類和四氫呋喃等醚類。這些溶劑可以加水使用。遇需要時，這些溶劑可以加乙酸或鹽酸等來使用。
本反應在0-100℃，優選5℃-50℃的溫度下進行。本反應的氫氣壓力可以在1-100大氣壓的範圍，優選1-50大氣壓的範圍。
上述方法可以概括如下(例如其中R2為乙基的情況) 式(VI)所代表的化合物的旋光體(對映體) 可以以下列方式生產(例如其中R2為乙基，Ra為甲基，Rb為苯基，Rc為氫原子的情況)差向異構化 即式(I)化合物是通過使式(IV)化合物與氰化氫在式(V)化合物的旋光性單一化合物或其鹽的存在下反應來生產的。「式(V)的化合物的旋光性單一的化合物」這個詞指當式(V)的化合物中存在旋光異構體時，兩個旋光異構體中的任何一個，式(V)中Ra，Rb和Rc互不相同。
當用上面所示的旋光性單一的胺進行反應時，式(I)化合物作為兩種非對映體的混合物方式生成，但是當非對映體選擇性反應發生後，其中一種非對映體以優於另一種的比例生成，這樣得到的兩種非對映體可以用常用的方法分離，從而只得到所需要的旋光異構體。在本反應體系中，這樣得到的旋光異構體中，有一種不一定需要的異構體，可以使其在一種質子性溶劑中發生差向異構化，即轉變與氰基鍵合的碳原子的構型，將其轉變為需要的異構體，以便可能只得到含有其中一種構型的旋光物質。
其次，式(II)的化合物是通過還原這樣得到的式(I)的旋光性單一化合物，然後使這樣的得到氨基化合物發生環化，以一種旋光性單一化合物的形式得到。
其次，式(III-1)化合物是通過還原這樣得到的式(II)旋光性單一化合物，以一種旋光性單一化合物的形式得到的。
最後，式(VI)化合物是通過使式(III-2)的旋光性單一化合物發生催化氫化或酸水解以脫保護，以一種旋光性單一化合物的形式得到。
另外，用一種旋光活性的酸如酒石酸，形成式(VI)代表的化合物外消旋體的非對映體鹽，然後進行旋光體拆分，可以生產式(VI)化合物的旋光性體(對映體)。由於式(VI)化合物是一個二鹼基化合物，得到了兩種非對映體鹽[化合物(VI)∶酒石酸＝1∶1和化合物(VI)∶酒石酸＝1∶2]，這兩種非對映體鹽可以被選擇性地生產。例如，使式(VI)化合物與D-酒石酸形成1∶1的鹽，然後用重結晶方法分離該鹽來實現光學拆分，可以生產(S)-構型的式(VI)化合物。優選用於本實驗的溶劑的例子包括甲醇，乙醇等醇類溶劑，這些醇類溶劑可以單獨使用，也可以以與水的混合溶劑的方式使用。這樣得到的式(VI)化合物，可以按照JP-A-2-231475和JP-A-3-95176中公開的方法，製成一種優良的抗菌劑。
這樣得到的(S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷的光學純度按下列方式測量。分別把一份18mg這樣得到的各結晶化合物及其外消旋體溶解於1ml四氫呋喃中，並與50mg 3，5-二硝基苯甲醯氯混合，向混合物中滴加0.006ml三乙胺同時在冰浴中冷卻，然後在室溫下攪拌30分鐘，該溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿混合以進行相分離，所得到的氯仿層用高效液相色譜(HPLC)分析。(HPLC的條件)色譜柱SUMICHIRAL OA-4600(4.6mmφ×250mm)；流動相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝60∶40∶5；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間(S)-構型6.8分鐘，(R)-構型10.0分鐘.晶體的分析結果6.8分鐘(97％，(S)-構型)10.0分鐘(3％，(R)-構型)發明實施例101-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷(方法1)向茄子型燒瓶中加入134mg氰化鉀，606mg(S)-1-苯乙胺和1ml水，然後在室溫下滴加142mg 1-甲醯基環丙烷-1-羧酸乙酯溶於2mL乙醇的溶液，再將所得混合物與0.2mL濃鹽酸混合併在同樣的溫度下攪拌3個小時，然後在50℃下攪拌2.5小時。在證實反應已進行完全後，將反應液與冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然後把所得的有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去不溶性物質，然後減壓蒸去溶劑，之後，把所得殘留物用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離，得到245mg(87％)無色油狀非對映體混合物。(方法2)向茄子型燒瓶中加入10g 1-甲醯基環丙烷-1-羧酸乙酯，再在0℃下依次加入12.8g(S)-1-苯乙胺溶於100mL乙醇的溶液，6.9g氰化鉀溶於40mL水的溶液和22g亞硫酸氫鈉，反應體系在50℃下攪拌2小時。在證實反應已進行完全後，將反應液與冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然後把所得的有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去不溶性物質，然後減壓蒸去溶劑，之後，把所得的殘留物用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)分離，得到15.7g(82％)的無色油狀的非對映體混合物。在下列的分析條件下計算兩種非對映體的生成比例，而且這些非對映體能夠用薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)分離。(HPLC的條件)色譜柱CHIRALCEL 0J(4.6mmφ×250mm)；流動相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇∶甲醇＝500∶10∶1∶1；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間非對映體A((S)-(S)構型)17分鐘(73％)非對映體B((R)-(S)構型)23分鐘(27％).非對映體A1H-NMR(CDCl3)δ0.80-0.89(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.2-1.4(2H，m)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，2.66(1H，s)，4.06(1H，q，J＝6.6Hz)，4.2(2H，q，J＝7.3Hz)，7.23-7.37(5H，m).IR(KBr)cm-12980，1722，1182，702.MS(m/z)273，246，142，105.