用於治療增生性病症如癌症的三唑類化合物的製作方法

2023-06-10 05:08:26

專利名稱：用於治療增生性病症如癌症的三唑類化合物的製作方法
相關申請
本申請要求於2007年2月8日提交的美國臨時申請號60/900,225以及於2007年9月13日提交的美國臨時申請號60/993,709(它們的全部傳授內容都通過引用結合在此)的權益。
背景技術：
雖然在闡述造成惡性癌細胞的基因組異常方面取得了巨大的進步，但目前可行的化療依然不能令人滿意，並且大多數診斷患有癌症的患者其預後依然不良。大多數化學治療藥物在一種被認為涉及該惡性表型的發展的特異性分子靶標上發揮作用。然而，信號通路的複雜網絡調節著細胞增殖，並且在這些通路中多重遺傳異常促進了大多數的惡性癌症。因此，在一種分子靶標上發揮作用的治療劑將完全有效地治癒患有癌症的患者是不可能的。
熱休克蛋白(HSP)是一類分子伴侶蛋白，它們響應升高的溫度以及其他環境的應激(如紫外線、營養物的剝奪、以及不供氧)而上調。HSP充當其他細胞的蛋白的分子伴侶(被稱為客戶蛋白)並促進它們適當的摺疊以及修復，並且幫助錯摺疊的客戶蛋白重新摺疊。存在幾種已知的HSP的家族，每個均具有其自己的一套客戶蛋白。Hsp90家族是最為豐富的HSP家族之一，在不處於應激下的細胞中佔蛋白質的約1％至2％並且在處於應激下的細胞中增加至約4％至6％。抑制Hsp90導致其客戶蛋白通過泛素蛋白酶體途徑而降解。與其他伴侶蛋白不同，Hsp90的客戶蛋白大多數是參與信號轉導的蛋白激酶或轉錄因子，並且已表明它的客戶蛋白中有許多涉及到癌症的進展。以下描述了已牽涉癌症進展的Hsp90客戶蛋白的實例。
Her-2是一種表達於正常的上皮細胞中的跨膜酪氨酸激酶細胞表面生長因子受體。Her2具有一個胞外域，該胞外域與細胞外的生長因子以及將外部生長信號傳送至細胞核的一種內部酪氨酸激酶部分進行相互作用。Her2在顯著比例的惡性癌症(如，乳癌、卵巢癌、前列腺癌、以及胃癌)中過表達，並典型地與預後不良有關。
Akt激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，它是磷脂肌醇3-激酶的一個下遊效應物分子，並且涉及保護細胞免受凋亡。Akt激酶被認為涉及癌症的進程，因為它刺激了細胞增殖並抑制凋亡。
Cdk4/cyclin D絡合物涉及成視網膜母細胞瘤蛋白的磷酸化，這在細胞中整個細胞周期的G1期的進展中是必不可少的步驟。已表明Hsp90活性的中斷降低了新合成的Cdk4的半衰期。
Raf-1是一種MAP 3-激酶(MAP3K)，當被激活時它可將絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶ERK1以及ERK2磷酸化並激活。激活的ERK在控制在細胞分裂周期、凋亡、細胞分化以及細胞遷移中所涉及的基因表達中發揮重要作用。
勞斯氏肉瘤病毒(v-src)的轉化蛋白是一個癌基因家族的原型，它通過非調節的激酶活性而誘導細胞的轉化(即腫瘤發生)。已表明Hsp90與v-scr相絡合併抑制其降解。
Hsp90要求以一種能夠以高親和力結合激素的構象來保持類固醇激素受體。因此，預期抑制Hsp90的作用在治療與激素有關的惡性腫瘤(如乳癌)方面是有用的。
p53是一種引起細胞周期停滯以及凋亡的腫瘤抑制蛋白。在所有人類癌症的大約半數中發現了p53基因的突變，使它成為在癌細胞中發現的最為常見的遺傳變化。此外，p53突變與預後不良有關。已表明野生型p53與Hsp90相互作用，但突變型p53由於其錯摺疊的構象形成了一種相比野生型p53而言更為穩定的締合。與Hsp90進行更強的相互作用保護已突變的蛋白形成免受正常的蛋白質水解降解並延長其半衰期。在對於突變型以及野生型p53而言為雜合的細胞中，抑制Hsp90的穩定效應造成突變型p53被降解並恢復野生型p53正常的轉錄活性。
Hif-1α是一種低氧可誘導的轉錄因子，它在低氧條件下被上調。在正常的氧氣條件下Hif-1α與馮希-林二氏(VHL)腫瘤抑制蛋白進行締合併被降解。低氧條件抑制了這種締合併使Hif-1α積累並與Hif-1β相絡合，形成一種與低氧反應元件有關的活性轉錄絡合物，以激活血管內皮生長因子(VEGF)的轉錄。Hif-1α的增加與轉移的增加以及預後不良有關。
存在兩類PK蛋白酪氨酸激酶(PTK)(它催化了酪氨酸激酶殘基的磷酸化)，以及絲氨酸-蘇氨酸激酶(STK)(它催化了絲氨酸或蘇氨酸殘基的磷酸化)。具有PTK活性的生長因子受體稱為受體酪氨酸激酶。受體酪氨酸激酶是一個緊密調節的酶類的家族，並且該家族的不同成員的異常激活是癌症的標誌之一。受體酪氨酸激酶家族可被分成多個亞組，這些亞組在激酶結構域內具有相似的結構組織以及序列相似性。
表皮生長因子受體(EGFR)是生長因子受體的受體酪氨酸激酶家族的1型亞組的一個成員，它在細胞的生長、分化以及存活上起關鍵性作用。這些受體的激活典型地通過特異性配體結合而發生，這導致了受體家族成員之間的異二聚作用或均二聚作用，隨後酪氨酸激酶結構域進行自磷酸化作用。特異性配體(它們與EGFR相結合)包括表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子α(TGFα，雙調蛋白以及一些病毒的生長因子。EGFR的激活觸發了涉及細胞增殖(ras/raf/MAP激酶通路)以及存活(PI3激酶/Akt通路)的細胞內信號通路的級聯。這一家族的成員，包括EGFR以及HER2，已直接牽涉細胞的轉化。
許多人類惡性腫瘤與EGFR的異常或過度表達和/或其特異性配體的過度表達有關(Gullick，Br.Med.Bull.(1991)，4787-98；Modijtahediand Dean，Int.J.Oncol.(1994)，4277-96；Salomon，et al.，Crit.Rev.Oncol.Hematol.(1995)；19183-232，這些參考文獻各自的全部傳授內容均通過引用結合在此)。EGFR的異常或過度表達已經與許多人類癌症的不利的預後有關，這些腫瘤包括頭頸部癌、乳癌、結腸癌、前列腺癌、肺部癌症(例如，NSCLC、腺癌以及鱗狀肺癌)、卵巢癌、胃腸癌(胃癌、結腸癌、胰腺癌)、腎細胞癌、膀胱癌、神經膠質瘤、婦科癌症、以及前列腺癌。在一些例子中，腫瘤EGFR的過度表達已與化學抗性以及預後不良相關(Lei，et al.，Anticancer Res.(1999)，19221-8；Veale，et al.，Br.J.Cancer(1993)；68162-5，這些參考文獻各自的全部內容均通過引用結合在此)。
已發現Gefitinib(一種抑制EGFR的活性的化學治療劑)在EGFR的酪氨酸激酶結構域中具有突變的肺癌患者的一個亞型中是高效的。當EGF存在時，這些突變體展示了比野生型EGFR高出兩倍或三倍的更高的活性。此外，野生型EGFR在15分鐘後被細胞內化並被下調，其中作為突變體，EGFR被更緩慢地進行內化並持續至被激活持續高達三個小時(Lynch，et al.，The New England Journal of Medicine(2006)，3502129-2139，其全部的傳授內容通過引用結合在此)。
神經膠質瘤是另一種類型的癌症，其特徵在於EGFR基因的擴增和/或突變。在EGFR基因中最為常見的突變之一是外顯子2-7的缺失，這導致一種截短形式的EGFR，其中胞外域的胺基酸6-273被一個單一甘氨酸殘基替換。這一突變被稱為EGFRvIII，並表達於所有成膠質細胞瘤的大約半數中。EGFRvIII不能結合EGF以及TGF，並且具有組成性、配體依賴性的賴氨酸激酶活性。Hsp90與EGFRvIII共同純化，說明Hsp90與EGFRvIII進行絡合。此外，Hsp90抑制劑格爾德黴素(一種苯醌安沙黴素抗生素)能降低EGFRvIII的表達，這說明與Hsp90相互作用對維持EGFRvIII的高表達水平是必不可少的(Lavictoire，et al.，Journal ofBiological Chemistry(2003)，278(7)5292-5299，其全部傳授內容通過引用結合在此)。這些結果證明抑制Hsp90的活性對治療與不適當的EGFR活性有關的癌症而言是一個有效的策略。
受體酪氨酸激酶的III型組的成員包括血小板衍生生長因子(PDGF)受體(PDGF受體α以及β)、集落刺激因子(CSF-1)受體(CSF-1R，c-Fms)、Fms樣酪氨酸激酶(FLT3)、以及幹細胞因子受體(c-kit)。FlLT3最初表達於未成熟的造血祖細胞上並調節它們的擴增以及存活。
血液系統癌症(也被稱為血液學或造血系統惡性腫瘤)是血液或骨髓的癌症；包括白血病以及淋巴瘤。急性骨髓性白血病(AML)是一種無性系的造血幹細胞性白血病，它代表了成人中全部急性白血病中的大約90％，其中發病率為3.9/100,000(參見例如Lowenberg et al.，N.Eng.J.Med.3411051-62(1999)以及Lopesde Menezes，et al，Clin.Cancer Res.(2005)，11(14)5281-5291，這兩篇參考文獻的全部傳授內容均通過引用結合在此)。雖然化療可引起完全緩解，但對AML而言長期無病的生存率為大約14％，其中在美國每年大約7,400人死於AML。大約70％的AML細胞表達野生型FLT3並且大約25％至大約35％表達FLT3激酶受體突變(這導致了組成性活性的FLT3)。在AML患者中已鑑定出兩種類型的激活性突變內部串聯重複(ITD)以及在激酶結構域的激活環中的點突變。AML患者中的FLT3-ITD突變表現出針對存活的不良預後，並且在處於緩解的患者中，FLT3-ITD突變是最重要的不利地影響復發率的因素，其中具有該突變的患者中有64％在5年內復發(參見Current Pharmaceutical Design(2005)，113449-3457，其全部傳授內容通過引用結合在此)。臨床研究中FLT3突變的預後重要性提示FLT3在AML中發揮推動作用並且對該疾病的發展以及維持可能是必要的。
混合型白血病(MLL)涉及染色體11帶q23(11q23)的易位，並發生於大約80％的嬰兒血液系統惡性腫瘤以及10％的成人急性白血病中。雖然已表明某些11q23的易位對造血祖細胞在試管內的無限增殖化是必不可少的，但仍需要次級的具有遺傳毒性的情況來發展成白血病。FLT3與MLL的融合基因表達之間存在強的一致性，並且在MLL中最一致地過度表達的基因是FLT3。而且，已表明激活型FLT3與MLL融合基因表達一起誘導潛伏期短的急性白血病(參見Ono，et al.，J.ofClinical Investigation(2005)，115919-929，其全部傳授內容通過引用結合在此)。因此，人們相信FLT3顯著地涉及MLL的發展以及維持(參見Armstrong，et al.，Cancer Cell(2003)，3173-183，其全部傳授內容通過引用結合在此)。
FLT3-ITD突變還在大約3％的成人骨髓增生異常綜合症的病例中以及一些急性淋巴細胞白血病(ALL)的病例中存在(CurrentPharmaceutical Design(2005)，113449-3457)。
已表明FLT3是Hsp90的一個客戶蛋白(client protein)，並且已表明17AAG(一種抑制Hsp90活性的苯醌安沙黴素抗生素)中斷了Flt3與Hsp90的締合。已發現表達野生型FLT3或FLT3-ITD突變的白血病細胞的生長通過用17」AAG進行治療而被抑制(Yao，et al.，ClinicalCancer Research(2003)，94483-4493，其全部傳授內容通過引用結合在此)。
c-Kit是一種III型膜受體蛋白酪氨酸激酶，它將幹細胞因子(SCF)結合至其胞外域上。c-Kit具有酪氨酸激酶活性並且是正常血細胞形成所需要的。然而，c-kit中的突變可導致配體依賴的酪氨酸激酶活性、自身磷酸化、以及不受控制的細胞增殖。c-Kit的異常表達和/或激活已牽涉多種病理狀態。例如，c-Kit對腫瘤病理學的貢獻的證據包括它與多種白血病以及肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、以及胃腸道以及中樞神經系統的一些癌症有關。此外，c-Kit已牽涉到在神經外胚層起源的女性生殖道肉瘤的癌發生、以及與神經纖維瘤有關的許旺細胞瘤形成中發揮作用。(Yang et al.，J Clin Invest.(2003)，1121851-1861；Viskochil，J Clin Invest.(2003)，1121791-1793，這些參考文獻中的全部傳授內容均通過引用結合在此)。已表明c-Kit是Hsp90的一種客戶蛋白，並且已表明Hsp90抑制劑17AAG(一種苯醌安沙黴素)誘導Kasumi-1細胞(一種在c-kit中包含突變的急性髓性白血病細胞系)的凋亡。
