作為用於治療增生性疾病的mek抑制劑的吖丁啶的製作方法

2023-05-30 05:12:56 3

專利名稱：作為用於治療增生性疾病的mek抑制劑的吖丁啶的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用於治療哺乳動物的過度增生性疾病，例如癌症的某些MEK抑制劑。本發明還涉及使用這類化合物治療哺乳動物，尤其是人類的過度增生性疾病的方法，以及含有這類化合物的藥物組合物。
對相關申請的交叉引用
本申請依據35 U.S.C.119(e)要求2005年10月7日提交的共同待審的臨時申請第60/724,578號和2006年5月23日提交的第60/802,840號的優先權，其公開內容全部引入本文以供參考。
背景技術：
用於治療癌症的藥劑的特異性的改進相當受關注，因為如果可以降低與這些藥劑的施用相關的副作用就可以實現治療益處。傳統上，癌症治療中的顯著改進與通過新機制發揮作用的治療劑的識別相關。
蛋白質激酶是催化蛋白質，特別是蛋白質的酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸殘基上的羥基的磷酸化的酶。這種看似簡單的活性的影響是驚人的；細胞分化和增生，即細胞生命的幾乎所有方面無論如何都要依賴於蛋白質激酶活性。此外，異常蛋白質激酶活性與疾病宿主相關，從相對不危害生命的疾病，例如牛皮癬，到極其致命的疾病，例如成膠質細胞瘤(腦癌)。
蛋白質激酶可以分成受體型和非受體型。受體型酪氨酸激酶具有細胞外、透膜和細胞內部分，而非受體型酪氨酸激酶完全是細胞內的。它們由大量具有多樣生物活性的透膜受體構成。實際上，已經識別出受體型酪氨酸激酶的大約20種不同的亞科。一種被稱作HER亞科的酪氨酸激酶亞科由EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4構成。迄今識別出的這種受體亞科的配體包括上皮生長因子、TGF-α、雙調蛋白(amphiregulin)、HB-EGF、β細胞素(betacellulin)和調蛋白。這些受體型酪氨酸激酶的另一亞科是胰島素亞科，包括INS-R、IGF-IR和IR-R。PDGF亞科包括PDGF-α和β受體、CSFIR、c-kit和FLK-II。此外，還有FLK科，其由激酶插入區域受體(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms樣酪氨酸激酶-1(flt-1)構成。PDGF和FLK科由於這兩類的相似性通常放在一起考慮。對於受體型酪氨酸激酶的詳細論述，參見Plowman等人，DN & P 7(6)334-339，1994，其經此引入本文以供參考。
非受體型酪氨酸激酶也包括許多亞科，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。這些亞科各自進一步細分成各種受體。例如，Src亞科是最大的亞科之一併包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亞科的酶與瘤形成有關。對於非受體型酪氨酸激酶的更詳細論述，參見Bolen，Oncogene，82025-2031(1993)，其經此引入本文以供參考。
由於蛋白質激酶及其配體在各種細胞活動中起到關鍵作用，蛋白質激酶的酶活性的失調可導致細胞性質的改變，例如與癌有關的不受控的細胞生長。除了腫瘤適應症外，改變的激酶信號還涉及許多其它病理疾病。這些包括但不限於免疫失調症、心血管疾病、炎症和退行性疾病。因此，受體和非受體蛋白質激酶對於小分子藥物的發現是有吸引力的目標。
激酶調節的治療應用的一個特別有吸引力的目標涉及腫瘤適應症。例如，FDA批准的用於治療慢性骨髓性白血病(CML)和胃腸基質癌(gastrointestinal stroma cancer)的

(甲磺酸伊馬替尼，Novartis Pharmaceutical Corporation of East Hanover，NJ製造)已經成功表現出用於癌症治療的蛋白質激酶活性調節。Gleevec是選擇性的Abl激酶抑制劑。
細胞增殖和血管生成——瘤生長和存活所需的兩種關鍵的細胞過程(Matter A.Drug Disc Technol 2001 6，1005-1024)——的調節(特別是抑制)，是小分子藥物開發的有吸引力的目標。抗血管生成治療法代表實體瘤和與失調的血管化有關的其它疾病，包括缺血性冠狀動脈病、糖尿病視網膜病、牛皮癬和風溼性關節炎的潛在的重要治療途徑。此外，細胞抗增殖劑對於減緩或停止腫瘤生長是理想的。
在抗血管生成和抗增殖活性方面，小分子調節法的一個特別有吸引力的目標是MEK。MEK1(MAPK/ERK Kinase)的抑制是控制依賴於異常ERK/MAPK路徑信號傳輸的腫瘤生長的有前景的策略(Solit等人，2006；Wellbrock等人，2004)。MEK-ERK信號轉導級聯(cascade)是響應生長因子、細胞因子和激素而調節細胞生長、增殖、分化和凋亡的保守路徑。這種路徑在通常在人類腫瘤中上調或變異的Ras的下遊發揮作用。已經證實，MEK是Ras功能的關鍵效應物。在所有腫瘤的30％中，ERK/MAPK路徑上調，並且已經分別在所有癌症的22％和18％中識別出K-Ras和B-Raf的致癌活化變異(Allen等人，2003；Bamford S，2004；Davies等人，2002；Malumbres和Barbacid，2003)。大部分的人類癌症，包括66％(B-Raf)的惡性黑素瘤、60％(K-Ras)和4％(B-Raf)的胰腺癌、50％的結直腸癌(結腸，特別地，K-Ras30％，B-Raf15％)、20％(K-Ras)的肺癌、27％(B-Raf)乳頭狀甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌、和10-20％(B-Raf)的子宮內膜卵巢癌，涉及激活Ras和Raf變異。已經表明，ERK路徑的抑制，特別是MEK激酶活性的抑制，主要由於細胞-細胞接觸和活動性的降低以及血管內皮生長因子(VEGF)表達的下調而產生抗轉移和抗血管生成作用。此外，如在細胞培養和在體內人腫瘤異種移植物的原發性和轉移性生長中所見，顯性負MEK或ERK的表達降低了突變Ras的轉化能力。因此，MEK-ERK信號轉導路徑是到達幹預療法的靶的適當路徑。
因此，特異性抑制、調節和/或調整激酶，特別是MEK的信號轉導的小分子化合物的識別，是治療或預防與癌症相關的病狀的理想方式，並且是本發明的目的。


發明內容
下列內容僅概述了本發明的某些方面而不是限制性的。下面更充分描述這些方面和其它方面和實施方式。本說明書中引用的所有參考文獻均完整引入本文以供參考。在本說明書的明確公開與為參考而引入的參考文獻之間存在差異的情況下，應該以本說明書中的明確公開為準。
本發明提供了抑制、調節和/或調整激酶，特別是MEK的信號轉導的化合物。本發明的化合物是可用於治療人類的過度增生性疾病(例如癌症)的某些吖丁啶-1-基(2-(2-氟苯基氨基)環)甲酮衍生物。本發明還提供了製造該化合物的方法、使用這類化合物治療人類的過度增生性疾病的方法和含有這類化合物的藥物組合物。
在一方面，本發明提供式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物
其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在A組、B組、C組或D組中所定義 A組 A是任選被選自R10、R12、R14和R16的一個、兩個、三個或四個基團取代的亞芳基，其中R10、R12、R14和R16獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、滷素、滷代烷氧基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8和-NR8C(O)R8』； X是烷基、滷素、滷代烷基、或滷代烷氧基； R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地為氫、滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R1和R2與和它們連接的碳一起、R3和R4與和它們連接的碳一起、以及R5和R6與和它們連接的碳一起，這三種情況之一構成C(O)或C(＝NOH)； m是0、1、或2； R7是氫、滷素或烷基； R8、R8』和R8」獨立地選自氫、羥基、任選被取代的烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷基、滷素、羥基、羥基烷基、任選被取代的烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、任選被取代的環烷基、任選被取代的環烷基氧基羰基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳氧基羰基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳烷氧基、任選被取代的芳烷氧基羰基、硝基、氰基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的雜芳基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2和R31是任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-NR34SO2R34a(其中R34是氫或烷基且R34a是烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)、-SO2NR35R35a(其中R35是氫或烷基且R35a是烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)、-NR32C(O)R32a(其中R32是氫或烷基且R32a是烷基、烯基、烷氧基或環烷基)、-NR30R30』(其中R30和R30』獨立地為氫、烷基或羥基烷基)、和-C(O)NR33R33a(其中R33是氫或烷基且R33a是烷基、烯基、炔基或環烷基)的基團取代； R9是烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個選自滷素、羥基、烷基、滷代烷基、滷代烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基團取代； R25和R25b獨立地為氫、烷基、烯基、任選被取代的環烷基或任選被取代的芳基；且 R25a是氫、烷基或烯基； B組 A是不被取代或任選被一個、兩個、三個或四個選自R10、R12、R14、R16和R19的基團取代的亞雜芳基，其中R10、R12、R14和R16獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、滷素、滷代烷氧基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、烷基磺醯基氨基、烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或烷基羰基氨基；其中R19是氫、烷基或烯基；並且其中各個烷基和烯基，單獨或作為R10、R12、R14、R16和R19中另一基團的一部分，獨立地任選被滷素、羥基或烷氧基取代； X是烷基、滷素、滷代烷基或滷代烷氧基； R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地為氫、滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R1和R2和與它們連接的碳一起、R3和R4和與它們連接的碳一起、以及R5和R6和與它們連接的碳一起，這三種情況之一形成C(O)或C(＝NOH)； m是1或2； R7是氫、滷素或烷基；且 R8、R8』和R8」獨立地選自氫、羥基、任選被取代的烷氧基、烷基、滷代烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷基、滷素、羥基、羥基烷基、任選被取代的烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2且R31是任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氫、烷基或烯基且R36a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-S(O)2NR37R37a(其中R37是氫、烷基、或烯基且R37a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基或任選被取代的雜芳基)、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳烷氧基、任選被取代的雜芳基、-NHC(O)R32(其中R32是烷基、烯基、烷氧基或環烷基)和-NR30R30』(其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基)和-C(O)NHR33(其中R33是烷基、烯基、炔基、或環烷基)的基團取代； C組 A是
其中R10是氫、烷基、烯基、炔基、滷素、滷代烷氧基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』和-NR8C(O)R8』； R10a是氫、烷基或烯基； Y1是＝CH-或＝N-； X是烷基、滷素、滷代烷基或滷代烷氧基； R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地為氫、滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R1和R2和與它們連接的碳一起、R3和R4和與它們連接的碳一起、以及R5和R6和與它們連接的碳一起，這三種情況之一形成C(O)或C(＝NOH)； m是1或2； R7是氫、滷素或烷基；以及 R8、R8』和R8」獨立地選自氫、羥基、任選被取代的烷氧基、烷基、滷代烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷基、滷素、羥基、羥基烷基、任選被取代的烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2且R31是任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氫、烷基、或烯基且R36a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-S(O)2NR37R37a(其中R37是氫、烷基、或烯基且R37a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳烷氧基、任選被取代的雜芳基、-NHC(O)R32(其中R32是烷基、烯基、烷氧基、或環烷基)和-NR30R30』(其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基)、以及-C(O)NHR33(其中R33是烷基、烯基、炔基、或環烷基)的基團取代；或者 D組 A是
R40和R40a獨立地為氫或烷基； X是烷基、滷素、滷代烷基、或滷代烷氧基； R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地為氫、滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R1和R2和與它們連接的碳一起、R3和R4和與它們連接的碳一起、以及R5和R6和與它們連接的碳一起，這三種情況之一形成C(O)或C(＝NOH)； m是1或2； R7是氫、滷素或烷基；且 R8、R8』和R8」獨立地選自氫、羥基、任選被取代的烷氧基、烷基、滷代烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷基、滷素、羥基、羥基烷基、任選被取代的烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2且R31是任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基或任選被取代的雜芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氫、烷基、或烯基且R36a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-S(O)2NR37R37a(其中R37是氫、烷基、或烯基且R37a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳烷氧基、任選被取代的雜芳基、-NHC(O)R32(其中R32是烷基、烯基、烷氧基、或環烷基)和-NR30R30』(其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基)和-C(O)NHR33(其中R33是烷基、烯基、炔基或環烷基)的基團取代。
本發明的第二方面提供了包含式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物、以及藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
在第三方面，本發明涉及抑制MEK的方法，包括對患者施用治療有效量的式I的化合物、或其藥物可接受鹽或溶劑合物、以及任選的藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑。
在第四方面，本發明包括在細胞中抑制MEK的方法，包括使細胞與式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物接觸，或與包括治療有效量的式I的化合物和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物接觸。
本發明的第五方面提供治療疾病、失調症或症候群的方法，該方法包括對患者施用式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物，或包含治療有效量的式I的化合物和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
本發明的第六方面涉及製備式I的化合物的方法，其包括 (a)使式19的中間體
其中X1是OH或滷素，尤其是氯或氟，且所有其他基團如在「發明內容」中對選自A組、B組、C組和D組的化合物所定義的那樣； 與式17的中間體反應
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如在「發明內容」中對選自A組、B組、C組和D組的化合物所定義的那樣；和 (b)任選地分離各個異構體；和 (c)任選地改變R1、R2、R3、R4、R5和R6基團的任一個。
本發明的第七方面涉及製備式3、4、5、6、10和13的中間體的方法，包括 (a)使式2(a)的中間體
與R4M反應(其中R4M是格氏試劑或有機金屬物類，且R4如「發明內容」中對A組、B組、C組或D組的化合物所定義的那樣)；與R4』CH2NO2反應(其中R4』是氫或任選被取代的烷基，如在「發明內容」中對A組、B組、C組或D組的化合物的R4所定義的那樣)；與R4』R4」C(O)反應(R4』是如「發明內容」中對A組、B組、C組或D組的化合物的R4所定義的那樣任選被取代的烷基，且R4」是氫或R4』)；與R』R」CHP(Ph)3反應(其中R』和R」獨立地為氫、烷基、烯基、芳基、或雜芳基，且該烷基、烯基、芳基和雜芳基如「發明內容」中對A組、B組、C組或D組的化合物的R4所定義的那樣任選被取代)；與手性噁唑烷酮輔助劑反應，並隨後在過氧化氫水溶液中用鹼，如氫氧化鋰處理；或與N-保護的雜環烷基反應，其中P1是Boc且P2是CBz或P1是CBz且P2是Boc；由此分別製得式3、4、5、6、12和13的中間體


和
(b)任選地進一步使6與m-CPBA反應以形成環氧化物，進一步用式NHR8R8』的胺打開該環氧化物以產生式8的中間體
其中P是N-保護基團，且R8和R8』如在「發明內容」中對A組、B組、C組或D組的化合物所定義的那樣； (c)任選地進一步對10施以庫爾提斯重排和隨後的處理以產生式12的中間體
其中P是N-保護基團，R』是例如甲基或乙基的烷基； (d)任選地進一步解析各個異構體；和 (e)任選地改變R1、R2、R3、R4、R5和R6基團的任一個。

具體實施例方式 縮寫與定義 下列縮寫及術語在全文中具有所述含義 符號「-」是指單鍵，「＝」是指雙鍵，「≡」是指三鍵，「

」是指單鍵和任選雙鍵。當描繪或描述化學結構時，除非另行指明，所有碳均假定具有氫取代以符合四價。
當描繪或描述化學結構時，除非另行指明，所有碳均假定具有氫取代以符合四價。例如，在下列圖示的左手側上的結構中，暗含9個氫。這9個氫描繪在右手結構中。有時，結構中的特定原子在本文的式中描述為具有氫作為取代基(明確定義的氫)，例如-CH2CH2-。本領域普通技術人員要理解的是，上述描述性技術在化學領域中常用於簡化複雜結構的描述。

如果基團「R」被描繪成「浮動」在環體系上，如在下式中那樣
那麼，除非另行指明，取代基「R」可以位於環體系的任何原子上，認為替代來自環原子之一的所描繪的、暗指的或明確定義的氫，只要形成穩定的結構。
如果基團「R」被描繪成浮動在稠環體系上，如在下式中那樣

或

或
那麼，除非另行指明，取代基「R」可以位於稠環體系的任何原子上，認為替代來自環原子之一的所描繪的氫(例如上式中的-NH-)、暗指的氫(例如在上式中，其中氫沒有顯示但被理解為存在的地方)、或明確定義的氫(例如在上式中，「X」等於＝CH-)，只要形成穩定的結構。在所示實例中，「R」基團可以位於稠環體系的5元或6元環上。在上示式中，當y是例如2時，兩個「R’s」可以位於該環體系的任何兩個原子上，同樣認為各自替代該環上的所描繪的、暗指的或明確定義的氫。
當基團「R」被描繪成存在於含飽和碳的環體系上時，如在下式中那樣
其中，在該實例中，「y」可以大於1，認為各自替代環上的當前所描繪的、暗指的或明確指定的氫；那麼，除非另行指明，在所得結構穩定的情況下，兩個「R’s」可以位於相同碳上。簡單實例是，當R是甲基時；在所示環的碳(「環」碳)上可以存在成對二甲基。在另一實例中，相同碳上的兩個R’s，包括該碳在內，可以形成環，由此與例如在下式中所示的環產生螺環(「螺環基」)結構
「醯基」是指-C(O)R基團，其中R是如本文所定義的任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、滷代烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、或雜環烷基烷基，例如乙醯基、苯甲醯基、三氟甲基羰基、或2-甲氧基乙基羰基、及類似基團。
「醯基氨基」是指-NRR』基團，其中R是如本文定義的醯基，且R』是氫或烷基。
關於本發明的化合物，「施用」及其變形(例如，「施予」化合物)是指在需要治療的動物系統中引入該化合物或該化合物的前藥。當本發明的化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(例如，手術、輻射和化學療法等)結合提供時，「施用」及其變形各自被理解為包括該化合物或其前藥和其它藥劑的同時和連續引入。
「烯基」是指一到六個碳原子的直鏈一價烴基或三到六個碳原子的支鏈一價烴基，該基團含有至少一個雙鍵，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基和類似基團。
「烯基羰基」是指-C(O)R基團，其中R是如本文定義的烯基。
「烯氧基羰基」是指-C(O)OR基團，其中R是如本文定義的烯基。
「烷氧基」是指-OR基團，其中R是如本文定義的烷基。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和類似基團。低碳烷氧基是指含有一至六個碳的基團。
「烷氧基烷基」是指如本文定義的烷基，其被至少一個，優選一個、兩個或三個如本文定義的烷氧基所取代。代表性實例包括甲氧基甲基和類似基團。
「烷氧基羰基」是指-C(O)OR基團，其中R是如本文定義的烷基。
「烷氧基羰基氨基」是指-NR』R」基團，其中如本文所定義，R』是氫、烷基、羥基、或烷氧基，R」是烷氧基羰基。
「烷基」是指一至八個碳原子的直鏈飽和一價烴基或三至八個碳原子的支鏈飽和一價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)或戊基(包括所有異構形式)和類似基團。
「烷基氨基」是指-NHR基團，其中R是如本文定義的烷基，或其N-氧化物衍生物，或其保護的衍生物，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、或甲基氨基-N-氧化物、和類似基團。
「烷基氨基烷基」是指被一個或兩個如本文定義的烷基氨基取代的烷基。
「烷基氨基羰基」是指-C(O)R基團，其中R是如本文定義的烷基氨基。
「烷基羰基」是指-C(O)R基團，其中R是如本文定義的烷基。
「烷基羰基氨基」是指-NRR』基團，其中R是氫或如本文定義的烷基，且R』是如本文定義的烷基羰基。
「烷基羰氧基」是指-OC(O)R基團，其中R是如本文定義的烷基。
「烷基磺醯基氨基」是指-NRS(O)2R』基團，其中R是氫或如本文定義的烷基，且R』是如本文定義的烷基。
「炔基」是指具有2隻8個碳原子和至少一個三鍵的直鏈或支鏈烴基，並包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基及類似基團。
「氨基烷基」是指被至少一個，尤其是一個、兩個或三個氨基所取代的烷基。
「氨基羰基」是指-C(O)NH2基團。
「芳基」是指一價的六至十四元的、單-或雙-碳環，其中單環是芳族的，並且雙環中至少一個環是芳族的。除非另行指明，只要原子價規則允許，該基團的原子價可位於基團內任何環的任何原子上。代表性實例包括苯基、萘基和茚滿基及類似基團。
「亞芳基」是指二價的六至十四元的、單環或雙環，其中單環是芳族的，並且雙環中至少一個環是芳族的。代表性實例包括亞苯基、亞萘基和亞茚滿基、及類似基團。
「芳烷基」是指如本文定義的烷基，其被一個或兩個如本文定義的芳基取代。實例包括苄基、苯乙基及類似基團。
「羧基酯」是指-C(O)OR基團，其中R是低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、芳基或芳烷基，其各自如本文所定義。代表性實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和苄氧基羰基及類似基團。
「環烷基」是指單環或稠合二環的、飽和或部分不飽和的(但非芳族的)、三至十個碳環原子的一價烴基團。稠合的二環烴基包括橋環體系。除非另行指明，只要原子價規則允許，基團的原子價可位於基團內任何環的任何原子上。一個或兩個環碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基團替代。更具體地，術語環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基、或環己-3-烯基及類似基團。
「二烷基氨基」是指-NRR』基團，其中R和R』是如本文定義的烷基、或其N-氧化物衍生物、或被保護的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-甲基丙基氨基或N，N-甲基乙基氨基及類似基團。
「二烷基氨基烷基」是指如本文定義的被一個或兩個二烷基氨基取代的烷基。
「二烷基氨基羰基」是指-C(O)R基團，其中R是如本文定義的二烷基氨基。
「稠合多環」或「稠環體系」是指多環體系，其含有稠環，並且除非另行指明，可以含有橋環；也就是說，兩個環在它們的環結構中具有超過一個共享原子。在該用途中，稠合多環和稠環體系不必均是芳環體系。通常，但非必須，稠合多環共享相鄰的一組原子，例如萘或1，2，3，4-四氫化萘。螺環體系並非該定義確定的稠合多環，但本發明的稠合多環體系本身可以具有經稠合多環的單一環原子連接於其上的螺環。在一些實例中，如本領域普通技術人員所知的，在芳族體系上兩個相鄰基團可以稠合在一起形成環結構。該稠環結構可以含有雜原子，並可以不被取代或任選被一個或多個基團取代。此外應該注意，此類稠合基團的飽和碳(即，飽和環結構)可以含有兩個取代基。
「滷代烷氧基」是指-OR』基團，其中R』是如本文定義的滷代烷基，例如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基及類似基團。
「滷素」或「滷代」是指氟、氯、溴和碘。
「滷代烷基」是指被一個或多個滷素，優選一至五個滷原子取代的如本文定義的烷基。代表性實例包括三氟甲基、二氟甲基、1-氯-2-氟-乙基及類似基團。
「雜芳基」是指單環、稠合二環、或稠合三環的，5至14個環原子的一價基團，其含有一個或多個，優選一個、兩個、三個或四個環雜原子，其獨立地選自-O-、-S(O)n-(n是0、1、或2)、-N-、-N(Rx)-，且其餘環原子為碳，其中含單環基團的環是芳族的，且其中含有二環或三環基團的稠環的至少一個是芳族的。含有二環或三環基團的任何非芳族環的一個或兩個環碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基團替代。Rx是氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基、或烷基磺醯基。除非另行說明，只要原子價規則允許，原子價可以位於該雜芳基的任何環的任何原子上。特別地，當化合價的位置位於氮上時，Rx不存在。更具體地，術語雜芳基包括但不限於，1，2，4-三唑基、1，3，5-三唑基、鄰苯二甲醯亞胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基(包括，例如2，3-二氫-1H-吲哚-2-基或2，3-二氫-1H-吲哚-5-基及類似基團)、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並間二氧雜環戊烯-4-基、苯並呋喃基、噌啉基、中氮茚基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯並噁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基(包括，例如四氫異喹啉-4-基或四氫異喹啉-6-基及類似基團)、吡咯並[3，2-c]吡啶基(包括，例如吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基或吡咯並[3，2-c]吡啶-7-基及類似基團)、苯並吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、及其衍生物、或其N-氧化物或被保護的衍生物。
「亞雜芳基」是指單環、稠合二環、或稠合三環的，5至14個環原子的二價基團，其含有一個或更多，優選一個、兩個、三個或四個獨立地選自-O-、-S(O)n-(n是0、1、或2)、-N-、-N(R19)-的環雜原子，且其餘環原子是碳，其中含有單環基團的環是芳族的，且其中含有雙環或三環基團的稠環的至少一個是芳族的。含有雙環或三環基團的任何非芳族環的一個或兩個環碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基團替代。R19是氫、烷基或烯基。除非另行指明，只要原子價規則允許，原子價可以位於該亞雜芳基基團的任何環的任何原子上。特別地，當化合價的位置位於氮上時，Rx不存在。更具體地，術語雜芳基包括但不限於，噻吩二基、苯並[d]異噁唑二基、苯並[d]異噻唑二基、1H-吲唑二基(任選在N1位置上被R19取代)、苯並[d]噁唑二基、苯並[d]噻唑二基、1H-苯並[d]咪唑二基(任選在N1位置上被R19取代)、1H-苯並[d][1，2，3]三唑二基(任選在N1位置上被R19取代)、咪唑並[1，2-a]吡啶二基、噌啉二基、喹啉二基、吡啶二基、1-環氧-吡啶二基、[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶二基和2，3-二氫咪唑並[1，2-a]吡啶二基、及類似基團。
「雜環烷基」是指飽和或部分不飽和的(但非芳族的)3至8個環原子的一價單環基團，或飽和或部分不飽和的(但非芳族的)5至12個環原子的一價稠合二環基團，其中一個或多個，尤其是一個、兩個、三個或四個環雜原子獨立地選自O、S(O)n(n是0、1、或2)、N、N(Ry)(其中Ry是氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基、或烷基磺醯基)，其餘環原子為碳。一個或兩個環碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基團替代。稠合的二環基團包括橋環體系。除非另行指明，只要原子價規則允許，基團的化合價可以位於該基團的任何環的任何原子上。當化合價的位置位於氮原子上時，Ry不存在。更具體地，術語雜環烷基包括但不限於，吖丁啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氫-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、嗎啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氫吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)、全氫氮雜卓基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎寧環基、異噻唑烷基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基和四氫吡喃基，及其衍生物和其N-氧化物或被保護的衍生物。
「羥基烷基」是指如本文定義的烷基，其被至少一個，優選一個、兩個或三個羥基取代，條件是如果存在兩個羥基，它們不都在相同的碳原子上。代表性實例包括但不限於，羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，優選2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、及類似基團。
「羥基氨基」是指-NH(OH)基團。
「任選的」或「任選地」是指其後所述的事件或情形可以發生或不發生，且該描述包括所述事件或情形發生的情況及其不發生的情況。本領域普通技術人員會理解，對於所述含有一個或多個任選取代基的任何分子，僅是指包括空間上切實的和/或合成上可行的化合物。「任選被取代的」涉及術語中所有的隨後修改成分。因此，例如，在術語「任選被取代的芳基C1-8烷基」中，該分子的「C1-8烷基」部分和「芳基」部分都可以被取代或可以不被取代。下面在「取代的」定義中列出示例性任選取代基的名單。
「任選被取代的烷氧基」是指-OR基團，其中R是本文所定義的任選被取代的烷基。代表性實例包括-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(NH2)CH3及類似基團。
「任選被取代的烷基」是指如上定義的烷基，其不被取代或任選被一個或多個基團，尤其是一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷基羰基、烯基羰基、環烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯基氧基、滷素、羥基、羥基烷氧基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、-S(O)0-2-烷基、-S(O)0-2-烯基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、-NRcS(O)2-烷基(其中Rc是氫、烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、羥基、烷氧基、烯基氧基、或氰基烷基)、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷氧基、和-C(O)NRaRb(其中Ra和Rb獨立地為氫、烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、羥基、烷氧基、烯基氧基、或氰基烷基)的基團取代。
「任選被取代的芳基」是指如本文定義的芳基，其不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基、羧基酯、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的雜芳基、-C(O)NR』R」(其中R』是氫或烷基，且R」是氫、烷基、芳基、雜芳基、或雜環烷基)、-NR』C(O)R」(其中R』是氫或烷基，且R」是烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)、和-NHS(O)2R』(其中R』是烷基、芳基或雜芳基)的基團取代。
「任選被取代的芳烷基」是指被一個或兩個如本文定義的任選被取代的芳基取代的烷基。
「任選被取代的芳烷氧基」是指-OR基團，其中R是如本文定義的任選被取代的芳烷基。
「任選被取代的芳烷氧基羰基」是指-C(O)R基團，其中R是如本文定義的任選被取代的芳烷氧基。
「任選被取代的芳氧基」是指-OR基團，其中R是如本文定義的任選被取代的芳基。
「任選被取代的芳氧基羰基」是指-C(O)R基團，其中R是如本文定義的任選被取代的芳氧基。
「任選被取代的環烷基」是指如本文定義的環烷基，其不被取代或任選被一個、兩個、三個或四個獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、氧代、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、羧基酯、環烷基、羥基烷基、-C(O)NR』R」(其中R』是氫、烷基、羥基或烷氧基，且R」是氫、烷基、芳基、雜芳基、或雜環烷基)、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的雜芳基、-NR』C(O)R」(其中R』是氫或烷基，且R」是烷基、芳基、雜芳基、或雜環烷基)、和-NHS(O)2R』(其中R』是烷基、芳基、或雜環基)的基團取代。
「任選被取代的環烷基氧基羰基」是指-C(O)OR基團，其中R是如本文定義的任選被取代的環烷基。
「任選被取代的雜芳基」是指如本文定義的雜芳基，其不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、氧代(價態規則允許)、羧基、羧基酯、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、雜芳基、任選被取代的芳基、-C(O)NR』R」(其中R』是氫或烷基，且R」是氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)、-NR』C(O)R」(其中R』是氫或烷基，且R」是烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)、和-NHS(O)2R』(其中R』是烷基、芳基、或雜芳基)的基團取代。
「任選被取代的雜環烷基」是指如本文定義的雜環烷基環，其不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、羥基、氧代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、任選被取代的環烷基、雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基氧基羰基、環烷基烷氧基羰基、-C(O)NR』R」(其中R』是氫或烷基，且R」是氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)、-NR』C(O)R」(其中R』是氫或烷基，且R」是烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、和-NHS(O)2R』(其中R』是烷基、芳基或雜芳基)的基團取代。
「飽和橋環體系」是指非芳族的二環或多環體系。此類體系可以含有分離的或共軛的不飽和，但在其核心結構中不是芳族或雜芳族環(但在其上可以具有芳族取代基)。例如，六氫呋喃並[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a-六氫-1H-茚、7-氮雜-二環[2.2.1]庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氫萘均包括在「飽和橋環體系」類別內。
「螺」、「螺環基」或「螺環」是指源自另一環的特定環碳的環。例如，如下所述，飽和橋環體系(環B和B』)的環原子，但並非橋頭原子，可以是在飽和橋環體系和連接於其上的螺環基(環A)之間的共享原子。

