作為hsp-90抑制劑用於治療癌症的2-氨基-5,7-二氫-6h-吡咯並[3,4-d]嘧啶衍生物的製作方法

2023-05-27 18:48:41 2

專利名稱：：作為hsp-90抑制劑用於治療癌症的2-氨基-5,7-二氫-6h-吡咯並[3,4-d]嘧啶衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及化合物，及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物，它們的合成，以及它們作為HSP-90的調節劑或抑制劑的用途。本發明的化合物適用於調節(例如抑制)HSP-90活性和適用於治療由HSP-90介導的疾病或病況，例如舉例來說，與異常細胞生長有關的疾病狀態，例如癌症。
背景技術：
：分子伴侶通過確保蛋白質合成後的適當摺疊以及它們在變性應激的條件下重摺疊在細胞功能中發揮重要作用。通過調節蛋白質合成和降解之間的平衡，分子伴侶是對應激的細胞反應的重要部分。此外，通過調節各種細胞蛋白質的適當摺疊，分子伴侶在調節細胞功能(例如細胞增殖和編程性死亡中)發揮重要的作用。(參見，例如Jolly等人，/.iVfl".Omcc/rtW.92:1564-1572(2000))。熱休克蛋白(HSP)是一類因對各種環境應激，例如熱休克、氧化應激或醇或重金屬的存在發生反應而蓄積在細胞中的分子伴侶。除了它們在保護細胞免受所述環境應激中的作用外，在無應激條件下HSP作為多種細胞蛋白的分子伴侶還可以發揮重要的作用。HSP家族的成員根據其分子量進行分類(例如HSP-27、HSP-70和HSP-90)。HSP在腫瘤進展的不同階段中的差異表達的證據提示，HSP在癌症中發揮作用。(參見，例如Martin等人，60:2232-2238(2000))。HSP-90是同源二聚體，其在一系列與多種底物蛋白的複合相互作用中具有ATP酶活性和功能(Young等人，/.CW/5iW.154:267-273(2001))。但是，相對於其它分子伴侶，HSP-90是獨特的，因為其已知底物蛋白中的大多數是信號轉導蛋白。因此，HSP-90在調節細胞信號轉導網絡中發揮重要作用。(參見，例如Xu等人，iVtfc.A^/.90:7074-7078(1993))。特別是，HSP-90的底物蛋白包括許多與癌症有關的突變蛋白或過度表達的蛋白，例如p53、Bcr-Abl激酶、RaM激酶、Akt激酶、Npm-Alk激酶pl85ErbB2跨膜激酶、Cdk4、Cdk6、Weel(—種細胞周期依賴性激酶)、HER2/Neu(ErbB2)和低氧可誘導的因子-la(HIF-la)。因此，HSP-90的抑制導致這些重要的信號蛋白選擇性降解，所述信號蛋白參與細胞編程性死亡、細胞增殖和細胞周期調節(HoIstein等人，Omce,i".61:4003-4009(2001))。因此，因為這些信號蛋白在涉及異常細胞生長的疾病狀態例如癌症中所發揮的重要作用，所以HSP-90是一種令人注目的治療靶。因此，發現和開發HSP-90活性的新抑制劑是合乎需要的，該抑制劑能夠為患有與異常細胞生長的疾病狀態(例如癌症)的患者提供治療益處。在一個實施方案中，本發明提供式(I)的化合物或其藥學上可接受
發明內容概述的鹽,其中m是l或2，n是l或2當m是2時，n是l;10X是鍵或二價基團，該二價基團選自-O-、-S-、-(d-Q亞烷基)-、-o-(c廣C3亞烷基)-、-11-((:1-(:3亞烷基)-、-8-(<:1-<:3亞烷基)-、-c(o)-、陽C(O)-O陽、-C(O)陽NH-、-OC(O)-NH曙、-NH陽C(O)陽NH-、-S(O)-、-S(0)2-、-S(0)2-0-和-S(0)2-NH-,其中該二價基團的每一端都可以與R'連接或與式l的氨基嘧啶環連接；允許時，X的每個氮或碳原子任選進一步被一個基團取代，該基團選自-(d-C3亞烷基)廣CN、-(d-C3亞烷基VF、-(d-C3亞烷基)t-(C廣C3全氟烷基)、-(C廠Cj亞烷基)t-0-(d畫C6烷基)、-(d畫C3亞烷基)廣OH、曙(C廣C3亞烷基)t-NH2、畫(C廣C3亞烷基)廣NH(C-C3烷基)和-(C廠C3亞烷基)廣N(d國C3烷基)(d-C3烷基)，並且t是0或1;R，選自OCj2芳基、5至12元雜芳基、QrCi2環烷基、3-12元雜環基和Cs-d2未飽和的非芳香族碳環基，並且各RM壬選進一步被l-5個R取代，條件是當W是苯基時，那麼W進一步被至少兩個R取代並且R中的至少一個不是滷素；R選自Rx、-(CVC6亞烷基)p-0-(C廣C6亞烷基)p-(C6陽do芳基)、-(C廣C6亞烷基)p-0畫(OC6亞烷基)p-(CVdo環烷基)、-(C廣C6亞烷基VO-(d-C6亞烷基V(7-10元雜芳基)、-(0<:6亞烷基)p國0-(C，陽C6亞烷基V(7-i0元雜環基)、-(<:1-<:6亞坑基)11-0誦(<:2-(:6烯基)、國(c廠C6亞烷基)p-0-(CrC6亞烯基v(cvd。芳基)、-(CVC6亞烷基)p-0-(CVC6亞烯基V(cvc、o環烷基)、-(<:1-(:6亞烷基)1)-0-(<^-(:6亞烯基)1)-(5-10元雜芳基)、-(CVC6亞烷基VO-(CrC6亞烯基)p畫(3-10元雜環基)、-(CVC6亞烷基VO-(CVC6炔基)、-(Q-C6亞烷基)p-0-(C2-C6亞炔基)p-(C6-do芳基)、-(CVC6亞烷基VO-(CVC6亞炔基V(CVdo環烷基)、-(cvc6亞烷基)P-o-(c2-c6亞炔基)p-(5-10元雜芳基)和-(c「c6亞烷基VO-(CrC6亞炔基V(3-10元雜環基)；R2選自國(C廠C6亞烷基)p-C(O)國Rb、-(CVC6亞烷基)p-C(O)畫O-Ra、-(c廣C6亞烷基vc(o)-N(Ra)2、-(<:1-<:6亞烷基)1)-8(0)畫1^、-(0<:6亞烷基)p-S(0)2-Ra、《C廣C6亞烷基)p-S(0)2-N(Ra)2、-(CVC6亞烷基VS(0)2國0-Ra和R3，其中R3選自-(C，陽C6亞烷基)-(C廠C3全氟烷基)、11CrQ烯基、CrCs炔基、-(d-Q亞烷基V(QrC,2環烷基)、-(<:,-(:6亞烷基V(3-i2元雜環基)、-(<:1-<:6亞烷基)1)-(5-12元雜芳基)和-(c廣C6亞烷基V(Cs-d2未飽和的非芳香族碳環基)；各Ra獨立地選自H、C廣Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C廣Cs全氟烷基、-(d-C6亞烷基)p-(C6-Cn芳基)、-(CVC6亞烷基)p畫(5至12元雜芳基)、-(CVQ亞烷基)p-(CVd2環烷基)、-(CrC6亞烷基V(3-12元雜環基)、-((:1-<:6亞烷基)1)-(<:5-(:12未飽和的非芳香族碳環基)；與同一氮原子相連的兩個Ra與該氮原子一起可以任選形成3-12元雜環基或5-12元雜芳基；所述的3-12元雜環基和所述的5-12元雜芳基任選進一步被1-5個W取代；Rb選自-NRaN(Ra)2、-NRaORa、C2畫Cs烯基、C2-C8炔基、d-C8全氟烷基、-(<:3-<:6亞烷基)-((:1-(:3全氟烷基)、-(<:1-(:6亞烷基)1)-((:6-<:12芳基)、-(c廣C6亞烷基v(C3畫d2環烷基)、-(<:1國<:6亞烷基)1)-(3-12元雜環基)、-(cvc6亞烷基v(5-i2元雜芳基)、-((:1-<:6亞烷基)|)-(<:5陽(:12未飽和的非芳香族碳環基)；p是0或1;各R、Ra、Rb和RM壬選進一步被l-5個RX取代；各RX獨立地選自-氧代-、-(CVC4亞烷基)-、滷素、-CN、-OH、C廣C6烷基、CrC6烯基、CrC6炔基、C廠C6全氟烷基、國(0<:6亞烷基)-卣素、-(CVC6亞烷基)-OH、-(d-C6亞烷基)-CN、-(d-C6亞烷基)q-(CVC6環烷基)、-(d-G亞烷基V(3-6元雜環基)、-(C廣C6亞烷基V(5-6元雜芳基)、-(<:1-(:6亞烷基)￡1-(:(0)-(<:1-(:6烷基)、-(<:廣(:6亞烷基)q-c(o)-(c3-c6環烷基)、-(c-c6亞烷基)q-c(o)誦(c-C6亞烷基)-(cvc6環烷基)、-(00:6亞烷基)-(:(0)-0-((:1-<:6烷基)、-(<:1-<:6亞烷基)q-C(0)-NH-(OC6烷基)、-(CrC6亞烷基)q-C(0)-N(d-C6烷基)(c-C6烷基)、-(c，-c6亞烷基)q-o-(c廣C6烷基)、-(<:廠(:6亞烷基)q-0-(C廣C6亞烷基)-卣素、-(CVC6亞烷基)q-0-(C，-C6亞烷基)-(C廠C3全氟烷基)、-(d-C6亞烷基)q-0誦(C誦C6亞烷基)q畫(C3陽C6環烷基)、-(C,-C6亞烷基)q-0-(C廣C6亞烷基)q-(3-6元雜環基)、-(CVC6亞烷基)q-0-(C廣C6亞烷基)q-(5-6元雜芳基)、-(OQi亞烷基)q國0-(C廣C6亞烷基)-NH2、-(d-C6亞烷基)q-0畫(C廣C6亞烷基)-NH-(C廠C6烷基)、-(CVC6亞烷基)q曙0腸(C廣C6亞烷基)-NH-(CVC6環烷基)、-(d-C6亞烷基)q-0-(C廣C6亞烷基)-N(C廣C6烷基)2、-(C廠C6亞烷基)q-NH2、-(C廣C6亞烷基)q-NH-(C廣C6坑基)、-(<:廣<:6亞坑基)q-NH-(C3陽C6環坑基)、-(Cj-C6亞烷基)q-N(OC6烷基)(C廣C6烷基)、-(Cj-C6亞烷基)q畫NHC(0)畫(C廣C6坑基)、一(C廣C6亞坑基)q陽NH-S02-(C廣C6坑基)、"(C廣C6亞坑基)q-SOHC廠C6烷基)、-(C廣C6亞烷基)q-S02-(C廠C3亞烷基)q-(CVC6環烷基)、-(d-G亞烷基)q-SOrNH2、-(C-C6亞烷基)q-SOrNH(d-C3烷基)、-(CVQ亞烷基)q-S02畫NH-(C廠C3亞烷基)q陽(CVC6環烷基)和-(C廠C6亞烷基)q-S02-N(C廣C3烷基)2;各q獨立地是0或l;允許時，Rx的各碳原子任選進一步被1-3個氟取代。在本實施方案的優選方面，以及在不是不一致的任意其它方面的組合中，m是l，n是l，並且該化合物具有式II，在本實施方案的另一個優選方面，以及在不是不一致的任意其它方面的組合中，X是鍵或-O-，RJ是CVC!2芳基、5至12元雜芳基或3-12元雜環基，並且W進一步被2-5個R取代。更優選地，X是鍵並且W是C6-Cn芳基，其進一步被2-5個R取代。甚至更優選地，W是苯基，其進一步被2-5個R取代並且R中的至少一個不是滷素。在本實施方案的另一個優選方面，以及在不是不一致的任意其它方面的組合中，R選自F、Cl、Br、-OH、陽CN、d-C3烷基、d-Q全氟烷基、-(d-Cs亞烷基)-OH、-0-(<:廠<:6烷基)、-(d-c6亞烷基)-0-(C廣C6烷基)、-(CVG亞烷基)p-0-(C,-C6亞烷基v(cvd。芳基)、-(d-C6亞烷基)p醒0-(Q-C6亞烷基V(CVdo環烷基)、-(d-C6亞烷基)p-0-(d-C6亞烷基V(5-10元雜芳基)、-(CVC6亞烷基)p-0-(d-C6亞烷基V(3-i0元雜環基)、-(0(:6亞烷基)|}-0畫((:2-(:6烯基)、-(<:廣(:6亞烷基)p-0-(C2腳C6亞烯基)p-(CVdo芳基)、-(Q-C6亞烷基)p陽0-(C2陽Q亞烯基)p畫(Q-Cjo環烷基)、-(d-G亞烷基VO-(CVC6亞烯基)p-(5-10元雜芳基)、-(C廣C6亞烷基VO-(C2-C6亞烯基V(3-10元雜環基)、-(cvc6亞烷基)p-0-(CVC6炔基)、畫(C廣C6亞烷基)p畫0-(CrC6亞炔基)p陽(Q-do芳基)、亞烷基)p-0-(C2-C6亞炔基)p-(Qrdo環烷基)、-(d-Q亞烷基)p-0-(C2-C6亞炔基)p-(5-10元雜芳基)和-(CrC6亞坑基)p-0-(C2-C6亞炔基)p-(3-10元雜環基)；其中各R任選進一步被1-5個RX取代。在本實施方案的另一個優選方面，以及在與不是不一致的任意其它方面的組合中，m是l，n是l並且該化合物具有式V，R4和R5獨立地是F、Cl、Br、-OH、-CN、未被取代的C-Qj烷基、d-C3全氟烷基、未被取代的-(d-C6亞烷基)-OH或未被取代的畫0-(d-C6烷基)；R6選自-(OC6亞烷基)-OH、-CKd-Q烷基)、-(CVC6亞烷基)-0-(d-C6烷基)、-(C,-C6亞烷基VO-(d-C6亞烷基)p-(CVQo芳基)、-(CVC6亞烷基)p-0-(C廣C6亞烷基V(C3-do環烷基)、-(d-C6亞烷基)p-0-(C廣C6亞烷基V(5-10元雜芳基)、國(C廣C6亞烷基)p陽0-(d陽C6亞烷基V(3-i0元雜環基)、-(0<:6亞烷基)1)-0-((:2-(:6烯基)、-(cvc6亞烷基)p-0-(CrC6亞烯基)p-(CVC,o芳基)、陽(C廣C6亞烷基)p-0陽(C2國C6亞烯基V(C3-do環烷基)、-((:1-(:6亞烷基)1)-0-((:2-<:6亞烯基)1)-(5-10元雜芳基)、-(CVC6亞烷基)p-0-(CVC6亞烯基V(3-10元雜環基)、-(C,-C6其中14亞烷基)p-0-(C2曙C6炔基)、-(d-C6亞烷基)p國0國(CVC6亞炔基)p-(C6-do芳基)、-(CVQ亞烷基)p-0-(CrC6亞炔基)p-(C3-d。環烷基)、-(d-C6亞烷基)p-0-(C2-C6亞炔基)p-(5-10元雜芳基)和-(CrC6亞烷基)p-0-(C2-C6亞炔基V(3-10元雜環基)；以及RM壬選進一步被1-5個Rx取代。在本實施方案的另一個優選方面，以及在與不是不一致的任意其它方面的組合中，m是l,n是l並且該化合物具有式VI，R4和R5獨立地是F、Cl、Br、-OH、-CN、未淨皮取代的C廣C3烷基、C，-C3全氟烷基、未被取代的-(C,-C6亞烷基)-OH或未被取代的-0-(C廠C6烷基)；R6選自-(d-C6亞烷基)-OH、-CKd-Ce烷基)、-(C廣C6亞烷基)-0陽(C，陽C6烷基)、國(C-C6亞烷基)p國0-(C隱C6亞烷基)p-(CVdo芳基)、-(CVC6亞烷基)p-0-(C廣C6亞烷基)p國(CVdo環烷基)、-(d-G亞烷基)p畫0-(C廣C6亞烷基V(5-10元雜芳基)、-(d畫C6亞烷基VO-(Q畫C6亞烷基V(3-10元雜環基)、-(C廣Q亞烷基VO-(C2-C6烯基)、國(C廣C6亞烷基VO-(CrC6亞烯基V(C6-d。芳基)、-(CrQ亞烷基)p-0-(C2-C6亞烯基V(Qrd。環烷基)、-(CVC6亞烷基)p-0-(C2-C6亞烯基V(5-l0元雜芳基)、""(C廠C6亞烷基VO-(C2國C6亞烯基V(3-10元雜環基)、-(d-C6亞烷基VO-(C2-C6炔基)、-(CVC6亞烷基)p-0-(CVC6亞炔基)p-(CVdo芳基)、-(CVC6亞烷基)p-0-(CVC6亞炔基V(CVdo環烷基)、-(C「C6亞烷基)p-0-(C2-C6亞炔基)p-(5-10元雜芳基)和-(d-C6亞烷基)p-0-(CVC6亞炔基V(3-10元雜環基)；以及RM壬選進一步被1-5個其中15Rx取代。在式V和式VI中，優選地，1^是-O-(d-C6亞烷基)-(5-10元雜芳基)，並且RM壬選進一步被1-5個RX取代；更優選地，！^是-0-(d-C6亞烷基)-(S元雜芳基)，並且Re任選進一步被l-5個RX取代；同樣優選地，1^是-o-(d-C6亞烷基)-(3-10元雜環基)，並且RM壬選進一步被l-5個RX取代；同樣優選地，！^是-0-(CVC6亞烷基)-苯基，並且R6任選進一步被1-5個W取代；同樣優選地，R6是-0-(d-C6烷基)或-0-(0:2-<:6烯基)，並且RM壬選進一步被1-5個Rx取代。R"的優選取代基是f、ci、d-C3烷基、-0-(<:1-<:3烷基)、-oh、-0\和-((:1-<:3亞烷基)-CN。最優選的W包括下列基團，其中各基團未被取代或被l-5個Rx取代；優選地，下列基團未被取代或被F、Cl、d-C3烷基、-0-(d-C3烷基)、-OH、-CN或-(d-C3亞烷基)-CN的1-5個基團取代在本實施方案的另一個優選方面，以及在與不是不一致的任意其它方面的組合中，特別是與其中所述化合物具有式v的方面的組合中，同樣特別是與其中所述化合物具有式VI的方面的組合中，RZ是-C(0)-N(Ra)2。優選地，第一個Ra是H或未被取代的d-C3烷基；並且第二個Ra選自C廠C6烷基、環丙基、環丁基、雙環l.l.lj戊-l-基、(1S，5R)-3-氮雜-雙環[3.1.0己-6-基、5-6元雜芳基、3-7元雜環基和C2-C6烯基，並且第二個RM壬選進一步被l-5個基團取代，該基團選自F、Cl、C廠C3烷基、-O-(Cj-C;j烷基)、-OH、-CN和-(C廣C3亞烷基)-CNo更優選地，第一個Ra是H。在本實施方案的另一個優選方面，以及在與不是不一致的任意其它方面的組合中，特別是與其中所述化合物具有式V的方面的組合中，同樣特別是與其中所述化合物具有式VI的方面的組合中，W是-C(0)-ORa。優選地，Ra選自C廣C6烷基、環丙基、環丁基、雙環l.l.lj戊-l-基、5-6元雜芳基、3-7元雜環基和CrC6烯基，並且RM壬選進一步被1-5個基團取代，該基團選自F、Cl、C廣C3烷基、-(Hd-Cs烷基)、-OH、陽CN和-(C廣C3亞烷基)-CN。在另一個實施方案中，本發明提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，(I)其中m是l或2，n是l或2，當m是2時，n是l;x是鍵或二價基團，該二價基團選自-o-、-s-、-(<:1-<:3亞烷基)-、陽o腸(c廣C3亞烷基)-、-1\11-((:1國<:3亞烷基)-、-s-(d-C3亞烷基)-、-c(o)-、-G(O)畫O—、C(0)-NH—、國OC(O)NH-、-NHC(O)—NH—、畫S(O)-、-S(0)2-、-S(0)2-0-和-S(0)2-NH-,其中該二價基團的每一端都可以與W連接或與式i的氨基嘧啶環連接；17允許時，X的每個氮或碳原子任選進一步被一個基團取代，該基團選自-(CVC3亞烷基)廣CN、-(d-Q亞烷基)t陽F、-(d-Qj亞烷基)廣(C廣C3全氟烷基)、(C廣C3亞烷基)t國0-(C廣C6烷基)、-(C廣Qj亞烷基)t-OH、-(CVC3亞烷基)t-NH2、-(CVQ亞烷基)t-NH(C廠C3烷基)和-(C廣C3亞烷基)t-N(d-C3烷基)(d-C3烷基)，並且t是0或1;R，選自C6-C!2芳基、5至12元雜芳基、CVd2環烷基、3-12元雜環基和Cs-d2未飽和的非芳香族碳環基，並且各RV壬選進一步被1-5個RX取代，條件是當W是苯基時，W進一步被至少兩個RX取代並且Rx中的一個不是滷素；R1的優選取代基選自F、Cl、Br、-OH、-CN、d-C3烷基、c廠C3全氟烷基、-(0(:6亞烷基)-011、陽o畫(d-C6烷基)、-o畫(d-C6亞烷基)陽滷素、-0-(<^-<:6亞烷基)-(c!-C3全氟烷基)、-o-(c，-c6亞烷基)-N(C,國C6烷基)2、-(Hd-Cs亞烷基)-NH2和陽0-(C廣C6亞烷基)-NH(C「C6烷基)；R2選自-(d-G亞烷基)p-C(O)-Rb、-(d-C6亞烷基)p-C(0)-0-R3、-(C,-C6亞烷基VC(0)國N(Ra)2、-(0(:6亞烷基)1)國8(0)-1^、-(d國C6亞烷基)p_S(o)2-Ra、國(d-C6亞烷基)p-S(0)2-N(Ra)2、-(d-C6亞烷基)p-S(0)2-0-Ra和R3,其中R3選自-(d-C6亞烷基)-(CVC3全氟烷基)、C2-Cs炔基、-(d國C6亞烷基V(C3畫d2環烷基)、-(C廣Q亞烷基V(3-12元雜環基)、-(C「C6亞烷基V(5-12元雜芳基)和-(d-C6亞烷基V(C5陽Cu未飽和的非芳香族碳環基)；各Ra獨立地選自H、d陽Q烷基、QrCs烯基、C2-Cs炔基、d-C8全氟烷基、誦(d-C6亞烷基)p-(CVd2芳基)、-(C「C6亞烷基)p-(5至12元雜芳基)、-(CVC6亞烷基V(C3-C,2環烷基)、亞烷基V(3-12元雜環基)、-(<:1-(:6亞烷基)1)-((:5-(:12未飽和的非芳香族碳環基)；與同一氮原子相連的兩個Ra與該氮原子一起可以任選形成3-12元雜環基或5-12元雜芳基；所述的3-12元雜環基和所述的5-121元雜芳基任選進一步被1-5個Rx取代；Rb選自Q-C8烯基、C2-Cs炔基、c廠Q全氟烷基、-((:3-<:6亞烷18基)-(d-C3全氟烷基)、國(c廣C6亞烷基v(C6-Cu芳基)、-(c廠C6亞烷基)p-(C3-c"環烷基)、-(0<:6亞烷基)|)-(3陽12元雜環基)、-((:廣<:6亞烷基)p-(5-i2元雜芳基)、-(0(:6亞烷基)1)-(<:5-(:12未飽和的非芳香族碳環基)；p是0或l;各Ra、Rb和R3任選進一步被l-5個RX取代；各RM蟲立地選自-氧代-、-(d-Q亞烷基)-、卣素、-CN、-OH、c廠C6烷基、CrC6烯基、CrC6炔基、c國C6全氟烷基、-(<:1-<:6亞烷基)-卣素、-(d-c6亞烷基)-oh、-(d-c6亞烷基)墜cn、-(ch:6亞烷基)q-(C3-C6環烷基)、-(d-G亞烷基V(3-6元雜環基)、-(CVC6亞烷基V(5-6元雜芳基)、-(<:1-<:6亞烷基)(1-(:(0)-((:1-<:6烷基)、-(c，-C6亞烷基)q-C(0)-(C3-C6環烷基)、-(CrC6亞烷基)q-C(0)-(d-C6亞烷基)-(0<:6環烷基)、-(<:1-<:6亞烷基)￡1-(:(0)-0-((:1-(:6烷基)、-(<:廠<:6亞烷基)q-C(0)-NH-(C廠C6烷基)、-(CVC6亞烷基)q-C(0)-N(C廣C6烷基)(C廠C6烷基)、-(d-G亞烷基VO-(C,-Q烷基)、-(d-Q亞烷基)q一0曙(d-C6亞烷基)-卣素、-(d-C6亞烷基)q-0-(C廣C6亞烷基)-(C廣C3全氟烷基)、-(CVC6亞烷基)q-0-(C，-C6亞烷基)q-(C3-C6環烷基)、-(CVC6亞烷基)q-0-(C，-C6亞烷基)q-(3-6元雜環基)、-(d-C6亞烷基)q畫0-(C廠C6亞烷基V(5-6元雜芳基)、-(d-Q亞烷基)q-0-(C廠C6亞烷基)-NH2、-(C廣C6亞烷基VO-(C!-Q亞烷基)-NH-(d國C6烷基)、-(d-C6亞烷基)q畫0國(d-C6亞烷基)-NH-(C3-C6環烷基)、-(CVC6亞烷基)q國0-(d-C6亞烷基)-N(C廣C6烷基)2、-(d-C6亞烷基)q-NH2、-(d-C6亞烷基)q國NH-(C畫C6烷基)、-(C廣C6亞烷基)q-NH畫(Q-C6環烷基)、-(CVQ亞烷基VN(C廠C6烷基)(C廠C6烷基)、-(C-C6亞烷基)q-NHC(0)-(C廠C6烷基)、-(C,-C6亞烷基VNH-SOr(C廣C6烷基)、-(Cj-C6亞烷基)q-S02-(C廣C6烷基)、-(CVC6亞烷基)q-S02-(C廣C3亞烷基)q-(C3陽C6環烷基)、-(c廠C6亞烷基)q-sOrNH2、-(0<:6亞烷基)(1-802-]\11((:1-<:3烷基)、-(C廣C6亞烷基)q-SOrNH-(d畫C3亞烷基)q-(CVC6環烷基)和-(d-C6亞烷基)q-S02國N(d-C3烷基)2;各q獨立地是0或l;允許時，Rx的各碳原子任選進一步被1-3個氟取代。在本實施方案的第一個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，m是l並且n是l,並且該化合物具有式II，formulaseeoriginaldocumentpage20在本實施方案的第二個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，m是l和n是2，並且該化合物具有式III，formulaseeoriginaldocumentpage20在本實施方案的第三個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，m是2並且n是l，並且該化合物具有式IV，formulaseeoriginaldocumentpage20在本實施方案的第四個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是鍵並且R，是C6-d2芳基，其任選被1-5個RX取代。優選地，RJ是苯基，其被2-5Rx取代並且至少一個Rx不是卣素。更優選地，RJ是苯基，其被2-3個基團取代，該基團選自F、Cl、Br、-OH、-CN、CVC3烷基、c廣C3全氟烷基、-(0<:6亞烷基)-011、-0-(0(:6垸基)、-o-(c，-c6亞烷基)-滷素、-0-(C-C6亞烷基)-(C，-C3全氟烷基)、-CKd-G亞烷基)-N(d畫C6烷基)2、-CHd-Q亞烷基)-NH2和-0-(C廠C6亞烷基)-NH(d-C6烷基)，條件是所述2-3個基團中的至少一個不是滷素。在本實施方案的第五個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是鍵，R1是5-12元雜芳基，並且R1任選進一步被1-5個Rx取代。在本實施方案的第六個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是鍵，W是3-12元雜環基，並且I^任選進一步被1-5個RX取代。在本實施方案的第七個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是鍵，R1是C3-C12環烷基，並且R1任選進一步被1-5個Rx取代。在本實施方案的第八個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是-O-或未被取代的-0-(d-C3亞烷基)-，F^是(Vd2芳基，並且Ri任選進一步被l-5個ir取代。在本實施方案的第九個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是-O-或未被取代的-0-(d-C3亞烷基)-，Ri是5-12元雜芳基，並且R"壬選進一步被1-5個RX取代。在本實施方案的第十個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是-O-或未被取代的-0-(C「C3亞烷基)-，R是3-12元雜環基，並且RM壬選進一步被1-5個RX取代。在本實施方案的第十一個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是-O-或未被取代的-0-(d-C3亞烷基)-，W是C3-C，2環烷基，並且R^壬選進一步被1-5個Rx取代。在本實施方案的第十二個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是未被取代的-NH-(d-C3亞烷基)-，R'是C6-Cu芳基，並且RM壬選進一步被1-5個Rx取代。在本實施方案的第十三個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，x是未被取代的-NH-(d-C3亞烷基)-,R是5-12元雜芳基，並且RM壬選進一步被1-5個Rx取代。在本實施方案的第十四個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是未被取代的-NH-(d-C3亞烷基)-，RJ是3-12元雜環基，並且RM壬選進一步被1-5個RX取代。在本實施方案的第十五個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是未被取代的-NH-(Q-C3亞烷基)-，Ri是CVd2環烷基，並且RM壬選進一步被1-5個Rx取代。在本實施方案的第十六個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，其中X是未被取代的-(d-C3亞烷基)-，W是CVd2芳基，並且RM壬選進一步被1-5個RX取代。在本實施方案的第十九個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是未被取代的-(d-C3亞烷基)-，W是5-12元雜芳基，並且RM壬選進一步被1-5個RX取代。在本實施方案的第二十個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是未被取代的-(d-C3亞烷基)-，Ri是3-12元雜環基，並且RM壬選進一步被1-5個Rx取代。在本實施方案的第二十一個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，特別是與第一、第二或第三特殊方面組合，X是未被取代的-(C-C3亞烷基)-，W是CVd2環烷基，並且RM壬選進一步被l-5個ir取代。在本實施方案的第二十二個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面(包括特殊方面一至二十一的任意方面)組合，W是22-C(0)-ORa或-(C廣C6亞烷基)國C(O)-O-Ra。在本實施方案的第二十三個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，包括特殊方面一至二十一的任意方面，R2是-C(0)-N(Ra)2或-(C廣Q亞烷基)-C(0)-N(R"2。在本實施方案的第二十四個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，包括特殊方面一至二十一的任意方面，議2選自-S(0)2-Ra、-S(0)2-N(Ra)2、-S(0)2-0-Ra、-(d-C6亞烷基)畫S(0)2-R51、-(C，-C6亞烷基)曙S(0)2-0-Ra和-(C-C6亞烷基)畫S(0)2-N(R)2。在本實施方案的第二十五個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，包括特殊方面一至二十一的任意方面，R2是-C(0)-Rb或-(C廣C6亞烷基)-C(O)-Rb。在另一個實施方案中，本發明提供式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，m是l或2，n是l或2，當m是2時，n是1;X是鍵或二價基團，該二價基團選自-0-和未被取代的-0-(d-C3亞烷基)-,其中該二價基團的每一端都可以與W連接或與式I的氨基嘧咬環連接；Rj是苯基、5-12元雜芳基或3-12元雜環基；當Ri是苯基時，R進一步被2-5個基團取代，該基團選自F、Cl、Br、-OH、-CN、d-C3烷基、0<:3全氟烷基、-(d-Q亞烷基)-OH、o-(c,-C6烷基)、o-(d腸C6亞烷基)國滷素、o-(c，-C6亞烷基)-(d-C3全氟烷基)、-0畫(<:1畫<:6亞烷基)-]\((:1畫<:6烷基)2、-0-(<:1-(:6亞烷基)-]\112和-0-(OC6亞烷基)-NH(d-C6烷基)；並且R1的至少一個取代基不是其中'.23滷素；當R1是5-12元雜芳基或3-12元雜環基時，R1任選進一步被1-5個基團取代，該基團選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C廣C3烷基、C，-C3全氟烷基、-((^-(:6亞烷基)-011、-0-(<:1-(:6烷基)、-0-(<:1曙<:6亞烷基)-滷素、-0-(<:1-<:6亞烷基)-((:1-(:3全氟烷基)、-0-(<:1-0:6亞烷基)^((:1《6烷基)2、-0-(d-C6亞烷基)-NH2和-0畫(C廣C6亞烷基)誦NH(C廣C6烷基)；R2選自-(d-C6亞烷基)p-C(0)-0-Ra、-(d-C6亞烷基)p-C(0)-N(Ra)2、-(C廣C6亞烷基)p畫C(O)國Rb和畫(Q-C6亞烷基)p-S(VRa;Ra選自H、C、-Q烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-Cs全氟烷基、-(0<:6亞烷基)1)畫(<:6陽<:12芳基)、-(c廠C6亞浣基)p-(5至12元雜芳基)、-(c廣C6亞烷基v(C3-d2環烷基)、-(<:廣0:6亞烷基、-(3-12元雜環基)和-(OC6亞烷基)p-(CVd2未飽和的非芳香族碳環基)；與同一氮原子相連的兩個Ra與該氮原子一起可以任選形成3-12元雜環基或5-12元雜芳基；所述的3-12元雜環基和所述的5-12元雜芳基任選進一步被l-5個基團取代，該基團選自C廣C3烷基、-CN、-F、-ci、-Br、-0-(0:1-<:3烷基)和d-C3全氟烷基；Rb選自CrC8烯基、QrC8炔基、C廠C8全氟烷基、-(C3-C6亞烷基)-(d-C3全氟烷基)、-(cvc6亞烷基)p-(C6-c,2芳基)、-(c-c6亞烷基V(C3國c2環烷基)、-(<:1-<:6亞烷基)1)-(3-12元雜環基)、-(。國<:6亞烷基V(5-i2元雜芳基)、-(<:1-(:6亞烷基)1)-((:5-(:12未飽和的非芳香族碳環基)；各Ra和Rb獨立地任選進一步被1-5個基團取代，該基團選自C廣C3烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-0-(d-C3烷基)、C廠C3全氟烷基、-NH2、畫NH-(d-C3烷基)、-1^(<:1-<:3烷基)2和OH;p是0或1。在本實施方案的第一個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，m是l並且n是l。在本實施方案的第二個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，m是l和n是2。在本實施方案的第三個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，m是2並且n是l。在本實施方案的第四個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，X是鍵。在本實施方案的第五個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，X是-0-或未被取代的-0-(C,-C3亞烷基)-的二價基團。