c-Met是一種受體酪氨酸激酶，它通過Met原癌基因進行編碼並且轉導肝細胞生長因子(HGF)(它也被稱為分散因子(SF))的生物效應。Jiang et al.，Crit.Rev.Oncol.Hemtol.29209-248(1999)，其全部傳授內容通過引用結合在此。c-Met以及HGF表達於很多組織中，儘管它們的表達正常地是分別主要限定於上皮以及間充質起源的細胞上。c-Met以及HGF是正常的哺乳動物發育所需要的並且已表明在細胞遷移、細胞增殖以及存活、形態形成分化、以及三維管狀結構的組織(例如腎小管細胞、腺形成、等等)中是重要的。已表明c-Met受體表達於多種人類癌症中。還已表明c-Met及其配體(HGF)在多種人類癌症(特別是肉瘤)中高水平地共同表達。然而，因為該受體以及配體經常由不同的細胞類型表達，所以c-Met發信號最常見地是通過腫瘤-間質(腫瘤-宿主)的相互作用進行調節。而且，c-Met基因擴增、突變、以及重排已在人類癌症的一個亞群中觀察到。帶有激活c-Met激酶的胚芽鹼突變的家族易出現多種腎腫瘤連同其他組織的腫瘤。眾多研究已將c-Met和/或HGF/SF的表達與不同類型的癌症(包括肺癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、腎癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌、以及骨癌)的疾病進展的狀態相聯繫。而且，已發現c-Met與HGF的過量表達與一些主要的人類癌症(包括肺癌、肝癌、胃癌、以及乳癌)中的預後不良以及疾病後果有關。
BCR-ABL是一種帶有酪氨酸激酶活性的癌蛋白，並且與慢性骨髓性白血病(CML)有關，與患有急性淋巴細胞性白血病(ALL)的患者的一個亞型以及患有急性骨髓性白血病(AML)的患者的一個亞型有關。事實上，在至少90％至95％的患有CML的患者中、在20％的患有ALL的患者中、在5％的患有ALL的兒童中、以及在大約2％的患有AML的成人中已發現了BCR-ABL癌基因。BCR-ABL癌基因通過基因序列從染色體9上的c-ABL蛋白酪氨酸激酶易位至染色體22上的BCR序列上而生成，產生了費城染色體。已表明BCR-ABL基因產生至少三種可替代的嵌合蛋白，p230Bcr-Abl、p210Bcr-Abl、以及p190Bcr-Abl，它們具有未調節的酪蛋白激酶活性。p210Bcr-Abl融合蛋白最經常與CML相聯繫，而p190Bcr-Abl融合蛋白最經常與ALL相聯繫。Bcr-Abl還已與多種另外的血液系統惡性腫瘤有關，包括粒細胞性增生、粒-單核細胞型白血病、淋巴瘤以及紅細胞樣白血病。
多項研究已表明降低Bcr-Abl的表達或活性在治療Bcr-Abl陽性的白血病方面是有效的。例如，已表明諸如As2O3的藥劑(它們降低Bcr-Abl的表達)高效對抗多種Bcr-Abl白血病。另外，通過Imatinib(也被稱為STI571以及Gleevic)抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性誘導分化以及凋亡並且在體內以及試管內均引起Bcr-Abl陽性白血病細胞的根除。在患有處於慢性期的CML、連同處於白血病急性發作的患者中，用Imatinib治療將典型地引起緩解。然而，在許多情況下，特別是在緩解之前處於白血病急性發作的那些患者中，該緩解不是可治癒的，因為Bcr-Abl融合蛋白發展了多種突變，這些突變造成其抵抗Imatinib。(參見Nimmanapalli，et al.，Cancer Research(2001)，611799-1804；以及Gorre，et al.，Blood(2002)，1003041-3044，這些參考文獻中每個的全部傳授內容均通過引用結合在此)。
Bcr-Abl融合蛋白作為與Hsp90的絡合物而存在，並且當Hsp90的作用受到抑制時被快速降解。已表明格爾德黴素(一種苯醌安沙黴素抗生素，它使Bcr-Abl與Hsp90的締合中斷)導致Bcr-Abl的蛋白酶體降解並在Bcr-Abl白血病細胞中誘導凋亡。
通過突變分析已表明Hsp90對正常的真核細胞的生存是必需的。然而，Hsp90在許多腫瘤類型中過量表達，這說明它在癌細胞的生存中發揮顯著作用，並且癌細胞較正常細胞對Hsp90的抑制可能更為敏感。例如，癌細胞典型地具有大量的突變的以及過量表達的癌蛋白，這些癌蛋白依賴於Hsp90而摺疊。此外，因為腫瘤的環境由於低氧、營養物剝奪、酸中毒、等等典型地是不利的，所以腫瘤細胞可能尤其依賴Hsp90而生存。此外，抑制Hsp90造成多種癌蛋白、連同激素受體以及轉錄因子的同時抑制，使它成為一種對於一種抗腫瘤劑而言具有吸引力的靶標。事實上，苯醌安沙黴素類(抑制Hsp90的天然產物的一個家族)在臨床試驗中已示出了治療活性的證據。
雖然前途有望，但苯醌安沙黴素類，以及它們的衍生物受到許多限制。例如，它們具有低口服生物利用率，並且它們有限的溶解度使它們難以配製。另外，它們被多態性細胞色素P450CYP3A4代謝，並且是涉及多元抗藥性的發展的P-糖蛋白輸出泵的一個底物。因此，針對改進腫瘤患者的預後以及降低或克服對目前所使用的抗腫瘤藥的限制的新型治療法存在需要。
HSP從微生物到哺乳動物是高度保守的。當一種病原體入侵一個宿主時，該病原體以及該宿主都增加了HSP的產生。HSP似乎在感染過程中發揮不同作用。例如，已表明Hsp90在吞噬細胞中在涉及細菌的攝取和/或殺死的通路中發揮作用。Yan，L.et al.，Eukaryotic Cell，567-578，3(3)，2004。還表明Hsp90對二元肌動蛋白ADP核糖化的毒素的攝取是必不可少的。Haug，G.，Infection and Immunity，12，3066-3068，2004。此外，已鑑定Hsp90在多種病毒(包括流感病毒、痘苗病毒、I型單純性皰疹病毒、以及HIV-1病毒)的病毒增殖中發揮作用。Momose，F，et al.，J.Biol.Chem.，45306-45314，277(47)，2002；Hung，J.，et al.，J.Virology，1379-1390，76(3)，2002；Li，Y.，et al.，Antimicrobial Agents andChemotherapy，867-872，48(3)，2004；O』Keefe，B.，et al.，J.Biol.Chem.，279-287，275(1)，2000。
抵抗抗真菌藥物的機會性真菌感染已變成一個日益嚴重的問題，特別是在免疫妥協的患者中。已表明Hsp90在真菌的藥物耐受的演化中發揮作用。Cowen，L.et al.，Eukaryotic Cell，2184-2188，5(12)，2006；Cowen，L.et al.，Science，3092185-2189，2005。
發明概述 本發明提供了多種化合物，這些化合物抑制Hsp90的活性並且在治療增生性病症(如癌症)方面是有用的。
本發明還涉及多種化合物，這些化合物抑制Hsp90的活性並且在治療或防止感染方面是有用的。
本發明還涉及多種化合物，這些化合物抑制拓撲異構酶II的活性。
本發明還涉及治療諸如外周血單核細胞(PMBC)的多種細胞的發現(這些細胞已經用一種炎症刺激物(如INFγ/LPS或SAC)進行刺激)，其中一種Hsp90抑制劑減少了PMBC中GR的表達並且減少了炎症細胞因子的產生。
在一個實施方案中，本發明提供了由結構式(I)表示的多種化合物
其中 L是空值、-S-CR12-、-O-CR12-、-NR14-CR12-、-CR12-S-、-CR12-O-、-CR12-NR13-、-CR12-CR12-、-CR12-、-O-、-S-、-NR14-、-O-O-、-S-S-、-NR13-NR13-、-O-S-、-S-O-、-S-NR13-、-O-NR13-、-NR13-O-、或-NR13-S-； R1是一個可任選地取代的烷基，一個可任選地取代的芳基，一個可任選地取代的雜芳基，一個可任選地取代的鏈烯基，一個可任選地取代的炔基，一個可任選地取代的環烷基，一個可任選地取代的環烯基，一個可任選地取代的雜環基，可任選地取代的芳烷基，一個可任選地取代的雜芳烷基，或-C(O)N(R13)2； R2以及R3獨立地是-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； R5是-H，-X20R50，一個可任選地取代的烷基，一個可任選地取代的鏈烯基，一個可任選地取代的炔基，一個可任選地取代的環烷基，一個可任選地取代的環烯基，一個可任選地取代的雜環基，一個可任選地取代的芳基，一個可任選地取代的雜芳基，或一個可任選地取代的芳烷基，或一個可任選地取代的雜芳烷基； R7以及R8，每次出現時，獨立地是-H，一個可任選地取代的烷基，一個可任選地取代的鏈烯基，一個可任選地取代的炔基，一個可任選地取代的環烷基，一個可任選地取代的環烯基，一個可任選地取代的雜環基，一個可任選地取代的芳基，一個可任選地取代的雜芳基，一個可任選地取代的芳烷基，或一個可任選地取代的雜芳烷基； R10以及R11，每次出現時，獨立地是-H，一個可任選地取代的烷基，一個可任選地取代的鏈烯基，一個可任選地取代的炔基，一個可任選地取代的環烷基，一個可任選地取代的環烯基，一個可任選地取代的雜環基，一個可任選地取代的芳基，一個可任選地取代的雜芳基，或一個可任選地取代的芳烷基，或一個可任選地取代的雜芳烷基；或者R10以及R11，與它們所附連的氮一起，形成一個可任選地取代的雜環基或一個可任選地取代的雜芳基； 每一個R12獨立地是-H，一個可任選地取代的烷基，一個可任選地取代的鏈烯基，一個可任選地取代的炔基，一個可任選地取代的環烷基，一個可任選地取代的環烯基，一個可任選地取代的雜環基，一個可任選地取代的芳基，一個可任選地取代的雜芳基，或一個可任選地取代的芳烷基，或一個可任選地取代的雜芳烷基； 每一個R13獨立地是-H，一個可任選地取代的烷基，一個可任選地取代的鏈烯基，一個可任選地取代的炔基，一個可任選地取代的環烷基，一個可任選地取代的環烯基，一個可任選地取代的雜環基，一個可任選地取代的芳基，一個可任選地取代的雜芳基，一個可任選地取代的芳烷基，或一個可任選地取代的雜芳烷基； 每一個R14獨立地是一種可任選地取代的烷基，一個可任選地取代的鏈烯基，一個可任選地取代的炔基，一個可任選地取代的環烷基，一個可任選地取代的環烯基，一個可任選地取代的雜環基，一個可任選地取代的芳基，一個可任選地取代的雜芳基，一個可任選地取代的芳烷基，或一個可任選地取代的雜芳烷基； R26是一個低級烷基； R50是一個可任選地取代的芳基或一個可任選地取代的雜芳基； X20是一個C1-C4烷基，NR7，C(O)，C(S)，C(NR8)，或S(O)p； Z是一個取代基； p，每次出現時，獨立地是，1或2； m每次出現時，獨立地是1、2、3、或4； n是0、1、2、或3； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在具有式(I)的化合物的一個實施方案中，應用以下條件中的一個或多個條件 當L是-S-CH2-、-CH2-O-、或-O-CH2-時，R1不是可任選地取代的低級烷基； 當L是-S-CH2-並且R5是一個甲氧基苯基時，R1不是四氫-2H-吡喃-2-基； 當L是-S-CH2-並且R5是-H時，R1不是可任選地取代的吡啶基； 當L是-O-或-S-時，R1不是-C(O)N(R13)2或可任選地取代的低級烷基； 當L是-N(CH3)-或-O-時，R1不是可任選地取代的氟苯基；當L是-CH2-時，R1不是一個1，2，3-三唑基； 當L是-CH2-或-CH2-CH2-時，R1不是可任選地取代的C1-C7烷基；並且 當L是-CH2-S-，R1不是一個氯苯基。
在具有式(I)的化合物的一個實施方案中，應用以下條件中的一個或多個條件 當L是-S-CH2-、-CH2-O-、或-O-CH2-時，R1不是可任選地取代的低級烷基； 當L是-S-CH2-並且R5是一個甲氧基苯基時，R1不是四氫-2H-吡喃-2-基； 當L是-S-CH2-並且R5是-H時，R1不是可任選地取代的吡啶基； 當L是-O-或-S-時，R1不是-C(O)N(R13)2或可任選地取代的低級烷基； 當L是-N(CH3)-或-O-時，R1不是可任選地取代的氟苯基；當L是-CH2-時，R1不是一個1，2，3-三唑基； 當L是-S-CH2-並且R5是-H時，R1不是可任選地取代的吡啶基或一個氟苯基； 當L是-CH2-或-CH2-CH2-時，R1不是一個可任選地取代的C1-C7烷基；並且 當L是-CH2-S-，R1不是一個氯苯基。
在一個實施方案中，本發明提供了由結構式(II)表示的多種化合物
