治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑及其製備方法

2023-05-27 05:40:36

專利名稱：：治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療食管炎、胃病的藥物，特別是涉及一種用於治療食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃痛、胃灼熱、燒心、返酸的抗酸藥及胃黏膜保護類藥物西咪替丁乳劑及其製備方法。技術背景目前，由於生活方式的變化及不良生活習慣的影響，由胃酸過多所致的胃痛、胃灼熱、燒心、返酸、食管炎以及十二指腸潰瘍等症狀逐漸增多，成為一種常見病和多發病，給人們帶來極大的痛苦，嚴重影響了人們的日常生活質量。因此，對於上述症狀的治療及緩解，受到越來越多的重視和關注。西咪替丁又名甲氰咪胍，為一種H2受體拮抗劑。自上市以來，被廣泛用於治療上消化道潰瘍，也是目前應用較廣泛的抗酸藥及胃黏膜保護類治療潰瘍病的藥物。但是現有技術中用於緩解胃酸過多所致的胃痛、胃灼熱、燒心、返酸、食管炎以及十二指腸潰瘍等含西咪替丁的藥物，大都存在一旦停藥，復發率較高，而且配方成分比較複雜，製備工藝繁瑣，對呼吸、循環及中樞神經系統都有較大副作用的問題，另外，此類藥物通常製成普通片劑、膠囊劑，這就導致此藥僅能對胃部具有治療作用，而對於食管則不能起到治療作用，同事在使用過程中存在服用劑量較大，藥效相對較差，吸收慢及生物利用度低的問題。
發明內容本發明針對上述現有技術中存在的問題，依據現代醫學理論，結合多年臨床實踐研製了一種治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑，用於解決現有技術中復發率較高、吸收慢及生物利用度低的問題，同時，本發明療效好，無毒副作用，成本低，安全可靠。本發明的另一個目的是提供一種製備工藝簡單、提高藥物靶向性的上述治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑的製備方法。本發明各原料的重量比值範圍是經過發明人進行大量的摸索和試驗總結得出的，各原料藥的重量比在下述重量範圍都具有較好的效果。本發明採用下述原料藥進行組合，將這些原料藥組合使得各原料藥的功效產生協同增效作用，從而達到吸收快、療效好，生物利用度高的功效。為了解決上述技術問題，本發明是通過如下技術方案實現的一種治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑，它是由下述原料藥按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=5-15:6-18:70-120:5-15:18-50。所述的治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑是由下述原料藥按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=8-12:10-15:80-110:7-12:25-36。本發明治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑的製備方法如下按上述重量份數比稱取豆磷脂、泊洛沙姆及甘油，並加入純化水在70-10(TC水浴上加熱攪拌使其形成分散液；將上述豆油、西咪替丁在65-90。C條件下混勻備用；將上述分散液置組織搗碎機中，開動搗碎機，緩緩加入上述豆油、西咪替丁混合液，搗碎2-5分鐘，製成初乳液；向上述初乳液中加入純化水，轉入乳勻機內勻化23次，即製成平均直徑在0.05-0.15微米的乳劑；分裝，95-105-C下25-35分鐘滅菌。本發明的優點效果如下1.本發明藥物為直徑在0.05-0.15微米的乳劑，其靶向性好。2.本發明藥物作為脂質體，可與周圍組織產生較好的親和性。3.本發明藥物集中在靶區的藥物逐步滲透釋放，在體內延長了作用時間。4.本發明藥物由於是靶向給藥，可減少用藥劑量，增強藥物對靶組織定位的特異性，不但提高了療效，也減少了藥物的毒副作用。5.本發明藥物包裹於脂質體內，在體內緩慢釋放，增加了藥物穩定性，同時維持有效血藥濃度。6.本發明藥物復發率低，配方成分簡單，服用劑量小，吸收快而且生物利用度高。