本文所述的各個反應的「收率」用理論收率百分比表示。
為本發明的目的，「患者」包括人和其它動物，特別是哺乳動物，和其它生物體。因此，該方法適用於人類治療和獸醫用途。在一個具體實施方式
中，患者是哺乳動物，在更具體實施方式
中，患者是人。
「激酶依賴性疾病或症狀」是指依賴於一種或多種蛋白質激酶的活性的病理症狀。激酶直接或間接參與各種細胞活動(包括增殖、粘合、遷移、分化和侵入)的信號傳導路徑。與激酶活性有關的疾病包括腫瘤生長、支持實體瘤生長的病理新血管形成、和與涉及過度局部血管形成相關的其它疾病，例如眼病(糖尿病視網膜病、年齡相關的黃斑變性和類似疾病)和炎症(牛皮癬、風溼性關節炎和類似疾病)。
儘管不希望受制於理論，但磷酸酶也可以在「激酶依賴性疾病或症狀」中作為激酶同源物發揮作用；即磷酸化激酶和脫磷酸化磷酸酶，例如蛋白質底物。因此，本發明的化合物，在如本文所述調節激酶活性的同時，也可以直接或間接調節磷酸酶活性。如果存在這種額外調節，其可以增效(或不增效)本發明的化合物對相關的或以其它方式相互依賴的激酶或激酶類的活性。在任何情況下，如前所述，本發明的化合物可用於治療部分以細胞增殖(即腫瘤生長)、程序化細胞死亡(細胞凋亡)、細胞遷移和侵入和與腫瘤生長相關的血管生成的異常程度為特徵的疾病。
「治療有效量」是在施用於患者時改善疾病症狀的本發明化合物的量。構成「治療有效量」的本發明化合物的量隨化合物、疾病症狀及其嚴重程度、要治療的患者年齡和類似因素而變。治療有效量可以由本領域普通技術人員參照其知識及本文的公開內容常規地確定。
「癌症」是指細胞增生性病狀，包括但不限於心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管癌(鱗狀上皮細胞、未分化的小細胞、未分化的大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、chondromatous hanlartoma、源性腫瘤(inesothelioma)；胃腸食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(導管腺癌、胰島癌、胰升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(胰癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、腺管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道腎(腺癌、韋爾姆斯氏瘤[腎母細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎細胞癌、畸形惡癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管細胞癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨骼骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨肌瘤樣纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤；神經系統頭顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性膠質母細胞瘤、少枝膠質瘤、施旺細胞瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(宮頸癌、腫瘤前子宮頸非典型增生(pre-tumorcervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類的癌]、粒層泡膜細胞瘤(granulosa-thecal cell tumors)、支持細胞-間質細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤[胚胎性橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌)；血液學血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育異常症候群)、霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚惡性黑素瘤、基細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；以及腎上腺成神經細胞瘤。因此，本文所用的術語「癌細胞」包括受上述任一病症折磨的細胞。
化合物的「藥物可接受鹽」是指藥物可接受的並具有母體化合物的所需藥物活性的鹽。要理解的是，藥物可接受鹽是非毒性的。關於合適的藥物可接受鹽的其它信息可以在Remington’s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985中找到，其經此引入本文以供參考，或在S.M.Berge等人，「PharmaceuticalSalts，」J.Pharm.Sci.，1977；661-19中找到，它們均經此引入本文以供參考。
藥物可接受的酸加成鹽的實例包括與無機酸以及與有機酸形成的那些，無機酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物；有機酸是例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4，4』-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基磺酸、葡糖酸、穀氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸、對甲苯磺酸和水楊酸以及類似物。
藥物可接受的鹼加成鹽的實例包括當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子，例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及類似物替代時形成的那些。優選的鹽是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。衍生自藥物可接受的有機無毒鹼的鹽包括但不限於，伯、仲、叔胺的鹽，包括天然生成的取代胺在內的取代胺的鹽、環胺的鹽和鹼離子交換樹脂。有機鹼的實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、三羥甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺、聚胺樹脂、及類似物。示例性的有機鹼是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因。
「前藥」是指例如通過在血液中水解，體內轉化(通常迅速轉化)而產生上式的母體化合物的化合物。常見實例包括但不限於，具有帶羧酸部分的活性形式的化合物的酯和醯胺形式。本發明的化合物的藥物可接受酯的實例包括但不限於，烷基酯(例如具有大約1至大約6個碳)，該烷基是直鏈或支鏈的。可接受的酯也包括環烷基酯和芳烷基酯，例如但不限於苄基。本發明的化合物的藥物可接受醯胺的實例包括但不限於，伯醯胺、仲和叔烷基醯胺(例如具有大約1至大約6個碳)。本發明的化合物的醯胺和酯可以根據傳統方法製備。在T.Higuchi和V.Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems，」A.C.S.SymposiumSeries的卷14和在Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供前藥的充分論述，兩者均出於各種目的經此引入本文以供參考。
「代謝物」是指在動物或人體內通過代謝或生物轉化(例如生物轉化成更極性的分子，例如通過氧化、還原或水解)生成的化合物或其鹽的分解產物或最終產物，或是指共軛物(關於生物轉化的論述，參見Goodman和Gilman，″The Pharmacological Basis of Therapeutics″8.sup.th Ed.，Pergamon Press，Gilman等人(eds)，1990)。本文所用的本發明的化合物或其鹽的代謝物可以是該化合物在體內的生物活性形式。在一個實例中，可以使用前藥以使生物活性形式——代謝物，在體內釋放。在另一實例中，偶然發現生物活性代謝物，即沒有進行前藥設計本身。對本發明的化合物的代謝物活性的檢測法是本領域技術人員參照本公開而已知的。
本文所用的疾病、失調症或症候群的「治療(treating或treatment)」包括(i)防止人體內發生疾病、失調症或症候群，即在可能患上或容易患上該疾病、失調症或症候群但尚未經歷或表現出該疾病、失調症或症候群的症狀的動物中，使該疾病、失調症或症候群的臨床症狀不會發展；(ii)抑制疾病、失調症或症候群，即阻止其發展；和(iii)緩解疾病、失調症或症候群，即，使該疾病、失調症或症候群衰退。如本領域中已知的那樣，全身與局部輸遞、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時間、藥物相互作用和該症狀的嚴重程度的調節可能是必須的，並且可由本領域普通技術人員通過常規實驗法確定。
發明實施方式 在本發明的一個實施方式中，R7是滷素，且所有其它基團如發明內容中對A組、B組、C組或D組所定義的那樣。在一個更具體實施方式
中，R7是碘或溴。在再更具體的實施方式中，R7是碘。再更具體地，在該化合物中，R7是碘或溴，且所有其它基團如發明內容中對A組所定義的那樣。
在本發明的另一實施方式中，X是滷素且所有其它基團如發明內容中對A組、B組、C組或D組所定義的那樣。在更具體的實施方式中，X是氟或氯。在再更具體的實施方式中，X是氟。再更具體地，在該化合物中，X是氟或氯，且所有其它基團如發明內容中對A組所定義的那樣。
在本發明的另一實施方式中，R7和X是滷素，且所有其它基團如發明內容中對A組、B組、C組或D組所定義的那樣。更具體地，R7是碘且X是氟。再更具體地，在該化合物中，R7是碘且X是氟，且所有其它基團如發明內容中對A組所定義的化合物。
在本發明的另一實施方式中，R1、R2、R5和R6是氫且所有其它基團如發明內容中對A組、B組、C組或D組所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫且所有其它基團如發明內容中對A組所定義的那樣。
在本發明的另一實施方式中，式I的化合物選自A組，其中所有基團如發明內容中所定義。
在本發明的另一實施方式(A1)中，X和R7是滷素，且所有其它基團如發明內容中對A組的化合物所定義的那樣。
在另一實施方式(A2)中，式I的化合物選自A組，其中R10和R12獨立地為氫或滷素。在更具體的實施方式中，R10和R12獨立地為氫或氟。更具體地，R10是3-氟且R12是氫。在另一更具體的實施方式中，R10和R12是氟，更具體為3-氟和4-氟、4-氟和5-氟、或4-氟和6-氟。
在本發明的另一實施方式(A3)中，在該化合物中，R1、R2、R5和R6是氫且所有其它基團如發明內容中對A組所定義的那樣。
在另一實施方式(A4)中，式I的化合物選自A組，其中X、R7和A如發明內容中所定義；並且 R1、R2、R3、R4、R5和R6之一是滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；且R1、R2、R3、R4、R5和R6的其它基團如發明內容中所定義；或 R1和R2和與它們連接的碳一起、R3和R4和與它們連接的碳一起、以及R5和R6和與它們連接的碳一起，這三種情況之一形成C(O)或C(＝NOH)；且R1、R2、R3、R4、R5和R6的其它基團如發明內容中所定義。
在本發明的另一實施方式(A5)中，式I的化合物選自A組，其中X、R7和A如發明內容中所定義；並且 R3是滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；且R4如發明內容中所定義；或 R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；和 R1、R2、R5和R6如發明內容中所定義。
實施方式A5的更具體實施方式
是其中R1、R2、R5和R6是氫。
在本發明的另一實施方式(A6)中，式I的化合物選自A組，其中X、R7和A如發明內容中所定義；並且 R3和R4獨立地為滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或 R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)； R1、R2、R5和R6如發明內容中所定義。
實施方式A6的更具體實施方式
是其中R1、R2、R5和R6是氫。
在本發明的另一實施方式(A7)中，式I的化合物選自A組，其中X和R7是滷素；A是任選被R10和R12取代的亞苯基，其中R10和R12獨立地為氫或滷素；R1、R2、R5和R6是氫； R3是氫，且R4是-NR8R8』(其中R8是氫、羥基、烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，且R8』是羥基、烷氧基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基)、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、烯基和炔基；其中該烯基和炔基不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或 R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)； m、R8」和R9如發明內容中對A組所定義；並且在此實施方式中除非另行指明，R8和R8』如發明內容中對A組的化合物所定義的那樣。
在本發明的另一實施方式(A8)中，式I的化合物選自A組，其中R3是氫、滷素、羥基、烷氧基、或氨基。更具體地，R3是氫、氟、羥基、甲氧基或氨基。再更具體地，R3是氫或羥基。再更具體地，R3是羥基。
在實施方式A8的更具體實施方式
中，X和R7是滷素；A是任選被R10和R12取代的亞苯基，其中R10和R12獨立地為氫或滷素；R1、R5、R5和R6是氫；且R4如在發明內容中對A組化合物所定義的那樣。
本發明的另一具體實施方式
(A9)是，其中式I的化合物選自A組，其中R1、R2、R5和R6是氫；R3是氫、滷素、羥基、烷氧基、或氨基；且R4是雜環烷基、雜芳基或被-NR8R8』取代的烷基，其中R8和R8』及所有其它基團如發明內容中對A組化合物所定義的那樣。
實施方式A9的另一具體實施方式
是，其中R4是被-NR8R8』取代的烷基，其中R8和R8』及所有其它基團如發明內容中對A組化合物所定義的那樣。具體而言，該化合物具有式I(a)或I(b)
其中R3如在A9中所定義；X、R7、R8、R8』、R10、R12、R14和R16如發明內容中對A組化合物所定義的那樣。
實施方式A9的另一具體實施方式
是，其中R4是雜環烷基。
在實施方式A9的具體實施方式
中，在該化合物中，X和R7是滷素；A是任選被R10和R12取代的亞苯基，其中R10和R12獨立地為氫或滷素；R3是羥基；且R4是被-NR8R8』取代的烷基，或R4是不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代的雜環烷基；且其中m、R3、R8、R8』、R8」和R9是如發明內容中對A組化合物所定義的那樣。
在本發明的另一實施方式(A10)中，式I的化合物選自A組，其中 R4是 a)氫； b)-CH2N(R25)(NR25aR25b)； c)-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)； d)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))； e)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))； f)-CH2NR25C(＝NH)(R25)； g)-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)； h)烷基； i)被一個或兩個-OR8取代的烷基，其中R8是氫、芳基、或烷基，其中烷基被一個或兩個羥基取代； j)被一個、兩個或三個滷素取代的烷基； k)被硝基取代的烷基； l)被-S(O)mR9(其中m是0且R9是芳基)取代的烷基； m)被任選取代的雜環烷基取代的烷基； n)烯基； o)-NR8R8』(其中R8和R8』獨立地為氫；烷基；烯基；被一個或兩個羥基取代的烷基；被一個或兩個-NR30R30』取代的烷基，其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基；被任選取代的雜芳基取代的烷基；或被任選取代的環烷基取代的烷基)； p)-C(O)NR8R8』(其中R8是氫、烷基、或烯基；且R8』是氫；羥基；烷基；烯基；被一個或兩個羥基取代的烷基；被任選取代的雜環烷基取代的烷基；被-NR30R30』取代的烷基，其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基；或任選被取代的烷氧基)； q)-NR8C(O)OR8』(其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基)； r)被-NR8R8』取代的烷基(其中R8是氫、烷基、烯基、炔基、或被一個或兩個羥基取代的烷基；且R8』是氫；羥基；烷氧基；烷基；烯基；炔基；任選被取代的烷氧基；被一個或兩個羥基取代的烷基；被一個或兩個烷氧基取代的烷基；被-NR30R30』取代的烷基，其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基；被一個或兩個羥基和一個或兩個-NR30R30』取代的烷基，其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基；被一個、兩個、三個、四個或五個滷素取代的烷基；被任選取代的環烷基取代的烷基；被任選取代的芳基取代的烷基；被一個或兩個羥基和一個任選取代的芳基取代的烷基；被任選取代的雜環烷基取代的烷基；被任選取代的雜芳基取代的烷基；雜芳基；芳基；被一個或兩個羥基取代的芳基；被一個或兩個烷氧基取代的芳基；被一個或兩個滷素取代的芳基；被一個或兩個-NR32C(O)R32a取代的芳基，其中R32是氫或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基、或環烷基；被-NR34SO2R34a取代的芳基，其中R34是氫或烷基，且R34a是烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環烷基；環烷基；被一個或兩個羥基取代的環烷基；被一個或兩個羥基和一個或兩個羥基烷基取代的環烷基；被一個或兩個烷氧基取代的環烷基；被羧基取代的環烷基；被-C(O)NR33R33a取代的環烷基，其中R33是氫或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基、或環烷基；被-C(O)NR33R33a取代的烷基，其中R33是氫或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基、或環烷基；被任選取代的環烷基取代的環烷基；雜環烷基；被烷基取代的雜環烷基；被烷氧基羰基取代的雜環烷基；被任選取代的芳烷基取代的雜環烷基；被一個或兩個羥基取代的雜環烷基；被一個或兩個烷氧基取代的雜環烷基；被一個或兩個羥基烷基取代的雜環烷基；被一個或兩個羥基、一個或兩個烷氧基和一個或兩個羥基烷基取代的雜環烷基；被任選取代的芳氧基取代的烷基；被-S(O)nR31取代的烷基，其中n是0，且R31是烷基；被羧基取代的烷基；被烷氧基羰基取代的烷基；或被-NR32C(O)R32a取代的烷基，其中R32是氫或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基、或環烷基)； s)-NR8C(O)R8』(其中R8是氫、烷基、或烯基；且R8』是氫；烷基；被一個或兩個羥基取代的烷基；被任選取代的雜環烷基取代的烷基；被-NR30R30』取代的烷基，其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、羥基烷基、或烯基)； t)環烷基； u)被-NR8R8』取代的環烷基，其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基； v)雜環烷基； w)被-NR8R8』取代的雜環烷基，其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基； x)被一個或兩個烷基取代的雜環烷基； y)被-C(O)OR8取代的雜環烷基，其中R8是烷基或烯基； z)被-NR8C(O)R8』取代的烷基(其中R8是氫、烷基、或烯基，且R8』是烷基；烯基；或被烷氧基、芳基和一個、兩個或三個滷素取代的烷基)； aa)雜芳基； bb)被-NR8R8』取代的雜芳基，其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基；被任選取代的雜芳基取代的烷基； cc)被-NR8S(O)2R9取代的烷基，其中R8是氫、烷基、或烯基，且R9是烷基或烯基； dd)被-NR8C(O)OR8』取代的烷基，其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基； ee)被一個芳基和一個-NR8R8』取代的烷基，其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基；或 ff)被一個或兩個-OR8(其中R8是氫)和一個或兩個-NR8R8』取代的烷基，其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基。
再更具體地，R4是氫、-CH2N(H)(NHCH3)、-CH2NHC(＝NH)(NH2)、-CH2NHC(＝NH)(NHNO2)、-CH2NHC(＝NH)(NHCN)、-CH2NHC(＝NH)(苯基)、-CH2NHC(NH2)＝CH(NO2)、甲基、乙基、羥基甲基、2，3-二羥基丙基、3-羥基-2-甲基-丙-2-基、N-(1-甲氧基-丙-2-基)-氨基甲基、N-(乙氧基丙基)-氨基甲基、N-(乙氧基乙基)-氨基甲基、N-(2，2-二甲氧基乙基)-氨基甲基、N-(甲氧基乙基)-氨基甲基、N-(異丙氧基乙基)-氨基甲基、三氟甲基、1-硝基-乙基、1-甲基-1-硝基-乙基、1-硝基-丙基、3-甲基-1-硝基-丁基、苯基硫代甲基、烯丙基、乙烯基、2-甲基硫代-乙基氨基甲基、3-甲基硫代-丙基氨基甲基、N-(叔丁氧基羰基氨基丙基)-氨基甲基、N-(1-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1R-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1S-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1-甲氧基羰基乙基)-氨基甲基、-NH2、-NH(CH2)3CH3、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2CH2NH2、-N(CH3)CH2CH2(雜芳基)、-NHCH2(環烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH)、-C(O)NH(CH2)3CH3、-C(O)NHCH2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH、-C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH、-C(O)NHCH2CH2(哌啶-1-基)、-C(O)NH(苯基)、-C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH3、吖丁啶基甲基、吡咯烷基甲基、3-羥基-吡咯烷基甲基、2-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、2S-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、2R-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、羥基哌啶基甲基、4-烷基-哌嗪基甲基、4-烷基-高哌嗪基甲基、4-(雜環烷基)-哌啶基甲基、4-(二烷基氨基烷基)-哌嗪基甲基、N-羥基氨基甲基、N-甲氧基氨基甲基、N-乙氧基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、1-(N-乙基-氨基)-乙基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、氨基甲基、1-氨基-乙基、1R-氨基-乙基、1S-氨基-乙基、1-(甲基氨基)-乙基、1-(N，N-二甲基氨基)-乙基、1-氨基-1-甲基-乙基、1-氨基丙基、1S-氨基丙基、1R-氨基丙基、N-(正丙基)-氨基甲基、N-(異丙基)-氨基甲基、2-(N-異丙基氨基)-乙基、3-(N-異丙基氨基)-2-甲基-丙-2-基、1-(N-乙基-氨基)-丙基、1-(N，N-二乙基-氨基)-丙基、1-氨基丁基、1-氨基-異丁基、N-(2-氨基乙基)-氨基甲基、N-(正丁基)-氨基甲基、N-異丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、1-(叔丁基氨基)-乙基、仲丁基氨基甲基、N-(2-甲基-丁-3-基)-氨基甲基、N-(3，3-二甲基-丁基)-氨基甲基、N-(3-甲基丁-3-基)-氨基甲基、N-(2-甲基丁基)-氨基甲基、N-(戊-3-基)-氨基甲基、正戊基氨基甲基、異戊基氨基甲基、叔戊基氨基甲基、新戊基氨基甲基、N-(2，2，4-三甲基-戊-4-基)-氨基甲基、N-(2-乙基-丁基)-氨基甲基、N-烯丙基-氨基甲基、3-甲基-丁-1-炔-3-基氨基甲基、N-(2，3-二羥基丙基氧基)-氨基甲基、N-環丙基氨基甲基、N-環丁基氨基甲基、N-環戊基氨基甲基、N-環戊烯-4-基氨基甲基、N-(1(R，S)-羥基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-羥基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-羥基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1(R，S)-羥基-1-甲基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-羥基-1-甲基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-羥基-1-甲基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(3，4-二羥基-環戊基)-氨基甲基、N-(1-羥基甲基-環戊-1-基)-氨基甲基、N-(2，3-二羥基-4-羥基甲基-環戊基)-氨基甲基、N-(1(R，S)-甲氧基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-甲氧基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-甲氧基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1-羧基-環戊基)-氨基甲基、N-環己基氨基甲基、N-(1(R，S)-羥基-環己-2-基)-氨基甲基、N-(順式-4-羥基-環己基)-氨基甲基、N-(反式-4-羥基-環己基)-氨基甲基、1-[N-(順式-4-羥基-環己基)-氨基]-乙基、1-[N-(反式-4-羥基-環己基)-氨基]-乙基、N-(1(R)-羥基-環己-2-基)-氨基甲基、N-(1(S)-羥基-環己-2-基)-氨基甲基、N-(1-羥基甲基-環己基)-氨基甲基、N-(2-環己基-環己基)-氨基甲基、N-{(2R，3S，4R，6R)-2-(羥基甲基)-3，4-二羥基-6-甲氧基-四氫-2H-吡喃-5-基}-氨基甲基、N-(環庚基)-氨基甲基、N-(環辛基)-氨基甲基、[(1r，3r，5R，7R)-三環[3.3.1.13，7]癸-2-基氨基]甲基、N-[1-(環丙基氨基羰基)-環戊基]-氨基甲基、-CH2NHC(CH3)2C(O)NH(環己基)、-CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3)、N-(1-苄氧基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(環丙基甲基)-氨基甲基、N-(環己基甲基)-氨基甲基、N-(1-環己基乙基)-氨基甲基、N-(咪唑基)-氨基甲基、N-(1，3，5-三嗪基)-氨基甲基、N-(5-羥基-吡唑-3-基)-氨基甲基、N-(5-甲基-吡唑-3-基)-氨基甲基、N-(苯並咪唑基)-氨基甲基、N-(嘧啶-2-基)-氨基甲基、N-(吡啶-2-基)-氨基甲基、N-(吡啶-3-基)-氨基甲基、N-(吡啶-4-基)-氨基甲基、N-2，3-二氫化茚-1-基-氨基甲基、N-2，3-二氫化茚-2-基-氨基甲基、苯基氨基甲基、N-(2-羥基苯基)-氨基甲基、N-(3-羥基苯基)-氨基甲基、N-(4-羥基苯基)-氨基甲基、N-(2-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(3-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(2-氟苯基)-氨基甲基、N-(3-氟苯基)-氨基甲基、N-(4-氟苯基)-氨基甲基、N-(2-氯苯基)-氨基甲基、N-(3-氯苯基)-氨基甲基、N-(4-氯苯基)-氨基甲基、N-(3-甲基羰基氨基-苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基羰基氨基-苯基)-氨基甲基、N-(2-氨基苯基)-氨基甲基、N-(3-氨基苯基)-氨基甲基、N-(4-氨基苯基)-氨基甲基、N-(2-甲基磺醯基氨基苯基)-氨基甲基、N-(3-甲基磺醯基氨基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基磺醯基氨基苯基)-氨基甲基、N-(2-氟-4-羥基-苯基)-氨基甲基、N-(3-氟-4-羥基-苯基)-氨基甲基、N-(苄基)-氨基甲基、N-(2-羥基苯基甲基)-氨基甲基、N-(3-羥基苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-羥基苯基甲基)-氨基甲基、N-(2-(N-甲基哌嗪-1-基)-苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-烷基-苯乙基)-氨基甲基、N-(1-羥基-3-苯基-丙-2-基)-氨基甲基、N-(吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲基、N-(N-烷基-吡咯烷基甲基)-氨基甲基、N-(N-烷基-吡咯烷基乙基)-氨基甲基、N-(吡咯烷基丙基)-氨基甲基、N-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基甲基、N-(四氫呋喃基甲基)-氨基甲基、N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-氨基甲基、N-(四氫-2H-吡喃基乙基)-氨基甲基、N-(哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基咪唑-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基咪唑-5-基甲基)-氨基甲基、N-[2-(咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲基、N-[3-(咪唑基)-丙基]-氨基甲基、N-(吡啶-3-基乙基)-氨基甲基、N-(吡啶-4-基乙基)-氨基甲基、N-(噻吩-2-基乙基)-氨基甲基、N-(呋喃2-基乙基)-氨基甲基、N-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基甲基)-氨基甲基、N-(2-二氫吲哚-3-基乙基)-氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-1-甲基-乙基氨基甲基、3-氨基丙基氨基甲基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基氨基甲基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基氨基甲基、N-(N，N-二異丙基氨基乙基)-氨基甲基、N-(N，N-二甲基氨基丁基)-氨基甲基、N-(3-羥基丙基)-氨基甲基、N-(2-羥基丙基)-氨基甲基、N-(1，2-二羥基丙基)-氨基甲基、N-(1-氨基-2-羥基-丙-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙氧基羰基-哌啶-4-基)-氨基甲基、N-(N-苄基哌啶-4-基)-氨基甲基、N-(高哌啶-3-基)-氨基甲基、N-(N-苄基吡咯烷-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙基哌啶-3-基)氨基甲基、2，2，2-三氟乙基氨基甲基、3，3，3-三氟丙基氨基甲基、2，2，3，3，3-五氟丙基氨基甲基、-CH2N(CH2CH2OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CH2OH)、-CH2NH(CH2CH2OH)、-CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH)、-CH2N(CH3)(N-甲基-吡咯烷-3-基)、-CH2NH(C(CH3)2CH2OH)、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)H、-NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2、-NHC(O)CH2(4-烷基-哌嗪基)、-NHC(O)CH2(哌啶基)、N-(苯基氧基乙基)-氨基甲基、環戊基、1-氨基-環戊基、(順式，反式)-2-氨基-環戊基、(順式，反式)-2-氨基-環戊基、順式-2-氨基-環戊基、反式-2-氨基-環戊基、(順式，反式)-2-羥基-環己基、順式-2-羥基-環己基、反式-2-羥基-環己基、(順式，反式)-2-氨基-環己基、順式-2-氨基-環己基、反式-2-氨基-環己基、吖丁啶-3-基、吡咯烷基、N-烷基-吡咯烷基、3-(二烷基氨基)-吡咯烷基、哌啶基、2-甲基-哌啶-6-基、N-叔丁氧基羰基哌啶-2-基、哌嗪基、-CH2NHC(O)CH3、-CH(CH3)NHC(O)CH3、-CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)苯基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、N-甲基-咪唑-2-基、5-甲基-咪唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、噻唑-2-基、2-氨基嘧啶-3-基、吡啶基、苯並咪唑基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、三唑基甲基、(5-氨基-3-甲基吡唑-1-基)-甲基、苯氧基甲基、甲基磺醯基氨基甲基、1-(甲氧基羰基氨基)-乙基、1-氨基-1-苯基-甲基、或1-氨基-3-羥基-丙基。
實施方式A10的更具體實施方式
是，其中X和R7是滷素；A是任選被R10和R12取代的亞苯基，其中R10和R12獨立地為氫或滷素；R1、R2、R5和R6是氫；且R3是氫、滷素、羥基、烷氧基、或氨基。
實施方式A10的更具體實施方式
是，其中R3是氫，且R4是a). 氫； b).-NR8R8』(其中R8和R8』獨立地為氫；烷基；烯基；被一個或兩個羥基取代的烷基；被一個或兩個-NR30R30』取代的烷基，其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基；被任選取代的雜芳基取代的烷基；或被任選取代的環烷基取代的烷基)； c).-C(O)NR8R8』(其中R8是氫、烷基、或烯基；且R8』是氫；羥基；烷基；烯基；被一個或兩個羥基取代的烷基；被雜環烷基取代的烷基；被-NR30R30』取代的烷基，其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基；或任選被取代的烷氧基)； d).-NR8C(O)OR8』(其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基)； e).-NR8C(O)R8』(其中R8是氫、烷基、或烯基；且R8』是氫；烷基；被一個或兩個羥基取代的烷基；被任選取代的雜環烷基取代的烷基；被-NR30R30』取代的烷基，其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、羥基烷基、或烯基)； f).烷基； g).被一個或兩個-OR8(其中R8是氫)取代的烷基； h).被-NR8R8』(其中R8是氫、烷基、烯基、炔基、或被一個或兩個羥基取代的烷基；且R8』是氫；烷基；烯基；炔基；被一個或兩個羥基取代的烷基；被烷基取代的雜環烷基；或被-NR30R30』取代的烷基，其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基)取代的烷基； i).雜環烷基；或 j).被-NR8R8』(其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基)取代的雜環烷基。
再更具體地，R3是氫，且R4是氫、羥基甲基、-NH2、-NH(CH2)3CH3、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2CH2NH2、-N(CH3)CH2CH2(吡啶-2-基)、-NHCH2(環丙基)、-NHCH2(環戊基)、-NHCH2(環己基)、-C(O)NHOH、-C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH)、-C(O)NH(CH2)3CH3、-C(O)NHCH2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH、-C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH、-C(O)NHCH2CH2(哌啶-1-基)、-C(O)NH(苯基)、-C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2、N-(異丙基)-氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N-(2-氨基乙基)-氨基甲基、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)H、-NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH、-NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2、-NHC(O)CH2(4-烷基-哌嗪基)、-NHC(O)CH2(哌啶基)、吡咯烷基、3-(二烷基氨基)-吡咯烷基、哌啶基、2-甲基-哌啶-6-基、N-甲基哌啶-2-基、或哌嗪-2-基。
實施方式A10的更具體實施方式
是，其中R3是烷氧基，且R4是被-NR8R8』(其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基)取代的烷基。更具體地，R3是甲氧基，且R4是被-NR8R8』(其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基)取代的烷基。
實施方式A10的更具體實施方式
是，其中R3是滷素，且R4是被-NR8R8』(其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基)取代的烷基。更具體地，R3是氟，且R4是被-NR8R8』(其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基)取代的烷基。
實施方式A10的更具體實施方式
是，其中R3是氨基且R4是被-NR8R8』(其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基)取代的烷基。
實施方式A10的更具體實施方式
是，其中R3是羥基，且R4是a)氫； b)-CH2N(R25)(NR25aR25b)； c)-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)； d)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))； e)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))； f)-CH2NR25C(＝NH)(R25)； g)-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)； h)烷基； i)烯基； j)被一個或兩個-OR8取代的烷基，其中R8是氫、芳基、或烷基，其中該烷基被一個或兩個羥基取代； k)被一個、兩個或三個滷素取代的烷基； l)被硝基取代的烷基； m)被-S(O)mR9(其中m是0，且R9是芳基)取代的烷基； n)被任選取代的雜環烷基取代的烷基； o)被-NR8R8』(其中R8是氫、烷基、烯基、炔基、或被一個或兩個羥基取代的烷基；且R8』是氫；羥基；烷氧基；烷基；烯基；炔基；任選被取代的烷氧基；被一個或兩個羥基取代的烷基；被-NR30R30』取代的烷基，其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基；被一個或兩個羥基和一個或兩個-NR30R30』取代的烷基，其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基；被烷基、烷氧基羰基、或任選取代的芳烷基取代的雜環烷基；被一個、兩個、三個、四個或五個滷素取代的烷基；被任選取代的環烷基取代的烷基；被任選取代的芳基取代的烷基；被一個或兩個羥基和一個任選取代的芳基取代的烷基；被任選取代的雜環烷基取代的烷基；被任選取代的雜芳基取代的烷基；雜芳基；芳基；被一個或兩個羥基取代的芳基；被一個或兩個烷氧基取代的芳基；被一個或兩個滷素取代的芳基；被一個或兩個-NR32C(O)R32a取代的芳基，其中R32是氫或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基、或環烷基；被-NR34SO2R34a取代的芳基，其中R34是氫或烷基，且R34a是烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環烷基；環烷基；被一個或兩個羥基取代的環烷基；被一個或兩個羥基和一個或兩個羥基烷基取代的環烷基；被一個或兩個烷氧基取代的環烷基；被羧基取代的環烷基；被-C(O)NR33R33a取代的環烷基，其中R33是氫或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基、或環烷基；被任選取代的環烷基取代的環烷基；雜環烷基；被一個或兩個羥基取代的雜環烷基；被一個或兩個烷氧基取代的雜環烷基；被一個或兩個羥基烷基取代的雜環烷基；被一個或兩個羥基、一個或兩個烷氧基和一個或兩個羥基烷基取代的雜環烷基；被-C(O)NR33R33a取代的烷基，其中R33是氫或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基、或環烷基；被任選取代的芳氧基取代的烷基；被-S(O)nR31取代的烷基，其中n是0，且R31是烷基；被羧基取代的烷基；被烷氧基羰基取代的烷基；或被-NR32C(O)R32a取代的烷基，其中R32是氫或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基、或環烷基)取代的烷基； p)雜環烷基； q)-C(O)NR8R8』(其中R8是氫、烷基、或烯基；且R8』是氫；烷基；烷基；烯基；或被一個或兩個羥基取代；)； r)被-NR8C(O)R8』(其中R8是氫、烷基、或烯基，且R8』是烷基；烯基；或被烷氧基、芳基和一個、兩個或三個滷素取代的烷基)取代的烷基； s)環烷基； t)被-NR8R8』取代的環烷基，其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基； u)被-C(O)NR33R33a取代的環烷基，其中R33是氫或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基、或環烷基； v)雜環烷基； w)被一個或兩個烷基取代的雜環烷基； x)被-C(O)OR8取代的雜環烷基，其中R8是烷基或烯基； y)雜芳基； z)任選被-NR8R8』取代的雜芳基，其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基； aa)被任選取代的雜芳基取代的烷基； bb)被-NR8S(O)2R9取代的烷基，其中R8是氫、烷基、或烯基，且R9是烷基或烯基； cc)被-NR8C(O)OR8』取代的烷基，其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基； dd)被一個芳基和一個-NR8R8』取代的烷基，其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基；或 ee)被一個或兩個-OR8(其中R8是氫)和一個或兩個-NR8R8』取代的烷基，其中R8和R8』獨立地為氫、烷基、或烯基。再更具體地，R3是羥基，且R4是氫、-CH2N(H)(NHCH3)、-CH2NHC(＝NH)(NH2)、-CH2NHC(＝NH)(NHNO2)、-CH2NHC(＝NH)(NHCN)、-CH2NHC(＝NH)(苯基)、-CH2NHC(NH2)＝CH(NO2)、甲基、乙基、羥基甲基、2，3-二羥基丙基、3-羥基-2-甲基-丙-2-基、N-(1-甲氧基-丙-2-基)-氨基甲基、N-(乙氧基丙基)-氨基甲基、N-(乙氧基乙基)-氨基甲基、N-(2，2-二甲氧基乙基)-氨基甲基、N-(甲氧基乙基)-氨基甲基、N-(異丙氧基乙基)-氨基甲基、三氟甲基、1-硝基-乙基、1-甲基-1-硝基-乙基、1-硝基-丙基、3-甲基-1-硝基-丁基、苯基硫代甲基、烯丙基、乙烯基、2-甲基硫代-乙基氨基甲基、3-甲基硫代-丙基氨基甲基、N-(叔丁氧基羰基氨基丙基)-氨基甲基、N-(1-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1R-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1S-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1-甲氧基羰基乙基)-氨基甲基、吖丁啶基甲基、吡咯烷基甲基、3-羥基-吡咯烷基甲基、2-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、2S-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、2R-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、4-羥基哌啶基甲基、4-甲基-哌嗪基甲基、4-甲基-高哌嗪基甲基、4-(哌啶基)-哌啶基甲基、4-[2-(N，N-二乙基氨基)-乙基]-哌嗪基甲基、N-羥基氨基甲基、N-甲氧基氨基甲基、N-乙氧基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、1-(N-乙基-氨基)-乙基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、氨基甲基、1-氨基-乙基、1R-氨基-乙基、1S-氨基-乙基、1-(甲基氨基)-乙基、1-(N，N-二甲基氨基)-乙基、1-氨基-1-甲基-乙基、1-氨基丙基、1S-氨基丙基、1R-氨基丙基、N-(正丙基)-氨基甲基、N-(異丙基)-氨基甲基、2-(N-異丙基氨基)-乙基、3-(N-異丙基氨基)-2-甲基-丙-2-基、1-(N-乙基-氨基)-丙基、1-(N，N-二乙基-氨基)-丙基、1-氨基丁基、1-氨基-異丁基、N-(正丁基)-氨基甲基、N-異丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、1-(叔丁基氨基)-乙基、仲丁基氨基甲基、N-(2-甲基-丁-3-基)-氨基甲基、N-(3，3-二甲基-丁基)-氨基甲基、N-(3-甲基丁-3-基)-氨基甲基、N-(2-甲基丁基)-氨基甲基、N-(戊-3-基)-氨基甲基、正戊基氨基甲基、異戊基氨基甲基、仲戊基氨基甲基、新戊基氨基甲基、N-(2，2，4-三甲基-戊-4-基)-氨基甲基、N-(2-乙基-丁基)-氨基甲基、N-烯丙基-氨基甲基、3-甲基-丁-1-炔-3-基氨基甲基、N-(2，3-二羥基丙基氧基)-氨基甲基、N-環丙基氨基甲基、N-環戊基氨基甲基、N-環戊烯-4-基氨基甲基、N-(1(R，S)-羥基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-羥基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-羥基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R，S)-羥基-1-甲基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-羥基-1-甲基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-羥基-1-甲基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(3，4-二羥基-環戊基)-氨基甲基、N-(1-羥基甲基-環戊-1-基)-氨基甲基、N-(2，3-二羥基-4-羥基甲基-環戊基)-氨基甲基、N-(1(R，S)-甲氧基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-甲氧基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-甲氧基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-(1-羧基-環戊基)-氨基甲基、N-環己基氨基甲基、N-(1(R，S)-羥基-環己-2-基)-氨基甲基、N-(1(R)-羥基-環己-2-基)-氨基甲基、N-(1(S)-羥基-環己-2-基)-氨基甲基、N-(順式-4-羥基-環己基)-氨基甲基、N-(反式-4-羥基-環己基)-氨基甲基、1-[N-(順式-4-羥基-環己基)-氨基]-乙基、1-[N-(反式-4-羥基-環己基)-氨基]-乙基、N-(1-羥基甲基-環己基)-氨基甲基、N-(2-環己基-環己基)-氨基甲基、N-{(2R，3S，4R，6R)-2-(羥基甲基)-3，4-二羥基-6-甲氧基-四氫-2H-吡喃-5-基}-氨基甲基、N-(環庚基)-氨基甲基、N-(環辛基)-氨基甲基、[(1r，3r，5R，7R)-三環[3.3.1.13，7]癸-2-基氨基]甲基、N-(1-苄氧基-環戊-2-基)-氨基甲基、N-[1-(環丙基氨基羰基)-環戊基]-氨基甲基、-CH2NHC(CH3)2C(O)NH(環己基)、-CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3)、N-(環丙基甲基)-氨基甲基、N-(環己基甲基)-氨基甲基、N-(1-環己基乙基)-氨基甲基、N-(咪唑基)-氨基甲基、N-(1，3，5-三嗪基)-氨基甲基、N-(5-羥基-吡唑-3-基)-氨基甲基、N-(5-甲基-吡唑-3-基)-氨基甲基、N-(苯並咪唑基)-氨基甲基、N-(嘧啶-2-基)-氨基甲基、N-(吡啶-2-基)-氨基甲基、N-(吡啶-3-基)-氨基甲基、N-(吡啶-4-基)-氨基甲基、N-2，3-二氫化茚-1-基-氨基甲基、N-2，3-二氫化茚-2-基-氨基甲基、苯基氨基甲基、N-(2-羥基苯基)-氨基甲基、N-(3-羥基苯基)-氨基甲基、N-(4-羥基苯基)-氨基甲基、N-(2-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(3-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(2-氟苯基)-氨基甲基、N-(3-氟苯基)-氨基甲基、N-(4-氟苯基)-氨基甲基、N-(2-氯苯基)-氨基甲基、N-(3-氯苯基)-氨基甲基、N-(4-氯苯基)-氨基甲基、N-(3-甲基羰基氨基-苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基羰基氨基-苯基)-氨基甲基、N-(2-氨基苯基)-氨基甲基、N-(3-氨基苯基)-氨基甲基、N-(4-氨基苯基)-氨基甲基、N-(2-甲基磺醯基氨基苯基)-氨基甲基、N-(3-甲基磺醯基氨基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基磺醯基氨基苯基)-氨基甲基、N-(2-氟-4-羥基-苯基)-氨基甲基、N-(3-氟-4-羥基-苯基)-氨基甲基、N-(苄基)-氨基甲基、N-(2-羥基苯基甲基)-氨基甲基、N-(3-羥基苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-羥基苯基甲基)-氨基甲基、N-(2-(N-甲基哌嗪-1-基)-苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-甲基-苯乙基)-氨基甲基、N-(1-羥基-3-苯基-丙-2-基)-氨基甲基、N-(吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲基、N-(N-乙基-吡咯烷基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基-吡咯烷-2-基乙基)-氨基甲基、N-(吡咯烷基丙基)-氨基甲基、N-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基甲基、N-(四氫呋喃基甲基)-氨基甲基、N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-氨基甲基、N-(四氫-2H-吡喃基乙基)-氨基甲基、N-(哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基咪唑-5-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基咪唑-4-基甲基)-氨基甲基、N-[2-(咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲基、N-[3-(咪唑基)-丙基]-氨基甲基、N-(吡啶-3-基乙基)-氨基甲基、N-(吡啶-4-基乙基)-氨基甲基、N-(噻吩-2-基乙基)-氨基甲基、N-(呋喃-2-基乙基)-氨基甲基、N-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基甲基)-氨基甲基、N-(2-二氫吲哚-3-基乙基)-氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-1-甲基-乙基氨基甲基、3-氨基丙基氨基甲基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基氨基甲基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基氨基甲基、N-(N，N-二異丙基氨基乙基)-氨基甲基、N-(N，N-二甲基氨基丁基)-氨基甲基、3-羥基丙基氨基甲基、N-(1，2-二羥基丙基)-氨基甲基、N-(1-氨基-2-羥基-丙-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙氧基羰基-哌啶-4-基)-氨基甲基、N-(N-苄基哌啶-4-基)-氨基甲基、N-(高哌啶-3-基)-氨基甲基、N-(N-苄基吡咯烷-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙基哌啶-3-基)氨基甲基、2，2，2-三氟乙基氨基甲基、3，3，3-三氟丙基氨基甲基、2，2，3，3，3-五氟丙基氨基甲基、-CH2N(CH2CH2OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CH2OH)、-CH2NH(CH2CH2OH)、-CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH)、-CH2NH(C(CH3)2CH2OH)、-CH2N(CH3)(N-甲基-吡咯烷-3-基)、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH、N-(苯基氧基乙基)-氨基甲基、-CH2NHC(O)CH3、-CH(CH3)NHC(O)CH3、-CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)苯基、環戊基、1-氨基-環戊基、(順式，反式)-2-氨基-環戊基、(順式，反式)-2-氨基-環戊基、順式-2-氨基-環戊基、反式-2-氨基-環戊基、(順式，反式)-2-羥基-環己基、順式-2-羥基-環己基、反式-2-羥基-環己基、(順式，反式)-2-氨基-環己基、順式-2-氨基-環己基、反式-2-氨基-環己基、吖丁啶-3-基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷-2-基、N-乙基-吡咯烷-2-基、3-(二甲基氨基)-吡咯烷基、哌啶基、2-甲基-哌啶-6-基、N-甲基哌啶-2-基、N-叔丁氧基羰基哌啶-2-基、哌嗪-2-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、N-甲基-咪唑-2-基、5-甲基-咪唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、噻唑-2-基、2-氨基嘧啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯並咪唑基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、三唑-1-基甲基、(5-氨基-3-甲基-吡唑-3-基)-甲基、苯氧基甲基、2-羥基乙基氧基甲基、甲基磺醯基氨基甲基、1-(甲氧基羰基氨基)-乙基、1-氨基-1-苯基-甲基、或1-氨基-3-羥基-丙基。
本發明的另一具體實施方式
(A11)在於其中式I的化合物選自A組，其中R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)。更具體地，X和R7是滷素；A是任選被R10和R12取代的亞苯基，其中R10和R12獨立地為氫或滷素；R1、R2、R5和R6是氫；且R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)。
本發明的另一具體實施方式
(A12)在於其中式I的化合物選自A組，其中X和R7是滷素；A是任選被R10和R12取代的亞苯基，其中R10和R12獨立地為氫或滷素；且R1、R2、R4、R5和R6是氫。
本發明的另一具體實施方式
(A13)在於其中式I的化合物選自A組，其中A是亞苯基。
本發明的另一具體實施方式
(A14)在於其中式I的化合物選自A組，其中R1是氫，R2是被-NR8R8』取代的烷基，其中R8和R8』及所有其它基團如發明內容中對A組化合物所定義的那樣。
本發明的另一具體實施方式
(A15)在於其中式I的化合物選自A組，其中A是亞苯基；R7是碘或溴；X是氟或氯；且R1、R2、R5和R6是氫；且R10、R12、R14和R16獨立地為氫或氟。更具體地，R10是3-氟且R12、R14和R16是氫或滷素；R10是3-氟，R12是4-氟且R14和R16是氫；R10是4-氟，R12是5-氟且R14和R16是氫；R10是4-氟，R12是6-氟且R14和R16是氫；或R12是4-氟且R10、R14和R16是氫。
本發明的另一實施方式是選自A組的式的化合物，其中R3是羥基，R4是雜環烷基、烷基、或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基任選被獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。具體而言，R3是羥基，R4是雜環烷基或烷基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，R8』是氫、烷基、或環烷基，其中該環烷基任選被獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代。
在本發明的另一實施方式(B1)中，式I的化合物選自B組，其中所有基團如發明內容中所定義。
在本發明的另一實施方式(B2)中，X和R7是滷素；且所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。具體而言，X是氟或氯，且R7是碘或溴。
在本發明的另一實施方式(B3)中，該化合物選自B組，其中R3是滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代，且R4如發明內容中所定義；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；且X和R7是滷素。
在本發明的另一實施方式(B4)中，該化合物選自B組，其中R3和R4獨立地為滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；且X和R7是滷素。
在本發明的另一實施方式(B5)中，A是亞雜芳基，其選自噻吩-二基、苯並[d]異噁唑-二基、苯並[d]異噻唑-二基、1H-吲唑-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19如發明內容中對B組化合物所定義的那樣)、苯並[d]噁唑-二基、苯並[d]噻唑-二基、1H-苯並[d]咪唑-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19如發明內容中對B組化合物所定義的那樣)、1H-苯並[d][1，2，3]三唑-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19如發明內容中對B組化合物所定義的那樣)、咪唑並[1，2-a]吡啶-二基、噌啉-二基、喹啉-二基、吡啶-二基、1-環氧-吡啶-二基(1-oxido-pyridin-diyl)、[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-二基和2，3-二氫咪唑並[1，2-a]吡啶-二基；且A進一步不被取代或任選被一個、兩個、三個或四個選自R10、R12、R14和R16的基團取代，其中R10、R12、R14和R16及所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，A選自噻吩-3，4-二基、苯並[d]異噁唑-5，6-二基、苯並[d]異噻唑-5，6-二基、1H-吲唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、苯並[d]噁唑-5，6-二基、苯並[d]噻唑-5，6-二基、1H-苯並[d]咪唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、1H-苯並[d][1，2，3]三唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、咪唑並[1，2-a]吡啶-5，6-二基、噌啉-6，7-二基、喹啉-6，7-二基、吡啶-3，4-二基、1-環氧-吡啶-3，4-二基、[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6，7-二基和2，3-二氫咪唑並[1，2-a]吡啶-6，7-二基。
在本發明的另一實施方式(B6)中，式I的化合物選自B組，其中A是噻吩-二基，且X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和R12如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，A是噻吩-3，4-二基；R10和R12是氫；X和R7是滷素；且R1、R2、R5和R6是氫。再更具體地，X是氟或氯；R7是碘或溴；R3是氫或羥基；且R4是-NR8R8』(其中R8和R8』獨立地為氫或烷基)、雜環烷基、雜芳基(任選被烷基取代)或烷基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代。
在另一實施方式(B7)中，該化合物為式I(c)或I(d)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3和R4如發明內容中對B組化合物所定義的那樣；且R10、R12和R14獨立地為氫、滷素、或烷基。再更具體地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氫或滷素，更具體為氫或氟；R12是氫；R14是氫或烷基；且R3是羥基。再更具體地，R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基任選被獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。再更具體地，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在本發明的另一實施方式(B8)中，該化合物為式I(e)或I(f)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3和R4如發明內容中對B組化合物所定義的那樣；且R10、R12和R14獨立地為氫、滷素或烷基。再更具體地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氫或滷素，更具體為氫或氟；R12和R14是氫；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基任選被獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。
在本發明的另一實施方式(B9)中，該化合物為式I(g)或I(h)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12、R14和R19如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。
在實施方式B9的更具體實施方式
中，該化合物為式I(g)或I(h)，其中 R3是滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中該環烷基、雜芳基和雜環烷基不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；且R4如發明內容中所定義；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。
在實施方式B9的更具體實施方式
中，該化合物為式I(g)或I(h)，其中R3是羥基，且所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。
在實施方式B9的更具體實施方式
中，該化合物為式I(g)或I(h)，其中R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3和R4如發明內容中對B組化合物所定義的那樣；R10、R12和R14獨立地為氫、滷素、或烷基；且R19是氫或甲基。再更具體地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氫或滷素，更具體為氫或氟；R12和R14是氫；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。
在本發明的另一實施方式(B10)中，該化合物為式I(i)或I(j)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3和R4如發明內容中對B組化合物所定義的那樣；且R10、R12和R14獨立地為氫、滷素或烷基。再更具體地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氫或滷素，更具體為氫或氟；R12和R14是氫；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。
在本發明的另一實施方式(B11)中，該化合物為式I(k)或I(m)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3和R4如發明內容中對B組化合物所定義的那樣；且R10、R12和R14獨立地為氫、滷素或烷基。再更具體地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氫或滷素，更具體為氫或氟；R12和R14是氫；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。
在本發明的另一實施方式(B12)中，該化合物為式I(n)或I(o)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12、R14和R19如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。
在實施方式B12的更具體實施方式
中，該化合物為式I(n)或I(o)，其中R7是滷素或烷基；且所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，R7是碘或溴。
在實施方式B12的更具體實施方式
中，該化合物為式I(n)或I(o)，其中X是滷素、滷代烷基或滷代烷氧基；且所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，X是滷素。再更具體地，X是氟或氯。
在實施方式B12的更具體實施方式
中，該化合物為式I(n)或I(o)，其中 R3是滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；且R4如發明內容中所定義；或 R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且除非另行指明，R8和R8』如發明內容中所定義；且所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。
在實施方式B12的更具體實施方式
中，該化合物為式I(n)或I(o)，其中R19是烷基；R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3和R4如發明內容中對B組化合物所定義的那樣；且R10、R12和R14獨立地為氫或滷素。再更具體地，R19是甲基；X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氫或氟；R12和R14是氫；且R3是羥基。再更具體地，R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。再更具體地，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在本發明的另一實施方式(B13)中，該化合物為I(p)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R19如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3和R4如發明內容中對B組化合物所定義的那樣；且R10和R12獨立地為氫、滷素或烷基。再更具體地，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氫或滷素，更具體為氫或氟；R12是氫；R19是氫或烷基，更具體為氫或甲基；R3是羥基。再更具體地，R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。再更具體地，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在本發明的另一實施方式(B14)中，該化合物為式I(q)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12、R14和R16如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。
在實施方式B14的更具體實施方式
中，該化合物為式I(q)，其中 R3是滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；且R4如發明內容中所定義；或 R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)； 且所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。
在實施方式B14的更具體實施方式
中，該化合物為式I(q)，其中R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3和R4如發明內容中對B組所定義的那樣；且R10、R12、R14和R16獨立地為氫或滷素。再更具體地，R10是滷素，且R12、R14和R16是氫。再更具體地，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氯；且R3是羥基。再更具體地，R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。再更具體地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯並咪唑基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在本發明的另一實施方式(B15)中，該化合物為式I(r)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3和R4如發明內容中對B組所定義的那樣；R10和R12獨立地為氫、滷素或烷基；且R14是氫、滷素、烷基或氨基。再更具體地，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氫或滷素，更具體為氫或氟；R12是氫；R14是氫、烷基或氨基，更具體為氫、甲基或氨基；R3是羥基。再更具體地，R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。再更具體地，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在本發明的另一實施方式(B16)中，該化合物為式I(s)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3和R4如發明內容中對B組所定義的那樣；且R10和R12獨立地為氫、滷素或烷基；且R14是氫、滷素、烷基、或氨基。再更具體地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氫或滷素，更具體為氫或氟；R12是氫；R14是氫、甲基或氨基；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。
在本發明的另一實施方式(B18)中，該化合物為式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。
在實施方式B18的更具體實施方式
中，該化合物為式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)，其中R3是滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；且R4如發明內容中對B組化合物所定義的那樣；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。
在實施方式B18的更具體實施方式
中，該化合物為式I(t)、I(u)、I(v)或I(w)，其中R3和R4獨立地為滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基團如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。
在實施方式B18的更具體實施方式
中，該化合物為式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)，其中R4是雜環烷基、雜芳基(任選被烷基所取代)或烷基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團所取代)所取代。更具體而言，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-丙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-丙基、或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-丙基。
在實施方式B18的更具體實施方式
中，該化合物為式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)，其中R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3和R4如發明內容中對B組所定義的那樣；且R10、R12和R14獨立地為氫、滷素、或烷基。再更具體地，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氫或滷素，更具體為氫或氟；R12和R14是氫；且R3是羥基。再更具體地，R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。
在本發明的另一實施方式(B19)中，該化合物為式I(cc)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。具體而言，R1、R2、R5和R6是氫；且X和R7是滷素。更具體地，X是氟或氯；且R3是氫或羥基；R7是碘或溴。再更具體地，R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。再更具體地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯並咪唑基、N-甲基-苯並咪唑基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在實施方式19的具體實施方式
(B19a)中，其中R4是雜環烷基或烷基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代。具體而言，R4是哌啶基、吡咯烷基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在本發明的另一實施方式(B20)中，該化合物為式I(dd)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如發明內容中對B組化合物所定義的那樣。具體而言，R1、R2、R5和R6是氫；且X和R7是滷素。更具體地，X是氟或氯；且R3是氫或羥基；R7是碘或溴。再更具體地，R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。再更具體地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯並咪唑基、N-甲基-苯並咪唑基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在實施方式B20的具體實施方式
(B20a)中，其中R4是雜環烷基或烷基，其中該烷基是任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代。具體而言，R4是哌啶基、吡咯烷基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在本發明的一個實施方式(C1)中，式I的化合物選自C組，其中所有基團如發明內容中所定義。
在本發明的另一實施方式(C2)中，X和R7是滷素；且所有其它基團如發明內容中對選自組C的化合物所定義。
在本發明的另一實施方式中(C3)中，該化合物選自C組，其中R3是滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；且R4如發明內容中所定義；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基團如發明內容中對C組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；且X和R7是滷素。
在本發明的另一實施方式(C4)中，該化合物選自C組，其中R3和R4獨立地為滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基團如發明內容中對C組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；且X和R7是滷素。
在本發明的另一實施方式(C5)中，A是
且X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和R10a如發明內容中對C組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R10是氫或滷素；且R10a是烷基。再更具體地，X是氟或氯；R3是羥基；R7是碘或溴；R10是氫或氟；且R10a是甲基。再更具體地，R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。再更具體地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯並咪唑基、N-甲基-苯並咪唑基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在本發明的另一實施方式(C6)中，A是
且X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和R10a如發明內容中對C組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R10是氫或滷素；且R10a是烷基。再更具體地，X是氟或氯；R3是羥基；R7是碘或溴；R10是氫或氟；且R10a是甲基。再更具體地，R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。再更具體地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯並咪唑基、N-甲基苯並咪唑基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-丙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-丙基、1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在本發明的另一實施方式(C7)中，該化合物為式I(y)或I(z)
其中R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3、R4、R10、R10a和Y1如發明內容中對C組化合物所定義的那樣。在更具體實施方式
中，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氫、滷素或烷基，更具體為氫或滷素；且R10a是烷基，更具體為甲基。再更具體地，R10是氫或氟；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。
在本發明的一個實施方式(D)中，式I的化合物選自D組，其中所有基團如發明內容中所定義。
在本發明的另一實施方式(D1)中，X和R7是滷素；且所有其它基團如對選自D組的化合物所定義的那樣。
在本發明的另一實施方式(D2)中，該化合物選自D組，其中R3是滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；且R4如發明內容中所定義；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基團如發明內容中對C組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；且X和R7是滷素。
在本發明的另一實施方式(D3)中，該化合物選自D組，其中R3和R4獨立地為滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)) 、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基團如發明內容中對C組化合物所定義的那樣。更具體地，R1、R2、R5和R6是氫；且X和R7是滷素。
在本發明的另一實施方式(D4)中，A是
其中R40是氫或甲基(更具體地，R40是氫)且所有其它基團如發明內容中所定義。具體而言，R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；且R40是氫或甲基。更具體地，X是氟或氯；且R3是氫或羥基；R7是碘或溴。再更具體地，R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代，且該雜芳基任選被烷基取代。再更具體地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯並咪唑基、N-甲基-苯並咪唑基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
在D4的發明的具體實施方式
(D4a)中，其中R4是雜環烷基或烷基，其中該烷基任選被-NR8R8』(其中R8是氫或烷基，且R8』是氫、烷基或環烷基，其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代)取代。具體而言，R4是哌啶基、吡咯烷基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-順式-二羥基-環戊基氨基)-乙基。
本發明的另一實施方式(E)涉及選自A組、B組和C組的化合物，其中 A組 A是不被取代或任選被一個或兩個選自R10、R12、R14和R16的基團取代的亞苯基，其中R10、R12、R14和R16獨立地為氫或滷素； X是滷素； R1、R2、R5和R6是氫； R3是氫、滷素、羥基、烷氧基或氨基； R4是氫、-NR8R8』、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基；其中該R4烷基不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自-OR8、滷素、硝基、-S(O)mR9、任選被取代的雜環烷基、-NR8R8』、-NR8C(O)R8』、-NR8S(O)2R9、-NR8C(O)OR8』和芳基的基團取代；其中該R4環烷基不被取代或任選被一個或兩個選自-OR8和-NR8R8』的基團取代；其中R4雜環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自烷基和-C(O)OR8的基團取代；且其中該R4雜芳基任選被-NR8R8』取代；或 R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)； m是0； R7是滷素； R8和R8』獨立地選自氫、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環烷基、雜芳基和環烷基； 其中該R8和R8』烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自羥基、-NR30R30』(其中R30和R30』獨立地為氫、烷基或羥基烷基)、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的雜芳基、-C(O)NR33R33a(其中R33是氫或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基或環烷基)、任選被取代的芳氧基、-S(O)nR31(其中n是0，且R31是烷基)、羧基、烷氧基羰基和-NR32C(O)R32a(其中R32是氫或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基或環烷基)的基團取代；或其中該烷基不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個滷素取代； 其中該R8和R8』雜芳基獨立地不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自氨基和烷基的基團取代； 其中該R8和R8』雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自烷基、烷氧基羰基、任選被取代的芳烷基、羥基、烷氧基和羥基烷基的基團取代； 其中該R8和R8』芳基獨立地不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基、烷氧基、滷素、-NR32C(O)R32a(其中R32是氫或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基或環烷基)和-NR34SO2R34a(其中R34是氫或烷基，且R34a是烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)的基團取代；且 其中該R8和R8』環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自羥基、羥基烷基、烷氧基、羧基、-C(O)NR33R33a(其中R33是氫或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基或環烷基)和任選被取代的環烷基的基團取代；且 R9是烷基或芳基； B組 A是噻吩-3，4-二基、苯並[d]異噁唑-5，6-二基、1H-吲唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、苯並[d]噁唑-5，6-二基、苯並[d]噻唑-5，6-二基、1H-苯並[d]咪唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、1H-苯並[d][1，2，3]三唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、咪唑並[1，2-a]吡啶-6，7-二基、噌啉-6，7-二基、喹啉-6，7-二基、吡啶-3，4-二基、或1-環氧-吡啶-3，4-二基；其中A不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自R10、R12、R14、R16和R19的基團取代，其中R10、R12、R14和R16獨立地為氫、烷基、滷素或氨基；且R19是氫或烷基； X是滷素； R1、R2、R5和R6是氫； R3是氫或羥基； R4是-NR8R8』、雜環烷基、雜芳基或烷基；其中該烷基任選被-NR8R8』取代，且其中該雜芳基任選被烷基取代； R7是滷素； R8是氫或烷基；且 R8』是氫、烷基或環烷基；其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代； C組 A是
其中R10是氫或滷素； R10a是氫或烷基； Y1是＝CH-或＝N-； X是滷素； R1、R2、R5和R6是氫； R3是氫或羥基； R4是-NR8R8』、雜環烷基、雜芳基或烷基；其中該烷基任選被-NR8R8』取代，且其中該雜芳基任選被烷基取代； R7是滷素； R8是氫或烷基；且 R8』是氫、烷基或環烷基；其中該環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團所取代。
本發明的一個實施方式提供藥物組合物，其包含選自A組的式I的化合物、或其藥物可接受鹽或溶劑合物，和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑。
本發明的另一實施方式提供藥物組合物，其包含選自B組的式I的化合物、或其藥物可接受鹽或溶劑合物，和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑。具體而言，該化合物為式I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(o)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(w)、I(x)、I(cc)或I(dd)。
本發明的另一實施方式提供藥物組合物，其包含選自C組的式I的化合物、或其藥物可接受鹽或溶劑合物，和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑。
本發明的另一實施方式提供藥物組合物，其包含選自D組的式I的化合物、或其藥物可接受鹽或溶劑合物，和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑。
在另一實施方式中，本發明在細胞中抑制MEK的方法，包括使細胞與選自A組的式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物接觸，或與包含治療有效量的選自A組的式I的化合物和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物接觸。
在另一實施方式中，本發明包括在細胞中抑制MEK的方法，包括使細胞與選自B組的式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物接觸，或與包含治療有效量的選自B組的式I的化合物和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物接觸。
在另一實施方式中，本發明包括在細胞中抑制MEK的方法，包括使細胞與選自C組的式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物接觸，或與包含治療有效量的選自C組的式I的化合物和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物接觸。
在另一實施方式中，本發明包括在細胞中抑制MEK的方法，包括使細胞與選自D組的式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物接觸，或與包含治療有效量的選自D組的式I的化合物和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物接觸。
本發明的另一實施方式提供了治療增生性疾病的方法，該方法包括對患者施用式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物，或施用包含治療有效量的式I的化合物和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。在具體實施方式
中，該疾病是癌症。更具體地，癌症選自惡性黑素瘤、結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌、及子宮內膜卵巢癌。
本領域普通技術人員會理解，可以使用某些結晶的蛋白質-配體絡合物及其相應的x-射線結構配位(coordinate)揭示有助於理解本文所述的激酶的生物活性的新結構信息。上述蛋白質的關鍵結構特徵，特別是配體結合位點的形狀，也可用在設計或識別激酶的選擇性調節子的方法中，和可用於解出具有類似特徵的其它蛋白質的結構。以本發明的化合物作為其配體組分的這類蛋白質-配體絡合物，是本發明的一個方面。
本領域普通技術人員還會認識到，這類合適的x-射線品質晶體可用作識別能夠結合到激酶上並調節激酶活性的候選試劑的方法的一部分。這類方法以下列方面為特徵a)在合適的電腦程式中引入定義某構象的激酶的配體結合區域(例如通過由如上所述合適的x-射線品質晶體獲得的x-射線結構配位定義)的信息，其中電腦程式創建了配體結合區域的三維結構的模型，b)在電腦程式中引入候選試劑的三維結構的模型，c)在配體結合區域的模型上疊加候選試劑的模型，和d)評定候選試劑模型是否在空間上與配體結合區域匹配。方面a-d不一定以上述順序進行。這類方法可以進一步包括用該三維結構模型進行合理藥物設計，並結合計算機模擬選擇潛在的候選試劑。
另外，本領域技術人員會認識到，這類方法可以進一步包括在用於激酶調節的生物活性檢測法中，使用如此確定的在空間上與配體結合區域匹配的候選試劑，並測定所述候選試劑是否在該檢測法中調節激酶活性。這類方法還可以包括對患有可通過如上所述的激酶調節法治療的症狀的哺乳動物，施用被確定為調節激酶活性的候選試劑。
此外，本領域技術人員會認識到，本發明的化合物可用在評估受試試劑與包含激酶配體結合區域的分子或分子絡合物結合的能力的方法中。這類方法以下列方面為特徵a)使用由合適的激酶x-射線品質晶體獲得的結構配位創建激酶結合袋(binding pocket)的計算機模型，b)使用計算機算法進行受試試劑與結合袋的計算機模型之間的匹配操作，和c)分析匹配操作的結果以量化受試試劑與結合袋的計算機模型之間的聯繫。
代表性化合物 下面描述式I的代表性化合物。這些實例僅是示例性的而不以任何方式限制本發明的範圍。本發明的化合物根據International Union ofPure and Applied Chemistry(IUPAC)、International Union of Biochemistryand Molecular Biology(IUBMB)、和Chemical Abstracts Service(CAS)商定的命名規則的系統應用來命名。使用ACD/Labs命名軟體8.00版次，產品版本8.08產生名稱。
表1









































