其中R1、R2、R3、R5、Z以及L如對於式(I)進行定義； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由結構式(III)表示的多種化合物
其中 L』是-S-CR12-、-O-CR12-、-O-、或-S-； R』1是一個可任選地取代的芳基，一個可任選地取代的雜芳基，一個可任選地取代的鏈烯基，一個可任選地取代的炔基，一個可任選地取代的環烷基，一個可任選地取代的環烯基，一個可任選地取代的雜環基，可任選地取代的芳烷基，一個可任選地取代的雜芳烷基，或-C(O)N(R13)2； R』5是-X20R50，一個可任選地取代的烷基，一個可任選地取代的鏈烯基，一個可任選地取代的炔基，一個可任選地取代的環烷基，一個可任選地取代的環烯基，一個可任選地取代的雜環基，一個可任選地取代的芳基，一個可任選地取代的雜芳基，或一個可任選地取代的芳烷基，或一個可任選地取代的雜芳烷基；並且 R1、R2、R3、以及Z如式(I)進行定義； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在具有式(IIII)的化合物的一個實施方案中，應用以下條件中的一個或多個條件 當L』是-S-CH2-並且R』5是一個甲氧基苯基時，R』1不是四氫-2H-吡喃-2-基； 當L』是-O-或-S-時，R』1不是-C(O)N(R13)2。
在一個實施方案中，本發明提供了由結構式(IV)表示的多種化合物
其中 X41是O、S、或NR42； X42是CR44或N； Y40是N或CR43； Y41是N或CR45； Y42，每次出現時，獨立地是N、C或CR46； R41是-H、-OH、-SH、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基(guanadino)、一個滷烷基、一個雜烷基、一個烷氧基或環烷氧基、一個滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； R42是-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、一個滷烷基、一個雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11； R43以及R44獨立地是-H、-OH、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43以及R44與它們所附連的多個碳原子一起形成一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜環基、或一個可任選地取代的雜芳基； R45是-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11； R46，每次出現時，獨立地選自下組，其構成為H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；並且 L』1以及R』1如式(III)進行定義； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由結構式(V)表示的多種化合物
其中R』1、R41、R42、R43、R45、X42、以及L』如式(IV)進行定義； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、或藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由式(VI)表示的多種化合物
其中 X45是CR54或N； R56是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、異丙基、以及環丙基； R52是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH、以及-C(O)N(CH3)2； R53以及R54各自獨立地是-H、甲基、乙基、或異丙基；或者 R53以及R54與它們所附連的多個碳原子一起形成一個苯基、環己烯基、或環辛烯基的環； R55是選自下組，其構成為-H、-OH、-OCH3、以及OCH2CH3；並且 L』1以及R』1如式(III)進行定義； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、或藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由式(VII)表示的多種化合物
其中L』1以及R』1如式(III)進行定義；並且R41以及R42如式(IV)進行定義； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、或藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由式(VIII)表示的多種化合物
(VIII) 其中 Y是O或S； R3是-OH、-SH、-NR7H，-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、--SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； R5是-H，-X20R50，一種可任選地取代的烷基，一種可任選地取代的鏈烯基，一種可任選地取代的炔基，一種可任選地取代的環烷基，一種可任選地取代的環烯基，一種可任選地取代的雜環基，一種可任選地取代的芳基，一種可任選地取代的雜芳基，一種可任選地取代的芳烷基，或一種可任選地取代的雜芳烷基； R7以及R8，每次出現時，獨立地是-H，一種可任選地取代的烷基，一種可任選地取代的鏈烯基，一種可任選地取代的炔基，一種可任選地取代的環烷基，一種可任選地取代的環烯基，一種可任選地取代的雜環基，一種可任選地取代的芳基，一種可任選地取代的雜芳基，一種可任選地取代的芳烷基，或一種可任選地取代的雜芳烷基； R10以及R11，每次出現時，獨立地是-H，一種可任選地取代的烷基，一種可任選地取代的鏈烯基，一種可任選地取代的炔基，一種可任選地取代的環烷基，一種可任選地取代的環烯基，一種可任選地取代的雜環基，一種可任選地取代的芳基，一種可任選地取代的雜芳基，或一種可任選地取代的芳烷基，或一種可任選地取代的雜芳烷基；或者R10以及R11，與它們所附連的氮一起，形成一種可任選地取代的雜環基或一種可任選地取代的雜芳基； R26是一個低級烷基； R35以及R36，每次出現時，獨立地是-H，一種可任選地取代的烷基，一種可任選地取代的鏈烯基，一種可任選地取代的炔基，一種可任選地取代的環烷基，一種可任選地取代的環烯基，一種可任選地取代的雜環基，一種可任選地取代的芳基，一種可任選地取代的雜芳基，或一種可任選地取代的芳烷基，或一種可任選地取代的雜芳烷基；或者R35以及R36，與它們所附連的氮一起，形成一個5至7元的雜環； R50是一個可任選地取代的芳基或一個可任選地取代的雜芳基； X20是一個C1-C4烷基，NR7，C(O)，C(S)，C(NR8)，或S(O)p； Z是一個取代基； t是0、1、2、3，或4； p，每次出現時，獨立地是，1或2； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由式(IX)表示的多種化合物
其中 R2是-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；並且 n是0、1、2、或3；或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由式(X)表示的多種化合物
或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由式(XI)表示的多種化合物
其中 X41是O、S、或NR42； X42是CR44或N； Y40是N或CR43； Y41是N或CR45； Y42，每次出現時，獨立地是N、C或CR46； R41是-H、-OH、-SH、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、一個烷氧基或環烷氧基、一個滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； R42是-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、一個滷烷基、一個雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11； R43以及R44獨立地是-H、-OH、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43以及R44與它們所附連的多個碳原子一起形成一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜環基、或一個可任選地取代的雜芳基； R45是-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11； R46，每次出現時，獨立地選自下組，其構成為H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由式(XII)表示的多種化合物
或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、或藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由式(XIII)表示的多種化合物
其中 X45是CR54或N； R56是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、異丙基、以及環丙基； R52是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH、以及-C(O)N(CH3)2； R53以及R54各自獨立地是-H、甲基、乙基、或異丙基；或者 R53以及R54與它們所附連的多個碳原子一起形成一個苯基、環己烯基、或環辛烯基的環；並且 R55是選自下組，其構成為-H、-OH、-OCH3、以及OCH2CH3； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、或藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由式(XIV)表示的多種化合物
或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、或藥物前體。
在一個實施方案中，本發明提供了由式(XV)表示的多種化合物
其中 Y是-O-或-S-； R1是一個可任選地取代的烷基，一個可任選地取代的芳基，一個可任選地取代的雜芳基，一個可任選地取代的鏈烯基，一個可任選地取代的炔基，一個可任選地取代的環烷基，一個可任選地取代的環烯基，一個可任選地取代的雜環基，可任選地取代的芳烷基，一個可任選地取代的雜芳烷基，或-C(O)N(R13)2； R』3是-OH、-SH、-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； R』5是-X20R50，一個可任選地取代的烷基，一個可任選地取代的鏈烯基，一個可任選地取代的炔基，一個可任選地取代的環烷基，一個可任選地取代的環烯基，一個可任選地取代的雜環基，一個可任選地取代的芳基，一個可任選地取代的雜芳基，一個可任選地取代的芳烷基，或一個可任選地取代的雜芳烷基； R6是一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、或一種可任選地取代的芳烷基、一種可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一種滷烷基、一種雜烷基、烷氧基、滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； R7以及R8，每次出現時，獨立地是-H，一種可任選地取代的烷基，一種可任選地取代的鏈烯基，一種可任選地取代的炔基，一種可任選地取代的環烷基，一種可任選地取代的環烯基，一種可任選地取代的雜環基，一種可任選地取代的芳基，一種可任選地取代的雜芳基，一種可任選地取代的芳烷基，或一種可任選地取代的雜芳烷基； R10以及R11，每次出現時，獨立地是-H，一種可任選地取代的烷基，一種可任選地取代的鏈烯基，一種可任選地取代的炔基，一種可任選地取代的環烷基，一種可任選地取代的環烯基，一種可任選地取代的雜環基，一種可任選地取代的芳基，一種可任選地取代的雜芳基，或一種可任選地取代的芳烷基，或一種可任選地取代的雜芳烷基；或者R10以及R11，與它們所附連的氮一起，形成一種可任選地取代的雜環基或一種可任選地取代的雜芳基； R26是一個低級烷基； R50是一個可任選地取代的芳基或一個可任選地取代的雜芳基； X20是一個C1-C4烷基，NR7，C(O)，C(S)，C(NR8)，或S(O)p； Z是一個取代基； m每次出現時，獨立地是1、2、3、或4； p，每次出現時，獨立地是，1或2； n是0、1、2、或3；或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在具有式(XV)的這些化合物的一個實施方案中，應用以下條件中的一個或多個條件 條件是當Y是-S-並且R1是一個可任選地取代的C1-C3烷基時，接著R』3不是-OCH2OMe； 條件是當Y是-S-、R1是Me並且R』5是低級烷基時，接著R6不是滷素。
