作為γ-分泌酶抑制劑的稠合的三環磺醯胺的製作方法

2023-06-07 12:32:16 3

專利名稱：作為γ-分泌酶抑制劑的稠合的三環磺醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及稠合的三環磺醯胺化合物(fused，tricyclic sulfonamidecompound)，該化合物抑制γ-分泌酶即β-澱粉樣肽的釋放和/或其合成。因此，稠合的三環磺醯胺化合物可用於預防易感染認知障礙患者的認知障礙如阿爾茨海默氏病，和/或用於治療患有認知障礙的患者以抑制其症狀的進一步惡化。本發明的化合物還可用於啟動或增加血管發生。

背景技術：
阿爾茨海默病(AD)是一種退行性的腦功能障礙，其臨床特徵為記憶、認知、推理、判斷和情緒穩定性的進行性缺失，這逐漸地導致深度的精神頹廢，並且最終導致死亡。AD是老年人進行性精神障礙(痴呆)的很常見病因，並且被認為是美國第四大致死的醫學原因。AD在全世界的種族和人種中都有發現並呈現為當今和將來主要的公眾健康問題。目前僅在美國估計就有二至三百萬個體感染該病。目前AD是無法治癒的。目前所知沒有療法能有效預防AD或逆轉其症狀和病程。
患有AD的個體的大腦表現出特徵性損傷(characteristic lesions)，稱為老年斑(或澱粉樣蛋白斑)、澱粉樣血管病(血管中的澱粉樣沉積物)和神經原纖維纏結。在患有AD的患者中，大量的這些損傷，特別是澱粉樣蛋白斑和神經原纖維纏結，通常出現在人腦中對記憶和認知功能重要的幾個區域中。在沒有患臨床AD的大多數老年人的大腦中也發現了更限制性的解剖學分布中的較少量的這些損傷。澱粉樣蛋白斑和澱粉樣血管病也是患有21三體症候群(唐氏症候群)和伴Dutch型澱粉樣變的遺傳性腦出血(Hereditary CerebralHemorrhage with Amyloidosis of the Dutch Type，HCHWA-D)的個體的大腦中表現出的特徵。目前，AD的確診通常需要觀察死於該疾病的患者腦組織中的上述損傷或者，較不常見的是，觀察在侵入性的神經外科手術過程期間提取的腦組織的少量活組織檢查樣品中的上述損害。
以AD和上面所提及的其它病症為特徵的澱粉樣蛋白斑和血管澱粉樣沉積物(澱粉樣血管病)的主要化學組分是具有約39-43個胺基酸的約4.2千道爾頓(kD)的蛋白質，稱作β-澱粉樣蛋白肽(βAP)或有時也叫Aβ、AβP或β/A4。Glenner等(Glenner等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，120885-890(1984))首次純化了β-澱粉樣蛋白肽並提供了部分胺基酸序列。前28個胺基酸的分離操作和序列數據描述於美國專利4666829中。
分子生物和蛋白質化學分析已經顯示β-澱粉樣蛋白肽是較大前體蛋白(稱為澱粉樣前體蛋白(APP))的小片段，該小片段由各種動物(包括人)的許多組織中的細胞正常產生。對編碼APP的基因結構的知曉，已經證明了β-澱粉樣蛋白肽是作為通過一種或多種蛋白酶從APP上分裂的肽片段而出現的。通過通常稱作β-和γ-分泌酶的酶，對前體蛋白進行順序處理(sequentialprocessing)，產生了β-澱粉樣蛋白肽片段。現在不但已經分子克隆出來了酶，而且還對其進行了不同程度的表徵。
數條證據表明β-澱粉樣蛋白肽的進行性腦沉積在AD的發病機理中起種子的作用並且能夠先於認知症狀數年或數十年。例如，參見Selkoe，Neuron，6487-498(1991)。最重要的一條證據是以下的發現在帶有遺傳性(家族)形式的AD的幾個家族中的受感染的成員中而不是未感染的成員中發現了錯義DNA突變在APP的770-胺基酸異構形式的胺基酸717上(Goate等，Nature，349704-706(1991)；M-C Chartier Harlan，Nature，353844-846(1991)；和Murrell等，Science，25497-99(1991))。1992年報導了另一種突變，稱為Swedish變體，由將賴氨酸595-甲硫氨酸596變成天冬醯胺595-亮氨酸596的雙重突變組成(參考Swedish家族中發現的695異構形式)(Mullan等，Naturegenet，1345-347(1992))。遺傳連鎖(Genetic Linkage)分析已經證明了這些突變，以及APP基因中的某些其它突變，都是在所述家族中受感染成員的AD的特異性分子原因(specific molecular cause)。另外，已經將APP的770-胺基酸異構形式的胺基酸693上的突變鑑定為引起β-澱粉樣蛋白肽沉積疾病，HCHWA-D的原因，並且在胺基酸692由丙氨酸變為甘氨酸可能會在一些患者中產生起類似AD的表型而在其他患者中是HCHWA-D。在有遺傳基礎的AD病例中APP中的這些和其它突變的發現證明了，APP代謝的變更和β-澱粉樣蛋白肽片段的後續沉積能夠引起AD。
儘管對AD和其它β-澱粉樣蛋白肽相關疾病的內在機理的了解有所進展，但仍需要開發治療這些疾病的方法和組合物。理想地，治療方法會有利地基於能夠抑制β-澱粉樣蛋白肽在體內的釋放和/或合成的藥物。
在體內抑制澱粉樣蛋白肽合成的一個方法是通過抑制γ-分泌酶，該酶是造成羧基末端斷裂的原因，從而導致生成40或42殘基長度的β-澱粉樣蛋白肽片段。γ-分泌酶的直接酶解物是APP的β-斷裂以及α-斷裂的羧基末端片段(carboxy-terminal fragments，CTF)。γ-分泌酶在β-和α-CTF片段上的斷裂位點出現在APP的預期跨膜域zgibg。已經證明了γ-分泌酶的抑制劑在轉基因小鼠模型中對澱粉樣病變起到作用(Dovey，H.F.，V.John，J.P.Anderson，L.Z.Chen，P.de Saint Andrieu，L.Y.Fang，S.B.Freedman，B.Folmer，E.goldbach，E.J.Holsztynska等(2001)，「Functionalgamma-secretase inhibitors reducebeta-amyloid peptide levels in brain.」J Neurochem 76(1)173-81.)。
γ-分泌酶被認為是由早老因子(PS1或PS2)、Nicastrin、Aph-1和Pen 2組成的多亞單位複合體(De Strooper，B.(2003).「Aph-1，Pen-2，and Nicastrinwith Presenilingenerate an activegamma-Secretase complex.」Neuron 38(1)9-12；Edbauer，D.，E.Winkler，J.T.Regula，B.Pesold，H.Steiner and C.Haass(2003).「Reconstitution ofgamma-secretase activity.」Nat Cell Biol 5(5)486-8；Kimberly，W.T.，M.J.LaVoie，B.L.Ostaszewski，W.Ye，M.S.WolfeandD.J.Selkoe(2003).「Gamma-secretase is a membrane protein complexcomprised of presenilin，nicastrin，Aph-1，and Pen-2.」Proc Natl Acad Sci USA100(11)6382-7)。大量證據表明，PS包含該複合體的催化部分，然而其餘識別過的亞單元對該活性酶複合體的正常成熟和亞細胞定位是必需的(綜述於De Strooper，B.(2003).「Aph-1，Pen-2，and Nicastrin with Presenilingenerate anactivegamma-Secretase complex.」Neuron 38(1)9-12)。與這個假設一致的是PS基因敲擊小鼠呈現出了，顯著降低了β-澱粉樣蛋白的產生(De Strooper，B.，P.Saftig，K.Craessaerts，H.Vanderstichele，g.guhde，W.Annaert，K.Von Figuraand F.Van Leuven(1998).「Deficiency of presenilin-1 inhibits the normalcleavage of amyloid precursor protein.」Nature 391(6665)387-90；Haass，C.andD.J.Selkoe(1998).「Alzheimer’s disease.A technical KO of amyloid-betapeptide.」Nature 391(6665)339-40；Herreman，A.，L.Serneels，W.Annaert，D.Collen，L.Schoonjans and B.Destrooper(2000).