在另一個實施方案中，本發明提供式II的化合物，或其藥學上可接受的鹽，X是鍵或二價基團，該二價基團選自-O-、-NH-、-s-、-(<^-<:3亞烷基)國、-0國((:1-[11-(0<:3亞烷基)-、-8-(<:1-(:3亞烷基)-、畫C(O)國、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-OC(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-S(O)-、_S(0)2-、-8(0)2-0-和-8(0)2-1\11-，其中該二價基團的每一端都可以與R1連接或與式II的氨基嘧啶環連接；允許時，X的每個氮或碳原子任選進一步被基團取代，該基團選自-(d-C3亞烷基VCN、-(d-G亞烷基)t國F、國(C廠C3亞烷基)t-(C-C3全氟烷基)、-(C-C3亞烷基)廣0-(C廣C6烷基)、-(d-C3亞烷基)廣OH、-(cvc3亞烷基)t-NH2、-((:1-<:3亞烷基)廣11((:1-(:3烷基)、-(<:1-<:3亞烷基)t-N(d-C3烷基)(d-C3烷基)，並且t是0或1;W選自Od2芳基、5至12元雜芳基、C3-C,2環烷基、3-12元雜環基和CVd2未飽和的非芳香族碳環基，並且各RM壬選進一步被1-5個W取代；R2選自-(d國C6亞烷基)p-R3、-(d-Cs亞烷基)p-C(O)-Ra、-(d-Cs亞烷基)p-C(O)-O-Ra、-(d-G亞烷基)p-C(0)-N(Ra)2、-(CJ-C6亞烷其中:25基)p-S(O)-Ra、-(<:1-<:6亞烷基)11-8(0)21^、-(d-C6亞烷基)p-S(0)2畫N(Ra)2和-(d-C6亞烷基)p-S(O)rO-Ra;各Ra獨立地選自H、C廣Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C廣Q全氟烷基、-(CrC6亞烷基V(C6-Cu芳基)、-(d-C6亞烷基V(5至12元雜芳基)、-(C-C6亞烷基)p-(CVd2環烷基)、-(CVC6亞烷基V(3-12元雜環基)和-(Cj-C6亞烷基)p-(Cs-C2未飽和的非芳香族碳環基)，Ra任選進一步被1-5個W取代；與同一氮原子相連的兩個Ra與該氮原子一起可以任選形成3-12元雜環基或5-12元雜芳基；所述的3-12元雜環基和所述的5-12元雜芳基任選進一步被1-5個Rx取代；各p獨立地是0或1;各R、獨立地選自-氧代-、-(d-Ct亞烷基)-、卣素、-CN、-OH、C廣C6烷基、CrC6烯基、CrC6炔基、C廣C6全氟烷基、-(<:廠(:6亞烷基)-滷素、-(CVC6亞烷基)-OH、-(CrC6亞烷基)國CN、-(C「C6亞烷基)q-(CVC6環烷基)、-(Cj-C6亞烷基)q-(3-6元雜環基)、-(C廣C6亞烷基V(5-6元雜芳基)、-((:1-<:6亞烷基)-(:(0)-((:1-(:6烷基)、-((^-(:6亞烷基)q-CCO)《C3-C6環坑基)、"(C廣C6亞坑基)q-C(0)隱(C廠C6亞坑基)-(C3陽C6環烷基)、-(C廠C6亞烷基)q-C(0)-0-(Cj-C6烷基)、-(C廣C6亞烷基)q畫C(0)-NH-(C廣C6烷基)、-(CVQ亞烷基)q-C(0)陽N(CVC6烷基)(C廠C6烷基)、-(C廣C6亞烷基)q-0-(C廣C6烷基)、-(C廠Q亞烷基)q國0-(d-C6亞烷基)-囟素、-(CrC6亞烷基)q-0-(Q-C6亞烷基)-(C,畫C3全氟烷基)、-(OC6亞烷基)q-0-(d-C6亞烷基)q-((VC6環烷基)、-(d-C6亞烷基)q-0-(C，曙C6亞烷基)q-(3-6元雜環基)、-(C-C6亞烷基)q-0-(C,-C6亞烷基V(5-6元雜芳基)、-(OC6亞烷基VO-(d-C6亞烷基)-NH2、-(C廣C6亞烷基)q-0畫(C廣C6亞烷基)-NH-(C廠C6烷基)、-(C-C6亞烷基)q-0畫(d畫C6亞烷基)-NH-(CVC6環烷基)、-(CrC6亞烷基)q隱0-(C廣C6亞烷基)-N(C廠C6烷基)2、-(0<:6亞烷基)q-NH2、-(d-G亞烷基)q-NH-(C!畫C6烷基)、-(C廣C6亞烷基)q-NH畫(CVC6環烷基)、-(d-C6亞烷基VN(d國Q烷基)(C廠C6烷基)、隱(d-C6亞烷基)q-NHC(0)-(C廠C6烷基)、-(CrQ亞烷基)q-NH-SOr(C廣C6烷基)、-(CVC6亞烷基)q-SOr(OC6烷基)、-(C廣C6亞烷基)q-S02畫(C廣C3亞烷基)q-(CVC6環烷基)、-(d-C6亞烷基)q-S(VNH2、-(d-C6亞烷基)q-SOrNH(d-C3烷基)、-(CVC6亞烷基)q-sorNH-(d-C3亞烷基、-((:3-<:6環烷基)和-(CVC6亞烷基)q-S02-N(C-C3烷基)2;q獨立地是0或l;允許時，Rx的各碳原子任選進一步被1-3個氟取代。在本實施方案的笫一個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，X是鍵或二價基團，該二價基團選自-O-和未被取代的0-(C,誦C3亞烷基)國；Rx選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C，-C3烷基、c廣C3全氟烷基、-(<:1曙<:6亞烷基)-011、-0國((:1畫(:6烷基)、-0-(<^-(:6亞烷基)畫滷素、-0-(C廣C6亞烷基)-(d國C3全氟烷基)、-O^Cj-Cs亞烷基)-N(C廣C6烷基)2、-CKd-Q亞烷基)-NH2和-0-(C廣C6亞烷基)-NH(d-C6烷基。優選地，X是鍵，R選自苯基、5-12元雜芳基和3-12元雜環基，RM壬選進一步被1-5個Rx取代。更優選地，W是苯基，其任選進一步被1-5個RX取代。在本實施方案的第二個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，X是二價基團-0-(d-C3亞烷基)-,W是苯基或5-12元雜芳基，RM壬選進一步被1-5個R'取代。在本實施方案的第三個特殊方面，並且與不是不一致的任意其它特殊方面組合，X是二價基團-O-，R1是苯基，其任選進一步被1-5個Rx取代。在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的栽體。在另一個實施方案中，本發明提供式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物中的用途。在另一個實施方案中，本發明提供用於調節HSP-卯的活性的方法，該方法包括使細胞與式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其27藥學上可接受的鹽接觸。本發明還涉及治療哺乳動物(包括人類)中異常細胞生長的方法，該方法包括將有效治療異常細胞生長的量的如上文所定義的式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物給予所述的哺乳動物。在該方法的一個實施方案中，所述異常細胞生長是癌症，包括，但不限於，間皮瘤、肝膽(肝和膽道)、原發性或繼發性CNS瘤、原發性或繼發性腦瘤、肺癌(NSCLC和SCLC)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區域的癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸和十二指腸)癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌，霍奇金病、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌，軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病或淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統瘤形成(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽嚢癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤或上述癌中的一種或多種的組合。在所述方法的另一個實施方案中，所述異常細胞生長是良性增殖性疾病，包括，但不限於，銀屑病、良性前列腺肥大或再狹窄。在本發明的優選實施方案中，所述癌選自肺癌(NSCLC和SCLC)、頭或頸癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區域的癌、胃癌、乳腺癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統瘤形成(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊軸腫瘤或上述癌中的一種或多種的組合。在本發明的另一個優選實.施方案中，所述癌選自肺癌(NSCLC和SCLC)、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區域的癌或上述癌中的一種或多種的組合。在本發明更優選的實施方案中，所述癌選自肺癌(NSCLC和SCLC)、卵巢癌、結腸癌、直腸癌或上述癌中的一種或多種的組合。28在所述方法的另一個實施方案中，所述異常細胞生長是良性增殖性疾病，包括，但不限於，銀屑病、良性前列腺肥大或再狹窄。本發明還涉及用於治療哺乳動物(包括人類)中的異常細胞生長的藥物組合物，該組合物包含有效治療異常細胞生長的量的如上文所定義的式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及藥學上可接受的載體。在所述組合物的一個實施方案中，所述異常細胞生長是癌，包括，但不限於，間皮瘤、肝膽(肝和膽道)、原發性或繼發性CNS瘤、原發性或繼發性腦瘤、肺癌(NSCLC和SCLC)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區域的癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸和十二指腸)癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌，霍奇金病、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌，軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病或淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統瘤形成(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽嚢癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤或上述癌的一種或多種的組合。在所述藥物組合物的另一個實施方案中，所述異常細胞生長是良性增生性疾病，包括，但不限於，牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。本文所用的符號l—l在引入取代基的化學結構時是指[——I所連接的原子為該取代基與另一分子上的某些位置的連接點。例如，可能將假設分子CH3CH2-X中的X定義為X為4.。在該情況中，與任意編號位置C-l連接的——l的位置是指苯基環的C-l與亞甲基碳連接。如無另外陳述(例如化學命名或相關描迷)，否則符號"、、、、、\"和"一",在共同在單一分子上使用時僅表示(如適用時)反式或順式的相對立體化學。共同或單獨使用的符號",、、、、、"和符號"Z".在與它們代表絕對立體化學的標記(例如相應化學結構或附帶化學名稱)中的"s"或"R"標記結合，表示相應手性中心的絕對立體化學。"脂族基團"是指完全飽和或包含一個或多個不飽和單元，但並非芳族的直鏈、支鏈或環Cpd2烴類。脂族基團的實例包括直鏈、支鏈或環烷基、鏈烯基、炔基及其混合基團，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基等。脂族基團可以任選被l-6個取代基取代。脂族基團上合適的取代基包括3-12元雜環基、C6-C^o芳基、5-12元雜芳基、卣素、-N02、NH2、NR2、-CN、-COR、-COOR、CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、SO2R、畫SONR2、SO2NR2，其中R為H、CpCio烷基、3-10元雜環基、C6-Ck)芳基、5-12元雜芳基。"Ql-Cu烷基"是指具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。CpCu烷基可以任選被至少一個取代基取代。CpCu烷基上合適的取代基包括，但不限於3-12元雜環基、C6-Ci0芳基、5-12元雜芳基、面素、-N02、NR2、CN、-COR、-COOR、CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-S02R、-SONR2、SO2NR2，其中R各自獨、立為-H、Ci-CK)烷基、3-12元雜環基、C6-Cio芳基、5-12元雜芳基。CpCu烷基的實例包括，但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等，包括其取代的形式。此外，術語"烷基"是指1-20個碳原子或1-12個碳原子或1-8個碳原子或1-6個碳原子或1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。"低級烷基，，特別是指具有1-4個碳原子的烷基。烷基可以被取代或未被取代。烷基上合適的取代基與關於CpCu烷基所述的那些取代基相同。"環炕基"是指具有3-20個碳原子的環狀飽和烴基。環烷基可以為單環，並且如果允許，可以為雙環或多環。環烷基可以任選被至少一個取代基取代。環烷基上合適的取代基與關於烷基所述的那些取代基相同。環烷基的實例包括，但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降茨烷基(nobornyl)、金剛烷基等，包括其取代形式。"非芳族碳環基"是指3-12元全碳單環基團、全碳雙環或多環環系基團，其中環的一個或多個可以包含一個或多個雙鍵或作為雙環或多環環系的部分的芳族環，但單環、雙環或多環環系不具有完全共輒的7T-電子系統。非芳族碳環基的實例為，但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己二烯基、金剛烷基、環庚基、環庚三烯基等。非芳族碳環基可以被取代或未被取代。典型取代基與如本文所定義的烷基的那些取代基相同。非芳族碳環基的說明性實例來源於但不限於下列基團"不飽和的非芳族碳環基"或"非芳族不飽和碳環基，，是指如本文定義的非芳族碳環基，其包含至少一個碳碳雙鍵，一個碳碳三鍵或作為所述雙環或多環環系的部分的芳族環。"C2-C12鏈烯基"是指具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基。C2-C12鏈烯基可以具有一個或多個不飽和點(即-一個或多個碳-碳雙鍵)。在C2-C12鏈烯基具有一個以上碳-碳雙鍵的情況中，碳-碳雙鍵可以為共軛的或非共軛的。C2-Ci2鏈烯基可以任選被至少一個取代基取代。C2-Cu鏈烯基上合適的取代基與關於CpCu烷基所述的那些取代基相同。C2-C12鏈烯基的實例包括，但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、異-丁烯基等，包括其取代形式。此外，術語"鏈烯基"是指具有2-20個碳原子或2-12個碳原子或2-8個碳原子或2-6個碳原子或2-4個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴31基。鏈烯基可以具有一個或多個不飽和點(即-一個或多個碳-碳雙鍵)。在鏈烯基具有一個以上碳-碳雙鍵的情況中，碳-碳雙鍵可以為共扼的或非共軛的。鏈烯基可以被取代或未被取代。鏈烯基上合適的取代基與關於C^-d2烷基所述的那些取代基相同。"烷氧基，，是指-ORe，其中W為d-C12烷基、C2-Cu鏈烯基、C2-Ci2炔基、C3-C12環烷基或(Ci-C6亞烷基)-(C3-Ci2環烷基)。"CpCi2烷氧基"是指如本文定義的烷氧基，其中Re總計具有1-12個碳原子。"烷氧基烷基"是指如本文定義的被至少一個如本文定義的烷氧基取代的烷基。"CrC6烷基烷氧基"是指烷基烷氧基，其中烷基及其烷氧基取代基的總碳數為2-6。"烷氨基"是指-NRPRq,其中RP和Rq各自獨立為H、q-d2烷基、C2-Ci2鏈烯基、C2-Ci2炔基、C3-C12環烷基、(Ci_C6亞烷基)-(C3-Ci2環烷基)，條件是RP和Rq不都是H。"一烷氨基，，是指如本文定義的烷氨基，其中RP和Rq之一為H。"二烷氨基"是指如本文定義的烷氨基，其中RP和Rq中無一為H。"Cw2烷氨基"是指含有1-10個碳原子的烷氨基。"C2-C12炔基"是指具有2-12個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。在C2-Cu炔基具有一個以上碳-碳雙鍵的情況中，碳-碳雙鍵可以為共軛的或非共軛的。C2-Ci2炔基可以任選被至少一個取代基取代。C2-C12炔基上合適的取代基與關於CpCu烷基所述的那些取代基相同。C2-Ci2炔基的實例包括，但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基等，包括其取代形式。此外，術語"炔基"是指具有2-20個碳原子或2-12個碳原子或2-8個碳原子或2-6個碳原子或2-4個碳原子並且具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基可以被取代或未被取代。炔基上合適的取代基與關於CkCu烷基所述的那些取代基相同。"氨基"是指-NH2。"C6-Cio芳基"是指6-10個碳原子的具有完全共軛的；t-電子系統的全碳單環或多環。C6-Ci0芳基可以任選被至少一個取代基取代。C6-C10芳基上合適的取代基與關於CpCu烷基所述的那些取代基相同。C6-C10芳基的實例包括，但不限於苯基和萘基。此外，術語"芳基"是指6-20個碳原子的具有完全共軛的TT-電子系統的全碳單環或多環。芳基可以被取代或未被取代。芳基的實例包括，但不限於蒽基、菲基和二萘嵌苯基。"芳烷基"是指如本文定義的被如上文定義的C6-C10芳基取代的烷基，例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等及其衍生物。CpC6芳烷基是指被C6-C10芳基取代的CpC6烷基。"雜芳烷基"是指如本文所定義的被5-12元雜芳基取代的烷基；例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等及其衍生物。CpC6雜芳烷基是指被5-12元雜芳基取代的CpC6烷基。"雜芳基"是指包含一個，兩個，三個或四個選自N、O和S的環雜原子，剩餘的環原子為C,並且還具有完全共軛的7T-電子系統的5-l2個環原子的單環或稠合環基團。未被取代的雜芳基的實例為，但不限於吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。雜芳基可以被取代或未被取代。典型取代基包括Cw2脂族化合物、3-10元雜環、6-10元芳基、滷素、陽N02、NH2、NR2、-CN、-COR、-COOR、-CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、國SOR、-S02R、國SONR2、-S02NR2，其中R為Cw。脂族化合物、3-10元雜環、Cwo芳基、5-10元雜芳基。"藥學上可接受的雜芳基，，為足夠穩定以連接至本發明化合物、配製成藥物組合物且隨後對有其需要的患者施用的雜芳基。典型單環雜芳基的實例包括，但不限於33吡咯(吡咯基)眾異噁唑(異喁唑基)呔喃(呋喃基)O嗜'唾(嗜唑基)噻吩(噻吩基)'s、異瘞唑(異噻唑基)吡嗤(吡唑基)蓬唑基(噻唑基)咪唾(咪唑基)J、1，2，3-三峻(1，2，3-三唑基)HN—N1，3，4-三唑(1,3，4-三唑基)N—Nl-氧雜-3，4-二唑(l-氧雜-3，4-二唑基)《》N—Nl-硫雜-3，4-二唑《.Po、N《jl-氧雜-2，3-二唑l-氧雜-2，4-二唑(l-氧雜-2，3-二唑基)(l-氧雜-2，4-二唑基)/S、/S、l-硫雜-2，3-二唑Wj、l-硫雜-2，4-二唑l-氧雜-2，5-二唑(l-氧雜-2，5-二唑基)l-硫雜-2，5-二哇(l-硫雜-2，3-二唑基)(l-硫雜-2，4-二唑基)(l-硫雜-2，5-二唑基)H月、N—N四峻(l陽硫雜陽3，4-二唑基)(四峻基)p比咬(吡啶基),N、NT吡。秦(吡。秦基)N、N1，3，5-三嗪基(三嗪基)、卞、》N峻。秦嗜咬(嘧啶基)雙環雜芳基的實例包括，但不限於34formulaseeoriginaldocumentpage35異*啉(異喹啉基)酞漆(酞嗪基)2，6-萘啶(2，6-萘啶基)2，7-萘啶(2，7-萘啶基)吡啶並[3，2-d]嘧啶(吡啶並3，2-dj嘧啶基)吡啶並2，3-111嘧啶(吡啶並2，3-dl嘧啶基)嘧啶並15，4-dj嘧吱(嘧啶並[5，4-d嘧啶基)吡啶並4，3-dl嘧啶(吡咬並4，3-dj嘧咬基)吡啶並[2,3-bj吡嗪(p比啶並[2，3-bp比喚基)吡。秦並[2，3_1)吡嗪(p比嗪並2，3-bl吡嗪基)吡咬並[3，4-d嘧啶(吡啶並卩,4-dj嘧啶基)AzN、吡啶並3，4-bl吡嗪(吡啶並3，4-bl吡嗪基)嘧啶並4，5-d]嘧啶(嘧啶並[4，5-(11嘧啶基)"雜脂環族化合物，，或"雜環基，，是指具有3-n個環原子的單環或多環基團，其中l-4個環原子為選自N、O和S的雜原子。"雜脂環族化合物，，或"雜環基，，還可以具有一個或多個雙鍵。然而，"雜脂環族化36合物"或"雜環基"不具有完全共軛的7T-電子系統。"雜脂環族化合物"或"雜環基"可以被取代或未被取代。典型的取代基包括，但不限於Ci-Ci2脂族化合物、6-10元芳基、6-10元芳基、卣素、-N02、NH2、冊2、-CN、-COR、-COOR、CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、國SOR、-S02R,其中R為Ci-Cio烷基、3-10元雜環基、C6-Cio芳基、5-10元雜芳基。飽和雜環基的實例包括，但不限於formulaseeoriginaldocumentpage37formulaseeoriginaldocumentpage381，4-二氧雜環庚烷1,4-氧硫雜環庚烷-N1,4-氣氮雜環庚烷(1，4-二氧雜環庚烷基)(1，4-氧硫雜環庚烷基)(1,4-氧氮雜環庚烷基)'b、，N、1\1，4-疏氮雜環庚烷1，4-二氮雜環庚烷(1，4-硫氮雜環庚烷基)(1，4-二氮雜環庚烷基)S1，4-二疏雜環庚烷(1，4-二硫雜環庚烷基)(1S，5R)-3-氮雜-二環l3.1.0l己烷(1S,5R)-3-氮雜-二環l3.1.0l己烷基部分不飽和的雜環基的實例包括，但不限於:o、,o、;，4-二氫-2H-吡喃5，6-二氫-2H-處喃(3，4-二氫-2H-吡喃基)(5,6-二氫-2H-吡喃基)H1，2，3，4-四氫吡啶(1，2，3,4-四氫吡啶基)H1，2，5，6-四氫吡夂(1，2，S，6-四氫吡啶基)異二氫吲哚異二氫吲哚基2,3-二氫苯並呋喃,3-二氫苯並呋喃基二氫吲咮二氫吲哚基"二價基團"是指基團，該基團具有兩個開放的化學價並進一步與兩個其它基團相連，或與一個基團的相同原子形成雙鍵，或與一個基團的相同原子形成兩個單鍵。二價基團的實例是，但不限於-CHr、-O-、-0-CH2-、-(0<:3亞烷基)-]^11-和—CH2-CH2-。當二價基團是指，例如，-0-(:112-或-((:1-(:3亞烷基)-1^11-時，應該理解該二價基團的每一端可以相等地與另一部分相連。例如，如果將K定義為A-L-B，並且L是選自-0-CH2-和-(C廠C3亞烷基)-的二價基團，應該理解因此K選自A-0-CH2-B、A-CH2-0-B和A-(d-Qj亞烷基)-B。此處A和B被稱38為不同的有機部分。當將"亞，，添加在術語末端的"基，，之前而形成新的術語時，該新的術語是指通過從衍生該新術語的原始術語上除去一個氫原子所形成的二價基團。例如，亞烷基是指通過從烷基上除去一個氫原子形成的二價基團並且"亞曱基"是指由從曱基上除去一個氫原子而衍生的二價基團-CH2-。這類二價基團的更多個實例包括，但不限於亞烯基、亞炔基、亞環烷基、亞苯基、亞雜環基、雜亞芳基和(非芳族不飽和亞碳環基)，它們分別衍生自鏈烯基、炔基、環烷基、苯基、雜環基、雜芳基和(非芳族不飽和碳環基)。例如，"亞環丙基"是指^和V。例如，"Ci-C2亞烷基"是指所有下列基團-CH2-、-01(<:113)-和國CH2-CH2-。"氧代"是指氧雙鍵"-O"取代。"羥基"是指-OH。"全氟烷基"是指所有其氫原子均被氟原子取代的烷基。"任選的，，或"任選地，，是指隨後描述的事件或情況可以但不必須發生，並且該描述包括該事件或情況發生的實例和不發生的實例。例如，"任選被烷基取代的雜環基，，是指烷基可以但不必須存在，並且該描述包括雜環基被烷基取代的情況和雜環基不被烷基取代的情況。當基團被某些取代基"任選被取代"或"任選進一步被取代"時，它意指該基團的碳或氮原子，該基團中一個或多個氫原子與所述碳或氮原子相連，該碳或氮原子任選被一些其它取代基取代。例如，"R是H、C，-C3烷基或苯基，並且R任選進一步被取代1-3個選自-F、氧代和C廣Q全氟烷基的基團取代"，意指R是1)H(當R是H時，R不能進一步被取代)；2)d-C3烷基，其任選進一步被l-3個選自-F、氧代和d-C3全氟烷基的基團取代；以及3)苯基，其任選進一步被l-3個選自-F和d-C3全氟烷基的基團取代。當R是苯基時，氧代基的任選取代不適用，因為苯基沒有一個原子具有兩個可以被氧代基即=0鍵取代的氫原子。當基團進一步被"-(C，-C4亞烷基)-"取代時它意指"-(C，-C4亞烷基)-，，與"d-C4亞烷基"所連接的基團的氮原子或碳原子一起形成碳或雜螺環。"藥物組合物"是指本文所述的一種或多種化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前體藥物與其它化學成分，諸如生理學/藥學上可接受的栽體和賦形劑的混合物。藥物組合物的目的在於有利於對生物給予化合物。本文所用的"生理學/藥學上可接受的載體，，是指不會對生物產生劑。、，、'、，、'^"藥學上可接受的賦形劑，，是指加入到藥物組合物中以便進一步有利於化合物給藥的惰性物質。賦形劑的實例為，但不限於碳酸釣、磷酸《丐、各種糖和多種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇類。本文所用的術語"藥學上可接受的鹽"是指那些保持母體化合物的生物學有效性和特性的鹽。這類鹽包括(1)酸加成的鹽，其可以通過使母體化合物的游離鹼與無機酸，諸如鹽酸、氬溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等，或與有機酸，諸如乙酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸等反應獲得；或(2)在母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子替代或與有機鹼配位時形成的鹽，所述的金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子；所述的有機鹼諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-曱基葡糖胺等。"PK，，是指受體蛋白酪氨酸激酶(RTK)、非-受體或"細胞"酪氨酸激酶(CTK)和絲氨酸-蘇氨酸激酶(STK)。"調節，，或"調節，，是指改變RTK、CTK和STK的催化活性。特別地，調節是指活化RTK、CTK和STK的催化活性，優選活化或抑制RTK、CTK和STK的催化活性，這取決於RTK、CTK或STK接觸的化合物或鹽的濃度或，更優選抑制RTK、CTK和STK的催化活性。40"催化活性"是指在RTK和/或CTK的直接或間接影響下酪氨酸磷酸化率或在STK的直接或間接影響下的絲氨酸和蘇氨酸磷酸化率。"接觸"是指使本發明教導的化合物與靶標PK結合在一起，其結合方式使得該化合物可以直接(即通過與激酶自身發生相互作用)或間接(即通過與激酶催化活性依賴的另一種分子相互作用)影響PK的催化活性。這類"接觸"可以在"體外"，即在試管、培養皿等中進行。在試管中，接觸可以僅涉及化合物和目的PK或可以涉及整個細胞。還可以在細胞培養皿中維持細胞或使其生長並且接觸該環境中的化合物。在這種情況中，可以在嘗試使用化合物與更複雜的活生物體內接觸前測定特定化合物影響PK相關障礙的能力，即化合物的IC50。就生物外部的細胞而言，存在多種使PK接觸化合物的方法並且它們為本領域技術人員所熟知，所述方法包括，但不限於直接細胞顯微注射和大量跨膜載體技術。"體外"是指在人工環境中，諸如，例如，但不限於在試管或培養基中進行的操作步驟。"體內，，是指在活生物，諸如，但不限於小鼠、大鼠或兔體內進行的操作步驟。"PK相關障礙"、"PK驅動的障礙"和"異常PK活性"均是指特徵在於不合適(即過低或更常見的是過高)PK催化活性的狀況，其中特定的PK可以為RTK、CTK或STK。不合適的催化活性可以因如下原因而發生(l)通常不表達PK的細胞中的PK表達；(2)PK表達增加，導致不需要的細胞增殖、分化和/或生長；或(3)PK表達減少，導致不需要的細胞增殖、分化和/或生長減少。PK過高活性是指編碼特定PK的基因的擴增或可能與細胞增殖、分化和/或生長障礙相關的PK活性水平的產生(即隨著PK水平增加，細胞障礙的一種或多種症狀的嚴重程度增加)。當然，低活性則情況相反，其中細胞障礙的一種或多種症狀的嚴重程度隨著PK活性水平下降而增加。"治療"是指緩解或消除PK介導的細胞障礙和/或其伴隨症狀的方法。特別就癌症而言，這些術語簡單地是指受癌症影響的個體預期壽命增加或該病症狀中的一種或多種得到減輕。"生物"是指由至少一種細胞組成的任意活的實體。例如，活生物可以簡單到例如單真核細胞或複雜到哺乳動物，包括人。"治療有效量"是指將所治療疾病症狀中的一種或多種緩解至一定程度所給予的化合物的用量。就癌症治療而言，治療有效量是指具有下列作用中的至少一種的用量(1)減小腫瘤大小；(2)抑制腫瘤轉移(即減緩至一定程度，優選使其停止)；(3)將肺瘤生長抑制至一定程度(即減緩至一定程度，優選使其停止)；以及(4)將與癌症相關的一種或多種症狀緩解至一定程度(或優選消除)。"監測，，是指觀察或檢測使化合物接觸表達特定PK的細胞的作用。所觀察或檢測的作用可以為細胞表型、PK催化活性的改變或PK與天然結合配偶體相互作用的改變。用於觀察或檢測這類作用的技術為本領域眾所周知。在本發明最終的方面中，該作用選自細胞表型的改變或不存在改變、所述蛋白激酶催化活性的改變或不存在改變或所述蛋白激酶與天然結合配偶體相互作用的改變或不存在改變。"細胞表型"是指細胞或組織的外觀或細胞或組織的生物功能。細胞表型的實例為，但不限於細胞大小、細胞生長、細胞增殖、細胞分化、細胞存活、編程性細胞死亡和營養物攝取和利用。這類表型特徵可以通過本領域眾所周知的技術測定。"天然結合配偶體"是指結合細胞中特定PK的多肽。天然結合配偶體可以在傳播PK-介導的信號轉導過程中的信號中起作用。天然結合配偶體與PK相互作用的改變自身可表現為PK/天然結合配偶體複合物的濃度增加或降低，並且作為結果，表現出可觀察到的PK介導信號轉導的能力的改變。術語"立體異構體"是指相同化學構成，但它們的原子或基團在空間中的排列不同的化合物。尤其是，術語"對映異構體"是指化合物的42彼此非疊加鏡像的兩種立體異構體。如本文中所使用的術語"外消旋的"或"外消旋混合物"是指特定化合物的對映異構體的1:1混合物。另一方面，術語"對映異構體"是指包含兩個或更多個不對稱中心並且彼此不是鏡像的一對立體異構體之間的關係。詳細描述可以按照下列反應方案l、2和3製備本發明的化合物，即，式I的化合物，以及式ii、ni和iv的化合物。方案iformulaseeoriginaldocumentpage43方案3方案1說明了用於製備式I化合物的中間體I(C)的合成。可以基於已知的方法製備P酮酯I(A)(參見，例如Viscontini和Buhleri/e/v"/ctfC^/附/ca爿""，50(5):1289-93;(1967)，Rosowsky等人/C7^附.，26:509-16(1989))。PG1，可以根據與後續化學的相容性選擇氮保護基。保護基和它們使用的一般考慮描述在T.Greene和P."Wuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rd版1999，JohnWiley&Sons中，並且對本領域的技術人員來說是熟知的。將化合物I(A)與胍縮合，得到化合物I(B)。典型地通過將化合物I(A)與胍或胍等效體質子溶劑一起加熱進行該反應。典型的反應條件是將化合物I(A)與碳酸胍在作為溶劑的叔丁醇中一起回流。化合物I(B)的羥基轉化為氯，得到I(C)。典型地通過將化合物I(B)與POCl3在疏質子溶劑中加熱進行該反應。典型的反應條件是將化合物I(B)與過量的POCl3二者本身一起或在作為溶劑的無水乙腈中回流。方案2說明了可以由中間體I(C)製備式I的化合物的途徑。在方案2中，化合物I(C)的氯離去基團被R、X-基團替代，得到化合物II(A)。典型地通過使用多種親核體例如碳、氧、氮、硫或其它親核體置換氯離去基團進行該反應。典型的將化合物I(C)轉化為化合物II(A)的親核置換反應是使化合物I(C)與親核體在鹼(例如碳酸銫)存在下使用DMF或DMSO作為溶劑進行反應，得到化合物II(A)。或者，化合物1(C)的氯離去基團被R'-X-置換而得到化合物II(A)的反應還可以使用交叉偶聯方法學，利用Suzuki,Stille，Negishi或類似條件進行。44將化合物I(C)轉化為化合物II(A)的典型的交叉偶聯反應是使化合物I(C)與烴基代硼酸或酯在鹼(例如碳酸鈉)和Pd(0)催化劑存在下在溶劑混合物(例如水和1，4-二氧雜環己烷)中反應，得到化合物H(A)。然後除去化合物II(A)的氮保護基PG1，得到化合物II(B)。當PGJ形成氨基曱酸乙酯保護基時，典型地通過將化合物II(A)與三甲基矽烷基彿在溶劑(例如CH3CN)中一起回流進行該反應。或者，還可以使用乙酸中的HBr或異丙醇中的KOH。將化合物II(A)轉化為化合物II(B)的典型條件是使化合物II(A)與TMSI(5當量)在回流的CH3CN中反應，得到化合物II(B)。然後將化合物II(B)的二氫吡咯並氨基部分用作與親電性1^2部分的反應中的親核體，得到化合物I。該親核反應可以是烷基化、醯基化、磺醯化和其它可應用於仲烷基胺的反應。可以通過使化合物II(B)與烷基化R"部分反應而進行化合物H(B)的烷基化反應。典型烷基化反應條件是使化合物II(B)與W烷基溴部分在TEA存在下在室溫反應，得到化合物I,為N-烷基化物。可以通過使化合物II(B)與醯化性W部分反應進行化合物II(B)的醯化反應。