表1示出的這些化合物或具有此處任一化學式的化合物、或它們的互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、水合物、多型變體或藥物前體，抑制Hsp90的活性並且，由此促進Hsp90客戶蛋白的降解。Hsp90是正常的真核細胞的生存所必要的。然而，Hsp90在多種腫瘤類型中過量表達，說明它在癌細胞的生存中發揮顯著作用，並且癌細胞較正常細胞對Hsp90的抑制可能更為敏感。因此，表1所示出的這些化合物或具有在此任一化學式的化合物、或它們的互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、水合物、多型變體或藥物前體，在治療增生性病症(如癌症)方面是有用的。
雖然化學治療藥物最初引起腫瘤退化，但目前用於治療癌症的大多數藥物僅靶向針對腫瘤進展的一個通路。所以，在許多例子中，在用一種或多種化學治療藥物治療之後，腫瘤發展了多元抗藥性並且對治療不再產生陽性反應。抑制Hsp90活性的優點之一是已表明它的客戶蛋白中有幾種(它們大多是參與信號轉導的蛋白激酶或轉錄因子)涉及癌症的進展。因此，抑制Hsp90提供了一種使針對腫瘤進展的幾個通路同時短路的方法。因此，與目前可行的其他療法相比，單獨使用本發明的一種Hsp90抑制劑、或與其他化學治療藥物聯用來治療腫瘤更可能導致腫瘤的退化或消失，並且不太可能導致更具攻擊性的多重藥物抗性的腫瘤的發展。
發明詳細說明 以下是本發明的優選實施方案的說明。
當一種所披露的化合物通過結構進行命名或描述時，應該理解為該化合物的多種溶劑化物(例如水合物)或它的藥學上可接受的鹽類也包括在內。「溶劑化物」是指多種結晶形式，其中在結晶過程中多個溶劑分子被併入晶格中。溶劑化物可包括水或非水溶劑，如乙醇、異丙醇、DMSO、醋酸、乙醇胺、以及EtOAc。溶劑化物(其中水是併入晶格中的溶解分子)典型地是指「水合物」。水合物包括化學計量的水合物連同含有可變量的水的多種組合物。
當一種所披露的化合物通過結構進行命名或描述時，應該理解的是該化合物(包括它的溶劑化物)可能以結晶形式、非結晶形式或它們的一種混合物而存在。這些化合物或溶劑化物還可能呈現出多晶型現象(即以不同的結晶形式出現的能力)。這些不同的結晶形式典型地被稱為「多晶型物」。應該理解的是，當通過結構進行命名或描述時，所披露的這些化合物以及溶劑化物(例如水合物)還包括它們的所有多晶型物。多晶型物具有相同的化學組成但填裝、幾何排列、以及該結晶固體狀態的其他說明性特性是不同的。因此，多晶型物可能具有不同的物理特性，如形狀、密度、硬度、可變形性、穩定性、以及溶解特性。多晶型物典型地是呈現不同的熔點、IR關譜、以及X射線粉末法衍射圖，這些可以用於進行鑑定。本領域的普通技術人員將理解到，例如，可通過改變或調整在對該化合物進行固化時所使用的條件而產生不同的多晶型物。例如，溫度、壓力、或溶劑的變化可能導致不同的多晶型物。另外，一種多晶型物可在特定的條件下自發地轉化成另一種多晶型物。
當一種所披露的化合物通過結構進行命名或描述時，應該理解的是該化合物的多種籠形物(「包合物」)或它的藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物也包括在內。「籠形物」是指一種由晶格構成的化學物質，該晶格中一種類型的分子捕獲並包含第二種類型的分子。
本發明提供了在此披露的多種化合物以及所述化合物用於抑制Hsp90活性並用於治療增生性病症(如癌症)的用途。特別地，本發明涵蓋了本發明的多種化合物用以減緩或停止癌細胞的生長或減少或消除受試者體內的癌細胞的用途，優選地該受試者是一種哺乳動物。
在某些實施方案中，本發明的這些化合物可以與其他化學治療藥物聯用，並可幫助防止或降低哺乳動物動物中多元抗藥性癌細胞的發展。在這一實施方案中，本發明的這些化合物可允許將減少的有效量的一種第二化學治療劑給予哺乳動物，因為本發明的化合物應該抑制多元抗藥性癌細胞的發展。
在某些實施方案中，本發明的化合物可用於治療或防止多種感染。
在另一個實施方案中，本發明涉及在對這種治療真菌性耐藥有需要的哺乳動物中治療或防止這種耐藥性的一種方法。該方法包括給予該哺乳動物有效量的在此披露的一種Hsp90抑制劑。
在某些實施方案中，本發明的化合物可用於抑制拓撲異構酶II的活性。
在某些實施方案中，本發明的這些化合物可用於調整細胞中糖皮質激素受體的活性。
A.術語 除非另有指明，在此使用的以下術語定義如下 如在此所使用，術語「烷基」是指具有從1至10個碳原子的一個飽和的直鏈或支鏈的非環烴。代表性的飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基以及正癸基；而飽和的支鏈烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基(dimtheylpentyl)、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基戊基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等等。術語「(C1-C6)烷基」是指具有從1至6個碳原子的一個飽和的直鏈或支鏈的非環烴。代表性的(C1-C6)烷基基團是以上示出的那些具有1至6個碳原子的烷基基團。本發明的化合物中所包含的烷基基團可以任選地被一個或多個取代基所取代。
如在此所使用，術語「鏈烯基」是指一個飽和的直鏈或支鏈的非環烴，該非環烴具有從2至10個碳原子並且具有至少一個碳碳雙鍵。代表性的直鏈以及支鏈的(C2-C10)鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等等。鏈烯基基團可以任選地被一個或多個取代基所取代。
如在此所使用，術語「炔基」是指一個飽和的直鏈或支鏈的非環烴，該非環烴具有從2至10個碳原子並且具有至少一個碳碳叄鍵。代表性的直鏈以及支鏈的炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基、等等。炔基基團可以任選地被一個或多個取代基所取代。
如在此所使用，術語「環烷基」是指一個飽和的、單環或多環烷基基團，該基團具有從3至20個碳原子。代表性的環烷基包括環丙基、1-甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、-環癸基、八氫環戊二烯基、等等。環烷基基團可以任選地被一個或多個取代基所取代。
如在此所使用，術語「環烯基」是指一個單環或多環的非芳香的烷基基團，該基團在環系統中具有至少一個碳碳雙鍵以及從3至20個碳原子。代表性的環烯基包括環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三烯基、環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基、環壬烯基、環壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基、1，2，3，4，5，8-六氫萘基等等。環烯基基團可以任選地被一個或多個取代基所取代。
如在此所使用，術語「滷烷基」是指其中一個或多個(包括所有)氫基團被一個滷素基團替換的一個烷基基團，其中每一個滷素基團獨立地選自-F、-Cl、-Br、以及-I。術語「滷甲基」是指其中一至三個氫基已被一個滷素基團替換的一個甲基。代表性的滷烷基基團包括三氟甲基、溴甲基、1，2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基、等等。
如在此所使用，「烷氧基」是通過一個氧接頭附連至另一個部分上的一個烷基基團。
如在此所使用，「滷代烷氧基」是通過一個氧接頭附連至另一個部分上的一個烷基基團。
如在所使用，術語「芳環」或「芳基」是指其中至少一個環是芳香族的一個烴單環或多環的基團。適宜的芳基基團的實例包括但不限於苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、以及萘基、連同苯稠合的碳環部分，如5，6，7，8-四氫萘基。芳基基團可以任選地被一個或多個取代基所取代。在一個實施方案中，該芳基基團是一個單環，其中該環包括6個碳原子，在此指「(C6)芳基」。
如在此所使用，術語「芳烷基」是指通過一個(C1-C6)亞烷基基團附連至另一個基團上的一個芳基基團。代表性的芳烷基基團包括苯甲基、2-苯基-乙基、萘-3-基-甲基等等。芳烷基基團可以任選地被一個或多個取代基所取代。
如在此所使用，術語「亞烷基」是指具有兩個附連點的一個烷基基團。術語「(C1-C6)亞烷基」是指具有從一至六個碳原子的一個亞烷基基團。優選直鏈(C1-C6)亞烷基基團。(C1-C6)亞烷基基團的非限制性實例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、正亞丙基(-CH2CH2CH2-)、異亞丙基(-CH2CH(CH3)-)、等等。亞烷基基團可以任選地被一個或多個取代基所取代。
如在此所使用，術語「雜環基」是指一個單環(典型地具有3至10個成員)或一個多環(典型地具有7至20個成員)的雜環系統，該雜環系統是一個飽和的環或一個不飽和的非芳香環。一個3至10元的雜環可包含高達5個雜環；並且一個7至20元的雜環可包含高達7個雜原子。典型地，一個雜環具有至少一個碳原子環成員。每一個雜原子獨立地選自氮，它可被氧化(例如N(O))或季銨化；氧；以及硫，包括亞碸以及碸。該雜環可通過任何雜原子或碳原子而附連。代表性的雜環包括嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙內醯脲基、戊內酯基、環氧乙烷基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基(tetrahydropyrindinyl)、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫噻喃基、等等。雜原子可以被一個保護基團(該保護基團為本領域的普通技術人員所熟知)所取代，例如在一個氮上的氫可被一個叔丁氧基羰基基團取代。而且，雜環基可以任選地被一個或多個取代基所取代。在這一定義中僅考慮此類取代的雜環基團的穩定的異構體。
如在此所使用，術語「雜芳香族的」、「雜芳基」或類似的術語指包括碳原子環成員以及一個或多個雜原子環成員放熱一個單環或多環的雜芳香族環。每一個雜原子獨立地選自氮，它可被氧化(例如N(O))或季銨化；氧；以及硫，包括亞碸以及碸。代表性的雜芳基基團包括吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、苯並[1，4]二噁英基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、異喹啉基、吲唑基、苯並噁唑基、苯並呋喃基、吲嗪基、咪唑並吡啶基、四唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯並[2，3]嘧啶基、吡唑並[3，4]嘧啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、以及苯並噻吩基。在一個實施方案中，雜芳香環是選自從5至8元的單環的雜芳環。雜芳香族的或雜芳基的環的附連點可以在雜芳香族的或雜芳基的環的一個碳原子或雜原子處。雜芳基基團可以任選地被一個或多個取代基所取代。