非對映體B1H-NMR(CDCl3)δ0.92-1.06(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38-1.42(2H，m)，3.41(1H，s)，4.03(1H，q，J＝6.6Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，7.24-7.38(5H，m).IR(KBr)cm-12980，1724，1182，702.MS(m/z)273，246，142，105.發明實施例111-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-(1-萘基)乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷向茄子型燒瓶中加入426mg 1-甲醯基環丙烷-1-羧酸乙酯，再在0℃下依次加入771mg(S)-1-(1-萘基)乙胺溶於5mL乙醇的溶液，293mg氰化鉀溶於2mL水的溶液和937mg亞硫酸氫鈉，反應體系在50℃下攪拌3.5小時。在證實反應已進行完全後，將反應液與冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然後把所得有機層用水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去不溶性物質，然後減壓蒸去溶劑，之後，把所得殘留物用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)分離，得到698mg(72％)無色油狀非對映體混合物。在下列分析條件下計算兩種非對映體的生成比例。(HPLC的條件)色譜柱CHIRALCEL OJ(4.6mmφ×250mm)；流動相已烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝500∶10∶2；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間非對映體A31分鐘(72％)非對映體B40分鐘(28％).1H-NMR(CDCl3)δ0.73-0.93(2H，m)，1.23(3H×1/4，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H×3/4，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.41(2H，m)，1.51(3H×1/4，d，J＝6.3Hz)，1.56(3H×3/4，d，J＝6.6Hz)，2.75(1H×3/4，s)，3.5 3(1H×1/4，s)，4.08-4.28(2H，m)，4.87-4.92(1H，brq)，7.42-8.38(7H，m).發明實施例121-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-苯丙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷向茄子型燒瓶中加入136mg氰化鉀，501mg(S)-1-苯基丙氨和1mL水，然後在室溫下滴加152mg 1-甲醯基環丙烷-1-羧酸乙酯溶於2mL乙醇的溶液，所得的混合物再與0.2mL濃鹽酸混合併在同樣的溫度下攪拌1小時，然後在50℃下攪拌2小時。在證實反應已進行完全後，將反應液與冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然後把所得的有機層用水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去不溶性物質，然後減壓蒸去溶劑，之後，把所得的殘留物用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離，得到181mg(59％)無色油狀非對映體混合物。在下列分析條件下計算兩種非對映體的生成比例。(HPLC的條件)色譜柱CHIRALCEL OJ(4.6mmφ×250mm)；流動相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝500∶10∶2；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間非對映體A12分鐘(72％)非對映體B16分鐘(28％).非對映體A1H-NMR(CDCl3)δ0.74-0.83(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.41(2H，m)，1.70(2H，m)，2.63(1H，s)，3.77(1H，t，J＝6.9Hz)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，7.2 3-7.36(5H，m).發明實施例131-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-苯基-2-時甲苯乙氨基]甲基]-1-乙氫基羰基環丙烷向茄子型燒瓶中加入133mg氰化鉀，1.0g(S)-1-苯基-2-對甲苯基乙胺和1ml水，然後在室溫下滴加146mg 1-甲醯基環丙烷-1-羧酸乙酯溶於2.5mL乙醇的溶液，再將所得的混合物與0.2mL濃鹽酸混合併在同樣的溫度下攪拌1個小時，然後在50℃下攪拌2小時。在證實反應已進行完全後，將反應液與冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然後把所得的有機層用水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去不溶性物質，然後減壓蒸去溶劑，之後，把所得的殘留物用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離，得到251mg(67％)無色油狀非對映體混合物。