典型的醯化反應條件是使化合物II(B)與R^活化的酯部分或W醯基卣在TEA存在下反應，得到化合物I，為醯胺。另一種典型的醯化反應條件是使化合物II(B)與R"異氰酸酯或異氰酸酯等效部分在TEA存在下反應，得到化合物I，為脲。可以通過使化合物II(B)與磺醯化性R2部分反應進行化合物II(B)的磺醯化反應。典型的磺醯化反應條件是使化合物II(B)與W磺醯氯部分在TEA存在下反應，得到化合物I，為磺醯胺。製備作為脲的化合物I的另一種方法利用化合物II(A),當PG1形成氛基甲酸乙酯保護基時，並直接將化合物II(A)轉化為化合物I。典型地可以使用親核性胺在三甲基鋁的存在下在溶劑(例如甲苯)中進行該反應。典型條件是在0。C使曱苯中的親核性胺與三甲基鋁的己烷溶液反應。溫熱至室溫後，添加化合物II(A)並在微波照射下加熱混合物製備化合物I。方案3說明了可以由中間體I(C)製備式I的化合物的另一種路線。45在方案3中，當PG'形成氨基甲酸乙酯保護基時，在一步中與氯轉化為碘的同時除去化合物I(C)的？。1保護基。典型地可以通過將化合物I(C)與TMSI在疏質子溶劑中一起加熱進行該反應。典型的反應條件是使CH3CN中的化合物I(C)與5當量的TMSI—起回流。甲醇淬滅後，獲得化合物III(A)，為HI鹽。然後將化合物III(A)的二氫吡咯並氨基部分用作與親電性R2部分反應中的親核體，得到化合物III(B)。該親核反應可以是烷基化、醯化、磺醯化和其它可應用於仲烷基胺的反應。可以通過使化合物III(A)與烷基化性W部分反應進行化合物III(A)的烷基化反應。典型烷基化反應條件是在室溫使化合物III(A)與W烷基溴部分在TEA存在下反應，得到化合物III(B)，為N-烷基化物。可以通過使化合物III(A)與醯化性RZ部分反應進^f亍化合物III(A)的醯化反應。典型的醯化反應條件是使化合物III(A)與W活化的酯部分或議2醯基囟在TEA存在下反應，得到化合物III(B)，為醯胺。另一種典型的醯化反應條件是使化合物III(A)與R"異氰酸酯或異氰酸酯等效部分在TEA存在下反應，得到化合物III(B)，為脲。可以通過使化合物III(A)與磺醯化性W部分反應進行化合物III(A)的磺醯化反應。典型的磺醯化反應條件是在0。C使III(A)與W磺醯基氯部分在TEA存在下反應，得到化合物III(B),為磺醯胺。然後使用交叉偶聯方法學將化合物III(B)的碘基團替代為！^-X-，得到化合物I。典型地使用Suzuki、St川e、Negishi或類似條件進行該反應。將化合物III(B)轉化為化合物I的典型交叉偶聯反應是使化合物III(B)與經基代硼酸或酯在鹼(例如碳酸鈉)和Pd(O)催化劑存在下在溶劑混合物(例如水和1，4-二氧雜環己烷)中反應，得到化合物I。本發明的化合物可能具有不對稱的碳原子。本文可能使用實線(——)、實心契形(^^)或虛線契形('""11")描述本發明的化合物的碳-碳鍵。使用實線描述與不對稱碳原子的鍵意欲顯示包括在該碳原子上的所有可能的立體異構體(例如特殊的對映異構體，外消旋混合物，等)。使用實線或虛線契形描述與不對稱碳原子的鍵意欲顯示意欲僅包括所顯示的立體異構體。可能的是，本發明的化合物可能含有多個不對稱碳原子。在那些化合物中，使用實線描述與不對稱碳原子的鍵意欲顯示意欲包括所有可能的立體異構體。例如，除非另有陳述，預想本發明的化合物可以對映異構體和非對映異構體的形式或其外消旋物和混合物的形式存在。使用實線描述本發明化合物中與一個或多個不對稱碳原子的鍵和使用實線或虛線契形描述與該相同化合物中的與其它不對稱碳原子的鍵意欲顯示存在非對映異構體的混合物。用於製備/分離各對映體的常規技術包括例如使用手性高壓液相色譜法(HPLC)從合適的光學純前體的手性合成或拆分外消旋物。或者，可以使外消旋物(或外消旋前體)與合適的旋光活性化合物，例如醇反應，或在化合物包含酸性或鹼性部分的情況下，與酸或鹼，諸如酒石酸或1-苯基乙胺反應。可以通過色鐠法和/或分級結晶分離所得非體中的一種或兩種轉化成相應的純對映體。可以使用色i普法(一般為HPLC)在不對稱樹脂上獲得富集對映體形式的本發明手性化合物(及其手性前體)，流動相由烴(一般為庚烷或己烷)組成，包含0-50%異丙醇(一般為2-20%)和0-5%的烷基胺(一般為0，1%二乙胺)。濃縮洗脫液得到富集的混合物。可以通過本領域技術人員公知的常規技術分離立體異構體聚集物；例如，參見E.L.Eliel的"StereochemistryofOrganicCompounds"(Wiley，紐約，1994)，通過引用將該文獻披露的全部內容併入本文。當本發明的化合物含有烯基或亞烯基基團時，幾何/斷^(或Z/E)異構體是可能的。可以通過本領域的技術人員熟知的常規技術，例如，色譜法和分級結晶，分離順/反異構體。當結構異構體可經由低能量障礙相互轉換時，可以發生互變異構現象('互變異構，)。這可以以質子互變異構的形式發生(在含有例如氨基、酮或肟基團的本發明的化合物中)，或以所謂的價互變異構的形式發生(在含有芳香族部分的化合物中)。結果是，單個化合物可以表現出多種類型的變異構現象。本發明化合物的所有立體異構體、幾何異構體和互變異構形式，包括表現出多種類型的異構現象的化合物，及其一種或多種的混合物包括在47本發明的範圍內。可以根據本領域技術人員已知的方法製備本發明的鹽。鹽的實例包括，但不限於，乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(例如氯苯曱酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯曱酸鹽和曱氧基苯甲酸鹽)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氬鹽、酒石酸氬鹽、硼酸鹽、溴化物、丁炔-l,4-二酸鹽、乙二胺四乙酸釣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、己酸鹽、辛酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二鹽酸鹽、砩酸二氫鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、乙基琥珀酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、乙醇酸鹽、羥乙醯氨苯胂酸鹽、庚酸鹽、己炔-l，6-二酸鹽、己基間苯二酸鹽(resorchiate)，海巴明(hydrabamine)、氫澳酸鹽、鹽酸鹽、"羥基丁酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、異疏代疏酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸鹽、曱烷-磺酸鹽、甲基硫酸鹽、磷酸一氫鹽、粘酸鹽、萘橫酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、triethiodode和戊酸鹽。性質為鹼性的本發明的化合物能夠與各種無機酸和有機酸形成廣泛多種的鹽。儘管這類鹽對動物給藥來說必須是藥學上可接受的，但通常在實踐中合乎需要的是，最初將本發明的化合物作為藥學上不可接受的鹽從反應混合物中分離，然後通過用鹼性試劑處理簡單地將後者轉回成游離鹼化合物，隨後將所述游離鹼轉換成藥學上可接受的酸加成鹽。通過在含水溶劑介質或在適合的有機溶劑，例如甲醇或乙醇中用實質上等量的所選無機酸或有機酸處理所述游離鹼化合物，可以製備本發明鹼化合物的酸加成鹽。將溶劑蒸發後，獲得期望的固體48鹽。也可以通過向游離鹼在有機溶劑中的溶液中添加適合的無機酸或有機酸，從該溶液中沉澱出期望的酸鹽。性質為酸性的那些本發明的化合物能夠與各種藥學上可接受的陽離子形成鹼鹽。這類鹽的實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，尤其是，鈉鹽和鉀鹽。通過常規技術製備這些鹽。用作製備本發明藥學上可接受的鹼鹽的試劑的化學鹼是那些與本發明的酸性化合物形成無毒性鹼鹽的鹼。該無毒性鹼鹽包括那些由所述藥學上可接受的陽離子例如鈉、鉀、釣和鎂等衍生的鹼鹽。通過任意適合的方法，例如，用無機鹼或有機鹼，例如胺(伯、仲或叔胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等處理游離酸，可以製備這些鹽。適合的鹽的說明性實例包括由胺基酸，例如甘氨酸和精氨酸，氨，伯胺，仲胺和叔胺，以及環狀胺，例如哌澱，嗎啉和哌溱衍生的有機鹽，以及由鈉、鉤、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰衍生的無機鹽。也可以通過用含所期望的藥學上可接受的陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，然後將得到的溶液蒸發至幹(優選在減壓下)，製備這些鹽。或者，也可以通過將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液和所期望的鹼金屬烷氧化物混合在一起，然後以與上述相同的方式將得到的溶液蒸發至幹，製備所述鹽。在任一情況中，優選使用化學計算量的試劑以便確保反應完全和期望終產物的最大收率。如果本發明的化合物是鹼，可以通過本領域中可利用的任意適合的方法製備所期望的藥學上可接受的鹽，所述方法例如，用無機酸(例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、砩酸等)或用有機酸處理游離鹼，所述有機酸例如乙酸、馬來酸、琥珀酸、杏仁酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷基酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖酪酸)、a-羥基酸(例如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如門冬氨酸或穀氨酸)、芳香族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如對甲苯磺酸或乙磺酸)等。在化合物為固體的情況下，本領域的技術人員理解本發明化合物和鹽可以以不同的結晶或多晶型形式存在，或以無定形形式存在，打算將它們全部包括在本發明的範圍內。本發明還包括同位素標記的本發明化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數，但原子量或質量數不同於在自然界通常發現的原子量或質量數的原子替代。適合於包含在本發明化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，諸如211和311;碳的同位素，諸如"C、"C和"C;氯的同位素，諸如"C1;氟的同位素，諸如"F;碘的同位素，諸如1231和1251;氮的同位素，諸如"N和15N;氧的同位素，諸如150、"0和180;磷的同位素，諸如"P;以及硫的同位素，諸如"S。本發明的某些同位素標記的化合物，例如那些摻入放射性同位素的化合物可用於藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚311和碳-14，"C因其易於摻入和便利的檢測手段而特別適用於該目的。使用較重同位素，諸如氘，2H取代因更大的代謝穩定性，例如體內半衰期增加或劑量需求降低而提供了一定的治療優勢，並且由此在某些情況中是優選的。使用正電子發射性同位素，諸如"C、18F、"O和"N取代可以適用於檢驗底物受體佔據性的正電子發射斷層攝影術(PET)研究。一般可以通過本領域技術人員公知的常規技術或通過與本文所述方法類似的方法，使用合適的同位素標記的試劑替代在另外情況下使用的未標記的試劑，製備本發明同位素標記的化合物。本發明的化合物可以以非溶劑化形式和溶劑化形式存在。本文使用術語'溶劑合物，描述分子複合物，其包含本發明的化合物和一定量的一種或多種藥學上可接受的溶劑分子。當所述溶劑是水時，使用術語'水合物，。溶劑合物形式的實例包括，但不限於，與水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物結合的本發明的化合物。特別考慮到，在本發明中一個溶劑分子可以與本發明的化合物的一個分子結合，例如水合物。此外，特別考慮到，在本發明中，多個溶劑分子可以與本發明的化合物的一個分子結合，例如二水合物。另外，特別考慮到，在本發明中少於一個溶劑分子可以與本發明的化合物的一個分子結合，例如半水物。此外，將本發明的溶劑合物考慮為本發明化合物的溶劑合物，其保留該化合物非水合物形式的生物有效性。本文中描述的化合物的前藥也在本發明的範圍內。因此本發明化合物的某些衍生物(該衍生物本身可能具有很小或沒有藥理活性)當被給予至機體內或機體上時，可以通過例如水解裂解轉化為具有期望的活性的本發明的化合物。所述衍生物被稱為'前藥，。有關前藥使用的進一步信息可在Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14，ACS專題研討會系歹'J(T.Higuchi和W.Stdla)和BioreversibleCarriersinDrugDesign,PergamonPress,1987(E.B,Roche編輯,AmericanPharmaceuticalAssociation)中找到。可以，例如，通過用本領域的技術人員已知的被稱為'前部分(pro-moieties)，的某些部分替代本發明的化合物中存在的適當官能度，製備根據本發明的前藥，例如，如H.Bundgaard的DesignofProdrugs(Elsevier,1985)中所述。根據本發明的前藥一些實例包括(i)當本發明化合物包含羧酸官能度(-COOH)時，其中所述化合物的羧酸官能度的氫被(Ci-Cs)烷基替代而形成相應酯的前藥化合物；(ii)當本發明化合物包含醇官能度(-OH)時，其中所述化合物的醇官能度的氫被(CpC6)烷醯氧基甲基替代而形成相應醚的前藥化合物；以及(iii)當本發明化合物包含伯或仲氨基官能度(-NH2或-NHR，其中R^H)時，其中所述化合物的氨基官能度的一個或兩個氫被(C^-CiO)烷醯基替代而形成相應醯胺的前藥化合物。上述實例和其它前體藥物類型的實例的替代基團的更多實例可以在上述參考文獻中找到。此外，某些本發明化合物自身可以作為本發明其它化合物的前體藥物起作用。本發明的化合物的代謝產物(即，所述藥物給藥後在體內形成的化合物)也包括在本發明的範圍內。根據本發明的代謝產物的一些實例包括(i)當本發明的化合物含有甲基時，代謝產物為其羥基甲基衍生物51(例如-CH3->-CH2OH);(ii)當本發明的化合物含有烷氧基時，代謝產物為其羥基衍生物(例如-OR陽、OH);(iii)當本發明的化合物含有叔氨基時，代謝產物為其仲氨基衍生物(例如-NRA2->-NHR1或-NHR2);(iv)當本發明的化合物含有仲氨基時，代謝產物為其氨基伯^f生物(例如'NHR1->-NH2);(v)當本發明的化合物含有苯基部分時，代謝產物為其苯酚基衍生物(例如-Ph->-PhOH);以及(vi)當本發明的化合物含有醯胺基團時，代謝產物為其羧酸衍生物(例如-CONH2>COOH)。打算用於藥物應用的本發明化合物可以晶體或非晶形產物或其混合物的形式給藥。例如，可以通過下列方法將它們製成固體填料、粉末或薄膜諸如沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥。微波或射頻乾燥可以用於該目的。可以將所述的化合物單獨或與一種或多種本發明其它化合物或與一種或多種其它藥物(或作為其任意的組合)共同給予。一般而言，可以將它們以與一種或多種藥學上可接受的賦形劑結合的製劑的形式給予。本文所用的術語"賦形劑"用於描述本發明化合物以外的任意組分。賦形劑的選擇在很大程度上取決於許多因素，諸如特定給藥方式、賦形劑對溶解度和穩定性的作用和劑型的性質。適合於遞送本發明化合物的藥物組合物及其製備方法對本領域技術人員而言顯而易見。這類組合物及其製備方法可以在例如'Remington'sPharmaceuticalSciences',第19版(MackPublishingCompany,1995)中找到，通過引用將該文獻披露的全部內容併入本文。口服給藥可以通過口服給予本發明的化合物。口服給藥可以包括吞咽，使得化合物進入胃腸道，或可以使用口含或舌下給藥，通過這種方式，化合物從口腔直接進入血流。52適合於口服給藥的製劑包括固體製劑，諸如片劑、包含顆粒、液體或粉末的膠嚢、錠劑(包括液體填充的)、咀嚼物、多顆粒和納米顆粒、凝膠劑、固溶體、脂質體、薄膜(包括黏膜粘著劑)、陰道栓、噴霧劑；以及液體製劑。液體製劑包括混懸液、溶液、糖漿劑和酏劑。可以將這類製劑用作在軟膠嚢或硬膠嚢中的填充劑並且這類製劑一般包括載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或合適的油和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。還可以通過例如從小藥嚢中再溶解固體製備液體製劑。本發明的化合物還可以用於速溶劑型、快速崩解劑型，諸如那些描述在Liang和Chen的ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6),981-986(2001)中的劑型，通過引用將該文獻披露的全部內容併入本文。就片劑劑型而言，根據劑量的不同，藥物可以佔劑型的1重量％~80重量°/。，更典型的情況是佔劑型的5重量％~60重量％。除藥物外，片劑一般包含崩解劑。崩解劑的實例包括澱粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素《丐、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、微晶纖維素、低級烷基-取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉和藻酸鈉。一般而言，崩解劑佔劑型的1重量％~25重量％,優選5重量％~20重量％。粘合劑一般用於賦予片劑的粘合特性。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然樹膠和合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素和幾丙基甲基纖維素。片劑還可以包含稀釋劑，諸如乳糖(一水合物、噴霧千燥的一水合物、無水物等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉和磷酸氫4丐二水合物。片劑還可以任選包括表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯80;以及助流劑，諸如二氧化矽和滑石粉。如果存在，那麼表面活性劑的用量一般佔片劑的0.2重量％~5重量％，並且助流劑一般佔片劑的0.2重量％~1重量％。片劑一般還包含潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鉤、硬脂酸鋅、硬脂醯富馬酸鈉和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤滑劑的存在量一般佔片劑的0.25重量％~10重量％，優選0.5重量°/~3重量%。其它常用的組分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑和味道掩蔽劑。典型的片劑包含至多約80重量％的藥物，約10重量％~約90重量V。的粘合劑，約0重量％~約85重量％的稀釋劑，約2重量％~約10重量％的崩解劑和約0.25重量％~約10重量％的潤滑劑。可以將片劑摻合物直接或通過滾筒壓製成片劑。可以選擇性地將片劑摻合物或摻合物的部分溼法制粒、幹法制粒或熔化制粒，熔化凝結或擠壓，此後壓片。最終製劑可以包括一層或多層並且可以包衣或不包衣；或包嚢。片劑的酉己弗'j在H.Lieberman和L.Lachman的"PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1"，MarcelDekker,N.Y.，N.Y.,1980(ISBN0-8247-6918-X)中有詳細討論，通過引用將該文獻披露的全部內容併入本文。可以將口服給藥用的固體製劑配製成即釋製劑和/或調釋製劑。調釋製劑包括延緩釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和按程序釋放的製劑。合適的調釋製劑描述在美國專利No.6,106,864中。其它合適的釋放技術，諸如高能分散和滲透和包衣顆粒的詳細內容可以在Verma等的PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2)，1-14(2001)中找到。口香糖在實現控釋中的應用描述在WO00/35298中。通過引用將這些參考文獻披露的全部內容併入本文。腸胃外給藥還可以將本發明的化合物直接給藥入血流、肌肉或體內器官。合適的腸胃外給藥方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、54尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下。用於腸胃外給藥的合適的裝置包括針(包括顯微針)注射器、無針頭注射器和輸注技術。腸胃外製劑一般為可以包含賦形劑的水溶液，所述的賦形劑諸如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優選pH為3-9),但對於某些應用，更適當的是可以將它們配製成無菌的非水溶液或乾燥形式以便與合適的媒介物，諸如無菌無熱原的水結合使用。例如，易於使用本領域技術人員眾所周知的標準製藥技術，通過凍幹在無菌條件下製備腸胃外製劑。可以通過使用合適的配製技術，諸如摻入增溶劑，增加腸胃外溶液製劑中使用的本發明化合物的溶解度。可以將腸胃外給藥用的製劑配製成即釋製劑和/或調釋製劑。調釋製劑包括延緩釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和按程序釋放的製劑。因此，可以將本發明的化合物配製成固體、半固體或觸變液體，以便作為提供活性化合物調節釋放的植入貯庫給藥。這類製劑的實例包括藥物塗敷的支架和PGLA微球。局部給藥還可以將本發明的化合物局部對皮膚或黏膜給藥，即通過真皮或透皮給藥。用於該目的的典型製劑包括凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液、霜劑、軟骨劑、樸粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、糯米紙嚢劑、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳。還可以使用脂質體。典型載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以摻入滲透促進劑；例如，參見Finnin和Morgan的JPharmSci，^_(10)，955-958(1999年10月)。其它局部給藥方式包括通過電穿孑L、離子電滲療法、音波電滲療法(phonophoresis)、聲波電滲療法(sonophoresis)和顯微針或無針(例如PowderjectTM，BiojectTM等)注射的遞送。通過引用將這些參考文獻披露的全部內容併入本文。可以將局部給藥用的製劑配製成即釋製劑和/或調釋製劑。調釋製劑包括延緩釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和按程序釋放的製劑。55吸入/鼻內給藥還可以通過鼻內或通過吸入，一般以乾粉形式(單獨，作為混合物，例如以與乳糖的乾燥摻合物的形式或作為混合的成分顆粒，例如與磷脂類，諸如磷脂醯膽鹼混合)，從乾粉吸入器或作為來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優選使用電流體動力學產生細霧的霧化器)或噴射器給予本發明的化合物，使用或不使用合適的拋射劑，諸如l，l，l，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻內應用而言，粉末可以包括生物粘合劑，例如脫乙醯殼多糖或環糊精。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴射器包含本發明化合物的溶液或混懸液，其中包含例如乙醇、含水乙醇或合適的可選擇的用於分散、溶解或延長釋放活性成分的試劑、作為溶劑的拋射劑和任選的表面活性劑，諸如三油酸山梨坦、油酸或低聚乳酸。在用於乾粉或混懸液製劑前，將藥物產品微粉化至適合於通過吸入遞送的大小(一般小於5微米)。該步驟可以通過任意合適的粉碎方法進4於，諸如螺旋氣流碾碎、流化床氣流碾碎、形成納米粒的超臨界流體加工、高壓勻化或噴霧乾燥。可以配製包含本發明化合物、合適的粉末基質，諸如乳糖或澱粉和性能改進劑，諸如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂的粉末混合物的用於吸入器或吹入器的膠嚢(例如由明膠或HPMC製成)、泡眼包裝和藥筒。乳糖可以是無水的或一水合物形式，優選後者。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用於使用電流體動力學產生細霧的霧化器中的合適的溶液製劑每次驅動可以包含lng20mg的本發明化合物，並且驅動體積可以在100nL之間改變。典型製劑包括本發明的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。可以使用的替代丙二醇的可選擇的溶劑包括甘油和聚乙二醇。可以將合適的矯味劑，諸如薄荷醇和左薄荷腦或增甜劑，諸如糖精或糖精鈉加入到本發明打算用於吸入/鼻內給藥的那些製劑中。56例如，可以使用聚(DL-乳酸-共乙醇酸(PGLA)將用於吸入/鼻內給藥的製劑配製成即釋製劑和/或調釋製劑。調釋製劑包括延緩釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和按程序釋放的製劑。就乾粉吸入器和氣溶膠而言，通過遞送計量量的閥門測定劑量單位。一般將本發明的裝置安排成給予包含所需量本發明化合物的計量劑量或"一次噴霧"。可以以單劑量或更通常的是在全天內以分次劑量形式給予總每日劑量。直腸/陰道內給藥可以通過直腸或陰道，例如以栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式給予本發明的化合物。可可脂為傳統的栓劑基質，但如果合適，可以^用各種可替代的基質。可以將用於直腸/陰道內給藥的製劑配製成即釋製劑和/或調釋製劑。調釋製劑包括延緩釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和按程序釋放的製劑。眼給藥還可以將本發明的化合物直接對眼或耳給藥，一般以在等滲、pH-調節的、無菌鹽水中的微粉化混懸液或溶液的滴劑形式。適合於眼和耳給藥其它製劑包括軟骨劑、生物可降解的(例如可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物降解的(例如矽氧烷)植入物、糯米紙嚢劑、透鏡和顆粒或嚢泡系統，諸如niosomes或脂質體。可以將聚合物，諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素或雜多糖聚合物例如瓊脂糖膠與防腐劑，諸如苯扎氯銨摻合在一起。還可以通過離子電滲療法遞送這類製劑。可以將用於眼/耳給藥的製劑配製成即釋製劑和/或調釋製劑。調釋製劑包括延緩釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和按程序釋放的製劑。其它技術可以將本發明的化合物與可溶性大分子實體，諸如環糊精及其適的衍生物或包含聚乙二醇的聚合物合併，以便改善其溶解度、溶出速率、掩蔽味道、生物利用度和/或穩定性，用於上述任意給藥方式。例如，發現藥物-環糊精複合物一般可用於大部分劑型和給藥途徑。可以使用包合和非-包合複合物。作為與藥物直接複合的可替代方案，可以將環糊精用作輔助添加劑，即作為栽體、稀釋劑或增溶劑。最常用於這些目的的為a-環糊精、P-環糊精和，環糊精，其實例可以在PCT公開文本No.WO91/11172,WO94/02518和WO98/55148，通過引用將這些文獻披露的全部內容併入本文。給予的活性化合物的量取決於所治療的受試者、病症或疾病的嚴重程度、給藥速率、化合物的處置和開處方的臨床醫師的判斷。然而，有效劑量一般在約0.001~約100毫克/千克體重/天，優選約0.01~約35毫克/千克/天，以單劑量或分次劑量。就70千克的人而言，該劑量可以為約0.07~約7000毫克/天，優選約0.7~約2500毫克/天。在某些情況中，低於上述範圍下限的劑量水平可能更適合，而在其它情況中，可以使用還更大的劑量而不會產生任何有害的副作用，一般將這類較大劑量分成幾個較小劑量用於在全天內給藥。本發明還涉及治療哺乳動物中異常細胞生長的方法，該方法包括與抗腫瘤藥結合將有效治療異常細胞生長的量的本發明的化合物或其鹽或溶劑合物給予所述哺乳動物，所述抗腫瘤藥選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入性抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒類藥物、抗激素和抗雄激素。在本發明的一個實施方案中，與本文描述的本發明的化合物和藥物組合物結合使用的抗腫瘤藥是抗血管發生藥、激酶抑制劑、pan激酶抑制劑或生長因子抑制劑。優選的pan激酶抑制劑包括美國專利No.6,573,293(Pfizer,Inc,NY，USA)中描述的SutentTM(舒尼替尼)。抗血管發生藥，包括但不限於下列藥物，例如EGF抑制劑、EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE2抑制劑、IGF1R抑制劑、COX-II(環加氧酶II)抑制劑、MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑和58MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑。優選的VEGF抑制劑，包括例如，阿瓦斯丁(貝伐珠單抗)，加利福尼亞南舊金山Genentech，Inc.的抗-VEGF單克隆抗體。另外的VEGF抑制劑包括CP-547，632(PfizerInc.,NY，USA)、AG13736(PfizerInc.)、ZD-6474(AstraZeneca)、AEE788(Novartis)、AZD-2171、VEGFTrap(Regeneron/Aventis)、伐他拉尼(也淨皮稱為PTK-787，ZK-222584:Novartis&ScheringAG)、Macugen(培加他尼八鈉，NX曙1838，EYE-001，PfizerInc./Gilead/Eyetech)、IM862(美國華盛頓Kirkland的CytranInc.);以及angiozyme，一種來自Ribozyme合成的核酶(Boulder、Colorado)和Chiron(Emeryville、California)及其組合。在實踐本發明中有用的VEGF抑制劑描述在美國專利No.6，534，524和6，235，764中，為所有目的將該二者以其全部內容併入本文。另外的VEGF抑制劑描述在，例如WO99/24440、WO95/21613、WO99/61422、美國專利5,834,504、WO98/50356、美國專利5，883，113、美國專利5，886，020、美國專利5,792,783、美國專利6,653,308、WO99/10349、WO97/32856、WO97/22596、WO98/54093、WO98/02438、WO99/16755和WO98/02437中，通過引用將它們全部以其全部內容併入本文。其它抗血管發生性化合物包括阿維A、芬維A胺、沙利度胺、唑來膦酸、血管抑素、脫氫膜海鞘素B、西侖吉肽、風車子抑鹼A-4、內皮抑素、卣夫酮、瑞馬司他、removab、Revlimid、司誇胺、ukrain、aVp3人源化抗單抗及其組合。可與本發明化合物聯合使用的其它抗增殖藥物包括法尼基蛋白轉移酶的抑制劑和受體酪氨酸激酶PDGFr的抑制劑，包括在下列專利和專利申請中公開並要求保護的化合物美國專利6，080，769;美國專利6，194，438;美國專利6，2S8，824;美國專利6,586447;美國專利6,071,935;美國專利6,495,564;以及美國專利6，150，377;美國專利6，596，735;美國專利6，479，513;WO01/40217;U.S.2003-0166675。通過引用將上述每篇專利和專利申請以其全部內容併入本文。PDGRr抑制劑包括但不限於國際專利申請公開號WO01/40217和W02004/020431中公開的那些，為所有目的將它們的內容全部併入本文。優選的PDGFr抑制劑包括Pfizer的CP-673，451和CP-868，596及其鹽。優選的GARF抑制劑包括Pfizer，sAG-2037(吡利曲索及其鹽)。在實踐本發明中有用的的GARF抑制劑公開於美國專利No.5,608,082，為所有目的將其全部內容併入本文。可以與本文公開的式(I)的化合物和藥物組合物結合使用的有用的COX-II抑制劑的實例包括CELEBREXTM(塞來考昔)、帕瑞考昔、地拉考昔、ABT-963、MK-663(艾託考昔)、COX-189(聲米考昔)、BMS347070、RS57067、NS-398、Bextra(伐地考昔)、paracoxib、Vioxx(羅非考昔)、SD-8381、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-l-(4-氨磺醯基-苯基)-lH-吡咯、2-(4-乙氧基苯基)-4-曱基-l-(4-氨磺醯基苯基)-lH-吡咯、T-614、JTE畫522、S國2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125和Arcoxia(艾託考昔)。另外，COX-II抑制劑公開於美國專利申請US2005-0148627和US2005-0148777中，為所有目的將它們的內容全部併入本文。