7、療效好，治療時間短，無毒副作用，無禁忌，安全可靠，使用方便，便於把握運用。8、加工製造工藝簡單，流程短，原料來源易得，成本低，體積小，方便攜帶，生產運輸儲存無任何風險，具有廣泛市場前景。以下通過藥效及毒性實驗來進一步闡述本發明藥物的有益效果。一、主要藥效學試驗1、對大鼠應激性潰瘍的影響體重180210克Wister種大鼠40隻，雌雄各半，按體重、性別均分四組，每組10隻，停食24小時後，分別灌胃西咪替丁片劑120mg/kg、西咪替丁口服乳劑120mg/kg、80mg/kg，另組給同體積空白乳劑為對照組，給藥後繼續禁食，可自由飲水，於48小時後，重複給藥一次，給藥後一小時，將大鼠背位固定於木板上，頭向上放入恆溫2rC的水中。使水平面齊大鼠劍突下水平，浸泡20小時，取出，頸椎脫臼處死大鼠，剖腹取胃。結紮胃幽門，從賁門向胃內注入1%福馬林液5ml，經30分鐘後沿胃大彎剪開，計數直徑lmm以下的潰瘍數、直徑lmm以上潰瘍數和直徑lmm以上潰瘍的面積(長X寬)，以比較各組作用強度。結果該藥片劑和乳劑均呈現顯著抗潰瘍作用，無論lmm以下或以上的潰瘍數目和潰瘍面積均顯著減少(P<0.001)。同劑量的乳劑抗潰瘍作用比片劑顯著增強(P<0.050.001)，小劑量的乳劑作用也強於大劑量的片劑，表明該藥乳劑作用顯著強於片劑作用。2、對組織胺所致大鼠胃潰瘍的影響體重200210克Wister種大鼠40隻，雌雄各半，按體重、性別均分四組，每組10隻，禁食20小時，自由飲水，分別灌胃西咪替丁片劑120mg/kg、西咪替丁口服乳劑120mg/kg、80mg/kg，另組給同容積空白乳劑，繼續禁食不禁水20小時後重複給藥一次，一小時後烏拉坦腹腔注射麻醉，於劍突下正中切開腹壁約1.5釐米，作幽門結紮手術，縫合腹壁後，於皮下注射磷酸組織胺8mg/kg，注後一小時頸椎脫臼處死，取胃，收取胃液，將胃放入1%福馬林溶液中30分鐘後，檢查胃黏膜出現的潰瘍數，胃液經離心沉澱，取上清胃液測量體積。結果空白對照組胃液量均值為1.34ml/只(本實驗動物最大差異10克，各組動物體重均值接近，故用每隻動物胃液量計算)，西咪替丁片劑與乳劑各組胃液量顯著減少，同劑量的乳劑比片劑組胃液量僅略有減少，無明顯差異(P〉0.05)。空白對照組潰瘍數為10.91個，片劑、乳劑大小劑量組潰瘍數分別為0.72、0、1.83,均比空白對照組顯著降低(P0.05)。小結與討論-本實驗證明，西咪替丁片劑和乳劑，對大鼠應激性胃潰瘍、組織胺引起的潰瘍和幽門結紮所致的胃潰瘍，對潰瘍數和潰瘍面積均呈現顯著的抗潰瘍作用，其中乳劑作用明顯強於片劑，隨乳劑劑量增加作用增強，呈現量效關係。但兩種劑型對大鼠胃液分泌量、酸度和胃蛋白酶活性均沒有明顯影響。乳劑的抗潰瘍作用比同劑量的片劑明顯增強，可能與藥物分散度不同有關。片劑為固體劑型，在本動物實驗中要粉碎後灌胃，但仍成為小顆粒狀，不能與胃黏膜迅速而充分的接觸，藥物仍需要有一個釋放過程，而乳劑為分散極好的液體劑型，灌胃經食道吞服過程中與食道黏膜接觸迅速發揮治療食管炎的作用，到達胃部後立即充分與胃黏膜接觸，可迅速發揮抗胃潰瘍作用。可以推測，臨床服用片劑，在胃內要經過崩解、藥物釋放和胃的自然排空等均影響藥物與胃黏膜接觸程度和作用時間。而乳劑服用後可立即與胃黏膜充分接觸，在同樣的胃自然排空情況下，乳劑與胃黏膜作用時間要比片劑長，因此乳劑將更好地發揮藥物的抗潰瘍作用。二、動物急性毒性試驗資料1.灌胃給藥LDs。的測定取體重1821克昆明種小鼠50隻，雌雄各半，均分五組，每組10隻，按等比級數分為4500、3419、2598、1974、1500mg/kg劑量組，分別給各組小鼠灌胃，在室溫1719。C條件下觀察飼養七天。給藥後小鼠出現活動增加，進而出現毛松、弓背、活動減少，最後陣發性痙攣而死亡，死亡時呼吸先停，心跳後停。在死亡動物中，多在24小時內死亡，2448小時內有少數動物死亡，48小時後沒有動物死亡，死亡動物經大體解剖沒發現肉眼可見的病理改變。依七天內各組小鼠死亡情況，按平均機率單位法計算小鼠灌胃給藥LDso及95。/。平均可信限為2606.26±282.64mg/kg。2.腹腔注射給藥LD5o的測定取1922克昆明種小鼠50隻，雌雄各半，均分五組，每組10隻，按等比及數分為550、472、406、349、300mg/kg五組，分別給各組小鼠腹腔注射，在室溫1719'C條件下觀察詞養七天。