依據NMR的積分比測出兩種非對映體的生成比例為4∶1.1H-NMR(CDCl3)δ0.62-0.88(2H，m)，1.04(3H×4/5，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H×1/5，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.45(2H，m)，2.30(3H×1/5，s)，2.32(3H×4/5，s)，2.64(1H×4/5，s)，2.73-3.03(2H，m)，3.06(1H×1/5，s)，3.78-4.23(3H，m)，7.03-7.40(9H，m).發明實施例141-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷的差向異構化把發明實施例10中得到的1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷與1ml乙醇混合，並加熱回流30分鐘，反應完成後，將反應液減壓濃縮，得到1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷和1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷的非對映體混合物(生成比例72∶28)。(HPLC的條件)色譜柱CHIRALCEL OJ(4.6mmφ×250mm)；流動相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇∶甲醇＝500∶10∶1∶1；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間非對映體A((S)-(S)構型)17分鐘(反應前0％，反應後73％)非對映體B((R)-(S)構型)23分鐘(反應前100％，反應後27％).發明實施例15(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-4-氧代-5-氮雜螺[2.4]庚烷向高壓釜中加入1.0g 1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷，1.7ml阮內鎳和17ml氨飽和乙醇，在室溫和35kg/cm2氫氣氣氛下攪拌內容物1.5小時。反應進行完全後，過濾除去催化劑，將所得濾液減壓濃縮，得到的殘留物溶於20ml乙醇並放入高壓釜中，在180℃下加熱8.5小時。反應完成後，減壓蒸去溶劑，所得殘留物與異丙醇混合併攪拌，得到621mg(74％)微黃色結晶形態標題化合物。這樣得到的化合物用乙醇和異丙醇重結晶，用作分析樣品。熔點126.5-127.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ0.58-0.66(1H，m)，0.89-1.01(1H，m)，1.05-1.11(2H，m)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.6和6.9Hz)，3.24(1H，dd，J＝4.6和9.2Hz)，3.63(1H，dd，J＝6.9和9.2Hz)，3.84(1H，q，J＝6.6Hz)，5.45(1H，brs)，7.21-7.34(5H，m).
用發明實施例10中得到的非對映體混合物進行同樣的反應，以下是這樣生成的產物的分析數據。熔點107-110.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ0.58-1.25(4H，m)，1.315(1H×27/100，d，J＝6.6Hz)，1.322(1H×73/100，d，J＝6.6Hz)，2.91(1H×27/100，dd，J＝5.3和9.2Hz)，3.14(1H×73/100，dd，J＝4.6Hz和6.9Hz)，3.24(1H×73/100，dd，J＝4.6和9.2Hz)，3.36(1H×27/100，dd，J＝7.3和9.2Hz)，3.44(1H×27/100，dd，J＝5.3Hz和7.3Hz)，3.63(1H，dd，J＝6.9和9.2Hz)，3.75(1H×27/100，q，J＝6.6Hz)，3.84(1H×73/100，q，J＝6.6Hz)，7.21-7.34(5H，m).發明實施例16(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷向燒瓶中加入200mg(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-4-氧代-5-氮雜螺[2.4]庚烷，用氮氣置換燒瓶中的空氣，然後加入5ml四氫呋喃以溶解燒瓶中的化合物，在0℃下向所得的溶液滴加5.0ml氫化鋁鋰(1M的四氫呋喃溶液)，然後把混合物回流加熱1小時。在證實反應已進行完全後，加入飽和氯化胺溶液來終止反應，然後過濾除去不溶性物質，將所得濾液減壓濃縮，然後在乙酸乙酯和飽和鹽水之間進行相分配，將所得有機層用無水硫酸鈉乾燥，之後，過濾除去不溶性物質，將所得濾液減壓濃縮，得到181mg(96％)無色油狀物質。1H-NMR(CDCl3)δ0.41-0.50(3H，m)，0.68-0.80(1H，m)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，2.47(1H，dd，J＝3.3和5.0Hz)，2.68(1H，d，J＝10.9Hz)，2.93(1H，dd，J＝3.3Hz和11.2Hz)，3.07(1H，d，J＝10.9Hz)，3.10(1H，d，＝5.0和11.2Hz)，3.74(1H，q，J＝6.6Hz)，7.19-7.35(5H，m).發明實施例17(S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷二鹽酸鹽向高壓釜中加入79mg(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷，37mg 20％氫氧化鈀，2ml乙醇，1ml水和0.5ml濃鹽酸，在室溫和氫氣氣氛(40kg/cm2)下，攪拌內容物過夜。反應進行完全後，過濾除去催化劑，將所得濾液減壓濃縮，得到72mg(82％)無色結晶標題化合物。這樣得到的結晶化合物用乙醇和乙醚重結晶，用作分析樣品。熔點240-248℃.(分解)1H-NMR(D2O，H2O＝4.65ppm)δ0.86-1.16(4H，m)，3.16(1H，d，J＝12.2Hz)，3.59(1H，dd，J＝3.3和13.9Hz)，3.63(1H，d，J＝12.2Hz)，3.73(1H，dd，J＝3.3和7.6Hz)，4.01(1H，dd，J＝7.6和13.9Hz).