一般施用 在一個方面中，本發明提供了包含本發明的MEK抑制劑和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。在某些其它實施方式中，施用優選通過口服途徑進行。本發明的化合物或其藥物可接受鹽在純淨形式或在適當的藥物組合物中的施用，可以經由任何公認施用模式或起到類似作用的試劑進行。因此，施用可以例如是以固體、半固體、凍乾粉末、或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性和硬明膠膠囊、粉劑、溶液、懸浮液、或氣溶膠或類似物形式，優選以適合簡單施用精確劑量的單位劑型，口服、經鼻、腸道外(靜脈內、肌肉內或皮下)、局部、經皮、葉鞘內、膀胱內、腦池內(intracistemally)或直腸內進行。
該組合物包括傳統的藥物載體或賦形劑和作為活性劑的本發明的化合物，並可以另外包括載體和輔助劑，等等。
輔助劑包括防腐劑、潤溼劑、懸浮劑、甜味劑、調味品、香料、乳化劑和分配劑。可以通過各種抗菌和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、山梨酸和類似物，確保防止微生物作用。包括等滲劑，例如糖、氯化鈉和類似物也可能是理想的。可以使用延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠延長可注射藥物形式的吸收。
如果需要，本發明的藥物組合物也可以含有少量的輔助物質，例如潤溼劑或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑和類似物，例如檸檬酸、失水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羥基甲苯，等等。
製劑的選擇取決於各種因素，例如藥物施用模式(例如，對於口服，片劑、丸劑或膠囊形式的製劑是優選的)和藥物的生物利用率。最近，根據可通過提高表面積，即降低粒度來提高生物利用率的原理，尤其為表現出差生物利用率的藥物開發藥物製劑。例如，美國專利第4,107,288號描述了具有尺寸範圍為10至1000納米的顆粒的藥物製劑，其中活性材料負載在大分子交聯基質上。美國專利第5,145,684號描述了藥物製劑的製造，其中將藥物在表面改性劑存在下粉化成納米粒子(平均粒度400納米)，然後分散在液體介質中以產生表現出顯著高的生物利用率的藥物製劑。
適合腸道外注射的組合物可以包含生理可接受的無菌含水或非水溶液、分散體、懸浮液或乳液，和用於重構成無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇和類似物)、它們的合適混合物、植物油(例如橄欖油)和可注射有機酯，例如油酸乙酯。可以例如通過使用塗料，例如卵磷脂，通過在分散體的情況下保持所需粒度、和通過使用表面活性劑，保持適當的流動性。
一個具體施用途徑是口服，使用可根據要治療的病狀的嚴重程度調節的方便的每日劑量方案。
用於口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性常規賦形劑(或載體)，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或(a)填料或填充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，(b)粘合劑，例如纖維素衍生物、澱粉、藻酸鹽(alignates)、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，(c)潤溼劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯澱粉、褐藻酸、交聯羧甲基纖維素鈉、絡合矽酸鹽、和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收促進劑，例如季銨化合物，(g)潤溼劑，例如十六烷基醇和單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂和類似物，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，和(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、或其混合物混合。在膠囊、片劑或丸劑的情況下，劑型也可以包含緩衝劑。
上述固體劑型可以用包衣和外殼製備，例如腸溶衣和本領域中公知的其它包衣。它們可以含有鎮靜劑，並且也可以是以緩釋方式在腸道的特定部分釋放出活性化合物的組合物。可用的包埋組合物的實例是聚合物質和蠟。活性化合物也可以是微囊化形式，如果適當，含有一種或多種上述賦形劑。
口服用的液體劑型包括藥物可接受乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。這類劑型通過例如將本發明的化合物或其藥物可接受鹽和任選的藥物輔助劑溶解、分散在載體，例如水、鹽水、水性右旋糖、甘油、乙醇和類似物；穩定劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺；油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫化糠基醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯；或這些物質的混合物和類似物中，由此形成溶液或懸浮液。
懸浮液除了活性化合物外還含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠、或這些物質的混合物、和類似物。
直腸施用的組合物是，例如，可以通過將本發明的化合物與例如合適的無刺激賦形劑或載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備的栓劑，其在普通溫度下是固體但在體溫下是液體並因此在合適的體腔內熔化並釋放出其中的活性組分。
本發明的化合物的局部施用劑型包括油膏、粉劑、噴劑和吸入劑。將活性組分在無菌條件下與生理上可用的載體和任何防腐劑、緩衝劑或推進劑按需要混合。眼科製劑、眼藥膏、粉劑和溶液也被認為在本發明的範圍內。
可以使用壓縮氣體使本發明的化合物以氣溶膠形式分散。適用於此用途的惰性氣體是氮氣、二氧化碳，等等。
通常，根據預期施用模式，藥物可接受組合物含有大約1重量％至99重量％本發明的化合物或其藥物可接受鹽，和99重量％至1重量％合適的藥物賦形劑。在一個實例中，該組合物含有大約5重量％至75重量％本發明的化合物或其藥物可接受鹽，其餘部分是合適的藥物賦形劑。
製備這類劑型的實際方法是已知的，或本領域技術人員是顯而易見的；例如，參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(MackPublishing Company，Easton，Pa.，1990)。要施用的組合物在任何情況下都含有治療有效量的本發明的化合物或其藥物可接受鹽，以根據本發明的教導治療病狀。
本發明的化合物或其藥物可接受鹽或水合物以治療有效量施用，該治療有效量隨各種因素而變，包括所用特定化合物的活性、代謝穩定性和化合物的作用時長、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用模式和時間、排洩速率、藥物組合、特定病狀的嚴重程度、和進行治療的主體。本發明的化合物可以以每天大約0.1至大約1000毫克的劑量水平施用於患者。對於體重大約70千克的正常成年人，每天每千克體重大約0.01至大約100毫克的劑量是一個例子。但是，所用具體劑量可以變化。例如，劑量可以取決於許多因素，包括患者的要求、要治療的症狀嚴重程度、和所用化合物的藥物活性。對於特定患者，最佳劑量的確定是本領域普通技術人員公知的。
如果作為固定劑型配製，這類組合產品使用在上述劑量範圍內的本發明的化合物和在其批准劑量範圍內的其它藥物活性劑。或者，當組合製劑不合適時，本發明的化合物也可以與公知的藥物可接受劑相繼使用。
下面在藥物組合物實施例中描述了含有式I的化合物的代表性藥物製劑。
效用 使用生物實施例1中所述的檢測法測試本發明的某些化合物並經測定為MEK抑制劑。這類式I的化合物可用於治療疾病，特別是癌症，其中MEK活性影響該疾病的病理學和/或症狀學。例如，MEK活性影響其病理學和/或症狀學的癌症包括惡性黑素瘤、結直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳頭狀甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌、和子宮內膜卵巢癌、和類似癌症。
用於測量MEK活性及化合物對其的抑制的合適的體外檢測法是本領域中已知的。例如，關於MEK 1和MEK 2的體外測量，參見WO2006/061712。關於用於測量MEK活性的體外檢測法的進一步細節，參見下文的生物實施例，實施例1。根據本文公開的實施例以及本領域中公開的內容，本領域普通技術人員可以測定本發明的化合物的抑制活性。
用於測量在癌症治療中的體外效力的檢測法是本領域中已知的。例如，對於結腸癌的細胞基檢測法，參見WO 2006/061712，其經此引入本文以供參考。此外，在下文的生物實施例，實施例2和3中，描述了細胞基腫瘤模型。
癌症的合適的體內模型是本領域普通技術人員已知的(包括WO2006/061712)。對於結直腸癌、黑素瘤、乳腺癌和肺未分化癌的體內模型的進一步細節，參見下文的生物實施例4。
一般合成 本發明的化合物可以通過下述合成程序製造。用於製備這些化合物的原材料和試劑可獲自商業供應商，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或Bachem(Torrance，Calif.)，或通過本領域技術人員已知的方法按照如下參考文獻中所列的程序製備Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，卷1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，卷1-5和附錄(Elsevier SciencePublishers，1989)；Organic Reactions，卷1-40(John Wiley and Sons，1991)，March’s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，第4版)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.，1989)。這些方案僅是可以合成本發明的化合物的一些方法的示例，參照本公開，本領域技術人員可以作出和將想起這些方案的各種修改。如果需要，該反應的原材料和中間體可以使用傳統技術分離和提純，包括但不限於，過濾、蒸餾、結晶、色譜法和類似方法。這類材料可以使用傳統方式表徵，包括物理常數和光譜數據。
除非另行指明，本文所述的反應在大氣壓和在大約-78℃至大約150℃，更優選大約0℃至大約125℃的溫度範圍，最優選在大約室溫(或環境溫度)，例如大約20℃下進行。除非另行指明(如在氫化的情況中)，所有反應均在氮氣氛下進行。
可以通過本領域技術人員已知的技術製備前藥。這些技術通常改變給定化合物中的適當官能團。這些改性的官能團通過常規操作或在體內使原始官能團再生。本發明的化合物的醯胺和酯可以根據常規方法製備。在T.Higuchi和V.Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems，」A.C.S.Symposium Series的卷14，和在Bioreversible Carriers in DrugDesign，編輯Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中，提供了前藥的充分論述，兩者均出於各種目的經此引入本文以供參考。
本發明的化合物或其藥物可接受鹽可以在其結構中具有不對稱碳原子或季化氮原子。可以通過本文所述的合成法製備的式I的化合物，可以作為單一立體異構體、外消旋物、和作為對映體和非對映體的混合物存在。該化合物也可以作為幾何異構體存在。所有這類單一立體異構體、外消旋物及其混合物、和幾何異構體在本發明的範圍內。一些本發明的化合物可以作為互變體存在。例如，當存在酮或醛時，該分子可以以烯醇形式存在；當存在醯胺時，該分子可以作為亞胺酸存在；且當存在烯胺時，該分子可以作為亞胺存在。所有這類互變體均在本發明的範圍內。
本發明還包括式I的化合物的N-氧化物衍生物和被保護的衍生物。例如，當式I的化合物含有可氧化的氮原子時，氮原子可以通過本領域公知的方法轉化成N-氧化物。當式I的化合物含有如羥基、羧基、硫醇的基團或含氮原子的任何基團時，這些基團可以用合適的「保護基團」或「保護性基團」保護。合適的保護性基團的全面名單可以在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1991中找到，其公開完全經此引入本文以供參考。式I的化合物的被保護的衍生物可以通過本領域中公知的方法製備。
單一立體異構體的製備和/或從立體異構體的外消旋混合物或非外消旋混合物中分離和離析的方法是本領域中公知的。例如，可以使用手性合成子或手性試劑製備光學活性(R)-和(S)-異構體，或使用傳統技術解析。對映體(R-和S-異構體)可以通過本領域普通技術人員已知的方法解析，例如通過可以通過例如結晶分離的非對映異構體鹽或絡合物的形成；可以通過例如結晶分離的非對映異構衍生物的形成，一種對映體與對映體特異性試劑的選擇性反應，例如酶促氧化或還原，然後分離改性和未改性的對映體；或在手性環境中的氣液相或液相色譜法，例如在手性載體上，例如含結合的手性配體的二氧化矽，或在手性溶劑存在下。要理解的是，在通過上述分離程序之一將所需對映體轉化成另一化學實體的情況下，可能需要另外的步驟以釋放出所需對映體形式。或者，通過使用光學活性的試劑、底物、催化劑或溶劑的不對稱合成法、或通過不對稱轉化法在對映體上轉化成另一對映體，可以合成特定的對映體。對於富含特定對映體的對映體混合物，主要組分的對映體可以通過重結晶進一步富集(伴隨著收率損失)。
此外，本發明的化合物可以以未溶劑化以及用藥物可接受溶劑，例如水、醇和類似物溶劑化的形式存在。一般而言，對於本發明的目的，溶劑化形式被視為與未溶劑化形式相當。
製備本發明的化合物的化學方法是本領域技術人員已知的。
式II的中間體
其中R7、X、R10、R12、R14和R16如發明內容中對A組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別參見(例如)US7,019,033、WO 2002006213、WO 2003062191、WO 2003062189、WO2002018319、WO 2001005392、WO 2000064856、WO 2001005392、WO 9901421、WO 2004056789、Davis，E.M.等人，Org.Process Res.&Dev.2005，9，843-6和Shapiro，N.等人，Synthetic Commun.2005，35，2265-9，它們經此引入本文以供參考。採用類似於上述參考文獻中所述的程序製備下列中間體3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-3，4-二氟苯甲酸；4-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸；4，5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸；和2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-3，4-二氟苯甲酸。
式III(a)或III(b)的中間體
其中R7、X、R10、R12和R14如發明內容中對B組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別是對於其中R14是氨基或烷基(特別是甲基)；R10是滷素(特別是氟)；R7是氫或滷素(特別是溴或氯)；X是滷素(特別是氯)；且R12是氫的式III(a)的化合物，參見例如WO 2006030610、US 2005049419和US2005/0054701，它們經此引入本文以供參考。採用類似於WO 2006030610、US 2005049419和US 2005/0054701中公開的方法，製備6-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-1，2-苯並異噁唑-5-羧酸。
式IV(a)或IV(b)的中間體
其中R7、X、R10、R12和R14如發明內容中對B組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。
式V(a)或V(b)的中間體
其中R7、X、R10、R12、R14和R19如發明內容中對B組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別可以採用例如WO2003101968和WO 2002083648製備V(a)的滷代前體，其內容經此引入本文以供參考。特別可以採用例如US2004192653、US2004180896、US2004176325製備V(b)的滷代前體，其內容經此引入本文以供參考。該滷代前體隨即與適當的苯胺反應製得式V(a)和V(b)的中間體。
式VI(a)或VI(b)的中間體
其中R7、X、R10、R12和R14如發明內容中對B組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別是對於VI(b)，參見例如WO 2000042022和WO 2001005390，它們經此引入本文以供參考。
式VII(a)或VII(b)的中間體
其中R7、X、R10、R12和R14如發明內容中對B組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。對於中間體VII(b)，參見例如WO 2001005390和WO 2000042022，它們經此引入本文以供參考。
式VIII(a)或VIII(b)的中間體
其中R7、X、R10、R12、R14和R19如發明內容中對B組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別是對於其中R10是滷素(特別是氟)、R12是氫、R14是氫且R19是氫或烷基(特別是甲基)或烯基(特別是烯丙基)的式VIII(b)的化合物，參見WO 05/023251、WO 2005009975和WO 2001005390，它們經此引入本文以供參考。特別是對於其中X是滷素(特別為氯或氟)或烷基(特別是甲基)、R7是滷素(特別是碘、溴或氯)或滷代烷氧基(特別是三氟甲氧基)、R10是滷素(特別為氟或氯)、R14是氫或烷基(特別是甲基)且R19是氫或烷基(特別是甲基)的式VIII(a)的化合物，參見例如US2004/0116710、WO 03/077914、WO 03/077855、WO 00/42022、WO2005009975和WO 2001005390，它們經此引入本文以供參考。使用US 2004/0116710、WO 03/077914、WO 03/077855、WO 00/42022、WO2005009975和WO 2001005390中描述的類似程序製備下列中間體5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-羧酸和4-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-羧酸。
式IX的中間體
其中R7、X、R10、R12、R14和R16如發明內容中對B組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別地，其中R10是氫或滷素(特別是氯或氟)；R12是氫；R14是氫、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R16是氫；X是滷素(特別是氯)；且R7是滷素(特別是溴)，參見例如WO 05/023759、US 2005/0054701、US 2006030610、US2005049419和US 2005049276，它們經此引入本文以供參考。採用與如WO 05/023759、以及US 2006030610和US 2005/0054701中所述類似的程序製備下列中間體7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸和8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸。採用上述參考文獻中所述的類似程序可以製備下列中間體8-氟-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸和7-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸。
式X(a)和X(b)的中間體
其中R7、X、R10、R12和R14如發明內容中對B組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別地，其中R10是氫、滷素(尤其是氯)、或烷基(尤其是甲基)，R12是氫且R14是氫、滷素(尤其是溴)，參見例如WO 06/045514，其經此引入本文以供參考。為了製備式X(b)的中間體，隨後可以用如MCPBA或H2O2的試劑氧化X(a)的吡啶環中的氮。採用如WO 06/045514中公開的類似方法製備下列X(a)和X(b)中間體3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-羧酸和3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-羧酸1-氧化物。可以採用如WO 06/045514中公開的類似方法製備下列X(a)中間體2-氟-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-羧酸和3-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]吡啶-4-羧酸。
式XI(a)的中間體
其中R7、X、R10、R12和R14如發明內容中對B組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別地，其中R10是氫、R12是氫或滷素(特別是氯或氟)、R14是氨基或滷素(特別是氯)、X是滷素(特別是氯)且R7是滷素(特別是溴)，參見例如US 2005/0054701、US 200549419和US 2006030610，它們經此引入本文以供參考。可以用如MCPBA或H2O2.的試劑氧化XI(a)的吡啶環中的氮來製備式XI(b)的中間體。
式XII的中間體
其中R7、X、R10、R12、R14和R16如發明內容中對B組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別參見例如WO05/051302，其經此引入本文以供參考。可以採用如WO 05/051302中所公開的類似方法製備下列中間體 8-氟-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-4-甲基噌啉-6-羧酸； 7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氟-4-甲基噌啉-6-羧酸； 7-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-8-氟-4-甲基噌啉-6-羧酸；和7-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]噌啉-6-羧酸。
式XIII的中間體
其中R7、X、R10、R10a和Y1如發明內容中對C組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備，包括例如US 05/0256123、Wallace，E.M.等人，J.Med.Chem.2006，49，441-4、WO 2005000818和WO2005051301(其中Y1是碳)中的程序，它們的內容經此引入本文以供參考。採用與US 05/0256123和WO 2005051301中所公開的類似的程序製備4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-5-氟-1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸。採用與US 2005256123中公開的類似的程序製備4-氯-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸。可以採用上述參考文獻中公開的方法製備下列中間體 4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸； 4-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸； 4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸； 4-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸； 4-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-5-氟-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸；和4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸。
式XIV的中間體
其中R7、X、R10和R14如發明內容中對B組所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別參見例如WO 05/051302，其經此引入本文以供參考。
式XVI的中間體
其中X和R7如發明內容中對B組的化合物所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別參見例如WO 2001005390和WO2000042022以獲得可用於製備下列中間體的程序5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1H-苯並三唑-6-羧酸；5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並三唑-6-羧酸；和4-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1H-苯並三唑-6-羧酸。
式XVII的中間體
其中X和R7如發明內容中對B組的化合物所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別參見實施例29。
式XVIII(a)或XVIII(b)的中間體
其中X、R7、R40和R40a如發明內容中對D組的化合物所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別地，XVIII(a)和XVIII(b)的滷代前體
分別可以採用與在Machon和Dlugosz Acta PoloniaePharmaceutica 1983，40(1)，1-6和von Angerer，Science of Synthesis 2004，16，379-572(英文綜述)中所述的類似的程序製備。隨即採用本領域普通技術人員已知的程序和本文中公開的合成方法，使該滷代前體與下式的化合物反應
可以如上所述製備下列中間體6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-氧-1，2-二氫嘧啶-5-羧酸和4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-氧-1，2-二氫嘧啶-5-羧酸。
式XIX的中間體
其中X和R7如發明內容中對C組的化合物所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別參見US 2005049276。
式XX的中間體
其中X和R7如發明內容中對C組的化合物所定義，其可以採用本領域普通技術人員已知的程序製備。特別參見US 2005049276。
可以按照合成方案1方便地合成在3-位上被取代的吖丁啶 合成方案1
由通過表氯醇和二苯基甲基胺的反應(Chatterjee，Shym S.；Triggle，D.J.Chemical Communications(London)1968，2，93)容易地製備的N-二苯基甲基保護的吖丁啶-3-醇(1)開始。按照文獻規程(Greene，T.W.，Wuts，P.G. Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience)在吖丁啶上進行從Boc到CBZ的保護基交換，並隨後氧化成其中P是CBz的吖丁啶酮(2)，這提供了可用於製備本發明化合物的中間體。
例如，式2的酮中間體可以根據合成方案2在3-位上廣泛地官能化。
合成方案2
可以通過使中間體2與格氏試劑或式17的其它有機金屬物質(如有機鋰)反應，製備其中R4如發明內容中對A組、B組、C組或D組的化合物所定義的式(3)的中間體。或者，中間體2可以與如在Henry反應(Henry反應最近的例子Luzzio，F.A.Tetrahedron 2001，57(6)，915-945)中那樣原位製備的式18的硝基烷烴陰離子反應，以產生(4)，其中R4』是氫或如發明內容中對A組、B組、C組或D組的化合物的R4所描述的任選被取代的烷基。或者，中間體2可以與式19的酮或醛陰離子以克來森型縮合方式反應以產生(5)，其中R4』是如發明內容中對A組、B組、C組或D組的化合物的R4所描述的任選被取代的烷基，且R4」是氫或R4』。此外，2可以與式20的維悌希試劑(其中R』和R」獨立地為氫、烷基、烯基、芳基或雜芳基，且如發明內容中對A組、B組、C組或D組的化合物的R4所述，該烷基、烯基、芳基和雜芳基任選被取代)以製備式6的中間體，其也可以用作本發明化合物的前體。
按照合成方案3，式(6)的中間體(其中R』和R」是氫，且P是氮-保護基，如CBz或Boc) 合成方案3
可以進-步轉化成相應的環氧化物(7)，並隨後可以與合適的氮基或其它親核試劑反應，以獲得廣範的吖丁啶-3-醇衍生物，如(8)，其中R8和R8』如發明內容中所定義。
在-些情況下，需要製備光學純的化合物，其中吖丁啶含有-個或多個立構中心。許多通過解析技術和不對稱合成製備光學純的化合物的技術是本領域中公知的。在一種這樣的情況下，可以使用不對稱合成法，其中如合成方案4中所示，使式(2)的吖丁啶前體與R』不是氫的式21的中間體反應。
合成方案4
一種這類有用的方法利用了Evans噁唑烷酮法(Diastereoselective aldolcondensation using a chiral oxazolidinone auxiliary.Gage，James R.；Evans，David A.Organic Syntheses 1990，68，83-91)。吖丁啶酮(2)與手性噁唑烷酮在鹼(例如LDA)存在下的縮合，提供了具有非對映選擇性的中間體噁唑烷酮(9)，其中P是氮保護基團，例如CBz或Boc。在過氧化氫水溶液中用氫氧化鋰處理產生羧酸(10)，其可以經過庫爾提斯重排提供手性噁唑烷酮(11)，其隨後按需要進一步成為有用的中間體(12)。可以按需要使用進一步的保護基團操作和衍化法製備式I的化合物。
或者，可以按照合成方案5製備式(13)的中間體的外消旋混合物，其可用於製備R3是羥基且R4是雜環烷基(特別地，R4是N-保護的哌啶)的式I化合物。
合成方案5
在反應方案中，P1和P2是正交的氮保護基團。例如，P1是Boc且P2是CBz或P1是CBz且P2是Boc。該反應通過以下方式原位進行處理22以產生尿酸化胺，並通過隨後用酮處理，例如(2)按照Peter Beak的方法(Beak，Peter；Lee，Won Koo α-Lithioamine synthetic equivalentssyntheses ofdiastereoisomers from the Boc-piperidines.Joumal of Organic Chemistry1990，55(9)，2578-80)。由此製成的外消旋物(13)可以如合成方案6中所示，用手性酸(例如容易獲得的Mosher酸(14))官能化來解析。
合成方案6
所得非對映酯(15)可以通過色譜法分離，隨後作為對映體純的中間體(R)-(16)和(S)-(16)單獨地進一步加工。
可以按照合成方案7通過使式II、III(a)、III(b)、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI(a)、VI(b)、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII、XIII、XIV、XVI、XVII、XVIII(a)、XVIII(b)、XIX或XX的中間體與中間體17反應來製備本發明的化合物 合成方案7
在如DMF、THF或DCM的溶劑中，在如DIPEA、N-甲基嗎啉、DMAP或三乙胺的鹼的存在下，和任選在如PyBOP、HBTU或EDCI的偶合劑存在下進行該反應。
或者，式II、III(a)、III(b)、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI(a)、VI(b)、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII、XIII、XIV、XVI、XVII、XVIII(a)、XVIII(b)、XIX、或XX的中間體可以按照合成方案8轉化成醯滷。
合成方案8
其中X2是滷素，如氯或氟，且所有基團如發明內容中對A組、B組、C組或D組的化合物所定義。在如二氧雜環己烷、THF或DCM的溶劑中，在如DIPEA、碳酸氫鈉的鹼存在下進行該反應。隨後可以使式18的醯滷與式17的吖丁啶中間體反應以製備式I的化合物。
合成例 通常通過LC-MS識別下列化合物，和/或分離、並通過1H-NMR(最通常為400 MHz)表徵。使用下列設備中的至少一種進行液相色譜-質譜(LC-MS)分析Hewlett-Packard Series 1100 MSD、Agilent 1100Series LC/MSD(可獲自Agilent Technologies Deutschland GmbH ofWaldbronn Germany)或Waters 8-Channel MUX System(可獲自WatersCorporation of Milford，Massachusetts)。根據它們的觀察質譜[MH+]或[MNa+]離子(陽性模式)或[MH-]離子(陰性模式)識別化合物。用Varian AS400 Spectrometer(400MHz，可獲自Varian GmbH，Darmstadt，Germany)獲取化合物的1H-NMR數據。用於製備本發明的化合物的原材料和中間體可購得，或可以由本領域普通技術人員製備。
參考1 3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲醯氟
在0℃下在採用類似於US 7,019,033中所述的程序製備的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(12克，30.5毫摩爾)在二氯甲烷(70毫升)中的攪拌混合物中，加入吡啶(2.5毫升，30.8毫摩爾)，隨後逐滴加入氰尿醯氟(2.8毫升，33.6毫摩爾)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，隨後升溫至室溫並攪拌2小時。用水稀釋反應混合物，並用二氯甲烷(100毫升)萃取。水層用二氯甲烷(50毫升)萃取一次。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，並在真空中濃縮，獲得棕褐色固體狀的粗產物。通過快速色譜法提純粗產物(plug，25％在己烷中的乙酸乙酯)，獲得米色固體狀的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲醯氟(11.8克，97％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.41(s，1H)，7.80-7.81(m，1H)，7.52(dd，1H)，7.43-7.47(m，1H)，6.96-7.03(m，1H)，6.85-6.92(m，1H)。
參考2 2-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-3，4-二氟苯甲酸
將氨基化鋰(0.39克，17.04毫摩爾)加入2，3，4-三氟苯甲酸(1克，5.68毫摩爾)和4-溴-2-氯苯胺(1.2克，5.68毫摩爾)在乙腈(10毫升)中的溶液中，反應物在60℃下攪拌1.5小時。混合物冷卻至室溫，隨後冷卻至0℃，用鹽酸水溶液酸化。過濾收集所得沉澱物，並用冷水洗滌，在真空中乾燥，獲得米色固體狀的2-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-3，4-二氟苯甲酸(1.92克，94％收率)。C13H7BrClF2NO2的MS(EI)363(MH+)。
使用相同或類似的合成技術，並在必要時用換成替代性反應物，製備2-[(4-碘-2-氟苯基)氨基]-3-氟苯甲酸。C13H8F2INO2的MS(EI)376(MH+)。
參考3 1-氧-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-羧酸苯基甲酯
在室溫下在吖丁啶-3-醇鹽酸化物在四氫呋喃(90毫升)和水(10毫升)中的溶液中加入三乙胺(15毫升，0.106摩爾)，隨後緩慢加入氯甲酸苄酯(8.0毫升，0.056摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後用水和乙酸乙酯分相。有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，並濃縮。通過快速色譜法(SiO2，25-50％在己烷中的乙酸乙酯)提純殘餘物以獲得透明無色油狀的3-羥基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(3.56克，33％收率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)7.36-7.31(m，5H)，5.09(s，2H)，4.64-4.57(m，1H)，4.22(dd，2H)，3.88(dd，2H)，2.61(d，1H，J＝4.0Hz).MS(EI)for C11H13NO3208(MH+)。
在室溫下將戴斯馬丁高價碘化物(10.7克，0.025摩爾)加入3-羥基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(3.5克，0.0168摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中並攪拌5小時。反應混合物用1:1比率的飽和碳酸氫鈉水溶液與1M硫代硫酸鈉(200毫升)淬滅，隨後用二氯甲烷分相。有機層在無水硫酸鎂上乾燥，並在真空中濃縮，無需進一步提純即獲得透明無色油狀的3-氧代吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(3.43克，99％收率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)7.39-7.31(m，5H)，5.17(s，2H)，4.77(s，4H)。C11H11NO3的MS(EI)205(M+)。
將甲基三苯基溴化鏻(23.0克，0.0649摩爾)和叔丁醇鉀(7.3克，0.0649摩爾)在二乙醚(140毫升)中的懸浮液在室溫下攪拌20分鐘，隨後加熱至35℃ 1小時。在該亮黃色反應混合物中緩慢加入3-氧代吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(3.33克，0.0162摩爾)在二乙醚(50毫升)中的稀釋溶液。反應混合物在35℃下攪拌12小時，隨後經C鹽床過濾，並用乙醚衝洗。濾液用水和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥並濃縮。殘餘物通過快速色譜法(SiO2，5-10％在己烷中的乙酸乙酯)提純，獲得透明無色油狀的3-亞甲基吖丁啶-1-羧基苯基甲酯(2.46克，75％收率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)7.27-7.22(m，5H)，5.02(s，2H)，4.93-4.90(m，2H)，4.48-4.47(m，4H).MS(EI)for C12H13NO2203(M+)。
在0℃下將3-氯過氧苯甲酸(12.5克，0.0726摩爾)加入3-亞甲基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(2.46克，0.0121摩爾)在氯仿(100毫升)中的溶液中。使反應混合物經12小時升溫至室溫，隨後用1M硫代硫酸鈉/飽和碳酸氫鈉水溶液(1:1)淬滅。分層，有機層在無水硫酸鎂上乾燥，隨後濃縮。殘餘物通過快速色譜法(5-15％在己烷中的乙酸乙酯)提純，獲得透明無色油狀的1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-羧酸苯基甲酯(2.2克，83％收率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)7.37-7.29(m，5H)，5.12(s，2H)，4.35-4.26(m，4H)，2.85(s，2H).MS(EI)for C12H13NO3220(MH+)。
參考4 4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸
使用類似於US 2005256123中公開的程序製備4-氯-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸。
在4-氯-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(350毫克，1.855毫摩爾)和2-氟-4-碘苯胺(1.06克，4.453毫摩爾)在四氫呋喃(13.3毫升)中的溶液中鼓入氮氣5分鐘，隨後緩慢加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰，1.0M在THF中(7.4毫升)。在室溫下，將反應混合物再攪拌4小時。該混合物用1N HCl淬滅，並在真空中濃縮。殘餘物在乙酸乙酯和1NHCl水溶液之間分相。水層用乙酸乙酯萃取(3×)。合併的有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並蒸發，獲得4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(939毫克，100％收率)。1H NMR(CDCl3)7.27(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.54(t，1H)，4.84(broad s，2H)，2.09(s，1H)，1.26(t，3H)；MS(EI)for C12H9N3O3FI389(MH+)。
在二甲基甲醯胺(8.0毫升)存在下，將4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(939毫克，2.413毫摩爾)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液冷卻至0℃。隨後加入丙二醯氯(1.26毫升，14.48毫摩爾)並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物蒸發，並在乙酸乙酯和1M氯化銨水溶液中分相。水層用乙酸乙酯萃取1次。合併的有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥、過濾並在真空中濃縮，獲得4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羰醯氯。該粗材料無需進一步提純即用於下一步驟。C12H8N3O2ClFI的MS(EI)408(MH+)。
將三甲基甲矽烷基重氮甲烷(1毫升)逐滴加入4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羰醯氯在甲醇(15毫升)和苯(12毫升)中的溶液中，並在室溫下攪拌15分鐘。該反應混合物用乙酸淬滅並蒸發。殘餘物在乙酸乙酯和鹽水之間分相。分離有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物在矽膠色譜柱(7∶3己烷/乙酸乙酯)上提純，獲得4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸甲酯(84.9毫克，8.7％收率)。1H NMR(CDCl3)7.49-7.56(m，3H)，7.12(t，1H)，6.13(d，1H)，4.00(s，3H)，3.83(s，3H)；MS(EI)forC13H11N3O3FI404(MH+)。
將4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸甲酯(84.9毫克，0.211毫摩爾)溶解在四氫呋喃(5毫升)、甲醇(2.5毫升)和水(2.5毫升)中。在室溫下加入2M氫氧化鋰水溶液(200微升)。10分鐘後，將反應混合物加熱至50℃ 30分鐘，並在室溫下繼續攪拌16小時，在攪拌時蒸發溶劑。用2M鹽酸水溶液將殘餘物酸化至pH2，並用乙酸乙酯萃取。分離有機層並在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(54.0毫克，66％收率)。C12H9N3O3FI的MS(EI)390(MH+)。
參考5 2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
在無水氮氣下，將N，N，N′，N′-四甲基乙烷-1，2-二胺(0.41毫升，2.7毫摩爾)加入哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(0.50克，2.7毫摩爾)在無水二乙醚(9.0毫升)中的溶液中，並將溶液冷卻至-78℃。將(2-甲基丙基)鋰(2.1毫升，環己烷中1.4M，3.0毫摩爾)分小份加入該溶液中。在該陰離子溶液中加入在無水醚(2.0毫升)中使用如參考3中所述程序製備的3-氧代吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(1.0克，5.4毫摩爾)，同時保持內部溫度低於-60℃。使該溶液升溫至室溫並攪拌整夜。該反應用水淬滅，並在水和二乙醚之間分相。分層，水層用二乙醚萃取兩次。將合併的有機層乾燥(硫酸鎂)、過濾並在真空中濃縮。色譜法(矽膠，3:1己烷/乙酸乙酯)獲得0.13克(13％)的2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.31(m，5H)，5.08(s，2H)，4.05(d，1H)，4.00(d，1H)，3.84(d，2H)，3.80(broad s，1H)，3.55(broad s，1H)，3.10(broad s，1H)，1.92(m，1H)，1.45-1.62(m，6H)，1.43(s，9H)。C21H30N2O5的MS(EI)335(M-tBu)，315(M-OtBu)。
實施例1 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
將使用類似於US 7,019,0333中的程序製備的4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(2.1克，5.3毫摩爾)放入DMF(10毫升)中，隨後加入PyBOP(2.6克，5.3毫摩爾)，並使混合物在室溫下攪拌超過15分鐘。隨後加入吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(870毫克，8.0毫摩爾)和DIPEA(1.85毫升，11.2毫摩爾)，並使混合物在室溫下再攪拌1小時。隨後使該混合物用乙酸乙酯和0.5M的氫氧化鈉水溶液分相。隨後用水(3×)然後用鹽水洗滌有機層，並在無水硫酸鈉上乾燥。過濾並濃縮，隨後用乙酸乙酯:己烷(5:1)洗脫劑進行矽膠快速色譜法，得到無色無定形固體的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(2.09克，87％收率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)8.47(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.43-4.39(m，2H)，4.20-3.96(brd，2H)，2.50(d，1H)。
使用相同或類似的合成技術，並在必要時換成替代性試劑，製備實施例1(a)-(e)中的化合物。
實施例1(a).1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺。通過使3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸與N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)吖丁啶-3-胺反應製備標題化合物。採用類似於Abdel-Magid等人，Tetrahedron Letters 1990，31(39)，5595中所述的程序以3-氧代吖丁啶-1-羧酸叔丁酯為原料製備該吖丁啶中間體，該原料本身如實施例3中所述製備。標題化合物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.56(s，1H)，7.58(m，1H)，7.38(d，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)，6.67(m，1H)，4.16(m，1H)，3.97(m，2H)，3.77(m，1H)，3.26(br s，4H)，2.63(m，1H)，2.42(br s，6H)，1.99(br s，1H)，1.74(br s，1H)。C22H24F3IN4O的MS(EI)545(MH+)。
實施例 1(b).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)吖丁啶-3-胺1。通過使3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸與1-(吖丁啶-3-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺反應製備標題化合物。採用類似於Abdel-Magid等人，Tetrahedron Letters 1990，31(39)，5595中所述的程序以3-氧代吖丁啶-1-羧酸叔丁酯為原料製備該吖丁啶中間體，該原料本身如實施例3中所述製備。標題化合物1H NMR(400MHz，CD3OD)8.50(d，1H)，7.94(t，1H)，7.50-7.30(m，5H)，7.07(q，1H)，6.66-6.61(m，1H)，4.52-4.48(m，2H)，4.31(s，2H)，4.23-4.18(m，1H)，3.48-3.46(m，2H)，3.17-3.13(m，2H)，2.88(s，3H)；C24H22F3IN4O的MS(EI)567(MH+)。
實施例1(c).6-(吖丁啶-1-基羰基)-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺1HNMR(400 MHz，CDCl3)8.57(s，1H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.34-7.31(dt，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，4.27(b，2H)，4.18(b，2H)，2.38-2.30(p，2H)；C16H12F3IN3O的MS(EI)433(MH+)。
實施例 1(d).[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甲醇1H NMR(400 MHz，CDCl3)8.52(s，1H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.34-7.31(dt，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，4.29-4.20(m，2H)，4.09(b，1H)，3.93(b，1H)，3.82-3.81(d，2H)，2.89-2.75(m，1H)；C17H14F3IN2O2的MS(EI)463(MH+)。
實施例1(e).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-羧酸1H NMR(400 MHz，CDCl3)7.79(b，2H)，7.42-7.38(dd，1H)，7.34-7.32(dt，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.89-6.83(m，1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.46-4.29(m，4H)，3.55-3.47(m，1H)；C17H12F3IN2O3的MS(EI)477(MH+)。
實施例2 N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N2，N2-二乙基甘氨醯胺
將使用類似於US 7,019,033中的程序製備的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(200毫克，0.51毫摩爾)、PyBOP(256毫克，0.51毫摩爾)、市售吖丁啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(131毫克，0.77毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(180微升，1.02毫摩爾)在二甲基甲醯胺(3毫升)中的溶液在室溫下攪拌15小時。反應混合物在5％氯化鋰水溶液與乙酸乙酯之間分相。有機部分用20％的檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得棕色殘餘物，通過用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脫的矽膠柱色譜法將其提純，獲得無色油狀的[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(225毫克，80％收率)。1H NMR(400 MHz，DMSO)8.56(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.38(d，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.37-4.20(m，2H)，4.18-4.06(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.82-3.75(m，1H)，1.37(s，9H)。MS(EI)C21H21N3O3F3I548(MH+)。
將[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(113毫克，0.20毫摩爾)和三氟乙酸(500微升)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液在室溫下攪拌1小時，隨後在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分相。有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮，獲得無色殘餘物，通過用10％在二氯甲烷中的甲醇洗脫的柱色譜法將其提純，獲得白色泡沫狀1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺(85毫克，95％收率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)8.53(s，1H)，7.39(d，1H)，7.32(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.46-4.39(m，2H)，3.98-3.75(br m，4H)；C16H13F3IN3O的MS(EI)448(MH+)。
將1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺(100毫克，0.22毫摩爾)、PyBOP(131毫克，0.25毫摩爾)、N，N-二異丙基乙胺(80微升，0.44摩爾)和溴乙酸(35毫克，0.25毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1毫升)中的溶液在室溫下攪拌15小時。反應混合物在真空中濃縮，所得殘餘物通過用80％在己烷中的乙酸乙酯洗脫的柱色譜法提純，得到白色泡沫狀2-溴-N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]乙醯胺(102毫克，82％收率)。
C18H14BrF3IN3O2的MS(EI)568。
將2-溴-N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]乙醯胺(30毫克，0.05毫摩爾)和N，N-二乙胺(100微升，過量)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液在室溫下攪拌15小時。反應混合物在真空中濃縮，並通過製備反相HPLC(含有0.1％TFA的CH3CN/H2O)提純。分離的產品在真空中濃縮，得到白色固體狀N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N2，N2-二乙基甘氨醯胺三氟乙酸鹽(13.0毫克，38％收率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)9.36(brs，1H)，9.25(d，1H)，8.60(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(d，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.73-6.66(m，1H)，4.54-4.40(m，2H)，4.25-4.20(m，1H)，4.04-3.82(m，4H)，3.17-3.12(m，4H)，1.18-1.15(m，6H)；MS(EI)C22H24F3IN4O2561(MH+)。
使用相同或類似的合成技術和/或換成替代性試劑，製備實施例2(a)-(n)的化合物。
實施例 2(a).[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯1H NMR(400 MHz，CDCl3)8.52(br s，1H)，7.40(dd，1H)，7.33(dt，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.80(ddd，1H)，6.61(ddd，1H)，5.01-4.88(br，1H)，4.55-4.37(br，4H)，4.05(br d，1H)，1.43(s，9H)；C21H21F3IN3O3S的MS(EI)548(MH+)。
實施例2(b).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，CDCl3)8.53(s，1H)，7.39(d，1H)，7.32(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.46-4.39(m，2H)，3.98-3.75(br m，4H)；C16H13F3IN3O的MS(EI)448(MH+)。
實施例2(c).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-2-甲基丙醯胺1H NMR(400MHz，DMSO)8.60(s，1H)，8.38(d，1H)，7.59(d，1H)，7.38(d，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.18-3.77(m，4H)，2.36-2.28(m，1H)，0.99(d，6H)；MS(EI)C20H19F3IN3O2518(MH+)。
實施例2(d).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甲醯胺1H NMR(400MHz，DMSO)8.69(d，1H)，8.58(s，1H)，8.02(s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.55-4.46(m，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.20-4.16(m，1H)，4.01-3.97(m，1H)，3.82-3.79(m，1H)；MS(EI)C17H13F3IN3O2476(MH+)。
實施例2(e).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-3，4-二羥基丁醯胺1H NMR(400MHz，DMSO)8.60(s，1H)，8.47(d，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)，4.45-4.35(m，2H)，4.18-4.14(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.84-3.78(m，2H)，3.31-3.18(m，2H)，2.38-2.18(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)；MS(EI)C20H19F3IN3O4550(MH+)。
實施例2(f).[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸甲酯1H NMR(400MHz，DMSO)8.58(s，1H)，7.84(d，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.38-4.25(m，2H)，4.17-4.12(m，1H)，4.00-3.97(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.53(s，3H)；MS(EI)C18H15F3IN3O3506(MH+)。
實施例2(g).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.64(s，1H)，8.54(d，1H)，7.60(d，1H)，7.39(d，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)，4.54-4.28(m，2H)，4.19-4.15(m，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.91-3.84(m，1H)，3.44-3.24(m，2H)，3.16-2.92(m，6H)，2.78(s，3H)，2.62-2.50(m，2H)；MS(EI)C23H25F3IN5O2588(MH+)。
實施例2(h).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N，N-雙(2-羥基乙基)甘氨醯胺三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)9.19(d，1H)，7.60(d，1H)，7.41(d，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.73-6.66(m，1H)，4.51-4.40(m，2H)，4.23-4.18(m，1H)，4.05-3.98(m，3H)，3.86-3.82(m，1H)，3.75-3.69(m，3H)，3.32(br s，4H)；C22H24F3IN4O4593(MH+)。
實施例2(i).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-2-哌啶-1-基乙醯胺三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)9.20(d，1H)，7.60(d，1H)，7.41(d，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.73-6.66(m，1H)，4.52-4.40(m，2H)，4.24-4.18(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.87-3.80(m，3H)，3.40-3.32(m，2H)，3.00-2.91(m，2H)，1.82-1.66(m，6H)；MS(EI)C23H24F3IN4O2573(MH+)。
實施例2(j).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N3-(2-羥基乙基)-N3-甲基-β-丙氨醯胺鹽酸鹽H NMR(400MHz，DMSO)9.36(br s，1H)，8.86(d，1H)，8.60(s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)，5.35-5.33(m，1H)，4.48-4.37(m，2H)，4.20-4.15(m，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.84-3.79(m，1H)，3.74-3.68(m，2H)，3.42-3.06(m，4H)，2.75(s，3H)，2.65-2.60(m，2H)；MS(EI)C22H24F3IN4O3577(MH+)。
實施例2(k).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N3，N3-雙(2-羥基乙基)-β-丙氨醯胺鹽酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)9.39(br s，1H)，8.91(d，1H)，8.61(s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)，5.31(br s，2H)，4.46-4.36(m，2H)，4.20-4.15(m，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.85-3.72(m，5H)，3.30-3.17(m，4H)，2.68-2.63(m，2H)；MS(EI)C23H26F3IN4O4607(MH+)。
實施例2(m).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N2-甲基甘氨醯胺三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)9.09(d，1H)，8.69(br s，2H)，8.60(s，1H)，7.60(d，1H)，7.39(d，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.73-6.66(m，1H)，4.54-4.41(m，2H)，4.25-4.19(m，1H)，3.99-3.96(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.72-3.67(m，2H)，2.58-2.54(m，3H)；MS(EI) C19H18F3IN4O2519(MH+)。
實施例2(n).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甘氨醯胺三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.59(s，1H)，8.46(br s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)，4.49(br s，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.18-4.13(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.07(s，2H)；MS(EI)C18H16F3IN4O2505(MH+)。
實施例3 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(嗎啉-4-基甲基)吖丁啶-3-醇
將3-吖丁啶醇鹽酸鹽(10克，91毫摩爾)、二碳酸二叔丁酯(18.8克，86.3毫摩爾)和碳酸氫鈉(15.3克，182毫摩爾)在二氧雜環己烷水(400毫升，1:1)中的混合物在室溫下攪拌15小時。在真空中除去有機部分，含水部分用乙酸乙酯萃取三次。合併的有機部分用5％HCl水溶液、水、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，無需進一步提純即可獲得無色油狀的12.8克，74毫摩爾(81％)的3-羥基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO)5.62(d，1H)，4.40-4.33(m，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.62-3.54(m，2H)，1.37(s，9H)。C8H15NO3的GC/MS173。
將乙二醯氯(545微升，6.36毫摩爾)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液冷卻至-78℃。保持內部溫度為-78℃的同時，逐滴加入DMSO(903微升，12.7毫摩爾)，隨後3-羥基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(1克，5.78毫摩爾，在30毫升二氯甲烷中)，最後三乙胺(3.25毫升，23.1毫摩爾，在20毫升二氯甲烷中)。使該混合物升溫至室溫，並攪拌15小時。反應混合物用水稀釋，並分相，有機部分用水洗滌兩次。合併的含水部分用二氯甲烷萃取一次。合併的有機部分用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得黃色油，其通過柱色譜法提純。用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脫，分離的產品在真空中濃縮，獲得無色油狀的893毫克，5.20毫摩爾(90％)的3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯，其在靜置時固化。1H NMR(400MHz，DMSO)4.67(s，4H)，1.42(s，9H)。C8H13NO3的GC/MS171。
將叔丁醇鉀(15.5克，137毫摩爾)和溴化甲基三苯基膦(49克，137毫摩爾)在二乙醚(300毫升)中的混合物在室溫下攪拌1小時。隨後加入3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(10克，58毫摩爾，在100毫升二乙醚中)。該混合物在35℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫。混合物經C鹽墊過濾，用二乙醚洗滌。濾液用水分相，並用水、鹽水洗滌兩次，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得橙色油，通過柱色譜法將其提純。用10％在己烷中的乙酸乙酯洗脫，分離的產物在真空中濃縮，獲得9.80克、58毫摩爾(100％)的無色油狀3-亞甲基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO)5.05-4.85(m，2H)，4.95-4.63(m，4H)，1.45(s，9H)。C9H15NO2的GC-MS169。
在3-亞甲基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(2.96克，17.5毫摩爾)在氯仿(180毫升)中的溶液中，加入3-氯過氧苯甲酸(77％，13.9克，62.0毫摩爾)，將所得混合物在室溫下攪拌2天。將反應混合物用10％硫代硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉溶液的1:1混合物(150毫升)淬滅。分離有機部分，在硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮，獲得油狀殘餘物，其隨後通過快速色譜法(15-50％乙酸乙酯-己烷)提純，獲得1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-羧酸-1，1-二甲基乙酯(1.65克，51％)，C9H15NO3的GC-MS185。
將1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-羧酸-1，1-二甲基乙酯(51毫克，0.28毫摩爾)加入THF(1毫升)中，隨後加入嗎啉(123微升，1.4毫摩爾)，將混合物在室溫下攪拌1小時。隨後將該溶液濃縮，殘餘物用乙酸乙酯和水分相。有機層用水，隨後用鹽水洗滌一次，有機層在無水硫酸鈉上乾燥。過濾並濃縮，產生無色油，其通過矽膠快速色譜法使用乙酸乙酯/10％在二氯甲烷中的甲醇作為洗脫劑提純。將合併的純淨部分濃縮，殘餘物用純TFA(1毫升)處理5分鐘，隨後濃縮。將殘餘物加入甲醇(2毫升)中，並通過加入Biorad AG-1X氫氧化物型樹脂鹼化至pH＞10。過濾並濃縮，獲得無色油狀的3-(嗎啉-4-基甲基)吖丁啶-3-醇(11.6毫克，24％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)3.69-3.66(m，4H)，3.55(d，2H)，3.49(d，2H)，2.66(s，2H)，2.57-2.55(m，4H)。
將3-(嗎啉-4-基甲基)吖丁啶-3-醇(11.6毫克，0.07毫摩爾)加入DMF(1毫升)中，隨後加入DIPEA(35微升，0.21毫摩爾)和使用類似於參考1中所述的程序製備的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲醯氟(28毫克，0.07毫摩爾)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。溶液隨後在真空中濃縮，殘餘物通過製備反相HPLC提純。將合併部分凍幹，獲得無色無定形固體狀的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(嗎啉-4-基甲基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸鹽(6.3毫克)。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.39(br d，1H)，4.24-4.18(br，2H)，4.08-3.96(br m，3H)，3.80(br s，2H)，3.51(d，2H)，3.40(br s，2H)，3.24(brs，2H)。
使用相同或類似的合成技術，並在必要時換成替代性試劑，製備下列化合物。
實施例3(a).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吖丁啶-3-醇C21H21F3IN3O2的MS(EI)532(MH+)。
實施例3(b).1-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}哌啶-4-醇C22H23F3IN3O3的MS(EI)562(MH+)。
實施例3(c).3-{[雙(2-羥基乙基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇C21H23F3IN3O4的MS(EI)566(MH+)。
實施例3(d).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吖丁啶-3-醇C22H24F3IN4O2的MS(EI)561(MH+)。
實施例3(e).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]吖丁啶-3-醇C23H26F3IN4O2的MS(EI)575(MH+)。
實施例3(f).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇C23H26F3IN4O2的MS(EI)575(MH+)。
實施例3(g).3-(1，4′-二哌啶-1′-基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇C27H32F3IN3O2的MS(EI)629(MH+)。
實施例3(h).3-({4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇C27H35F3IN3O2的MS(EI)647(MH+)。
實施例3(i).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇C20H21F3IN3O3的MS(EI)536(MH+)。
實施例3(j).3-(吖丁啶-1-基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇C20H19F3IN3O2的MS(EI)518(MH+)。
實施例3(k).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇C20H21F3IN3O2的MS(EI)520(MH+)。
實施例3(m).3-(氨基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇C17H15F3IN3O2的MS(EI)478(MH+)。
實施例3(n).N-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}乙醯胺C19H17F3IN3O3的MS(EI)520(MH+)。
實施例3(o).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇C21H23F3IN3O4的MS(EI)534(MH+)。
實施例3(q).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(羥基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.45(2d，1H)，7.35(m，1H)，7.28(m，1H)，7.03(m，1H)，6.63(m，1H)，4.32(d，1H)，4.05(dd，2H)，3.85(d，1H)，3.00(s，2H)；C17H15F3IN3O3的MS(EI)494(MH+)。
實施例3(r).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(甲基氧基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.45(2d，1H)，7.35(m，1H)，7.27(m，1H)，7.04(m，1H)，6.62(m，1H)，4.26(d，1H)，4.08(d，1H)，4.00(d，1H)，3.84(d，1H)，3.30(s，3H)，3.00(d，2H)；C18H17F3IN3O3的MS(EI)508(MH+)。
實施例3(s).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(乙基氧基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.45(2d，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，7.03(m，1H)，6.63(m，1H)，4.26(d，1H)，4.12(d，1H)，4.00(d，1H)，3.84(d，1H)，3.61(dd，2H)，3.00(s，2H)，1.06(t，3H)；C19H19F3IN3O3的MS(EI)522(MH+)。
實施例3(t).1-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}胍乙酸鹽1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.46(2d，1H)，7.36(m，1H)，7.30(m，1H)，7.04(m，1H)，6.62(m，1H)，4.18(d，1H)，4.08(d，1H)，4.02(d，1H)，3.88(1H)，3.40(s，2H)；MS(EI)forC18H17F3IN5O2520(MH+)。
實施例3(u).N-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}苯甲脒鹽酸鹽1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.70(d，3H)，7.58(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.36(m，1H)，7.31(m，1H)，7.04(m，1H)，6.62(m，1H)，4.28(m，1H)，4.15(m，2H)，3.96(m，1H)，3.78(s，2H)；C24H20F3IN4O2的MS(EI)581(MH+)。
實施例3(v).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽1H NMR(400MHz，d4-MeOH)8.48(s，2H)，7.46(2d，1H)，7.36(m，1H)，7.28(m，1H)，7.04(m，1H)，6.85(t，1H)，6.61(m，1H)，4.24(d，1H)，4.06(t，2H)，3.87(d，1H)，3.75(d，2H)；C21H17F3IN5O2的MS(EI)556(MH+)。
實施例3(w).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(吡啶-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.87(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.46(2d，1H)，7.36(m，2H)，7.06(m，2H)，6.89(m，1H)，6.61(m，1H)，4.53(d，2H)，4.46(m，1H)，4.28(m，1H)，4.16(m，1H)，3.96(m，1H)；C22H18F3IN4O2的MS(EI)555(MH+)。
實施例3(x).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(乙基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.61(s，2H)，7.59(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.71(s，2H)，4.31-4.26(m，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.21(br m，2H)，2.97-2.90(m，2H)，1.19(t，3H)。C19H19F3IN3O2的MS(EI)506(MH+)。
實施例3(y).3-[(環丙基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)8.99(br s，2H)，8.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，6.72(s，2H)，4.34-4.29(m，1H)，4.14-4.04(m，2H)，3.88-3.84(m，1H)，2.70-2.64(m，1H)，0.89(br s，2H)，0.74-0.69(br s，2H)。C20H19F3IN3O2的MS(EI)518(MH+)。
實施例3(z).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.38(d，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.72-6.67(m，1H)，4.25-4.19(m，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.86-3.77(m，2H)，3.19-3.09(m，2H)。C19H16F6IN3O2的MS(EI)560(MH+)。
實施例3(aa).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.55(s，1H)，8.04(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)，6.29(s，1H)，4.64(s，2H)，4.29-4.25(m，1H)，4.13-4.09(m，1H)，4.00-3.96(m，1H)，3.77-3.73(m，1H)，3.16(d，1H)。C19H15F3IN5O2的MS(EI)530(MH+)。
實施例3(bb).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2，2-二甲基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.61(s，1H)，8.30(s，2H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.36-7.17(m，4H)，6.77-6.66(m，4H)，4.35-4.30(m，1H)，4.16-4.08(m，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.31-3.27(m，2H)，2.78-2.74(m，2H)，1.76(s，4H)，0.99(s，9H)。C22H25F3IN3O2的MS(EI)548(MH+). 實施例3(cc).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.08(dd，5H)，6.77-6.83(m，1H)，6.58-6.63(m，1H)，4.20(br s，1H)，4.01(d，1H)，2.87(t，4H)，2.75(t，4H)，2.5(br s，2H)，2.33(s，3H)，2.08(s，2H)。C26H25F3IN3O2的MS(EI)594(M-H)。
實施例3(dd).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2，3-二氫-1H-茚-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.15-7.22(m，4H)，7.10-7.14(m，1H)，6.77-6.83(m，1H)，6.58-6.64(m，1H)，4.22(br s，1H)，4.04(d，1H)，3.57-3.63(m，1H)，3.17(dd，2H)，2.94(s，2H)，2.75(dd，2H)，2.48(br s，4H)，2.08(s，2H)。C26H23F3IN3O2的MS(EI)592(M-H)。
實施例3(ee).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1S，2S)-2-羥基環戊基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1HNMR(400MHz，CD3OD)7.46(dd，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.00-7.08(m，1H)，6.58-6.65(m，1H)，4.2(t，1H)，3.86-4.06(m，4H)，2.92-3.10(m，3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.91-1.97(m，3H)，1.66-1.78(m，2H)，1.52-1.61(m，1H)，1.32-1.44(m，1H)。C22H23F3IN3O3的MS(EI)560(M-H)。
實施例3(ff).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1，2-二甲基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.45(dd，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.01-7.08(m，1H)，6.59-6.64(m，1H)，4.14-4.22(m，1H)，3.98-4.06(m，2H)，3.84-3.90(m，1H)，2.86-3.20(m，2H)，2.65(br s，1H)，1.92(s，2H)，1.76-1.86(m，1H)，1.06(d，3H)，0.91(dd，6H)。C22H25F3IN3O2的MS(EI)546(M-H)。
實施例3(gg).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.55(dd，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.01-7.09(m，1H)，6.59-6.65(m，1H)，4.14-4.22(m，1H)，3.96-4.06(m，2H)，3.85-3.92(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.34(s，3H)，2.90-3.15(m，3H)，1.94(s，3H)，1.11(d，3H)。C21H23F3IN3O3的MS(EI)548(M-H)。
實施例3(hh).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-乙基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.45(dd，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.01-7.09(m，1H)，6.58-6.65(m，1H)，4.15-4.20(m，1H)，3.99-4.06(m，2H)，3.86-3.91(m，1H)，2.94(s，2H)，2.55-2.63(m，1H)，1.92(s，2H)，1.48-1.58(m，4H)，0.92(t，6H)。C22H25F3IN3O2的MS(EI)546(M-H)。
實施例3(ii).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-咪唑-1-基甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz、CD3OD)1H NMR(400MHz，CD3OD)7.67(br s，1H)，7.48(m，1H)，7.36(m，1H)，6.91(brs，1H)，6.63(m，1H)，4.25(s，2H)，4.22(m，1H)，4.02(m，2H)，3.82(m，1H)。C20H16F3IN4O2的MS(EI)529(MH+)。
實施例3(jj).3-{[(環丙基甲基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.47(m，1H)，7.36(m，1H)，7.31(m，1H)，7.05(m，1H)，6.62(m，1H)，4.30(m，1H)，4.24(m，2H)，3.99(m，1H)，3.66(m，2H)，2.91(d，2H)，1.08(m，1H)，0.71(m，2H)，0.40(m，2H)。C21H21F3IN3O2的MS(EI)532(MH+)。
實施例3(kk).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(苯基甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇鹽酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.47(m，5H)，7.43(m，1H)，7.35(m，1H)，7.27(m，1H)，7.04(m，1H)，6.61(m，1H)，4.24(m，3H)，4.08(m，2H)，3.96(m，1H)。C24H21F3IN3O2的MS(EI)568(MH+)。
實施例3(mm).3-[(丁基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.56(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.67(dt，1H)，4.04(d，1H)，3.88(q，2H)，3.69(d，1H)，2.59(s，2H)，1.90(s，2H)，1.22-1.33(m，4H)，0.84(t，3H)；C21H23F3IN3O2的MS(EI)534(MH+)。
實施例3(nn).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.59(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.02(t，1H)，3.89(q，2H)，3.69(d，1H)，2.98(s，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.62(s，1H)，2.39-2.45(m，1H)，2.29(s，1H)，1.97-2.13(m，2H)，1.69(s，1H)，1.54(s，3H)，0.97(t，3H)；C24H28F3IN4O2的MS(EI)589(MH+)。
實施例3(oo).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.57(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.32(t，1H)，7.18(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.06(d，1H)，3.87(d，2H)，3.70(d，1H)，3.42(t，2H)，2.65(s，2H)，2.56(dt，2H)。1.91(s，2H)；C19H19F3IN3O3的MS(EI)522(MH+)。
實施例3(pp).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.02(d，1H)，3.87(t，2H)，3.70(d，1H)，2.62(s，1H)，2.54(t，1H)，2.23(t，1H)，2.09(s，4H)，7.85(s，6H)；C21H24F3IN4O2的MS(EI)549(MH+)。
實施例3(qq).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(s，1H)，7.57(dt，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.04(d，1H)，3.89(d，2H)，3.79(d，1H)，2.88-2.92(m，1H)，2.61(s，2H)，2.15(s，3H)，1.93-2.04(m，2H)，1.75-1.83(m，3H)，1.54-1.70(m，3H)，1.20-1.37(m，2H)；C24H28F3IN4O2的MS(EI)589(MH+)。
實施例3(rr).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(四氫呋喃2-基甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.31(t，1H)，7.14(q，1H)，6.68(dt，1H)，5.75(s，1H)，4.03(t，1H)，3.87(t，2H)，3.76(q，1H)，3.68(q，2H)，3.54-3.58(m，1H)，2.63(s，2H)，1.91(s，2H)，1.71-1.87(m，3H)，1.40-1.48(m，1H)；C22H23F3IN3O3的MS(EI)562(MH+)。
實施例3(ss).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.04(d，1H)，3.89(d，2H)，3.69(d，1H)，2.60(s，1H)，2.34-2.37(m，4H)，1.86(s，8H)，1.64(s，2H)，1.46-1.53(m，1H)；C24H28F3IN4O2的MS(EI)589(MH+)。
實施例3(tt).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3，({[2-(甲基氧基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.57(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.03(d，1H)，3.86(d，2H)，3.70(d，1H)，3.21(s，3H)，2.63(s，4H)，1.88(s，2H)；C20H21F3IN3O3的MS(EI)536(MH+)。
實施例3(uu).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(s，1H)，7.57(d，1H)，7.37(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(t，1H)，4.03(d，1H)，3.89(t，2H)，3.69(d，1H)，2.68(d，2H)，2.57(s，1H)，2.34(d，2H)，1.88(s，4H)，1.73(t，2H)，1.57(d，2H)，1.23(s，1H)，1.05(q，2H)；C24H28F3IN4O3的MS(EI)589(MH+)。
實施例3(vv).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t，1H)，7.18(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.03(t，2H)，3.88(t，2H)，3.70(d，1H)，3.08(s，1H)，2.60(s，1H)，2.44-2.47(m，2H)，2.28-2.33(m，1H)，2.07-2.16(m，6H)，1.29-1.35(m，4H)；C23H28F3IN4O2的MS(EI)577(MH+)。
實施例3(ww).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-呋喃2-基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(s，1H)，7.57(d，1H)，7.49(s，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(t，1H)，6.33(s，1H)，6.08(s，1H)，5.72(s，1H)，4.04(d，1H)，3.87(d，2H)，3.70(d，1H)，2.74(d，2H)，2.69(d，2H)，2.64(s，2H)；C23H21F3IN3O3的MS(EI)572(MH+)。
實施例3(xx).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-乙基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.67(dt，1H)，4.03(d，1H)，3.90(d，2H)，3.69(d，1H)，2.58(s，2H)，2.37(d，2H)，1.17-1.27(m，5H)，0.78(t，6H)；C23H27F3IN3O2的MS(EI)562(MH+)。
實施例3(yy).[3-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)丙基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(s，1H)，7.57(d，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.17(q，1H)，6.82(t，1H)，6.68(dt，1H)，4.07(d，1H)，3.89(d，2H)，3.70(d，1H)，3.36(s，2H)，2.93(q，2H)，2.61(s，2H)，1.46(t，2H)，1.36(s，9H)；C25H30F3IN4O4的MS(EI)635(MH+)。
實施例3(zz).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.53(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(q，1H)，6.67(dt，1H)，6.25(s，1H)，4.07(d，1H)，3.96(q，2H)，3.78(s，3H)，3.34(s，6H)，1.73(s，1H)，1.35-1.39(m，1H)；C22H24F3IN4O2的MS(EI)561(MH+)。
實施例3(aaa).1，1-二甲基乙基4-[({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)甲基]哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.56(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.03(d，1H)，3.88(t，4H)，3.69(d，1H)，2.58(s，2H)，2.35(d，2H)，1.60(d，2H)，1.47(s，1H)，1.39(s，10H)，0.90(q，2H)；C28H34F3IN4O4的MS(EI)675(MH+)。
實施例3(bbb).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(2-羥基苯基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.56(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，7.05(t，2H)，6.64-6.72(m，3H)，4.07(d，1H)，3.90(t，2H)，3.78(s，2H)，3.72(d，1H)，2.65(s，2H)；C24H21F3IN3O3的MS(EI)584(MH+)。
實施例3(ccc).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(3-羥基苯基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(s，1H)，7.56(d，1H)，7.35(d，1H)，7.29(t，1H)，7.16(q，1H)，7.06(t，1H)，6.64-6.72(m，3H)，6.60(dd，1H)，4.07(d，1H)，3.88(t，2H)，3.69(d，1H)，3.60(s，2H)，2.58(d，2H)；C24H21F3IN3O3的MS(EI)584(MH+)。
實施例3(ddd).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(4-羥基苯基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.57(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.27(t，1H)，7.16(q，1H)，7.06(d，2H)，6.64-6.70(m，3H)，4.04(d，1H)，3.85(t，2H)，3.68(d，1H)，3.55(s，2H)，2.56(d，2H)；C24H21F3IN3O3的MS(EI)584(MH+)。
實施例3(eee).3-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)-5-(羥基甲基)環戊烷-1，2-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.60(broad s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.32(t，1H)，7.16(q，1H)，6.68(t，1H)，4.06(q，2H)，3.86(t，3H)，3.72(dd，1H)，3.60(t，1H)，3.36-3.43(m，2H)，3.30(dd，1H)，2.80(q，1H)，2.62-2.72(m，2H)，1.88-1.95(m，1H)，0.82-0.90(m，1H)；C23H25F3IN3O5的MS(EI)608(MH+)。
實施例3(fff).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(哌啶-4-基甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.59(broad s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.03(d，1H)，3.87(d，2H)，3.69(d，1H)，3.01(d，2H)，2.59(s，2H)，2.43-2.56(m，1H)，2.35(d，2H)，1.65(d，2H)，1.47(s，1H)，1.07(q，2H)；C23H26F3IN4O2的MS(EI)575(MH+)。
實施例3(ggg).3-{[(3-氨基丙基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.57(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，，6.68(dt，1H)，4.05(d，1H)，3.88(d，2H)，3.69(d，1H)，2.61(t，3H)，2.53-2.56(m，1H)，1.49(t，1.49)；C23H26F3IN4O2的MS(EI)535(MH+)。
實施例3(hhh).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)甲基]吖丁啶-3-醇1HNMR(400MHz，d6-DMSO)8.59(broad s，1H)，7.55(dd，1H)，7.34(t，2H)，7.28(d，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.05(d，1H)，6.99(t，1H)，6.66(dt，1H)，4.03(d，1H)，3.90(t，2H)，3.71(d，3H)，2.83(s，5H)，2.60(s，2H)，2.42(s，3H)，2.20(s，3H)；C29H31F3IN5O2的MS(EI)666(MH+)。
實施例3(iii).3-[(1H-苯並咪唑-2-基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.04(s，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，6.80(q，1H)，6.57-6.63(m，1H)，5.28(broad s，2H)，4.38(s，3H)，4.25(s，1H)，4.21(d，2H)；C24H19F3IN5O2的MS(EI)594(MH+)。
實施例3(jjj).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1H-咪唑-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)12.12(s，1H)，8.68(s，1H)，7.57-7.61(m，3H)，7.36-7.41(m，2H)，7.19(q，1H)，6.99(s，1H)，6.91(s，1H)，6.71(dt，1H)，6.45(s，1H)，4.28(d，1H)，4.06(d，1H)，4.03(d，1H)，3.82(d，2H)；C24H17F3IN5O2的MS(EI)544(MH+)。
實施例3(kkk).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{2-[(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(br s，1H)，7.56(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.22-7.13(m，1H)，6.68(ddd，1H)，5.82(br s，1H)，4.06(d，1H)，3.91(t，2H)，3.70(d，1H)，3.40-3.25(m，2H)，2.76(d，2H)，2.40-2.31(m，1H)；C20H16F8IN3O2的MS(EI)610(MH+)。
實施例3(mmm).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(br s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.22-7.13(m，1H)，6.68(ddd，1H)，5.76(br s，1H)，4.05(d，1H)，3.88(d，2H)，3.70(d，1H)，2.71(t，2H)，2.63(s，2H)，2.41-2.26(m，2H)；C20H18F6IN3O2的MS(EI)574(MH+)。
實施例3(nnn).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.61-8.56(m，1H)，7.55(d，1H)，7.37-7.07(m，8H)，6.71-6.64(m，1H)，4.16-4.05(m，2H)，3.98-3.85(m，2H)，3.72-3.68(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.74-2.64(m，2H)，1.91(s，3H)，1.73-1.63(m，1H)；C26H23F3IN3O2的MS(EI)594(MH+)。
實施例3(ooo).3-[(環辛基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.56(s，1H)，7.55(d，1H)，7.20-7.14(m，2H)，6.70-6.66(m，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.92-3.86(m，2H)，3.72-3.67(m，1H)，2.60(s，2H)，1.90(s，3H)，1.64-1.22(m，15H)；C25H29F3IN3O2的MS(EI)588(MH+)。
實施例3(ppp).3-[(環庚基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.55(s，1H)，7.55(d，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.92-3.85(m，2H)，3.71-3.66(m，1H)，2.60(s，2H)，1.90(s，3H)，1.70-1.13(m，13H)；C24H27F3IN3O2的MS(EI)574(MH+)。
實施例3(qqq).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.58(s，1H)，8.42-8.37(m，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.38-7.27(m，3H)，7.21-7.14(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.90-3.86(m，2H)，3.72-3.68(m，1H)，2.80-2.64(m，6H)，1.90(s，3H)；C24H22F3IN4O2的MS(EI)583(MH+)。
實施例3(rrr).N-環己基-N2-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}-2-甲基丙氨醯胺乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.66(br s 1H)，8.55(s，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.58(d，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.24-7.17(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，6.60(br s，1H)，4.28-4.23(m，1H)，4.14-4.02(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.12(br s，2H)，1.90(s，3H)，1.74-1.42(m，11H)，1.31-1.02(m，6H)；C27H32F3IN4O3的MS(EI)645(MH+)。
實施例3(sss).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.56(s，1H)，7.56(d，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.91-3.78(m，4H)，3.71-3.67(m，1H)，3.25-3.18(m，2H)，2.60(s，2H)，2.36(d，2H)，1.90(s，3H)，1.57-1.50(m，3H)，1.13-1.02(m，2H)；C23H25F3IN3O3的MS(EI)576(MH+)。
實施例3(ttt).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.59-8.54(m，1H)，7.56(d，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，6.71-6.63(m，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.88-3.78(m，2H)，3.73-3.68(m，1H)，2.70-2.50(m，3H)，2.08(s，6H)，1.88(s，2H)，0.85-0.82(m，3H)；C22H26F3IN4O2的MS(EI)563(MH+)。
實施例3(uuu).N-環丙基-1-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)環戊烷羧醯胺三氟乙酸鹽1HNMR(400MHz，DMSO)8.80(br s，1H)，8.58(s，1H)，8.04(s，1H)，7.59(d，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.25-7.16(m，1H)，6.74-6.58(m，2H)，4.26-3.82(m，4H)，3.10(br s，2H)，2.69-2.64(m，1H)，2.11-1.88(m，4H)，1.82-1.61(m，4H)，0.67-0.62(m，2H)，0.52-0.48(m，2H)；C26H28F3IN4O3的MS(EI)629(MH+)。
實施例3(vvv).N2-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}-N-乙基-2-甲基丙氨醯胺乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.60(s，1H)，7.60-7.72(m，1H)，7.56(d，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.22-7.14(m，1H)，6.69-6.63(m，1H)，4.07-4.04(m，1H)，3.95-3.90(m，2H)，3.72-3.68(m，1H)，3.05-3.01(m，2H)，2.47(br s，2H)，1.90(s，3H)，1.09(s，6H)，0.94(t，3H)；C23H26F3IN4O3的MS(EI)591(MH+)。
實施例3(www).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2-甲基肼基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.54(s，1H)，7.57(d，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，6.69-6.63(m，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.92-3.84(m，2H)，3.68-3.63(m，1H)，2.55(s，2H)，2.39(s，3H)，1.90(s，3H)；C18H18F3IN4O2的MS(EI)507(MH+)。
實施例3(xxx).3-[(吖丁啶-3-基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)7.57(d，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.20-7.13(m，1H)，6.70-6.65(m，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.78-3.67(m，3H)，3.61-3.53(m，1H)，3.48-3.42(m，2H)，2.61-2.54(m，2H)，1.90(s，3H)；C20H20F3IN4O2的MS(EI)533(MH+)。
實施例3(yyy).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.60(s，1H)，7.57(d，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.20-7.13(m，1H)，6.75(d，1H)，6.70-6.64(m，1H)，5.93(d，1H)，4.26-4.22(m，1H)，4.11-4.08(m，1H)，4.00-3.88(m，3H)，3.74-3.70(m，1H)，1.90(s，3H)；C20H16F3IN4O2S的MS(EI)561(MH+)。
實施例3(zzz).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[3-(甲基氧基)苯基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，DMSO)8.57(s，1H)，7.56(d，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.20-7.12(m，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，6.21-6.17(m，2H)，6.14-6.10(m，1H)，5.94(s，1H)，5.49-5.44(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.98-3.93(m，2H)，3.78-3.75(m，1H)，3.65(s，3H)，3.21(d，2H)；C24H21F3IN3O3的MS(EI)584(MH+)。
實施例3(ab).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[4-(甲基氧基)苯基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，DMSO)8.56(s，1H)，7.58(d，1H)，7.39-7.30(d，2H)，7.20-7.13(m，1H)，6.71-6.66(m，3H)，6.55(d，2H)，5.93(s，1H)，5.00-4.95(m，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.98-3.92(m，2H)，3.79-3.74(m，1H)，3.63(s，3H)，3.13(d，2H)；C24H21F3IN3O3的MS(EI)584(MH+)。
實施例3(ac).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(乙基氧基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.24-4.16(d，1H)，4.08-3.98(t，2H)，3.92-3.85(d，1H)，3.60-3.55(t，2H)，3.54-3.47(q，2H)，3.01-2.96(s，2H)，2.94-2.89(t，2H)，1.20-1.15(t，3H)；C21H23F3IN3O3的MS(EI)550(MH+)。
實施例3(ad).3-({[2，2-雙(甲基氧基)乙基]氨基}甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.32(d，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.57(t，1H)，4.48-4.42(t，1H)，4.20-4.11(d，1H)，4.02-3.93(t，2H)，3.86-3.80(d，1H)，3.38-3.34(s，6H)，2.84-2.80(s，2H)，2.75-2.70(d，2H)，1.93-1.87(s，3H)；C21H23F3IN3O4的MS(EI)566(MH+)。
實施例3(ae).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(3-羥基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.00(q，1H)，6.66-6.58(t，1H)，4.31-4.23(d，1H)，4.16-4.05(t，2H)，3.99-3.89(d，1H)，3.70-3.64(t，2H)，3.26-3.22(s，2H)，3.11-3.04(t，2H)，1.93-1.89(s，3H)，1.89-1.82(t，3H)；C20H21F3IN3O3的MS(EI)536(MH+)。
實施例3(af).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)8.36-8.32(d，2H)，7.38-7.33(d，1H)，7.26-7.14(m，3H)，7.00-6.91(q，1H)，4.12-4.04(d，1H)，3.96-3.88(t，2H)，3.80-3.73(d，2H)，2.92-2.74(m，6H)，1.87-1.84(s，3H)；C24H22F3IN4O2的MS(EI)583(MH+)。
實施例3(ag).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1HNMR(400MHz，CD3OD)7.47-7.24(m，8H)，7.08-7.00(q，1H)，6.64-6.57(t，1H)，4.19-4.11(d，1H)，4.05-3.81(m，5H)，3.52-3.44(m，1H)，3.09-2.99(m，2H)，2.91-2.76(m，3H)，1.93-1.91(s，3H)，1.82-1.71(m，1H)；C28H28F3IN4O2的MS(EI)637(MH+)。
實施例3(ah).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.47-7.42(d，1H)，7.36-7.31(d，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.21-7.17(d，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.93-6.89(t，1H)，6.86-6.83(d，1H)，6.64-6.57(t，1H)，4.18-4.11(d，1H)，4.01-3.93(t，2H)，3.85-3.78(d，1H)，3.04-2.97(t，2H)，2.92-2.87(t，2H)，2.82-2.78(s，2H)，1.92-1.87(s，3H)；C23H21F3IN3O2S的MS(EI)588(MH+)。
實施例3(ai).3-[({2-[雙(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.18-4.13(d，1H)，4.06-3.98(t，2H)，3.88-3.82(d，2H)，3.57-3.47(q，2H)，3.05-2.99(t，2H)，2.92-2.85(t，4H)，1.92-1.88(s，3H)，1.28-1.22(d，12H)；C25H32F3IN4O2的MS(EI)605(MH+)。
實施例3(aj).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(苯基氧基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.36-7.31(d，1H)，7.26-7.22(d，1H)，7.20-7.13(m，3H)，6.97-6.89(t，1H)，6.86-6.80(m，3H)，6.54-6.47(t，1H)，4.13-4.07(d，1H)，4.01-3.96(t，2H)，3.79-3.74(d，1H)，2.97-2.91(t，2H)，2.84-2.79(s，2H)，1.84-1.81(s，3H)；C25H23F3IN3O3的MS(EI)598(MH+)。
實施例3(ak).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.27-4.19(d，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.15-3.00(t，2H)，3.57-3.47(q，2H)，3.15-3.00(t，2H)，2.87-2.81(d，1H)，2.72-2.64(t，1H)，1.94-1.91(s，3H)，1.19-1.15(d，3H)；C20H21F3IN3O3的MS(EI)536(MH+)。
實施例3(am).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[({2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸鹽1HNMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.21-4.13(d，1H)，4.04-3.95(t，2H)，3.88-3.82(d，1H)，3.64-3.51(m，3H)，2.89-2.84(s，2H)，2.83-2.77(t，2H)，1.91-1.89(s，3H)，1.15-1.12(d，6H)；C22H25F3IN3O3的MS(EI)564(MH+)。
實施例3(an).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.17-4.10(d，1H)，4.04-3.95(t，2H)，3.88-3.82(d，1H)，3.24-3.06(m，2H)，2.95-2.75(m，6H)，2.76-2.46(m，2H)，1.93-1.90(s，3H)，1.74-1.62(m，1H)，1.44-1.31(m，1H)，1.28-1.20(t，3H)；C24H28F3IN4O2的MS(EI)589(MH+)。
實施例3(ao).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.20-4.13(d，1H)，4.00-3.90(t，2H)，3.83-3.75(d，1H)，2.84-2.78(s，2H)，2.53-2.48(s，2H)，1.93-1.87(s，3H)；C21H19F3IN5O3的MS(EI)574(MH+)。
實施例3(ap).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.33(d，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.25-4.19(d，1H)，4.12-4.02(t，2H)，3.96-3.90(d，1H)，3.16-2.96(m，3H)，1.91-1.89(s，3H)，1.68-1.57(m，1H)，1.49-1.29(m，3H)，1.23-1.18(d，3H)，0.99-0.92(t，3H)；C22H25F3IN3O2的MS(EI)548(MH+)。
實施例3(aq).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.27-4.20(d，1H)，4.14-4.03(t，2H)，3.98-3.92(d，1H)，3.20-3.16(s，2H)，3.07-2.97(m，1H)，1.91-1.89(s，3H)，1.80-1.70(m，1H)，1.54-1.41(m，1H)，1.26-1.22(d，3H)，1.00-0.94(t，3H)；C21H23F3IN3O2的MS(EI)534(MH+)。
實施例3(ar).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-甲基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.26-4.19(d，1H)，4.10-4.01(t，2H)，3.94-3.87(d，1H)，3.05-2.99(s，2H)，2.77-2.70(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，1.91-1.89(s，3H)，1.73-1.61(m，1H)，1.49-1.39(m，1H)，1.24-1.12(m，1H)，0.94-0.84(m，6H)；C22H25F3IN3O2的MS(EI)548(MH+)。
實施例3(as).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(戊基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.29-4.23(d，1H)，4.15-4.05(t，2H)，3.98-3.90(d，1H)，3.21-3.18(s，2H)，2.93-2.86(m，2H)，1.91-1.89(s，3H)，1.70-1.60(m，2H)，1.42-1.29(m，4H)，0.97-0.90(t，3H)；C22H25F3IN3O2的MS(EI)548(MH+)。
實施例3(at).3-[(環己基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.34(d，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.25-4.19(d，1H)，4.14-4.03(t，2H)，3.98-3.90(d，1H)，3.21-3.18(s，2H)，2.93-2.86(m，1H)，2.07-2.00(d，2H)，1.92-1.90(s，3H)，1.89-1.82(d，2H)，1.73-1.66(d，1H)，1.42-1.14(m，5H)；C23H25F3IN3O2的MS(EI)560(MH+)。
實施例3(au).3-[(氮雜環庚烷-3-基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.19-4.13(d，1H)，4.05-3.95(t，2H)，3.90-3.81(d，1H)，3.37-3.34(s，2H)，3.22-3.03(m，2H)，2.91-2.64(m，3H)，1.93-1.89(s，3H)，1.88-1.52(m，6H)；C23H26F3IN4O2的MS(EI)575(MH+)。
實施例3(av).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.58-7.54(d，1H)，7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.14-6.99(m，4H)，6.65-6.58(t，1H)，4.25-4.19(d，1H)，4.10-4.02(t，2H)，3.95-3.88(d，1H)，3.23-3.03(m，9H)，1.94-1.92(s，3H)；C27H26F3IN4O2的MS(EI)623(MH+)。
實施例3(aw).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1，3，5-三嗪-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)8.48-8.46(s，1H)，8.36-8.34(s，1H)，7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.06-6.98(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.24-4.18(d，1H)，4.10-3.96(t，2H)，3.84-3.78(d，1H)，3.69-3.67(s，2H)，1.99-1.97(s，3H)；C20H16F3IN6O2的MS(EI)557(MH+)。
實施例3(ax).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(4-羥基環己基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.22-4.15(d，1H)，4.08-3.99(t，2H)，3.93-3.87(d，1H)，3.56-3.47(m，1H)，3.05-3.02(s，2H)，2.76-2.68(m，1H)，2.03-1.96(m，4H)，1.93-1.89(s，3H)，1.35-1.23(m，4H)；C23H25F3IN3O3的MS(EI)576(MH+)。
實施例3(ay).3-[(環戊-3-烯-1-基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，5.70-5.65(s，2H)，4.20-4.14(d，1H)，4.03-3.95(t，2H)，3.90-3.81(d，1H)，3.58-3.50(m，1H)，2.90-2.86(s，2H)，2.68-2.58(m，2H)，2.26-2.16(m，2H)，1.93-1.89(s，3H)；C22H21F3IN3O2的MS(EI)544(MH+)。
實施例3(az).N-[4-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)苯基]乙醯胺乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.27-7.20(m，3H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.55(m，3H)，4.22-4.16(d，1H)，4.08-3.98(t，2H)，3.88-3.82(d，1H)，3.28-3.24(s，2H)，2.08-2.05(s，3H)，2.91-2.64(m，3H)，1.93-1.89(s，3H)；C25H22F3IN4O3的MS(EI)611(MH+)。
實施例3(ba).N-[3-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)苯基]乙醯胺乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.04-6.96(m，3H)，6.72-6.68(d，1H)，6.65-6.58(t，1H)，6.40-6.35(d，1H)，4.24-4.18(d，1H)，4.08-3.98(t，2H)，3.87-3.81(d，1H)，3.28-3.25(s，2H)，2.10-2.07(s，3H)，1.97-1.95(s，3H)；C25H22F3IN4O3的MS(EI)611(MH+)。
實施例3(bc).(1R，2S)-4-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)環戊烷-1，2-二醇乙酸鹽1HNMR(400MHz，DMSO)8.58-8.54(s，1H)，7.61-7.53(d，1H)，7.39-7.28(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，6.71-6.63(t，1H)，5.58-5.64(s，1H)，5.63-5.58(s，1H)，4.06-4.01(d，1H)，3.90-3.84(t，2H)，3.72-3.66(d，1H)，3.31-3.26(m，3H)，2.61-2.57(s，2H)，2.46-2.36(m，2H)，2.02-1.93(dd，2H)，1.91-1.88(s，3H)；C22H23F3IN3O4的MS(EI)578(MH+)。
實施例3(bd).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[1-(羥基甲基)環己基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.22-4.15(d，1H)，4.08-3.99(t，2H)，3.89-3.83(d，1H)，3.49-3.45(s，2H)，2.86-2.80(s，2H)，1.91-1.89(s，3H)，1.67-1.34(m，10H)；C24H27F3IN3O3的MS(EI)590(MH+)。
實施例3(be).3-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.08-6.98(m，2H)，6.65-6.55(m，3H)，6.53-6.44(d，1H)，4.22-4.15(d，1H)，4.06-3.98(t，2H)，3.88-3.82(d，1H)，3.27-3.24(s，2H)，1.91-1.89(s，3H)；C23H18C1F3IN3O2的MS(EI)588(MH+)。
實施例3(bf).3-{[(4-氯苯基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.45-7.40(d，1H)，7.35-7.30(d，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.06-6.97(m，3H)，6.62-6.54(m，3H)，6.53-6.44(d，1H)，4.22-4.15(d，1H)，4.06-3.98(t，2H)，3.88-3.82(d，1H)，3.26-3.22(s，2H)，1.96-1.94(s，3H)；C23H18ClF3IN3O2的MS(EI)588(MH+)。
實施例3(bg).3-[(5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.38-7.33(d，1H)，7.28-7.24(d，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.98-6.90(q，1H)，6.56-6.49(t，1H)，5.16-5.14(s，1H)，4.36-4.30(d，1H)，4.22-4.16(d，1H)，3.99-3.97(s，1H)，3.95-3.90(d，1H)，3.77-3.71(d，1H)，1.96-1.92(s，3H)，1.85-1.82(s，3H)；C21H19F3IN5O2的MS(EI)558(MH+)。
實施例3(bh).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.38-7.33(d，1H)，7.28-7.24(d，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.98-6.90(q，1H)，6.56-6.49(t，1H)，5.22-5.19(s，1H)，4.15-4.08(d，1H)，4.02-3.88(m，2H)，3.75-3.68(d，1H)，3.20-3.18(s，2H)，2.07-2.05(s，3H)，1.85-1.82(s，3H)；C21H19F3IN5O2的MS(EI)558(MH+)。
實施例3(bi).3-[(二乙基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.54(s，1H)，7.58-7.55(dd，1H)，7.38-7.35(dt，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.69-6.64(m，1H)，5.56(b，1H)，4.06-4.04(d，1H)，3.90-3.88(m，2H)，3.72-3.69(d 1H)，2.51-2.49(m，6H)，0.86-0.83(t，6H)；C21H23F3IN3O2的MS(EI)534(MH+)。
實施例3(bj).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(二甲基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.56(s，1H)，7.59-7.56(dd，1H)，7.38-7.36(dt，1H)，7.34-7.33(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.71-6.65(m，1H)，5.55(b，1H)，4.07-4.05(d，1H)，3.89-3.84(t，2H)，3.74-3.719(d，1H)，2.46(m，2H)，2.19(br s，6H)；C19H19F3IN3O2的MS(EI)506(MH+)。
實施例3(bk).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.40(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.12(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.22-4.11(br m，4H)，3.55(s，2H)，3.15(s，2H)，1.32(s，6H)；C21H23F3IN3O3的MS(EI)550(MH+)。
實施例3(bm).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(丙-2-烯-1-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇)1H NMR(400MHz，CDCl3)8.47(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.12(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，5.88-5.78(m，1H)，5.00-5.12(m，2H)，4.13(br m，4H)，3.26(d，2H)，2.88(d，2H)，2.02(s，1H)；C21H19F3IN3O2的MS(EI)518(MH+)。
實施例3(bn).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇)1HNMR(400MHz，CDCl3)8.45(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.26-4.04(m，4H)，3.95(dd，2H)，3.35(t，2H)，2.92(d，2H)，2.67(m，2H)，1.40-1.25(m，8H)；C24H27F3IN3O3的MS(EI)590(MH+)。
實施例3(bo).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇)1H NMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，4.20(br，1H)，4.07(br，1H)，2.92(s，2H)，1.58(m，4H)，0.92(dd，6h)；C22H21F3IN3O2的MS(EI)572(MH+)。
實施例3(bp).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇)1H NMR(400MHz，CDCl3)8.44(s，1H)，7.33-7.14(m，3H)，7.00(m，1H)，6.67(dd，1H)，6.59(s，1H)，6.44(m，1H)，3.93(d，2H)，2.75(m，2H)，2.60(m，1H)，2.42(m，1H)2.02(AcOH；s，3H)，1.86(m，4H)；C22H21F3IN5O2的MS(EI)572(MH+)。
實施例3(bq).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[3-(乙基氧基)丙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.83-6.76(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，4.26-4.03(br m，4H)，3.53-3.44(m，4H)，2.92-2.73(m，4H)，1.72(m，2H)1.18(t，3H)；C22H23F3IN3O3的MS(EI)564(MH+)。
實施例3(br).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(3，3-二甲基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.18(br，3H)，3.15(s，2H)，2.71(m，2H)2.05(AcOH；s，3H)，1.43(m，2H)，0.90(s，9H)；C23H27F3IN3O2的MS(EI)562(MH+)。
實施例3(bs).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，4.27-3.61(br m，6H)，2.98(m，2H)，2.72(t，2H)2.05(AcOH；s，3H)，1.61(m，1H)，1.43(m，2H)，0.90(d，6H)；C22H25F3IN3O2的MS(EI)547(MH+)。
實施例3(bt).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇C22H26F3IN4O2的MS(EI)563(MH+)。
實施例3(bu).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.53(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，7.05(s，1H)，6.89(s，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，4.24-4.00(br m，6H)，2.84(m，2H)，2.61(m，2H)，1.94(m，2H)；C23H21F3IN5O2的MS(EI)586(MH+)。
實施例3(bv).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(甲基硫代)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1HNMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，4.26-4.03(br m，4H)，2.88(s，2H)，2.82(t，2H)，2.62(t，2H)，2.08(s，3H)；C23H21F3IN3O2S的MS(EI)552(MH+)。
實施例3(bw).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.25-4.01(br m，4H)，2.82(s，2H)，1.45(s，2H)，1.15(s，6H)，0.90(s，9H)；C25H31F3IN3O2的MS(EI)590(MH+)。
實施例3(bx).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1，1-二甲基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，4.27-4.01(br m，4H)，2.82(s，2H)，1.46(s，2H)，1.08(s，6H)，0.89(s，3H)；C22H21F3IN4O3的MS(EI)548(MH+)。
實施例3(by).-{[(3-氨基-2-羥基丙基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇的MS(EI)C23H22F3IN4O3551(MH+)。
實施例3(bz).1-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}吡咯烷-3-醇1C21H21F3IN3O3的MS(EI)548(MH+)。
實施例3(ca).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({(2S)-2-[(甲基氧基)甲基]吡咯烷-1-基}甲基)吖丁啶-3-醇C23H25F3IN3O3的MS(EI)576(MH+)。
實施例3(cb).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羥基苯基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.41(dd，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.89-5.98(m，6H)，4.92(s，1H)，4.28-4.05(br m，4H)，3.44(s，2H)；C23H19F3IN3O3的MS(EI)570(MH+)。
實施例3(cd).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(4-羥基苯基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.78(s，1H)，7.40-7.05(m，4H)，6.72(m，1H)，6.62(d，1H)，6.50(m，1H)，6.42(d，1H)4.04-3.98(m，4H)，3.18(s，2H)；C23H19F3IN3O3的MS(EI)570(MH+)。
實施例3(ce).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(3-羥基苯基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.52(s，1H)，8.22(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，6.85(dd，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，6.15(d，1H)6.09-6.01(m，3H)，4.16-3.95(br m，4H)，3.22(d，2H)2.15(AcOH；s，3H)；C23H19F3IN3O3的MS(EI)570(MH+)。
實施例3(cf).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(苯基氧基)甲基]吖丁啶-3-醇C23H18F3IN2O3的MS(EI)555(MH+)。
實施例3(cg).3-({[1-({3、4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)丙烷-1，2-二醇C20H21F3IN3O4的MS(EI)552(MH+)。
實施例3(ch).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(苯基硫代)甲基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.45-7.23(m，5H)，7.14-7.05(m，1H)，6.78(dd，1H)，6.60(m，1H)，4.14-3.92(br m，4H)，3.33(s，2H)；C23H18F3IN2O2的MS(EI)571(MH+)。
實施例3(ci).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(4-羥基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇)1H NMR(400MHz，CDCl3)8.43(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.26-4.04(m，4H)，3.61(m，2H)，2.96(s，2H)，2.73(s，2H)；C21H23F3IN3O3的MS(EI)550(MH+)。
實施例3(cj).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羥基乙基)氧基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，4.21-4.05(br m，4H)，3.77(m，2H)，3.66(m，2H)；C19H18F3IN2O4的MS(EI)523(MH+)。
實施例3(ck).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1S，2S)-2-羥基環己基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇)C23H25F3IN3O3的MS(EI)576(MH+)。
實施例3(cm).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1HNMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.25-4.07(br m，4H)，2.88(d，2H)，2.62(m，4H)，2.58(m，2H)，1.78(m，4H)，2.05(AcOH；s，3H)；C25H30F3IN4O2的MS(EI)603(MH+)。
實施例3(cn).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.41-7.11(m，3H)，7.12(m，1H)，6.85-6.79(m，2H)，4.12-3.98(br m，4H)，3.78(s，2H)，3.66(s，3H)，2.95(s，2H)，2.08(AcOH；s，4H)，2.05(AcOH；s，3H)；C22H21F3IN5O2的MS(EI)572(MH+)。
實施例3(co).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.45(s，1H)，7.47(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.91(s，1H)，6.87-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.18-4.02(m，4H)，3.3.80(s，2H)，3.62(s，3H)，2.90(s，1H)，2.05(AcOH；s，3H)；C22H21F3IN5O2的MS(EI)572(MH+)。
實施例3(cp).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(2S)-2-(甲基氧基)環戊基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇)C23H25F3IN3O3的MS(EI)576(MH+)。
實施例3(cq).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1R)-2-羥基環己基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇)C23H25F3IN3O3的MS(EI)576(MH+)。
實施例3(cr).N-[3-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)苯基]甲磺醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)7.33(dd，1H)，7.22(m，1H)，7.08(dd，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.03-5.98(m，2H)，6.64-6.59(m，1H)，4.08-3.77(br m，5H)，2.88(s，3H)；C24H22F3IN4O4S的MS(EI)647(MH+)。
實施例3(cs).3-{[(4-氨基苯基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.44(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.64-6.53(m，5H)，4.22-4.04(br m，4H)，3.34(s，2H)；C23H20F3IN4O2的MS(EI)569(MH+). 實施例3(ct).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羥基-2-甲基環戊基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇C23H25F3IN3O3的MS(EI)576(MH+)。
實施例3(cu).3-[(環戊基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇11H NMR(400 MHz，CD3OD)7.44(dd，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.09-6.99(m，1H)，6.64-6.57(m，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.01-3.91(m，2H)，3.87-3.79(m，1H)，3.07-2.97(m，1H)，2.75(s，2H)，1.92-1.79(m，2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.61-1.47(m，2H)，1.37-1.22(m，2H)。C22H23F3IN3O2的MS(EI)546(MH+。
實施例3(cv).3-{[(環己基甲基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸酯(鹽)1H NMR(400 MHz，CD3OD)7.46(dd，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.11-6.99(m，1H)，6.67-6.57(m，1H)，4.27-4.15(m，1H)，4.12-3.97(m，2H)，3.96-3.85(m，1H)，3(s，2H)，2.62(d，2H)，1.90(s，3H)，1.82-1.45(m，6H)，1.40-1.07(m，3H)，1.04-0.80(m，2H)。C24H27F3IN3O2的MS(EI)574(MH+)。
實施例3(cw).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(丙基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ 8.56(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.18(m，1H)，6.67(m，1H)，4.03(d，1H)，3.89(m，2H)，3.69(d，1H)，2.59(s，2H)，2.42(t，2H)，1.90(s，3H)，1.32(m，2H)，0.81(t，3H)；C20H21F3IN3O2的MS(EI)520(MH+)。
實施例3(cx).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.56(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.31(m，1H)，7.18(m，1H)，6.67(m，1H)，4.02(d，1H)，3.89(m，2H)，3.70(d，1H)，2.57(s，2H)，2.27(d，2H)，1.91(s，3H)，1.55(m，1H)，0.79(d，6H)；C21H23F3IN3O2的MS(EI)534(MH+)。
實施例3(cy).甲基(2xi)-2-脫氧-2-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)-β-D-葡萄糖-hexopyranoside1H NMR(400MHz，d4-methanol，～3:1 mixture ofanomers)δ 7.46(d，1H)，7.34(d，1H)，7.28(m，1H)，7.04(q，1H)，6.62(m，1H)，4.19-5.92(m，4H)，3.87-3.78(m，2H)，3.68(m，1H)，3.56-3.18(m，5H)，2.99-2.82(m，3H)，2.56(m，0.25H)，2.29(m，0.75H)；C24H27F3IN3O7的MS(EI)652(M-H)。
實施例3(cz).3-({[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.00(q，1H)，6.66-6.58(t，1H)，4.24-4.16(d，1H)，4.11-3.99(t，2H)，3.92-3.85(d，1H)，3.10-3.02(m，8H)，2.99-2.96(s，2H)，2.92-2.87(t，2H)，1.93-1.87(s，3H)，1.27-1.20(t，6H)；C24H30F3IN4O2的MS(EI)591(MH+)。
實施例4 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2-羥基乙基)吖丁啶-3-羧醯胺
在使用類似於實施例1中的程序製備的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-羧酸(15毫克，0.03毫摩爾)在N，N-二甲基甲醯胺(2.00毫升)中的溶液中，加入HBTU(38毫克，0.10毫摩爾)。混合物在室溫下攪拌12分鐘，隨後加入2-氨基乙醇(3.6微升，0.06毫摩爾)和N-甲基嗎啉(110微升，1.00毫摩爾)。使混合物在室溫下攪拌3天，隨後用氯仿(20毫升)稀釋該混合物，並用水洗滌(30毫升)。水相用氯仿(10毫升)反萃。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，過濾，濾液在真空中濃縮。殘餘物通過高壓液相色譜法提純，獲得三氟乙酸鹽形式的標題化合物(9.20毫克，58％)1H NMR(400MHz，CDCl3)8.54(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.85-6.77(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，4.66(br，1H)，4.40-4.24(br，3H)，3.83-3.23(br m，7H)，1.18(t，3H)；C19H17F3IN3O3的MS(EI)542(MNa+)。
使用相同或類似的合成技術，並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物。
實施例4(a)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(3，4-二羥基丁基)吖丁啶-3-羧醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.55(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，6.78-6.84(m，1H)，6.59-6.65(m，1H)，6.14(br s，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.20-4.40(m，3H)，3.60-3.80(m，3H)，3.40-3.52(m，2H)，3.20-3.32(m，2H)，1.96(br s，1H)，1.18-1.28(m，2H)。C21H21F3IN3O4的MS(EI)562(M-H)。
實施例4(b)N-丁基-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-羧醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.53(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，5.50(m，1H)，4.57(br，1H)，4.29(br m，3H)，3.27(m，3H)，1.49(m，1H)，1.33(m，2H)，0.92(t，3H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI)532(MH+)，554(MNa+)。
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-羧醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.54(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.17.7.12(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，5.88-5.77(m，1H)，5.57(br，1H)，5.21-5.16(m，2H)，4.59(br，1H)，4.30(br m，3H)，3.9(tt，2H)，3.32-3.25(m，1H))；C20H17F3IN3O2的MS(EI)516(MH+)，538(MNa+)。
實施例4(c)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-乙基吖丁啶-3-羧醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.54(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，5.55(br s，1H)，4.57(br s，1H)，4.28(br m，1H)，3..36-3.29(m，2H)，3.27-3.20(m，1H)，1.15(t，3H)；C19H17F3IN3O2的MS(EI)504(MH+)，526(MNa+)。
實施例4(d)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2-羥基乙基)吖丁啶-3-羧醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.57(br，1H)，4.28(br，3H)，3.73(t，2H)，3.49-3.44(m，2H)，3.33-3.27(m，1H)，2.18(br，1H)；C19H17F3IN3O3的MS(EI)542(MNa+)。
實施例4(e)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)吖丁啶-3-羧醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)11.28(s，1H)，8.55(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.82-6.76(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.42(b，1H)，4.26(br m，3H)，3.68(br s，2H)，3.58(br d，2H)，3.36(br m，1H)3.17(br s，1H)，2.63(m，4H)，1.92(m，5H)；C24H26F3IN4O2的MS(EI)587(MH+)。
實施例4(f)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-苯基吖丁啶-3-羧醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.52(s，1H)，7.50(d，1H)，7.41-7.27(m，4H)，7.16(m，2H)，6.85-6.78(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，4.37(br，3H)，3.43(m，1H)；C23H17F3IN3O2的MS(EI)574(MNa+)。
實施例4(g)N-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-羧醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)11.43(s，1H)，8.90(s，1H)，8.55(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.87-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.44-4.22(m，4H)，3.65(m，2H)，3.38(m，1H)，3.19-3.13(m，5H)，1.33(t，6H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI)575(MH+)。
實施例4(h)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-[(2，3-二羥基丙基)oxy]吖丁啶-3-羧醯胺C20H19F3IN3O5的MS(EI)566(MH+)。
實施例4(i)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2，3-二羥基丙基)吖丁啶-3-羧醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.40(br s，1H)，7.35(dd，1H)，7.30(br d，1H)，7.16-7.09(m，1H)，6.89-6.76(m，2H)，6.58(ddd，1H)，4.58-4.40(br，1H)，4.27(br t，2H)，4.22-4.14(br，1H)，4.08-3.12(m，5H)，2.18-1.82(br，2H)；C20H19F3IN3O4的MS(EI)550(MH+)。
實施例4(j)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-羥基吖丁啶-3-羧醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.23-8.10(b，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.14-7.07(m，1H)，6.86-6.80(m，1H)，6.60-6.54(m，1H)，4.52-4.38(b，1H)，4.32-4.08(m，3H)，3.30-3.21(m，1H)；C17H13F3IN3O3的MS(EI)492(MH+)。
實施例5 6-({3-[二甲基氨基]甲基]吖丁啶-1-基}羰基)-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺
將使用類似於實施例中的程序製備的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-羧酸(196毫克，0.41毫摩爾)、三乙胺(58微升，0.41亳摩爾)、PyBOP(213毫克，0.41毫摩爾)和硼氫化鈉(48毫克，1.24毫摩爾)在四氫呋喃(2毫升)中的混合物在室溫下攪拌15小時。反應混合物在真空中濃縮，所得殘餘物在20％檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分相。有機部分用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得無色殘餘物，其通過柱色譜法提純。用60％在己烷中的乙酸乙酯洗脫，分離的產物在真空中濃縮，獲得48毫克，0.11毫摩爾(25％)白色固體狀的[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甲醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.44(d，1H)，7.34(d，1H)，7.28-7.23 (m，1H)，7.04-6.97(m，1H)，4.26-4.18(m，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.78-3.72(m，1H)，3.03(d，2H)，3.34(s，1H)，2.80-2.71(m，1H)。C17H14F3IN2O的MS(EI)463(MH+)。
將1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甲醇(48毫克，0.11毫摩爾)、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(18毫克，0.16毫摩爾)和甲磺醯氯(10微升，0.13毫摩爾)在四氫呋喃(2毫升)中的溶液在室溫下攪拌15分鐘。隨後將混合物在水和乙酸乙酯之間分相。有機部分用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得無色殘餘物，其通過柱色譜法提純。用70％在己烷中的乙酸乙酯洗脫，分離的產物在真空中濃縮，獲得28毫克，0.05毫摩爾(47％)作為無色殘餘物的[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甲基甲磺酸酯，其立即溶解在乙二醇二甲醚(2毫升)中。向該溶液中加入二甲胺(過量)，將該溶液在密封管中在50℃下攪拌15小時。反應混合物在真空中濃縮，所得殘餘物通過製備反相HPLC法提純。分離的產物在真空中濃縮，獲得12毫克，0.02毫摩爾(40％)白色固體狀的6-({3-[二甲基氨基]甲基}吖丁啶-1-基)羰基)-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺乙酸鹽。1H NMR(400 MHz，DMSO)8.54(br s，1H)，7.58(d，1H)，7.37(d，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.70-6.64(m，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.99-3.76(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，2.52-2.48(m，1H)，2.39(d，2H)，1.85(s，6H)；C19H19F3IN3O的MS(EI)490(MH+)。
使用相同或類似的合成技術和/或在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物。
實施例5(a)2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-1-基)羰基]苯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.54(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，6.76-6.82(m，1H)，6.58-6.64(m，1H)，4.23-4.30(m，2H)，3.90-4.00(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，2.69-2.85(m，4H)，1.05(d，6H).C20H21F3IN3O的MS(EI)502(M-H)。
實施例5(b)-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-2-基]甲基}氨基)乙醇C19H19F3IN3O2的MS(EI)506(MH+)。
實施例5(c)N-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-2-基]甲基}乙烷-1，2二胺C19H20F3IN4O的MS(EI)505(MH+)。
實施例5(d)6-({3-[二甲基氨基]甲基}吖丁啶-1-基)羰基)-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.54(br s，1H)，7.58(d，1H)，7.37(d，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.70-6.64(m，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.99-3.76(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，2.52-2.48(m，1H)，2.39(d，2H)，1.85(s，6H)；C19H19F3IN3O的MS(EI)490(MH+)。
實施例6 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮
將使用類似實施例1中的程序製備的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(132毫克，0.295毫摩爾)溶解在二氯甲烷(8毫升)中，冷卻至0℃。加入戴斯-馬丁高價碘化物(187毫克，0.441毫摩爾)，將混合物在環境條件下攪拌2小時。該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液10％硫代硫酸鈉溶液(1:1；6毫升)淬滅，用乙酸乙酯稀釋。有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，40-50％在己烷中的乙酸乙酯)產生1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮(122毫克，0.273毫摩爾，93％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)8.43(br s，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，6.86(ddd，1H)，6.64(ddd，1H)，4.94-4.93(m，4H)；C16H10F3IN2O2的MS(EI)447(MH+)。
實施例7 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(羥基甲基)吖丁啶-3-醇
用在四氫呋喃(5毫升)中的叔丁醇鉀(159毫克，1.42毫摩爾)在0℃下處理甲基三苯基溴化鏻(508毫克，1.42毫摩爾)10分鐘。將使用類似於實施例6中所述的程序製成的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮(270毫克，0.605毫摩爾)溶解在四氫呋喃(2毫升)中，並加入該混合物中。將混合物在環境條件下攪拌15小時，隨後將混合物過濾，濾液在乙酸乙酯和水之間分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，20％在己烷中的乙酸乙酯)產生2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(3-亞甲基吖丁啶-1-基)羰基]苯胺(57毫克，0.128毫摩爾，21％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)8.56(br s，1H)，7.39(dd，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.86-6.76(m，1H)，6.62(ddd，1H)，5.14-5.00(br，2H)，4.74(br d，4H)；C17H12F3IN2O的MS(EI)445(MH+)。
將2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(3-亞甲基吖丁啶-1-基)羰基]苯胺(56毫克，0.126毫摩爾)和4-甲基嗎啉-N-氧化物(44毫克，0.376毫摩爾)溶解在丙酮/水(4:1；10毫升)中，並加入四氧化鋨(在水中，4重量％；0.7毫升)。將溶液在環境條件下攪拌4小時，隨後用飽和亞硫酸氫鈉(2毫升)猝冷，並在真空中濃縮。殘餘物在乙酸乙酯和水之間分相。有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，80％在己烷中的乙酸乙酯)和隨後的反相HPLC法產生1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(羥基甲基)吖丁啶-3-醇(17毫克，0.036毫摩爾，28％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)8.43(br s，1H)，7.40(dd，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.81(ddd，1H)，6.61(ddd，1H)，4.25-4.00(m，4H)，3.78(s，2H)；C17H14F3IN2O3的MS(EI)479(MH+)。
實施例8 3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
在4-碘-2-(甲基硫代)嘧啶(2.00克，7.92毫摩爾)在四氫呋喃(4.00毫升)中的溶液中，加入氯化異丙基鎂(815毫克，7.92毫摩爾)。使混合物在0℃下攪拌1小時，隨後加入使用類似實施例3中所述的程序製備的3-oxoazetidiene-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(1.64克，9.60毫摩爾)。隨後使反應混合物升溫至室溫並攪拌6小時。該混合物用1N鹽酸(10毫升)淬滅，並用乙酸乙酯萃取。分離有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液。殘餘物通過柱色譜法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)提純，獲得黃色油狀的3-羥基-3-[2-(甲基硫代)嘧啶-4-基]吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(380毫克，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.62-8.59(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，5.14-5.11(s，1H)，4.29-4.24(d，2H)，4.13-4.08(d，2H)，2.61-2.58(s，3H)，1.50-1.47(s，9H)；C13H19N3O3S的MS(EI)298(MH+)。
將3-羥基-3-[2-(甲基硫代)嘧啶-4-基]吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(480毫克，1.62毫摩爾)和3-氯過苯甲酸(558毫克，3.23毫摩爾)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液在室溫下攪拌22小時。反應混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，並用碳酸鈉將pH調節至7。分離有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液。所得粗製3-羥基-3-[2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(524毫克，98％)無需進一步提純即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.01-8.97(d，1H)，7.96-7.93(d，1H)，4.57-4.53(s，1H)，4.31-4.27(d，2H)，4.23-4.18(d，2H)，3.42-3.39(s，3H)，1.50-1.47(s，9H)；C13H19N3O5S的MS(EI)330(MH+)。
3-羥基-3-[2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(215毫克，0.652毫摩爾)和氨水(7毫升，28％溶液)在二氧雜環己烷(15毫升)中的溶液在密封的鋼彈釜中在80℃下加熱4小時。混合物冷卻至室溫，並蒸發溶劑。殘餘物溶解在二氯甲烷和飽和碳酸鈉溶液中。分離有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液。所得粗製3-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-羥基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(140毫克，100％)無需進一步提純即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.38-8.35(d，1H)，6.97-6.94(d，1H)，5.30-5.28(s，2H)，4.23-4.18(d，2H)，4.08-4.04(d，2H)，1.48-1.45(s，9H)。
在3-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-羥基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(140毫克，0.524毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(3毫升)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在真空中濃縮。所得粗3-(2-氨基嘧啶-4-基)吖丁啶-3-醇(87毫克，100％)無需進一步提純即可使用。
將按照類似於US 7,019,033中所述的程序製成的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(201毫克，0.512毫摩爾)、3-(2-氨基嘧啶-4-基)吖丁啶-3-醇(87毫克，0.52毫摩爾)、苯並三唑-1-基-氧基-三(吡咯啉並)六氟磷酸鏻(293毫克，0.563毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(270微升，2.82毫摩爾)在N，N-二甲基甲醯胺(2毫升)中的溶液在室溫下攪拌20小時。混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分相。分離有機層，並用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾，在真空中濃縮濾液。殘餘物通過反相HPLC提純，獲得標題化合物3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(22毫克，7％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.23-8.20(d，1H)，7.48-7.43(d，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.09-7.00(m，1H)，6.88-6.84(d，1H)，6.70-6.63(t，1H)，4.59-4.54(d，1H)，4.45-4.40(d，1H)，4.23-4.18(d，1H)，3.04-3.99(t，1H)；C20H15F3IN5O2的MS(EI)542(MH+)。
使用相同或類似的合成技術並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物 實施例8(a)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-吡啶-2-基吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)8.47(m，1H)，7.80(m，1H)，7.65(d，1H)，7.44(m，1H)，7.33(m，3H)，7.04(m，1H)，6.65(m，1H)，4.61(d，1H)，4.44(d，1H)，4.29(d，1H)，4.12(d，1H)。C21H15F3IN3O2的MS(EI)526(MH+)。
實施例8(b)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-咪唑-2-基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.42(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.02(m，3H)，6.63(m，1H)，4.65(d，1H)，4.42(d，1H)，4.33(d，1H)，4.16(d，1H)。C19H14F3IN4O2的MS(EI)515(MH+)。
實施例8(c)3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.55(br s，2H)，7.42(m，2H)，7.33(m，1H)，7.23(m，2H)，7.04(m，1H)，6.65(m，1H)，4.76(d，1H)，4.57(d，1H)，4.43(d，1H)，4.25(d，1H). MS(EI)forC23H16F3IN4O2565(MH+). 實施例8(d)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.41(m，1H)，7.36(m，1H)，7.31(m，1H)，7.02(m，1H)，6.67(br s，1H)，6.63(m，1H)，4.63(d，1H)，4.39(d，1H)，4.30(d，1H)，4.13(d，1H)，2.18(s，3H)。C20H16F3IN4O2的MS(EI)529(MH+). 實施例8(e)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.47(br s，1H)，7.40(dd，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.81(ddd，1H)，6.62(ddd，1H)，5.84-5.72(m，1H)，5.27-5.20(m，2H)，4.22-3.94(m，4H)，2.52(d，2H)，2.25(s，1H)；C19H16F3IN2O2的MS(EI)489(MH+)。
實施例8(f)3-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]丙烷-1，2-二醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.43(br s，1H)，7.39(dd，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.82(ddd，1H)，6.61(ddd，1H)，4.31-3.91(m，5H)，3.68(br d，1H)，3.54-3.49(m，1H)，2.01-1.80(m，2H)；C19H18F3IN2O4的MS(EI)523(MH+)。
實施例8(g)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-乙烯基吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.48(br s，1H)，7.40(dd，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.81(ddd，1H)，6.62(ddd，1H)，6.15(dd，1H)，5.39(d，1H)，5.28(d，1H)，4.30-4.10(m，4H)；C18H14F3IN2O2的MS(EI)475(MH+)。
實施例8(h)1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙烷-1，2-二醇鹽酸鹽1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.66(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.17(q，1H)，6.74-6.65(m，1H)，4.50-3.58(br，3H)，4.29(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.87(t，1H)，3.66(t，1H)，3.56-3.32(m，3H)；C18H16F3IN2O4的MS(EI)509(MH+)。
實施例8(i)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-乙基吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.23(br s，1H)，7.40(d，1H)，7.33(d，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，4.14-3.94(m，4H)，1.78(q，2H)，0.96(t，3H)；C18H16F3IN2O2的MS(EI)477(MH+)。
實施例8(j)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-甲基吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.31(br s，1H)，7.40(d，1H)，7.33(d，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，4.24-4.04(m，4H)，1.55(s，3H)；C17H14F3IN2O2的MS(EI)463(MH+)。
實施例8(k)3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)8.22-8.20(d，1H)，7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.88-6.84(d，1H)，6.70-6.61(t，1H)，4.59-4.54(d，1H)，4.44-4.39(d，1H)，4.23-4.19(d，1H)，4.05-3.99(d，1H)，3.90-3.81(d，1H)，1.99-1.97(s，3H)；C20H15F3IN5O2的MS(EI)542(MH+)。
實施例8(m)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-吡咯-2-基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.37(dd，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.07-6.97(m，1H)，6.73-6.68(m，1H)，6.65-6.56(m，1H)，6.06-5.98(m，2H)，4.49-4.40(m，1H)，4.32-4.18(m，2H)，4.15-88-4.07(m，1H)。C20H15F3IN3O2的MS(EI)514(MH+)。
實施例8(n)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.34(dd，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.06-6.97(m，1H)，6.89-6.86(m，1H)，6.62-6.55(m，1H)，4.88-4.80(m，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.38-4.30(m，1H)，4.21-4.12(m，1H)，3.68(s，3H)。C20H16F3IN4O2的MS(EI)529(MH+)。
實施例9 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(三氟甲基)吖丁啶-3-醇
將使用實施例6中所述的程序製成的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮(25毫克，0.056毫摩爾)放入DMF(0.5毫升)中，隨後加入(三氟甲基)三甲基矽烷(40微升，0.28毫摩爾)和碳酸銫(22毫克，0.067毫摩爾)，將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用乙醚和水分相，有機相用另外的水及隨後的鹽水洗滌三次，並在無水硫酸鈉上乾燥。過濾並濃縮，隨後用己烷:乙酸乙酯3:2作為洗脫劑對殘餘物進行矽膠快速色譜法，獲得無色結晶固體狀的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(三氟甲基)吖丁啶-3-醇(19.8毫克，69％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.31-8.26(br，1H)，7.40(d，1H)，7.33(d，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.86-6.80(m，1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.42(br s，2H)，4.18(br s，2H)。C17H11F6IN2O2的MS(EI)517(MH+)。
實施例10 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮肟
在使用類似於實施例6中所述的程序製成的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮(100毫克，0.22毫摩爾)在二氧雜環己烷(1.0毫升)中的溶液中，加入羥基胺(0.10毫升，50％水溶液，1.5毫摩爾)，所得溶液在60℃下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，通過反相HPLC提純粗產物，獲得1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮肟(56毫克，54％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.43(br s)，7.43-7.39(m，2H)，7.35-7.32(dd，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.87-6.81(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，4.89(br s，2H)，4.85(br s，2H)；C16H11F3IN3O2的MS(EI)462(MH+)。
實施例11 N-丁基-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺
在使用類似於實施例2中所述的程序製成的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺(0.09M在乙腈中，500微升，0.045毫摩爾)溶液中，加入三乙胺(20微升，0.135毫摩爾)和正丁基溴(6.14微升，0.054毫摩爾)，隨後加入追加的乙腈(1.0毫升)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。此時通過反相HPLC法直接提純以獲得標題化合物(8.4毫克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.35(br s，2H)，4.00(br s，1H)，3.87(br s，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.20(br s，3.5H)，2.56(t，2H)，2.03(s，2H)，1.50-1.42(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，0.91(t，3H)。C20H21F3IN3O的MS(EI)504(MH+)。
實施例12 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲基吖丁啶-3-胺
在使用類似於實施例2中所述的程序製成的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺(0.10M，在乙腈中，1.0毫升，0.09毫摩爾)在1:1比率的甲醇與四氫呋喃(2.0毫升)中的溶液中，加入甲醛(37重量％，6.7微升，0.09毫摩爾)，隨後加入氰基硼氫化鈉(11.0毫克，0.18毫摩爾)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，此時用飽和氯化銨水溶液淬滅。隨後直接通過反相HPLC法提純該溶液，獲得標題化合物(14.9毫克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.13(br s，1H)，7.35(d，1H)，7.30(d，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.60-6.54(m，1H)，4.46-4.33(br m，4H)，3.93(br m，1H)，2.64(s，3H)。C17H15F3IN3O的MS(EI)462(MH+)。
使用相同或類似的合成技術並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物 實施例12(a).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲基吖丁啶-3-胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.13(br s，1H)，7.35(d，1H)，7.30(d，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.60-6.54(m，1H)，4.46-4.33(br m，4H)，3.93(br m，1H)，2.64(s，3H)。C17H15F3IN3O的MS(EI)462(MH+)。
實施例12(b).2-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基}乙醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.20(s，1H)，7.36(d，1H)，7.30(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.61-6.55(m，1H)，4.43(br m，3H)，3.98(br m，1H)，3.87(br m，1H)，3.02(br m，1H)，1.24-1.20(m，1H)。C18H17F3IN3O2的MS(EI)492(MH+)。
實施例12(c).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]丙烷-1，3二胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H)，7.39(d，1H)，7.32(d，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.33(br s，2H)，3.99(br s，1H)，3.84(br s，1H)，3.71-3.64(m，1H)，2.91(t，2H)，2.70-2.66(m，2H)，2.01(s，4H)，1.76-1.69(m，2H)。C19H20F3IN4O的MS(EI)505(MH+)。
實施例12(d).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-乙基吖丁啶-3-胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.47(s，1H)，7.38(d，1H)，7.31(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.62-6.57(m，1H)，4.49(br s，3H)，4.36(br s，2H)，4.08(br s，1H)，3.94(br s，1H)，3.77-3.72(m，1H)，2.69-2.63(m，2H)，1.99(s，2H)，1.14(t，3H)。C18H17F3IN3O的MS(EI)476(MH+)。
實施例12(e).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2-甲基丙基)吖丁啶-3-胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.38(d，1H)，7.31(d，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.83-6.76(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.34(br s，2H)，4.00(br s，1H)，3.86(br s，1H)，3.71-3.66(m，1H)，3.42(br s，2H)，2.36(d，2H)，2.00(s，1H)，1.75-1.65(m，1H)，0.91(d，6H)。C20H21F3IN3O的MS(EI)504(MH+)。
實施例12(f).N-(環丙基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.39(d，1H)，7.32(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，5.78(s，3H)，4.36(br s，2H)，4.10(br s，1H)，3.94(br s，1H)，3.81-3.75(m，1H)，2.49(d，2H)，2.01(s，4H)，0.94-0.86(m，1H)，0.53(d，2H)，0.13(d，2H)。C20H19F3IN3O的MS(EI)502(MH+)。
實施例12(g).N-(環己基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.55(br s，2H)，4.33(br m，2H)，4.02(br s，1H)3.87(br s，1H)，3.71-3.65(m，1H)，2.38(d，2H)，1.74-1.68(m，4H)，1.46-1.36(m，1H)，1.27-1.12(m，3H)，0.94-0.84(m，2H)。C23H25F3IN3O的MS(EI)544(MH+)。
實施例12(h).N-(環戊基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.32(s，1H)，7.37(d，1H)，7.31(d，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.44-4.37(m，3H)，4.02-3.96(m，1H)，2.84(d，2H)，2.54(br s，5H)，2.20-2.12(m，1H)，1.88-1.81(m，2H)，1.68-1.54(m，4H)，1.24-1.15(m，2H)。C22H23F3IN3O的MS(EI)530(MH+)。
實施例13 1-({2，4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺
將2，4，6-三氟苯甲酸(643毫克，3.65毫摩爾)和2-氟-4-碘苯胺(1.0克，4.22毫摩爾)加入乙腈(30毫升)中，隨後加入氨基化鋰(290毫克，12.7毫摩爾)，將混合物在氮氣氣氛下加熱至60℃1小時。冷卻至室溫後，將混合物加入1N鹽酸水溶液(100毫升)中，過濾收集形成的沉澱物，用水再用己烷洗滌一次，在真空中乾燥，獲得棕褐色固體狀的2，4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(849毫克，59％收率)。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)13.72(br s，1H)，9.46(s，1H)，7.75(d，1H)，7.56(d，1H)7.28(tr，1H)，6.73-6.67(m，1H)，6.53(d，1H)。
將2，4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(100毫克，0.25毫摩爾)加入DMF(1毫升)中，隨後加入PyBOP(137毫克，0.26毫摩爾)，將混合物攪拌15分鐘，隨後加入NMM(60微升，0.5毫摩爾)和市售吖丁啶-3-基氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(43毫克，0.25毫摩爾)。使混合物在室溫下攪拌12小時，隨後用乙酸乙酯和水分相。有機相用追加的水和隨後的鹽水洗滌三次，並在無水硫酸鈉上乾燥。過濾並濃縮，隨後用己烷:乙酸乙酯3:1作為洗脫劑進行殘餘物的矽膠快速色譜法，獲得無色油狀的[1-({2，4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(125毫克)。
將該油加入三氟乙酸(1毫升)中，使其在室溫下放置5分鐘，隨後在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分相，有機相用鹽水洗滌，隨後在無水硫酸鈉上乾燥。將有機溶液過濾並濃縮，隨後將殘餘物加入甲醇(1毫升)中，隨後加入4N在二氧雜環己烷中的HCl，直到溶液為酸性。濃縮該溶液，殘餘物用乙醚研製，獲得粘稠沉澱物。過濾收集固體，並在真空中乾燥，獲得1-({2，4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺鹽酸鹽(58毫克，48％總收率)。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)8.67(br s，3H)，8.45(s，1H)，7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.25(tr，1H)，6.77(tr，1H)，6.48(d，1H)，4.28-4.23(m，2H)，4.13-4.06(m，3H)。C16H13F3IN3O的MS(EI)448(MH+)。
實施例14 1-({4，5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺
將2，4，5-三氟苯甲酸(643毫克，3.65毫摩爾)和2-氟-4-碘苯胺(1.0克，4.22毫摩爾)加入乙腈(30毫升)中，隨後加入氨基化鋰(290毫克，12.7毫摩爾)，將混合物在氮氣氣氛下加熱至60℃ 1小時。冷卻至室溫後，將混合物加入1N鹽酸水溶液(100毫升)中，過濾收集形成的沉澱物，用水和隨後的己烷洗滌一次，在真空中乾燥，獲得棕褐色固體狀的4，5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(624毫克，43％收率)。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)13.65(br s，1H)，9.63(s，1H)，7.84(tr，1H)，7.71(d，1H)，7.52(d，1H)，7.32(tr，1H)，7.03-6.98(dd，1H)。
將4，5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(100毫克，0.25毫摩爾)加入DMF(1毫升)中，隨後加入PyBOP(137毫克，0.26毫摩爾)，將混合物攪拌15分鐘，隨後加入NMM(60微升，0.5毫摩爾)和市售吖丁啶-3-基氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(43毫克，0.25毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌12小時，隨後用乙酸乙酯和水分相。有機相用追加的水和隨後的鹽水洗滌三次，並在無水硫酸鈉上乾燥。過濾並濃縮，隨後使用己烷:乙酸乙酯3:1作為洗脫劑進行殘餘物的矽膠快速色譜法，獲得無色油狀的[1-({4，5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(131毫克)。將該油加入三氟乙酸(1毫升)中，使其在室溫下靜置5分鐘，隨後在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分相，有機相用鹽水洗滌，隨後在無水硫酸鈉上乾燥。過濾並濃縮有機溶液，隨後加入4N在二氧雜環己烷中的HCl，直到溶液為酸性。濃縮該溶液，殘餘物用乙醚研製，獲得粘稠沉澱物。過濾收集固體，在真空中乾燥，獲得1-({4，5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺鹽酸鹽(67毫克，55％總收率)。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)9.02(s，1H)，8.54(br s，3H)，7.68(dd，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.22(tr，1H)，7.16(dd，1H)，4.60(br s，1H)，4.23(br s，2H)，4.03(br m，2H)。C16H13F3IN3O的MS(EI)448(MH+)。
實施例15 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2，3-二羥基丙基)-3-羥基吖丁啶-3-羧醯胺
在0℃下將使用類似於對一般合成部分的合成方案1所述的程序製成的1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(2.75克，9.98毫摩爾))、