給藥後小鼠出現的反應與灌胃給藥相同。根據七天內各組小鼠死亡情況，計算出小鼠腹腔注射給藥LD5o及95。/。平均可信限為435.1l士24.23mg/kg。三、人體相對生物利用度測定1、血藥濃度的測定及數據處理血藥濃度測定將受試者隨機分為兩組，每組4人，試驗前禁食12小時，兩組受試者分別口服西咪替丁膠囊和西咪替丁口服乳，劑量為400mg/人,服藥後0.5、1、1.5、2.5、3.5、4.5、6.0、8.0小時上肢靜脈取血，分離血清，按上述方法處理和測定血藥濃度；一周後兩組受試者交叉服藥，同法操作測定血藥濃度，結果見表l數據處理各項動力學參數按一室模型的非線性回歸程序，在IBM-PC計算機上操作得到結果見表2:2、實驗結果從表2可見西咪替丁膠囊的血峰濃度為Cmax^.034ug/ml。達峰時間Tm=1.97h,曲線下面積Auc-4.8792ug。h/ml。吸收速度常數Ka-1.1128h。西咪替丁口服乳的血峰濃度Cmax4.131ug/ml、達峰時間Tm-1.03h，曲線下面積Auc=5.7090ug。h/ml。吸收速度常數Ka-2.8627h，兩者間的主要動力參數Tm、Ka、Auc，口服乳與膠囊比較有顯著性異常。以膠囊的生物利用度為100%，西咪替丁口服乳的相對生物利用度為117.010%。另三項參數(Cmax、Kel、T1/2)兩種製劑比較無顯著性差異。表l.西咪替丁膠囊、口服乳劑在人體內的血藥濃度(ug/ml)tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10附表受試者名單及肝、腎化驗情況肝功腎功tableseeoriginaldocumentpage10結論西咪替丁口服乳的主要動力學參數(AUC、Tm、Ka)明顯優於西咪替丁膠囊，吸收快，生物利用度高。具體實施方式實施例l本發明由下述原料藥按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油-10:12:90:10:30。本發明的製備方法如下，按上述重量份數比稱取豆磷脂、泊洛沙姆及甘油，並加入相當於l倍豆油重量的純化水在8(TC水浴上加熱攪拌使其形成分散液；將上述豆油、西咪替丁在80'C條件下混勻備用；將上述分散液置組織搗碎機中，開動搗碎機，緩緩加入上述豆油、西咪替丁混合液，搗碎3分鐘，製成初乳液；向上述初乳液中加入相當於10倍豆油重量的純化水，轉入乳勻機內勻化3次，即製成平均直徑在0.05-0.15微米的乳劑；分裝，10(TC30分鐘滅菌。實施例2由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=5:6:70:5:18;實施例l中所述的製備方法中，水浴步驟在70'C進行；所述的混勻步驟在65"C條件下；所述的搗碎步驟中搗碎5分鐘；所述的勻化步驟中勻化2次；分裝，95°C35分鐘滅菌,其它製備方法同實施例l。實施例3由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=15:18:120:15:50;所述的製備方法中，水浴步驟在10(TC進行；所述的混勻步驟在9(TC條件下；所述的搗碎步驟中搗碎2分鐘；分裝，105'C下25分鐘滅菌;其它製備方法同實施例l實施例4由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=5:6:120:15:18;所述的製備方法同實施例l。實施例5由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=15:6:70:15:50;所述的製備方法同實施例l。實施例6由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆-甘油=8:10:80:7:25;所述的製備方法同實施例l。實施例7由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆-甘油=12:15:110:12:36;所述的製備方法同實施例l。實施例8由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=8:10:110:7:36;所述的製備方法同實施例l。