如在此所使用，術語「(C5)雜芳基」是指一個5元的芳香族的雜環，其中該環的至少一個碳原子被一個雜原子(例如氧、硫或氮)替換。代表性的(C5)雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、吡嗪基、三唑基、噻二唑基、等等。
如在此所使用，術語「(C6)雜芳基」是指一個6元的芳香族的雜環，其中該環的至少一個碳原子被一個雜原子(例如氧、硫或氮)替換。代表性的(C6)雜芳基包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基等等。
如在此所使用，術語「雜芳烷基」是指通過一個(C1-C6)亞烷基基團附連至另一個基團上的一個雜芳基基團。代表性的雜芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑-4-基-甲基等等。雜芳烷基基團可以任選地被一個或多個取代基所取代。
如在此所使用，術語「滷素」或「滷」是指-F、-Cl、-Br或-I。
如在此所使用，術語「雜烷基」是指一個直鏈或支鏈的烷基基團，其中在該鏈中內部的碳原子的一個或多個被一個雜原子(如O、N或S)替換，例如-[CH2]x-O-[CH2]y[CH3]，其中x是一個正整數並且y是0或一個正整數，並且其中該碳原子的替換不會導致一個不穩定的化合物。
對於烷基、亞烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、以及雜芳烷基的基團而言適宜的取代基包括以下取代基，這些取代基形成本發明的一個穩定的化合物而不顯著地不利地影響本發明的化合物的反應性或生物活性。對於烷基、亞烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、以及雜芳基烷基而言的取代基的實例包括一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、一個可任選地取代的滷烷基、一個可任選地取代的雜烷基、可任選地取代的烷氧基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR33C(O)R31、-NR33C(S)R31、-NR33C(NR32)R31、滷素、-OR33、氰基、硝基、滷代烷氧基、-C(O)R33、-C(S)R33、-C(NR32)R33、-NR28R29、-C(O)OR33、-C(S)OR33、-C(NR32)OR33、-OC(O)R33、-OC(S)R33、-OC(NR32)R33、-NR30C(O)NR28R29、-NR33C(S)NR28R29、-NR33C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR33C(O)OR31、-NR33C(S)OR31、-NR33C(NR32)OR31、-S(O)hR33、-OS(O)pR33、-NR33S(O)pR33、-S(O)pNR28R29、-OS(O)pNR28R29、或-NR33S(O)pNR28R29、胍基、-C(O)SR31、-C(S)SR31、-C(NR32)SR31、-OC(O)OR31、-OC(S)OR31、-OC(NR32)OR31、-SC(O)R33、-SC(O)OR31、-SC(NR32)OR31、-SC(S)R33、-SC(S)OR31、-SC(O)NR28R29、-SC(NR32)NR28R28、-SC(S)NR28R29、-SC(NR32)R33、-OS(O)pOR31、-S(O)pOR31、-NR30S(O)pOR31、-SS(O)pR33、-SS(O)pOR31、-SS(O)pNR28R29、-OP(O)(OR31)2、或-SP(O)(OR31)2、(優選地，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜烷基、烷氧基、雜芳烷基以及滷烷基沒有被取代)；其中R28以及R29，每次出現時獨立地是H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、或一個可任選地取代的雜芳烷基(優選地，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳烷基沒有被取代)； R33以及R31，每次出現時，獨立地是H，一種可任選地取代的烷基，一種可任選地取代的鏈烯基，一種可任選地取代的炔基，一種可任選地取代的環烷基，一種可任選地取代的環烯基，一種可任選地取代的雜環基，一種可任選地取代的芳基，一種可任選地取代的雜芳基，或一種可任選地取代的芳烷基，或一種可任選地取代的雜芳烷基(優選地，該烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、以及雜芳烷基沒有被取代)；並且 R32，每次出現時，獨立地是H，一種可任選地取代的烷基，一種可任選地取代的鏈烯基，一種可任選地取代的炔基，一種可任選地取代的環烷基，一種可任選地取代的環烯基，一種可任選地取代的雜環基，一種可任選地取代的芳基，一種可任選地取代的雜芳基，或一種可任選地取代的芳烷基，或一種可任選地取代的雜芳烷基、-C(O)R33、-C(O)NR28R29、-S(O)pR33、或-S(O)pNR28R29(優選地，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、以及雜芳烷基沒有被取代)； P是0、1或2；並且 h是0、1或2。
此外，烷基、環烷基、亞烷基、一個雜環基，以及一個鏈烯基、環烯基、炔基、芳烷基、以及雜芳烷基的基團的任何飽和部分，還可被＝O、＝S、＝N-R32所取代。
當一個雜環基、雜芳基、或雜芳烷基的基團包含一個氮原子時，它可以是取代或未被取代的。當雜芳基基團的芳環中的一個氮原子具有一個取代基時，該氮可以是一個季氮。
如在此所使用，術語「受試者」、「患者」以及「哺乳動物」可互換地使用。術語「受試者」以及「患者」是指一種動物(例如，一種鳥如雞、鵪鶉或火雞、或一種哺乳動物)，優選一種哺乳動物，包括一種非靈長類動物(例如，奶牛、豬、馬、綿羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗、以及小鼠)以及一種靈長類動物(例如，猴、黑猩猩以及人類)，並且更優選人類。在一個實施方案中，該受試者是一種非人類的動物，如家畜(例如，馬、奶牛、豬或綿羊)，或寵物(例如，狗、貓、豚鼠或兔)。在一個實施方案中，該受試者是人。
如在此所使用，術語「低級」是指具有直到四個原子的一個基團。例如，「低級烷基」是指具有1至4個碳原子的一個烷基基團，「低級烷氧基」是指「-O-(C1-C4)烷基以及「低級鏈烯基」或「低級炔基」是指分別具有2至4個碳原子的一個鏈烯基或炔基的基團。
除非另外指明，包含反應性官能團(如(並非限制)羧基、羥基、硫醇、以及氨基的部分)本發明的這些化合物還包含它們的受保護的衍生物。「受保護的衍生物」是以下化合物，其中一個或多個反應位點被一個或多個保護性基團封鎖。針對羥基基團的適宜的保護性基團的實例包括苯甲基、甲氧基甲基、烯丙基、三甲基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、乙酸鹽、等等。適宜的胺保護性基團的實例包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁基、苯甲基以及芴甲氧羰基(Fmoc)。適宜的硫醇的保護性基團的實例包括苯甲基、叔丁基、乙醯基、甲氧基甲基等等。其他適宜的保護性基團對於本領域的普通技術人員是熟知的並且包括在T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981中發現的那些保護性基團。
如在此所使用，術語「本發明一種或多種化合物」以及類似的術語指具有式(I)-(XV)或表1的化合物，或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、水合物、多晶型物或藥物前體，並且還包括它的受保護的衍生物。
本發明的這些化合物可包括一個或多個手性中心和/或雙鍵並且，因此作為立體異構體而存在，如雙鍵異構體(例如幾何異構體)、對映異構體、或非對映異構體。根據本發明，在此描述的這些化學結構(包括本發明的這些化合物)涵蓋所有對應化合物的對映異構體、非對應異構體以及幾何異構體，即立體化學意義上純的形式(例如，幾何學意義上純的、對映異構體意義上純的、或非對應異構體意義上純的)以及同分異構的混合物(例如，對映異構體的、非對映異構體的以及幾何異構體的混合物)。在一些情況下，與其他異構體相比，一個對映異構體、非對映異構體或幾何異構體將具有優越的活性或一種改進的毒性或動力學特徵。在這些情況下，優選本發明的化合物的此類對映異構體、非對映異構體以及幾何異構體。
如在此所使用，術語「多晶型物」是指本發明的一種化合物或其絡合物的固體結晶形式。相同化合物的不同多晶型物可顯示出不同的物理、化學和/或光譜特性。不同的物理特性包括但不限於穩定性(例如，對熱或光)、可壓縮性以及密度(在配製以及產品生產中是重要的)，以及溶解速率(它可影響生物利用率)。穩定性的不同可起因於化學反應性(例如，差異性氧化，這樣當劑型由一種多晶型物組成時相比由另一種多晶型物組成時的褪色要更快)或機械特徵(例如，作為在動力學有利的多晶型物在儲存時易碎的片劑轉化成熱力學更為穩定的多晶型物)的變化或二者皆有(例如，一種多晶型物的片劑更易於在高溼度下破碎)。這些多晶型物的不同的物理特性能影響它們的加工。例如，由於，例如其形狀或顆粒的尺寸分布，一種多晶型物與另一種多晶型物相比也許更可能形成溶劑化物或可能更難以進行過濾或洗去雜質。
如在此所使用，術語「水合物」是指本發明的一種化合物或它的一種鹽，它進一步包括通過非共價的分子間作用力而結合的化學計量或非化學計量的量值的水。
如在此所使用，術語「籠形物」是指本發明的一種化合物或它的一種鹽，它處於一種晶格的形式，該晶格包含具有捕獲在內的一個客分子(例如，一個溶劑或水分子)的空間(例如通道)。
如在此所使用並且除非另有指明，術語「藥物前體」是指化合物的一種衍生物，該衍生物可以水解、氧化、或以其他方式在生物學條件下(試管內或體內)反應，以提供本發明的一種化合物。藥物前體可能在生物學條件下的這種反應下變得具有活性，或它們處於未反應的形式時具有活性。在本發明中所考慮的這些藥物前體的實例包括但不限於具有(I)至(XV)或表1的這些化合物的類似物或衍生物，它們包括可生物水解的部分，如可生物水解的醯胺類、可生物水解的酯類、可生物水解的氨基甲酸酯類、可生物水解的碳酸酯類、可生物水解的醯脲類、以及可生物水解的磷酸酯類似物。這些藥物前體的其他例子包括具有式(I)至(XV)或表1的化合物的衍生物，它們包括-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分。藥物前體可典型地使用熟知的方法，如通過1BURGER′S MEDICINALCHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5th ed)所描述的那些方法進行製備。
如在此所使用並且除非另有指明，術語「可生物水解的醯胺」、「可生物水解的酯」、「可生物水解的氨基甲酸酯」、「可生物水解的碳酸酯」、「可生物水解的醯脲」以及「可生物水解的磷酸酯類似物」分別指一種醯胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、醯脲、或磷酸酯類似物，它們1)不破壞該化合物的生物活性並給予該化合物有利的體內特性，如改進的水溶解度、改進的血液中的循環半衰期(例如，由於藥物前體的代謝降低)、改進的攝取、改進的作用持續時間、或改進的作用啟動；或者2)自身是無生物學活性的，但在體內可轉化成一種生物學活性的化合物。可生物水解的醯胺類的實例包括但不限於低級烷基醯胺類、α-氨基醯胺類、烷氧醯基醯胺類、以及烷基氨基烷基羰基醯胺類。可生物水解的酯類的實例包括但不限於低級烷基酯類、烷氧基醯氧基酯類、烷基醯氨基烷基酯類、以及膽鹼酯類。可生物水解的氨基甲酸酯類的實例包括但不限於低級烷基胺類、取代的乙二胺類、胺基酸類、氨基醇類、雜環的以及雜芳香族的胺類、以及聚醚胺類。
如在此所使用，「Hsp90」包括具有質量大約為90千道爾頓的熱休克蛋白家族的每個成員。例如，在人類中高度保守的Hsp90家族包括胞質型Hsp90α以及Hsp90β同種型，連同GRP94(它在內質網中發現)，以及HSP75/TRAP1(它在線粒體的基質中發現)。