在特殊的實施方案中，所述抗腫瘤藥是塞來考昔(美國專利No,5,466,823)、伐地考昔(美國專利No.5,633,272)，帕瑞考昔(美國專利No.5,932,598)、地拉考昔(美國專利No.5，521，207)、SD-8381(美國專利No.6,034,256,實施例175)、ABT-963(WO2002/24719)、羅非考昔(CASNo.162011-90-7)、公開在WO1998/03484中的MK-663(或艾託考昔)、公開在WO1999/11605中的COX-189(蘆米考昔)、BMS-347070(美國專利6,180,651)、NS-398(CAS123653-11-2)、RS57067(CAS17932-91-3)、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺醯基-苯基)-lH-吡咯、2-(4-乙氧基苯基)-4-曱基-l-(4-氨磺醯基苯基)-lH-吡咯或美洛昔康。與本文公開的本發明化合物和藥物組合物聯合使用的作為抗紳瘤藥的其它有用的抑制劑包括阿司匹林和非甾體抗炎藥(NSAID)，其抑制產生前列腺素的酶(環加氧酶I和II),導致較低水平的前列腺素，包括但不限於下列物質，雙水楊酯(Amigesic)、二氟尼柳(Dolobid)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡羅昔康(Feldene)、萘普生(Aleve，Naprosyn)、雙氯芬酸(Voltaren)、吲味美辛(Indocin)、舒林酸(Clinoril)、託美丁(Tolectin)、依託度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)、奧沙普秦(Daypro)及其組合。優選的COX-I抑制劑包括布洛芬(Motrin)、nuprin、萘普生(Aleve)、吲哚美辛(Indocin)、萘丁美酮(Relafen)及其組合。與本發明的化合物和藥物組合物聯合使用的靶向藥物包括EGFr抑制劑例如易瑞沙(吉非替尼，AstraZeneca)、它賽瓦(厄洛替尼或OSI畫774，OSIPharmaceuticalsInc.)、愛必妥(西妥昔單抗，ImclonePharmaceuticals,Inc.)、EMD-7200(MerckAG)、ABX-EGF(AmgenInc.和AbgenixInc.)、HR3(CubanGovernment)、IgA抗體(Erlangen-Nuremberg大學)、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白、EGF國疫苗、抗-EGFr免疫脂質體(HermesBiosciencesInc.)及其組合。優選的EGFr抑制劑包括易瑞沙、愛必妥、它賽瓦及其組合。其它抗腫瘤藥包括選自panerb受體抑制劑或ErbB2受體抑制劑的那些，例如CP-724,714(Pfizer,Inc.)、CI-1033(卡納替尼,Pfizer，Inc.)、赫賽汀(曲妥珠單抗，GenentechInc.)、Omitarg(2C4，培妥珠單抗，GenentechInc,)、TAK-165(Takeda)、GW-572016(氯那法尼，GlaxoSmithKline)、GW-282974(GlaxoSmithKline)、EKB-569(Wyeth)、PKI-166(Novartis)、dHER2(HER2疫苗、Corixa和GlaxoSmithKline)、APC8024(HER2疫苗，Dendreon)、抗-HER2/neu雙特異性抗體(DecofCancerCenter)、B7.her2.IgG3(Agensys)、ASHER2(RadBiology&Medicine研究院)、三功能雙特異性抗體(Munich大學)和mABAR-209(AronexPharmaceuticalsInc)和mAB2B曙1(Chiron)及其組合。優選的erb選擇性抗腫瘤藥包括赫賽汀、TAK-165、CP-724,714、ABX-EGF、HER3及其組合。優選的panerbb受體抑制劑包括61GW572(H6、CI-1033、EKB-569和Omitarg及其組合。另外的erbB2抑制劑包括公開在以下文獻中的那些WO98/02434、WO99/35146、WO99/35132、WO98/02437、WO97/13760、WO95/19970、美國專利5,587,458和美國專利5,877,305，通過引用將它們每一篇的全部內容併入本文。在本發明中有用的ErbB2受體抑制劑還公開在美國專利6，465，449和6，284，764,以及WO2001/98277中，通過引用將它們每一篇的全部內容併入本文。另外，其它抗腫瘤藥可以選自下列藥物，BAY-43-9006(OnyxPharmaceuticalsInc.)、Genasense(奧利美生，Genta)、中白尼單抗(Abgenix/Amgen)、Zevalin(Schering)、Bexxar(Corixa/GlaxoSmithKline)、阿巴瑞克(Abarelix)、力比泰(Alimta)、EPO906(Novartis)、淅皮海綿內酯(XAA-296)、ABT-510(Abbott)、新伐司他(Aeterna)、恩扎響林(EliLilly)、風車子抑鹼A4P(Oxigene)、ZD-6126(AstraZeneca)、黃酮吡多(Aventis)、CYC-202(CyclaceI)、AVE-8062(Aventis)、DMXAA(Roche/Antisoma)、Thymitaq(Eximias)、Temodar(替莫峻胺，ScheringPlough)和Revilimd(Celegene)及其組合。其它抗腫瘤藥可以選自下列藥物，CyPat(醋酸環丙孕酮)、Histerelin(醋酸組氨瑞林)、Plenaixis(阿巴瑞克貯庫製劑)、阿曲生坦(ABT-627)、沙鉑(JM陽216)、thalomid(沙利度胺)、Theratope、TemiMene(DPPE)、ABI-007(紫杉醇)、易維特(雷洛昔芬)、阿他美坦(Biomed_777)、Xyotax(聚穀氨酸紫杉醇)、Targetin(貝沙羅汀)及其組合。另外，其它抗腫瘤藥可以選自下列藥物，Trizaone(替拉扎明)、Aposyn(依昔舒林)、Nevastat(AE國941)、Ceplene(組胺二鹽酸鹽)、Orathecin(盧比替康)、Virulizin、Gastrimmune(G17DT)、DX畫8951f(曱磺酸依沙替康)、Onconase(豹蛙酶)、BEC2(米妥莫單抗)、克西君(莫特沙芬釓)及其組合。其它抗腫瘤藥可以選自下列藥物，CeaVac(CEA)、NeuTrexin(葡62萄糖醛酸三甲曲沙)及其組合。另外的抗腫瘤藥可以選自下列藥物，OvaRex(奧戈伏單抗)、Osidem(IDM-1)，及其組合。另外的抗腫瘤藥可以選自下列藥物，Advexin(ING201)、Tirazone(替拉扎明)，及其組合。另外的抗腫瘤藥可以選自下列藥物，RSR13(乙法昔羅)、Cotara(1311chTNTl/b)、NBI-3001(IL-4)及其組合。另外的抗腫瘤藥可以選自下列藥物，Canvaxin、GMK疫苗、PEG幹擾素oc-2b、二十二碳六烯酸和紫杉醇軛合物(DHA/紫杉醇)，及其組合。其它抗腫瘤藥包括Pfizer的MEK1/2抑制劑PD325901、ArrayBiopharm的MEK抑制劑ARRY-142886、BristolMyers的CDK2抑制劑BMS-387，032、Pfizer的CDK抑制劑PD0332991和AstraZeneca的AXD-5438,及其組合。另外，還可以利用mTOR抑制劑，例如CCI-779(Wyeth)和雷帕黴素衍生物RAD001(Novartis)和AP-23573(Ariad)，HDAC抑制劑，SAHA(MerckInc./AtonPharmaceuticals)及其組合。另夕卜的抗肺瘤藥包括aurora2抑制劑VX-680(Vertex)和Chkl/2抑制劑XL844(Exilixis)。下列細胞毒藥物，例如，選自表柔比星(Ellence)、多西他賽(泰索帝)、紫杉醇、Zinecard(右雷佐生)、利妥昔單抗(美羅華)、甲磺酸伊馬替尼(格列衛)，及其組合中的一種或多種可以與本發明的化合物和藥物組合物聯合使用。本發明還預想與激素療法一起使用本發明的化合物，所述激素療法包括但不限於，依西美坦(阿諾新，PfizerInc.)、亮丙瑞林(Lupron或Leuplin，TAP/Abbott/Takeda)、阿那曲唑(瑞寧得，Astrazeneca)、戈舍瑞林(諾雷德，AstraZeneca)、度骨化醇、法倔唑、福美坦、檸檬酸他莫昔芬(他莫昔芬，諾瓦得士，AstraZeneca)、康士得(AstraZeneca)、阿巴瑞克(Praecis)、Trelstar及其組合。本發明還涉及與激素療法藥劑一起使用本發明的化合物，所述激素療法藥劑例如抗雌激素類藥，其包括，但不限於氟維司群、託瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、來曲唑(弗隆，Novartis)，抗雄激素類藥例如比卡魯胺、氟他胺、米非司酮、尼魯米特、Casodex(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺，比卡魯胺)及其組合。另外，本發明提供單獨的或與一種或多種支持性治療產品組合的本發明化合物，所述治療產品例如，選自非格司亭(優保津)、昂丹司瓊(樞復寧)、法安明、Procrit、AIoxi、Emend或其組合的產品。特別優選的細胞毒藥物包括鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、愛必妥、易瑞沙、格列衛、泰索帝及其組合。可以將下列拓樸異構酶I抑制劑用作抗腫瘤藥喜樹鹼；伊立替康-狂Ot鹽酸伊立—脊康和^梨醇注射射)；艾特衝4;Ot汰tbecia(Supergen);依沙替康(Daiichi);BN-80915(Roche);及其組合。特別優選的拓樸異構酶II抑制劑包括表柔比星(Ellence)。烷化劑包括，但不限於，氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、AMD473、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕齊醌、brostallicin，苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷醯胺、異環磷醯胺、KW-2170、馬磷醯胺和二溴衛矛醇；鉑-配位烷化性化合物包括但不限於、順鉑、伯爾定(卡鉑)、依他鉑、洛鉑、奈達鉑、樂沙定(奧沙利鉑，Sanofi)或沙鉑及其組合。特別優選的烷化劑包括樂沙定(奧沙利鉑)。抗代謝物包括但不限於，曱氨蝶呤、6-巰基嘌呤核苷、巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)，其單獨使用或與以下藥劑組合亞葉酸、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷ocfosfate、依諾他濱、S-l、力比泰(premetrexed二鈉，LY231514，MTA)、健擇(吉西他濱，EliLiUy)、氟達拉濱、5-阿扎胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、氯法拉濱、地西他濱、依氟鳥氨酸、乙炔胞苷、阿糖胞苷、羥基脲、TS-1、美法侖、奈拉濱、諾拉曲塞、ocfosfate、premetrexed二鈉、噴司他丁、吡利曲索、雷替曲塞、Triapine、三曱曲沙、阿糖腺苷、長春新鹼、長春瑞濱；或例如，歐洲專利申請No."9362中公開的優選的抗代謝物之一例如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基曱基)-N-甲基氨基卜2-噻吩甲醯)-L-穀氨酸及其組合。抗生素包括嵌入性抗生素並包括，但不限於阿柔比星、放線菌素D、氨柔比星、安那審素、多柔比星、博來黴素、柔紅黴素、多柔比星、依沙,星、表柔比星、加柔比星、伊達比星、絲裂黴素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛黴素、吡柔比星、若貝黴素、stimalanier、鏈佐星、戊柔比星、淨司他丁及其組合。植物來源的抗胂瘤物質包括例如選自有絲分裂抑制劑，例如長春鹼、多西他賽(泰索帝)、紫杉醇及其組合的那些。細胞毒拓樸,酶抑制劑包括-一種或多種藥刑，其選自苒柔mii氨萘非特、貝洛替康、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-氨基喜樹鹼、二氟替康、伊立替康HC1(鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑)、艾特咔林、表柔比星(Ellence)、依託泊苷、依沙替康、吉馬替康、勒託替康、米託蒽醌、吡柔比星、匹蒽醌、盧比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷、託泊替康及其組合。優選的細胞毒拓樸異構酶抑制劑包括一種或多種藥劑，其選自喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-氨基喜樹鹼、伊立替康HC1(鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑)、艾特咔林、表柔比星(Ellence)、依託泊苷、SN-38、託泊替康及其組合。免疫製品包括千擾素和許多其它免疫增強劑。幹擾素包括幹擾素a，幹擾素a-2a，幹擾素，a-2b,幹擾素p，千擾素？la，幹擾素y-lb(Actimmune)或幹擾素Y-nl及其組合。其它藥劑包括非格司亭、香菇多糖、西佐喃、TheraCys、烏苯美司、WF-IO、阿地白介素、阿侖珠單抗、BAM-002、達卡巴嗪、達克珠單抗、地尼白介素、吉妥珠單抗奧佐米星、替伊莫單抗、咪喹莫德、來格司亭、香菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、OncoVAX-CL、沙格司亭、他索納明、tecleukin、胸腺法新、託西莫單抗、Virulizin、Z-IOO、依帕珠單抗、米妥莫單抗、奧戈伏單抗、pemtumomab(Y-muHMFGl)、Provenge(Dendreon)及其組合。65生物反應調節劑是調節活生物的防禦機制或生物反應，例如組織細胞的存活、生長或分化以使它們具有抗腫瘤活性的物質。這類藥劑包括雲芝多糖K、香菇多糖、西佐喃、溶血性鏈球菌製劑、烏苯美司及其組合。可以與本發明的化合物聯合使用的其它抗癌藥包括阿利維A酸、阿普林津、阿曲生坦貝沙羅汀、硼替佐米.波生坦、骨化三醇、依昔舒林、非那雄胺、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米託蒽醌、1-門冬醯胺酶、丙卡巴肼、達卡巴溱、羥基脲、培門冬酶、噴司他丁、他4L羅汀、Tdcyta(TLK-286,Teliklnc.)、萬珂(硼替佐米，Millenium)、雉A酸及其組合。柏-配位化合物包括但不限於、順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑及其組合。喜樹鹼衍生物包括但不限於喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-氨基喜樹鹼、伊立替康、SN-38、艾特呼林、託泊替康及其組合。其它抗腫瘤藥包括米託蒽醌、N門冬醯胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗪、羥基脲、噴司他丁、維A酸及其組合。也可以利用能夠增強抗腫瘤免疫反應的抗腫瘤藥，例如CTLA4(細胞毒淋巴細胞抗原4)抗體和其它能夠阻滯CTLA4的藥劑，例如MDX-010(Medarex)和公開在美國專利6,682,736中的CTLA4化合物；以及抗增殖劑例如其它法尼基蛋白轉移酶抑制劑，例如法尼基蛋白轉移酶抑制劑。另外，可以與本發明的化合物聯合使用的特異性CTLA4抗體包括公開在美國專利6,682,736和6,682,736中的那些，通過引用將這兩篇專利文獻的全部內容併入本文。可以與本發明的方法聯合使用的特異性IGF1R抗體包括公開在WO2002/053596中的那些，通過引用將其全部內容併入本文。可以用於本發明中的特異性CD40抗體包括公開在WO2003/040170中的那些，通過引用將其全部內容併入本文。也可以將基因治療藥劑用作抗腫瘤藥，例如TNFerade(GeneVec)，其對放射治療反應而表達TNFa。在本發明的一個實施方案中，所述他汀類可以與本發明的化合物及其藥物組合物聯合使用。他汀類(HMG-CoA還原酶抑制劑)可以選自阿託伐他汀(LipitorTM，PfizerInc.)、普伐他汀(PravachoFM，Bristol-MyersSquibb)、洛伐他汀(MevacorTM，MerckInc.)、辛伐他汀(ZocorTM,MerckInc.)、氟伐他汀(LescolTM，Novartis)、西立伐他汀(BaycolTM，Bayer)、羅蘇伐他汀(CrestorTM，AstraZeneca)、洛伐他汀和煙酸(AdvicorTM，KosPharmaceuticals)及其4汙生物和組合。在優選的實施方案中，所述他汀類選自阿託伐他汀和洛伐他汀，及其衍生物和組合。其它可用作抗腫瘤藥的物質包括阿託伐他汀-氨氯地平製劑。因為可能需要給予活性化合物的組合，例如，為治療特殊疾病或病況的目的，所以本發明的範圍還包括可以便利地將兩種或更多種藥物組合物(其中至少一種含有本發明的化合物)組合成適合於共同給予所述組合物的藥盒(kit)形式。因此，本發明的藥盒包括兩種或更多種單獨的藥物組合物(其中至少一種含有本發明的化合物)，以及單獨保存所述組合物的裝置，例如容器、分開的瓶或分開的箔包裝。該藥盒的實例是熟悉的泡眼包裝，其用於包裝片劑、膠囊等等。本發明的藥盒適合於給予不同的劑型，例如，口服劑型和腸胃外劑型，用於以不同的給藥間隔給予單獨的組合物，或用於彼此滴定(titrating)單獨的組合物。為有助於依從性，所述藥盒典型地包括關於給藥的說明並且可以提供有記憶輔助裝置。實施例在下面的實施例中，除非另有說明或用結構式或化學名稱顯示，具有一個手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有說明或用結構式或化學名稱顯示，那些具有兩個或更多個手性中心的分子以非對映異構體的外消旋混合物的形式存在。可以通過本領域技術人員已知的方法獲得單個對映異構體/非對映異構體。在300MHz或400MHz下運行的Bruker儀器上記錄，H-NMR67光語並且在75MHz下運行記錄"C-NMR光鐠。本申請中可能使用了下列縮寫EtiO(乙醚)；DMF(AyV-二曱基曱醯胺)；THF(四氫呋喃)；DCM(二氯-甲烷)；DMA(二甲基縮醛)；DBU(1，8-二氮雜雙環[5.4.0十一-7-烯)；LiHMDS或LHMDS(六曱基二矽氮化(disilazide)鋰)；TBME(叔丁基甲基醚)；LDA(二異丙基氨基鋰)；DMSO(二曱亞碸)；MeOH(甲醇)；EtOH(乙醇)；BuOH(丁醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；THF(四氫呋喃)；Ac(乙醯基)；Me(甲基)；Et(乙基)；Ph(苯基)；TMSI(三曱基矽烷基碘)；DSC(N，N'-二琥珀醯亞氨基碳酸酯)；CDI(l，l'-羰基二咪唑)；Boc(叔丁氧羰基)；nBuLi(正丁基鋰)；EDC(l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)；HOBt(N-羥基苯並三唑水合物)；DME(l,2-二甲氧基乙烷)；Pd(dba)"雙(二亞千基丙酮)鈀(0));以及RT或rt(室溫)。化合物(i):2-氨基-4-氯-5，7-二氫-6iZ-吡咯並[3，4-^]嘧啶-6-甲酸乙酯的製備。<吏用已知的方法(參見，例長口Viscontini和Buhleri/e/v"/c"C7i/柳c""a，50(5):1289-93;(1967))，用三步製備中間體(f),然後用另外兩步轉化成化合物(i)。O0丄00(d)EtO^^N—，EtONEt3EtOH，RT(a)EtON。Ft、u,J、11^^10Et"-^O一0ONEt3OEtCH2CI2,RTO.、OEtNaOEtN0abs.EtOH一NHHCI門Jl'，叫Hpoc|33(g)9/""^/^m_EtOiN||1_^EtO丄N、^7C""N、H2^^N入WH2回流t-BuOH(i)回流(h)回流EtO(f)步驟i.yv-(乙氧羰基)-P-丙氨酸乙酯(c)將丙烯酸乙酯(a)(50mL，460mmol，l.leq)、甘氨酸乙酯鹽酸鹽(b)(58.4g,418mmo1,leq)和三乙胺(58.3mL,418mmol,leq)在無68水EtOH(960mL)中在環境溫度下攪拌大約72小時。反應完成後，真空除去揮發性成分，直接繼續使用粗製中間體(c)。步驟2.7V-(乙氧羰基)-7V-(h乙氧基-2-氧代乙基)-P-丙氨酸乙酯(e)將粗製中間體(c)(418mmol)溶於CH2C12(275mL)並添加三乙胺(58.3mL，418mmo1),接著添加氯曱酸乙酯(d)(39,8mL,418mmol)。在環境溫度下將反應攪拌大約24小時。反應完成後，真空下除去揮發性成分。然後真空下將粗製產物蒸餾(大約5mmHg)並溶於EtOAc,將其用飽和的KHS04x3水溶液，鹽水xl洗滌並用Na2S04乾燥。過濾後，真空除去揮發性成分得到中間體(e)，為澄清的油(74.8g，272mmol)，兩步的收率為65%。步驟3.4-氧代吡咯烷-l，3-二曱酸二乙酯(f)在氮氣氣氛下，將中間體(e)(18.0g,65.2mmol)添加到冰浴冷卻的NaOEt(32.6mL)(21%重量在EtOH中)在無水EtOH(41.7mL)中的溶液中。除去冰浴並在8oV:將混合物加熱大約12小時，直到通過TLC觀察到縮合反應完成。將混合物倒在冰/水上並萃取到EtOAc中。用Na2S04乾燥溶劑，過濾，並蒸發，得到粗製中間體(f)，為灰白色固體(14.05g)，在未純化的情況下繼續使用它。步驟4.2-氨基-4-羥基-5，7-二氫-6/f-吡咯並l3，4-flH嘧啶-6-甲酸乙酯(h)將中間體(f)(14.05g)和碳酸胍(g)(16.6g，91.9mmol)的懸浮液在叔丁醇(147mL)中回流大約6小時。讓混合物冷卻至環境溫度持續大約2小時。真空除去揮發性成分並添加水。使用KHS04將pH調節至大約6-7。將得到的漿液過濾以收集固體，用水接著用EtOAc將其洗滌。真空下乾燥固體，得到中間體(h)，為米色固體(11.9g，53.1mmol)，收率為87%。lHNMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm11.01(s，1H),6.97(s，0.5H，可能的互變異構體)，6.70(s，2H),4.25(s,4H)，4.13-4.03(m，2H)，1.22(t,3H)。LCMS(M+H)+:225.2。步驟5.2-氨基-4-氯-5，7-二氫-6/f-吡咯並[3，4-f/]嘧啶-6-甲酸乙酯(i)69將中間體(h)(llg，49mmol)與曱苯在旋轉蒸發器上共沸x2以確保乾燥。添加無水乙腈(250mL)和POCl3(25mL,270mmol)並將混合物回流大約2.5小時。添加另外的POCl3(50mL)並將混合物回流另外2小時。在40。C真空下濃縮揮發性成分，得到紅色溶液。添加最少量的無水乙腈，直到溶液可輕易地轉移，然後將其倒在大燒杯中的水上。進一步用少量的乙腈漂洗燒瓶，將其添加到冰中。將水(大約50mL)添加到冰混合物中，輔之以攪拌。在攪拌下緩慢添加濃NH4OH(25mL),直到冰漿混合物為強鹼性，然後將50。/。NaOH(25mL)水溶液也添加到還在攪拌的冰漿中。添加另外的水。在大約5分鐘攪拌為水漿後，添加EtOAc。在燒杯中再攪拌幾分鐘後，添加水以幫助水融化。將混合物倒入分液漏鬥並讓層分開。將水層用EtOAcx3萃取。將合併的EtOAc萃取物用飽和的KHS04水溶液洗滌x2，用NaHC03飽和的水溶液洗滌x2次，用鹽水洗滌xl次，用Na2S04乾燥，過濾和蒸發得到淡粉紅色粉末，將其與乙酸乙酯共研磨，得到化合物(i)，為淡粉紅色固體(6.8g，28mmo1)，收率為57%。HPLC/LCMS純度大於90%。NMR(400MHz,DMSO-D6)5ppm7,20(s,2H)，4.48(s,2H)，4.45(s，2H)，4.17-4.08(m，2H)，1.24(t,3H)。LCMS(M+H)+:243.2,245.2。實施例1:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-曱氧基苯基)-5，7-二氫-6H-吡咯並13，4-d嘧啶-6-甲酸乙酯formulaseeoriginaldocumentpage70向在Ar吹掃的圓底燒瓶中的化合物(i)(437mg,1.80mmol)、(4-溴-2-氯-5-曱氧基苯基)硼酸(340mg，1.28mmol)和碳酸鈉(382mg，3.60mmol)中添加1，4-二氧雜環己烷(8.6mL)和水(5.2mL)。在添加之前，Ar已經鼓泡通過上述兩種溶劑以脫氧。然後添加四(三笨基膦)鈀(220mg，0.19mmol)並使用針頭和隔膜使Ar鼓泡通過混合物大約3分鐘。此時除去Ar針頭並將混合物置於90。C油浴中並加熱2.5小時。冷卻到環境溫度後，添加水並通過過濾收集得到的固體。將固體用水洗滌x2次，用EtOAc洗滌x2次並在35。C乾燥72小時，得到標題化合物1(300mg,0.70mmol)，為棕褐色粉末。^NMR(400MHz，DMSO-D6)Sppm7.88(s,1H)，7.16(s，1H)，6.98(brs，2H)，4.55-4.47(m，2H)，4.39-4.32(m，2H)，4.17-4.03(m，2H)，3.87(s,3H)，1.27-1.15(m，3H)。LCMS(M+H)+:429.0，427.2。實施例2:4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯並[3，4-dj嘧咬-2-胺向化合物l(300mg,0.70mmol)中添加無水CH3CN(4mL)，接著添加三曱基矽烷基碘(0.5mL,4.0mmol)。將混合物回流大約1小時，然後然後冷卻至環境溫度，此後添加少量的曱醇以猝滅。然後真空下減少揮發性成分並添加少量的CH3CN，接著添加Et20以沉澱出黃色固體，其逐漸變為橙色。將固體用Et20洗滌，然後在30。C真空下千燥過夜。得到含2HI的鹽，標題化合物2(404mg，0.66mmol),為橙色固體，收率為大約95%並且在沒有進一步純化的情況下繼續使用。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)5ppm3.81-3.90(m,3H)4.30(s，2H)4.39(s，2H)7.12(s，1H)7.16(s,2H)7.89(s，1H)9.40(s，1H)。LCMS(M+H)+:357.0，355.0。實施例3:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-曱氧基苯基)-N-環丁基-5，7-二氫-6H-吡咯並3，4-d嘧啶-6-甲醯胺在環境溫度向攪拌的DMF(1mL)中的N，N'-二琥珀酸亞醯氨基碳酸酯(67mg，0.26mmol)中添加環丁胺(0.022mL，0.26mmol)。然後添加二異丙基乙胺(0.152mL，0.873mmol),並讓混合物攪拌大約5分鐘。持續攪拌下，添加DMF(2mL)中的化合物2(177mg,0.289mmol)。讓混合物攪拌過夜，然後通過製備型HPLC純化。凍幹合併的純化級分後，獲得標題化合物3(57mg,0.13mmol),為鬆軟的白色固體，收率為48%。iHNMR(400MHz,DMSO畫D6)5ppm7.80(s，1H)，7.09(s，1H)，6.83(s,2H)，6.46(d，1H)，4.35(s，2H),4.20(s，2H)，4.06(m，1H)，3.79m(s,3H)，2.07-1.97(m,2H)，1.92-1.79(m，2H)，1.53-1.41(m，2H)。LCMS(M+H)+:454.2，452.2。實施例4:4-(4-氯-2-甲基苯基)-6-(並基磺醯基)-6，7-二氫-5H-吡咯並3，4-d嘧啶-2-胺用兩步以與實施例l和2所述類似的方法由化合物(i)和4-氯-2曱基苯基硼酸進行4-(4-氯-2-曱基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯並[3,4-dj嘧啶-2-胺4a的製備。在0。C向粗製4a(100.7mg,~0.200mmol)的乙腈(4.0mL)懸浮液中添加三乙胺(0.15mL，1.1mmol)和1-丙磺醯氯(0.025mL,0.22mmo1)。在0°C30分鐘後，在真空下將反應混合物濃縮，再溶於二氯甲烷(IOmL)，用水(IOmL)洗滌，並濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘物，凍幹合併的純化級分後，得到標題化合物(16mg，0.04mmol)，為白色固體，收率為22%。HNMR(300MHz,DMSO-D6)8ppm7.43(d，J=1.9Hz，1H),7.38(d,J=8.1Hz，1H)，7.33(dd，J-8.1和1.7Hz，1H)，6.86(brs，2H)，4.49(s，2H)，4.36(s，2H)，3.22-3.17(m，2H)，2.26(s,3H)，1.75-1.63(m，2H)，0.97(t，J=7.4Hz，3H)。LCMS(M+H)+:367.2。實施例5:6-苄基-4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯並[3，4-d嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage73向在冰浴中冷卻的含化合物2(91mg,0.15mmol)的DMSO(1mL)中添加N，N-二異丙基乙胺(0.078mL，0.45mmol),接著添加苄基溴(0.016mL,0.13mmol)。讓冷凍的混合物融化並在攪拌下溫熱至環境溫度。在大約20分鐘後，通過LCMS分析澄清的紅色溶液。觀察到大約3:2的期望的單烷基化產物和季銨鹽混合物。通過製備型HPLC純化混合物，凍千合併的純化級分後，獲得標題化合物5(29mg，0.05mmol)，為白色固體TFA鹽，收率為32%。還以副產物的形式分離了雙烷基化的季銨鹽(15mg)。^NMR(400MHz，DMSO-D6)5ppm7.90(s，1H)，7.58-7.39(m,5H)，7.29-7.14(m，2H)，7.08(s，1H),4.68-4.25(m,6H),3.89(s,3H)。LCMS(M+H)+:447.2，445.2。實施例6:4-(2，4-二氯苯基)-6-[(35-二氟吡啶-2-基)羰基I-6，7-二氫-5H-吡咯並3，4-dl嘧啶-2-胺用兩步，以與實施例1和2所述類似的方法由化合物(i)和2，4-二氯苯基硼酸進行4-(2，4-二氯苯基)-6，7-二氫-511-吡咯並[3，4-(1嘧啶-2-胺6a的製備。向化合物6a(54mg，0.1mmol)和3，5-二氟吡啶-2-甲酸(24mg，0.15mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中添加4-曱基嗎啉(0.1mL，1.0mmol)、EDC(58mg,0.3mmol)和HOBt(46mg，0.3mmol)。在室溫將得到的混合物攪拌16小時。將混合物分配在EtOAc(200mL)之間並用飽和的NaHC03(50mL)水溶液和鹽水(50mL)洗滌。將有機層用Na2S。4乾燥，過濾並真空下濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘物，凍千合併的純化級分後，獲得標題化合物6(25mg，0，06inmo1)，為白色固體(用0.4當量的HOAc溶劑化)，收率為56%。^NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm4.54(d,J=32.08Hz，2H)4.70(d,J-29.56Hz，2H)6.98(d，J=16.93Hz,2H)7.38-7.62(m，2H)7.77(dd，J=36.38,2.02Hz，1H)8.02-8.21(m，1H)8.57(dd，J=30.69，2.15Hz，1H)。LCMS(M+H)+:424，422。實施例7:2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯基)-N-環丙基-5，；二氫-6H-吡咯並[3,4-dj嘧啶-6-甲醯胺甲苯IIO'C7a以與實施例1所述的方法類似的方法由化合物(i)和4-氯-2-曱基苯基硼酸進行2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯基)-5，7-二氫-6H-吡咯並[3，4-d嘧74澱-6-甲酸乙酯7a的製備。在0°C向環丙胺(0.15mL,2.2mmol)在曱苯(2.5mL)中的溶液中逐滴添加三甲基鋁(2.0M己烷溶液，0.60mL，1.2mmol)並讓反應混合物升溫至室溫。30分鐘後，一次性添加化合物7a(75.0mg，0.225mmol)，並在微波中將反應溫熱至110°C持續30分鐘。然後將混合物冷卻至室溫，用THF/水(2.5mL/0.5mL)猝滅，並通過過濾除去沉澱物。真空下濃縮濾液並通過製備型HPLC純化。凍幹合併的純化級分後，獲得標題化合物7(55mg，0.16mmol),為白色固體，收率為71%。，HNMR(300MHz，DMSO-D6)5ppm7.43(d,J=1.9Hz，1H)，7.34(dd,J=8.3和1.9Hz,1H)，7.31(d，J=8.1Hz,1H)，6.77(brs,2H)，6.46(d，J=2.8Hz，1H)，4.38(s,2H)，4.21(s，2H)，2.55-2.48(m，1H),2.22(s,3H)，0.56-0.50(m,2H),0.41-0.36(m，2H)。LCMS(M+H)+:344.2。實施例8:2-氨基-4-(4-溴-2-氯苯基)-N-異丙基-5，7-二氫-6H-吡咯並[3，4-d嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽在國78。C,通過逐滴用nBuLi(2,30mL，4.60mmol)處理THF(20.0mL)中的l-溴-3-氯-4-碘苯(1.339g,4.219mmol)，製備4-溴-2-氯苯基硼酸。