這樣得到的(S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷的光學純度按下列方式測量。
分別把一份18mg這樣得到的各結晶化合物及其外消旋體溶解於1ml四氫呋喃中並與50mg 3，5-二硝基苯甲醯氯混合，向混合物中滴加0.06ml三乙胺同時在冰浴中冷卻，然後在室溫下攪拌30分鐘，該溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿混合進行相分離，所得到的氯仿層用高效液相色譜(HPLC)分析。(HPLC的條件)色譜柱SUMICHIRAL OA-4600(4.6mmφ×250mm)；流動相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝60∶40∶5；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間(S)-構型6.8分鐘，(R)-構型10.0分鐘.晶體分析結果6.8分鐘(＞99％，(S)-構型)10.0分鐘(＜1％，(R)-構型).
工業適用性本發明是為了提供一種新的用於生產喹諾酮衍生物(該衍生物預期是一種優良的抗菌劑)的原料化合物及其新的合成方法，也為了提供一種廉價的、步驟少的、具有工業生產優勢的含氮雜環化合物，該化合物從式(I)所代表的化合物得到，具有螺環結構，特別是一種旋光性的氮雜螺[2.4]庚烷衍生物。
權利要求
1.式(II)所代表的化合物及其鹽 其中n為2-5的整數；和R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基。
2.按照權利要求1的化合物或其鹽，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
3.按照權利要求1或2的化合物或其鹽，具有下列構型 其中R1和m的定義同權利要求1。
4.式(III)代表的化合物及其鹽 其中n為2-5的整數和R11代表下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc互不相同。
5.按照權利要求4的化合物或其鹽，具有下列構型
6.一種生產式(III-1)所代表的化合物的方法 其中n為2-5的整數和R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括把式(II)所代表的化合物還原 其中n為2-5的整數；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子原子的烷基。
7.按照權利要求6的方法，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
8.按照權利要求7的方法，其中式(II)化合物是旋光性單一化合物。
9.按照權利要求6的方法，其中一種生產式(II)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括把式(I)所代表的化合物的氰基還原 其中n為2-5的整數；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基；和R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，然後使產生的氨基化合物環化。
10.按照權利要求9的方法，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
11.按照權利要求10的方法，其中式(I)化合物是旋光性單一化合物。
12.按照權利要求9的方法，其中一種生產式(I)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子。R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，該方法包括使式(IV)代表的化合物 其中n為2-5的整數，R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，與氰化氫在下式(V)所代表的化合物或其鹽的存在下反應NH2R1(V)其中R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，滷素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子。
13.按照權利要求12的方法，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
14.按照權利要求13的方法，其中式(V)的化合物是旋光性單一化合物。
全文摘要
本發明提供了式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物(式中各基團定義參見說明書),及式(Ⅲ－1)所示化合物的合成方法,該方法是一種廉價的、步驟少的,具有工業化生產化勢的新方法。
文檔編號C07C271/22GK1326930SQ0112101
公開日2001年12月19日 申請日期1996年5月23日 優先權日1995年5月26日
發明者秋葉敏文, 江幡勉, 齊藤立, 清水貞博, 平井啟一, 太田直樹, 東條俊明 申請人:第一製藥株式會社