術語「c-kit」或「c-kit激酶」是指一種膜受體蛋白酪氨酸激酶，它優選地是一經將幹細胞因子(SCF)結合至其胞外域時便被激活(Yarden et al.，1987；Qiu et al.，1988)。c-kit激酶的全長胺基酸序列在以下文獻中給出，Yarden，et al.，1987，EMBO J.，113341-3351；以及Qiu，et al.，1988，EMBOJ.，71003-1011，它們通過在此引用其全文(包括任何附圖)而進行結合。c-kit激酶的突變形式涵蓋於術語「c-kit」或「c-kit激酶」中並包括落入以下兩類的激酶(1)在人類c-kit激酶的密碼子816處、或在其他物種中的它的等效位置處具有一個單一的胺基酸取代(Ma et al.，1999，J.Invest Dermatol.，112165-170)，並且(2)那些具有涉及蛋白的假定近膜z螺旋的突變的激酶(Ma，et al.，1999，J.Biol.Chem.，27413399-13402)。這些公開文件均通過引用其全文(包括任何附圖)而結合在此。
如在此所使用，「Bcr-Abl」是一種融合蛋白，它由來自染色體9上c-ABL蛋白酪氨酸激酶的基因序列易位至染色體22上的BCR序列(產生費城染色體)而產生。人類Bcr、Abl、以及Bcr-Abl的圖示可見於在2002年7月9日提交的美國專利申請序列號10/193,651(其全部的傳授內容通過引用結合在此)的

圖1中。＞取決於Bcr基因的斷點，Bcr-Abl融合蛋白的大小可從185至230kDa變化，但它們必須至少包含來自Bcr的OLI結構域以及來自Able的TK結構域用於轉化活性。在人類中發現的最為常見的Bcr-Abl的基因產物是P230Bcr-Abl、P210Bcr-Abl、以及P190Bcr-Abl。P210Bcr-Abl是CML特有的，而P190Bcr-Abl是ALL特有的。
FLT3激酶是一種涉及細胞增殖的調節以及刺激的酪氨酸激酶受體(參見Gilliland et al.，Blood(2002)，1001532-42，其全部傳授內容通過引用結合在此)。FLT3激酶在其細胞外區域中具有五個免疫球蛋白樣的結構域連同在其胞質域的中部具有75至100個胺基酸的一個插入片段區域。FLT3激酶當與FLT3配體相結合時被激活，這引起受體的二聚作用。通過FLT3配體對FLT3激酶進行二聚作用激活了細胞內激酶的活性連同下遊底物的級聯，這些底物包括Stat5、Ras、磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)、PLC、Erk2、Akt、MAPK、SHC、SHP2、以及SHIP(參見Rosnet et al.，Acta Haematol.(1996)，95218；Hayakawa et al.，Oncogene(2000)，19624；Mizuki et al.，Blood(2000)，963907；以及Gilliand et al.，Curr.Opin.Hematol.(2002)，9274-81，這些參考文獻各自的全部傳授內容均通過引用結合在此)。膜結合的以及溶解的FLT3配體均與FLT3激酶相結合、將其二聚化，並隨後將其激活。
表達FLT3激酶的正常細胞包括未成熟的造血細胞，典型地是CD34+細胞、胎盤、生殖腺、以及腦(參見Rosnet，et al.，Blood(1993)，821110-19；Small et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1994)，91459-63；以及Rosnet et al.，Leukemia(1996)，10238-48，這些參考文獻各自的全部內容均通過引用結合在此)。然而，通過FLT3激酶的增殖的有效刺激典型地需要其他造血生長因子或白細胞介素。FLT3激酶還通過其調節樹突細胞的增殖和分化而在免疫功能方面發揮關鍵作用(參見McKenna et al.，Blood(2000)，953489-97，其全部傳授內容通過引用結合在此)。
很多血液系統惡性腫瘤表達FLT3激酶，其中最主要的是AML(參見Yokota et al.，Leukemia(1997)，111605-09，其全部傳授內容通過引用結合在此)。其他表達FLT3的惡性腫瘤包括B-前體細胞急性成淋巴細胞白血病、骨髓發育不良性白血病(myelodysplastic leukemia)、T細胞急性成淋巴細胞白血病、以及慢性骨髓性白血病(參見Rasko et al.，Leukemia(1995)，92058-66，其全部傳授內容通過引用結合在此)。
與血液系統惡性腫瘤有關的FLT3激酶突變是激活性突變。換言之，FLT3激酶可組成性地被激活，不需要通過FLT3配體進行結合以及二聚化作用，並且因此刺激細胞連續生長。已鑑定出兩種類型的激活性突變內部串聯重複(ITD)以及在激酶結構域的激活環中的點突變。如在此所使用，術語「FLT3激酶」是指野生型FLT3激酶以及突變型FLT3激酶，如具有激活性突變的FLT3激酶。
在此提供的化合物在治療特徵為不適當的FLT3活性的病況(如增生性病症)方面是有用的。不適當的FLT3活性包括但不限於起因於細胞中FLT3的表達增加或從頭表達的增強的FLT3活性、增加的FLT3表達或活性，以及導致組成性激活的FLT3突變。不適當或異常的FLT3配體以及FLT3水平或活性的存在可使用本領域熟知的方法來確定。例如，異常高的FLT3水平可使用可商購的ELISA試劑盒來確定。FLT3水平可使用流式細胞術分析、免疫組化分析、以及原位雜交技術而確定。
提及如在此所使用的「表皮生長因子受體」或「EGFR」是指具有EGFR或EGFR家族(例如，HER1、HER2、HER3、和/或HER4)活性的任何表皮生長因子受體(EGFR)蛋白、肽、或多肽(如由示出在2004年8月20日提交的美國專利申請系列號10/923,354(其全部傳授內容通過引用結合在此)的表I中的EGFR Genbank登錄號所編碼)或源自EGFR基因和/或由EGFR易位而產生的任何其他EGFR轉錄物。術語「EGFR」還指包括源自多種EGFR同種型(例如，HER1、HER2、HER3、和/或HER4)的其他EGFR蛋白、肽、或多肽；突變的EGFR基因、EGFR基因的剪切變體、以及EGFR基因的多態性。
如在此所使用，「增生性病症」或「過度增生性病症」以及其他等效的術語是指一種涉及細胞的病理性生長的疾病或醫學病況。增生性病症包括癌症、平滑肌細胞增殖、系統性硬化症、肝硬化、成人呼吸窘迫症候群、特發性心肌病、紅斑狼瘡、視網膜病(例如糖尿病性視網膜病或其他視網膜病)、心臟增生、與生殖系統有關的病症(如良性前列腺增生以及卵巢囊腫)、肺纖維化、子宮內膜組織異位、纖維瘤病、錯構瘤、淋巴管瘤病、肉樣瘤病、硬纖維瘤。
平滑肌細胞增殖包括脈管系統中細胞的過度增生，例如內膜平滑肌細胞增生、再狹窄以及血管閉塞，特別是生物學或機械介導的血管損傷(例如與血管成形術有關的血管損傷)之後的狹窄。此外，內膜平滑肌細胞增生可包括平滑肌而不是脈管系統中的增生(例如膽管阻塞)、患有哮喘的患者肺部支氣管氣道中的增生、患有腎間質性纖維變性的患者腎臟中的增生、以及類似的增生。
非癌性增生性病症還包括皮膚中細胞的過度增生(如銀屑病)以及它不同的臨床形式、萊特爾氏症候群、毛髮紅糠疹、以及角質化的紊亂的過度增生性變體(例如光化性角化症、老年性角化病)、硬皮病、等等 在一個優選的實施方案中，該增生性病症是癌症。可通過本發明的這些方法治療或防止的癌症包括但不限於人類肉瘤以及癌症，例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯氏腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤；白血病、例如急性淋巴細胞白血病以及急性髓細胞性白血病(成髓細胞性、前髓細胞性、粒-單核細胞型的、單核細胞性以及紅白血病)；慢性白血病(慢性髓細胞性(粒細胞性)白血病以及慢性淋巴細胞白血病)；以及真性紅細胞增多症、淋巴瘤(何杰金氏病以及非何杰金氏病)、多發性骨髓瘤、瓦爾丹斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrobm′smacroglobulinemia)、以及重鏈病。
白血病的其他實例包括急性和/或慢性白血病，例如淋巴細胞性白血病(例如，由p388(鼠類)細胞系作為例證)、大顆粒淋巴細胞性白血病、以及淋巴母細胞性白血病；T細胞白血病，例如T細胞白血病(例如由CEM、Jurkat、以及HSB-2(急性)、YAC-1(鼠類)細胞系作為例證)、T-淋巴細胞性白血病、以及T-淋巴母細胞性白血病；B細胞白血病(例如，由SB(急性)細胞系作為例證)、以及B-淋巴細胞性白血病；混合細胞性白血病，例如B與T細胞白血病以及B與T淋巴細胞性白血病；髓細胞性白血病類，例如粒細胞性白血病、髓細胞性白血病(例如，由HL-60(前髓細胞)細胞系作為例證)、以及骨髓性白血病(例如由K562(慢性)細胞系作為例證)；中性粒細胞性白血病；嗜酸細胞性白血病；單核細胞性白血病(例如，由THP-1(急性)細胞系作為例證)；粒-單核細胞型白血病；內格利型髓細胞性白血病；以及非淋巴細胞性白血病。白血病的其他實例描述於The ChemotherapySourcebook，Michael C.Perry Ed.，Williams & Williams(1992)and Section36 of Holland Frie Cancer Medicine 5th Ed.，Bast et al.Eds.，B.C.DeckerInc.(2000)的第60章中。以上參考文獻的全部傳授內容通過引用結合在此。
在一個實施方案中，人們相信所披露的方法在治療患有非固體性腫瘤如多發性骨髓瘤的受試者時是特別有效的。在另一個實施方案中，人們相信所披露的方法特別有效地對抗T-白血病(例如，由Jurkat以及CEM細胞系作為例證)；B-白血病(例如，由SB細胞系作為例證)；前髓細胞(例如，由HL-60細胞系作為例證)；子宮肉瘤(例如，由MES-SA細胞系作為例證)；單核細胞性白血病(例如由THP-1(急性)細胞系作為例證)；以及淋巴瘤(例如，由U937細胞系作為例證)。
在一個實施方案中，人們相信所披露的方法在治療患有非何杰金氏淋巴瘤(NHL)的受試者時是特別有效的。淋巴瘤通常分為何杰金氏病(HD)或非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。NHL通過不存在裡-斯二氏細胞而與HD不同。NHL的過程較HD可預測性更小，並且更可能擴展至淋巴結以外的區域。NHL可進一步被分成B細胞NHL以及T細胞NHL，它們各自可以進一步分為多種不同的亞型。例如，B細胞NHL包括伯基特淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、漿細胞瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、以及淋巴漿細胞性淋巴瘤(lymphoplamacytic lymphoma)/瓦爾丹斯特倫氏巨球蛋白血症。T細胞NHL包括間變性大細胞淋巴瘤、前體T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤、非特異性外周T-細胞淋巴瘤、急性成淋巴細胞白血病/淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、以及蕈樣黴菌病。
不希望被任何理論所束縛，人們相信本發明的這些化合物可用於治療NHL(包括B細胞以及T細胞NHL)，因為在多種NHL中Hsp90被上調。特別地，在412例B細胞NHL的NHL的調查中，已發現Hsp90在以下病例中適度至強烈地過表達伯基特淋巴瘤的所有病例中(5/5，100％)，以及濾泡淋巴瘤的一個亞群(17/28，61％)、彌散性大B細胞淋巴瘤(27/46，59％)、結內邊緣區B細胞淋巴瘤(6/16，38％)、漿細胞瘤(14/39，36％)、小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病(3/9，33％)、套細胞淋巴瘤(12/38，32％)、以及淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦爾丹斯特倫氏巨球蛋白血症(3/10，30％)。此外，在T細胞NHL中，已發現Hsp90在以下病例中適度至強烈地過表達間變性大細胞淋巴瘤的一個亞群(14/24，58％)、前體T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤(20/65，31％)、非特異性外周T-細胞淋巴瘤(8/43，23％)、以及血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(2/17，12％)。(參見Valbuena，et al.，ModernPathology(2005)，181343-1349，其全部傳授內容通過引用結合在此)。