l小時後，逐滴添加硼酸三甲酯(l.OOmL，8.97mmol)並讓反應升至室溫。用水(20mL)和3NNaOH(10mL)稀釋反應混合物並攪拌30分鐘。將混合物倒入Et20(50mL)並分離層。然後用1NKH2P04水溶液(15mL)酸化水層並將烴基代硼酸萃取到EtOAc中。分離後，將4-溴-2-氯苯基硼酸(26.3mg，0.112mmol)與化合物8a(43.1mg，0.124mmoI)和碳酸鈉水溶液(2.0M，0.125mL,3.4mmol)在DME(2.0mL)中合併。使氮氣在混合物中鼓泡10分鐘以脫氧。添加四(三苯基膦)4巴(0)75(12,1mg，0.0105mmol)並將反應溫熱至85。C。4小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度，倒入EtOAc(50mL),用水(50mL)洗滌，真空下濃縮並通過製備型HPLC純化。合併純化的級分並添加1NHC1(大約3當量)，然後凍幹以製備鹽酸鹽。獲得標題化合物8(15mg,0,11mmol)，收率為30%。NMR(300MHz,DMSO-D6)3ppm7.92(d，J=1.6Hz,1H)，7.69(dd，J-8.0和1.9Hz，1H)，7.41(d，J=8.0Hz，1H),4.41(s，2H),4.24(s，2H)，3.82-3.74(m，1H),1.05(d,J=6.6Hz，6H)。LCMS(M+H)+:412.2,410.2。化合物的製備8a，2-氨基-4-碘-7V-異丙基-5，7-二氫-6J7-吡咯並3，4-《嘧啶-6-甲醯胺H3C.)~~NCOH3Q..9HII/、、一NNa2C03H;jC—、N'、NH,DMSO,RT即'8b8a在環境溫度向4-碘-6//-吡咯並[3，4-《嘧啶-2-胺8b(MOmg，1.0mmol)在DMSO中的溶液中添加碳酸鈉(256mg,2.4mmol)和異氦酸異丙酯(0.13mL，1.1mmol)。3小時後，反應完成。將DMSO溶液過濾並通過製備型HPLC純化濾液。凍幹合併的純化級分後，獲得標題化合物8a(204mg,0.59mmol)，收率為59%。力NMR(300MHz，DMSO陽D6)5ppm6.96(brs,2H)，6.08(d，J=7.7Hz,1H)，4.34(s,2H)，4.20(s，2H)，3.78-3.67(m，1H),1.02(d，J=6.6Hz,6H)。LCMS(M+H)+:348.2。化合物的製備8b,4-碘-6好-吡咯並[3，4-^/]嘧啶-2-胺ClTMSI/~-~-^>N.2HlJj/"~TT、、N~--HNEtO^""NICH3CNV--A入回流—W、H2、NNH2(i)8b向化合物(i)(1.00g，4.12mmol)在CH3CN(25.0mL)中的懸浮液中添加彿三曱基矽烷TMSI(3.0mL，21.1mmol)。將混合物回流5小76時，然後冷卻至環境溫度。添加曱醇(5mL)以猝滅過量的TMSI並將混合物在真空下濃縮至大約10mL。添加乙醚(40mL)並通過過濾收集得到的沉澱物。然後將固體在回流的EtOAc(50mL)中攪拌幾分鐘，此時冷卻混合物。通過過濾收集淡棕褐色固體(1.8g,3.4mmo1)，得到標題化合物8b，收率為83%(假定是2HI鹽)。'HNMR(300MHz，DMSO-D6)5ppm9.47(brs，2H),4.37(s，2H)，4.25(s，2H)。LCMS(M+H)+:263.2。實施例9:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-曱氧基苯基)-5，7-二氫-6H-吡咯並3，4-(!1嗜啶-6-甲酸叔丁酯將1，4-二氧雜環己烷(2mL)和水(1.2mL)中的不純的化合物9a(113mg)用(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(385mg,0.32mmol)、碳酸鈉(89mg，0.84mmo1)和四(三苯基膦)把(O)(50mg,0.04mmol)處理並在與實施例1中描述的那些類似的條件下加熱。冷卻到環境溫度後，添加水和EtOAc。將水層用EtOAc萃取兩次並將合併的萃取物用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，過濾，並在真空下除去揮發性成分。通過製備型HPLC純化殘餘物。凍幹合併的純化級分後，獲得叔丁氧羰基(Boc)保護的標題化合物9(33mg,0.07mmol),為白色固體，收率大於23%。畫R(400MHz,DMSO國D6)Sppm7.88(s，1H)，7.17(s，1H),6.95(s,2H)，4.48-4.42(m，2H)，4.33-4.27(m，2H)，3.87(s，3H),1.43(d，9H)。LCMS(M+H)+:457.2,455.2。化合物的製備9a，2-氨基-4-碘-5，7-二氫-6#-吡咯並[3，4-W嘧啶-6-甲酸叔丁酯Pd(Ph3P)4Na2CCJ3H20,二氣雜環己烷90oCNEt(iPr)2~~"陽丄N^j^A氣雜環己烷/1120NNH29a向不純的化合物8b(113mg)在l，4二氧雜環己烷(lmL)和水(lmL)中攪拌的混合物中添加二碳酸二叔丁酯(0.16mL，0.70mmol)和二異丙基乙胺(0.25mL，1.4mmo1)。攪拌過夜後，在真空下減少揮發性成分並添加EtOAC和飽和KHS04水溶液。將得到的兩相混合物用EtOAC萃取兩次並將合併的萃取物用飽和KHS04xl水溶液，飽和NaHC03x2水溶液，鹽水xl洗滌，並用Na2S04乾燥。過濾後，真空除去揮發性成分得到標題化合物9a,為棕褐色固體(77mg),將其與來自前面的反應的另外的物質9a(36mg)合併，直接繼續用於下面的步驟。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)$ppm1.44(d,J-4.80Hz，9H)4.25(d，J=13.14Hz,2H)4.42(d，J=8.34Hz，2H)7.06(s,2H)。LCMS(M+H)+:348.2。實施例10:2-氨基-4-(4-氯苯氧基)-5，7-二氫-6H-吡咯並P，4-d嘧咬-6-甲酸乙酯formulaseeoriginaldocumentpage78向在DMF(2mL)中的化合物(i)(99mg,0.41mmol)和對氯苯酴(52mg，0.41mmol)中添加碳酸銫(266mg，0.82mmol)。在80°C將混合物加熱1.5小時並讓其冷卻至環境溫度。通過0.45nM特氟隆注射器過濾器將混合物過濾並將濾液用於製備型RPHPLC。凍幹合併的純化級分後，得到標題化合物(48mg，0.14mmol)，為白色固體，收率為34%。，HNMR(400MHz,DMSO畫D6)Sppm7.49(d，2H)，7.26(d,2H),6.75(s,2H),4.50(s，1H)，4.46-4.39(m,3H),4.17-4.08(m，2H)，1.24(t，3H)。LCMS(M+H)+:335.2。實施例11:2-氨基-4-[(4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)甲氧基卜5，7-二氫-6H-吡咯並[3，4-dl嘧啶-6-曱酸乙酯,CH3在環境溫度，將化合物(i)(54mg,0.22mmol)、3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶曱醇(45mg，0,268mmol)和2,8，9-三曱基-2，5，8,9-四氮雜-1-磷雜二環3.3.3十一烷(58mg，0.27mmol)在DMSO(1.5mL)中攪拌2小時。然後通過製備型HPLC純化混合物，凍幹合併的純化級分後，獲得標題化合物11(37mg,0.10mmol)，為白色固體，收率為44%。HNMR(300MHz，DMSO國D6)(構象異構體)6ppm8.20(s，1H)，6.72(brs,2H)，5.39(s，1H)，5.38(s，1H)，4.36-4,29(m，4H)，4.11-4.03(m，2H)，3.75(s，3H),2.22(s,6H)，1.23-1.17(m,3H)。LCMS(M+H)+:374.2。實施例12:2-氨基-4-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-S,7-二氫-6H-吡咯並[3，4-(11嘧啶-6-曱酸乙酯ciHNNNH2DMSON'NH212將化合物(i)(74.8mg,0.308mmol)和異二氫吲哚(105mg，0.881mmol)在DMSO(lmL)中攪拌和加熱至80。C持續20分鐘。冷卻後，將混合物倒入水並萃取到CH2Ch中。蒸發揮發性成分後，將殘餘物溶79於DMSO並用於製備型RPHPLC。凍幹合併的純化級分後，獲得標題化合物12(68mg，0.19mmol)，收率為62%。、HNMR(300MHz，DMSO-D6)(構象異構體)6ppm7.42-7.39(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，6,13(brs，2H)，4.96-4.87(brm，4H)，4.28-4.23(m，2H),4.16-4.10(m，2H)，3.31(brs，被H20峰部分遮蔽，2H),1.281.21(m,3H)。LCMS(M+H)+:326.2。實施例13:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-羥基苯基)-5，7-二氫-6H-吡咯並[3，4-dl嘧啶-6-甲酸乙酯Br在0°C，向攪拌的化合物1(428mg，1.0mmol)在CH2C12(10mL)中的懸浮液中添加BBr3(0.5mL，5.0mmol)。將混合物攪拌過夜並讓其升溫至環境溫度，隨後添加冰和水(IOmL)並通過過濾收集得到的沉澱物。用水和CH2Cl2洗滌後，在真空下乾燥固體，得到標題化合物13(375mg，0.91mmol)，為黃色固體，收率為91%。力NMR(300MHz，DMSO-D6)(構象異構體)Sppm1.09-1.28(m，3H)3.99-4.16(m，2H)4,33(d，J=8.34Hz，2H)4.47(d，J=11.12Hz，2H)6.93(d，J=1.77Hz,lH)7.74(s,1H)10.89(s,1H)。LCMS(M+H)+:417,0，"5.0。實施例14:2-氨基-4-[4-溴-2-氯-5-(2-氯乙氧基)苯基I-5，7-二氫-6H-吡咯並[3，4-(11嘧啶-6-曱酸乙酯向攪拌的化合物13(360mg，0.87mmol)和碳酸鍾(361mg，2.61mmol)在無水DMF(4mL)中的混合物中添加1-溴-3-氯丙烷(0.15mL，1.74mmo1)。在50°C將混合物加熱12小時，隨後將混合物冷卻並過濾以除去懸浮的固體，，用EtOAc充分洗滌固體。將洗液和濾液合併，添加另外的EtOAc(200mL)。用飽和的NaHC03水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌合併的有機層，然後用Na2S04千燥，過濾，並在真空下濃縮。將黃色殘餘物用CH2Cl2(30mL)處理，並通過過濾收集得到的固體。用CH2Cl2和己烷洗滌後，真空下乾燥固體，得到標題化合物14(240mg,0.5mmol)，為白色固體，收率為58%。'HNMR(300MHz，DMSO-D6)8ppm1.11-1.27(m，3H)3.90-4.00(m,2H)4.08(dd，J-14.53,7.20Hz,2H)4.29-4.40(m，4H)4.48(d，J=10.61Hz，2H)6.95(s,2H)7.20(s,1H)7.88(s，1H)。LCMS(M+H)+:477.0，475.0。實施例15:2-氨基-4-{4-溴-2-氯-5-[2-(二甲氨基)乙氧基1苯基}-]\-異丙基-5，7-二氫-6H-吡咯並[3,4-d嘧啶-6甲醯胺Br15a向化合物15a(90mg，0.18mmol)、K2C03(76mg，0.55mmol)和KI(61mg，0.37mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中添加2M二甲胺的THF溶液(0.3mL，0.55mmol)。在70°C攪拌12小時後，將混合物冷卻並過濾以除去懸浮的固體。將固體用EtOAc洗滌。將洗液81和濾液合併添加另外的EtOAc(200mL)。用飽和的NaHC03水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌合併的有才幾層，然後用Na2S04千燥，過濾，並在真空下濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘物，凍千合併的純化級分後，標獲得題化合物15(16mg,0.03mmo1)，為黃色固體，收率為17%。，HNMR(400MHz,DMSO陽d6)6ppm1.06(t，J=7,07Hz，6H)2.22(s,6H)2.65(t,J=5.68Hz,2H)3.78(dd，J-13.89,6.82Hz，1H)4.14(t，J=5.56Hz，2H)4.25(s，2H)4.42(s，2H)6.08(d，J=7.83Hz，1H)6.88(s，2H)7.19(s，1H)7.85(s，1H)。LCMS(M+H)+:501.2，499.2。化合物15a，2-氨基-4-[4-溴-2-氯-5-(2-氯乙氧基)苯基-N-異丙基7-二氫-6H-吡咯並3，4-dl嘧啶-6-曱醯胺的製備formulaseeoriginaldocumentpage82以與關於實施例2所述的類似的方式將化合物14脫保護。由EtOAc和飽和的NaHC03水溶液萃取後處理得到化合物15b,4-[4_溴-2-氯-5-(2-氯乙氧基)苯基-6,7-二氫-511-吡咯並13，4-(11嘧啶-2-胺，(191mg，0.473mmol)，將其溶於DMF(2.0mL)並在環境溫度依次用二異丙基乙胺(0.4mL，2.36mmol)和異氰酸異丙酯(40mg,0.473mmol)處理。3小時後，甲醇添加並在真空下將混合物濃縮。將殘餘物溶於EtOAc並用飽和的NaHC03水溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2S04千燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜法，用CH2Cl2中的l(T/。甲醇洗脫。合併最純的級分並在真空下除去揮發性成分，得到標題化合物15a(180mg，0.37mmo1)，為棕色的泡沫，收率為78%。，HNMR(400MHz，DMF-d7)3ppm1.04-1.11(m，6H)3.81(s,1H)3.92-4.04(m,2H)4.28(s，2H)4.39(d，J-10.llHz,2H)4.44(s,2H)6.09(d，J=8.08Hz，1H)6.91(s,2H)7.24(s，1H)7.91(s,1H)。LCMS(M+H)+:488.0，490.0。實施例17..6-(4-氯苯基)乙醯基卜4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶並4，3-d嘧啶-2-胺使用DMF(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的EDC(40mg，0.21mmol)和NEt(iPr)2(0.051mL，0.29mmol),以與關於實施例6所述的類似的方式，將化合物17a(32mg，0.19mmol)偶聯至(4-氯苯基)乙酸(32mg，0.19mmol)。在矽膠上純化(用012<:12中的10%MeOH洗脫)分離後得到標題化合物17(48mg，O.llmmol)，收率為59%。1HNMR(400MHz，DMSO國D6)(構象異構體)5ppm7.41-6.82(m，7H)，6,58-6.47(m,2H)，4.17(s，2H)，3.85-3.55(m，7H),2.71(brs，2H)。LCMS(M+H)+:429.2，427.2。化合物17a，4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶並H，:5-dl嘧啶-2-胺的製備formulaseeoriginaldocumentpage83將甲醇中的化合物17b(971mg，2,66mmol)用曱酸銨(1.9g,29.4mmol)和碳上10%4巴(490mg)處理。攪拌幾天後，通過濾紙通過兩次連續的過濾(即首先通過濾紙，然後通過0.45微米特氟隆注射器濾器)除去碳上鈀。在真空下減少濾液並添加少量的水。通過過濾收集得到的沉澱物，得到標題化合物17a(438mg，l.6mmol)，真空乾燥後收率為60%。力NMR(400MHz，DMSO-D6)(構象異構體)5ppm8.26(s，1H)，7.19(m，1H)，7.03(m，1H)，6.87(m，1H)，6.41(s，2H)，3.78(s，3H),3.53-3.39(m，2H，,皮部分屏蔽)，3,12-3.02(m，2H)，2.71-2.62(m，2H)。LCMS(M+H)+:275.0。化合物17b，6-千基-4-(4-氟-2-曱氧基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶並4，3-d嗜啶-2-胺的製備使氬氣通過化合物16a(286mg，1.04mmol)、4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(194mg，1.14mmol)、1M32<:03水溶液(1mL)在甲苯(2mL)和乙醇(0.5mL)中的混合物鼓泡。添力口Pd(dba)2(30mg,0.052mmol)和1，4雙(二苯基膦)丁烷(44mg，0.104mmol)並使另外的氬氣通過混合物鼓泡，然後將該混合物回流大約19小時。冷卻到環境溫度後，添加水並將粗製產物萃取到EtOAc中，用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥並過濾。真空除去揮發性成分並在二氧化矽上用EtOAc洗脫，接著用丙酮洗脫，純化殘餘物。合併最純的級分並減少至乾燥，隨後將固體溶於THF並通過0.45微米特氟隆濾器過濾。再次真空除去揮發性成分，得到標題化合物17b(228mg，0.62mmol)，收率為60%。力NMR(400MHz,DMSO國D6)(構象異構體)5ppm7.32-7.20(m，5H)，7.15(m，1H)，6.94(d，1H)，6.809m，1H),6.37(s,2H),3.63-3.42(m，5H，(含有3.63(s，3H))，3.31-2.92(m，2H)，2.74-2.59(m，4H(含有2.66(s，2H))。LCMS(M+H)+:365.0。實施例18:2-氨基-N-環丁基-4-[2，4-二氯-6-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基I-5，7-二氫-6H-吡咯並[3，4-d嘧啶-6-曱醯胺Pd(dba)21MNa2C03/H2〇1，4雙(二苯基膦)丁烷EtOH，曱苯，回流84將化合物18a1(91mg，0.231mmol)在DMSO(1.5mL)中的溶液用Cs2C03(174mg，0.533mmol)和1-碘-4，4，4曙三氟丁烷(89.2mg，0.375mmol)處理並溫熱至65°C。30分鐘後，將反應混合物過濾並將DMSO溶液進行製備型HPLC。合併純化的級分並凍幹。然後將得到的白色粉末溶於CH3CN(2mL)、INHC1(0.45mL)和水(5mL)的溶液。凍幹後，獲得化合物18(46mg,0.085mmol),為白色粉末，收率為37%。'H醒R(300MHz，DMSO-D6)Sppm7.32(d，J=1.8Hz，1H),7.26(d，J=1.8Hz,1H)，6.46(d，J=7.3Hz,1H)，4.40-4.30(m，2H),4.11-4.02(m，5H)，2.12-1.99(m，4H),1.91-1,81(m，2H)，1.74-1.67(m，2H)，1.52-1.43(m，2H).LCMS(M+H)+:504.0，506.0。C21H22N5C1202F3.0.7HC1.0.6H20的分析計算值C，46.65;H,4.46;N12.95;Cl，17.70。實測值C,46.75;H，4.26;N,12.69;Cl，17.43。化合物18a，2-氨基-iV-環丁基-4-(2，4-二氯-6-羥基苯基)-5/7-二氫-67/-吡咯並[3，4-《嘧啶-6-曱醯胺的製備Cl18bDME85°C使氮氣通過化合物18b(1350mg，3.75mmol)、化合物18c(775mg，3.75mmol)和2扁碳酸鈉水溶液(0.60mL，1.20mmol)在1，4-二氧雜環己烷(7.0mL)中的溶液鼓泡"分鐘。向其中添加四(三苯基膦)85鈀(O)(431mg，0.373mmol)並將混合物溫熱至85°C。5小時後，然後將混合物冷卻至環境溫度並添加EtOAc(20mL)和7jC(20mL)。將水層用EtOAc萃取並棄去EtOAc層。用IN101203將水溶液的pH調節至大約5，然後用EtOAc和iPrOH的混合物萃取。在真空下除去揮發性成分，得到化合物18a(869mg，2.2mmol)，收率為59%,在沒有進一步純化的情況下將其繼續使用。NMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm10.64(s，1H),7.16(d,J=1.7Hz，1H)，6.97(d,J=1.7Hz，1H)，6.79(br,2H),6.52(d,J=7.5Hz，1H)，4.40(brs，2H)，4.15(brs,2H)，4.08-3.99(m，1H),2.15-2.03(m,2H)，1,97-1.86(m,2H),1.60-1.47(m，2H)。LCMS(M+H)+:394.2和396.2化合物18b:2-氨基-iV-環丁基-4-碘-5，7-二氫-6iy-吡咯並[3，4-flr]嗜咬-6-甲醯胺的製備18ba45oc18b在0。C，在10分鐘期間向l，l-羰基二咪唑(3.54g，21.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴添加環丁胺(l.OOg,14.1mmol)在THF(9.0mL)中的溶液。讓混合物溫熱至環境溫度並攪拌2小時。真空除去揮發性成分並將得到的油在矽膠上純化，用CH2Cl2中的0-10V。MeOH的梯度洗脫。合併最純的級分並在真空下除去揮發性成分，得到化合物18ba，7V-環丁基-l好-咪唑-l-甲醯胺(2.2g,13.4mmol),為澄清的油狀物。然後將化合物18ba(1.39g，8.41mmol)和化合物8b(3.79g,7.32mmol)溶於DMSO(20mL)中並添加Cs2CO:j(4.92g，15.1mmol)。在環境溫度將混合物攪拌l小時，然後在45。C加熱4小時，然後隨後將混合物冷卻至環境溫度並添加水(150mL)。將含水懸浮液用EtOAc和EtOH(200mL)的混合物萃取並真空除去揮發性成分，得到標題化合物18b(2g，5.6mmol)，收率為66%，在沒有進一步純化的情況下將86其繼續4吏用。NMR(300MHz，DMSO-D6)Sppm7.02(brs,2H)，6.60(d，J=7.7Hz，1H)，4.41(brs，2H)，4,26(brs,2H),4.19-4.07(m，1H)，2.18-2.07(m,2H)，2.04-1.91(m，2H)，1.64-1.50(m，2H),LCMS(M+H)+360.2。化合物18c,2，4-二氯-6-羥基苯基硼酸的製備將化合物18d(4.33g，12.5mmol)、頻哪醇硼烷(3.80mL，26.2mmol)和三乙胺(5.2mL，37mmol)在l，4國二氧雜環己烷(80mL)中的溶液用]\2吹洗15分鐘。添加乙酸鈀(H)(142mg，0.632mmol)和2-(二環己基膦)聯苯(439mg，1.25mmoI)並將混合物溫熱至80。C持續l，5小時。冷卻室溫後，將混合物倒入EtOAc(200mL)，並用飽和的NBWC1(100mL)水溶液和水(200mL)洗滌。在真空下濃縮後，在矽膠上純化殘餘物，用己烷中的10-70%CH2Cl2的梯度洗脫。合併最純的級分並在真空下除去揮發性成分，得到化合物18ca,2，4-二氯-6-(乙氧甲氧基)苯基硼酸頻哪醇酯，(1.55g，4.47mmo1)，然後溶於二氯甲烷(SO.OmL)中並冷卻至0。C。在5分鐘期間緩慢添加1.0M三溴化硼在CH2Cl2中的溶液(IO.OmL，lO.Ommol)。15分鐘後，將混合物倒入冰水。將雙相混合物劇烈攪拌，並用3NNaOH將水相的pH調節至大約10。分離層，並棄去二氯甲烷相。然後用1NHCl將水相的pH調節至大約3並用EtOAc和iPrOH的混合物萃取。然後將有機層濃縮，得到標題化合物18c(778mg,3.8mmol),為棕褐色粉末，在沒有進一步純化的情況下將其繼續使用。化合物18d,1，5-二氯-3-(乙氧甲氧基)-2-碘苯的製備頻哪醇硼烷乙酸Pd(lI)2-(二環己基膽)聯苯二氣雜環己烷，80'C87l18da在0。C向3，5-二氯苯酚(5.98g,36.7mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中分批添加NaH(60%在油中，4.50g，117mmol)。然後讓反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌20分鐘。然後將懸浮液冷回至0。C，並緩慢添加硪(7.91g，31.2mmol)。讓混合物溫熱至環境溫度並攪拌過夜。添加INHC17JC溶液(200mL)，並用Et20(總共300mL)將混合物萃取兩次。真空下濃縮合併的有機萃取物，並在矽膠上，用己烷中的0-30%CH2Cl2的梯度洗脫，純化殘餘物。合併最純的級分，並在真空下除去揮發性成分，得到3，5-二氯-2-碘苯酚，化合物18da，(6.53g，22.7mmol)，收率為62%。然後使在DMF(50mL)中的化合物18da(3.726g，12.90mmol)與Cs2C03(3.45g，10.6mmol)和氯甲基乙基醚(1,50mL，16.2mmol)反應。在環境溫度3小時後，添加Et20(150mL)，並將有機層用水(3x100mL)洗滌。將有機層真空下濃縮並在矽膠上用己烷中的0-40%CH2Cl2的梯度洗脫，純化殘餘物。合併最純的級分並在真空下除去揮發性成分，得到標題化合物18d(4.3g，12.5mmo1),為澄清的油。估計的純度(通過NMR)是86%。1HNMR(300MHz、CDC13)Sppm7.00(d，J=1.6Hz，1H)，6.98(d,J=1.5Hz，1H),5.18(s,2H)，3.71(q，J=7.2Hz，2H)，1.39(s，12H)，1.22(t,J=7.2Hz,3H)。按照實施例1-18的方法製備了實施例20-98的化合物，其顯示在表1中。表188tableseeoriginaldocumentpage89實施例編號結構H3C.22名稱4-(4-氟-2-甲氧基苯基)_6-戊-4-醜-5，6，7，8-四氬吡啶並14，3-d嘧啶-2-胺合成方法實施例17HNMR(400MHz,DMSO-D6)(構象異構體)8ppm7.22(m，1H),7.08(m,1H)，6.90(m,1H)，6.52(m,2H),4.15(brs,2H),3.86-3.67(m,5H，含有3.78(s)),2.84-2.49(m,5H，被部分屏蔽)，2.45-2.27(m,2H)。232-氨基-4-(2-溴-4-氯苯氧基)-5,7-二氫-6H-他唂並[34-d)嘧咬-6-甲酸乙酯(400MHz,DMSO-D6)Sppm7.91(s,1H),7.56(m,1H)，7.43(m,實施例1H),6.82(br10s，2H),4.55(s，1H)，4.52-4.42(m，3H),4.19-4.09(m，2H)，1.24(t,3H)。90tableseeoriginaldocumentpage91tableseeoriginaldocumentpage92tableseeoriginaldocumentpage93tableseeoriginaldocumentpage94tableseeoriginaldocumentpage95tableseeoriginaldocumentpage96tableseeoriginaldocumentpage97tableseeoriginaldocumentpage98tableseeoriginaldocumentpage99tableseeoriginaldocumentpage100tableseeoriginaldocumentpage101tableseeoriginaldocumentpage102tableseeoriginaldocumentpage103tableseeoriginaldocumentpage104tableseeoriginaldocumentpage105tableseeoriginaldocumentpage106tableseeoriginaldocumentpage107tableseeoriginaldocumentpage108tableseeoriginaldocumentpage109tableseeoriginaldocumentpage110tableseeoriginaldocumentpage111tableseeoriginaldocumentpage112tableseeoriginaldocumentpage113tableseeoriginaldocumentpage114tableseeoriginaldocumentpage115tableseeoriginaldocumentpage116tableseeoriginaldocumentpage117tableseeoriginaldocumentpage118tableseeoriginaldocumentpage119tableseeoriginaldocumentpage120tableseeoriginaldocumentpage121tableseeoriginaldocumentpage122tableseeoriginaldocumentpage123tableseeoriginaldocumentpage124tableseeoriginaldocumentpage125tableseeoriginaldocumentpage126tableseeoriginaldocumentpage127tableseeoriginaldocumentpage128tableseeoriginaldocumentpage129tableseeoriginaldocumentpage130tableseeoriginaldocumentpage131tableseeoriginaldocumentpage132tableseeoriginaldocumentpage133tableseeoriginaldocumentpage134tableseeoriginaldocumentpage135tableseeoriginaldocumentpage136tableseeoriginaldocumentpage137tableseeoriginaldocumentpage138tableseeoriginaldocumentpage139tableseeoriginaldocumentpage140tableseeoriginaldocumentpage141tableseeoriginaldocumentpage142tableseeoriginaldocumentpage143tableseeoriginaldocumentpage144tableseeoriginaldocumentpage145tableseeoriginaldocumentpage146tableseeoriginaldocumentpage147MS實施例100:N-烯丙基-2-氨基-4-口，4-二氯-6-[2-(lH-吡唑-l-基)乙氧基苯基)-5，7-二氫-6H-吡咯並3，4-d嘧啶-6-曱醯胺化合物100a,7V-烯丙基-2-氨基-4-(2，4-二氯-6-羥基苯基)-5，7-二氬formulaseeoriginaldocumentpage1472-氨基-4-(4-氯-2-曱基苯基)-N-(環丙基曱基)-57-二氫-6H-吡咯並34-d]嘧啶-6-曱醯胺實施例(300MHz,DMSO-D6)8ppm7.43-7.42(m,IH)，7.35-7.33(in,2H),6.77(brs，2H),6.46(t,J=5.6Hz,1H)，4.41(s,2H),4.25(s,2H)，2力0(dd,J=6.0和6.0Hz，2H)，2.23(s,3H),0.97-0.87(m,1H)，0.38-0.32(m，2H),0.16-0.11(m,2H)-67/-吡咯並[3，4-^]嘧咬-6-甲醯胺，以類似於實施例18a的方法製備，但是用異氰酸烯丙酯替代實施例18b中的環丁胺和CDI。將化合物100a(60mg，0.16mmo1)、碳酸鉀(131mg，0.95mmo1.)、l-(2-溴乙基)-lH-吡唑(56mg,0.316mmol)和DMF(2.0mL)在120。C微波照射30分鐘。通過製備型HPLC分離得到化合物100(39mg，0.08mmol),為白色固體，收率為52%。1HNMR(400MHz，DMSO曙d6)5ppm3,60(d，J-12.88Hz，2H)，3.67(t，J=5.05Hz，2H)，3.94(d，J=13.14Hz，2H)，4.27-4.37(m，4H)，4.41(d，J=5.81Hz，2H)，5.74-5.90(m，1H)，6.00(t，J=2.02Hz，1H)，6.45(br.s.，1H)，6.78(s，2H)，7.18(d，J=2.02Hz，1H)，7.25(d,J=1.77Hz，1H)，7.29(d，J=1.52Hz，1H),7.32(d，J=1.77Hz，1H)。LCMS(M+H)十474.0，476.0。實施例101:2-氨基-N-環丙基-4-2，4-二氯-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基-5，7-二氫-6H-吡咯並3，4-d嘧啶-6-曱醯胺化合物101b，2-氨基-7V-環丙基-4-(2，4-二氯-6-羥基苯基)-5，7-二氫-6〃-吡咯並[3，4-《嘧啶-6-甲醯胺，以類似於實施例18a的方法製備，但是用環丙胺替代實施例18b中的環丁胺。