「Total inactivationofgamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells.」NatCell Biol 2(7)461-2)；PS跨膜域中的推定活性點門冬氨酸鹽殘基的點突變以顯性失活的方式抑制了細胞中β-澱粉樣蛋白的產生(Wolfe，M.S.，W.Xia，B.L.Ostaszewski，T.S.Diehl，W.T.Kimberly and D.J.Selkoe(1999).「Twotransmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysisandgamma-secretase activity.」Nature 398(6727)513-7；Kimberly，W.T.，W.Xia，T.Rahmati，M.S.Wolfe and D.J.Selkoe(2000).「The transmembrane aspartatesin presenilin 1 and 2 are obligatory forgamma-secretase activity and amyloidbeta-proteingeneration.」J Biol Chem 275(5)3173-8)；基於活性位點導向的底物過度狀態電子等排體設計用來抑制與PS直接結合的γ-分泌酶(Esler，W.P.，W.T.Kimberly，B.L.Ostaszewski，T.S.Diehl，C.L.Moore，J.Y.Tsai，T.Rahmati，W.Xia，D.J.Selkoe and M.S.Wolfe(2000).「Transition-state analogueinhibitors ofgamma-secretase bind directly to presenilin-1.」Nat Cell Biol2(7)428-34；Li，Y.M.，M.Xu，M.T.Lai，Q.Huang，J.L.Castro，J.DiMuzio-Mower，T.Harrison，C.Lellis，A.Nadin，J.g.Neduvelil等(2000).「Photoactivatedgamma-secretase inhibitors directed to the active site covalentlylabel presenilin 1.」Nature 405(6787)689-94)；最後，變構γ-分泌酶抑制劑同樣也被證明直接與PS結合(Seiffert，D.，J.D.Bradley，C.M.Rominger，D.H.Rominger，F.Yang，J.E.Meredith，Jr.，Q.Wang，A.H.Roach，L.A.Thompson，S.M.Spitz等(2000).「Presenilin-1 and-2 are molecular targetsforgamma-secretase inhibitors.」J Biol Chem 275(44)34086-91)。
當前證據表明，除了導致β-澱粉樣蛋白合成的APP病變之外，γ-分泌酶也調節其它1型跨膜蛋白的內膜斷裂(綜述於Fortini，M.E.(2002).「Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling.」NatRev Mol Cell Biol 3(9)673-84，還可參見Struhl，g.and A.Adachi(2000).「Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and othertransmembrane proteins.」Mol Cell 6(3)625-36)。在已知的γ-分泌酶底物中，哺乳動物的Notch1是應當值得注意的。Notch 1蛋白對細胞發育期間細胞命運測定和成熟期內組織環境穩定是重要的。在經Notch的胞外域連接的配體上，Notch經歷與APP相似的順序細胞外處理和膜內處理。通過對由γ-分泌酶調節的Notch進行膜內處理，導致了Notch細胞內區域(NICD)的釋放。該NICD片段調節Notch從易位到核的信號，其中它調節在許多組織的發育和成熟期間調節細胞分化的基因的表達。
通過基因敲擊(knock-out，KO))中斷Notch信號，在小鼠中導致了胚胎致死表型(Swiatek，P.J.，C.E.Lindsell，F.F.del Amo，g.Weinmaster andT.gridley(1994).「Notch 1 is essential for postimplantation development inmice」genes Dev 8(6)707-19；Conlon，R.A.，A.g.Reaume and J.Rossant(1995).「Notch 1 is required for the coordinate segmentation of somites.」Development121(5)1533-45)。該Notch KO表型與所觀察的PS1 KO小鼠的表型和由PS1/PS2雙重KO小鼠精確繁殖的表型非常相似(De Strooper等(1998).「Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursorprotein.」Nature 391(6665)387-90；Donoviel，D.B.，A.K.Hadjantonakis，M.Ikeda，H.Zheng，P.S.Hyslop and A.Bernstein(1999).「Mice lacking bothpresenilingenes exhibit early embryonic patterning defects.」genes Dev 13(21)2801-10；Herreman，A.，L.Serneels，W.Annaert，D.Collen，L.Schoonjans and B.De Strooper(2000).「Total inactivation ofgamma-secretase activity inpresenilin-deficient embryonic stem cells.」Nat Cell Biol 2(7)461-2.)。在底物(Notch)或者酶(PS)中所觀察到的基因敲擊小鼠的表型的收斂行為表明，由於Notch功能在成熟組織中的重要性，同時能夠抑制Notch功能的γ-分泌酶抑制劑可作為治療劑(Fortini，M.E.(2002).「Gamma-secretase-mediatedproteolysis in cell-surface-receptor signaling.」Nat Rev Mol Cell Biol 3(9)673-84)。由於APP的原因，基因敲擊小鼠正常發育並且不具有明顯的表型，Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，R.Hopkins，D.J.Sirinathsinghji，K.A.Stevens，M.W.Conner，H.H.Slunt，S.S.Sisodia，H.Y.Chen等(1996).「Micedcficient for the amyloid precursor proteingene.」Ann N Y Acad Sci 777421-6；Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，D.J.Sirinathsinghji，R.Hopkins，D.W.Smith，R.P.Heavens，g.R.Dawson，S.Boyce，M.W.Conner等(1995).「beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactivegliosis anddecreased locomotor activity.」Cell 81(4)525-31，因此，這些累積的證據表明，優選的γ-分泌酶抑制劑對於抑制γ-分泌酶的APP處理，而不是抑制γ-分泌酶的Notch處理是具有選擇性的。
已經證實，通過DAPT體內急性抑制γ-分泌酶，導致PDAPP小鼠大腦中Aβ的減少。Dovey，H.F.，John，V.，et al.(2001)，＂Functional γ-secretaseinhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain＂，J Neurochem 76(1)173-81。
還表明，γ-分泌酶抑制劑增加血管發生。參見US 2006/0264380。這樣，本發明的γ-分泌酶抑制劑可用於促進血管發生。