所披露的這些方法中有一些方法在治療一些受試者時(這些受試者的癌症已變成「多元抗藥性」)可以是特別有效的。最初對一種抗癌藥起反應的癌症在當該抗癌藥在治療患有該癌症的患者不再有效時變得對該抗癌藥有抵抗力。例如，許多腫瘤通過降低大小或甚至逐漸緩解而最初對一種抗癌藥治療作出響應，僅發展對該藥物的抵抗力。耐藥腫瘤的特徵在於它們在似乎逐漸緩解之後重新生長和/或再次出現，儘管給予了增加劑量的該種抗癌藥。對兩種或多種抗癌藥已發展了抵抗力的癌症被認為是「多元抗藥性的」。例如，對癌症而言，對三種或多種抗癌藥、經常是五種或多種抗癌藥並且有時是十種或多種抗癌藥變得具有抵抗力是常見的。
如在此所說用，術語「c-kit有關的癌症」是指一種癌症，該癌症具有異常的c-kit的表達和/或激活。c-kit有關的癌症包括白血病、肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸道的一些癌症以及中樞神經系統的一些癌症。此外，c-kit已牽涉在女性生殖道的致癌作用(Inoue，et al.，1994，Cancer Res.，54(11)3049-3053)、神經外胚層起源的肉瘤(Ricotti，et al.，1998，Blood，912397-2405)、以及與神經纖維瘤有關的許旺細胞的瘤形成(Ryan，et al.，1994，J.Neuro.Res.，37415-432)中發揮作用。
其他抗增生或抗癌療法可與本發明的這些化合物聯合以治療增生性疾病以及癌症。可與本發明的這些發明性抗癌藥聯用的其他療法或抗癌劑包括手術、放射療法(包括但不限於γ輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距離放射療法、以及全身放射性同位素)、內分泌療法、生物反應調節劑(包括但不限於幹擾素、白細胞介素、以及腫瘤壞死因子(TNF))、體溫過高以及冷凍療法、緩解任何不良反應的藥劑(例如，止吐藥)、以及其他被認可的化學治療藥物。
在一個實施方案中，本發明的化合物是血管靶向劑。在一方面，本發明的化合物對在「新血管系統」中阻斷、阻塞、或以其他方式使血流中斷而言是有效的。在一方面，本發明提供了一種治療涉及新血管生長(「新血管系統」)的疾病的新穎的治療，這些疾病包括但不限於癌症；傳染性疾病；自身免疫障礙；良性腫瘤，例如血管瘤、聽神經瘤、神經纖維瘤、沙眼、以及膿性肉芽腫；動脈硬化斑塊；眼部血管生成性疾病，例如糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、黃斑變性、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶狀體後纖維組織增生、潮紅、視網膜母細胞瘤、持續增生性玻璃體症候群、脈絡膜新生血管形成、眼色素層炎(uvietis)以及眼部的翼狀胬肉(血管生長異常)；類風溼性關節炎；銀屑病；疣；變應性皮炎；發皰性疾病；卡波西肉瘤(Karposi sarcoma)；損傷癒合延遲；子宮內膜組織異位；子宮出血；卵巢囊腫；卵巢過度刺激；血管發生；肉芽發生；肥厚性瘢痕(瘢痕瘤)；不結合性骨折；硬皮病；沙眼；血管粘連；血管畸形；迪喬治氏症候群；HHT；移植動脈病；再狹窄(restinosis)；肥胖症；心肌的血管發生；冠狀動脈側支；腦部側支；動靜脈畸形；缺血性肢體血管發生；原發性肺動脈高壓；哮喘；鼻息肉；炎症性腸病；牙周病；腹水；腹膜粘連；奧-韋二氏症候群；斑塊內血管新生；毛細血管擴張；血友病性關節炎；滑膜炎；骨髓炎；骨贅形成；血管纖維瘤；纖維肌肉結構不良；創傷肉芽發生；克羅恩病；以及動脈硬化。
血管靶向可通過本領域的那些普通技術人員已知的任何方法(如在實例8以及9中所描述的方法)得到證明。
如在此所使用，術語「血管發生」是指一種在組織或器官中產生新血管的基本過程。血管發生涉及多種疾病或病況或與這些疾病或病況有關，這些疾病或病況包括但不限於癌症；眼部新生血管性疾病；與年齡相關的黃斑變性；糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病；角膜移植片排斥；新生血管性青光眼；晶狀體後纖維組織增生；流行性角膜結膜炎；維生素A缺乏；隱形眼鏡磨損過度；特應性角膜炎；上部角膜緣角膜炎；胬肉乾性角膜炎；斯耶格倫綜合症(sjogrens)；紅斑痤瘡；疣；溼疹；小水皰病(phylectenulosis)；梅毒；分枝桿菌感染；脂類變性；化學灼傷；細菌性潰瘍；真菌性潰瘍；單純性皰疹感染；帶狀皰疹感染；原蟲性感染；卡波西氏肉瘤；莫倫氏潰瘍；特裡昂氏邊緣變性；邊緣性角質層分離；類風溼性關節炎；系統性狼瘡；多動脈炎；外傷；韋格納氏肉樣瘤病；鞏膜炎；史蒂文斯-詹森氏病；類天皰瘡；放射狀角膜切開術；角膜移植片排斥(corneal graph rejection)；糖尿病性視網膜病；黃斑變性；鐮狀細胞貧血；結節病；結節病；彈性假黃瘤；佩吉特氏病；靜脈阻塞；動脈閉塞；頸動脈阻塞性疾病；慢性眼色素層炎/玻璃體炎；分枝桿菌的感染；萊姆氏病；全身性紅斑狼瘡；早產兒視網膜病；伊耳斯氏病；貝切特氏病；視網膜炎或脈絡膜炎造成的感染；假定的眼組織胞漿菌病；貝斯特氏病；近視；視窩；斯塔加特氏病；扁平部睫狀體炎；慢性視網膜脫離；高粘稠度症候群；弓形體病；外傷以及雷射後併發症；與潮紅有關的疾病(角的新生血管形成)；由纖維血管的或纖維組織的增殖異常造成的疾病，包括增殖性玻璃體視網膜病變的所有形式；類風溼性關節炎；骨性關節炎；潰瘍性結腸炎；克羅恩病；巴爾通體病；骨性關節炎；奧-韋-郎三氏病；遺傳性出血性毛細血管擴張；肺部血管瘤；先兆子癇；子宮內膜組織異位；肝臟以及腎臟的纖維化；發育(器官發生)異常；皮膚褪色(例如，血管瘤、焰色痔、或單純性痣)；創傷癒合；肥厚性瘢痕，例如瘢痕瘤；創傷肉芽發生；血管粘連；貓抓病(Rocheleninalia quintosa)；潰瘍(幽門螺桿菌)；角膜結膜炎；齦炎；牙周病；牙齦瘤；肝炎；扁桃體炎；肥胖症；鼻炎；喉炎；氣管炎；支氣管炎；細支氣管炎；肺炎；間質性肺纖維化；神經性皮炎；甲狀腺炎；甲狀腺腫大；子宮內膜組織異位；腎小球腎炎；胃炎；炎性骨以及軟骨破壞(inflammatory bone and cartilage destruction)；血栓栓塞性疾病；以及伯格氏病。
術語「感染」在此使用其最廣泛的意義並且是指任何感染，例如一種真菌性感染或一種由微生物引起的感染細菌性感染、真菌性感染、或寄生蟲性感染(例如，原生動物、阿米巴性、或蠕蟲性感染)。此類感染的實例可在許多熟知的文件中發現，如「Medical Microbiology」(Greenwood，D.，Slack，R.，Peutherer，J.，Churchill Livingstone Press，2002)；「Mims』Pathogenesis of Infectious Disease」(Mims，C.，Nash，A.，Stephen，J.，Academic Press，2000)；「Fields」Virology.(Fields，B.N.，Knipe，D.M.，Howley，P.M.，Lippincott Williams and Wilkins，2001)；以及「TheSanford Guide To Antimicrobial Therapy，」26th Edition，J.P.Sanford et al.(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)，它們全部通過在此引用其全文而進行結合。
「細菌性感染」包括但不限於由多種革蘭氏陽性菌、多種革蘭氏陰性菌以及多種耐酸細菌引起的感染，這些革蘭氏陽性菌包括蠟樣芽胞桿菌、炭疽芽孢桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌、艱難梭狀芽胞桿菌、破傷風梭狀芽胞桿菌、產氣莢膜梭狀芽胞桿菌、白喉棒桿菌、腸道球菌(鏈球菌D)、單核細胞增生李斯特菌、肺炎球菌性感染(Pneumoccoccal infections)(肺炎鏈球菌)、葡萄球菌感染以及鏈球菌感染；這些革蘭氏陰性菌包括擬桿菌屬、百日咳博代氏桿菌、布魯菌屬、彎曲桿菌感染、腸出血性大腸桿菌(EHEC/E.coli 0157:H7)、腸侵襲性大腸桿菌(EIEC)、腸毒性大腸桿菌(ETEC)、流感嗜血桿菌、幽門螺桿菌、肺炎克雷白氏桿菌、軍團桿菌屬、卡他莫拉菌、淋病奈瑟氏菌、腦膜炎奈瑟氏菌、變形菌屬.、銅綠假單胞菌、沙門氏菌屬.、志賀菌屬.、霍亂弧菌以及耶爾森菌屬；；這些耐酸細菌包括結核分枝桿菌、鳥胞內分枝桿菌、約翰分枝桿菌(Myobacterium johnei)、麻風分枝桿菌、非典型性細菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體、蒼白密螺旋體、回歸熱疏螺旋體、博氏疏螺旋體以及出血性黃疸鉤端螺旋體；或其他各種各樣的細菌，包括放線菌以及諾卡氏菌屬。
術語「真菌」或「真菌的」是指帶有可吸收的營養並缺乏葉綠素的真核的、形成孢子的有機體的一個獨特的組。它包括蘑菇、黴菌、以及酵母。
「真菌性感染」包括但不限於由以下真菌引起的多種感染鏈格孢、黃麴黴、煙麴黴、構巢麴黴、黑麴黴、花斑麴黴、皮炎芽生菌、白色念珠菌、都柏林假絲酵母(Candida dubliensis)、克魯氏假絲酵母、近平滑假絲酵母、熱帶假絲酵母、光滑假絲酵母、粗球孢子菌、新生隱球菌、絮狀表皮癬菌、莢膜組織胞漿菌、糠秕馬拉色氏黴菌、犬小孢黴、毛黴菌屬.、巴西副球孢子菌、馬內菲青黴菌、卵狀糠秕孢子菌、卡氏肺孢菌、申克氏孢子絲菌、紅色毛癬菌、趾間毛癬菌、白色毛孢子菌、赤釀母屬.、克勞森酒香酵母(Brettanomyces clausenii)、卡斯特利酒香酵母(Brettanomyces custerii)、異常酒香酵母(Brettanomyces anomalous)、Brettanomyces naardenensis、Candida himilis、中間假絲酵母、清酒假絲酵母(Candida saki)、Candida solani、熱帶假絲酵母、多變假絲酵母(Candida versatilis)、Candida bechii、無名假絲酵母、解脂假絲酵母、星狀假絲酵母(Candida stellata)、酸酒念珠菌(Candida vini)、漢森德巴利酵母(Debaromyces hansenii)、間型德克酵母(Dekkeraintermedia)、布魯塞爾德克酵母(Dekkera bruxellensis)、念珠地絲菌、Hansenula fabiani、葡萄汁有孢漢遜酵母(Hanseniaspora uvarum)、異常漢森酵母(Hansenula anomala)、季也蒙有孢漢遜酵母(Hanseniasporaguillermondii)、Hanseniaspora vinae、產乳糖酶酵母、尖端酵母(Kloekeraapiculata)、馬克思克魯維酵母(Kluveromyces marxianus)、脆壁克魯維酵母、美極梅奇酵母(Metschikowia pulcherrima)、吉利蒙德氏畢赤酵母、東方畢赤酵母(Pichia orientalis)、發酵畢赤酵母(Pichiafermentans)、膜醭畢赤酵母(Pichia memranefaciens)、赤釀母屬、貝酵母、釀酒酵母、乳品酵母、少孢酵母、單孢酵母(Saccharomycesuinsporus)、葡萄汁酵母(Saccharomyces uvarum)、油脂酵母(Saccharomyces oleaginosus)、布拉氏酵母(Saccharomyces boulardii)、路德類酵母(Saccharomycodies ludwigii)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、德爾布有孢酵母(Torulasporadelbruekii)、星狀球擬酵母菌(Torulopsis stellata)、拜耳結合酵母(Zygoaccharomyces bailli)以及魯氏接合酵母(Zygosaccharomycesrouxii)。