分子篩和4-甲基嗎啉(1.1毫升，10.0毫摩爾)懸浮在二氯甲烷(20毫升)中。加入4-甲基嗎啉N-氧化物(2.93克，25.0毫摩爾)和過釕酸四丙基銨(140毫克，0.399毫摩爾)，並將混合物在環境條件下攪拌24小時。使用5％在乙酸乙酯中的三乙胺作為洗脫劑通過二氧化矽塞過濾該混合物。濾液在真空中濃縮，殘餘物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分相。有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，8:1己烷:乙酸乙酯)獲得1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-酮(871毫克，3.68毫摩爾，37％產率)1H NMR(400MHz，CDCl3)7.50-7.46(m，4H)，7.33-7.27(m，4H)，7.27-7.19(m，2H)，4.59(s，1H)，4.01(s，4H)；C16H15NO的MS(EI)238(MH+)。
1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-酮(600毫克，2.53毫摩爾)溶解在二氯甲烷(1毫升)中，用三乙胺(0.5毫升，3.59毫摩爾)和三甲基甲矽烷腈(0.8毫升，6.01毫摩爾)在環境條件下處理2小時，隨後將混合物在真空中濃縮產生黃色固體狀的1-(二苯基甲基)-3-[(三甲基甲矽烷基)氧基]吖丁啶-3-腈(774毫克，2.30毫摩爾，91％產率)。1-(二苯基甲基)-3-[(三甲基甲矽烷基)氧基]吖丁啶-3-腈(250毫克，0.744毫摩爾)在0℃下溶解在二氯甲烷(2毫升)中，並逐滴加入濃硫酸(0.2毫升)。混合物在環境條件下攪拌2小時，隨後冷卻到0℃，小心地逐滴加入25％氫氧化銨溶液至pH約10-11。混合物用二氯甲烷萃取兩次。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得殘餘物，將其用己烷/醚研製以產生灰白色固體狀的1-(二苯基甲基)-3-羥基吖丁啶-3-羧醯胺(160毫克，0.567毫摩爾，76％收率)1HNMR(400MHz，CDCl3)7.92(br s，1H)，7.39-7.34(m，4H)，7.33-7.27(m，4H)，7.27-7.19(m，2H)，5.61(br s，1H)，4.45(s，1H)，4.34(s，1H)，3.50(dd，2H)，3.20(dd，2H)；C17H18N2O2的MS(EI)283(MH+)。
1-(二苯基甲基)-3-羥基吖丁啶-3-羧醯胺(1.1克，3.90毫摩爾)用10％在乙醇(15毫升)和水(2毫升)中的氫氧化鈉在回流下處理2小時，隨後在真空中濃縮。殘餘物用1N鹽酸中和(pH～7)，過濾收集沉澱物並凍幹，獲得1-(二苯基甲基)-3-羥基吖丁啶-3-羧酸(假定為3.90毫摩爾)，其不經進一步提純即使用1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.45-7.40(m，4H)，7.31-7.25(m，4H)，7.21-7.15(m，2H)，4.52(s，1H)，3.46(dd，2H)，3.02(dd，2H)；C17H17NO3的MS(EI)284(MH+)。
1-(二苯基甲基)-3-羥基吖丁啶-3-羧酸(假定為3.90毫摩爾)懸浮在甲醇(40毫升)中，加入4N在二氧雜環己烷中的鹽酸(1毫升，4毫摩爾)。將碳上的20重量％氫氧化鈀(100毫克)加入溶液中，並將該混合物用氫氣在40psi下處理2小時。過濾混合物，濾液在真空中濃縮，獲得3-羥基吖丁啶-3-羧酸鹽酸鹽，將其溶解在四氫呋喃(5毫升)和水(5毫升)中，並用碳酸鉀(1.615克，11.7毫摩爾)處理，並加入二碳酸二叔丁酯(935毫克，4.29毫摩爾)。將混合物在環境條件下攪拌17小時，隨後混合物在乙酸乙酯和水之間分相。含水部分用乙酸乙酯萃取，隨後酸化至pH約3-4，再用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-羥基吖丁啶-3-羧酸，將其溶解在DMF(3毫升)中。加入苯並三唑-1-基氧基三(吡咯啉)六氟磷酸鏻(2.028克，3.90毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.7毫升，4.03毫摩爾)。混合物在環境條件下攪拌5分鐘，隨後加入烯丙基胺(0.6毫升，8.03毫摩爾)，將混合物攪拌17小時。混合物在乙酸乙酯和5％氯化鋰之間分相。有機部分用20％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，隨後在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯)產生3-羥基-3-[(丙-2-烯-1-基氨基)羰基]吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(782毫克，3.05毫摩爾，由1-(二苯基甲基)-3-羥基吖丁啶-3-羧醯胺計收率為78％)。3-羥基-3-[(丙-2-烯-1-基氨基)羰基]吖丁啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(782毫克，3.05毫摩爾)溶解在甲醇(10毫升)中，加入在二氧雜環己烷中的4N鹽酸(2毫升，8毫摩爾)。將混合物回流15分鐘，隨後在真空中濃縮，獲得3-羥基-N-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-羧醯胺鹽酸鹽(3.05毫摩爾)。
將使用類似於US 7,019,033中所述的程序製成的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(1.20克，3.05毫摩爾)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.20克，9.86毫摩爾)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(701毫克，3.66毫摩爾)溶解在DMF(10毫升)中。將混合物在環境條件下攪拌5分鐘，隨後加入在DMF(5毫升)中的3-羥基-N-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-羧醯胺鹽酸鹽(3.05毫摩爾)，將混合物攪拌15小時。混合物在乙酸乙酯和5％氯化鋰之間分相。有機部分用20％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，隨後在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，60-85％在己烷中的乙酸乙酯)和隨後的反相HPLC法產生1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基-N-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-羧醯胺(150毫克，0.282毫摩爾，9％收率)1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.64(br s，1H)，8.13(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.21-7.12(m，1H)，6.84(br s，1H)，6.72(ddd，1H)，5.83-5.72(m，1H)，5.10-4.99(m，2H)，4.38(d，1H)，4.20(d，1H)，4.02(d，1H)，3.86(d，1H)，3.73-3.68(m，2H)；C20H17F3IN3O3的MS(EI)532(MH+)。
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基-N-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-羧醯胺(88毫克，0.166毫摩爾)和4-甲基嗎啉N-氧化物(58毫克，0.496毫摩爾)溶解在丙酮/水(4:1；10毫升)中，並加入四氧化鋨(2.5重量％在水中；0.1毫升)。該溶液在環境條件下攪拌15小時，隨後用飽和亞硫酸氫鈉(2毫升)淬滅，並在真空中濃縮。殘餘物在乙酸乙酯和鹽水之間分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過反相HPLC法提純，獲得1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2，3-二羥基丙基)-3-羥基吖丁啶-3-羧醯胺(68毫克，0.120毫摩爾，72％收率)1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.65(br s，1H)，7.72(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.21-7.12(m，1H)，6.92(br s，1H)，6.72(ddd，1H)，5.00-4.10(br，2H)，5.10-4.99(m，2H)，4.39(d，1H)，4.20(d，1H)，4.02(d，1H)，3.54-3.45(m，1H)，3.34-3.21(m，2H)，3.06-2.96(m，1H)；C20H19F3IN3O5的MS(EI)566(MH+)。
實施例15(a).使用相同或類似的合成技術，並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-羧醯胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.63(br s，1H)，7.58(dd，1H)，7.42-7.36(m，3H)，7.34-7.28(m，1H)，7.22-7.12(m，1H)，6.76-6.68(m，2H)，4.39(d，1H)，4.19(d，1H)，4.00(d，1H)，3.83(d，1H)；C17H13F3IN3O3的MS(EI)492(MH+)。
實施例16 6-{[3-(氨基甲基)-3-(甲基氧基)吖丁啶-1-基]羰基}-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺
將在THF(1毫升)中的使用類似於參考3中所述的程序製成的苯基甲基1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-羧酸苯基甲酯(165毫克，0.75毫摩爾)加入在THF(10毫升)中飽和的無水氨中，使混合物在密封釜中在室溫下攪拌超過24小時。隨後濃縮該溶液，並加回THF(1毫升)中，隨後加入二碳酸二叔丁酯(164毫克，0.75毫摩爾)並在室溫下攪拌1小時。隨後濃縮混合物，殘餘物通過矽膠快速色譜法用己烷∶乙酸乙酯(1:1)作為洗脫劑提純，獲得3-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-3-羥基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(16.5毫克，7％收率)和未反應的環氧化物(120毫克，73％回收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.34(m，5H)，5.10(br，1H)，5.09(s，2H)，4.68(s，1H)，3.90(dd AB，4H)，3.41(d，2H)，1.44(s，9H)。
將3-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-3-羥基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(16.5毫克，0.05毫摩爾)和10％Pd/C(8毫克)加入甲醇(2毫升)中，並在環境壓力下氫化超過12小時。過濾去除催化劑，濾液濃縮，並在真空中乾燥。將殘餘物加入THF(1毫升)中，隨後加入DIPEA(10毫升，～.06毫摩爾)和使用類似於參考1中所述的程序製成的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲醯氟(19.8毫克，0.05毫摩爾)，該溶液在室溫下攪拌30分鐘。濃縮並通過使用己烷:乙酸乙酯(1:1.5)的矽膠快速色譜法提純殘餘物，獲得{[1-({3，4-二氟-2[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(19毫克，66％收率)。
將{[1-({3，4-二氟-2[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(8.0毫克，0.014毫摩爾)和氧化銀(I)(12毫克，0.05毫摩爾)加入碘代甲烷(0.5毫升)中，使混合物回流4小時。隨後將懸浮液冷卻至室溫，用過量乙醚稀釋，隨後過濾。濾液濃縮，並通過使用己烷:乙酸乙酯(1:1)作為洗脫劑的矽膠快速色譜法提純，獲得{[1-({3，4-二氟-2[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(甲基氧基)吖丁啶-3-基]甲基}氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(2毫克)。將該材料加入TFA(0.5毫升)中，使其靜置5分鐘，隨後在真空中濃縮。殘餘物從甲醇(2毫升)中共沸並將殘餘物在真空中乾燥以獲得作為無定形固體的6-{[3-(氨基甲基)-3-(甲基氧基)吖丁啶-1-基]羰基}-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺三氟乙酸鹽(2.3毫克，27％收率)。C18H17F3IN3O的MS(EI)492(MH+)。
實施例17 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇
將乙酸叔丁酯(566毫升，4.2毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液冷卻至-78℃。在該溶液中加入LHMDS(5.25毫升，1.0M己烷溶液，5.25毫摩爾)，所得混合物在-78℃下攪拌20分鐘。在該溶液中加入使用類似實施例15中所述的程序製成的1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-酮(500毫克，2.1毫摩爾)。攪拌1小時後，加入飽和氯化銨水溶液，將混合物升溫至室溫。加入水和醚，所得兩相混合物分相。水相用醚萃取一次。合併的有機萃取物在硫酸鎂上乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過快速色譜法(80％己烷:20％乙酸乙酯)提純殘餘物以提供淺黃色固體狀的[1-(二苯基甲基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙酸-1，1-二甲基乙酯(644毫克，1.8毫摩爾，87％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40(m，4H)，7.26(m，4H)，7.19(m，2H)，4.40(s，1H)，4.02(s，1H)，3.15(m，2H)，3.05(m，2H)，2.83(s，2H)，1.45(s，9H)。
在0℃下在[1-(二苯基甲基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙酸-1，1-二甲基乙酯(333毫克，0.94毫摩爾)在THF(3毫升)中的溶液中加入氫化鋁鋰(940毫升1.0M的THF溶液，0.94毫摩爾)。混合物在升溫至室溫的同時攪拌3小時20分鐘。小心地將在溶液中加入水(36毫升)，隨後加入15％氫氧化鈉(36毫升)和更多水(108毫升)。通過C鹽過濾去除所得沉澱物，並將濾液濃縮至幹，獲得無色漿料1-(二苯基甲基)-3-(2-羥乙基)吖丁啶-3-醇(228毫克，0.80毫摩爾，85％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38(m，4H)，7.26(m，4H)，7.19(m，2H)，4.37(s，1H)，3.92(m，2H)，3.32(m，2H)，2.96(m，2H)，2.07(m，2H)。
將氫氧化鈀(100毫克)懸浮在1-(二苯基甲基)-3-(2-羥乙基)吖丁啶-3-醇(228毫克，0.80毫摩爾)在甲醇(15毫升)中的溶液中，將混合物置於50psi的氫氣氣氛下4小時。隨後經C鹽過濾除去催化劑，濾液在真空中濃縮以提供3-(2-羥基乙基)吖丁啶-3-醇。該材料不經提純即用在隨後反應中。在使用類似於US 7,019,033中所述的程序製成的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(314毫克，0.80毫摩爾)在DMF(4毫升)中的溶液中，加入PyBOP(416毫克，0.80毫摩爾)和三乙胺(223毫升，1.6毫摩爾)。最後，加入未提純的3-(2-羥基乙基)吖丁啶-3-醇，並將所得混合物在室溫下攪拌16小時。加入水和乙酸乙酯並分層。水相用乙酸乙酯再萃取一次。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，在硫酸鎂上乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過用乙酸乙酯洗脫的快速色譜法提純殘餘物，提供無色油狀的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-羥基乙基)吖丁啶-3-醇(303毫克，0.62毫摩爾，78％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.46(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.13(m，1H)，6.81(m，1H)，6.60(m，1H)，4.37(br s，1H)，4.28(br m，4H)，3.94(br s，2H)，2.19(br s，1H)，2.02(m，2H)；C18H16F3IN2O3的MS(EI)491(M-H)。
將乙二醯氯(13毫升，0.15毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液冷卻至-78℃，隨後加入DMSO(22毫升，0.31毫摩爾)。在該混合物中加入懸浮在二氯甲烷(1毫升)中的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-羥基乙基)吖丁啶-3-醇(67.8毫克，0.14毫摩爾)。在-78℃下攪拌10分鐘後，加入三乙胺(78毫升，0.56毫摩爾)，並使混合物升溫至室溫。溶液用二氯甲烷稀釋，用0.5N HCl洗滌。水相洗滌液隨後用二氯甲烷萃取。合併有機萃取物，在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。通過快速色譜法提純殘餘物以提供白色固體狀的[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙醛(22.1毫克，0.045毫摩爾，32％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.82(s，1H)，8.46(s，1H)，7.39(m，1H)，7.33(m，1H)，7.11(m，1H)，6.81(m，1H)，6.61(m，1H)，4.32-3.96(br m，4H)，3.41(t，2H)，3.07(s，1H)；C18H14F3IN2O3的MS(EI)491(MH+)。
在[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙醛(38.0毫克，0.078毫摩爾)在1，2-二氯甲烷(1毫升)中的溶液中，加入三異丙胺(27微升，0.31毫摩爾)，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(26毫克，0.12毫摩爾)。將該混合物濃縮至幹，然後通過製備HPLC提純以提供淺黃色固體狀的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇(21.5毫克)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ 8.54(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.31(m，1H)，7.17(m，1H)，6.67(m，1H)，4.02(m，1H)，3.89(m，2H)，3.71(m，1H)，2.70(m，1H)，2.63(m，2H)，1.86(s，3H)，1.75(m，2H)，0.97(d，6H)；C21H23F3IN3O2的MS(EI)534(MH+)。
實施例18 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1，1-二甲基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇
在冷卻至0℃的，使用類似於實施例6中所述的程序製成的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮(500毫克，1.12毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中，加入四氯化鈦(125微升，1.12毫摩爾)。將該深棕色溶液在0℃下攪拌45分鐘，然後加入在0℃的甲基三甲基甲矽烷基二甲基烯酮縮醛(550微升，2.24毫摩爾)。在添加後，使該溶液升溫至室溫，並攪拌1小時。然後使反應混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分相。含水部分用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機部分用水、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，產生棕色油，其通過柱色譜法提純。用10％在二氯甲烷中的二乙醚洗脫，將分離的產物在真空中濃縮以獲得520毫克，0.95毫摩爾(85％)白色泡沫狀的2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]-2-甲基丙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.34(s，1H)，7.38(d，1H)，7.31(d，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.85-6.77(m，1H)，6.63-6.56(m，1H)，4.26-4.20(m，2H)，4.13-4.09(m，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.70(s，3H)，1.23(s，6H)。(EI)C21H20F3IN2O4的MS547(MH-)。
將2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]-2-甲基丙酸甲酯(520毫克，0.95毫摩爾)在4N氫氧化鉀水溶液(5毫升)中的溶液在50℃下攪拌1小時。使用濃鹽酸水溶液，將反應混合物酸化至pH5並用乙酸乙酯分相。將含水部分用乙酸乙酯萃取兩次並將合併的有機部分用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得300毫克，0.56毫摩爾(59％)白色固體狀的2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]-2-甲基丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO)8.49(s，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，6.68-6.58(m，1H)，3.98-3.94(m，2H)，3.80-3.77(m，1H)，3.55-3.52(m，1H)，0.88(s，6H)。C20H18F3IN2O4的MS(EI)535(MH+)。
在2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]-2-甲基丙酸(300毫克，0.56毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液中，加入三乙胺(80微升，0.56毫摩爾)，然後加入PyBOP(295毫克，0.56毫摩爾)，並最終加入硼氫化鈉(64毫克，1.68毫摩爾)。將該混合物在室溫下攪拌1小時。通過加入20％檸檬酸水溶液，將反應混合物淬滅，然後用乙酸乙酯分相。有機部分用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供白色固體，將其通過柱色譜法提純。用60％在己烷中的乙酸乙酯洗脫，分離的產物在真空中濃縮以提供238毫克，0.46毫摩爾(82％)白色固體狀的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)吖丁啶-3-醇。1H NMR(400MHz，DMSO)8.53(s，1H)，7.57(d，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，6.70-6.64(m，1H)，5.61(s，1H)，4.57(br s，1H)，4.30-4.27(m，1H)，4.18-4.15(m，1H)，3.80-3.77(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.25(s，2H)，0.76(d，6H)；C20H20F3IN2O3的MS(EI)521(MH+)。
將1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)吖丁啶-3-醇(200毫克，0.38毫摩爾)和戴斯-馬丁高價碘化物(240毫克，0.57毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入10％硫代硫酸鈉水溶液(2毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2毫升)，並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物分相併將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機部分用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，以獲得白色固體，其通過柱色譜法提純。用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脫，分離的產物在真空中濃縮以提供100毫克，0.20毫摩爾(53％)白色固體狀的2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]-2-甲基丙醛，其立即溶解在四氫呋喃(2毫升)中。在該溶液中加入異丙胺(34微升，0.40毫摩爾)，然後加入三乙醯氧基硼氫化物(212毫克，1.0毫摩爾)。將該溶液在室溫下攪拌15小時。將反應混合物在真空中濃縮並在20％檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分相。水部分用乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機部分用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供黃色油，其通過製備反相HPLC提純。分離的產物在真空中濃縮以提供50毫克，0.07毫摩爾(36％)白色固體狀的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1，1-二甲基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇乙酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO)8.47(br s，1H)，7.55(d，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，6.68-6.63(m，1H)，4.17-4.08(m，2H)，3.76-3.73(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，2.58-2.51(m，1H)，2.45-2.37(m，2H)，0.92(t，6H)，0.78(d，6H)；C23H27F3IN3O2的MS(EI)562(MH+)。
實施例19 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-胺
在使用類似於Kozikowski and Fauq Synlett 1991，11，783-4中所述的程序製成的1-(二苯基甲基)-3-[(苯基甲基)氨基]吖丁啶-3-腈(0.80克，2.2毫摩爾)在乙醇(30毫升)中的溶液中加入固體氫氧化鈉(7.5毫摩爾)，所得混合物在室溫下攪拌3天。向反應混合物中加入水(6毫升)，在90℃下繼續攪拌2小時。用濃鹽酸將反應混合物的pH值調節至5，白色固體沉澱。將混合物冷卻，用水(50毫升)稀釋，收集固體，用水洗滌，隨後在真空中乾燥，獲得1-(二苯基甲基)-3-[(苯基甲基)氨基]吖丁啶-3-羧酸(0.75克，88％收率)，C24H24N2O2的MS(EI)373(MH+)。
在1-(二苯基甲基)-3-[(苯基甲基)氨基]吖丁啶-3-羧酸(0.50克，1.34毫摩爾)、N，N-二異丙基乙胺(0.47毫升，2.68毫摩爾)在DMF(3毫升)中的混合物中加入1-苯並三唑基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻(1.34克，2.68摩爾)，將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。在該混合物中加入2-丙胺(0.22毫升，2.68毫摩爾)，並繼續攪拌18小時。反應混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，用2％檸檬酸水溶液、5％氯化鋰和鹽水溶液(各50毫升)洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮，產生油狀殘餘物，將其通過快速色譜法(矽膠，用15-25％乙酸乙酯-己烷洗脫)提純，獲得1-(二苯基甲基)-N-(1-甲基乙基)-3-[(苯基甲基)氨基]吖丁啶-3-羧醯胺(0.51克，92％收率)，C27H31N3O的MS(EI)414(MH+)。
在室溫下在1-(二苯基甲基)-N-(1-甲基乙基)-3-[(苯基甲基)氨基]吖丁啶-3-羧醯胺(0.40克，0.97毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液中加入氫化鋰鋁在四氫呋喃中的溶液(1M，2.90毫升，2.90毫摩爾)，所得混合物在50℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用20％氫氧化物水溶液(1毫升)淬滅，用醚(50毫升)稀釋並過濾。濾液用鹽水溶液(各20毫升)洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮，產生油狀殘餘物，其通過快速色譜法(矽膠，用5％甲醇-二氯甲烷洗脫)提純以產生1-(二苯基甲基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}-N-(苯基甲基)吖丁啶-3-胺(0.35克，90％收率)，1H NMR(400MHz，CDCl3)7.42-7.14(m，15H)，4.34(s，1H)，3.66(s，2H)，3.22-3.18(d，2H)，2.97(s，2H)，2.90-2.86(d，2H)，2.68-2.62(p，1H)，1.09-1.07(d，6H)；C27H33N3的MS(EI)400(MH+)。
在1-(二苯基甲基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}-N-(苯基甲基)吖丁啶-3-胺(0.35克，0.88毫摩爾)在甲醇中的溶液中加入氯化氫在二氧雜環己烷中的溶液(4摩爾溶液，0.96毫升，4.40毫摩爾)，將所得混合物濃縮產生白色固體，將其放回甲醇中。在該溶液中加入氫氧化鈀(在碳上，20％，0.50克，0.19毫摩爾)，所得混合物在50psi下在Parr裝置中搖振3小時。將反應混合物過濾並濃縮產生固體，用醚洗滌並在真空中乾燥，獲得白色固體狀的3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-胺鹽酸鹽(0.18克，81％收率)。C7H17N3的MS(EI)144(MH+)。
在3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-胺鹽酸鹽(20毫克，0.079毫摩爾)在飽和碳酸氫鈉溶液(1.0毫升)和二氧雜環己烷(1.0毫升)中的混合物中，加入使用類似於參考1中所述的程序製成的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲醯氟(31毫克，0.079毫摩爾)，所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用水(5毫升)稀釋，並用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。合併的萃取物用水和隨後用鹽水溶液(各5毫升)洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮，獲得油狀殘餘物，其通過反相HPLC提純以產生1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-胺(15毫克，37％收率)。1HNMR(400 MHz，d4-Methanol)7.46-7.43(dd，1H)，7.35-7.33(dd，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.08-7.01(dd，1H)，6.63，6.58(td，1H)，4.09-4.07(d，1H)，3.91-3.85(dd，2H)，3.76-3.73(d，1H).2.80-2.74(m，1H)，2.73(s，2H)，1.07-1.05(d，6H)；C20H22F3IN4O的MS(EI)519(MH+)。
實施例20 3-(1-氨基-2-甲基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
將使用類似於實施例3中所述的程序製成的3-氧吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(677.2毫克，3.96毫摩爾)加入2-甲基-1-硝基丙烷(5毫升)中，然後冷卻至0℃，然後加入叔丁醇鉀(444毫克，3.96毫摩爾)並使所得混合物經過30分鐘升溫至室溫。使混合物在乙酸乙酯和0.5N鹽酸水溶液中分相，然後用水和鹽水洗滌一次，然後在無水硫酸鎂上乾燥。過濾並濃縮，產生殘餘物(1.5克)，其通過使用3:1己烷:乙酸乙酯作為洗脫劑的矽膠快速色譜法進一步提純，以產生作為無色結晶固體的3-羥基-3-(2-甲基-1-硝基丙基)吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(730毫克，67％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.50(d，1H)，3.93(dd AB，2H)，3.85(s，2H)，3.58(s，1H)，2.54-2.48(m，1H)，1.44(s，9H)，1.04(d，6H)。
將3-羥基-3-(2-甲基-1-硝基丙基)吖丁啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(105毫克，0.38毫摩爾)加入甲醇(1毫升)中，然後加入在二氧雜環己烷中的4N無水氯化氫(1毫升)，並使酸性溶液在室溫下靜置15分鐘，然後濃縮並在真空中乾燥成無水殘餘物。將使用類似於US7,019,033中所述的程序製成的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(150毫克，0.38毫摩爾)加入DMF(0.7毫升)中，然後加入PyBOP(198毫克，0.38毫摩爾)，並使溶液在室溫下攪拌10分鐘。加入上述胺鹽酸鹽和在DMF溶液(0.7毫升)中的DIPEA(190微升，1.1毫摩爾)，將混合物在室溫下攪拌1小時。使混合物在乙酸乙酯和0.5N鹽酸水溶液之間分相，有機相用水然後用鹽水洗滌三次，並在無水硫酸鎂上乾燥。過濾和濃縮產生殘餘物，其通過使用1.5:1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑的矽膠快速色譜法進一步提純以產生無定形固體狀的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-甲基-1-硝基丙基)吖丁啶-3-醇(189毫克，90％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.41(br s，1H)，7.41(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.09(br m，1H)，6.81(q，1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.49(d，1H)，4.15-4.09(m，4H)，3.66(s，1H)，2.56-2.46(m，1H)1.03(d，6H)。
將1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-甲基-1-硝基丙基)吖丁啶-3-醇(189毫克，0.34毫摩爾)加入4:1 THF:水(5毫升)中，然後加入鐵粉(192毫克，3.4毫摩爾)和甲酸銨(429毫克，6.8毫摩爾)，並將混合物加熱至回流。在4小時後，加入追加的鐵粉(192毫克，3.4毫摩爾)和甲酸銨(429毫克，6.8毫摩爾)等分試樣並將該混合物再回流12小時。將混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯稀釋然後過濾。濾液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分相，然後用鹽水洗滌有機層，並在無水硫酸鈉上乾燥。過濾和濃縮產生殘餘物，其通過使用乙酸乙酯/在二氯甲烷中的10％甲醇作為洗脫劑的矽膠快速色譜法進一步提純，產生殘餘物(36.5毫克)，其通過製備反相HPLC進一步提純以產生在合併的純餾分凍幹後作為無色無定形固體的3-(1-氨基-2-甲基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸鹽(7.9毫克)。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)8.63(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.17(q，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.23(dd，1H)，4.03(dd，1H)，3.80(dd，1H)，3.66(dd，1H)，2.34(dd，1H)，1.79-1.70(m，1H)，0.84-0.77(m，6H)。C20H21F3IN3O2的MS(EI)520(MH+)。
使用相同或類似的合成技術並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物 實施例20(a).3-(1-氨基乙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.56(s，1H)，7.91(br s，2H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.72-6.65(m，2H)，4.33-4.29(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，4.16-4.14(m，1H)，4.07-3.94(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.51-3.45(m，1H)，1.15-1.12(m，1H)，1.10-1.08(m，1H)。C18H17F3IN3O2的MS(EI)492(MH+)。
實施例20(b).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[1-(乙基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.61(d，1H)，8.50(s，1H)，8.20(s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.82(s，1H)，6.74-6.67(m，1H)，4.38(d，1H)，4.27(d，1H)，4.18(d，1H)，4.06(d，2H)，3.99(d，1H)，3.89(d，1H)，3.82(d，1H)，3.49-3.43(m，1H)，3.04-2.80(m，4H)，1.21-1.12(m，6H)。C20H21F3IN3O2的MS(EI)520(MH+)。
實施例20(c).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.57(d，1H)，7.58(d，1H)，7.38(d，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.73-6.66(m，1H)，6.57(s，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.54(d，0.5H)，4.37(d，0.5H)，4.29(d，0.5H)，4.14(d，0.5H)，4.05(d，0.5H)，3.95(d，0.5H)，3.86(d，0.5H)，3.80(d，0.5H)，1.44-1.38(m，3H)。C18H16F3IN3O4的MS(EI)523(MH+)。
實施例20(d).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[1-(甲基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.63-8.55(m，1H)，8.44-8.23(m，1H)，7.79(br s，1H)，7.60(d，1H)，7.39(d，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.82(br s，0.5H)，6.73-6.65(m，1H)，4.38-3.77(m，4H)，1.18-1.07(m，3H).C19H19F3IN3O2的MS(EI)505(M+)。
實施例20(e).{1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸甲酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.59(d，1H)，7.58(d，1H)，7.41-7.05(m，4H)，6.72-6.64(m，1H)，5.84(d，1H)，4.20(d，0.5H)，4.08-4.04(m，1H)，3.92-3.85(m，1.5H)，3.76-3.71(m，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.46(d，2H)，0.99-0.95(m，3H)。C20H19F3IN3O4的MS(EI)550(MH+)。
實施例20(f).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.45(s，1H)，8.61(d，1H)，7.60(d，1H)，7.39(d，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.05(s，1H)，6.73-6.66(m，1H)，4.48(d，0.5H)，4.36(d，0.5H)，4.26(d，0.5H)，4.16-4.11(m，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.86(d，0.5H)，3.60-3.54(m，1H)，2.75-2.70(m，3H)，2.66-2.62(br s，3H)，1.22(dd，3H).C20H21F3IN3O2的MS(EI)520(MH+)。
實施例20(g).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-硝基丙基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.46(m，1H)，7.35(m，1H)，7.28(m，1H)，7.07(m，1H)，6.61(m，1H)，4.65(m，1H)，4.44(m，1H)，4.25(m，1H)，4.02(m，1H)，3.86(m，1H)，2.04(m，1H)，1.76(m，1H)，0.94(m，3H)。C19H17F3IN3O4的MS(EI)536(MH+)。
實施例20(h).3-(1-氨基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.45(m，1H)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.05(m，1H)，6.61(m，1H)，4.21(m，1H)，4.09-3.86(m，2H)，3.78(m，1H)，2.63(m，1H)，1.50(m，1H)，1.24(m，1H)，0.98(m，3H)。C19H19F3IN3O2的MS(EI)506(MH+)。
實施例20(i).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[1-(乙基氨基)丙基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.45(m，1H)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.05(m，1H)，6.61(m，1H)，4.23(m，1H)，4.02(m，1H)，3.90(m，1H)，3.79(m，1H)，2.70(m，1H)，2.54(m，1H)，1.53(m，1H)，1.40(m，1H)，1.05(m，3H)，0.95(m，3H)。C21H23F3IN3O2的MS(EI)534(MH+)。
實施例20(j).3-[1-(二乙基氨基)丙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.44(m，1H)，7.33(m，1H)，7.27(m，1H)，7.07(m，1H)，6.60(m，1H)，4.21(m，1H)，4.10(m，1H)，4.03-3.70(m，2H)，2.71-2.45(m，5H)，1.67(m，1H)，1.49(m，1H)，0.94(m，9H)。C23H27F3IN3O2的MS(EI)562(MH+)。
實施例20(k).3-[氨基(苯基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇)C23H19F3IN3O2的MS(EI)554(MH+). 實施例20(m).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(3-甲基-1-硝基丁基)吖丁啶-3-醇)1H NMR(400MHz，CDCl3)8.38(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.68(dd，1H)，4.23-4.04(br m，4H)，2.13(t，2H)，1.64-1.44(br m，3H)，0.93(d，6H)；C21H21F3IN3O4的MS(EI)564(MH+)。
實施例20(n).3-(1-氨基丁基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.00(q，1H)，6.66-6.58(t，1H)，4.33-4.22(d，1H)，4.13-3.81(m，3H)，3.17-3.09(t，1H)，1.93-1.89(s，3H)，1.89-1.82(t，3H)，1.56-1.24(m，4H)，0.97-0.88(t，3H)；C20H21F3IN3O2的MS(EI)520(MH+)。
實施例20(o).3-(1-氨基環戊基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CDCl3)8.27-8.21(s，1H)，7.42-7.36(d，1H)，7.34-7.29(d，1H)，7.15-7.09(t，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.88-6.79(q，1H)，6.63-6.53(m，1H)，4.18-3.92(m，4H)，2.12-2.08(s，3H)，2.06-1.70(m，7H)，0.92-0.68(m，4H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI)532(MH+)。
實施例20(p).N-{1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基}乙醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42(s，1H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.34-7.32(dt，1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，5.76(b，1H)，4.28-3.98(m，5H)，2.00(s，3H)，1.20-1.19(d，3H)；C20H19F3IN3O3的MS(EI)534(MH+)。
實施例20(q).(2R)-N-{1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基}-3，3，3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.47(s，1H)，7.45-7.40(m，5H)，7.33-7.31(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，6.85-6.76(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.20-3.99(m，5H)，3.36(s，1.5H)，3.34(s，1.5H)，1.27-1.25(d，1.5H)，1.24-1.22(d，1.5H)；C28H24F6IN3O4的MS(EI)708(MH+)。
實施例20(r).(2R)-N-{(1R)-1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基}-3，3，3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.46-7.391(m，5H)，7.33-7.31(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，4.24-4.00(m，5H)，3.35(s，3H)，1.25-1.23(d，3H)；C28H24F6IN3O4的MS(EI)708(MH+)。
實施例20(s).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-甲基-1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.28(s，1H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.34-7.32(dt，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.87-6.81(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.33-4.15(m，4H)，1.64(s，6H)；C19H17F3IN3O4的MS(EI)536(MH+)。
實施例20(t).3-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.30(s，1H)，7.39-7.36(dd，1H)，7.32-7.30(dt，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.62-6.56(m，1H)，4.25-3.97(m，4H)，1.14(s，6H)；C19H19F3IN3O2的MS(EI)506(MH+)。
實施例21 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1-[(反式-4-羥基環己基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇鹽酸鹽
將叔丁醇鉀(1.672克，14.9毫摩爾)和乙基三苯基溴化鏻(5.538克，14.9毫摩爾)在醚(30毫升)中在環境條件下攪拌1小時。加入使用類似於實施例3中所述程序製備的3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(954毫克，6.0毫摩爾)，混合物為35℃4.5小時。經C鹽過濾混合物，用醚洗滌固體。濾液用水、鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，20％在己烷中的醚)產生3-亞乙基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(506毫克，2.76毫摩爾，49％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)5.37-5.28(m，1H)，4.47-4.39(m，4H)，1.56-1.51(m，3H)，1.45(s，9H)。
將3-亞乙基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(506毫克，2.76毫摩爾)和4-甲基嗎啉N-氧化物(1.04克，8.89毫摩爾)溶解在丙酮/水(4∶1；30毫升)中，加入四氧化鋨(2.5重量％在叔丁醇中；0.2毫升)。溶液在環境條件下攪拌5天，隨後用飽和亞硫酸氫鈉(2毫升)淬滅，並在真空中濃縮。殘餘物在乙酸乙酯和鹽水之間分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯)產生3-羥基-3-(1-羥基乙基)吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(375毫克，1.73毫摩爾，63％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)4.00-3.77(m，5H)，2.65(br s，1H)，1.86，(br s，1H)，1.44(s，9H)，1.25(d，3H)。
3-羥基-3-(1-羥基乙基)吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(200毫克，0.922毫摩爾)溶解在甲醇(5毫升)中，並加入4N的二氧雜環己烷中的鹽酸(1毫升，4毫摩爾)。混合物回流15分鐘，隨後在真空中濃縮，獲得3-(1-羥基乙基)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(0.922毫摩爾)。
將使用類似US 7,019,033中所述程序製備的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(362毫克，0.921毫摩爾)、4-(二甲基氨基)吡啶(337毫克，2.76毫摩爾)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(212毫克，1.11毫摩爾)溶解在DMF(3毫升)中。混合物在環境條件下攪拌5分鐘，隨後加入在DMF(2毫升)中的3-(1-羥基乙基)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(0.922毫摩爾)，混合物攪拌15小時。混合物在乙酸乙酯和5％的氯化鋰之間分相。有機部分用20％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，隨後在汙水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，80％在己烷中的乙酸乙酯)產生1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-羥基乙基)吖丁啶-3-醇(296毫克，0.602毫摩爾，65％收率)C18H16F3IN2O3的MS(EI)493(MH+)。
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-羥基乙基)吖丁啶-3-醇(267毫克，0.543毫摩爾)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，用4-(二甲基氨基)吡啶(80毫克，0.661毫摩爾)和2，4，6-三異丙基苯磺醯氯(183毫克，0.604毫摩爾)在環境條件下處理15小時。加入三乙胺(0.076毫升，0.545毫摩爾)毫升，0.545毫摩爾)，混合物在環境條件下攪拌3小時，隨後在35℃下4小時，隨後再在環境條件下15小時。加入2，4，6-三異丙基苯磺醯氯(110毫克，0.363毫摩爾)，混合物在35℃下攪拌3小時，隨後加入4-(二甲基氨基)吡啶(80毫克，0.661毫摩爾)，混合物在35℃下攪拌2小時。2，4，6-三異丙基苯磺醯氯(303毫克，1.0毫摩爾)，混合物在35℃下再攪拌18小時。混合物吸附到二氧化矽上，通過柱色譜法(矽膠，30-50％在己烷中的乙酸乙酯)提純，產生1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基2，4，6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(201毫克，0.265mmol，49％收率)C33H38F3IN2O5S的MS(EI)759(MH+)。
1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基2，4，6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(194毫克，0.256毫摩爾)溶解在四氫呋喃(2毫升)中，並冷卻至0℃。加入氫化鈉(60重量％分散在油中；31毫克，0.775毫摩爾)，混合物在0℃下攪拌15分鐘。混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，50％在己烷中的乙酸乙酯)產生2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己-5-基)羰基]苯胺(120毫克，0.253毫摩爾，99％收率)C18H14F3IN2O2的MS(EI)475(MH+)。
2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(2-甲基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己-5-基)羰基]苯胺(50毫克，0.105毫摩爾)溶解在二甲亞碸(0.8毫升)中，並用反式-4-環己醇胺(70毫克，0.609毫摩爾)用100W微波功率在100℃下處理45分鐘。通過反相HPLC提純混合物，合併清潔部分，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，在真空中除去有機溶劑。殘餘的含水殘餘物用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，產生殘餘物，殘餘物用鹽酸水溶液處理，隨後冷凍乾燥，獲得1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1-[(反式-4-羥基環己基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(36毫克，0.058毫摩爾，55％收率)1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.61(br s，0.5H)，8.55(br s，0.5H)，8.49-8.33(m，1H)，8.08-7.90(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.39(br d，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.21(br q，1H)，6.81(br d，1H)，6.77-6.65(m，1H)，4.20(br d，1H)，4.09-4.02(m，1H)，3.97(br d，1H)，3.93-3.80(m，1H)，3.62-3.47(m，1H)，3.03-2.90(m，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.93-1.77(m，2H)，1.54-1.06(m，8H)；C24H27F3IN3O3的MS(EI)590(MH+)。
實施例21(a).使用相同或類似的合成技術並在必要時換成替代性試劑，製備下列化合物1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1-[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.63(br s，0.4H)，8.53(br s，0.6H)，7.56(dt，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.25-7.13(m，1H)，6.72-6.62(m，1H)，5.43(brs，1H)，4.14-3.56(m，4H)，2.69-2.53(m，1H)，1.00-0.85(br，12H)；C22H25F3IN3O2的MS(EI)548(MH+)。
實施例22(a)和22(b) 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2R)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇
和 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇
向使用類似於參考5中所述程序製備的2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(368毫克，0.94毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入DMAP(115毫克，0.94毫摩爾)，所得溶液冷卻至0℃。將(R)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙醯氯(105微升，0.56毫摩爾)通過注射器加入到溶液中，令混合物升溫至室溫，隨後再攪拌12小時。隨後用碳酸氫鈉水溶液將該溶液分相，有機相在無水硫酸鎂上乾燥，隨後過濾並濃縮為油狀殘餘物。使用己烷:乙酸乙酯3:1作為洗脫劑的矽膠快速色譜法獲得極性較弱的(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙醯基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(27.5毫克，5％收率)，極性較高的(2S)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙醯基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(105毫克，19％收率)和原材料(253毫克，69％回收)。
將由此回收的原材料加入到二氯甲烷(3毫升)中，隨後加入DMAP(115毫克，0.94毫摩爾)和(R)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙醯氯(105微升，0.56毫摩爾)，令混合物在室溫下攪拌超過12小時。如前進行，獲得混合的(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙醯基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(46.6毫克，8％收率)，極性較高的(2S)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙醯基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(228毫克，41％收率)和原材料(100.8毫克，27％回收)。
將由此回收的原材料加入到四氫呋喃:二氯甲烷(1:1，2毫升)中，隨後加入DMAP(47毫克，0.39毫摩爾)和(R)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙醯氯(80微升，0.43毫摩爾)，混合物加熱至60℃超過12小時。如前進行，獲得混合的極性較低的(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙醯基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(144毫克，26％收率)。由此獲得的手性酯衍生物再次用己烷:乙酸乙酯3:1作為洗脫劑施以矽膠快速色譜法，產生均為無色無定形殘餘物的純的極性較低的(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙醯基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(122.8毫克，22％收率)和極性較高的(2S)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙醯基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(177.6毫克，32％收率)。
將(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙醯基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(122.8毫克，0.21毫摩爾)加入到甲醇(4毫升)中，隨後加入1M的氫氧化鈉水溶液(1毫升)，所得溶液在室溫下攪拌1小時。該溶液隨後用乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液分相。有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，隨後過濾並濃縮。用己烷:乙酸乙酯2:1作為洗脫劑，通過矽膠快速色譜法提純殘餘物，產生無色無定形固體的(2R)-2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(60.8毫克，81％收率)。類似地製備(2S)-2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(87.4毫克，75％收率)。
將(2R)-2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(60.8毫克，0.16毫摩爾)和10％的Pd/C(30毫克)加入到甲醇(2毫升)中，混合物在環境壓力下氫化1小時。隨後經C鹽墊過濾懸浮液，並濃縮，隨後在真空中乾燥為無色固體。將該固體胺加入到THF(1毫升)中，隨後加入DIPEA(42微升，0.24毫摩爾)和使用類似於參考1中所述程序製備的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲醯氟(63毫克，0.16毫摩爾)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液分相，有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，隨後過濾並濃縮。使用己烷:乙酸乙酯3:2作為洗脫劑，通過矽膠快速色譜法提純殘餘物，獲得無定形固體的(2R)-2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(74.9毫克，74％收率)。(2R)-2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯1H NMR(400MHz，CDCl3)8.53(br s，0.5H)，8.40(br s，0.5H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.34-7.31(dt，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.86-6.79(m，1H)，6.63-6.587(m，1H)，4.24-3.90(m，4H)，3.37-3.23(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，1.85-1.54(m，7H)，1.43(s，9H)；C26H29F3IN3O4的MS(EI)576(M-C4H9+)。
將(2R)-2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(74.9毫克，0.12毫摩爾)加入到甲醇(1毫升)中，隨後加入4N的在二氧雜環己烷中的HCl(1毫升)，該溶液在室溫下攪拌1小時。隨後將該溶液濃縮，殘餘物用氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液分相。有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，隨後過濾並濃縮。使用乙酸乙酯和隨後的氯仿與甲醇中的濃氨水(0.1:10:1)作為洗脫劑，通過矽膠快速色譜法提純殘餘物，獲得無色無定形固體的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2R)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇(57.3毫克)。將游離鹼加入到甲醇(1毫升)中，隨後加入4N的在二氧雜環己烷中的HCl將pH調至1，濃縮該溶液。殘餘物用乙酸乙酯研製，獲得懸浮液。過濾收集固體，獲得無色固體的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2R)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(49毫克，72％收率)。1H NMR(400MHz，CDC13)8.43-8.39(d，1H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.33-7.31(dt，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.84-6.80(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.12-3.99(m，4H)，3.10-3.08(d，1H)，2.72-2.69(d，1H)，2.64-2.62(m，1H)，1.61-1.58(m，2H)，1.36-1.16(m，4H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI)532(MH+)。
使用相同或類似的合成技術並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物 實施例22(c).(2S)-2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯1H NMR(400MHz，CDCl3)8.52(br s，0.5H)，8.39(br s，0.5H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.34-7.31(dt，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.25-3.88(m，4H)，3.34-3.26(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，1.85-1.54(m，7H)，1.43(s，9H)；C26H29F3IN3O4的MS(EI)576(M-C4H9+)。
實施例22(d).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽1H NMR(400MHz，d4-Methanol)7.49-7.46(dd，1H)，7.37-7.35(dt，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.39-4.32(dd，1H)，4.21-4.18(dd，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.97-3.88(dd，1H)，3.57-3.32(m，1H)，3.02-2.96(dd，1H)，1.90-1.50(m，7H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI)532(MH+)。
實施例22(e).1-({2-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-3，4-二氟苯基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.56(d，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.08-7.16(m，1H)，6.64-6.70(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.18-4.26(m，1H)，4.04-4.14(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，3.16-3.26(m，2H)，2.86-2.96(m，1H)，1.91(s，3H)，1.76-1.88(m，3H)，1.44-1.64(m，3H)。C21H21BrClF2N3O2的MS(EI)500(M-H)。
實施例22(f).1-({2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-3，4-二氟苯基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.52(br s，1H)，7.50(d，1H)，7.35-7.15(m，3H)，6.88-6.79(m，1H)，4.15-3.96(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.48-2.40(m，2H)，1.71-1.42(m，3H)，1.25-1.14(m，2H)，1.03-0.90(m，1H)；C21H21BrF3N3O2的MS(EI)485(MH+)。
實施例22(g).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-吡咯烷-2-基吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.45(dd，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.13-6.99(m，1H)，6.67-6.54(m，1H)，4.20-4.09(m，1H)，4.08-3.91(m，2H)，3.88-3.79(m，1H)，3.27(t，1H)，2.99-2.89(m，1H)，2.88-2.81(m，1H)，1.93-1.67(m，3H)，1.55-1.42(m，1H)。C20H19F3IN3O2的MS(EI)518(MH+)。
實施例22(h).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吖丁啶-3-醇乙酸酯(鹽)1H NMR(400MHz，CD3OD)7.46(dd，1H)，7.38-7.26(m，2H)，7.12-6.99(m，1H)，6.66-6.56(m，1H)，4.37-3.87(m，4H)，2.94-2.82(m，1H)，2.75-2.63(m，3H)，2.20-2.06(m，1H)，2.00-1.67(m，8H)。C21H21F3IN3O2的MS(EI)532(MH+)。
實施例22(i).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-乙基吡咯烷-2-基)吖丁啶-3-醇乙酸酯(鹽)1H NMR(400MHz，CD3OD)7.46(d，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.12-7.01(m，1H)，6.66-6.57(m，1H)，4.34-3.89(m，4H)，3.57(t，1H)，3.51-3.40(m，1H)，3.28-2.81(m，3H)，2.25-1.72(m，8H)，1.31-1.18(m，3H)。C22H23F3IN3O2的MS(EI)546(MH+)。
實施例22(j).1-({4-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，d4-MeOH)8.30(s，1H)，7.56(s，1H)，7.42(d，1H)，7.24(d，1H)，6.34(m，1H)，4.20(d，2H)，3.92(s，3H)，3.38-3.24(m，3H)，3.08(bs，1H)，2.88(bs(1H)，1.90-1.70(m，3H)，1.66-1.32(m，3H)；C23H24F2IN5O2的MS(EI)568(MH+)。
實施例22(k).1-({7-氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，d4-MeOH)8.22(s，1H)，7.60(s，1H)，7.42(d，1H)，7.26(d，1H)，6.46(m，1H)，4.21(d，2H)，4.06(s，3H)，3.88(m，1H)，3.38-3.24(m，3H)，3.10(bs，1H)，2.88(bs(1H)，1.88-1.70(m，3H)，1.64-1.28(m，3H)；C23H24F2IN5O2的MS(EI)568(MH+)。
實施例22(m).4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-3-氟-5-({3-羥基-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮C21H23BrF2N4O3的MS(EI)498(MH+)。
實施例22(n).1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.79(s，1H)，8.04(d，1H)，7.91(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.55(d，1H)，6.95-7.02(m，1H)，4.38(d，1H)，4.15(dd，1H)，3.99(dd，1H)，3.72(q，1H)，3.32-3.39(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)，1.93(t，3H)，1.51-1.70(m，3H)；C22H22ClFIN5O2的MS(EI)532(MH+)。
實施例22(o).1-({7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d4-MeOH)8.85(s，1H)，8.06(d，1H)，7.91(d，1H)，7.71(d，1H)，7.45(d，1H)，7.01(d，1H)，4.48(d，1H)，4.10-4.27(m，2H)，3.87(q，1H)，3.37(d，2H)，3.02(s，1H)，1.88-1.94(m，3H)，1.58-1.69(m，3H)；C22H22BrCl2N5O2540(MH+)。
實施例22(p).1-({6-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-1，2-benz異噁唑-5-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)8.50(m，1H)，7.51(d，1H)，7.42(s，1H)，7.26(dd，1H)，6.79(dd，1H)，4.20-3.98(br m，4H)，3.11(d，1H)，2.77-2.50(br m，5H)，1.80-1.15(br m，6H)；C23H23BrClFN4O3的MS(EI)537(MH+)。
實施例22(q).1-({3-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.53(2d，1H)，7.46(m，2H)，7.16(t，1H)，6.86(m，1H)，6.63(m，1H)，4.36(m，1H)，4.22(m，1H)，4.02(m，1H)，3.88(m，1H)，3.08(d，1H)，2.66(dd，1H)，2.56(m，1H)，1.82(bs，1H)，1.66(d，1H)，1.58(d，1H)，1.38(m，2H)，1.22(m，1H)；C21H22F2IN3O2的MS(EI)514(MH+)。
實施例22(r).1-({4-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.42(2d，1H)，7.34-7.18(m，4H)，6.46(m，1H)，4.10(m，2H)，3.84(m，2H)，3.04(d，1H)，2.52(dd，2H)，1.76(bs，0.5H)，1.58(m，2.5H)，1.32(m，2H)，1.18(m，0.5H)，1.04(m，0.5H)；C21H22F2IN3O2的MS(EI)514(MH+)。
實施例22(s).5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-({3-羥基-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-1-基}羰基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.19(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.32(t，1H)，5.95(s，1H)，4.59(q，1H)，4.13-4.27(m，2H)，3.77(d，1H)，3.62(s，3H)，3.02(d，2H)，2.71(d，1H)，1.78(s，1H)，1.68(d，1H)，1.53(d，1H)，1.32(s，2H)，1.17(t，1H)；C20H23FIN5O3的MS(EI)528(MH+)。
實施例23 1-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}-3-硝基胍鹽酸鹽
向使用類似於實施例21中所述程序製備的2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-(1-氧雜-5-氮雜螺[2，3]己-5-基羰基)苯胺(0.15克，0.33毫摩爾)和硝基胍(0.1克，1.00毫摩爾)在四氫呋喃(30毫升)中的混合物中加入氫氧化鈉的水溶液(1.0毫升，2.0毫摩爾)，反應混合物在70℃下攪拌16小時。反應混合物在真空中濃縮。通過反相製備HPLC法提純粗產物。收集部分並濃縮溶劑。殘餘物用乙酸乙酯分相。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，並在無水硫酸鈉上乾燥。過濾並濃縮，得到無定形殘餘物，將其溶解在甲醇和4N的在二氧雜環己烷中的HCl(80微升，0.33毫摩爾)中。形成白色沉澱，過濾收集。用己烷洗滌該固體，並乾燥獲得76毫克(38％)1-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}-3-硝基胍鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，d4-MeOH)7.46(2d，1H)，7.36(m，1H)，7.29(m，1H)，7.02(m，1H)，6.63(m，1H)，4.22(m，1H)，4.01(m，2H)，3.86(m，1H)，3.51(d，2H)；C18H16F3IN6O4的MS(EI)565(MH+)。
實施例23(a).使用相同或類似的合成技術並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物1-氰基-3-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基}胍鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.47(2d，1H)，7.36(m，1H)，7.27(m，1H)，7.03(m，1H)，6.63(m，1H)，4.18(m，1H)，3.98(m，2H)，3.80(m，1H)，3.43(s，2H)；C19H16F3IN6O2的MS(EI)545(MH+)。
實施例24 6-({3-[(乙基氨基)甲基]-3-氟吖丁啶-1-基}羰基)-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺
向在氯仿(2.5毫升)中的使用類似於實施例3中的程序製備並隨後Boc-保護的[{1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基}甲基]乙基氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(27毫克，0.044毫摩爾)中加入DAST(11.8微升，0.089毫摩爾)並在室溫下攪拌3.5小時。用水(15毫升)淬滅，分相併用氯仿萃取水相(2×15毫升)。合併的氯仿萃取液在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液。在矽膠柱上提純殘餘物，獲得[{1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-氟吖丁啶-3-基}甲基]乙基氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(19.0毫克，70％)。
向乙腈(1.0毫升)中的[{1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-氟吖丁啶-3-基}甲基]乙基氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(19.0毫克，0.031毫摩爾)中加入4.0N在二氧雜環己烷(1.0毫升)中的氯化氫。1.5小時後，在真空中濃縮該溶液。通過製備反相HPLC提純殘餘物，獲得標題化合物(4.30毫克，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.25(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.33-4.05(br m，4H)，3.07-2.95(brm，2H)，2.65(q，2H)，1.08(t，3H)；C19H18F4IN3O的MS(EI)508(MH+)。
實施例25 3-(2-氨基環己基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
將1-(三甲基甲矽烷氧基)環己烯(200毫克，1.17毫摩爾)和使用類似於參考3中所述程序製備的3-氧代吖丁啶-1-羧酸苄酯(289毫克，1.41毫摩爾)在四氫呋喃(3.90毫升)中的溶液冷卻至-78℃10分鐘，隨後加入四氯化鈦(0.13毫升，1.17毫摩爾)。反應混合物在-78℃下再攪拌5小時。混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅，含水層用醚萃取(2×)。分離有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液。在矽膠色譜柱(3:2己烷:乙酸乙酯)上提純殘餘物，獲得3-羥基-3-(2-氧代環己基)吖丁啶-1-羧酸苄酯(328毫克，37％)。1H NMR(CDCl3)7.28-7.34(m，5H)，5.08(s，2H)，4.02(d，1H)，3.89(d，1H)，3.87(s，1H)，3.55(s，1H)，2.71(q，1H)，2.29-2.43(m，2H)，2.11(s，2H)，1.95(s，1H)，1.66(d，3H)；C17H21NO4的MS(EI)303(MH+)。
在乙酸銨的存在下，將3-羥基-3-(2-氧代環己基)吖丁啶-1-羧酸苄酯(100毫克，330毫摩爾)在甲醇(1.60毫升)中的溶液冷卻到0℃下1小時。加入氰基硼氫化鈉(81.5毫克，1.30毫摩爾)，混合物在室溫下攪拌16小時。將6N的氯化氫(800微升)加入到反應混合物中，用乙酸乙酯萃取。含水層用碳酸氫鈉水溶液鹼化(pH為9)，並用二氯甲烷萃取。合併的有機部分在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得3-(2-氨基環己基)-3-羥基吖丁啶-1-羧酸苄酯(73.7毫克，73％)。C17H24N2O3的MS(EI)305(MH+)。
向3-(2-氨基環己基)-3-羥基吖丁啶-1-羧酸苄酯(202毫克，0.663毫摩爾)在二氧雜環己烷-水(1:1，2.5毫升)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(138毫克，0.630毫摩爾)和固體碳酸氫鈉(112毫克，1.33毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌2小時並蒸發。殘餘物在乙酸乙酯和水之間分相。有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得3-(2-叔丁氧基羰基氨基)環己基)-3-羥基吖丁啶-1-羧酸苄酯(237毫克，100％)。1H NMR(CH3OH)7.15-7.21(m，5H)，5.45(s，0.5H)，5.20(d，0.5H)，4.95(s，2H)，4.81(s，1H)，3.81(d，2H)，1.43-1.74(m，5H)，1.39(s，1H)，1.31(s，11H)，1.20(s，1H)。C22H32N2O5的MS(EI)405(MH+)。
在10％鈀-碳上，在40psi下將3-(2-叔丁氧基羰基氨基)環己基)-3-羥基吖丁啶-1-羧酸苄酯(237毫克，0.586毫摩爾)在乙酸乙酯(2毫升)中的溶液氫化16小時。反應混合物過濾並在真空中濃縮，獲得2-(3-羥基吖丁啶-3-基)環己基氨基甲酸叔丁酯(181毫克，100％)。1H NMR(CDCl3)5.10(s，1H)，4.80((s，1H)，3.78-3.86(m，1H)，3.61(d，1H)，3.57(s，1H)，3.36(d，1H)，1.77(s，2H).1.40-1.53(m，1H)，1.36(d，9H)，1.25(s，2H)。C14H26N2O3的MS(EI)271(MH+)。
在室溫下向2-(3-羥基吖丁啶-3-基)環己基氨基甲酸叔丁酯(181毫克，0.669毫摩爾)和採用類似於參考1中所述程序製備的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲醯氟(265毫克，0.669毫摩爾)在四氫呋喃(2.2毫升)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(110微升)。一小時後，將反應混合物加熱至50℃並攪拌45分鐘，此時將其冷卻至室溫並蒸發。殘餘物在乙酸乙酯和10％檸檬酸之間分相。用氯化鈉水溶液洗滌有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得2-(1-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲醯基)-3-羥基吖丁啶-3-基)環己基氨基甲酸叔丁酯。該粗材料無需進一步提純即可進入下一步驟。
2-(1-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲醯基)-3-羥基吖丁啶-3-基)環己基氨基甲酸叔丁酯溶解在甲醇(4毫升)和氯化氫(4M在二氧雜環己烷中)(3毫升)的混合物中。將該溶液加熱至回流，隨後冷卻至室溫並攪拌16小時。濃縮反應混合物，並通過反相HPLC提純。提純部分蒸發至乾燥，並在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分相。有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得油。殘餘物加入到甲醇(2毫升)中，並加入氯化氫氯化氫(4M在二氧雜環己烷中)(700微升)，蒸發至乾燥，獲得標題化合物3-(2-氨基環己基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(44.7毫克，12％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.54(s，2H)，7.38(d，1H)，7.33(t，1H)，7.16-7.25(m，1H)，6.69(dt，1H)，6.41(s，1H)，4.26(d，0.5H)，4.17(d，0.5H)，4.04(t，1H)，3.90(t，1H)，3.79(d，0.5H)，3.65-3.73(m，0.5H)，3.45-3.51(m，1H)，1.88(s，1H)，1.65-1.88(m，2H)，1.47(s，4H)，1.16-1.37(m，2H)；C22H23F3IN3O2的MS(EI)546(MH+)。
使用相同或類似的合成技術並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物 實施例25(c).3-(2-氨基環戊基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.56(d，1H)，7.82(d，1H)，7.59(td，1H)，7.45(s，1H)，7.38(d，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，6.68-6.72(m，1H0，6.41(s，0.5H)，6.17(s，0.5H)，3.91-4.27(m，2.5H)，3.78-3.86(m，1H)，3.65-3.73(m，1H)，3.44-3.52(m，0.5H)，2.19-2.26(m，1H)，1.54-1.94(m，5H)，1.30-1.39(m，1H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI)532(MH+)。
實施例25(a)和實施例25(b) (±)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(trans)-2-羥基環己基]吖丁啶-3-醇 和 (±)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(cis)-2-羥基環己基]吖丁啶-3-醇 由按照實施例25中給出的程序製備的3-羥基-3-(2-氧基環己烯基)吖丁啶-1-羧酸苄酯合成實施例25a和25b的化合物。還原酮以獲得外消旋非對映異構體形式的3-羥基-3-(2-羥基環己基)吖丁啶-1-羧酸苄酯，將其氫化獲得3-(2-羥基環己基)吖丁啶-3-醇。3-(2-羥基環己基)吖丁啶-3-醇隨後轉入與3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲醯基氟以常見方式進行的耦合步驟。通過製備反相HPLC提純由此獲得的耦合材料，其中餾分(fraction)1暫時指為(±)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(反式)-2-羥基環己基]吖丁啶-3-醇(實施例25a)，餾分2暫時指為(±)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(順式)-2-羥基環己基]吖丁啶-3-醇。
實施例25(a).第一洗脫餾分1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.44(2d，1H)，7.34(t，1H)，7.25(m，1H)，7.03(m，1H)，6.60(m，1H)，4.46(d，0.5H)，4.28(d，0.5H)，4.22(d，0.5H)，3.98(dd，1H)，3.89(d，0.5H)，3.85(s，0.5H)，3.77(d，0.5H)，3.56(m，1H)，1.90(m，1H)，1.46-1.74(m，4H)，0.98-1.32(m，4H)；C22H22F3IN2O3的MS(EI)547(MH+)。
實施例25(b).第二洗脫餾分1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.44(2d，1H)，7.33(d，1H)，7.26(m，1H)，7.04(m，1H)，6.59(dd，1H)，4.20(m，1.5H)，4.19(s，0.5H)，4.00(m，1.5H)，3.86(dd，1H)，3.74(d，0.5H)，1.76(m，2H)，1.50-1.68(m，5H)，1.18-1.46(m，4H)；C22H22F3IN2O3的MS(EI)547(MH+)。
實施例26 3-({[(E)-1-氨基-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
將使用類似於實施例3中所述程序製備的3-(氨基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(0.24克，0.5毫摩爾)和市售1，1-雙(甲基硫代)-2-硝基乙烯(0.083克，0.5毫摩爾)在乙醇(5毫升)中的溶液在70℃下攪拌16小時。反應混合物在真空中濃縮。殘餘物在乙酸乙酯和水之間分相。有機層用鹽水、水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮，獲得0.10克，(39％)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(Z)-1-(甲基硫代)-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇。C20H18F3IN4O4S的MS(EI)595(MH+)。
將氫氧化銨(0.1毫升，0.8毫摩爾)加入到(0.05克，0.08毫摩爾)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(Z)-1-(甲基硫代)-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇在乙醇(2毫升)中的溶液中，反應混合物在70℃下攪拌16小時。反應混合物在真空中濃縮。通過反相製備HPLC提純該粗產物。收集餾分並濃縮溶劑。殘餘物用乙酸乙酯分相。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，並在無水硫酸鈉上乾燥。過濾並濃縮得到無定形殘餘物，將其溶解在甲醇中，並將4N的在二氧雜環戊烷(40μL，0.16毫摩爾)中的HCl加入到溶液中。生成白色沉澱，真空過濾收集沉澱。用己烷洗滌固體並乾燥，獲得42毫克(87％)3-({[(E)-1-氨基-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)7.58(t，0.5H)，7.44(t，0.5H)，7.36(m，1H)，7.31(m，1H)，7.04(m，1H)，6.63(m，1H)，3.90-4.30(m，4H)3.72(s，2H)；C19H17F3IN5O4的MS(EI)564(MH+)。
實施例27 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-咪唑-2-基甲基)吖丁啶-3-醇
將2-甲基-1-({[2-(三甲基甲矽烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.5克，2.3毫摩爾)(使用類似於Clader等人，J.of Med.Chem.1995，38(10)，1600-7中所述程序製備)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液冷卻至-78℃，並加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，0.990毫升，2.5毫摩爾)。2小時後，加入在2.0毫升四氫呋喃中的使用類似於實施例3中所述程序製備的3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(0.60克，3.5毫摩爾)，令溶液升溫至室溫並攪拌整夜。用過量的氯化銨水溶液淬滅反應混合物，並在水和乙酸乙酯之間分相。分離層，並用乙酸乙酯(2×10毫升)萃取含水層。合併的有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，3:1己烷/乙酸乙酯)產生0.37克(41％)的3-{[1-({[2-(三甲基甲矽烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吖丁啶-3-醇1HNMR(400MHz，CDCl3)6.96-6.92(m，1H)，5.23(s，2H)，3.98(d，2H)，3.79(d，2H)，3.52-3.47(m，2H)，3.13(s，2H)，1.43(s，9H)，0.94-0.88(m，2H)，0.00(s，9H)。
3-{[1-({[2-(三甲基甲矽烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吖丁啶-3-醇(0.19克，0.49毫摩爾)溶解在二氯甲烷(1.5毫升)中，並加入三氟乙酸(1.5毫升)。反應混合物在室溫下攪拌整夜，在真空下除去溶劑，獲得0.16克的3-(1H-咪唑-2-基甲基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸鹽(87％)。粗殘餘物無需進一步提純即可用於下一個步驟。
向3-(1H-咪唑-2-基甲基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸鹽(0.16克，0.42毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.370毫升，2.13毫摩爾)在四氫呋喃(2.0毫升)中的溶液中加入使用類似於參考1中所述程序製備的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲醯氟(0.17克，0.42毫摩爾)，反應混合物在室溫下攪拌3小時。溶液在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分相，有機層在硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。通過反相HPLC提純，隨後將純餾分冷凍乾燥，獲得0.032克(13％)的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-咪唑-2-基甲基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)7.45(dd，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.08-6.96(m，1H)，6.89(s，2H)，6.65-6.56(m，1H)，4.33-4.22(m，1H)，4.17-4.00(m，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.08(s，2H)，1.96(s，3H)。C20H16F3IN4O2的MS(EI)529(MH+)。
實施例28 3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
經過5分鐘在-78℃下向二異丙胺(6.5毫升，46.3毫摩爾)在THF(200毫升)中的溶液中加入丁基鋰(17毫升在己烷中的2.5M溶液，42.5毫摩爾)。二異丙基醯胺鋰的溶液在-78℃下攪拌15分鐘。通過滴液漏鬥經26分鐘向(S)-4-苄基-3-丙醯基-2-噁唑烷酮(9.0克，38.6毫摩爾)在THF(100毫升)中的溶液中加入二異丙基醯胺鋰。在加料過程中，反應溫度保持低於-70℃。加料後，混合物在-78℃下再攪拌30分鐘。隨後通過滴液漏鬥經25分鐘以THF(100毫升)溶液的形式加入3-氧代吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(9.5克，46.3毫摩爾)。再次，反應混合物在加入反應物的過程中保持低於-70℃。在-78℃下再攪拌1小時後，用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物，隨即令其升溫至室溫。加入水以溶解任何沉澱的氯化銨，並加入乙酸乙酯。層分相，並用乙酸乙酯萃取水相兩次。合併的有機萃取液用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮。通過柱色譜法(50％乙酸乙酯:50％己烷)提純殘餘物，獲得白色結晶固體3-羥基-3-{(1R)-1-甲基-2-氧代-2-[(4S)-2-氧代-4-(苯基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]乙基}吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(6.03克，13.8毫摩爾，36％收率)。1H