發明內容
在主要方面，本發明提供式I化合物，其立體異構體、互變異構體、水合物、立體異構體和/或互變異構體的混合物或者其可藥用鹽
其中， C-環基團為環烷基，芳基，雜環烷基或者雜芳基，這些基團各自任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為滷素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C6烷氧基)，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)OR′，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，芳基-(C1-C6烷基)，芳基，雜芳基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中該芳基優選為萘基或苯基，更優選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、C1-C6滷代烷基(如CF3)、C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或-NR′R＂；或者 其中兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-； A-環基團為芳基，環烷基，雜芳基或雜環烷基，其中各環在可取代位置任選被下列基團所取代滷素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6滷代烷基，C1-C6滷代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，CN，NO2，芳氧基，芳基-(C1-C6烷氧基)-，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷醯基，-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，雜芳基，芳基，芳基-(C1-C6烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)OR′； B-環基團為雜芳基或雜環烷基環，各環在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-SO2-NR′R＂，-C(O)′R＂，-NR′SO2R＂，-NR′SO2NR′R＂，-NR′SO2-(C1-C6烷基)，-NR′SO2-苯基，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，NO2，CN，-C(O)OR′，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z芳基，滷素，C1-C6滷代烷基，C1-C6滷代烷氧基，苯基，C1-C6烷醯基，芳基-(C1-C6烷醯基)(其中所述芳基優選為萘基或苯基，更優選為苯基)，芳基-(C1-C6烷基)(優選苯乙基或苄基，更優選苄基)，芳基羰基，雜芳基羰基或者雜芳基-(C1-C6烷醯基)，其中所述雜芳基優選為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基；其中所述芳基或雜芳基任選被1至5個基團所取代，所述基團獨立地為滷素，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷醯基，C1-C6滷代烷基，C1-C6滷代烷氧基，CN或NO2；及 其中每個z獨立地為0、1或2； R1為氫或者C1-C6烷基； R2為氫，C1-C6烷基，C1-C4滷代烷基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NO2，-CN，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷醯基，-C(O)OR′，-NR′R＂，-X(CO)Y，-(C(R30)2)1-4X(CO)Y，未取代的C3-C6環烷基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的C3-C6環烷基，未取代的芳基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的芳基，未取代的雜芳基；或者被一或多個(如1至4個)R50基團取代的雜芳基，未取代的雜環烷基；或者被一或多個(如1至4個)R50基團取代的雜環烷基；其中 每個R30獨立地為氫或C1-C6烷基； 每個R50獨立地選自滷素，C1-C6烷基，C1-C6滷代烷基，-OH，-O-(C1-C6烷基)，-OCF3，-CN，-NR60R70，-C(O)O-(C1-C6烷基)，-CONR60R70，-(C1-C6)烷基-NR60R70，-NR60CO烷基，-NR60CO芳基，-NR60CO雜芳基，-NR60CONR60R70， X為-O-，-NH-或者-N(烷基)-； Y選自-O-(C1-C6烷基)，-O-苯基，-NR60R70或者-N(R30)(CH2)2-6NR60R70 R60R70立地選自氫，C1-C6烷基，環烷基，芳基烷基；雜芳基烷基；