將在DMF(8.0mL)中的化合物101b(800mg，2.1mmol)、碳酸鉀(872mg，6.31mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.4mL，4.2mmol)在50°C加熱12小時並將混合物過濾。收集的不溶性物質用EtOAc洗滌。用飽和的NaHC03水溶液(50mL)、鹽水(50ml)洗滌合併的濾液/洗液加上另外的EtOAc(200mL)，乾燥(Na2S04)，過濾並濃縮。通過矽膠色譜法(CH2Cl2中的0-10%MeOH的梯度)分離，得到化合物101a,2-氨基-^環丙基-4-2，4_二氯-6-(2-氯乙氧基)苯基]-5，7-二氫-6H-吡咯並[3，4-d嘧啶-6-甲醯胺，(786mg，1.79毫摩爾)，為棕色的脂骨狀物，收率為85%。lHNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.32-0.43(m,2H)，0.47-0.58(m，2H)，3.69-3.86(m,1H)，楊-4.12(m，2H)，4.19(d,J=13.14Hz,2H)，4.23-4.31(m,2H)，4.32-4.45(m，2H)，6.42(d，J=2.78Hz,1H)，6.80(s，2H)，7.38(d，J=1.77Hz，1H)，7.96(s，1H)。LCMS(M+H)十444.0，446.0。然後將化合物101a(50mg,0.11mmol)、K2C03(94mg，0.68mmol)、KI(38mg，0.23mmo1)、嗎啉(30mg,0.34mmol)和DMF(2.0mL)在130°C微波照射45分鐘。通過製備型HPLC分離得到化合物101(32mg,0.063毫摩爾)，為白色固體，收率為57%。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.32國0.45(m,2H)，0.48-0.58(m,2H),2.07-2.37(m，4H),2.52-2.58(m，1H)，3'39(br.s.,4H)，4.02-4.22(m,5H)，4.34-4.46(m，3H),6.46(d,J=2.27Hz,1H),6.81(br.s.,2H)，7.32(d，J=15.66Hz，2H)。LCMS(M+H)+493.1，495.1。實施例102:2-氨基-N-(l-氰基環丙基)-4-口，4-二氯-6-[2-(lH-吡唑-l-基)乙氧基l苯基)-5，7-二氫-6H-吡咯並[3，4-cn嘧啶-6-甲醯胺以類似於實施例18b所述的方法，將化合物102a'HCi(45mg，0.12mmol)用完成的l-氨基-環丙腈鹽酸鹽(59mg，0.5mmol)和CDI(126mg，0.775mmol)的加合物處理。用EtOAc萃取後處理後，用飽和的NaHC03水溶液洗滌，通過製備型HPLC分離產物，得到化合物102(38mg，0.08毫摩爾)，為白色固體，66%收率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.12(d，J=7.33Hz，2H)，1.41(br.s.，2H)，3.57(s，2H),3.87(d,J=12.63Hz,1H)，4.33(s,4H),4.41(d,J=7.33Hz，2H),6.02(t，J=1.89Hz，1H)，6.82(s，2H)，7.21(d，J=2.02Hz，1H)，7.26(d，J=1.52Hz，1H)，7.32(dd，J=3.66，1.64Hz，2H)。LCMS(M+H)+499.2。化合物102a，4-{2，4-二氯-6-[2-(lW-吡唑-l-基)乙氧基l苯基}-6二氫-5好-吡咯並[3，4-《嘧啶-2-胺的製備formulaseeoriginaldocumentpage150化合物102b，2-氨基-4-(2，4-二氯-6-羥基苯基)-5，7-二氫-6好-吡咯並13，4-^/]嘧啶-6-甲酸叔丁酯，由在l,4-二氧雜環己烷(25mL)中的化合物9a(IO卯mg,3.0mmol)、化合物18c(682mg，3.3mmol)、Pd(PPh3)4(347mg,0.3mmol.)和2MNa2C03(4.5ml，9.0mmol)以類似於實施例l所述的方法製備。lHNMR(400MHz，DMSO-d6)dppm1.37-1.47(m，J-12.88Hz，9H)4.07-4.24(m,2H)4.42(d，J-7.58Hz，2H)6.82(s，2H)6.95(d，J=1.77Hz，1H)7.08-7.21(m，1H)10.67(s，1H)。LCMS(M+H)+397.1399.1。以類似於實施例100所述的方法，使用在DMF(10mL)中的碳酸鉀(3.4g，24.6mmo1.)、l-(2-溴乙基)畫1H陽吡唑(1.43g，8.19mmo1)，將化合物102b(1.627g，4.1mmo1)O-烷基化。使用l，4-二氧雜環己烷(10mL)和MeOH(20mL)中的4MHC1—在環境溫度攪拌大約16小時，進行Boc脫保護。用EtOAc萃取後處理後，用飽和的NaHC03水溶液洗滌，通過製備型HPLC分離粗製產物，得到化合物102a，4-{2，4-二氯-6-2-(1#-吡唑-1-基)乙氧基1苯基}-6，7-二氫-57/-吡咯並[3，4-t/]嘧啶-2-胺，(405mg，0.95mmol)，為白色HC1鹽，收率為26%。lH匪R(400MHz，DMSO國d6)Sppm3.51(d，J=13.39Hz，2H),3.93-4.07(m,2H)，4.24-4.44(m，4H)，6.14(br.s.，1H),6.65(br.s.，2H),7.19(br.s.，1H)，7.24(br.s.，1H)，7.29(br.s.,1H)，7.40(s，1H)，8.24(s,1H)。LCMS(M+H)+391.2,393.2。可替代的化合物10h,4-{2，4-二氯_6-[2-(1好-吡唑-1-基)乙氧基苯基}-6，7-二氫-5#-吡咯並3，4-^]嘧啶-2-胺的製備以類似於實施例2的方法，使用CH3CN(80.0mL)中的三甲基碘矽烷(8.0mL,56mmol)，進行化合物108(5.06g,10.3mmol)的氨基曱酸乙酯的脫保護。獲得化合物102a(8.46g),為粗製HI鹽。LCMS(M+H)+:393.2,391.3。實施例103:2-氨基-7V-環丁基-4-4-(羥基甲基)-2-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基-5，7-二氫-6//-吡咯並13，4-^]嘧啶-6-曱醯胺103b103a在0°C向THF(4mL)中的化合物103b(205mg，0.39mmol)中添加THF(0.6mL，1.17mmol)和MeOH(0.5mL)中的2MLiBH4。在0。C將混合物攪拌並讓其井溫至環境溫度過夜。用EtOAc(300ml)萃取後處理後，用飽和的NaHCO3水溶液(50ml)洗滌，然後用鹽水(50ml)洗滌，乾燥EtOAc溶液(Na2S04),過濾，並除去揮發性成分，得到所述醇(185mg)，為透明的脂骨狀物，直接將其繼續使用。LCMS(M+H)十483.2，484.2。為了Boc脫保護，添加CH2C12(5mL)，接著添加二氧雜環己烷(1.0ml，3.83mmol)中的4MHC1。攪拌12小時後，濃縮混合物並添加乙醚和己烷。除去揮發性成分，得到化合物103a,4-(2-氨基-6，7-二氫-5好-吡咯並[3，4-^l嘧啶-4-基)-3-甲基-5-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酸，(189mg)，為黃色鹽酸鹽，在未純化的情況下繼續使用它。LCMS(M+H)十383.2，384.2。使在DMF(2.0mL)中的化合物151103a與化合物18ba(76mg，0.46mmol)和DIEA(0.4ml，6.0mmol)以類似於實施例18b的方式反應。通過製備型HPLC分離，得到化合物103(33mg,0,083毫摩爾)，為白色固體，收率為21%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm1,44-1.61(m，2H)，1.69-1.81(m,2H)，1.84-1.98(m,2H)，2.00-2.16(m，7H)，3.92-4.05(m，3H)，4.06-4.20(m，2H)，4.37(d,J-5.31Hz，2H),4.49(d，J=5.56Hz，2H)，5.25(t，J=5.68Hz,1H),6.51(d，J=7.83Hz，1H)，6.65(s，2H),6.85(s,IH)，6.89(s，IH)。LCMS(M+H)+480.4，481.4。化合物103b，2-氨基-N-環丁基-4-4-(羥基甲基)-2-曱基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基-5，7-二氫-6H-吡咯並3，4-dl嘧啶-6-甲醯胺的製備以類似於實施例1的方法，使化合物9a(200mg，0.552mmol)和化合物103c(253mg，0.61mmol)、Pd(PPh3)4(32mg，0.028mmol)和2MNa2C03溶液(0.8ml，1.66mmol)在1，4-二氧雜環己烷(6mL)中反應48小時。監測(LCMS)顯示反應不完全，因此在160。C將混合物微波照射1小時，此後過濾懸浮液並用MeOH洗滌固體。將合併的濾液/洗液濃縮並經受EtOAc(300ml)萃取後處理，用飽和的NaHC03水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。通過矽膠色傳法分離(CH2C12中的0-60。/oEtOAc的梯度)，得到化合物103b(205mg，0.433毫摩爾)，為透明的脂骨狀物，收率為71%。1HNMR(400MHz，氯仿-d)5ppm1.21-1.28(m，9H),1,38-1.54(m，4H)，1.85-1.98(m,2H),1.98-2.12(m,2H)，2.20(d,J=4.55Hz，3H)，3.98-4.13(m，2H)，4.41(q，J=7.07Hz，2H),4.60(d，J-22.48Hz，2H)，7.39-7.52(m，2H)，7.59-7.73(m，1H)。LCMS(M+H)+524.2，526.2。化合物103c，3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)_5-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酸乙酯的製備以類似於實施例100所述的方法，使用在DMF(5.0mL)中的碳酸鉀(1040mg，7.5mmo1),用4-溴-l，l，l-三氟丁烷(950mg，5.0mmol)將4-溴-3-羥基-5-甲基苯曱酸乙酯(650mg，2.5mmol)0-烷基化。使用矽膠色語法(己烷中的0-20%EtOAc的梯度)分離，得到化合物103ca，4-溴-3-甲基-5-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酸乙酯(858mg，2.33毫摩爾)，為白色固體，收率為93%。1HNMR(400MHz，氯仿-rf)5ppm1.41(t,/=7.20Hz，3H),2.04-2.21(m，2H)，2.32-2.44(m,2H),2.44-2.50(m，3H)，4.15(t,/=5.94Hz,2H)，4.38(q，/=7.07Hz，2H)，7.35(d，《/=1.77Hz,1H),7.57(d，/=1.01Hz，1H)。將1，4畫二氧雜環己烷(6.0mL)中的化合物103ca(561mg，1.52mmo1)、頻哪醇硼烷(0.7ml，4.6mmol)、Et3N(0.9ml,6.1mmol)用N2吹洗15分鐘，然後添加Pd(II)Cl2(PPh3)2(107mg,0.1mmol)。在150。C將混合物微波照射1小時，冷卻並通過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌。合併的濾液/洗液用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，乾燥(Na;jS04)，過濾並濃縮。使用珪膠色語法(己烷中的0-20。/。EtOAc的梯度)分離，得到化合物103c(252mg，0.61毫摩爾)，收率為40%。lH醒R(400MHz,氯仿-d)5ppm1.37-1.41(m,15H)，2.05(dd，J=10.74，5.68Hz,2H),2.31-2.39(m，2H)，2.39-2.41(m，3H)，4.06(t,J=5.81Hz，2H)，4.36(q,J=7.24Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.46(s,1H)。實施例104:2-氨基-4-(2-氯-4-環丙基-5-甲氧基苯基)-N-異丙基7-二氫-6H-吡咯並3，4-dl嗜啶-6-曱醯胺向CH2Ch(4.0mL)中的化合物104a(67mg，0.16mmol)中添加1，4-二氧雜環己烷(0.2ml，0.804mmol)中的4MHCl。在環境溫度攪拌12小時後，濃縮混合物並用乙醚和己烷處理。除去揮發性組分，得到Boc-脫保護的中間體(65mg)，為黃色鹽酸鹽，直接將其繼續使用。LCMS(M+H)+317.2,319.2。以類似於實施例15a的方法，添加二甲基甲醯胺(2,0mL)和二異丙基乙胺(0.14,0.8mmo1)，接著添加異氰酸異丙酯(14.0mg，0.16mmol)以形成脲。通過製備型HPLC分離得到化合物104(13mg，0.032mmo1)，為棕色泡沫，收率為20%。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.69畫0.78(m,2H)，0.90-0.98(m,2H)，1.05(d,J=6.57Hz,6H),2.04-2.18(m，1H)，3.77(t，J=6.95Hz，1H)，3.81(s，3H),4.25(s,2H)，4.40(s,2H)，6.09(d，J=7.83Hz，1H)，6.82(s，2H)，6.95(s，2H)。LCMS(M+H)+402.2，404.2。化合物104a，2-氨基-4-(2-氯-4-環丙基-5-甲氧基苯基)-5，7-二氫-6〃-吡咯並[3，4-《嘧啶-6-曱酸叔丁酯的製備120。C21。4ab104a向在DMF(5.0mL)中的化合物2(612mg，l.Ommol)和二碳酸二叔丁酯(655mg，3.0mmol.)中添加三乙胺(0.84ml，6.0mmol)和DMAP154(25mg，0.2mmol)。在環境溫度攪拌4小時後，對混合物進行EtOAc(200ml)萃取後處理，用飽和的NaHCO3水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。乾燥(Na2S04)、過濾並濃縮後，使用矽膠色譜法(CH2Ch中的0-50Y。EtOAc的梯度)分離，得到化合物104ab,4-(4-溴-2-氣-5-甲氧基苯基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基卜5，7-二氫-6好-吡咯並3，4-《嘧啶-6-曱酸叔丁酯(320mg,0.58毫摩爾)，為淡黃色泡沫，收率為58%。1HNMR(400MHz，DMF-d7)Sppm1.34-1.50(m,18H)，3.84-3.90(m，3H)，4.30(d，J=7.33Hz，2H)，4.45(d，J-6.06Hz，2H)，7.16(d，J-3.79Hz，1H)，7.88(d，J=3.54Hz，1H),7.97(s，1H)。LCMS(M+H)+556.4，558.4。將在含有1120(0.1mL)的曱苯(4.0mL)中的化合物104ab(167mg，0.3mmo)、環丙基硼酸(52mg，0.6mmol)、K3P04(255mg,1.20mmol)和三環己基膦(9.0mg,0.03mmol)用]\2吹洗15分鐘，然後添加Pd(OAc)2(4.0瓜g，0.02mmo1)。在120。C加熱6小時後，將混合物if過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌。使濾液/洗液經受EtOAc(500ml)萃取後處理，用飽和的NaHCO3水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。乾燥(Na2S04)、過濾並濃縮後，使用矽膠色譜法(CH2Cl2中的0-50。/。EtOAc的梯度)分離，得到化合物104a(67mg，0.324毫摩爾)，為淡黃色泡沫，收率為54%。lH匪R(400MHz，氯仿畫d)Sppm0.79-0.94(m，2H),0.94-1.06(m，2H)，1.43-1.54(m，9H)，2.08-2.25(m，1H),3.84-3.93(m，3H),4.48(d，J=19.70Hz，2H)，4.58(d,J=23.75Hz,2H)，5.28(s，2H)，6.77(d，J=10.11Hz，1H)，6.87(d，J=11.12Hz，1H)。LCMS(M+H)+417.2，419.2。實施例105:4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氬-5好-吡咯並3，4-t/]嘧啶-2-胺將在DMF(3mL)中的化合物2的鹽酸鹽(70mg，0.16mmol)、K2C03(225mg，1.63mmol)和2-溴乙基甲基醚(113mg，0.82mmol)在100°C微波照射2小時。通過製備型HPLC分離得到化合物105(13mg，0.03毫摩爾)，為白色固體，收率為19%。lHNMR(400MHz，DMSO-d6)3ppm3.27畫3.32(m，3H)，3.47-3.60(m，2H),3.66(br.s.，2H)，3.84-3.93(m，3H)，4.35-4.62(m，4H)，7.05-7.12(m，1H)，7,14-7.25(m，2H)，7.91(s，1H)。LCMS(M+H)十415.0，417.0。實施例106:2-氨基-4-(2-氯-4-乙烯基-5-曱氧基苯基)-iV-(l-曱基乙基)-5，7-二氫-6/f-吡咯並[3，4-^/]嘧啶-6-曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage156將在甲苯(lmL)和二氧雜環己烷(lmL)中的化合物55(66mg，0.15mmol)和乙烯基三丁基錫烷(62mg，0.2mmol)用N2吹洗，添加Pd(PPh3)4(9mg，0.008mmol)，並在160°C將混合物微波照射30分鐘。將混合物通過硅藻土過濾並用MeOH洗滌。將濾液濃縮並經受EtOAc(200ml)萃取後處理，用飽和的NaHC03水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。乾燥(Na2S04)後並濃縮，通過製備型HPLC分離得到化合物106(11mg，0.029毫摩爾)，為白色固體，收率為19%。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.02-1.10(m，6H),3.74-3.80(m，1H),3.79-3.86(m，3H),4.28(s，2H)，4.43(s，2H)，5.40(d，J=12.38Hz，1H)，5.98(dd,J=17.94，1.01Hz，1H)，6.09(d，J=6.82Hz,2H)，6.93(dd，J-17.68,11.37Hz，1H),7.06(s，1H)，7.70(s,1H)。LCMS(M+H)十386.2，386.2。實施例107:2-氨基-4-(2-氯-4，6-二甲氧基苯基HV-丙-2-烯-1-基7-二氬-6//-吡咯並13，4-《嘧啶-6-甲醯胺以類似於實施例9的方式，使l，4-二氧雜環己烷(4mL)中的化合物9a(199mg，0.549mmol)、化合物107b(164mg，0.549mmol)、Pd(PPh3)4(32mg，0.027mmol)和2M32<:03水溶液(0.8ml，1.65mmol)反應。使用矽膠色語法(CH2Cl2中的0-10。/。MeOH的梯度)分離，得到化合物107a，2-氨基-4-(2-氯-4，6-二甲氧基苯基)-5，7-二氫-6J7-吡咯並3，4-^]嗜啶-6-曱酸叔丁酯(204mg，0.52毫摩爾)，為淡黃色固體。LCMS(M+H)+407.4,409.4。為了Boc-脫保護，以類似於實施例102a的方式用l，4-二氧雜環己烷(1.3mL)中的4MHClASCH2Cl2(5mL)中的化合物107a(204mg,0.5mmol),得到鹽酸鹽(200mg)，為黃色脂青狀物，在未純化的情況下繼續使用它。LCMS(M+H)+307.2，309.2。以類似於實施例15a的方法，用二異丙基乙胺(0.3ml，1.5mmol)和異氰酸烯丙酯(21mg，0.25mmol)處理在DMF(2.0mL)中的一部分Boc-脫保護的鹽酸鹽(95mg,0.25mmo1)。通過製備型HPLC分離得到化合物107(15mg，0.038mmo1)，為白色固體，收率為15%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm3.62國3.70(m，2H),3.73(s，3H)，3.83(s，3H)，4.09-4.18(m，2H)，4.43(s，2H)，5.00(dd，J-10.36,1.52Hz，1H)，5.10(dd，J=17.18，1.52Hz，1H)，5.72-5.88(m，1H)，6.57(t，J=5.56Hz，1H),6.67(d，J=2.27Hz,1H)，6.72-6.78(m，2H)。LCMS(M+H)十390.1，392。157化合物107b，2-(2-氯-4，6-二曱氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環戊烷的製備以類似於實施例18ca的方式，使化合物107c(1.45g,4.86mmo1)、頻哪醇硼烷(1.4ml，9.72mniol)和Et3N(2.0ml，14.6.0mmo1)、乙酸鈀(n)(55mg,0.243mmol)和2-(二環己基膦)聯苯(170mg，0.711111101.)在1，4-二氧雜環己烷(25mL)中反應。使用矽膠色譜法(己烷中的0_20%EtOAc的梯度)分離，得到化合物107b(1.104g，3.74毫摩爾)，為淡黃色固體，收率為77%。NMR數據1HNMR(400MHz,氯仿-D)Sppm1.37(s，12H)，3.73(s,3H)，3.76(s，3H)，6.25(s，1H)，6.44(s，1H)。化合物107c，l-氯-2-碘-3，5-二甲氧基苯的製備向乙酸(40mL)中的(2-氯-4，6-二曱氧基苯基)胺(1.9g,10.0mmol)中添加6MHC1(10mL)。在攪拌&水鹽浴中冷卻下，緩慢添加水^mL)中的亞硝酸鈉(828mg，12.0mmo1)，使反應溫度保持"。C。添加完成後，將混合物攪拌大約30分鐘並逐滴添加碘化鉀(3320mg,20.0mmol)和碘(761mg,3.0mmol)的水(35mL)溶液。歷經大約90分鐘讓混合物溫熱至環境溫度並添加水(120mL)。將混合物進行EtOAc(2x300mL)萃取後處理並將合併的萃取物用10%Na2S2O3水溶液(hl00ml)和鹽水二氣雜環己烷80。C158(100ml)洗滌。乾燥(Na2S04)、過濾並濃縮後，使用矽膠色鐠法(己烷中的0-30%EtOAc的梯度)分離，得到化合物107c(1.45g，4.9毫摩爾)，為淡黃色固體，收率為49%。lHNMR(400MHz，氯仿-D)dppm3.79(s，3H),3.84(s，3H)，6.30(d，J=2.53Hz，1H)，6.68(d,J-2.53Hz，1H)。實施例108:2-氨基-4-{2，4-二氯-6-[2-(17/-吡唑-1-基)乙氧基1苯基卜5，7-二氫-6/f-吡咯並[3，4-flT]嘧啶-6-甲酸乙酯Cl丫OHClB(OH)2化C卄/^rT、nN"、NH2Na2C03Et0;N'H.人..Pd(Ph3P)4E,O(i>H20,二氣雜環己坑90。C以類似於實施例l的方式，使化合物(i)(4.04g，16.6mmol)、化合物18c(4.82g，23.3mmol)、2M碳酸鈉水溶液(21ml，42mmol)和四(三笨基膦)把(0)(1.82g，1.58mmol)在l，4二氧雜環己烷(200mL)中反應。以類似於實施例18a的方式進行用EtOAc的萃取後處理，首先使用0.5NNaOH水溶液(300mL)將酚產物萃取到鹼性水層中，接著用1NKH2P04(75mL)酸化至pH5並將酚產物萃取到EtOAc(400mL)中。濃縮EtOAc層，得到化合物108a,2-氨基-4-(2，4-二氯-6-羥基苯基)-5，7-二氫-6/f-吡咯並[3,4-《嘧啶-6-甲酸乙酯(6.15g)，在未純化的情況下繼續4吏用它。lHNMR(400MHz，DMSO-d6)dppm1.07-1.34(m，3H)3.99-4.26(m，4H)4.48(d,J-11.87Hz，2H)6.84(s，2H)7.14(d,J=1.77Hz，1H)7.48-7,79(m，1H)10.71(s，1H)。LCMS(M+H)+:369.0371.0。以類似於實施例18的方式，在90。C使化合物108a(5.11g，13.8mmo1)、l-(2-氯-乙基)-lH-吡唑(5.02g，38,4mmol)和碳酸銫(15.8g,48.4mmol)在DMSO(50.0mL)中反應。用EtOAc(500mL)萃取後處理後，用水(200mL)洗滌，使用矽膠色譜法(100%EtOAc,接著二氯曱烷中的0-13%MeOH的梯度)分離產物，得到化合物108(5.06g，13.8mmol)，為棕褐色粉末，收率為77%。1HNMR(300MHz，DMSOOSppm1.13-1.29(m，3H)3.49-3.64(m，1H)3.91(d，/=13.19Hz，1H)4.02-4.19(m,2H)4.34(s，4H)4.40-4.48(m，2H)5.99-6.04(m，1H)6.83(s，2H)7.23-7.28(m,2H)7.28-7.33(m,2H)。LCMS(M+H)+:465.2，463.2。實施例109:2-氨基-^雙環[1丄11戊-1-基-4-{2，4-二氯-6-2-(111-吡唑-l-基)乙氧基苯基^5，7-二氫-6H-吡咯並3，4-d嘧啶-6-甲醯胺在0。C將雙環[1.1.1戊-1-胺陽HC1(637mg，5.33mmol)添加到在DMF(50mL)中的l，l-羰基二咪唑(870mg,5.37mmol)中，接著添加三乙胺(4.00mL，28.7mmo1)。在環境溫度攪拌混合物l小時並添加粗製化合物102a'HI鹽(4.650g,5.150mmol)。將混合物加熱至45。C持續0.5小時。EtOAc萃取後處理後，用水洗滌，使粗製產物經受矽膠色語法(二氟甲烷中的10-15%MeOH的梯度)。分離後，添加水中的10%CH3CN。凍千後，獲得化合物109(1.54g,3.08mmo1)，為白色粉末，收率為58%。'H醒R(300MHz，DMSO誦d6)Sppm1.95(s,6H)2.36(s,1H)3.53(d,J=13.19Hz，1H)3.89(d,J=13.00Hz，1H)4.33(s,6H)5.99-6.02(m,1H)6.77(br.s.，2H)6.85(br.s.,1H)7.19(d，J=2.07Hz，1H)7.25(d,J=1.51Hz，1H)7.30(d,J=1.70Hz，1H)7.32(d，J=1.70Hz，1H)。LCMS(M+H)+:502.2，500.2。實施例110:2-氨基-4-{2，4-二氯-6-2-(1#-吡唑-1-基)乙氧基苯基卜7V-(2，2，2-三氟乙基)-5，7-二氫-6^/-吡咯並[3，4-^嘧啶-6-甲醯胺formulaseeoriginaldocumentpage161實施例111:2-氨基-7\^雙環[1.1.11戊-1-基-4-{4-溴-2-氯-5-2-(1好-p比唑-l-基)乙氧基]苯基)-5，7-二氫-6iZ-吡咯並[3，4-cn嘧啶-6-甲醯胺以類似於實施例18中所述的方式，在DMSO(1.5mL)中用1-(2_溴腸乙基)國lH-吡唑(32.4mg,0.185mmol)和碳酸銫(122mg，0.374mmol)將化合物llla(44.0mg,0.0976mmol)烷基化。使用製備型HPLC分離，得到化合物111(29mg,0.053mmol)，為白色粉末，收率為55%。1H醒R(300MHz,DMSO-d6)dppm1.92(s,6H)2.34(s，1H)4.21(s,2H)4.36-4.42(m，4H)4.52(t,J=4.71Hz，2H)6.24(t,J=1.98Hz,1H)6.88(s，2H)6.99(s，1H)7.15(s,1H)7.44(d，J=1.70Hz，formulaseeoriginaldocumentpage161以類似於實施例18b的方式，使2，2，2-三氟乙胺(19.8mg，0,200mmol)、1，1-羰基二咪唑(32.4mg，0.200mmol)、化合物102aHC1(89.9mg，0.180mmol)和三乙胺(0.080mL，0.57mmol)在DMF(2mL)中反應。使用製備型HPLC分離，得到化合物110(37mg，0.72mmol)，為白色粉末，收率為40%。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm3.54(d，J=12.38Hz,1H)3.77-3.92(m，2H)3.94(d,J=12.88Hz，1H)4.42-4.50(m，2H)5.98(t,J=2.15Hz，1H)6.82(s，2H)7.21(d,J=2.02Hz，lH)7.27(s，2H)7.33(d,J=1.77Hz，1H)。LCMS(M+H)+:518.0,516.0。1H)7.78(d,J=2.26Hz，1H)7.84(s，1H)。LCMS(M+H)+:546.2，544.2。化合物llla,2-氨基-iV-雙環[l.l.lI戊-l-基-4-(4-溴-2-氯-5-羥基苯基)-5，7-二氫-6好-吡咯並[3，4-^]嘧啶-6-甲醯胺的製備formulaseeoriginaldocumentpage162以類似於實施例18b的方式，由化合物8b製備化合物lllb，2-氨基-^-雙環[1.1.11戊-1-基-4-碘-5，7-二氫-6#-吡咯並3，4-《嘧啶-6-甲醯胺，但是用雙環[l.l.lj戊-l-胺-HCl替換環丁胺。以類似於實施例l所述的方法，在l,4-二氧雜環己烷(5.0mL)中，使用四(三苯基膦)把(O)(0.065g,0.070mmol)和2M碳酸鈉水溶液(0.80mL，1.6mmol)進行化合物lllb(0.2995g,0.8070mmol)與化合物lllc(0.201g,0.800mmol)的偶聯。萃取後處理包括以類似於實施例108a的方式進行鹼水溶液萃取，接著酸化並用EtOAc萃取。分離，得到化合物llla(O.M6g)，為棕褐色固體，在未純化的情況下繼續使用它。1HNMR(300MHz,DMSCM/6)Sppm1.93(s，6H)2.34(s,1H)4.22(s，2H)4.38(s,2H)6.87(br.s.,2H)6.91(s，1H)7.01(s，1H)7.74(s，1H)10.83(br.s.，1H)。LCMS(M+H)+:452.0，450.0。化合物的製備lllc，(4-溴-2-氯-5-羥基苯基)硼酸formulaseeoriginaldocumentpage162在0°C向(4-溴-2-氯-5-曱氧基苯基)硼酸(4.96g，18.7mmol)在二氯甲烷(125mL)中的懸浮液中添加二氯曱烷中的1M三溴化硼(52mL，52mmol)。讓反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌48小時。然後將反應混合物傾倒在J^上，添加3NNaOH(52mL)，並將混合物劇烈攪拌持續30分鐘。分離層，並棄去二氯曱烷層。用濃HC1將水層(漿液)酸化至pH5並用EtOAc萃取後處理，得到化合物lllc(4.614g，18.36mmol)，為白色粉末，在未純化的情況下繼續使用它。實施例112:2-氨基-7V-雙環l.l.lj戊-l-基-4-4-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基I-5，7-二氫-6〃-吡咯並[3，4-《嘧啶-6-甲醯胺4吏氮氣通過化合物llla(53mg，0.12mmol)在DMF(1.0mL)和H20(0.13mL)中的溶液鼓泡10分鐘。添加碳酸鉀(0.092g，0.67mmol)和氯二氟乙酸鈉(0.067g,0.44mmo1)。將反應混合物加熱至100°C持續4小時。使用製備型HPLC分離，得到化合物112(0.019g，0.038mmol),為白色粉末，收率為32%。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8ppm1.93(s,6H)2.35(s，1H)4.23(s，2H)4.39(s，2H)6.94(s,1H)6.99-7.03(m，1H)7.36(t，J=72.90Hz,1H)7.43(s，1H)8.10(s,1H)。LCMS(M+H)+:502.2,500.0。實施例113:2-氨基-^雙環11,1.1戊-1-基-4-{2，4-二氯-6-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙氧基1苯基}-5，7-二氫-6//-吡咯並[3，4-</]嘧啶-6-曱醯胺以類似於實施例18a的方式製備化合物113a，2-氨基-7V-雙環[1.1.1戊一1_基_4-(2，4-二氯-6-羥基苯基)-5，7-二氫-6#-吡咯並[3，4-^]嘧啶-6-甲醯胺，但是用雙環[l.l.lj戊-l-胺-HCl替換環丁胺。將在DMSO(1.5mL)中的化合物113a(65mg，0.16mmol)、碳酸銫(201mg,0.617mmol)和化合物113b(73mg，0.26mmol)加熱至65。C。0.5小時後，在繼續加熱的同時，歷經5小時分批添加附加的化合物113b(196mg，0.629mmol)。用EtOAc萃取後處理，用水洗滌，接著使用製備型HPLC分離，得到化合物113(0.0101g,0.0195mmol)，為白色固體，收率為12%。1HNMR(400MHz，DMSO畫d6)3ppm1.95(s,6H)2.36(s，1H)3.26(t,J=5.81Hz，2H)3.57(d，J-12.63Hz,1H)3.90(d，J=13.14Hz，1H)431-4.39(m，4H)6.75(s，2H)6.87(s,1H)7.31(d，J=1.77Hz，1H)7.33(d，J-1.77Hz，1H)7.35(d,J=3.28Hz,1H)7.58(d，J=3.28Hz，1H)。