(400MHz，CDCl3)δ 7.37(m，8H)，7.20(d，2H)，5.12(s，2H)，4.66(m，1H)，4.27-4.20(m，2H)，4.10(q，1H)，4.03-3.93(m，3H)，3.28(dd，1H)，2.77(dd，1H)，1.29(d，3H)。
製備在30％過氧化氫(13.2毫升，138毫摩爾)中的一水合氫氧化鋰的溶液(1.16克，27.6毫摩爾)，隨後在0℃下將其緩慢加入到3-羥基-3-{(1R)-1-甲基-2-氧代-2-[(4S)-2-氧代-4-(苯基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]乙基}吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(6.03克，13.8毫摩爾)在THF(80毫升)和水(20毫升)中的溶液中。混合物在室溫下攪拌1小時後，用1M的亞硫酸鈉(150毫升，150毫摩爾)小心地淬滅過氧化氫。在真空中除去THF，隨後用濃鹽酸將混合物酸化至Ph＝2。含水混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機萃取液在硫酸鎂上乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過柱色譜法(梯度，5％甲醇:95％二氯甲烷至10％甲醇:90％二氯甲烷)提純所得殘餘物，獲得無色油狀的(2R)-2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)丙酸(2.77克，9.9毫摩爾，72％收率)。1H