或者 R60R70與其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環烷基


及

其中， 每個R80獨立地為未取代的C1-C6烷基或者被羥基或滷素取代的C1-C6烷基； 每個R90獨立地為H；未取代的C1-C6烷基；被羥基或滷素取代的C1-C6烷基，未取代的環烷基；被一或多個(如1至4個)R50基團取代的環烷基；芳基-(C1-C6烷基)；雜芳基烷基；-C(O)O-(C1-C6烷基)，-C(O)O-芳基；-SOZ-(C1-C6烷基)；-SOZ-芳基；未取代的芳基；被一或多個(如1至4個)R50基團取代的芳基；雜芳基；被一或多個(如1至4個)R50基團取代的雜芳基； 每個R100地為氫或C1-C6烷基； 每個r為0至4； 每個s為0至3；或者 R1和R2結合起來為氧代團或者＝N-OR，其中R為氫，C1-C6烷基，芳基或芳基烷基；或者 R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環烷基，其中所述碳之一可以被選自N、O或S的雜原子替換，且其中所述C3-C6環烷基環可任選被C1-C6烷基或滷素所取代；以及 R′和R＂獨立地為氫，C1-C6烷基或者苯基，其中所述苯基任選被1至5個基團所取代，所述基團獨立地為滷素，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷醯基，C1-C4滷代烷基，C1-C4滷代烷氧基，CN或NO2或者 R′和R＂與其連接的氮原子一起形成3至7元雜環烷基，其可具有選自N、O或S的額外雜原子，並且可任選被1至3個R80或R90團所取代； 條件是式I不包括5-甲苯磺醯基-4，5-二氫-2H-吡唑並[4，3-c]喹啉，2-苯基-5-甲苯磺醯基-4，5-二氫-2H-吡唑並[4，3-c]喹啉，7-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺醯基-4，5-二氫-2H-吡唑並[4，3-c]喹啉，8-甲氧基-5-甲苯磺醯基-4，5-二氫-2H-吡唑並[4，3-c]喹啉，8-甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺醯基-4，5-二氫-2H-吡唑並[4，3-c]喹啉，3-(甲硫基)-5-甲苯磺醯基-4，5-二氫-2H-吡唑並[4，3-c]喹啉，7-甲氧基-5-甲苯磺醯基-4，5-二氫-2H-吡唑並[4，3-c]喹啉，5-甲苯磺醯基-4，5-二氫-2H-吡唑並[4，3-c]喹啉，1-(4-氨磺醯基苯基)-5-甲苯磺醯基-4，5-二氫-1H-吡唑並[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯，1-(4-氨磺醯基苯基)-5-甲苯磺醯基-4，5-二氫-1H-吡唑並[4，3-c]喹啉-3-甲醯胺；及1-甲基-5-甲苯磺醯基-4，5-二氫-1H-吡唑並[4，3-c]喹啉-3-羧酸乙酯。
式I化合物抑制β-澱粉樣澱粉樣肽的釋放和/或其合成，因此，可用於在容易感染阿爾茨海默氏病(AD)的患者中預防AD和/或用於治療患有AD的患者，以便抑制其症狀的進一步惡化。本發明還涉及包含式I化合物的藥物組合物，以及採用該化合物或組合物治療認知性疾病包括阿爾茨海默氏病的方法。
本發明還提供治療患有選自下列的疾病或症狀的患者的方法或者防止患者染上選自下列的疾病或症狀的方法阿爾茨海默氏病，幫助防止或遲滯阿爾茨海默氏病的發作，治療患有輕度認知缺損(MCI)的患者和防止或在MCI發展成AD的患者中防止或遲滯阿爾茨海默氏病發作，治療唐氏綜合症，治療具有荷蘭型澱粉樣變性病的遺傳性腦出血的患者，治療腦澱粉樣血管病和防止其潛在的繼發症，即單一或復發的葉性出血，治療其它退化性痴呆，包括混合血管痴呆和退化性起源的痴呆、與帕金森氏病有關的痴呆、與進行性核上性麻痺有關的痴呆、與皮質基部退化有關的痴呆、與年齡有關的黃斑變性或者彌散的盧伊體型阿爾茨海默氏病，所述患者正需要這種治療，所述方法包括給藥治療有效量的式I化合物。
本發明還提供影響細胞、細胞群或組織中的疾病狀態的方法，包括將至少一種式I的γ-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶途徑抑制劑或者其可藥用鹽給藥於細胞、細胞群或組織，其中所述疾病選自動脈粥樣硬化，血管瘤，血管內皮瘤，血管畸形，疣，膿性肉芽腫，毛髮生長，卡波濟氏肉瘤，疤痕瘢痕瘤，變應性水腫，贅生物，牛皮癬，褥瘡或淤積性潰瘍，胃十二指腸潰瘍，功能障礙性子宮出血，毛囊囊腫，卵巢過度刺激，子宮內膜異位，贅生物，先兆子癇，胎盤機能不全，呼吸性窘迫，腹水，腹膜硬化，粘連形成，轉移性擴展(metastatic spreading)，冠狀動脈疾病，缺血性心臟病，缺血性肢體病，肥胖，類風溼性關節炎，滑膜炎，骨組織破壞，軟骨破壞，骨髓炎，血管翳生長，骨贅形成，癌，無菌性壞死，受損性骨折癒合，肝炎，肺炎，腎小球腎炎，哮喘，鼻息肉，肝再生，肺動脈高壓，系統性高血壓，糖尿病，早產兒視網膜病，糖尿病性視網膜病，脈絡膜病症，眼內病症(例如與年齡有關的黃斑變性)，leukomafacia，中風，血管性痴呆，疾病，甲狀腺炎，甲狀腺腫大，甲狀腺假囊腫，瘤轉移，淋巴增生性障礙，淋巴管性水腫，AIDS及血液性惡性腫瘤。
此外，本發明提供增加細胞、細胞群或組織中血管生成過程的方法，包括將藥物組合物給藥於細胞、細胞群或組織，所述藥物組合物包含至少一種藥學有效量的式I的γ-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶途徑抑制劑或者其可藥用鹽。
再者，本發明提供增加細胞、細胞群或組織中血管生成過程的方法，包括將藥物組合物給藥於細胞、細胞群或組織，所述藥物組合物包含至少一種藥學有效量的式I的γ-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶途徑抑制劑或者其可藥用鹽，其中給藥該藥物組合物，以便預防、治療或治癒選自下列的疾病動脈粥樣硬化，血管瘤，血管內皮瘤，血管畸形，疣，膿性肉芽腫，毛髮生長，卡波濟氏肉瘤，疤痕瘢痕瘤，變應性水腫，贅生物，牛皮癬，褥瘡或淤積性潰瘍，胃十二指腸潰瘍，功能障礙性子宮出血，毛囊囊腫，卵巢過度刺激，子宮內膜異位，贅生物，先兆子癇，胎盤機能不全，呼吸性窘迫，腹水，腹膜硬化，粘連形成，轉移性擴展，冠狀動脈疾病，缺血性心臟病，缺血性肢體病，肥胖，類風溼性關節炎，滑膜炎，骨組織破壞，軟骨破壞，骨髓炎，血管翳生長，骨贅形成，癌，無菌性壞死，受損性骨折癒合，肝炎，肺炎，腎小球腎炎，哮喘，鼻息肉，肝再生，肺動脈高壓，系統性高血壓，糖尿病，早產兒視網膜病，糖尿病性視網膜病，脈絡膜病症，眼內病症(例如與年齡有關的黃斑變性)，leukomafacia，中風，血管性痴呆，疾病，甲狀腺炎，甲狀腺腫大，甲狀腺假囊腫，瘤轉移，淋巴增生性障礙，淋巴管性水腫，AIDS及血液性惡性腫瘤。
本發明還提供啟動或增加血管發生的物質的篩選方法，包括在適當模型中在候選化合物存在下測量γ-分泌酶途徑的活性；在沒有候選化合物存在下測量γ-分泌酶途徑的活性；及比較存在候選化合物時的活性和不存在候選化合物時的活性，其中活性變化表明候選化合物啟動或增加血管發生。
另一方面，本發明提供所關注的化合物以及用於製備所關注的化合物的中間體的製備方法。
本發明還提供治療Aβ-相關的疾病的方法，包括將治療有效量的式I化合物或其鹽給藥於正需要這種治療的患者。