LCMS(M+H)+:519.2，517.2。化合物113b，2-(l，3-噻唑-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的製備DCM,0。Ctort"3b在0。C向二氯甲烷(5.0mL)中的2-(l，3-噻唑-2-基)乙醇(123mg,0.952mmol)(Young等人jE:wr.XAferf.C7^附.，28:201-211;(1993))和三乙胺(0.15mL,1.1mmol)中添加4-甲苯磺醯氯(189mg，0.991mmol)和未測定量的催化性DMAP。將混合物攪拌過夜並溫熱至環境溫度。用二氯甲烷(30mL)萃取後處理，用飽和的NEUC1水溶液洗滌，得到化164=11合物113b(0.255g,O.卯lmmol)，粗製收率為95%。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8ppm2.42(s，3H)3.34(t,/-6.03Hz,2H)4.36(t,/=6,03Hz，2H)7.46(d，/=8.48Hz,2H)7.60(d,Hz，1H)7.69(d，/=3.39Hz,1H)7.72(d,/=8.10Hz，2H)。LCMS(M+H)+:284.1。formulaseeoriginaldocumentpage165在100。C將DMSO(1.5mL)中的化合物113a(59mg，0.15mmol)、化合物114a(49mg，0.34mmol)、碳酸銫(177mg,0.543mmol)和碘化鉀(7mg)加熱6小時。通過製備型HPLC分離，得到化合物114(0.0258g，0.0501mmol)，為白色固體，收率為35%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)6ppm1.90(s，3H)1.94(s，6H)235(s,1H)3.69(d，J-13.38Hz，1H)3.95(d，J=12.24Hz，1H)4.20-4.39(m,6H)6.80(s,2H)6.89-6.93(m，1H)6.97(s，1H)7.10(s，1H)7.25(d，J-1.51Hz，1H)7.33(d，J-1.13Hz，1H)。LCMS(M+H)+:516.2，514.2。化合物114a，l-(2-氯乙基)-4-曱基-lF-吡唑的製備formulaseeoriginaldocumentpage165在95。C將l，4-二氧雜環己烷(i0mL)中的4-曱基吡唑(0.177g,2.16mmol)、1-氯-2畫碘乙烷(1,20g，6,30mmol)和碳酸銫(1.10g，3.38mmol)加熱24小時。冷卻到環境溫度後，添加二氯曱烷(10mL)。過濾除去固體後，將濾液減少並經受矽膠色譜法(己烷中的0-70%EtOAc的梯度)，實施例114:2-氨基-7V-雙環l丄l戊-l-基-4-(2，4-二氯-6-2-(4-甲基-1好-吡唑-1-基)乙氧基苯基}-5，7-二氫-6好-吡咯並[3，4-^1嘧啶-6-曱醯胺得到化合物114a(0.049g，0.34mmol)，為澄清的油，收率為16%。1HNMR(300MHz，氯仿-<0dppm2.12(s，3H)3.92(t,/=5.84Hz，2H)4.49(t，《/=5.93Hz，2H)7.33(s，1H)7.46(s，1H)。實施例115:2-氨基-7V-雙環l.l.lI戊-l-基-4-(2，4-二氯-6-3-(l/T國吡唑-1-基)丙氧基1苯基}-5，7-二氫-6#-吡咯並卩，4-^]嘧啶-6-曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage166以類似於化合物114a的方式製備化合物115a，1-(3-氯丙基)-1//-吡唑，但是用吡唑替代4-甲基吡唑並用l-溴-3-氯丙烷替換l-氯-2-碘乙烷。1HNMR(300MHz，氯仿畫r/)8ppm2.33-2.42(m,2H)3.47(t，/=6.03Hz，2H)4.41(t，/=6.40Hz，2H)6.31(t，《/=2.17Hz，1H)7.49(d，/=2.07Hz，1H)7.61(d，Hz，1H)。然後在100。C,以類似於實施例18的方式，在DMSO(1.5mL)中用化合物115a(0.054g，0.37mmol)和碳酸銫(0.122g，0.374mmol)將化合物113a(0.0442g，0.109mmol)O-烷基化。使用製備型HPLC分離，得到化合物115(0.0234，0.0372mmol)，為TFA鹽，收率為34%。1HNMR(300MHz,甲醇-d4)dppm2.03(s，6H)2.12-2.22(m，J-2.45Hz，2H)2.37(s，1H)3.86-3.94(m,1H)3.98-4.07(m，1H)4.12(t，J-6.59Hz，2H)4.31(s，2H)4,57(s,2H)6.23-6.25(m,1H)7.14(d，J=1.70Hz，1H)7.25(d,J-1.70Hz,1H)7.45(d，J=1.51Hz，1H)7.53(d,J-2.07Hz，1H)。LCMS(M+H)+:516,2,514.2。實施例116:2-氨基-7V-環丁基-4-2，4-二氯-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基l-5，7-二氫-6//-吡咯並[3，4-W嘧啶-6-甲醯胺DIAD,PPh3THF,rt18a116向THF(1.5mL)中的化合物18a(0.032g,0.081mmol)、2-(2-羥基乙基)p比咬和三苯基膦(0.053g，0.20mmol)中添加偶氮二羧酸二異丙酯(40pL，0,207mmol)。3小時後，添加DMSO(1.5mL)並在真空下除去揮發性成分。使用製備型HPLC分離，得到化合物116(0.0208g，0.0416mmol)，為棕褐色粉末，收率為51%。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8ppm1.49-1.63(m，2H)1.88-2.00(m,2H)2.05-2.21(m，2H)2.93-3.02(m，2H)3.38(d，1H，與水峰重疊)3.86(d,Jf=13.00Hz，1H)4.08-4.23(m，1H)4.28-4.45(m，4H)6.37(d，J=8.10Hz，1H)6.77(s，2H)6.91(d，J=7.72Hz，1H)6.99-7,06(m，1H)7.28-7.32(m,2H)7.50(dt，J=7.58，1.79Hz，lH)836(d,J=4.14Hz，1H)。LCMS(M+H)+:501.2，499.2。實施例117:2-氨基-7\^環丁基-4-(4，6-二氯-2，3-二甲氧基苯基)-5,7-二氫-6好-吡咯並[3，4-《嘧吱-6-甲醯胺CI以類似於實施例l的方式，使化合物(i)(0.263g，1.08mmo1)、化合物117b(0.525g,1.58mmol)、2M碳酸鈉水溶液(0.80mL，1.6mmol)和四(三苯基膦)把(O)(0.075g,0.065mmol)在DME(10mL)中反應。167用EtOAc(30mL)萃取後處理，用水(30mL)洗滌，接著4吏用矽膠色語法(二氯甲烷中的0-25。/。MeOH的梯度)分離，得到化合物117a，2-氨基_4-(4，6-二氯-2，3-二甲氧基苯基)-5，7-二氫-6好-吡咯並3，4-^1嘧啶-6-甲酸乙酯(0.034mg，0.082mmol)，收率為8%。以類似於實施例7的方式，4吏4匕合物117a(0.034g,0.082mmol)、環丁胺(0.040g，0.60mmol)和2M三甲基鋁在己烷(0.25mL,0.50mmol)中反應。使用製備型HPLC分離，得到化合物117(0.010g，0.023mmol)，收率為28°/。。1HNMR(300MHz，DMSO國d6)3ppm1.49-1,61(m，2H)1.85-2.00(m，2H)2.03-2.15(m，2H)3.69(s，3H)3.85(s，3H)4.07-4.24(m，3H)4.43(s，2H)6.51(d，J=7.91Hz,1H)6.89(br.s.,2H)7.60(s,1H)。LCMS(M+H)+:440.2,438.2。化合物的製備117b，2-(4，6-二氯-2，3-二甲氧基苯基)-4，4,5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環戊烷頻哪醇硼烷膽3乙酸Pd(n),,S;c'!"2-(二環己基聘)NH2CH3NH20oCtort聯本"7bb"化a二氣雜環己坑，糾CH3Ch^^3在0。C將N-氯琥珀醯亞胺(6.87g，50.4mmol)添加到氯仿(100mL)中的2，3-二甲氧基苯胺(3.86g，25.2mmol)中。讓其溫熱至環境溫度並攪拌另外4小時後，通過矽膠色譜法(二氯甲烷)分離，得到化合物117bb，4，6-二氯-2，3-二曱氧基苯胺(1.97g，8.87mmol)，為橙色油，收率為35%。1HNMR(300MHz，DMSO-^)Sppm3.74(s，3H)3.77(s，3H)5.27(br.s.,2H)7.12(s,1H)。攪拌下,在0°(:將1120(4.0mL)中的亞硝酸鈉(799mg，11.6mmol)逐滴添加到乙酸(20.0mL)、H20(6.0mL)和濃H2S04(6.0mL)中的化合物117bb(1.97g，8.87mmol)中。在0。C3小時後，在0。C將混合物倒入殃化鉀(10.4g，62,7mmol)的H20(20,0mL)溶液，用另外的1120(20mL)沖洗。將混合物緩慢溫熱至環境溫度並攪拌另外16小時。然後用乙醚(100mL)萃取混合物並將Et20168層用飽和的Na2S203水溶液(100mL)、3NNaOH(100mL)和水(100mL)洗滌。使用矽膠色譜法(己烷中的0-20%二氯曱烷的梯度)分離，得到化合物117ba，1，5-二氯-2-碘-3，4-二甲氧基苯，(2.46g，7.39mmol)，收率為83%。1HNMR(300MHz,DMSO-rf6)Sppm3.81(s，3H)3.82(s,3H)7.62(s，1H)。將l，4-二氧雜環己烷(40mL)中的化合物117ba(2.45g，7.36mmo1)、頻哪醇硼烷(2.1mL，14.5mmol)和三乙胺(3.00mL，21.5mmol)用N2吹洗15分鐘並添加乙酸鈀(H)(86mg，0.38mmol)和2-(二環己基膦)聯苯(263mg，0.750mmol)。將混合物加熱至80。C持續2.5小時，冷卻並經受EtOAc萃取後處理，用飽和的NH4C1水溶液洗滌。使用矽膠色語法(己烷中的0-50%二氯甲烷的梯度)分離，得到化合物117b(1.155g，3.468mmol),收率為47%。1HNMR(300MHz,DMSO-A)Sppm1.32(s，12H)3.79(s，6H)7.36(s,1H)。實施例118:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯基HV-(6-氰基吡啶-3-基)-5，7-二氫-67/-吡咯並[3，4-《嘧啶-6-甲醯胺在0。C,將THF(10mL)中的氯曱酸苯酯(0.70mL，5.6mmol)逐滴添加到THF(10.0mL)中的5-氨基-2-氰基吡啶(655mg.5.50mmol)和吡啶(0.50mL，6.2mmol)中。讓其溫熱至環境溫度並攪拌l小時後，再次將混合物冷卻至0。C，並通過過濾除去沉澱物。從濾液中除去揮發性組分，得到化合物118a，(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(0.921,3.85mmol),為淡橙色固體，粗製收率為70%。1HNMR(300MHz，DMSO"6)8ppm7.24-7.33(m,3H)7.45(t，/=7.82Hz,2H)8,01(d，/=8.48Hz，1H)8.13(dd，J=8.48,2.55Hz，1H)8.81(d,/=2.45Hz，1691H)11.01(s，1H)。將DMSO(1.5mL)中的化合物2(0.093g，0.152mmol)、化合物118a(0.038g，0.160mmol)和碳酸銫(0.154g,0.473mmol)加熱至65。C持續20分鐘。使用製備型HPLC分離，得到化合物118(0.013g，0.026mmol),為橙色固體，收率為17%。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm3.87(s，3H)4.52(br.s.,2H)4.64(br.s.,2H)6.97(br.s.，2H)7.19(s，1H)7.87-7.94(m，2H)8.20(dd，J=8.57，2.17Hz，1H)8.87(d，J=2.45Hz,1H)9.04(br.s.，1H)。LCMS(M+H)+:502.2，500.2。實施例119:2-氨基-7V-環丁基-4-(J5)-2-苯基乙烯基l-5,7-二氫-6仏吡咯並3，4-</]嘧咬-6-甲醯胺18bH20,二氣雜環己烷119微波120DC將1,4-二氧雜環己烷(3.0mL)中的化合物18b(0.103g,0.287mmol)、反-2-苯基乙烯基硼酸(0,0602mg,0,407mmol)和2M碳酸鈉水溶液(0,30mL,0.60mmol)用1\2吹洗。添加四(三苯基膦)釔(O)(0.024g，0.021mmol)並在120°C將混合物微波照射1.5小時。用EtOAc(20mL)萃取後處理後，用水(20mL)洗滌，使用製備型HPLC分離，得到化合物119(0.022g，0.066mmol)，收率為23%。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)&ppm1.52-1.68(m，2H)1.92-2.07(m，2H)2.09-2.23(m，2H)4.11-4.28(m，1H)4.37(s，2H)4.60(s,2H)6.52(d，J=7.72Hz,1H)6.59(br.s.,2H)7.02(d,J=16.01Hz,1H)7.34-7.48(m，3H)7.63-7.77(m，3H)。LCMS(M+H)+:336.4。實施例120:2-{2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-曱氧基苯基)-5，7-二氫-6^-170吡咯並3，4-司嘧啶-6-基1曱基}苄腈在70。C，將DMSO(1.5mL)中的化合物2(0.067g,0.110mmol)、2-(溴甲基)-苄腈(0.0215mg，0,110mmol)和碳酸銫(0.1189g，0.365mmol)加熱10分鐘。使用製備型HPLC分離，得到化合物120(0.007g,O.Olmmol)，收率為10%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)3ppm3.67(s，2H)3.83(s,2H)3.84(s,3H)4.03(s，2H)6.79(br.s.，2H)7.10(s,1H)7.47(t,J=7.44Hz,1H)7.60-7.71(m，2H)7.79-7.84(m，2H)。LCMS(M+H)+:472.2，470.2。實施例121:2-氨基-4-(2-氯-4-氰基-5-甲氧基苯基)-7V-異丙基-5，7-二氫-67/-吡咯並[3，4-</]嘧啶-6-甲醯胺將DMF(1.5mL)中的化合物55(0.0247g,0.056mmol)和氰化鋅(0.0212g，0.181mmol)用N2吹洗。添加四(三苯基膦)釔(O)(0.0102mg，0.00883mmol)並在105°C將混合物加熱5小時。用乙酸乙酯(50mL)萃取後處理，用水(50mL)洗滌，接著使用製備型HPLC分離，得到化合物121(0.008g)，為鹽酸鹽，收率為30%。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)dppm1.06(d，J=6.59Hz，6H)3.71-3,85(m，1H)3.93(s,3H)4.25(s，2H)4.43(s，2H)6.07(d,J=7.54Hz，1H)6.95(br.s,，2H)7.34(s，lH)8.12(s,1H)。LCMS(M+H)+:387.2。m實施例122:2-氨基-4-(4-溴-2-氯-5-曱氧基苯基)-5，7-二氫-6好-吡咯並3，4-</]嘧咬-6-曱亞胺酸醯胺Br2在環境溫度，向DMSO(1.0mL)中的化合物2(0.0779g，0.105mmol)中添加二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)和(lH)-吡唑-l-曱脒鹽酸鹽(0.0201g，0.137mmol)。攪拌16小時後，使用製備型HPLC分離，得到化合物122(0.016g，0.040mmol),為白色固體，收率為38%。lHNMR(300MHz，DMSO-d6)6ppm3.88(s，3H)4.45(s，2H)4.60(s，2H)7.07(br.s.,2H)7.17(s，1H)7.31-7.47(br.m，3H)7.90(s，1H)。LCMS(M+H)+:399.0，397.2。實施例123:2-氨基-4-(2，4-二氯-5-乙基苯基)-5，7-二氫-6好-吡咯並[3，4-《嘧啶-6-甲酸乙酯Cl(i)123a123以類似於實施例l的方式，使化合物(i)(0.0953g，0.393mmol)、化合物123a(0.086mg,0.39mmol)、2M碳酸鈉水溶液(0.4mL，0,8mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.0227mg，0.0196mmol)在DME(4mL)中反應。使用製備型HPLC分離,得到化合物l23(0.047g，0.12mmol),為白色粉末，收率為31%。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)6ppm1.13-1.24(m，6H)2.73(q，J-7.41Hz，2H)4.01-4.14(m，2H)4.30-4.36(m，2H)4.44-4.51(m，2H)6.94(br.s.，2H)7.42(s,1H)7.73(s，1H)。LCMS(M+H)+:383.2，381.2。172化合物的製備123a，(2，4-二氯-5-乙基苯基)硼酸將1，5-二氯-2-乙基-4-硝基苯(2.1g,9.5mmol)和SnCl2(8,1g，42.8mmol)在無水甲醇中回流，直到反應完全。添加10%NaOH水溶液和EtOAc，並讓得到的懸浮固體沉降並傾出大部分EtOAc。將該程序重複幾次，合併各批EtOAc液並通過硅藻土過濾，乾燥(Na2S04)，過濾，並除去揮發性成分。將殘餘物溶於Et20並添加過量的l，4-二氧雜環己烷中的4MHC1。蒸發揮發性成分，得到化合物123ab，2，4-二氯-5-乙基苯胺(2.1g，9.27mmo1)，為黃色鹽酸鹽，收率為97%。以類似於實施例117ba的方式，將化合物123ab轉化為化合物123aa，1，5-二氯-2-乙基-4-碘苯(0.577g，1.92mmol)，收率為36%，但是用化合物123ab替代化合物117bb。1HNMR(300MHz，氯仿畫f/)Sppm1.22(t,J-7.54Hz,3H)2.69(q,/=7.54Hz，2H)7.44(s,1H)7.70(s，1H)。在-78°C,向THF(15.0mL)中的化合物123aa(0.576g，1.91mmol)中逐滴添力口環己坑(l.OOmL，2.00mmo1)中的2Mrt-BuLi。l小時後，逐滴添加硼酸三甲酯(0.30mL，2.7mmo1)，並讓反應溫熱至環境溫度。添加水(50mL)，接著添加乙醚/己烷(25mL/25mL)，並分離層。然後將有機層用0.5NNaOH(30mL)萃取，用INKH2P04(15mL)將含水萃取物調至pH6並用EtOAc(50mL)萃取。除去EtOAc層的揮發性組分，得到化合物123a(0.088g)，為白色蠟狀固體，在未純化的情況下繼續使用它。實施例124:2-氨基-4-[2-氯-6-(4,4，4-三氟丁氧基)苯基-5，7-二氫-6好-吡咯並[3,4-^嘧啶-6-曱酸乙酯173formulaseeoriginaldocumentpage174以類似於實施例18所述的方法，用1-碘-4，4，4-三氟丁烷(0.0801g，0.337mmol)和碳酸銫(0.0992mg,0.304mmol)在DMSO(1.0mL)中將化合物124a(0.0763g，0.228mmol)O-烷基化。使用製備型HPLC分離，得到化合物124(0.0353g,0.0794mmol)，為白色粉末，收率為35%。lH醒R(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.11-1.25(m,3H)1.70-1.82(m，2H)2.03-2.23(m,2H)3.99-4.21(m，6H)4.37-4.57(m，2H)6.83(br.s.，2H)7.11-7.20(m，2H)7.44(t，J=8.19Hz，1H)。LCMS(M+H)+:445.2。化合物124a，2-氨基-4-(2-氯-6-羥基苯基)-5,7-二氫-67/-吡咯並3，4-^嘧咬-6-甲酸乙酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage174(i)DME,90。C以類似於實施例1所述的方式，1"吏化合物(i)(0.300g，1.24mmol)、2-氯-6-甲氧基苯基硼酸(0.351g，1.88mmol)、2M碳酸鈉水溶液(1.85mL,3.70mmol)和四(三苯基膦)把(O)(0.0789g,0.0683mmol)在DME(10.0mL)反應，得到粗製化合物124aa，2-氨基-4-(2-氯-6-曱氧基苯基)-5，7-二氫-6#-吡咯並[3，4-^]嘧啶-6-曱酸乙酯(0.481g),在未純化的情況下繼續使用它。LCMS(M+H)+:349.2。在0°C，向二氯曱烷(IO.OmL)中的化合物124aa(0.407g)中逐滴添加二氯曱烷中的1M三溴化硼(0.20mL，2.1mmol)。讓混合物溫熱至環境溫度並攪拌2小時。添加另外的二氯甲烷中的三溴化硼(0.20mL,2.1mmol),並將混合物攪拌另外的4小時。然後將混合物倒入冷的飽和的NaHC03水溶液並用二氯曱烷/MeOH萃取。除去揮發性組分，得到化合物124a(0.249g)，為橙色殘餘物，在未純化的情況下繼續使用它。LCMS(M+H)+:335.2。實施例125:2-氨基-4-(4-溴-2-乙基苯基)-5，7-二氫-6#-吡咯並3，4-</]嘧啶-6-甲酸乙酯以類似於實施例123a的方式製備化合物125a，4-溴-2-乙基苯基硼酸，但是用4-溴-2-乙基-l-碘苯替代化合物123aa。1HNMR(300MHz，DMSCW6)6ppml.l9(t，/=7.35Hz，3H)3,02(q,/=7.41Hz，2H)7.33-7.41(m，2H)7.74(d，J=7.91Hz，1H)。以類似於實施例1所述的方式，使化合物(i)(0.114g,0.470mmol)、化合物125a(0.0852g，0.372mmol)、2M碳酸鈉水溶液(0.50mL，1.0mmol)和四(三苯基膦)釔(O)(0.031g,0.027mmol)在DME(3.5mL)中反應。使用製備型HPLC分離，得到化合物125(0.029g，0.074mmol)，收率為15%。lHNMR(300MHz，DMSO醫d6)6ppm1.02(t,J=7.54Hz，3H)1.13-1.25(m，3H)2.55-2.63(m，2H)4.00-4.13(m,2H)4.26-4.32(m,2H)4.44-4.50(m,2H)6.82(br.s.，2H)7.24(d,J=7.91Hz，1H)7.48(dd，J=8.01,1.60Hz,1H)7.57(d,J=1.70Hz，1H)。LCMS(M+H)+:393.2,391.2。實施例126:2-氨基-^環丁基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5，7-二氫-6好-吡咯並[3，4-^嘧啶-6-甲醯胺175以類似於實施例123a的方式製備化合物126b,4-二溴-2，5-二甲氧基苯基硼酸，但是用1，4-二溴-2，5-二甲氧基苯替代化合物123aa。1H匪R(300MHz，DMSO-f/6)5ppm3.77(s，3H)3.78(s，3H)7.20(s，1H)7.22(s，1H)7.83(s，2H)。以類似於實施例1的方式，使化合物(i)(0.114g，0.470mmol)、4匕合物126b(0.112g，0.429mmol)、2M碳酸鈉水溶液(0.50mL,1.0mmol)和四(三苯基膦)把(O)(0.030g，0.026mmol)在DME(3.5mL)中反應，得到化合物126a,2-氨基-4-(4-溴-2，5-二甲氧基苯基)-5，7-二氫-6//-吡咯並[3，4-^]嘧啶-6-甲酸乙酯，(0.065g,0.154mmol),收率為36%,在未純化的情況下繼續使用它。1HNMR(300MHz，DMSO國^)Sppm1.14-1.25(m，3H)3.78(s，3H)3.80(s,3H)4.02-4.14(m，2H)4.27-4.33(m，2H)4.42-4.48(m，2H)6.82(br.s.，2H)7，05(s，lH)7.39(s,1H)。LCMS(M+H)+:425.2，423.2。以類似於實施例7的方式，將環丁胺(0.10mL,1.2mmo1)、己烷中的2.0M三甲基鋁(0.30mL，0.6mmol)和化合物126a(49.2mg，0.116mmol)在甲苯(2.0mL)中微波照射1小時。同樣以類似的方式後處理，並使用製備型HPLC分離,得到化合物126(0,0174g,0.0454mmol)，收率為30%,為TFA鹽(化合物126a中的溴轉化為化合物126中的曱基是未預料到的)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.50-1.63(m，2H)1.88-2.03(m，2H)2.06-2.17(m,2H)2.24(s,3H)3.77(s，6H)4.10-4.20(m，1H)4.28(s,2H)4.42(s，2H)6.53(d,J=7.72Hz，lH)6.91(s，lH)7.04(s,1H)。LCMS(M+H)+:384.4。實施例127:2-氨基-N-環丙基-4-口，4-二氯-5-2-(lH-咪唑-l-基)乙NNH2aq.Na2C03EtO-(ijDME,900C2MAIMe3在己烷中甲苯110oC微波N126aNH2丫o176氧基l苯基卜5，7-二氫-6H-吡咯並[3，4-d嘧啶-6-曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage177以類似於實施例100的方式，使化合物127a(70mg，0.184mmol)、1-(2-氯乙基)-1//-咪唑HCl(84mg,0.55mmol)和碳酸鉀(127mg，0.92mmol)在DMF(2mL)中反應。使用製備型HPLC分離，得到化合物127(9.0mg，0.02mmol)，為粉末，收率為11%。，H-NMR(DMSO-d6，300MHz):S7.71(s，1H)，7.63(s,1H)，7.19(s，1H)，7.16(s，1H)，6.85(m，3H)，6.43(s，1H)4.37(s，4H)，4.31(m，2H),4.18(s，2H)，2.69(bs，1H)，0.50(m，2H)，0.36(m，2H)。化合物127a，2-氨基-7V-環丙基-4-(2，4-二氯-5-羥基苯基)-5，7-二氫-6/f-吡咯並3，4-^]嘧啶-6-曱醯胺的製備formulaseeoriginaldocumentpage177向化合物127b(640mg，1.51mol)在MeOH(4mL)中的懸浮液中添加l，4-二氧雜環己烷(4mL,16.0mmol)中的4MHCl。攪拌過夜後，除去揮發性成分並將殘餘物進行EtOAc萃取後處理，用飽和的NaHC03水溶液洗滌。乾燥(Na2S04)，過濾並蒸發揮發性成分，得到化合物127a(426mg,1.12mmol)，為粉末，收率為74%，在未純化的情況下繼續使用它。lHNMR(400MHz，DMSO-d6)dppm:10.77(s，1H)，7.62(s，1H)，6.94(s，1H),6.87(s，2H)，6.47(d,J=2.78Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.23(s，2H),2.51-2.56(m，1H)，0.50-0.57(m，2H)，0.36-0.43(m，2H)。LCMS(M+H)+:380.2,382.2化合物127b，2-氨基-7V-環丙基-4-[2，4-二氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基卜5，7-二氫-6好-吡咯並13，4-^]嘧啶-6-甲醯胺的製備formulaseeoriginaldocumentpage178以類似於實施例18b的方式，由化合物8b製備化合物127ba,2-氨基-AL環丙基_4-碘-5，7-二氬-6好-吡咯並13，4-^]嗜啶-6-甲醯胺，但是用環丙胺替代環丁胺。以類似於實施例18a的方式，使化合物127ba(825mg，2.39mmo1)、化合物127c(876mg，2.63mmol)、2M碳酸鈉水溶液(3.6mL,7.18mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(276mg，0.239mmol)在30mL1，4-二氧雜環己烷中反應。過濾並用EtOAc洗滌收集的不溶性物質後，將合併的濾液/洗液濃縮並經受EtOAc(100mL)萃取後處理，用水(200mL)、鹽水(2xl00mL)洗滌，並乾燥(Na;tS04)。使用珪膠色鐠法(梯度為EtOAc中的0-5o/oMeOH)分離，得到化合物127b(656mg，1.55mmol)，為固體，收率為65%。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)dppm:7.78(s，1H)，7.28(s,1H),6.90(s，2H),6.46(d，J=2.78Hz，1H)，5，32(s，2H),4.40(s，2H),4.23(s，2H)，3.41(s，3H)，0.49-0.60(m，2H)，0.36-0.44(m，2H)。LCMS(M+H)+:424.2,426.2。化合物127c，2-(2，4-二氯-5-甲氧基甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧雜硼雜環戊烷的製備1.亞硝酸異戊酯^/0HBF3.OEt2formulaseeoriginaldocumentpage17815分鐘添加THF(150mL)中的亞硝酸異戊酯(48.8mL，365mmol)。在0。C攪拌30分鐘後，形成黃色沉澱物，再添加Et20並通過過濾收集黃色固體，用Et20洗滌，並風乾。將收集的固體分次添加到Nal(54.7g，365mmol)在丙酮(1.2L)中的溶液中並在環境溫度攪拌過夜。減少揮發性成分，添加水並將混合物進行EtOAc萃取後處理，用飽和的NaHS03水溶液洗滌並千燥(Na2S04)。經矽膠色譜法塞(CH2Cl2)分離後，得到汙染了脫-碘雜質的混合物。從己烷中重結晶(3批)，得到化合物127cb，2，4-二氯-5-碘苯酚(43.4g，150mmo1),為黃色固體，收率為54%。1HNMR(400MHz，氯仿-力dppm3.77(q，《/=7.07Hz，3H)5.27(s，2H)7.45(s，1H)7.66(s，1H)。#CH2C12(400mL)中的化合物127cb冷卻至0。C並添加甲氧基曱基氯(13.7mL，180mmo1)，接著添加二異丙基乙胺(31.5mL，23.3g,180mmol)。溫熱至環境溫度過夜後，將CH2Ch溶液用飽和的NaHC03水溶液洗滌並用Na2S04千燥。過濾並蒸發揮發性成分，得到化合物127ca，1，5-二氯-2-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯(46.8g,141mmol)，為黃色固體，收率為94%。將化合物127ca(41.8g,125mmol)、雙(頻哪酸根合(pinacolato))二硼(35.1g，138mmol)、乙酸鉀(24.6g，250mmo1)、雙(二苯基膦)二茂4失-二氯4巴二氯甲烷加合物(6.15g，7.5mmol)和無水l，4-二氧雜環己烷(375mL)用N2吹洗1小時並加熱至90。C。5天後，將混合物冷卻至環境溫度，過濾，並將收集的固體用EM)洗滌。將合併的濾液/洗液進行矽膠色譜法(己烷中的0至17%EtOAc的分段梯度)並分離，得到化合物127c(30.2g,91mmol)，為黃色固體，收率為73%(GCMS顯示的純度〉94。/。)。實施例128:3-[(2-口-氨基-6-[(環丙基氨基)羰基]-6，；二氫-SH-吡咯並[3，4-d嗜啶-4-基)-3，5-二氯苯氧基)曱基氮雜環丁烷-l-甲酸叔丁基酯179在150。C，將DMF(10mL)中的化合物101b(300mg，0.789mmol)、3-{[(甲基磺醯基)氧曱基}氮雜環丁烷-1-曱酸叔丁基酯("9mg，1.S8mmol)和碳酸鉀(327mg，2.37mmol)微波照射30分鐘。EtOAc萃取後處理後，用水和鹽水洗滌，並千燥(Na2S04)，使用矽膠色譜法(EtOAc中的10%MeOH)分離，得到化合物128(272mg，0.495mmol)，收率為63%。lHNMR(400MHz，氯仿-d)dppm:7.15(d，J=1.77Hz,1H),6.90(d，J=1.77Hz，1H),5.15(s，2H)，4.55(s，3H)，4.35-4.42(m,1H)，4.21-4.29(m,1H)，4.01-4.13(m，2H)，3.86-3.96(m，2H),3.53-3.62(m，2H)，2.74-2.86(m，1H)，2.64-2.74(m，1H)，1.43(s，9H),0.71-0.79(m，2H)，0.48-0.56(m,2H)。LCMS(M+H)+:549.2，550.2。實施例129:2-氨基-4-[2-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-4，6-二氯苯基l-N-環丙基-5，7-二氫-6H-吡咯並[3，4-dl嘧啶-6-甲醯胺向l，4-二氧雜環己烷(5mL)中的化合物128(490mg,0.892mmol，l.O當量)中添加l，4-二氧雜環己烷(5mL)中的4MHC1。