(400MHz，CDCl3)δ 7.37-7.31(m，5H)，5.10(s，2H)，3.99(s，2H)，3.93(s，2H)，2.88(q，1H)，1.28(d，3H)；C14H17NO5的MS(EI)280(MH+)。
向(2R)-2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)丙酸(2.77克，9.9毫摩爾)在甲苯(100毫升)中的溶液中加入三乙胺(1.52毫升，10.9毫摩爾)，隨後加入二苯基磷醯基疊氮化物(2.24毫升，10.4毫摩爾)。混合物加熱至80℃下2小時，隨後冷卻至室溫。在真空中除去揮發性材料，通過柱色譜法(梯度0％己烷50％乙酸乙酯最到至100％乙酸乙酯)提純殘餘物。以粘稠無色漿料形式分離合意產物，(8R)-8-甲基-6-氧代-5-氧雜-2，7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸苯基甲基酯(1.84克，6.6毫摩爾，67％收率)。1H NMR.(400MHz，CDCl3)δ 7.39-7.32(m，5H)，5.66(br s，1H)，5.12(s，2H)，4.34(dd，1H)，4.30(dd，1H)，4.17(dd，1H)，4.05(dd，1H)，3.98(q，1H)，1.34(d，3H)。
向(8R)-8-甲基-6-氧代-5-氧雜-2，7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸苯基甲基酯(1.84克，6.6毫摩爾)在甲醇(66毫升)中的溶液中加入潮溼的碳載鈀(50質量％，500毫克)。所得懸浮液載1atm的氫氣下攪拌1小時。隨後經C鹽過濾去除催化劑。濾液在真空中濃縮，獲得白色固體(8R)-8-甲基-5-氧雜-2，7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(0.99克，定量收率)。1H