具體實施例方式 如上所述，本發明提供式I化合物。
另一方面，本發明提供式2化合物，即具有如下定義的式I化合物，其中A-環基團為苯基或萘基，這些基團各自在可取代的位置任選被下列基團所取代滷素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6滷代烷基，C1-C6滷代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，CN，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷醯基，-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，吡啶基，苯基，苯基-(C1-C4烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)OR′，其中每個R′和R＂獨立地為氫，C1-C6烷基或者苯基。
再一方面，本發明提供式3化合物，即具有如下定義的式I化合物，其中B-環基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基或者異噁唑基，這些基團在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-C(O)OR′，-SO2NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-NR′SO2R＂，-NR′SO2NR′R＂，-NR′SO2-(C1-C6烷基)，-NR′SO2-苯基，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R＂，NO2，CN，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z苯基，滷素，C1-C4滷代烷基，C1-C4滷代烷氧基，苯基，C1-C6烷醯基，苯基-(C1-C4烷醯基)-，苯乙基，苄基，苯基羰基，雜芳基羰基或者雜芳基-(C1-C4烷醯基)-，其中所述雜芳基為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基；其中所述苯基或雜芳基任選被1至5個基團所取代，所述基團獨立地為滷素，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷醯基，C1-C4滷代烷基，C1-C4滷代烷氧基，CN或NO2。
又一方面，本發明提供式4化合物，即具有如下定義的式I化合物，其中A-環基團為苯基或萘基，這些基團任選被下列基團所取代滷素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C4滷代烷基，C1-C4滷代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，CN，苯氧基，苄氧基，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷醯基，-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，吡啶基，苯基，苯基-(C1-C4烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)OR′，其中每個R′和R＂獨立地為H，C1-C6烷基或者苯基；及B-環基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基或者異噁唑基，這些基團在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，NO2，CN，-C(O)OR′，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，滷素，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z芳基，滷素，C1-C2滷代烷基，C1-C2滷代烷氧基，苄基或者苯基。
又一方面，本發明提供式4-1化合物，即具有如下定義的式I化合物，其中C-環基團為環己基，環戊基，苯基，萘基，噻吩基，咪唑基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻唑基或者吡啶基，這些基團各自在每個可取代的位置任選被獨立地為下列的基團所取代滷素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，苄基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)或者-S(O)Z芳基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、C1-C6滷代烷基(如CF3)、C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂；或者 其中C-環基團的兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-。
再一方面，本發明提供式4-2化合物，即具有如下定義的式I、4或4-1化合物，其中B-環基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基或者異噁唑基，這些基團在可取代位置任選被獨立為下列的基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，NO2，CN，-C(O)OR′，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，滷素，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z芳基，滷素，C1-C2滷代烷基，C1-C2滷代烷氧基，苄基或者苯基。
再一方面，本發明提供式4-3化合物，即具有如下定義的式I、4或4-1化合物，其中所述B-環基團具有下式

或者
其中， R20為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，羥基，滷素，CN，NO2，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂或者苯基及 R75為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷醯基，苯基-(C1-C6烷醯基)-，-C(O)NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z-芳基，-SO2NR′R＂，苯基，苯基-(C1-C6烷基)(優選苯乙基或苄基，更優選苄基)，苯基羰基，苄基羰基或者雜芳基羰基，其中所述雜芳基為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基；其中z為0、1或2。
再一方面，本發明提供式5化合物，即具有如下定義的式I、4、4-1或4-2中任一個的化合物，其立體異構體，互變異構體，立體異構體和/或互變異構體的混合物或者其可藥用鹽，所述式5化合物具有下式
式5 其中， C-環基團為任選被取代的環己基，苯基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基或者吡啶基； R3，R3′，R4，R10或R11獨立地為氫，滷素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6滷代烷基，C1-C6滷代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，CN，NO2，芳氧基(如苯氧基)，芳基-(C1-C4烷氧基)如苄氧基，-SO2-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，C1-C6烷醯基，-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)OR′，吡啶基，苯基，苯基-(C1-C4烷基)-，-SO2-NR′R＂，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-NR′C(O)NR′R＂或者-NR′C(O)O-R′，其中每個R′和R＂獨立地為氫，C1-C6烷基或者苯基，其中所述苯基任選被1至5個基團所取代，所述基團獨立地為滷素，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷醯基，C1-C4滷代烷基，C1-C4滷代烷氧基，CN或NO2；或者 R4和R3′與它們相連的碳或者R10和R3′與它們相連的碳形成苯並環。
另一方面，本發明提供式6化合物，即具有如下定義的式5化合物，其中所述C-環基團為環己基，苯基，噻吩基，咪唑基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基或者吡啶基，這些基團各自在每個可取代的位置任選被獨立地為下列的基團所取代滷素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，苄基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)或者-S(O)Z芳基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、C1-C6滷代烷基(如CF3)、C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂；或者 其中C-環基團的兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-。
再一方面，本發明提供式6-1的化合物，即具有如下定義的式6化合物，其中B-環基團為吡唑基，咪唑基，吡咯基，三唑基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基或者異噁唑基，這些基團各自為未取代的。
再一方面，本發明提供式6-2化合物，即具有如下定義的式6化合物，其中B-環基團具有下式