實施例9由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=12:10:80:12:25;所述的製備方法同實施例l。實施例io由下述原料製備而成，西咪替丁10g、豆磷脂12g、豆油100ml、泊洛沙姆10g、甘油25ml、純化水適量製成1000ml;製備方法如下稱取豆磷脂12g、泊洛沙姆10g、甘油25ml及少量水在8(TC水浴上加熱攪拌使成分散液；將豆油100ml、西咪替丁10g在8(TC條件下混勻備用；將分散液置組織搗碎機中，開動搗碎機，緩緩加入豆油、西咪替丁混合液，搗碎3分鐘，製成初乳液；將初乳液加純化水至全量，轉入乳勻機內勻化3次，即製成乳劑；分裝，10CrC30分鐘滅菌。權利要求1.一種治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑，其特徵在於由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁∶豆磷脂∶豆油∶泊洛沙姆∶甘油＝5-15∶6-18∶70-120∶5-15∶18-50。2、根據權利要求l所述的一種治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑，其特徵在於由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=8-12:10-15:80-110:7-12:25-36。3、根據權利要求l所述的一種治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑，其特徵在於由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=10:12:90:10:30。4、製備權利要求l、2或3所述的一種治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑的製備方法，其特徵在於包括下述步驟按上述重量份數比稱取豆磷脂、泊洛沙姆及甘油，並加入純化水在70-10(TC水浴上加熱攪拌使其形成分散液；將上述豆油、西咪替丁在65-9(TC條件下混勻備用；將上述分散液置組織搗碎機中，開動搗碎機，緩緩加入上述豆油、西咪替丁混合液，搗碎2-5分鐘，製成初乳液；向上述初乳液中加入純化水，轉入乳勻機內勻化23次，即製成平均直徑在0.05-0.15微米的乳劑；分裝，，95-105'C下25-35分鐘滅菌。5、根據權利要求4所述的一種治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑的製備方法，其特徵在於所述的水浴步驟中，純化水在8(TC條件下加熱攪拌。6、根據權利要求4所述的一種治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑的製備方法，其特徵在於所述的豆油、西咪替丁在80。C條件下混勻備用。7、根據權利要求4所述的一種治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑的製備方法，其特徵在於所述的搗碎步驟中，搗碎3分鐘。8、根據權利要求4所述的一種治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑的製備方法，其特徵在於所述的勻化步驟中，勻化3次。全文摘要本發明公開了一種治療食管炎、胃病的藥物，特別是涉及一種用於治療食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃痛、胃灼熱、燒心、返酸的抗酸藥及胃黏膜保護類藥物西咪替丁乳劑及其製備方法。治療食管炎、胃病的藥物西咪替丁乳劑是由下述原料按重量份數比製備而成，西咪替丁∶豆磷脂∶豆油∶泊洛沙姆∶甘油＝5-15∶6-18∶70-120∶5-15∶18-50。本發明藥物復發率低，配方成分簡單，服用劑量小，吸收快而且生物利用度高，本發明藥物療效好，無副作用，成本低，安全可靠。文檔編號A61P1/00GK101264055SQ20081001139公開日2008年9月17日申請日期2008年5月13日優先權日2008年5月13日發明者賴福平申請人:賴福平