(400MHz，CDCl3)δ 5.23(br s，1H)，4.07(d，1H)，4.02(d，1H)，3.92(d，1H)，3.79(d，1H)，3.58(d，1H)，1.38(d，3H)；C6H10N2O2的MS(EI)143(MH+)。
在室溫下用氰基硼氫化鈉(829毫克，13.2毫摩爾)處理(8R)-8-甲基-5-氧雜-2，7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(937毫克，6.6毫摩爾)、乙酸(0.756毫升，13.2毫摩爾)和苯甲醛(1.0毫升，9.9毫摩爾)在甲醇(65毫升)中的溶液30分鐘。混合物隨後冷卻至0℃並加入3N的鹽酸(100毫升)。隨後在真空中除去甲醇。所得水溶液用乙酸乙酯洗滌。該乙酸乙酯洗液用1N鹽酸反萃，合併酸性水相併用碳酸鉀鹼化。丟棄有機相。含水混合物隨後用乙酸乙酯萃取三次。合併的有機萃取液在硫酸鎂上乾燥，過濾並在真空中濃縮。獲得純度為93％的乳狀無色液體的所需(8R)-8-甲基-2-(苯基甲基)-5-氧雜-2，7-二氮雜螺[3.4]辛-6-酮(1.33克，5.73毫摩爾，87％收率)。C13H16N2O2的MS(EI)233(MH+)。
向(8R)-8-甲基-2-(苯基甲基)-5-氧雜-2，7-二氮雜螺[3-4]辛-6-酮(1.33克，5.73毫摩爾)在二氧雜環己烷(40毫升)和水(20毫升)中的溶液中加入八水合氫氧化鋇(9.0克，28.5毫摩爾)，混合物加熱至回流2小時。冷卻至室溫後，用3N的鹽酸(10毫升)酸化該混合物，並加入二氯甲烷(50毫升)。用碳酸鉀(1.6克，11.4毫摩爾)和二碳酸二叔丁酯(2.11克，9.7毫摩爾)處理該兩相混合物。在室溫下劇烈攪拌17小時後，過濾除去固體並分層。水相用二氯甲烷萃取，合併有機萃取液，在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。殘餘物放置到甲醇(60毫升)中，並在回流下經4小時用分兩部分加入的碳酸鉀(3.0克，22毫摩爾)處理。冷卻後，在真空中除去甲醇，殘餘固體直接裝載到二氧化矽柱上。提純(5％甲醇∶95％二氯甲烷)後獲得無色漿狀{(1R)-1-[3-羥基-1-(苯基甲基)吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(1.07克，3.5毫摩爾，62％收率)。C17H26N2O3的MS(EI)307(MH+)。
向{(1R)-1-[3-羥基-1-(苯基甲基)吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(1.07克，3.5毫摩爾)在甲醇中的溶液中加入潮溼的10％碳載鈀(50％質量比，250毫克)。所得懸浮液施以1大氣壓的氫7小時，並在反應過程中再加入250毫克催化劑。隨後經C鹽過濾除去催化劑。濾液隨後在真空中濃縮，獲得無色漿狀的[(1R)-1-(3-羥基吖丁啶-3-基)乙基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(800毫克，定量收率)。C10H20N2O3的MS(EI)161(M-tert-butyl+H)。
向[(1R)-1-(3-羥基吖丁啶-3-基)乙基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(200毫克，0.92毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入二異丙基乙胺(228微升，1.38毫摩爾)和3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲醯氟(按照參考1中所述程序製備)(363毫克，0.92毫摩爾)。混合物在室溫下攪拌16小時，此後在真空中除去揮發性材料。通過柱色譜法(50％己烷:50％乙酸乙酯)提純殘餘物，獲得無色薄膜狀{(1R)-1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(333毫克，0.56毫摩爾，61％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(br s，1H)，7.40(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.12(m，1H)，6.81(m，1H)，6.61(m，1H)，4.74(br d，1H)，4.22(d，1H)，4.15-4.07(m，2H)，3.96(br s，1H)，3.77(m，1H)，1.43(s，9H)，1.18(d，3H)；C23H25F3IN3O4的MS(EI)536(M-tert-butyl+H)。
在60℃下用鹽酸(4N在二氧雜環己烷中，1.4毫升，5.6毫摩爾)處理{(1R)-1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(333毫克，0.56毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液30分鐘。冷卻後，在真空中除去揮發性材料，獲得白色固體的3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(285毫克，0.54毫摩爾，97％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.56(s，1H)，7.83(br s，3H)，7.59(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.34(m，1H)，7.21(q，1H)，6.69(m，1H)，6.65(s，1H)，4.25(dd，1H)，4.10(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.48(m，1H)，1.11(dd，3H)；C18H17F3IN3O2的MS(EI)492(MH+)。
為了令該材料對映體過量(ee)，將3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(21毫克，0.040毫摩爾)溶解在二氯甲烷(400微升)中，並用二異丙基乙胺(20微升，0.12毫摩爾)和(R)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙醯氯在室溫下處理15分鐘。移出等分試樣，並通過手性HPLC分析。發現(2S)-N-{(1R)-1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基}-3，3，3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙醯胺的非對映體過量為91％，並通過外推法將3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇的ee也指定為91％。
實施例28a.使用上述順序，由(R)-4-苄基-3-丙醯基-2-噁唑烷酮開始，用類似程序製備3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇，只是3-羥基-3-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[(4R)-2-氧代-4-(苯基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]乙基}吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯需要從異丙醇中重結晶。使用上文實施例28中所述相同方法，測定3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇具有98.4％ee。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.56(s，1H)，7.84(br s，3H)，7.59(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.34(m，1H)，7.21(q，1H)，6.69(m，1H)，6.65(s，1H)，4.25(dd，1H)，4.10(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.48(m，1H)，1.11(dd，3H)；C18H17F3IN3O2的MS(EI)492(MH+)。
實施例28b.向使用類似於實施例28中所述程序製備的3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(87.4毫克，0.18毫摩爾)中加入在甲醇(2毫升)中的甲醛(37％含水，14毫克，0.18毫摩爾)和硼氫化鈉(7毫克，0.18毫摩爾)。混合物在室溫下攪拌3小時，隨後加入硼氫化鈉(16毫克，0.42毫摩爾)。在再攪拌1.25小時的同時再加入甲醛(37％含水，1滴)，並在室溫下攪拌混合物3天。隨後再加入一小刮板(～50毫克)的硼氫化鈉，並在室溫下攪拌混合物30分鐘。用1N的HCl淬滅後，直接通過製備HPLC提純反應混合物。純淨材料轉化為其鹽酸鹽，獲得黃色固體的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇(21.7毫克，0.040毫摩爾，22％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.47(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(m，1H)，7.06(q，1H)，6.62(dt，1H)，4.36(dd，1H)，4.21-3.91(m，3H)，3.44(q，1H)，2.66(s，3H)，1.29(br m，3H)；C19H19F3IN3O2的MS(EI)506(MH+)。
實施例29 3-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}-1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)吖丁啶-3-醇
向甲基4-氧代四氫噻吩-3-羧酸甲酯(1.75克，11毫摩爾)(市售或使用類似於Rossy等人，J.Org.Chem.1980，45(4)617-2)在15毫升乙醇中的混合物中加入2-氟-4-碘苯胺(2.6克，11毫摩爾)，隨後加入幾滴乙酸。該混合物回流3小時。混合物冷卻至室溫，產物沉澱。濾出該產物，用乙酸乙酯、醚洗滌，在真空中乾燥，獲得4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2，5-二氫噻吩-3-羧酸甲酯(1.7克，42％)。1H NMR(d6-DMSO)9.80(s，1H)，7.71(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.24(t，1H)，4.10(t，2H)，3.79(t，2H)，3.69(s，3H)；C12H11FINO2S的MS(EI)380(MH+)。
向4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2，5-二氫噻吩-3-羧酸甲酯(1.2克，3.16毫摩爾)在10毫升無水甲苯中的混合物中加入2，3，5，6-四氯環己-2，5-二烯-1，4-二酮(0.78克，3.16毫摩爾)。混合物回流2小時。將混合物冷卻至50℃並在真空中濃縮至乾燥，冷卻至室溫。向殘餘物中加入乙醇，混合物回流幾分鐘，冷卻至室溫，濾出淡藍色結晶產物，在真空中乾燥，獲得4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-羧酸甲酯(0.74克，62％)。1H NMR(d6-DMSO)8.78(s，1H)，8.42(d，1H)，7.64(d，1H)，7.46(d，1H)，7.37(t，1H)，7.14(s，1H)，3.85(s，3H)；C12H9FINO2S的MS(EI)378(MH+)。
將4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-羧酸甲酯(0.74g，1.96毫摩爾)在氫氧化鉀的乙醇/水(4毫升/4毫升)溶液中的混合物加熱至最高60℃，在此溫度下攪拌30分鐘。混合物冷卻至室溫，用4毫升水稀釋，用醚萃取。水層用1N的HCl酸化至pH為2，產物沉澱，並濾出，用水洗滌幾遍，在真空中乾燥，獲得4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-羧酸(0.59克，83％)。1H NMR(d6-DMSO)13.20(s，1H)，9.13(s，1H)，8.35(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.11(s，1H)；C11H7FINO2S的MS(EI)362(MH-)。
將4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-羧酸(200毫克，0.551毫摩爾)、4-(二甲基氨基)吡啶(202毫克，1.65毫摩爾)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(127毫克，0.662毫摩爾)溶解在DMF(3毫升)中。混合物在環境條件下攪拌3分鐘，隨後加入3-(羥基甲基)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(72毫克，0.516毫摩爾)，混合物攪拌15小時。混合物在乙酸乙酯和20％檸檬酸之間分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合併的有機部分用5％氯化鋰、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，隨後在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物從二氯甲烷中結晶，獲得灰白色晶體的1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)-3-(羥基甲基)吖丁啶-3-醇(247毫克，0.551毫摩爾，定量收率)C15H14FIN2O3S的MS(EI)449(MH+)。
1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)-3-(羥基甲基)吖丁啶-3-醇(247毫克，0.551毫摩爾)懸浮在二氯甲烷(10毫升)中，並用4-(二甲基氨基)吡啶(80毫克，0.661毫摩爾)和2，4，6-三異丙基苯磺醯氯(183毫克，0.604毫摩爾)在環境條件下處理15小時。混合物吸附到二氧化矽上，並通過柱色譜法(矽膠，30％在己烷中的乙酸乙酯)提純以獲得[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基2，4，6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(101毫克，0.141毫摩爾，26％收率)C30H36FIN2O5S2的MS(EI)715(MH+)。
[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]甲基2，4，6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(101毫克，0.141毫摩爾)溶解在四氫呋喃(2毫升)中，並用氫化鈉(60重量％，分散在油中；17毫克，0.425毫摩爾)在環境條件下處理20分鐘。加入四氫呋喃(2毫升)和叔丁胺(0.1毫升)，混合物在環境條件下攪拌16小時。混合物在真空中濃縮，並在乙酸乙酯和水之間分相。有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過反相HPLC提純殘餘物，合併清潔的餾分，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，在真空中除去有機溶劑。殘留的含水殘餘物用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得3-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}-1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)吖丁啶-3-醇(8毫克，0.016毫摩爾，11％收率)1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.64(br，1H)，8.08(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.36(t，1H)，7.12(d，1H)，4.39(d，1H)，4.22(d，1H)，4.03(d，1H)，3.80(d，1H)，2.68(br，2H)1.04(s，9H)；C19H23FIN3O2S的MS(EI)504(MH+)。
使用相同或類似的合成技術並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物 實施例29(a).3-[(二甲基氨基)甲基]-1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)吖丁啶-3-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.91(d，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.33(t，1H)，7.00(d，1H)，4.66(s，1H)，4.49(s，1H)，4.30(s，1H)，4.15(s，1H)，3.54(s，1H)，3.17-3.13(m，3H)，2.90(s，2H)，1.87-1.83(m，3H)；C17H19FIN3O2S的MS(EI)476(MH+)。
實施例29(b).1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)吖丁啶-3-胺1H NMR(400MHz，CD3OD)7.90(d，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.31(t，1H)，6.99(d，1H)，4.47(br.s，2H)，4.22-4.16(m，2H)；C14H13FIN3OS的MS(EI)418(MH+)。
實施例30 3-(1-氨基乙基)-1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)吖丁啶-3-醇
向冷卻至0℃的氫化鈉(72毫克，1.75毫摩爾，60重量％)在四氫呋喃(1毫升)中的懸浮液中加入硝基乙烷(125衛生，1.75毫摩爾)。令懸浮液升溫至室溫並攪拌15分鐘，隨後再冷卻至0℃。向該懸浮液中逐滴加入使用類似於參考3中所述程序製備的1，1-二甲基乙基3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(300毫克，1.75毫摩爾，在2毫升四氫呋喃中)的溶液。在室溫下攪拌該懸浮液1小時。加入20％檸檬酸水溶液以淬滅該反應混合物，隨後用乙酸乙酯分相。含水部分用乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機部分用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得無色的油，通過柱色譜法將其提純。用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脫，分離的產物在真空中濃縮，獲得無色油狀的250毫克、1.02毫摩爾(58％)的3-羥基-3-(1-硝基乙基)吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO)6.46(s，1H)，5.01(q，1H)，4.24-3.97(m，2H)，3.77-3.60(m，2H)，1.41(d，3H)，1.39(s，9H)。
3-羥基-3-(1-硝基乙基)吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯溶解在甲醇(5毫升)中，並用4N的在二氧雜環己烷中的HCl處理。該溶液短暫地加熱至回流，隨後在真空中濃縮，獲得178毫克、0.98毫摩爾(96％)的白色固體的3-(1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO)9.30(br s，1H)，8.96(br s，1H)，5.12(q，1H)，4.44-4.38(m，1H)，4.22-4.17(m，1H)，3.94-3.87(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，1.44(d，3H)。
8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(150毫克，0.35毫摩爾)(使用類似於US 2006030610和US 2005054701中所述程序製備)、N，N-二異丙基乙胺(300微升，1.74毫摩爾)、PyBOP(180毫克，0.35毫摩爾)和3-(1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(76毫克，0.42毫摩爾)在二甲基甲醯胺(3毫升)中的溶液在室溫下攪拌15小時。隨後將反應混合物在5％的氯化鋰水溶液和乙酸乙酯之間分相。含水部分用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機部分用20％檸檬酸水溶液、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得棕色殘餘物，將其通過柱色譜法提純。用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脫，分離的產物在真空中濃縮，獲得195毫克、0.35毫摩爾(100％)的黃色泡沫的1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-(1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.28(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(d，1H)，7.31(d，1H)，7.23(br s，1H)，6.55-6.51(m，1H)，6.02(br s，1H)，4.79(q，1H)，4.45-3.96(4H)，1.56(d，3H)。C20H19ClFIN6O4的MS(EI)560(MH+)。
向1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-(1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇(195毫克，0.35毫摩爾)在四氫呋喃/水(5毫升，4:1)中的溶液中加入鐵粉(193毫克，3.5毫摩爾)和甲酸銨(438毫克，7.0毫摩爾)。該混合物在80℃下攪拌1小時，隨後冷卻至室溫，經C鹽墊過濾。用沸騰的乙醇(20毫升)洗滌該C鹽三次。濾液在真空中濃縮，並用乙酸乙酯稀釋殘餘物。經C鹽墊過濾形成的沉澱物，濾液用水分相。含水部分用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機部分用鹽水洗滌，在；硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得黃色殘餘物，將其通過製備反相HPLC提純。分離的產物在真空中濃縮，獲得35毫克、0.05毫摩爾(15％)的白色固體的3-(1-氨基乙基)-1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO)8.79(s，1H)，8.00(s，1H)，7.61(s，1H)，7.54(d，1H)，7.32(d，1H)，6.54-6.48(m，1H)，4.24-4.13(m，1H)，3.98-3.84(m，2H)，3.61-3.56(m，1H)，2.83(q，1H)，0.92-0.88(m，3H)；C19H18ClFIN5O2的MS(EI)530(MH+)。
實施例31 1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇
向使用類似於參考5中所述程序製備的2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(595毫克，1.52毫摩爾)在甲醇(5毫升)中的溶液中加入催化碳載鈀(5重量％)。該多相混合物在氫氣氣氛下，在環境壓力下攪拌15小時，隨後過濾。濾液在真空中濃縮，無需進一步提純即獲得385毫克、1.50毫摩爾(98％)的無色薄膜狀的2-(3-羥基吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯。
8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(78毫克，0.18毫摩爾)(使用類似於US 2006030610和US 2005054701中所述程序製備)、2-(3-羥基吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(46.7毫克，0.18毫摩爾)、4-(二甲基氨基)吡啶(66毫克，0.55毫摩爾)和最後的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(42毫克，0.21毫摩爾)在二甲基甲醯胺(2毫升)中的溶液在室溫下攪拌15小時。反應混合物在5％氯化鋰水溶液和乙酸乙酯之間分相，含水部分用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機部分用1N的HCll、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得棕色殘餘物，通過柱色譜法將其提純。用乙酸乙酯洗脫，分離的產物在真空中濃縮，獲得101毫克、0.15毫摩爾(83％)的白色固體的2-[1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯。該固體立即溶解在甲醇(5毫升)中，並加入4N的在二氧雜環己烷中的HCl。溶液短暫加熱至回流，隨後在真空中濃縮。所得殘餘物通過製備反向HPLC提純。分離的產物在真空中濃縮，獲得36毫克、0.06毫摩爾(40％)的白色固體的1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇乙酸酯。1HNMR(400MHz，DMSO)8.78(s，1H)，8.19(s，0.5H)，8.15(s，0.5H)，8.00(s，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，1H)，7.31(d，1H)，6.54-6.49(m，1H)，4.24-4.12(m，1H)，3.97-3.86(m，2H)，3.63-3.56(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.56-1.43(m，2H)，1.32-1.14(m，2H)，1.07-0.94(m，1H)；C22H22ClFIN5O2的MS(EI)570(MH+)。
使用相同或類似的合成技術並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物 實施例31(a).1-({4-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.35(s，1H)，7.84-7.77(m，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.25(d，1H)，6.31-6.25(m，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.90(s，3H)，3.86-3.78(m，1H)，3.70-3.62(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.45-2.32(m，2H)，1.66-1.36(m，3H)，1.26-1.08(m，2H)，1.01-0.80(m，1H)；C23H24F2IN5O2的MS(EI)568(MH+)。
實施例31(a).1-({7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇乙酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO)8.87(s，1H)，8.29(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)，8.04(s，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.32(d，1H)，6.59(d，1H)，4.35-4.22(m，1H)，4.08-3.98(m，2H)，3.72-3.67(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.50-2.44(m，2H)，1.66-1.42(m，3H)，1.26-1.17(m，2H)，1.04-0.94(m，1H)；C22H22BrCl2N5O2的MS(EI)540(MH+)。
實施例32 3-(1-氨基-3-羥基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸鹽
叔丁醇鉀(1.393克，12.4毫摩爾)和[2-(1，3-二氧戊環-2-基)乙基]-三苯基溴化鏻(5.51克，12.4毫摩爾)在醚(30毫升)中在環境條件下攪拌1小時。加入使用類似於參考3中所述程序製備的3-氧代吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(1.025克，5.0毫摩爾)，混合物在35℃下攪拌6小時，隨後在環境條件下攪拌4天。經C鹽過濾混合物，用醚洗滌固體。濾液用水、鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，20％在己烷中的醚)產生3-[2-(1，3-二氧戊環-2-基)亞乙基]吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(220毫克，0.761毫摩爾，15％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.28(m，5H)，5.43-5.35(m，1H)，5.11(s，2H)，4.89(t，1H)，4.56(br d，4H)，4.00-3.92(m，2H)，3.91-3.83(m，2H)，2.27(br t，2H)。
3-[2-(1，3-二氧戊環-2-基)亞乙基]吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(220毫克，0.761毫摩爾)和4-甲基嗎啉N-氧化物(287毫克，2.45毫摩爾)溶解在丙酮/水(4:1；10毫升)中，並加入四氧化鋨(4重量％，在水中；0.05毫升)。溶液在環境條件下攪拌20小時，隨後用飽和亞硫酸氫鈉(2毫升)淬滅並在真空中濃縮。殘餘物在乙酸乙酯和鹽水之間分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯)產生3-[2-(1，3-二氧戊環-2-基)-1-羥基乙基]-3-羥基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(244毫克，0.755毫摩爾，99％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.28(m，5H)，5.11-5.07(m，3H)，4.14-4.01(m，4H)，3.96-3.86(m，5H)，3.47(d，1H)，2.97-2.94(m，1H)，1.98-1.84(m，2H)。
3-[2-(1，3-二氧戊環-2-基)-1-羥基乙基]-3-羥基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(235毫克，0.728毫摩爾)溶解在甲醇(5毫升)中，並用5重量％的碳載鈀(50毫克)在氫氣下在環境條件下處理1.5小時。混合物過濾，濾液在真空中濃縮，獲得3-[2-(1，3-二氧戊環-2-基)-1-羥基乙基]吖丁啶-3-醇(0.729毫摩爾)C8H15NO4的MS(EI)190(MH+)。
使用類似於US 7,019,033中所述程序製備的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(287毫克，0.730毫摩爾)、4-(二甲基氨基)吡啶(178毫克，1.46毫摩爾)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(168毫克，0.88毫摩爾)溶解在DMF(3毫升)中。混合物在環境條件下攪拌10分鐘，隨後加入在DMF(2毫升)中的3-[2-(1，3-二氧戊環-2-基)-1-羥基乙基]吖丁啶-3-醇(0.729毫摩爾)，混合物攪拌15小時。混合物在乙酸乙酯和5％氯化鋰之間分相。有機部分用20％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，隨後在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，梯度90％在己烷中的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)產生1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[2-(1，3-二氧戊環-2-基)-1-羥基乙基]吖丁啶-3-醇(148毫克，0.262毫摩爾，36％收率)C21H20F3IN2O5的MS(EI)565(MH+)。
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[2-(1，3-二氧戊環-2-基)-1-羥基乙基]吖丁啶-3-醇(148毫克，0.262毫摩爾)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，並用4-(二甲基氨基)吡啶(38毫克，0.31毫摩爾)、三乙胺(0.036毫升，0.262毫摩爾)和2，4，6-三異丙基苯磺醯氯(303毫克，1.0毫摩爾)在35℃下處理15小時。加入2，4，6-三異丙基苯磺醯氯(100毫克，0.33毫摩爾)，混合物在35℃下攪拌3.5小時。混合物吸附在二氧化矽上，並通過柱色譜法(矽膠，40-50％在己烷中的乙酸乙酯，隨後為100％乙酸乙酯)提純，產生1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]-2-(1，3-二氧戊環-2-基)乙基2，4，6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(30毫克，0.0361毫摩爾，14％收率)C36H42F3IN2O7S的MS(EI)831(MH+)。
1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]-2-(1，3-二氧戊環-2-基)乙基2，4，6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(50毫克，0.060毫摩爾)溶解在四氫呋喃(1毫升)中，並冷卻至0℃。加入氫化鈉(60重量％的在油中的分散體；7毫克，0.18毫摩爾)，混合物在0℃下攪拌45分鐘。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅混合物，並用乙酸乙酯分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，50％在己烷中的乙酸乙酯)產生6-{[2-(1，3-二氧戊環-2-基甲基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己-5-基]羰基}-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺(31毫克，0.057毫摩爾，94％收率)C21H18F3IN2O4的MS(EI)547(MH+)。
6-{[2-(1，3-二氧戊環-2-基甲基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己-5-基]羰基}-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺(31毫克，0.057毫摩爾)溶解在二甲基甲醯胺(0.5毫升)中，並加入疊氮化鈉(20毫克，0.308毫摩爾)。混合物在環境條件下攪拌22小時。混合物在乙酸乙酯和5％氯化鋰之間分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合併的有機部分用水、鹽水洗滌，隨後在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，50％在己烷中的乙酸乙酯)產生3-[1-疊氮基-2-(1，3-二氧戊環-2-基)乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(25毫克，0.042毫摩爾，74％收率)C21H19F3IN5O4的MS(EI)590(MH+)。
3-[1-疊氮基-2-(1，3-二氧戊環-2-基)乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(24毫克，0.041毫摩爾)溶解在四氫呋喃(0.5毫升)中，並用5％鹽酸水溶液(0.5毫升)在環境條件下處理15小時。用飽和碳酸氫鈉溶液中和合劑(misture)，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得3-疊氮基-3-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]丙醛(21毫克，0.0385毫摩爾)，其懸浮在乙醇(2毫升)中，並用硼氫化鈉(5毫克，0.132毫摩爾)在環境條件下處理2小時。混合物用乙酸(4滴)淬滅，並在真空中濃縮。殘餘物在飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合併的有機部分用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。柱色譜法(矽膠，70-80％在己烷中的乙酸乙酯)產生3-(1-疊氮基-3-羥基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(14毫克，0.0255毫摩爾，62％收率，對於3-[1-疊氮基-2-(1，3-二氧戊環-2-基)乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇來說)1H NMR(400MHz，CDCl3)8.33(brs，1H)，7.40(dd，1H)，7.32(br d，1H)，7.13(br t，1H)，6.83(br q，1H)，6.61(ddd，1H)，4.32-3.94(m，4H)，3.92-3.84(m，1H)，3.82-3.71(m，2H)，2.56(br，1H)，1.94(br，2H)，1.26(br，1H)；C19H17F3IN5O3的MS(EI)548(MH+)。
3-(1-疊氮基-3-羥基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(14毫克，0.0255毫摩爾)溶解在四氫呋喃和水(1∶1，0.5毫升)中，並加入負載在聚合物上的三苯基膦(～3毫摩爾/克；20毫克，0.06毫摩爾)。混合物在55℃下攪拌1小時。加入三苯基膦(10毫克，0.038毫摩爾)，混合物在55℃下攪拌1.5小時。將混合物過濾，濾液通過反相HPLC提純，獲得3-(1-氨基-3-羥基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸鹽(1.7毫克，0.003毫摩爾，10％收率)1H NMR(400MHz，CD3OD)7.47(dd，1H)，7.36(br d，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.05(br q，1H)，6.62(ddd，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.18-4.00(m，2H)，3.98-3.88(m，1H)，3.78-3.67(m，2H)，3.61-3.56(m，1H)，1.87-1.70(m，2H)；C19H19F3IN3O3的MS(EI)522(MH+)。
實施例33 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(6-甲基哌啶-2-基)吖丁啶-3-醇
向冷卻至-78℃的N，N-二異丙基胺(1.6毫升，11.2毫摩爾)在THF(15毫升)中的溶液中經5分鐘逐滴加入2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液(4.5毫升，11.2毫摩爾)，混合物在此溫度下再攪拌15分鐘。隨後經20分鐘逐滴加入6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-腈(2.4克，11.2毫摩爾)(使用類似於Bonin等人，Tet.Lett.1982，23(33)，3369-72中的程序製備)在THF(10毫升)中的溶液，反應混合物再攪拌30分鐘。接著用30分鐘逐滴加入使用類似於實施例3中的程序製備的3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(1.3克，7.5毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液。反應混合物逐漸升溫至室溫，令其攪拌整夜。反應混合物用10％的檸檬酸淬滅，並用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合併的有機層用水、鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，隨後過濾並在真空中濃縮，獲得黃色油狀粗產物。通過快速色譜法(30％在己烷中的乙酸乙酯)進一步提純，獲得淺黃色油狀的3-[2-氰基-6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]-3-羥基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(0.2克，7％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.17-7.40(m，5H)，4.42(d，1H)，4.04-4.18(m，1H)，3.83-4.00(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)，1.70-1.87(m，4H)，1.45(s，3H)，1.41(s，9H)， 1.22-1.26(m，1H)，1.13-1.18(m，2H)；C22H31N3O3的MS(EI)386(MH+)。
向攪拌的3-[2-氰基-6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]-3-羥基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(180毫克，0.47毫摩爾)在乙醇(1毫升)中的溶液中加入乙酸(53.5微升，0.94毫摩爾)，隨後加入氰基硼氫化鈉(58.7毫克，0.94毫摩爾)，反應混合物在70℃下攪拌整夜。冷卻至室溫後，經C鹽過濾懸浮液，固體用追加的乙醇洗滌。濾液在真空中濃縮，並加入到乙酸乙酯(30毫升)中。有機層用2M的氫氧化鈉溶液洗滌。分離氫氧化鈉層，並用乙酸乙酯(10毫升)洗滌。合併的有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥並在真空中濃縮，獲得黃色油狀粗3-羥基-3-[6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(60毫克，36％收率)。粗產物無需進一步提純即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.22-7.35(m，5H)，4.08(d，1H)，3.85-3.96(m，3H)，3.57(d，1H)，3.33-3.36(m，1H)，2.91-3.06(m，2H)，1.63-1.70(m，4H)，1.44(s，9H)，1.23(d，3H)，1.05(d，2H)；C21H32N2O3的MS(EI)361(MH+)。
向3-羥基-3-[6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(60毫克，0.16毫摩爾)在甲醇(0.5毫升)中的溶液中加入氯化氫(4N在二氧雜環己烷中，0.5毫升)，反應混合物在60℃下攪拌一小時。反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮，並從甲醇和二乙醚中共沸3次。在乾燥時獲得作為深棕色殘餘物的3-[6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇的鹽酸鹽(40毫克，81％收率)，其無需提純即可使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.58-7.63(m，2H)，7.47-7.49(m，3H)，4.78(d，1H)，4.44-4.62(m，2H)，4.29(s，2H)，4.22-4.26(m，1H)，4.12-4.18(m，1H)，4.08(s，1H)，1.60-2.00(m，8H)，1.48(d，3H)；C16H25ClN2O的MS(EI)261(MH+)。
向3-[6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(40毫克，0.13毫摩爾)在乙酸乙酯(3毫升)中的溶液中加入乙酸(0.5毫升)和Pd/C(50毫克)，混合物在35psi下氫化3小時。反應混合物經C鹽過濾。濾液在真空中濃縮。所得殘餘物溶解在少量乙酸乙酯中，並加入濃鹽酸，混合物在真空中濃縮，獲得粗的3-[6-甲基哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇的二鹽酸鹽(20毫克，54％)。粗產物無需進一步提純即可使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)4.20-4.40(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，3.60-3.90(m，2H)，1.50-2.00(m，6H)，1.45(d，3H)，1.26-1.30(m，1H)；C9H20Cl2N2O的MS(EI)171(MH+)。
向3-[6-甲基哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇二鹽酸鹽(20毫克，0.08毫摩爾)在DMF(1毫升)中的0℃溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(42微升，0.26毫摩爾)，隨後加入使用類似於參考1中所述程序製備的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲醯氟(32毫克，0.08毫摩爾)，反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。混合物用乙腈稀釋，並通過製備反相HPLC(含有0.1％TFA的CH3CN/H2O)提純。收集餾分並冷凍乾燥，獲得白色固體的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(6-甲基哌啶-2-基)吖丁啶-3-醇乙酸鹽(7毫克，16％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.44-7.50(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.02-7.12(m，1H)，6.60-6.63(m，1H)，4.10-4.30(m，2H)，3.95-4.09(m，2H)，3.80-3.95(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.34-3.36(m，1H)，1.90(s，3H)，1.62-1.84(m，6H)，1.40-1.52(m，1H)，1.33(d，3H)；C22H23F3IN3O2的MS(EI)546(MH+)。
實施例34 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-哌嗪-2-基吖丁啶-3-醇
向-78℃下的市售1，4-雙(苯基甲基)哌嗪-2，5-二酮(2.0克，6.8毫摩爾)在乾燥THF(50毫升)中的溶液中加入二異丙基氨基鋰(2.0M在庚烷/THF/乙苯中的溶液，3.4毫升，6.8毫摩爾)。所得紅棕色懸浮液在-78℃下攪拌23分鐘，隨後通過注射泵經30分鐘加入3-氧代吖丁啶-1-酸-1，1-二甲基乙酯(770毫克，4.5毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液。混合物變成嫩黃色溶液，令其經3小時升溫至室溫。混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅。加入水以溶解沉澱的鹽，所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機萃取液在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。通過柱色譜法(60％乙酸乙酯40％己烷)提純殘餘物，獲得無色泡沫狀的3-[3，6-二氧代-1，4-雙(苯基甲基)哌嗪-2-基]-3-羥基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(1.04克，2.23毫摩爾，50％收率)。1H