或者
其中， R20為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，羥基，滷素，CN，NO2，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂或者苯基及 R75為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷醯基，苯基-(C1-C6烷醯基)-，-C(O)NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，-S(O)Z-芳基，-SO2NR′R＂，苯基，苯基-(C1-C6烷基)(優選苯乙基或苄基，更優選苄基)，苯基羰基，苄基羰基或者雜芳基羰基，其中所述雜芳基為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基。
又一方面，本發明提供式6-3的化合物，即具有如下定義的式6-2化合物，其中B-環基團具有下式
又一方面，本發明提供式6-4化合物，即具有如下定義的式6-2化合物，其中B-環基團具有下式
又一方面，本發明提供式6-5化合物，即具有如下定義的式6-2化合物，其中B-環基團具有下式
又一方面，本發明提供式6-6的化合物，即具有如下定義的式6-2化合物，其中B-環基團具有下式
再一方面，本發明提供式6-6a化合物，即具有如下定義的式6-2、6-3、6-4、6-5或6-6中任一個化合物，其中R20為氫，C1-C4烷基，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-S(O)Z(C1-C4烷基)或者羥基；及R75為氫，C1-C4烷基或者-S(O)Z-苯基。
另一方面，本發明提供式6-6b的化合物，即具有如下定義的式6-6a化合物，其中R20為氫或者甲基及R75為氫或者甲基。
又一方面，本發明提供式6-6c的化合物，即具有如下定義的式6-6a化合物，其中R20為氫或者甲基及R75為氫。
又一方面，本發明提供式6-6d的化合物，即具有如下定義的式6-6a化合物，其中R20為氫及R75為氫。
又一方面，本發明提供式6-7的化合物，即具有如下定義的式6化合物，其中B-環基團具有下式

或者
其中每個R30獨立地為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NR′R＂，C1-C4烷硫基，羥基，滷素，CH2F，CHF2，CF3或者苯基。
又一方面，本發明提供式6-8的化合物，即具有如下定義的式6-7的化合物，其中B-環基團具有下式
又一方面，本發明提供式6-9的化合物，即具有如下定義的式6-7的化合物，其中B-環基團具有下式
又一方面，本發明提供式6-10的化合物，即具有如下定義的式6-7的化合物，其中B-環基團具有下式
又一方面，本發明提供式6-11的化合物，即具有如下定義的式6-7的化合物，其中B-環基團具有下式
再一方面，本發明提供式6-11a的化合物，即具有如下定義的式6-8、6-9、6-10或6-11中任一個的化合物，其中每個R30獨立地為氫，C1-C4烷基，CH2F，CHF2或者CF3。
另一方面，本發明提供式6-11b的化合物，即具有如下定義的式6-11a的化合物，其中每個R30獨立地為氫或者甲基。
再一方面，本發明提供式6-11c的化合物，即具有如下定義的式6-11a的化合物，其中每個R30為氫。
又一方面，本發明提供式6-12的化合物，即具有如下定義的式6的化合物，其中B-環基團具有下式

或者
又一方面，本發明提供式6-13的化合物，即具有如下定義的式6-12化合物，其中B-環基團具有下式
又一方面，本發明提供式6-14的化合物，即具有如下定義的式6-12化合物，其中B-環基團具有下式
又一方面，本發明提供式6-15的化合物，即具有如下定義的式6-12化合物，其中B-環基團具有下式
再一方面，本發明提供式7化合物，即具有如下定義的式4，4-1，4-2，4-3，5或者式6，6-1，6-2，6-3，6-4，6-5，6-6，6-6a，6-6b，6-6c，6-6d，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-11a，6-11b，6-11c，6-12，6-13，6-14或6-15中任一個化合物，其中C-環基團為苯基或環己基，這些基團任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為滷素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4滷代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4滷代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，氧代，苄基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、C1-C6滷代烷基(如CF3)、C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或-NR′R＂；或者 其中C-環基團的兩個相鄰的取代基形成-O-(CH2)1-3-O-。在一個實施方案中，C-環基團為任選取代的苯基。
另一方面，本發明提供式7-1的化合物，即具有如下定義的式7的化合物，其中C-環基團為未取代的苯基。
另一方面，本發明提供式7-1a的化合物，即具有如下定義的式7的化合物，其中C-環基團為未取代的環己基。
另一方面，本發明提供式7-2的化合物，即具有如下定義的式7的化合物，其中所述C-環基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為Cl，F，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH，NH2，NH(CH3)，N(CH3)2或者-OC(O)N(CH3)2。在一個實施方案中，C-環基團被至少一種滷素二取代。在另一實施方案中，所述滷素為F。在又一實施方案中，所述滷素為Cl。在另一實施方案中，所述C-環基團被兩個相同或相異的滷素二取代。在又一實施方案中，C-環基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環基團在7-位和8-位被取代。在另一實施方案中，C-環基團被滷素單取代。在另一實施方案中，所述滷素為F。在又一實施方案中，所述滷素為Cl。在又一實施方案中，C-環基團在7-位被取代。在又一實施方案中，C-環基團在8-位被取代。
另一方面，本發明提供式7-2a的化合物，即具有如下定義的式7的化合物，其中所述C-環基團為被1或2個基團取代的環己基，所述基團獨立地為Cl，F，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，CF3，OCF3，OH，CH2OH，NH2，NH(CH3)，N(CH3)2或者-OC(O)N(CH3)2。
又一方面，本發明提供式7-3的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團為Cl，F，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，CF3，OCF3，OH，-OC(O)N(CH3)2或者被形成-O-(CH2)1-3-O-的兩個相鄰的取代基取代。在一個實施方案中，C-環基團被滷素單取代。在另一實施方案中，所述滷素為Cl。在又一實施方案中，所述滷素為F。在另一實施方案中，C-環基團在7-位被取代。在又一實施方案中，C-環基團在8-位被取代。在另一實施方案中，C-環基團在7-位和8-位被二取代。在又一實施方案中，C-環基團在7-位和8-位被基團所取代，所述基團為滷素、甲基或甲氧基。在又一實施方案中，兩個基團是相同的。在進一步的實施方案中，兩個基團相同，並且為滷素(如F或Cl)。
又一方面，本發明提供式7-3a的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環基團是被1或2個基團取代的環己基，所述基團為Cl，F，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，CF3，OCF3，OH或者-OC(O)N(CH3)2。
又一方面，本發明提供式7-3b的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；NO2，CN，苯基，-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的苯基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環基團至少在8-位被取代。
又一方面，本發明提供式7-3c的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環基團為被1或2個基團取代的環己基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；NO2，CN，苯基，-S(O)Z苯基或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的苯基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發明提供式7-3d的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在一個實施方案中，C-環基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環基團至少在8-位被取代。
再一方面，本發明提供式7-3e的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環基團為被1或2個基團取代的環己基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。
再一方面，本發明提供式7-3f的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C6烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環基團至少在8-位被取代。
再一方面，本發明提供式7-3g的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環基團為被1或2個基團取代的環己基，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C6烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
又一方面，本發明提供式7-3h的化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環基團為被1或2個基團取代的苯基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，滷素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或者-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，C-環基團至少在7-位被取代。在另一實施方案中，C-環基團至少在8-位被取代。
又一方面，本發明提供式7-3I化合物，即具有如下定義的式7化合物，其中所述C-環基團為被1或2個基團取代的環己基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，滷素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)或-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
另一方面，本發明提供式7-4的化合物，即具有如下定義的式7，7-1，7-1a，7-2，7-2a，7-3，7-3a，7-3b，7-3c，7-3d，7-3e，7-3f，7-3g，7-3h，7-3i中任一個化合物，其中所述B-環基團具有下式