攪拌3小時後，通過製備型HPLC分離得到化合物129(25mg，0.056mmol)，為固體，收率為6%。lHNMR(400MHz，AfeOD)ppm8.55(s,1H)，7.15-7.35(m，2H)，4.44-4.62(m，2H)，4.15-4,40(m，4H),3.85-4.03(m，2H),3.66-3.83(m,2H)，3.13-3.27(m，1H),2.47-2.63(m，1H)，0.58-0.75(m，2H)，0.49(d，/=2.02Hz，2H)。LCMS(M+H)+:449.2，450.2。實施例130:2-氨基-4-(2，4-二氯-6-{[1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)-AA-乙基-5，7-二氫-6F-吡咯並[3，4-^)嘧啶-6-曱醯胺K2C03120eC.微波30min,DMF以類似於實施例129的方式，由化合物131製備化合物130a,2-氨基-4-[2-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-4，6-二氯苯基l-iV-乙基-5，7-二氫-6〃-吡咯並[3,4-</]嘧啶-6-甲醯胺。在120°C將化合物130a(78mg，0.180mmol)、溴乙腈(26mg,0.216mmol)和碳酸鍾(124mg,0.899mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物微波照射30分鐘。通過製備型HPLC分離得到化合物130(20.0mg，0.042mmol),為粉末，收率為23%。lH匪R(400MHz，DMSO-d6)dppm:7.35(d，J=1.26Hz，1H)，7.32(d,J=1.77Hz,1H)，6.81(br.s.，2H)，6.34(t，J-5.31Hz,1H),4.42(s，2H),4.04-4.20(m，4H)，3.43-3.48(m，2H),3.25-3.34(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，2.87-2.99(m,2H)，2.62-2.75(m，1H)，1.01(t，J=7.07Hz,3H)。LCMS(M+H)+:476.0，478.0。按照實施例1-18和100-130的方法製備了實施例131-2xx的化合物，其顯示在下表2中。181tableseeoriginaldocumentpage182tableseeoriginaldocumentpage183tableseeoriginaldocumentpage184tableseeoriginaldocumentpage185tableseeoriginaldocumentpage186tableseeoriginaldocumentpage187tableseeoriginaldocumentpage188tableseeoriginaldocumentpage189tableseeoriginaldocumentpage190tableseeoriginaldocumentpage191tableseeoriginaldocumentpage192tableseeoriginaldocumentpage193tableseeoriginaldocumentpage194tableseeoriginaldocumentpage195tableseeoriginaldocumentpage196tableseeoriginaldocumentpage197tableseeoriginaldocumentpage198tableseeoriginaldocumentpage199tableseeoriginaldocumentpage200tableseeoriginaldocumentpage201tableseeoriginaldocumentpage202tableseeoriginaldocumentpage203tableseeoriginaldocumentpage204tableseeoriginaldocumentpage205tableseeoriginaldocumentpage206tableseeoriginaldocumentpage207tableseeoriginaldocumentpage208tableseeoriginaldocumentpage209tableseeoriginaldocumentpage210tableseeoriginaldocumentpage211tableseeoriginaldocumentpage212tableseeoriginaldocumentpage213tableseeoriginaldocumentpage214tableseeoriginaldocumentpage215tableseeoriginaldocumentpage216tableseeoriginaldocumentpage217tableseeoriginaldocumentpage218tableseeoriginaldocumentpage219tableseeoriginaldocumentpage220tableseeoriginaldocumentpage221tableseeoriginaldocumentpage222tableseeoriginaldocumentpage223tableseeoriginaldocumentpage224tableseeoriginaldocumentpage225tableseeoriginaldocumentpage226tableseeoriginaldocumentpage227tableseeoriginaldocumentpage228tableseeoriginaldocumentpage229tableseeoriginaldocumentpage230tableseeoriginaldocumentpage231tableseeoriginaldocumentpage232tableseeoriginaldocumentpage233tableseeoriginaldocumentpage234tableseeoriginaldocumentpage235tableseeoriginaldocumentpage236tableseeoriginaldocumentpage237tableseeoriginaldocumentpage238tableseeoriginaldocumentpage239tableseeoriginaldocumentpage240tableseeoriginaldocumentpage241tableseeoriginaldocumentpage242tableseeoriginaldocumentpage243tableseeoriginaldocumentpage244tableseeoriginaldocumentpage245tableseeoriginaldocumentpage246tableseeoriginaldocumentpage247tableseeoriginaldocumentpage248tableseeoriginaldocumentpage249tableseeoriginaldocumentpage250tableseeoriginaldocumentpage251tableseeoriginaldocumentpage252tableseeoriginaldocumentpage253tableseeoriginaldocumentpage254tableseeoriginaldocumentpage255tableseeoriginaldocumentpage256tableseeoriginaldocumentpage257tableseeoriginaldocumentpage258tableseeoriginaldocumentpage259tableseeoriginaldocumentpage260tableseeoriginaldocumentpage261tableseeoriginaldocumentpage262tableseeoriginaldocumentpage263tableseeoriginaldocumentpage264tableseeoriginaldocumentpage265tableseeoriginaldocumentpage266tableseeoriginaldocumentpage267tableseeoriginaldocumentpage268HSP-90生物化學試驗使用SPA(閃爍親近測定法)竟爭結合試驗評價了本發明的化合物抗HSP-90的效價。簡而言之，在其C-末端含有6-His標記的全長或N-末端HSP-90經由His-標記與矽酸釔閃爍珠上的銅結合。氚化的丙基-格爾德黴素(pGA)(其結構顯示如下)是被稱為格爾德黴素的HSP-90的天然抑制劑的類似物。氚化的pGA(其含有添加在弁17位的氮化的丙基-胺基團)結合HSP-90並使同位素與所述珠鄰近。可以按照美國專利No.4，261，989(通過參考將其併入本文)所述的製備17-正丙基氨基-格爾德黴素。可以用於本試驗中的第二個氚化的化合物顯示如下並且被指定為化合物A。如上化合物A結構中的"T"顯示標記的氚化的氫原子的位置。該化合物的Ka為40nM並且可以如下文所述進行製備。可以由下文所述的化合物A的母體化合物(7V-烯丙基-2-(5-氯-2，4-二羥基苯甲醯基)異p引咮啉-l-曱醯胺)製備化合物A。在氮氣氣氛下，將烯丙基胺(2.5mL，5mmol，2M的THF溶液)添加到Boc(R，S)-l,3-二氫-2H-異P引咮甲酸(263mg，l毫摩爾)、二異丙基乙胺(0.9mL，5mmol)和五氟化0-(7-氮雜苯並三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鏞磷(HATU)(420mg，1.1mmol)在5mLDMF中的溶液中。在室溫讓反應攪拌12小時。將飽和的NaHC03(30mL)添加到反應混合物中以淬滅反應。然後添加EtOAc(2x50mL)以萃取水溶液。用Na2S04乾燥EtOAc層。濾掉32804並將濾液蒸發，得到棕色油狀殘餘物。通過矽膠色譜法(己烷中的40—50%EtOAc梯度洗脫)純化殘餘物，得到期望的中間體產物(321化合物A的母體化合物mg，定量收率)l-[(烯丙基氨基)羰基卜l，3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸叔丁酯。在室溫，將氯化氫(3mL，12mmol;4M的二噍烷溶液)添加到l-[(烯丙基氨基)羰基卜1，3-二氫-2//-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(lmmol)在DCM(5mL)中的溶液中。將反應加熱並在室溫攪拌12小時。蒸發反應混合物，得到油狀殘餘物。沒有進一步純化，將該殘餘物(7V-烯丙基異吲咪啉-l-曱醯胺)用於下面的步驟反應。然後在氮氣氣氛下，將TV-烯丙基異吲哚啉-l-甲醯胺(lmmol)添加到5-氯-2，4-雙(甲氧基曱氧基)苯曱酸(其可以按照WO2006/117669中所示的進行製備)(340mg，1.2mmol)、4-甲基嗎啉(2.2mL，20mmol)、N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(460mg，2.4mmol)和l曙幾基苯並三唑(330mg,2.4mmol)在12mLDMF中的溶液中。讓反應在室溫攪拌12小時。將H2O(50mL)添加到反應混合物中以淬滅反應。然後添加EtOAc(2x100mL)以萃取水溶液。用NazS04乾燥EtOAc層。濾掉Na;jS04並蒸發濾液，得到棕色油狀殘餘物。通過矽膠色譜法(己烷中的50—60%EtOAc梯度洗脫)純化殘餘物，得到期望的中間體產物(423mg，91.8。/。收率)7V-烯丙基-2-[5-氯-2，4-雙(甲氧基甲氧基)苯甲醯基異吲哚啉-l-甲醯胺。將氯化氫(4mL,16mmol;4M的二喁烷溶液)添加到7V-烯丙基-2-[5-氯-2，4-雙(甲氧基甲氧基)苯甲醯基I異吲哚啉-l-甲醯胺(392mg，0.85mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。在室溫將反應攪拌12小時。用飽和的NaHC03(aq)中和反應混合物，然後用EtOAc(2x50mL)萃^1。將合併的有機層乾燥，過濾，並蒸發，得到期望的終產物，為母體化合物(7V-烯丙基-2-(5-氯-2，4-二羥基苯甲醯基)異巧l咮啉-l-曱醯胺)，為白色固體(221mg,69.7%收率)。'HNMR(400MHz，DMSO畫D6)3ppm3.57(d，/=79.33Hz，2H)4.65-4.93(m，1H)4.97-5.19(m,1H)5.42-5.70(m，1H)5.68-5.95(m，1H)6.40-6.71(m,1H)6.92(s，1H)7.15-7.67(m，4H)8.28(s,1H)10.06(s,1H)10.40(s，1H)。(:191117<:1]\204的分析計算值C，61.21;H,4.60;N，7.51。實測值C，61.02;H，4,63;N，7.36。一旦製得母體化合物，就使用氚氣體，使用標準的氫化方法製備化合物A。從所述同位素髮出的P信號激發閃爍劑，其產生可測量的信號。當將竟爭性化合物加到試驗混合物中時，它們在HSP-90的N-末端上的ATP-結合位點與結合的氚化的pGA或化合物A竟爭。當化合物置換標記的pGA或化合物A時，所述信號減小(p-粒子不再與所述珠鄰近)。將這種信號的減小用於量化所述抑制劑/化合物與pGA或化合物A化合物竟爭的程度。在96-孔平地白色板(Corning#3604)中進行3H-pGA(指定的Gl)和化合物A(指定的G2)與HSP-卯結合的SPA試驗。對於G1，典型的反應溶液含有結合緩衝液(100mMHepes,pH7.5和150mMKC1)中的30nMHSP-90和200nM3H-pGA。對於G2,典型的反應溶液含有5nMHSP-90和50nM化合物A。對於Gl，首先用合成和純化的未標記的pGA將3H-pGA稀釋為33%標記，得到200nM的終濃度。對於G2,為了終濃度50nM，用未標記的化合物A稀釋標記的化合物A以提供1:2的標記物:未標記物。為了K;測定，將11種不同濃度的抑制劑添加到HSP-卯,H-pGA(或HSP-90/化合物A)溶液中。對於固體樣品，抑制劑濃度的範圍是100nM,或適合的範圍，對於耙向的庫化合物是10jiM，並且對液體貯備物是4mM。為測定百分比抑制，以1jiM和10fiM測試所述化合物。樣品中的終DMSO是4%。將已稀釋在結合緩沖液中的銅-Ysi珠(Amersham,^RPNQ0096)添加到各孔中，得到100jig/孔的終濃度。將所述板密封、用箔覆蓋的蓋覆蓋並在室溫振蕩30分鐘。讓所述珠放置30分鐘，此後使用PackardTopCountNXT儀器對所述板記數。還使用BeckmanBiomekFX調整該程序以適用於中等流量。一式兩份和在兩分開的天操作樣品以確保Ki的精確值。為了Ki測定，使用GraphPadPrism軟體，將經校正的cpm，s(實際的cpm，s減去背景)對抑制劑濃度作圖。將所述數據擬合成通用ICS0方程式，Y=YI/(1+[Xj/IC5o),其中YI=Y-截距以及[X是竟爭性配體/抑制劑。然後使用如下Cheng-Prusoff方程式，將ICso用於計算Ki:Ki{cl}=_I￡50{￡ii_1+([hl/Kd{hl})其中cl=冷配體的濃度(變化)，[hll=熱配體的濃度(200nM或50nM)並且Kd{hl}=240nM(對於3H-pGA)或40nM(對於化合物A)。誤差計算如下ICs。誤差/ICs。值=相對誤差並且相對誤差炎Ki值-Ki誤差。'在抑制劑與HSP-90如此緊密結合以至於游離抑制劑分子群體通過形成酶-抑制劑複合物而被顯著耗竭的情況下，上述方程式不再有效。當所觀察到的ICso大約與HSP-90濃度相同時，這通常是真實的。對於緊密結合的抑制劑，可以應用下列方程式￡丄—一(尺,卿+/。—￡。)+V(^/卿+/。_五。)2+4x_￡。xa:,卿￡丄一2x￡。其中^卿4/X(l+i)、EL'和EL。分別是在存在和不存在抑制劑情況下的放射性配體-HSP-90複合物。EL/EL。表示在存在抑制劑時的分級信號。Io、E。和L。分別是抑制劑、HSP-90和放射性配體濃度。IQ是所述配體的抑制常數，而K^是酶(HSP-90)和所述配體之間的結合親和力常數。實施例l-292化合物的Ki測定數據列於下表3中。tableseeoriginaldocumentpage273tableseeoriginaldocumentpage274tableseeoriginaldocumentpage275tableseeoriginaldocumentpage276tableseeoriginaldocumentpage277tableseeoriginaldocumentpage278tableseeoriginaldocumentpage279tableseeoriginaldocumentpage280tableseeoriginaldocumentpage281tableseeoriginaldocumentpage282tableseeoriginaldocumentpage283權利要求1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是1或2，n是1或2，當m是2時，n是1；X是鍵或二價基團，該二價基團選自-O-、-S-、-(C1-C3亞烷基)-、-O-(C1-C3亞烷基)-、-NH-(C1-C3亞烷基)-、-S-(C1-C3亞烷基)-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-OC(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2-O-和-S(O)2-NH-，其中該二價基團的每一端都可以與R1連接或與式I的氨基嘧啶環連接；允許時，X的每個氮或碳原子任選進一步被一個基團取代，該基團選自-(C1-C3亞烷基)t-CN、-(C1-C3亞烷基)t-F、-(C1-C3亞烷基)t-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C3亞烷基)t-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亞烷基)t-OH、-(C1-C3亞烷基)t-NH2、-(C1-C3亞烷基)t-NH(C1-C3烷基)和-(C1-C3亞烷基)t-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)，並且t是0或1；R1選自C6-C12芳基、5至12元雜芳基、C3-C12環烷基、3-12元雜環基和C5-C12未飽和的非芳香族碳環基，並且各R1任選進一步被1-5個R取代，條件是當R1是苯基時，那麼R1進一步被至少兩個R取代並且R中的至少一個不是滷素；R選自Rx、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C1-C6亞烷基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C1-C6亞烷基)p-(C7-C10環烷基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C1-C6亞烷基)p-(7-10元雜芳基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C1-C6亞烷基)p-(7-10元雜環基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C2-C6烯基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C2-C6亞烯基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C2-C6亞烯基)p-(C3-C10環烷基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C2-C6亞烯基)p-(5-10元雜芳基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C2-C6亞烯基)p-(3-10元雜環基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C2-C6亞炔基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C2-C6亞炔基)p-(C3-C10環烷基)、-(C1-C6亞烷基)p-O-(C2-C6亞炔基)p-(5-10元雜芳基)和-(C1-C6亞烷基)p-O-(C2-C6亞炔基)p-(3-10元雜環基)；R2選自-(C1-C6亞烷基)p-C(O)-Rb、-(C1-C6亞烷基)p-C(O)-O-Ra、-(C1-C6亞烷基)p-C(O)-N(Ra)2、-(C1-C6亞烷基)p-S(O)-Ra、-(C1-C6亞烷基)p-S(O)2-Ra、-(C1-C6亞烷基)p-S(O)2-N(Ra)2、-(C1-C6亞烷基)p-S(O)2-O-Ra和R3，其中R3選自-(C1-C6亞烷基)-(C1-C3全氟烷基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6亞烷基)p-(C3-C12環烷基)、-(C1-C6亞烷基)p-(3-12元雜環基)、-(C1-C6亞烷基)p-(5-12元雜芳基)和-(C1-C6亞烷基)p-(C5-C12未飽和的非芳香族碳環基)；各Ra獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C1-C6亞烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亞烷基)p-(5至12元雜芳基)、-(C1-C6亞烷基)p-(C3-C12環烷基)、-(C1-C6亞烷基)p-(3-12元雜環基)、-(C1-C6亞烷基)p-(C5-C12未飽和的非芳香族碳環基)；與同一氮原子相連的兩個Ra與該氮原子一起可以任選形成3-12元雜環基或5-12元雜芳基；所述的3-12元雜環基和所述的5-12元雜芳基任選進一步被1-5個Rx取代；Rb選自-NRaN(Ra)2、-NRaORa、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C3-C6亞烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亞烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亞烷基)p-(C3-C12環烷基)、-(C1-C6亞烷基)p-(3-12元雜環基)、-(C1-C6亞烷基)p-(5-12元雜芳基)、-(C1-C6亞烷基)p-(C5-C12未飽和的非芳香族碳環基)；p是0或1；各R、Ra、Rb和R3任選進一步被1-5個Rx取代；各Rx獨立地選自-氧代-、-(C1-C4亞烷基)-、滷素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6全氟烷基、-(C1-C6亞烷基)-滷素、-(C1-C6亞烷基)-OH、-(C1-C6亞烷基)-CN、-(C1-C6亞烷基)q-(C3-C6環烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-(3-6元雜環基)、-(C1-C6亞烷基)q-(5-6元雜芳基)、-(C1-C6亞烷基)q-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-C(O)-(C3-C6環烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-C(O)-(C1-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-C(O)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-C(O)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-C(O)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-O-(C1-C6亞烷基)-滷素、-(C1-C6亞烷基)q-O-(C1-C6亞烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-O-(C1-C6亞烷基)q-(C3-C6環烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-O-(C1-C6亞烷基)q-(3-6元雜環基)、-(C1-C6亞烷基)q-O-(C1-C6亞烷基)q-(5-6元雜芳基)、-(C1-C6亞烷基)q-O-(C1-C6亞烷基)-NH2、-(C1-C6亞烷基)q-O-(C1-C6亞烷基)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-O-(C1-C6亞烷基)-NH-(C3-C6環烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-O-(C1-C6亞烷基)-N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6亞烷基)q-NH2、-(C1-C6亞烷基)q-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-NH-(C3-C6環烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-SO2-(C1-C3亞烷基)q-(C3-C6環烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-SO2-NH2、-(C1-C6亞烷基)q-SO2-NH(C1-C3烷基)、-(C1-C6亞烷基)q-SO2-NH-(C1-C3亞烷基)q-(C3-C6環烷基)和-(C1-C6亞烷基)q-SO2-N(C1-C3烷基)2；各q獨立地是0或1；允許時，Rx的各碳原子任選進一步被1-3個氟取代。2.權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中m是l,n是l，並且該化合物具有式II，或其藥學上可接受的鹽。3.權利要求l-2任意一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中X是鍵或-O-，F^是C6-Cu芳基、5至12元雜芳基或3-12元雜環基，並且Ri進一步被2-5個R取代。4.權利要求l-3任意一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中X是鍵並且Ri是C6-Cu芳基，其進一步被2-5個R取代。5.權利要求4的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W是苯基，其進一步被2-5個R取代並且R中的至少一個不是滷素。6.權利要求l-5任意一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R選自F、Cl、Br、-OH、國CN、C廣C3烷基、C廣C3全氟烷基、-(C廣Q亞烷基)-OH、-0-(d-C6烷基)、-(d-C6亞烷基)-0畫(C廣C6烷基)、-(C廣C6亞烷基)p-0-(C廣C6亞烷基)p畫(C6-do芳基)、-(CVC6亞烷基)p-0-(d-C6亞烷基V(C3-do環烷基)、-(Q-Q亞烷基VO-(d-C6亞烷基V(5-10元雜芳基)、-(d-C6亞烷基)p-0-(C廣C6亞烷基V(3-10元雜環基)、-(c廣C6亞烷基)p-o隱(C2-C6烯基)、-(CH:6亞烷基vo-(C2-C6亞烯基V(CVd。芳基)、-(CrCs亞烷基VO-(C2-C6亞烯基v(cvd。環烷基)、-(d-C6亞烷基VO-(CrC6亞烯基V(5-10元雜芳基)、-(d-C6亞烷基)p-o-(C2-C6亞烯基v(3-i0元雜環基)、-((:1-<:6亞烷基)1)-0-((:2-<:6炔基)、畫(C廣C6亞烷基)p畫0曙(C2畫C6亞炔基V(C6-do芳基)、國(C廣C6亞烷基)p-0-(C2-C6亞炔基V(C3-d。環烷基)、-(d-C6亞烷基VO-(CrC6亞炔基)p-(5-10元雜芳基)和-(d-C6亞烷基)p-0-(C2-C6亞炔基V(3-10元雜環基)；其中各R任選進一步被1-5個RX取代。7.權利要求2的化合物，其具有式V，或其藥學上可接受的鹽，formulaseeoriginaldocumentpage5其中R4和R5獨立地是F、Cl、Br、-OH、-CN、未被取代的C廣C3烷基、d-C3全氟烷基、未被取代的-(d-C6亞烷基)-OH或未被取代的-0-(d-C6烷基)；R6選自-(d-Q亞烷基)醫OH、-CKd-G烷基)、-(d-G亞烷基)-0-(d-C6烷基)、-(OC6亞烷基)p-0-(d-C6亞烷基)p-(C6-do芳基)、-(d-C6亞烷基)p-0-(C廣C6亞烷基V(C3-d。環烷基)、-(d-Q亞烷基)p-0-(d-C6亞烷基V(5-10元雜芳基)、-(CrC6亞烷基VO-(d-C6亞烷基V(3-i0元雜環基)、-((:1陽(:6亞烷基)1)誦0-(<:2-<:6烯基)、-(^-<:6亞烷基VO-(CrC6亞烯基)p-(C6-do芳基)、-(d-Q亞烷基)p-0-(C2-C6亞烯基)p-(CVQ。環烷基)、-(CVC6亞烷基)p-0-(C2-C6亞烯基V(5-10元雜芳基)、《C廣C6亞烷基)p畫0-(C2-C6亞烯基V(3畫10元雜環基)、-(CVC6亞烷基VO-(C2-C6炔基)、-(d-C6亞烷基)p-0-(C2-C6亞炔基V(CVdo芳基)、-(OC6亞烷基)p國0-(C2隱C6亞炔基)p畫(C3-do環烷基)、Kd-C6亞烷基)p-0-(C2-C6亞炔基)p-(5-10元雜芳基)和-(C廣C6亞烷基VO-(C2-C6亞炔基)p-(3-10元雜環基)；以及RM壬選進一步被1-5個Rx取代。8.權利要求2的化合物，其具有式VI,或其藥學上可接受的鹽，R4和R5獨立地是F、Cl、Br、-OH、-CN、未被取代的C-C3烷基、C,-C3全氟烷基、未被取代的-(d-C6亞烷基)-OH或未被取代的-0-(d-C6烷基)；R6選自-(d畫C6亞烷基)畫OH、-CKd-Cfi烷基)、-(d-Q亞烷基)-0-(d-C6烷基)、-(d-C6亞烷基)p-0-(d-C6亞烷基V(CVdG芳基)、其中-(d-C6亞烷基)p-0-(C廣C6亞烷基)p-(C3-do環烷基)、國(d-C6亞烷基VO畫(d-C6亞烷基V(5-10元雜芳基)、-(d-C6亞烷基VO-(d-C6亞烷基V(3-10元雜環基)、-(CVQ亞烷基VO畫(C2畫C6烯基)、《CVC6亞烷基)p-0-(C2-C6亞烯基V(CVd。芳基)、-(d-G亞烷基VO-(CVC6亞烯基V(cvd。環烷基)、-((:1-(:6亞烷基)11-0-(<:2-<:6亞烯基)15-(5-10元雜芳基)、-(CrC6亞烷基)p-0-(C2畫C6亞烯基V(3-10元雜環基)、-(d-Q亞烷基)p-0畫(C2-C6炔基)、-(CrC6亞烷基)p-0-(C2隱C6亞炔基)p-(C6-Cw芳基)、"(C廣C6亞烷基VO-(C2-C6亞炔基V(C3畫do環烷基)、-(CrG亞烷基)p-0-(C2-C6亞炔基)p-(5-10元雜芳基)和"(C廣C6亞烷基)p-0-(CrC6亞炔基V(3-10元雜環基)；以及116任選進一步被1-5個Rx取代。9.權利要求7或權利要求8的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中RS是-0-(d-C6亞烷基)-(5-10元雜芳基)，並且W任選進一步被l-5個RX取代。10.權利要求7或權利要求8的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中！^是-0-(d-C6亞烷基)-(5元雜芳基)，並且RN壬選進一步被l-5個RX取代。11.權利要求7或權利要求8的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R"是-0-(d-C6亞烷基)-(3-10元雜環基)，並且R"任選進一步被1-5個RX取代。12.權利要求7或權利要求8的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中！^是-0-(d-C6烷基)或-0-(C2-C6烯基)，並且RM壬選進一步被1-5個Rx取代。13.權利要求l-12任意一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2是畫C(0)-N(Ra)2。14.權利要求1-12任意一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2是-C(0)-ORa。15.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。16.權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物中的用途。17.調節HSP-90的活性的方法，其包括使細胞與權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽接觸。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物，及其藥學上可接受的鹽，它們的合成，以及它們作為HSP-90抑制劑的用途。文檔編號C07D487/00GK101663305SQ200880009319公開日2010年3月3日申請日期2008年1月25日優先權日2007年2月6日發明者B·黃,J·J·蒙,L·R·贊德爾,M·J·班內特,S·尼恩科維克,龔蓓蓓申請人:輝瑞大藥廠