(400MHz，CDCl3)7.39-7.29(m，7H)，7.23-7.19(m，3H)，5.34(d，1H)，4.82(d，1H)，4.58(d，1H)，4.37(d，1H)，4.37(d，1H)，4.22(d，1H)，4.15(s，1H)，4.08(d，1H)，3.97(d，1H)，3.75(d，1H)，3.74(d，1H)，3.67(d，1H)，3.64(br s，1H)，1.43(s，9H)。
3-[3，6-二氧代-1，4-雙(苯基甲基)哌嗪-2-基]-3-羥基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(1.04克，2.2毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液用在二氧雜環己烷中的氯化氫(4N、5.5毫升，22毫摩爾)在60℃下處理25分鐘。冷卻至室溫後，濃縮溶液。向殘餘物中加入乙酸乙酯和2N鹽酸並分相。將有機相拋棄。水相用5M的氫氧化鈉鹼化，所得溶液用乙酸乙酯萃取4遍。合併的有機萃取液在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過柱色譜法(85％二氯甲烷:14％甲醇:1％氫氧化銨水溶液)提純，獲得無色薄膜狀的3-(3-羥基吖丁啶-3-基)-1，4-雙(苯基甲基)哌嗪-2，5-二酮(493毫克，1.35毫摩爾，61％收率)。1H

(400MHz，CDCl3)7.39-7.28(m，6H)，7.25-7.20(m，4H)，5.39(d，1H)，4.80(d，1H)，4.44(d，1H)，4.36(d，1H)，4.26(d，1H)，4.11(s，1H)，3.97(d，1H)，3.83(d，1H)，3.71(d，1H)，3.27(m，2H)；C21H23N3O3的MS(EI)366(MH+)。
3-(3-羥基吖丁啶-3-基)-1，4-雙(苯基甲基)哌嗪-2，5-二酮(493毫克，1.35毫摩爾)在乙二醇二甲醚(12毫升)中的溶液用硼氫化鈉(511毫克，13.5毫摩爾)處理，隨後緩慢加入三氟化硼合二乙醚。反應混合物隨後加熱至回流3小時。冷卻至0℃後，加入甲醇(17毫升)，隨後小心地加入濃鹽酸(7毫升)。所得混合物加熱至回流70分鐘。冷卻至室溫後，過濾除去不可溶的殘餘物。濾液濃縮至含水混合物體積為大約10毫升。該混合物冷卻至0℃，隨後用5M的氫氧化鈉鹼化至pH為10(大約17毫升)。隨後加入二氯甲烷(10毫升)，再加入二碳酸二叔丁酯(442毫克，2.03毫摩爾)。混合物升溫至室溫，並攪拌15分鐘。分層，並用二氯甲烷萃取水相兩次。有機萃取液合併，在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過柱色譜法(70％己烷∶30％乙酸乙酯)提純，獲得白色泡沫狀的3-[1，4-雙(苯基甲基)哌嗪-2-基]-3-羥基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(408毫克，0.93毫摩爾，69％收率)。1H

(400MHz，CDCl3)7.35-7.24(m，10H)，4.12(br s，1H)，3.88(d，1H)，3.78-3.65(m，4H)，3.53(d，1H)，3.43(d，1H)，3.21(m，1H)，2.80(br s，1H)，2.66(m，1H)，2.57-2.37(m，4H)，1.41(s，9H)；C26H35N3O3的MS(EI)438(MH+)。
向3-[1，4-雙(苯基甲基)哌嗪-2-基]-3-羥基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(408毫克，0.93毫摩爾)在甲醇(15毫升)中的溶液中加入10％的炭載鈀(溼)，所得懸浮液施以氫氣氣氛21小時。經C鹽過濾除去催化劑，濾餅用甲醇衝洗。合併的濾液濃縮，獲得棕色漿狀的3-羥基-3-哌嗪-2-基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(227毫克，0.88毫摩爾，95％收率)。1H

(400MHz，CDCl3)3.94-3.76(m，5H)，3.12(m，1H)，3.01(m，1H)，2.94-2.81(m，3H)，2.78-2.70(m，2H)；C12H23N3O3的MS(EI)258(MH+)。
向3-羥基-3-哌嗪-2-基吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(227毫克，0.88毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(436微升，2.64毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液中加入2-硝基苯磺醯氯(195毫克，0.88毫摩爾)。混合物在室溫下攪拌2小時。溶液濃縮，殘餘物通過柱色譜法(95％二氯甲烷:5％甲醇)提純，獲得白色泡沫狀的3-羥基-3-{4-[(2-硝基苯基)磺醯基]哌嗪-2-基}吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(308毫克，0.70毫摩爾，79％收率)。1H

(400MHz，CDCl3)7.98(m，1H)，7.72(m，2H)，7.64(m，1H)，3.96(d，1H)，3.94(d，1H)，3.85(d，1H)，3.79(d，1H)，3.79-3.73(m，2H)，3.11(m，1H)，3.05(dd，1H)，3.00(br s，1H)，2.94(dt，1H)，2.78(dt，1H)，2.68(dd，1H)，1.45(s，9H)。
向3-羥基-3-{4-[(2-硝基苯基)磺醯基]哌嗪-2-基}吖丁啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(308毫克，0.70毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液中加入在二氧雜環己烷中的HCl(4N，1.75毫升，7.0毫摩爾)，混合物加熱至60℃30分鐘。濃縮該溶液，獲得粘性白色固體的3-{4-[(2-硝基苯基)磺醯基]哌嗪-2-基}吖丁啶-3-醇。該材料溶解在二氯甲烷(7毫升)中。向該溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(1.16毫升，7.0毫摩爾)，隨後加入使用類似於參考1中所述程序製備的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲醯氟(277毫克，0.7毫摩爾)，所得混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮該溶液，殘餘物通過柱色譜法(95％二氯甲烷∶5％甲醇)提純，獲得淺黃色泡沫的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{4-[(2-硝基苯基)磺醯基]哌嗪-2-基}吖丁啶-3-醇(453毫克，0.63毫摩爾，90％收率)。1H

(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.71(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.15(m，1H)，6.84(br s，1H)，6.62(m，1H)，4.29-3.97(br m，4H)，3.79-3.62(m，3H)，3.26-2.99(br m，3H)，2.92-2.62(br m，3H)；C26H23F3IN5O6S的MS(EI)718(MH+)。
向1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{4-[(2-硝基苯基)磺醯基]哌嗪-2-基}吖丁啶-3-醇(139.4毫克，0.19毫摩爾)在DMF(1毫升)中的溶液中加入碳酸鉀(79毫克，0.57毫摩爾)和苯硫酚(21微升，0.21毫摩爾)。混合物在室溫下攪拌45分鐘，隨後用水淬滅。含水混合物用乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機萃取液在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過製備反相HPLC提純，獲得白色固體的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-哌嗪-2-基吖丁啶-3-醇(26.8毫克，0.05毫摩爾)。1H

(400MHz，CD3OD)7.45(dd，1H)，7.36(m，1H)，7.32(m，1H)，7.03(m，1H)，6.62(ddd，1H)，4.51(br dd，1H)，4.31(br dd，1H)，4.17-3.92(m，4H)，3.73-3.56(m，3H)，3.46(br m，1H)，3.26(m，1H)；C20H20F3IN4O2的MS(EI)533(MH+)。
實施例36 {(1S)-1-[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯
在室溫下向使用類似於參考4中所述程序製備的4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(50毫克，0.13毫摩爾)在DMF(2毫升)中的懸浮液中加入1-羥基苯並三唑(36.3毫克，0.27毫摩爾)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(52毫克，0.27毫摩爾)，反應攪拌2小時。加入使用類似於實施例28中所述程序製備的[(1S)-1-(3-羥基吖丁啶-3-基)乙基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(30毫克，0.13毫摩爾)和三乙胺(0.04毫升)，混合物攪拌15小時。反應混合物在飽和氯化鈉和乙酸乙酯之間分相。有機層用5％氯化鋰溶液、飽和碳酸氫鈉洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得黃色油狀的粗產物。該油通過柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯)提純，獲得黃色油狀的{(1S)-1-[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(55毫克，73％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)10.24-10.23(m，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，6.10-6.09(m，1H)，5.13-5.09(m，1H)，4.91-4.82(m，1H)，4.60-4.39(m，2H)，4.10-4.08(m，1H)，4.00-3.87(m，2H)，3.70(d，3H)，1.43(s，9H)，1.24-1.20(m，3H)；C22H27FIN5O5的MS(EI)588(MH+)。
使用相同或類似的合成技術並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物 實施例36(a).{(1S)-1-[1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯1H NMR(400MHz，CDCl3)7.95(s，1H)，7.45-7.44(m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.15-7.12(m，1H)，6.50-6.47(m，1H)，4.82-4.74(m，1H)，4.17-3.92(m，4H)，3.86(s，3H)，3.74-3.60(m，1H)，1.40(s，9H)，1.11-1.06(m，3H)。C25H28BrClFN5O4的MS(EI)598(MH+)，具有氯、溴同位素模式。
實施例36(b).(2S)-2-[1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯C28H32BrClFN5O4的MS(EI)638(MH+)，具有氯、溴同位素模式。
實施例37 6-({3-[(1S)-1-氨基乙基]-3-羥基吖丁啶-1-基}羰基)-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮乙酸鹽
將使用類似於實施例36中所述程序製備的{(1S)-1-[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(55毫克，0.09毫摩爾)加入到甲醇(2毫升)中，並加入鹽酸(4N在二氧雜環己烷中，1毫升，4毫摩爾)，反應在60℃下攪拌2小時。反應混合物在真空中濃縮，並通過反相HPLC提純，並隨即通過冷凍乾燥純餾分以獲得黃色固體的6-({3-[(1S)-1-氨基乙基]-3-羥基吖丁啶-1-基}羰基)-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮乙酸酯(40毫克，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)10.17(d，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.09(t，1H)，6.13-6.12(m，1H)，4.51-4.48(m，2H)，4.18-4.03(m，2H)，3.73(d，3H)，3.35-3.28(m，1H)，3.22-2.80(br，3H)，1.21-1.19(m，3H)；C17H19FIN5O3的MS(EI)488(MH+)。
使用相同或類似的合成技術並在必要時換成替代性試劑，製備下列本發明的化合物 實施例37(a).3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基}羰基)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽。C20H20BrClFN5O2的MS(EI)498(MH+)具有氯、溴同位素模式 實施例37(b).1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，CD3OD)9.42(s，1H)，7.97-7.96(m，1H)，7.57(s，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.60-4.55(m，1H)，4.28(t，1H)，4.19(s，3H)，4.13-3.98(m，2H)，3.38-3.32(m，2H)，3.00(t，1H)，1.86-1.30(m，6H)。
C23H24BrClFN5O2·HCl的MS(EI)538(MH+)具有氯、溴同位素模式。
實施例38 1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇
將使用類似於WO 2006/045514中所述程序製備的3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-羧酸(200毫克，0.559毫摩爾)懸浮在DMF(7毫升)中，並加入1-羥基苯並三唑(151毫克，1.12毫摩爾)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(214毫克，1.12毫摩爾)。混合物在環境條件下攪拌10分鐘，隨後加入三乙胺(0.078毫升，0.559毫摩爾)。再20分鐘後，加入使用類似於實施例22(a)和22(b)中所述程序製備的(2S)-2-(3-羥基吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(143毫克，0.559毫摩爾)和三乙胺(0.16毫升，1.15毫摩爾)，混合物攪拌15小時。混合物再乙酸乙酯和飽和氯化銨之間分相。有機部分用5％氯化鋰洗滌，並用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，隨後在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物通過柱色譜法(矽膠，60-80％在己烷中的乙酸乙酯)提純以獲得(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(368毫克，0.587毫摩爾，74％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)8.73(br m，1H)，8.62(br s，1H)，8.14(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.20-7.12(m，2H)，4.38-4.21(m，2H)，4.16-4.01(m，2H)，4.01-3.88(m，1H)，3.44-3.30(m，1H)，2.98-2.83(m，1H)，2.00-1.88(m，1H)，1.71-1.50(m，6H)，1.44(s，9H)；C25H30FIN4O4的MS(EI)597(MH+)。
1(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(24毫克，0.040毫摩爾)溶解在甲醇(2毫升)中，並用4N在二氧雜環己烷中的鹽酸(0.25毫升，1毫摩爾)在回流下處理20分鐘。混合物在真空中濃縮，並通過反相HPLC提純，隨後冷凍乾燥純餾分，獲得1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇乙酸酯(14毫克，0.025毫摩爾，63％收率)1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.62(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.37(t，1H)，7.16-7.08(m，1H)，4.25(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.90(t，1H)，3.70(d，1H)，2.95(br d，1H)，2.52-2.42(m，2H)，1.78-1.68(m，1H)，1.57(br t，1H)，1.47(br d，1H)，1.35-1.13(m，2H)，1.10-0.96(m，1H)；C20H22FIN4O2的MS(EI)497(MH+)。
實施例39 1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-氧化吡啶-4-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇
使用類似於實施例38中所述程序製備的(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(80毫克，0.134毫摩爾)溶解在二氯甲烷(3毫升)中，並用3-氯過苯甲酸(73％純；32毫克，0.135毫摩爾)在環境條件下處理7小時。加入3-氯過苯甲酸(73％純；32毫克，0.135毫摩爾)，混合物攪拌15小時。混合物通過柱色譜法(矽膠，0-10％在乙酸乙酯中的乙醇)提純，獲得(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-環氧吡啶-4-基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(57毫克，0.093毫摩爾，69％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)9.38(s，1H)，8.00(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.19(br d，1H)，7.09(t，1H)，5.78(br，1H)，4.44-3.98(m，3H)，3.98-3.87(m，1H)，3.49-3.39(m，1H)，3.07-2.88(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.70-1.47(m，6H)，1.45(s，9H)；C25H30FIN4O5的MS(EI)613(MH+)。
將(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-氧化吡啶-4-基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯(57毫克，0.093毫摩爾)溶解在甲醇(2毫升)中，並用4N的在二氧雜環己烷中的鹽酸(0.25毫升，1毫摩爾)在50℃下處理2.25小時。混合物在真空中濃縮，並通過反相HPLC提純，隨後冷凍乾燥純餾分，獲得1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-氧化吡啶-4-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇乙酸酯(35毫克，0.061毫摩爾，66％收率)1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.83(s，1H)，7.72(dt，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.24(t，1H)，4.45-4.32(m，1H)，4.14-3.95(m，2H)，3.72(d，1H)，2.97(d，1H)，2.58-2.43(m，2H)，1.80-1.73(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.49(br d，1H)，1.38-1.16(m，2H)，1.16-1.01(m，1H)；C20H22FIN4O3的MS(EI)513(MH+)。
實施例40 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇
向使用類似於實施例28中所述程序製備的3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(87.4毫克，0.18毫摩爾)中加入在甲醇(2毫升)中的甲醛(37％含水，14毫克，0.18毫摩爾)和硼氫化鈉(7毫克，0.18毫摩爾)。該混合物在室溫下攪拌3小時，隨後加入硼氫化鈉(16毫克，0.42毫摩爾)。再攪拌1.25小時，加入更多甲醛(37％含水，1滴)，混合物在室溫下攪拌3天。隨後再加入一小刮勺的(～50毫克)硼氫化鈉，混合物在室溫下攪拌30分鐘。用1N的HCl淬滅後，反應混合物直接通過製備HPLC提純。將乾淨的材料轉化為其鹽酸鹽，獲得黃色固體的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇(21.7毫克，0.040毫摩爾，22％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.47(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(m，1H)，7.06(q，1H)，6.62(dt，1H)，4.36(dd，1H)，4.21-3.91(m，3H)，3.44(q，1H)，2.66(s，3H)，1.29(br m，3H)；C19H19F3IN3O2的MS(EI)506(MH+)。
生物實施例1 生物化學檢測法 對於MEK1抑制活性的生物化學測量，在三重偶聯(triple coupled)cRaf-MEK-ERK2檢測法中使用ALPHASCREEN(Perkin Elmer的註冊商標)技術(Perkin Elmer)篩選本發明的化合物。將本發明的化合物，0.5微升100％DMSO儲液，稀釋成由20mM Tris(pH＝7.5)、10mM氯化鎂、0.03％ CHAPS和1mM DTT構成的檢測緩衝液。隨後，加入10微升底物混合物，其由非活性MEK1(3nM)、ATP(50μM)、非活性ERK2(4nM)、生物素化MBP肽(b-FFKNIVTPRTPPPSQGK，1μM)和antiphospho MBP肽(0.5nM)構成。然後將該混合物在室溫下溫和搖振30分鐘，然後加入活性cRaf(5μL，0.5nM)以引發反應。然後將該混合物在室溫下搖振10分鐘，然後通過將10微升5微克/毫升抗生蛋白鏈菌素供體珠和5微克/毫升蛋白質A受體珠加入檢測緩衝劑(75mM Hepes pH＝7.5，300mM氯化鈉，120mM EDTA，0.3％ BSA和0.03％ Tween)中而淬滅，然後培養過夜並在ALPHA

(PerkinElmer的註冊商標)板讀數器(Perkin Elmer)上檢測信號。
本發明的化合物是MEK的抑制劑。這些化合物作為MEK抑制劑的程度可以由本領域普通技術人員測定。特別地，可以在生物實施例1中所述的檢測法中測試該化合物。當在該檢測法中測試時，本發明的某些化合物表現出結合到MEK上的能力。在本發明的一個實施方式中，MEK抑制劑選自具有大約4μM或更低的MEK結合親合力的表1中的化合物。在另一實施方式中，MEK抑制劑選自具有大約3μM或更低的MEK結合親合力的表1中的化合物。在另一實施方式中，MEK抑制劑選自具有大約2μM或更低的MEK結合親合力的表1中的化合物。在另一實施方式中，MEK抑制劑選自具有大約1.6μM或更低的MEK結合親合力的表1中的化合物。在另一實施方式中，MEK抑制劑選自具有大約1μM或更低的MEK結合親合力的表1中的化合物。在另一實施方式中，MEK抑制劑選自具有大約0.7μM或更低的MEK結合親合力的表1中的化合物。在另一實施方式中，MEK抑制劑選自具有大約0.3μM或更低的MEK結合親合力的表1中的化合物。在另一實施方式中，MEK抑制劑選自具有大約0.2μM或更低的MEK結合親合力的表1中的化合物。在另一實施方式中，MEK抑制劑選自具有大約0.1μM或更低的MEK結合親合力的表1中的化合物。在另一實施方式中，MEK抑制劑選自具有大約0.05μM或更低的MEK結合親合力的表1中的化合物。
生物實施例2 內源ERK磷酸化ELISA檢測法 將MDA-MB-231T(ATCC)、Calu-6(ATCC)、HCT 116(ATCC)、A2058(ATCC)和A375(ATCC)細胞分別以20000、30000、30000、20000和30000個細胞/孔，在含有10％FBS(Heat-Inactivated，Cellgro)、1％NEAA(Cellgro)和1％ Pen/Strep(Cellgro)的DMEM(Cellgro)中，接種到黑色96-孔微滴定板(Costar 3904)上。將SK-MEL-28(ATCC)細胞以20000個細胞/孔接種到含有10％FBS(Heat-Inactivated，Cellgro)和1％ Pen/Strep(Cellgro)的MEM(ATCC)中。隨後將這些細胞在37℃，5％CO2下培養24小時。通過將培養基換成無血清的DMEM或MEM，進行血清飢餓另外24小時。將受試化合物在新鮮無血清培養基中，在0.3％ DMSO(載劑)最終濃度下的連續稀釋液，添加到細胞中並培養1小時。負對照孔僅在無血清培養基＋0.3％ DMSO中。在處理後，去除培養基，並用4％甲醛固定細胞，然後用0.6％ H2O2淬滅內源性過氧化物酶。然後將該板封閉(10％ FBS，Cellgro)並用鼠單克隆anti-phospho-p44/42 MAPK，E10(1:2000，Cell Signaling)，然後用二抗(HRP共軛、羊抗鼠IgG，1:3000，來自Jackson ImmunoResearchLaboratories，Inc)培養。在所有培養步驟之間用PBS-T(0.1％ TritonX-100)洗滌這些板。隨後加入魯米諾基底物溶液，使用Victor Wallac機器進行板讀數。基於化合物處理下的總ERK磷酸化與僅用0.3％DMSO處理下的總ERK磷酸化的對比，測定IC50值。
生物實施例3 BrdU細胞增殖檢測法 將MDA-MB-231T(ATCC)、Calu-6(ATCC)、HCT 116(ATCC)、A2058(ATCC)、A375(ATCC)和Colo-205(ATCC)細胞以2500、3500、3500、2500、3500和15000個細胞/孔的密度，在含有10％ FBS(HeatInactivated，Cellgro)、1％ Pen/Strep(Cellgro)和1％ NEAA(Cellgro)的DMEM(Cellgro)中接種到96孔微滴定板(Cat#3904，Costar)上。將SK MEL-28(ATCC)和WM-266-4(ATCC)以2000和6000個細胞/孔的密度，在含有10％ FBS(Heat-Inactivated，Cellgro)和1％Pen/Strep(Cellgro)的MEM(ATCC)中接種。將細胞在37℃，5％ CO2下培養過夜18小時。第二天，將細胞用化合物在培養基(含有0.3％DMSO的最終濃度)中的連續稀釋液處理。對每一化合物濃度，使用一式三份的孔。對照孔接受0.3％ DMSO培養基。將培養物在37℃，5％ CO2下再培養48小時。根據來自Roche的「Cell Proliferation ELISA，Bromo Deoxyuridine(BrdU)(chemiluminescence)kit」檢測細胞的增殖。細胞用BrdU標記溶液處理，然後用FixDenat溶液固定。在細胞中加入Anti-BrdU-POD(PerOxiDase)共軛物，此後將板用1X PBS洗滌3次。加入底物溶液，使用Victor Wallac機器對該板進行螢光讀數。基於化合物處理與載劑對照物處理下的細胞增殖的比較，計算IC50值。
生物實施例4 體內鼠模型 5-8周齡且體重大約20克的雌性無胸腺裸鼠(NCr)購自Taconic(Germantown，NY)。在研究開始之前，使動物適應最少48小時。在這些研究過程中，向動物隨意提供食物和水並收養在70-75℉和60％相對溼度的房間中。用自動計時器保持12小時光照和12小時黑暗循環。
在加溼的5％ CO2氣氛中，在37℃下，在增補了10％胎牛血清(Hyclone)、青黴素-鏈黴素和非基本胺基酸的DMEM(Mediatech)中，體外培養Colo-205人結直腸癌細胞。在第0天通過胰蛋白酶處理收取細胞，並在5-8周齡的雌性無胸腺裸鼠的後脅皮內輸入在0.1毫升冰冷Hank’s平衡鹽溶液中的3x106細胞(傳代數#3，92％存活率)。
在加溼的5％ CO2氣氛中，在37℃下，在增補了10％胎牛血清(Hyclone)、青黴素-鏈黴素和非基本胺基酸的DMEM(Mediatech)中體外培養A375人黑素瘤細胞。在第0天通過胰蛋白酶處理收取細胞，並在5-8周齡的雌性無胸腺裸鼠的後脅皮內輸入在0.1毫升冰冷Hank’s平衡鹽溶液中的5x106細胞(傳代數#8，99％存活率)。
在加溼的5％ CO2氣氛中，在37℃下，在增補了10％胎牛血清(Hyclone)、青黴素-鏈黴素和非基本胺基酸的DMEM(Mediatech)中體外培養A2058人黑素瘤細胞。在第0天通過胰蛋白酶處理收取細胞，並在5-8周齡的雌性無胸腺裸鼠的後脅皮內輸入在0.1毫升冰冷Hank’s平衡鹽溶液中的3 x 106細胞(傳代數#5，80％存活率)。
在加溼的5％ CO2氣氛中，在37℃下，在增補了10％胎牛血清(Hyclone)、青黴素-鏈黴素和非基本胺基酸的DMEM(Mediatech)中體外培養MDA-MB-231人乳腺癌細胞。在第0天通過胰蛋白酶處理收取細胞，並在5-8周齡的雌性無胸腺裸鼠的乳房脂肪墊皮下輸入在0.1毫升冰冷Hank’s平衡鹽溶液中的1 x 106細胞(傳代數#6，＞99％存活率)。
在加溼的5％ CO2氣氛中，在37℃下，在增補了10％胎牛血清(Hyclone)、青黴素-鏈黴素和非基本胺基酸的DMEM(Mediatech)中體外培養Calu-6人肺未分化癌細胞。在第0天通過胰蛋白酶處理收取細胞，並在5-8周齡的雌性無胸腺裸鼠的後脅皮內輸入在0.1毫升冰冷Hank’s平衡鹽溶液中的5x106細胞(傳代數#8，96％存活率)。
對於皮下或皮內腫瘤，在研究過程中每周兩次分別測定對照和治療組中各動物的平均瘤重量。通過用測徑器測量垂直直徑，使用下式測定瘤重量(TW)瘤重量(毫克)＝[瘤體積＝長度(毫米)×寬度2(毫米2)]/2。
用下式測定瘤生長的抑制百分比(TGI)
其中X0＝在分組日所有瘤的平均TW；Xf＝治療組在第f天的TW； Yf＝載劑對照組在第f天的TW。
如果瘤退化至低於其初始尺寸，則用下式測定瘤退化百分比
對每一腫瘤獨立地計算TGI以獲得每一實驗組的平均±SEM值。使用2-截尾(tailed)Student’s t-檢驗測定統計顯著性(顯著性確定為P＜0.05)。
藥物組合物實施例 下面是含有式I的化合物的代表性藥物製劑。
片劑 將下列成分緊密混合併壓成單刻痕片劑。

膠囊製劑 將下列成分緊密混合併裝載到硬殼明膠膠囊中。

懸浮製劑 將下列成分混合形成口服用懸浮液。

可注射製劑 將下列成分混合形成可注射製劑。

將除水外的所有上述成分結合併在攪拌下加熱至60-70℃。然後在劇烈攪拌下加入60℃的足量水以使成分乳化，然後加入適量水以達到100克。
栓劑 通過將本發明的化合物與Witepsol.RTM.H-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合，製備總重量2.5克的栓劑，並具有下列組成
已經為清楚和理解起見通過舉例說明和實施例詳細描述了本發明。已經參照各種具體實施方式
和技術描述本發明。但是，應該理解的是，可以在本發明的精神和範圍內作出許多變動和修改。對本領域技術人員顯而易見的是，可以在所附權利要求的範圍內作出變動和修改。因此，要理解的是，上述描述是示例性而非限制性的。本申請中引用的所有專利、專利申請和公開文獻出於各種目的完全經此引入本文以供參考，就如同各個專利、專利申請或公開文獻獨立地指出一樣。
權利要求
1.式I的化合物
或其藥物可接受鹽或溶劑合物，其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在A組、B組、C組或D組中所定義
A組
A是任選被選自R10、R12、R14、R16和R19的一個、兩個、三個或四個基團取代的亞芳基，其中R10、R12、R14和R16獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、滷素、滷代烷氧基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』和-NR8C(O)R8』；其中R19為氫、烷基或烯基；
X是烷基、滷素、滷代烷基、或滷代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地為氫、滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R1和R2與和它們連接的碳一起、R3和R4與和它們連接的碳一起、以及R5和R6與和它們連接的碳一起，這三種情況之一構成C(O)或C(＝NOH)；
m是0、1、或2；
R7是氫、滷素或烷基；
R8、R8』和R8」獨立地選自氫、羥基、任選被取代的烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷基、滷素、羥基、羥基烷基、任選被取代的烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、任選被取代的環烷基、任選被取代的環烷基氧基羰基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳氧基羰基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳烷氧基、任選被取代的芳烷氧基羰基、硝基、氰基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的雜芳基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2且R31是任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-NR34SO2R34a(其中R34是氫或烷基且R34a是烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)、-SO2NR35R35a(其中R35是氫或烷基且R35a是烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)、-NR32C(O)R32a(其中R32是氫或烷基且R32a是烷基、烯基、烷氧基或環烷基)、-NR30R30』(其中R30和R30』獨立地為氫、烷基或羥基烷基)、和-C(O)NR33R33a(其中R33是氫或烷基且R33a是烷基、烯基、炔基或環烷基)的基團取代；且
R9是烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個選自滷素、羥基、烷基、滷代烷基、滷代烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基團取代；
B組
A是不被取代或任選被一個、兩個、三個或四個選自R10、R12、R14、R16和R19的基團取代的亞雜芳基，其中R10、R12、R14和R16獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、滷素、滷代烷氧基、羥基、烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、烷基磺醯基氨基、烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或烷基羰基氨基；其中R19是氫、烷基或烯基；並且其中各個烷基和烯基，單獨或作為R10、R12、R14、R16和R19中另一基團的一部分，獨立地任選被滷素、羥基或烷氧基取代；
X是烷基、滷素、滷代烷基或滷代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地為氫、滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R1和R2和與它們連接的碳一起、R3和R4和與它們連接的碳一起、以及R5和R6和與它們連接的碳一起，這三種情況之一形成C(O)或C(＝NOH)；
m是1或2；
R7是氫、滷素或烷基；且
R8、R8』和R8」獨立地選自氫、羥基、任選被取代的烷氧基、烷基、滷代烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷基、滷素、羥基、羥基烷基、任選被取代的烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2且R31是任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氫、烷基或烯基且R36a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-S(O)2NR37R37a(其中R37是氫、烷基、或烯基且R37a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基或任選被取代的雜芳基)、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳烷氧基、任選被取代的雜芳基、-NHC(O)R32(其中R32是烷基、烯基、烷氧基或環烷基)和-NR30R30』(其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基)、和-C(O)NHR33(其中R33是烷基、烯基、炔基、或環烷基)的基團取代；
C組
A是
其中R10是氫、烷基、烯基、炔基、滷素、滷代烷氧基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』和-NR8C(O)R8』；
R10a是氫、烷基或烯基；
Y1是＝CH-或＝N-；
X是烷基、滷素、滷代烷基或滷代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地為氫、滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R1和R2和與它們連接的碳一起、R3和R4和與它們連接的碳一起、以及R5和R6和與它們連接的碳一起，這三種情況之一形成C(O)或C(＝NOH)；
m是1或2；
R7是氫、滷素或烷基；且
R8、R8』和R8」獨立地選自氫、羥基、任選被取代的烷氧基、烷基、滷代烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷基、滷素、羥基、羥基烷基、任選被取代的烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2且R31是任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氫、烷基、或烯基且R36a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-S(O)2NR37R37a(其中R37是氫、烷基、或烯基且R37a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳烷氧基、任選被取代的雜芳基、-NHC(O)R32(其中R32是烷基、烯基、烷氧基、或環烷基)和-NR30R30』(其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基)、以及-C(O)NHR33(其中R33是烷基、烯基、炔基、或環烷基)的基團取代；或者
D組
A是
R40和R40a獨立地為氫或烷基；
X是烷基、滷素、滷代烷基、或滷代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地為氫、滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R1和R2和與它們連接的碳一起、R3和R4和與它們連接的碳一起、以及R5和R6和與它們連接的碳一起，這三種情況之一形成C(O)或C(＝NOH)；
m是1或2；
R7是氫、滷素或烷基；且
R8、R8』和R8」獨立地選自氫、羥基、任選被取代的烷氧基、烷基、滷代烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷基、滷素、羥基、羥基烷基、任選被取代的烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2且R31是任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基或任選被取代的雜芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氫、烷基、或烯基且R36a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、-S(O)2NR37R37a(其中R37是氫、烷基、或烯基且R37a是烷基、烯基、任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、或任選被取代的雜芳基)、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳烷氧基、任選被取代的雜芳基、-NHC(O)R32(其中R32是烷基、烯基、烷氧基、或環烷基)和-NR30R30』(其中R30和R30』獨立地為氫、烷基、或羥基烷基)、和-C(O)NHR33(其中R33是烷基、烯基、炔基或環烷基)的基團取代。
2.如權利要求1所述的化合物，其選自A組、B組和C組，其中
A組
A是不被取代或任選被一個或兩個選自R10、R12、R14和R16的基團取代的亞苯基，其中R10、R12、R14和R16獨立地為氫或滷素；
X是滷素；
R1、R2、R5和R6是氫；
R3是氫、滷素、羥基、烷氧基或氨基；
R4是氫、-NR8R8』、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基；其中所述烷基不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自-OR8、滷素、硝基、-S(O)mR9、任選被取代的雜環烷基、-NR8R8』、-NR8C(O)R8』、-NR8S(O)2R9、-NR8C(O)OR8』和芳基的基團取代；其中所述環烷基不被取代或任選被一個或兩個選自-OR8和-NR8R8』的基團取代；其中所述雜環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自烷基和-C(O)OR8的基團取代；且其中所述雜芳基任選被-NR8R8』取代；或
R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；
m是0；
R7是滷素；
R8和R8』獨立地選自氫、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環烷基、雜芳基和環烷基；
其中所述R8和R8』烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自羥基、-NR30R30』(其中R30和R30』獨立地為氫、烷基或羥基烷基)、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的雜芳基、-C(O)NR33R33a(其中R33是氫或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基或環烷基)、任選被取代的芳氧基、-S(O)nR31(其中n是0，且R31是烷基)、羧基、烷氧基羰基、和-NR32C(O)R32a(其中R32是氫或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基或環烷基)的基團取代；或其中所述烷基不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個或五個滷素取代；
其中所述R8和R8』雜芳基獨立地不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自氨基和烷基的基團取代；
其中所述R8和R8』雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自烷基、烷氧基羰基、任選被取代的芳烷基、羥基、烷氧基和羥基烷基的基團取代；
其中所述R8和R8』芳基獨立地不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基、烷氧基、滷素、-NR32C(O)R32a(其中R32是氫或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基或環烷基)和-NR34SO2R34a(其中R34是氫或烷基，且R34a是烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)的基團取代；且
其中所述R8和R8』環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自羥基、羥基烷基、烷氧基、羧基、-C(O)NR33R33a(其中R33是氫或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基或環烷基)、和任選被取代的環烷基的基團取代；且
R9是烷基或芳基；
B組
A是噻吩-3，4-二基、苯並[d]異噁唑-5，6-二基、1H-吲唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、苯並[d]噁唑-5，6-二基、1H-苯並[d]咪唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、1H-苯並[d][1，2，3]三唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、咪唑並[1，2-a]吡啶-6，7-二基、噌啉-6，7-二基、喹啉-6，7-二基、吡啶-3，4-二基、1-環氧-吡啶-3，4-二基、[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6，7-二基、或2，3-二氫咪唑並[1，2-a]吡啶-6，7-二基；其中A不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自R10、R12、R14、R16和R19的基團取代，其中R10、R12、R14和R16獨立地為氫、烷基、滷素或氨基；且R19是氫或烷基；
X是滷素；
R1、R2、R5和R6是氫；
R3是氫或羥基；
R4是-NR8R8』、雜環烷基、雜芳基或烷基；其中所述烷基任選被-NR8R8』取代，且其中所述雜芳基任選被烷基取代；
R7是滷素；
R8是氫或烷基；且
R8』是氫、烷基或環烷基；其中所述環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團取代；
C組
A是
R10是氫或滷素；
R10a是氫或烷基；
Y1是＝CH-或＝N-；
X是滷素；
R1、R2、R5和R6是氫；
R3是氫或羥基；
R4是-NR8R8』、雜環烷基、雜芳基或烷基；其中所述烷基任選被-NR8R8』取代，且其中所述雜芳基任選被烷基取代；
R7是滷素；
R8是氫或烷基；且
R8』是氫、烷基或環烷基；其中所述環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自羥基和烷基的基團所取代。
3.如權利要求1所述的化合物，其中R3是滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；且R4如權利要求1中所定義；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)。
4.如權利要求1所述的化合物，其中R3和R4獨立地為滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)。
5.如權利要求1所述的化合物，其中R7為滷素。
6.如權利要求1所述的化合物，其中X是滷素。
7.如權利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R5和R6為氫。
8.如權利要求1所述的化合物，其選自A組，其中A是亞苯基；且R4是-NR8R8』(其中R8是氫、羥基、烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基，且R8』是羥基、烷氧基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基)、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烯基或炔基；其中所述烯基和炔基不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)。
9.如權利要求1所述的化合物，其中R3是氫、滷素、羥基、氨基或烷氧基。
10.如權利要求1所述的化合物，其中R4是氫、-NR8R8』、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基；其中所述烷基不被取代或任選被一個、兩個或三個-OR8、滷素、硝基、-S(O)mR9、任選被取代的雜環烷基、-NR8R8』、-NR8C(O)R8』、-NR8S(O)2R9、-NR8C(O)OR8』、芳基取代；其中所述環烷基不被取代或任選被一個或兩個-NR8R8』取代；其中所述雜環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自烷基和-C(O)OR8的基團取代；且其中所述雜芳基任選被-NR8R8』取代。
11.如權利要求1所述的化合物，其選自A組，其中A是不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自R10、R12、R14和R16的基團取代的亞苯基，其中R10、R12、R14和R16獨立地為氫或滷素。
12.如權利要求1所述的化合物，其選自A組，其中A是亞苯基；R3是氫；且R4是氫、-NR8R8』、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、烷基或雜環烷基；其中所述烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自-OR8和-NR8R8』的基團取代；且其中所述雜環烷基任選被-NR8R8』取代。
13.如權利要求1所述的化合物，其選自A組，其中A是亞苯基；R3是烷氧基；且R4是烷基或雜環烷基，其中所述烷基被-NR8R8』取代。
14.如權利要求1所述的化合物，其選自A組，其中A是亞苯基；R3是滷素；且R4是烷基或雜環烷基，其中所述烷基被-NR8R8』取代。
15.如權利要求1所述的化合物，其選自A組，其中A是亞苯基，且R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)。
16.如權利要求1所述的化合物，其選自A組，其中A是亞苯基；R3是羥基；且R4是氫、-C(O)NR8R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、雜環烷基、環烷基、雜環烷基或雜芳基；其中所述烷基不被取代或任選被一個、兩個或三個選自-OR8、滷素、硝基、-S(O)mR9、任選被取代的雜環烷基、-NR8R8』、-NR8C(O)R8』、任選被取代的雜芳基、-NR8S(O)2R9、-NR8C(O)OR8』和芳基的基團取代；其中所述環烷基不被取代或任選被一個或兩個獨立地選自-NR8R8』和-C(O)NR33R33a的基團取代；其中所述雜環烷基不被取代或任選被一個、兩個或三個獨立地選自烷基和-C(O)OR8的基團取代；且其中所述雜芳基任選被-NR8R8』取代。
17.如權利要求1所述的化合物，其選自A組，其中A是亞苯基；R7是碘或溴；X是氟或氯；且R1、R2、R5和R6是氫；且R10、R12、R14和R16獨立地為氫或氟。
18.如權利要求17所述的化合物，其中R10是3-氟，且R12、R14和R16是氫或滷素；R10是3-氟，R12是4-氟，且R14和R16是氫；R10是4-氟，R12是5-氟，且R14和R16是氫；R10是4-氟，R12是6-氟，且R14和R16是氫；或R12是4-氟，且R10、R14和R16是氫。
19.如權利要求1所述的化合物，其選自A組，其中A是亞苯基且R3是羥基。
20.如權利要求19所述的化合物，其中R4是-C(O)NR8R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、環烷基、雜環烷基或雜芳基；其中所述烷基、環烷基、雜芳基和雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個或四個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；或其中所述烷基不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個滷素取代。
21.如權利要求20所述的化合物，其中R4是烷基、雜環烷基或雜芳基；其中所述烷基任選被-NR8R8』取代；其中所述雜環烷基任選被烷基或-C(O)OR8取代；且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
22.如權利要求1所述的化合物，其中
R1是滷素、硝基、-NR8R8』、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8』、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』、-NR8C(O)R8』、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、或-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基獨立地不被取代或任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個獨立地選自滷素、烷基、滷代烷基、硝基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、-OR8、-NR8R8』、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8』、-NR8C(O)NR8』R8」、-NR8C(O)OR8』和-NR8C(O)R8』的基團取代；
R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代，且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
23.如權利要求1所述的化合物，其選自B組，其中A是噻吩-3，4-二基、苯並[d]異噁唑-5，6-二基、1H-吲唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、苯並[d]噁唑-5，6-二基、1H-苯並[d]咪唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、1H-苯並[d][1，2，3]三唑-5，6-二基(任選在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、咪唑並[1，2-a]吡啶-6，7-二基、噌啉-6，7-二基、喹啉-6，7-二基、吡啶-3，4-二基、1-環氧-吡啶-3，4-二基、[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6，7-二基、或2，3-二氫咪唑並[1，2-a]吡啶-6，7-二基。
24.如權利要求1所述的化合物，其中A是噻吩-3，4-二基；R10和R12是氫；X和R7是滷素；且R1、R2、R5和R6是氫。
25.如權利要求24所述的化合物，其中R3是氫或羥基；且R4是-NR8R8』、雜環烷基、雜芳基或烷基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代。
26.如權利要求1所述的化合物，其選自B組，其中A是苯並[d]異噁唑-5，6-二基；R10、R12和R14獨立地為氫、滷素或烷基；R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代，且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
27.如權利要求23所述的化合物，其具有式I(g)或I(h)
其中R10、R12和R14獨立地為氫、滷素或烷基；R19是烷基或烯基；R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
28.如權利要求23所述的化合物，其具有式I(i)或I(j)
其中R10、R12和R14獨立地為氫、滷素或烷基；R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
29.如權利要求23所述的化合物，其具有式I(n)或I(o)
其中R7是滷素或烷基；X是滷素；R19是烷基；R1、R2、R5和R6是氫；R10、R12和R14獨立地為氫或滷素；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
30.如權利要求23所述的化合物，其具有式I(p)
其中R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R10和R12獨立地為氫、滷素或烷基；R19是氫或烷基；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
31.如權利要求23所述的化合物，其具有式I(q)
其中R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R10、R12、R14和R16獨立地為氫或滷素；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
32.如權利要求23所述的化合物，其具有式I(r)
其中R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R10和R12獨立地為氫、滷素或烷基；R14是氫、滷素、烷基或氨基；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
33.如權利要求23所述的化合物，其具有式I(s)
I(s)
R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R10和R12獨立地為氫、滷素或烷基；R14是氫、滷素、烷基或氨基；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
34.如權利要求23所述的化合物，其具有式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)
其中R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R10、R12和R14獨立地為氫、滷素或烷基；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
35.如權利要求1所述的化合物，其選自C組且具有式I(y)或I(z)
其中R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R10是氫、滷素或烷基；R10a是烷基；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
36.如權利要求1所述的化合物，其選自D組且具有式I(aa)或I(bb)
其中R1、R2、R5和R6是氫；X和R7是滷素；R3是羥基；且R4是雜環烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8』取代且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
37.如權利要求1所述的化合物，其選自
38.一種藥物組合物，包括式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物、以及藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑。
39.一種抑制MEK的方法，包括對患者施用治療有效量的式I的化合物、或其藥物可接受鹽或溶劑合物、以及任選的藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑。
40.一種治療疾病、功能紊亂或症候群的方法，所述方法包括對患者施用式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物、或包括治療有效量的式I的化合物和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
41.如權利要求40所述的方法，其中所述疾病是增生性疾病。
42.一種治療癌症的方法，所述方法包括對患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物、或包括治療有效量的式I的化合物和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
43.如權利要求42所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌、子宮內膜癌或卵巢癌。
全文摘要
本申請公開了式(I)的化合物及其藥物可接受鹽和溶劑合物。這類化合物是MEK抑制劑並可用於治療增生性疾病，例如癌症。本申請還公開了含有這類化合物的藥物組合物以及使用本發明的化合物和組合物治療癌症的方法。
文檔編號C07D401/12GK101365676SQ200680044947
公開日2009年2月11日 申請日期2006年10月5日 優先權日2005年10月7日
發明者N·艾, N·K·阿南德, O·J·鮑爾斯, J·布塞紐斯, S·科斯坦佐, J·K·柯蒂斯, L·杜本科, A·A·喬希, A·R·甘迺迪, A·I·金, E·科爾通, J-C·L·馬納羅, C·J·皮託, K·D·賴斯, T·H·曾, S·C·德菲納, C·M·布萊齊 申請人:埃克塞利希斯股份有限公司