或者
其中R20為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-S(O)Z(C1-C6烷基)，羥基，滷素，CN，NO2，CH2F，CHF2，CF3，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂或者苯基；及R75為H或C1-C4烷基(如甲基或乙基)。在一個實施方案中，R20為氫或者甲基。在另一實施方案中，R20氫。在又一實施方案中，R20R75均為H， 又一方面，本發明提供式7-4a的化合物，即具有如下定義的式7-4化合物，其中R4為滷素，C1-C6滷代烷基或者C1-C6滷代烷氧基；R3，R3′，R10和R11獨立地為滷素，甲基或氫；及R2為氫，C1-C3烷基或者C3-C6環烷基。在一個實施方案中，R4為Cl，同時R3、R3′、R10R11為H。
又一方面，本發明提供式7-4aa的化合物，即具有如下定義的式7-4a化合物，其中R4為Cl，F，CH2F，CHF2，CF3，OCH2F，OCHF2或者OCF3；R3，R3′，R10和R11獨立地為Cl，F，甲基或氫；及R2獨立地為氫，甲基，乙基，丙基，異丙基或者環丙基。在一個實施方案中，R1為氫或者甲基。在另一實施方案中，R1為氫。
又一方面，本發明提供式7-4a1的化合物，即具有如下定義的式7-4化合物，其中R4為滷素(一方面，氯或氟)，C1-C6滷代烷基或C1-C6滷代烷氧基；R3，R3′，R10和R11獨立地為滷素，甲基或氫；及R2為NO2或CN。
又一方面，本發明提供式7-4a2的化合物，即具有如下定義的式7-4化合物，其中R4為滷素(一方面，氯或氟)，C1-C6滷代烷基或C1-C6滷代烷氧基；R3，R3′，R10和R11獨立地為滷素，甲基或氫；及R2為C2-C6烯基或C2-C6炔基。
又一方面，本發明提供式7-4a3的化合物，即具有如下定義的式7-4的化合物，其中R4為滷素(一方面，氯或氟)，C1-C6滷代烷基或C1-C6滷代烷氧基；R3，R3′，R10和R11獨立地為滷素，甲基或氫；及R2為C1-C4滷代烷基。在一個實施方案中，R4為Cl，同時R3、R3′、R10和R11為H。
再一方面，本發明提供式7-4a4的化合物，即具有如下定義的式7-4，7-4a，7-4a1，7-4a2或者7-4a3化合物，其中R1為氫。
又一方面，本發明提供式7-4a5的化合物，即具有如下定義的式7-4的化合物，其中R1和R2結合為氧代基團。
又一方面，本發明提供式7-4a6的化合物，即具有如下定義的式7-4的化合物，其中R1和R2結合為＝N-OR，其中R為氫，C1-C6烷基，芳基(如苯基)或芳基烷基(如苄基或苯乙基)。
又一方面，本發明提供式7-4a7的化合物，即具有如下定義的式7-4的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成C3-C6環烷基。
又一方面，本發明提供式7-4a8的化合物，即具有如下定義的式7-4的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳一起形成環丙基。
又一方面，本發明提供式7-4a9的化合物，即具有如下定義的式7-4或7-4a的化合物，其中R1為氫，且R2為環丙基。在一個實施方案中，化合物是外消旋的。在另一實施方案中，化合物是對映異構體富集的。
又一方面，本發明提供式7-4a10的化合物，即具有如下定義的式7-4或7-4a的化合物，其中R4為CF3；R1為H；R2為H或者C3-C6環烷基；R20為或甲基；R75為H或甲基；及C-環基團為被兩個滷素取代的苯基。
又一方面，本發明提供式7-4b的化合物，即具有如下定義的式7，7-1，7-1a，7-2，7-2a，7-3，7-3a，7-3b，7-3c，7-3d，7-3e，7-3f，7-3g，7-3h，7-3i，7-4中任一個的化合物，其中R2為-X(CO)Y或-(C(R3)2)1-4X(CO)Y。
又一方面，本發明提供式7-4c的化合物，即具有如下定義的式7-4b的化合物，其中X為O；及Y為-NR60R70或-N(R30)(CH2)2-6NR60R70；其中 R60和R70獨立地選自氫，甲基，乙基，(C3-C8)環烷基，芳基-(C1-C6烷基)(如苄基或苯乙基)，4-吡啶基甲基，

或者

；或者R60和R70與其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環烷基


及
其中， 每個R80獨立地為未取代的C1-C4烷基或被羥基或滷素取代的C1-C4烷基； 每個R90獨立地為氫，未取代的C1-C4烷基，被羥基或滷素取代的C1-C4烷基，未取代的C3-C8環烷基，被被一或多個(如1至4個)R50基團取代的C3-C8環烷基，苯基-(C1-C4烷基)-，吡啶基-(C1-C4烷基)-，噻吩基-(C1-C4烷基)，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-C(O)O-苯基，-SO2-(C1-C6烷基)，-SO2-苯基，未取代的苯基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的苯基，吡啶基，噻吩基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的吡啶基，被一或多個(如1至4個)R50基團取代的噻吩基，其中 每個R50獨立地選自滷素，C1-C6烷基，C1-C6滷代烷基，-OH，-O-(C1-C4烷基)，OCF3，-CN，-NR60R70，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-CONR60R70，-(C1-C6烷基)-NR60R70，-NR60CO-(C1-C4烷基)，-NR60CO-苯基，-NR60CO-吡啶基，-NR60CO-噻吩基及-NR60CONR60R70； 每個R100獨立地為氫或C1-C4烷基； 每個r為0至4；以及 每個s為0至3。
又一方面，本發明提供式7-4c1的化合物，即具有如下定義的式7-4b化合物，其中Y為-O-(C1-C6烷基)。在一個實施方案中，Y為-O-(C1-C4烷基)。
又一方面，本發明提供式7-4c2的化合物，即具有如下定義的式7-4b化合物，其中Y為-O-苯基。
又一方面，本發明提供式7-4d的化合物，即具有如下定義的式7-4c的化合物，其中所述基團
為下式所示的基團
且所述基團
為下式所示的基團
再一方面，本發明提供式7-4d1的化合物，即具有如下定義的式7-4b，7-4c，7-4c1，7-4c2或者7-4d中任一個的化合物，其中R1為H或C1-C4烷基。在一個實施方案中，R1為H或甲基。在另一實施方案中，R1為H。
再一方面，本發明提供式7-5的化合物，即具有如下定義的式4，4-1，4-2，4-3，5或者式6，6-1，6-2，6-3，6-4，6-5，6-6，6-6a，6-6b，6-6c，6-6d，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-11a，6-11b，6-11c，6-12，6-13，6-14或者6-15中任一個的化合物，其中C-環基團為

或者
或者它們的N-氧化物衍生物， 這些基團各自任選被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為滷素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4滷代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4滷代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C6烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苄基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優選為萘基或苯基，更優選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、C1-C6滷代烷基(如CF3)、C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發明提供其中C-環基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物的化合物，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；NO2，CN，苯基，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優選為萘基或苯基，更優選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在另一可供選擇的實施方案中，C-環基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環基團為被1或2個基團取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，滷素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)N-(C1-C6烷基)2，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發明提供式7-5a的化合物，即具有如下定義的式4，4-1，4-2，4-3，5或者式6，6-1，6-2，6-3，6-4，6-5，6-6，6-6a，6-6b，6-6c，6-6d，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-11a，6-11b，6-11c，6-12，6-13，6-14或者6-15中任一個的化合物，其中C-環基團為

或者
其各自任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為滷素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4滷代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4滷代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苄基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優選為萘基或苯基，更優選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、C1-C6滷代烷基(如CF3)、C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發明提供化合物，其中C-環基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)NR′R＂，NO2，CN，苯基，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優選為萘基或苯基，更優選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在進一步的可供選擇的實施方案中，C-環基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為-COOH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環基團為被1或2個基團取代的嘧啶基，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，滷素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)N-(C1-C6烷基)2，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。
再一方面，本發明提供式7-5b的化合物，即具有如下定義的式4，4-1，4-2，4-3，5或者式6，6-1，6-2，6-3，6-4，6-5，6-6，6-6a，6-6b，6-6c，6-6d，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-11a，6-11b，6-11c，6-12，6-13，6-14或者6-15中任一個的化合物，其中所述C-環基團為
其任選被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為滷素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C4烷氧基)-，C1-C4滷代烷基(另一方面，CF3)，C1-C4滷代烷氧基(另一方面，OCF3)，羥基，羥基-(C1-C4烷基)，-NR′R＂，-(C1-C4烷基)-NR′R＂，-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O苯基，-COR′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-OC(O)NR′R＂，-NR′C(O)NR′R＂；-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，NO2，CN，苄基，苯基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-NR′SO2R＂，-SO2-NR′R＂，-S(O)Z芳基(其中所述芳基優選為萘基或苯基，更優選為苯基)或者-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、C1-C6滷代烷基(如CF3)、C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在一個實施方案中，本發明提供化合物其中C-環基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為-NR′C(O)O-(C1-C6烷基)，-NR′C(O)O-苯基，-C(O)OR′，-C(O)NR′R＂，-(C1-C6烷基)-C(O)OR′，-(C1-C6烷基)-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)N(C1-C6烷基)2，NO2，CN，苯基，-S(O)z芳基(其中所述芳基優選為萘基或苯基，更優選為苯基)或-S(O)Z(C1-C6烷基)，其中上述的芳基部分任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在可供選擇的實施方案中，C-環基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1或2個基團所取代，所述基團獨立地為滷素、羥基、-NR′R＂或C1-C4烷氧基。在又一可供選擇的方面，C-環基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4烷基)，NO2，CN或者苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個基團所取代，所述基團獨立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，滷素，C1-C6滷代烷基(如CF3)，C1-C6滷代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR′R＂。在又一可供選擇的實施方案中，C-環基團為被1或2個基團取代的吡嗪，所述基團獨立地為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，滷素，-C(O)NR′R＂，-NR′C(O)R＂，-OC(O)N