真菌中的藥物耐受的特徵在於抗真菌療法不能控制真菌性感染。在此所使用的「抗真菌的耐受」是指內在的或原發的(在暴露於抗真菌藥之前即存在)以及次級的或獲得的(在暴露於抗真菌藥之後才形成)耐受。已表明Hsp90在真菌的藥物耐受的演化中發揮作用。Cowen，L.et al.，Eukaryotic Cell，2184-2188，5(12)，2006；Cowen，L.et al.，Science，3092185-2189，2005。已表明Hsp90依賴的吡咯耐受的關鍵介質是鈣調神經磷酸酶(一種Hsp90的客戶蛋白)。鈣調神經磷酸酶是用來耐受由吡咯類藥物進行的膜刺激所要求的。Hsp90使鈣調神經磷酸酶保持穩定並且平衡以進行激活。此外，已表明Hsp90是出現藥物耐受以及針對吡咯類以及棘球白素類的持續的藥物耐受所要求的。
「寄生蟲性感染」包括但不限於由以下寄生蟲引起的感染利什曼原蟲屬、弓形體屬、瘧原蟲、泰勒蟲屬、棘阿米巴屬、無形體屬、賈第蟲屬、毛滴蟲屬、錐蟲屬、球蟲亞綱、以及巴貝蟲屬。
例如，這些寄生蟲性感染包括由以下寄生蟲引起的那些感染克氏錐蟲、柔嫩艾美耳球蟲、惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、小球隱孢子蟲、福勒氏耐格裡阿米巴、溶組織內阿米巴、巴拉姆希阿米巴(Balamuthia mandrillaris)、溶組織內變性蟲、曼氏血吸蟲、惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、三日瘧原蟲、柏格氏鼠瘧原蟲、杜氏利什曼原蟲、嬰兒利什曼原蟲、恰加斯氏利什曼原蟲、墨西哥利什曼原蟲、亞馬遜利什曼原蟲(L.amazonensis)、委內瑞拉利什曼原蟲(L.venezuelensis)、熱帶利什曼原蟲(L.tropics)、碩大利什曼原蟲、小型利什曼原蟲(L.minor)、衣索比亞利什曼原蟲、L.Biana braziliensis、利什曼原蟲蓋亞那亞屬(L.(V.)guyanensis)、利什曼原蟲巴拿馬亞屬(L.(V.)panamensis)、利什曼原蟲秘魯亞屬(L.(V.)peruviana)、羅德西亞布氏錐蟲(Trypanosoma brucei rhodesiense)、甘比亞布氏錐蟲(Tbrucei gambiense)、腸賈第鞭毛蟲、蘭伯賈第蟲(G.lambda)、鼠弓形體、陰道毛滴蟲、卡氏肺孢菌、卡氏棘阿米巴屬、卡伯特森氏棘阿米巴(A.culbertsoni)、多食棘阿米巴(A.polyphaga)、A.healyi、(阿斯特羅尼棘阿米巴(A.astronyxis))、A.hatchetti、A.rhysodes、以及旋毛蟲。
如在此所使用，術語「病毒性感染」是指病毒性感染的任何階段，包括孵育期、潛伏或休眠期、急性期、以及針對一種病毒的免疫的發展以及維持。所以，術語「治療」是指包括產生或恢復患者免疫系統的免疫性的多個方面，連同遏制或抑制病毒複製的多個方面。
這些病毒性感染包括但不限於由以下病毒引起的那些感染腺病毒、拉沙熱病毒(沙粒病毒)、星狀病毒、漢坦病毒、立夫特山谷熱靜脈病毒、杯狀病毒、伊波拉病毒、馬爾堡病毒、日本腦炎病毒、登革熱病毒、黃熱病病毒、C型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、B型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、I型單純性皰疹病毒、II型單純性皰疹病毒)、巨細胞病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人類皰疹病毒7、人類皰疹病毒8、流感病毒、副流感病毒、風疹病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒屬、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、乳頭瘤病毒、JC病毒(多瘤病毒屬)、BK病毒(多瘤病毒屬)、細小病毒、柯薩奇病毒(A與B)、A型肝炎病毒、脊髓灰質炎病毒、鼻病毒、呼吸道腸道病毒、狂犬病病毒(Lyssavirus)、人類免疫缺陷病毒1以及2、人類T細胞白血病病毒。
這些病毒性感染的實例包括腺病毒急性呼吸道疾病、拉沙熱、星狀病毒腸炎、漢坦病毒肺症候群、立夫特山谷熱、戊型肝炎、腹瀉、伊波拉出血熱、馬爾堡出血熱、日本腦炎、登革熱、黃熱病、C型肝炎、庚型肝炎、B型肝炎、丁型肝炎、感冒瘡、生殖器瘡、巨細胞病毒感染、單核細胞增多症、水痘、帶狀皰疹、人皰疹病毒7、卡波西肉瘤、流行性感冒、細支氣管炎(Brochiolitis)、風疹、腮腺炎、麻疹(rubeola)、麻疹、細支氣管炎、乳頭瘤(Warts)、宮頸癌、進行性多灶性白質病、腎臟疾病、傳染性紅斑、病毒性心肌炎、腦膜炎(meninigitis)、腸炎(entertitis)、肝炎、脊髓灰質炎、感冒、腹瀉、狂犬病、AIDS以及白血病。
DNA拓撲異構酶是在所有催化DNA中拓撲變化的細胞中存在的酶類。拓撲異構酶II(「topo II」)在真核細胞中-在DNA複製、染色體分離以及核支架的維持方面發揮重要作用。這種酶通過在DNA中創造斷裂，由此使得DNA鏈拆散並分離而發揮作用。由於這種酶在細胞分裂中的重要作用，這種酶對於化學治療藥物而言是具有高度吸引力的靶標，尤其是在人類癌症中。topo II的抑制可通過本領域已知的任何方法來確定，如在Gadelle，D.，et al.，Biochemical Pharmacology，(2006)，doi:10.1016/j.bcp.2006.07.040中所描述。
糖皮質激素受體是類固醇激素核受體家族的一個成員，該家族包括糖皮質激素受體(GR)、雄激素受體(AR)、鹽皮質激素受體(MR)、雌激素受體(ER)、以及孕激素受體(PR)。糖皮質激素受體結合糖皮質激素，如氫化可的松、皮質酮、以及可的松。
「免疫抑制」是指導致免疫功能下降的免疫系統的任何組分的損害。這種損害可通過任何常規的手段進行測量，包括淋巴細胞功能的全血測定、淋巴細胞增殖的檢測以及T細胞表面抗原的表達的評估。抗綿羊紅細胞(SRBC)初次(IgM)抗體應答測定(經常指噬菌斑測定(plaueassay))。這一方法以及其他方法描述於Luster，M.I.，Portier，C.，Pait，D.G.，White，K.L.，Jr.，Gennings，C.，Munson，A.E.，and Rosenthal，G.J.(1992)「Risk Assessment in Immunotoxicology ISensitivity and Predictability ofImmune Tests.」Fundam.Appl.Toxicol.，18，200-210中。測量針對T細胞依賴的免疫原的免疫反應是另一種特別有用的測定(Dean，J.H.，House，R.V.，and Luster，M.I.(2001).「ImmunotoxicologyEffects of，andResponses to，Drugs and Chemicals.」In Principles and Methods ofToxicologyFourth Edition(A.W.Hayes，Ed.)，pp.1415-1450，Taylor &Francis，Philadelphia，Pennsylvania)。在一個實施方案中，PBMC中糖皮質激素受體表達的降低表明免疫功能受到損害。需要進行免疫抑制的患者在內科醫生的判斷之內，並且可包括患有免疫或炎性疾病的患者。在一個實施方案中，已經經歷或即將經歷器官、組織、骨髓、或幹細胞移植的患者需要進行免疫抑制，以防止所移植的器官或組織的炎症和/或排斥。
本發明的這些化合物可以用來治療患有免疫障礙的患者。如在此所使用，術語「免疫障礙」以及類似的術語指一種由動物的免疫系統引起的疾病、障礙或病況，包括自身免疫障礙。免疫障礙包括以下這些疾病、障礙或病況，它們具有一種免疫組分以及基本上或全部由免疫系統進行調節的那些組分。自身免疫障礙是以下疾病，其中動物自身的免疫系統錯誤地攻擊自身，由此靶向動物自身的細胞、組織、和/或器官。例如，自身免疫反應在多發性硬化症中針對神經系統並在克羅恩病中針對腸。在其他自身免疫障礙如系統性紅斑狼瘡(狼瘡)中，受影響的組織以及器官在患有相同疾病的個體之間可以不同。一個患有狼瘡的人可能具有受影響的皮膚以及關節，而另一個患有狼瘡的人可能具有受影響的皮膚、腎臟、以及肺。最終，由免疫系統對某些組織造成的影響可能是永久的，如在I型糖尿病中胰腺的產生胰島素的細胞受到破壞。使用本發明的這些化合物以及這些方法可改善的具體的自身免疫障礙包括但不限於神經系統的自身免疫障礙(例如多發性硬化症、重症肌無力、自身免疫性神經病變如格-巴二氏症候群、以及自身免疫性眼色素層炎)、血液的自身免疫障礙(例如自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、以及自身免疫性血小板減少)、血管的自身免疫障礙(例如顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎如韋格納氏肉芽腫病、以及貝切特氏病)、皮膚的自身免疫障礙(例如銀屑病、皰疹樣皮炎、尋常天皰瘡、以及白癜風)、胃腸系統的自身免疫障礙(例如克羅恩病、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬變、以及自身免疫性肝炎)、內分泌腺的自身免疫障礙(例如I性糖尿病或免疫調節的糖尿病、格雷夫斯氏病、橋本氏甲狀腺炎、自身免疫性卵巢炎以及睪丸炎、以及腎上腺的自身免疫障礙)；以及多重器官的自身免疫障礙(包括結締組織以及肌骨骼系統疾病)(例如類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、脊椎關節病如強直性脊柱炎、以及斯耶格倫綜合症)。此外，其他免疫系統調節的疾病，如移植物抗宿主疾病以及變應性紊亂，也包含於在此定義的免疫障礙中。因為許多免疫障礙是由炎症引起的，所以在這些被認為是免疫障礙以及炎性疾病之間存在著某些重疊。針對本發明，在這種重疊性疾病的情況下，它可被認為是一種免疫障礙或一種炎性疾病。「免疫障礙的治療」在此指將由在此披露的任何化學式代表的化合物給予受試者(該受試者患有一種免疫障礙、具有這種疾病的症狀或針對這一疾病的遺傳缺陷)，其目的是治癒、減輕、改變、影響、或防止該種自身免疫障礙、其症狀、或針對該障礙的遺傳缺陷。
如在此所使用，術語「變應性紊亂」是指一種疾病、病況或障礙，它與一種對抗正常的無害物質的變態反應有關。這些物質可發現於環境中(如室內空氣汙染物以及氣源性致敏原)，或者它們可能是非環境性的(如那些引起皮膚或食物過敏的物質)。變態原可通過多種途徑進入體內，包括通過吸入、消化、與皮膚進行接觸或注射(包括昆蟲刺傷)。許多變應性紊亂與特應性(一種產生變態性抗體IgE的遺傳缺陷)相關聯。因為IgE能夠在體內的任何地方使肥大細胞過敏，所以特應性個體經常在一個以上的器官中表達疾病。針對本發明，變應性紊亂包括當再次暴露於該致敏的變態原時發生的任何超敏反應，它進而引起炎症介質的釋放。變應性紊亂包括但不限於過敏性鼻炎(例如，枯草熱)、鼻竇炎、鼻-鼻竇炎、慢性或復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲刺傷反應、乳膠反應、結膜炎、蕁麻疹、過敏症以及類過敏性反應、特應性皮炎、哮喘以及食物過敏。
如在此所使用，術語「哮喘」是指一種肺部的疾病、障礙或病況，其特徵在於可逆性氣道堵塞、氣道炎症、以及對多種刺激物的氣道反應性增加。
由在此披露的這些化學式中任何化學式表示的化合物可被用於防止或治療患有炎性疾病的受試者。如在此所使用，「炎性疾病」是指一種疾病、障礙或病況，其特徵為身體組織的炎症或具有一種炎性組分。這些包括局部炎症應答以及系統性炎症。此類炎性疾病的實例包括移植排斥，包括皮膚移植物排斥；關節的慢性炎性疾病，包括關節炎、類風溼性關節炎、骨性關節炎以及與骨吸收增加有關的骨病；炎症性腸病，如迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴雷特綜合症、以及克羅恩病；炎症性肺部紊亂，如哮喘、成人呼吸窘迫症候群、以及慢性阻塞性氣道疾病；眼部的炎性疾病，包括角膜營養不良、沙眼、盤尾絲蟲病、眼色素層炎、交感性眼炎以及內眼炎；牙齦的慢性炎性疾病，包括牙齦炎以及牙周炎；結核病；麻風病；腎臟的炎症性疾病，包括尿毒症併發症、腎小球腎炎以及腎變病；皮膚的炎性疾病，包括硬皮病、銀屑病以及溼疹；中樞神經系統的炎症性疾病，包括神經系統的慢性脫髓鞘病、多發性硬化症、AIDS有關的神經變性以及阿耳茨海默病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化以及病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫障礙、免疫複合物性血管炎、系統性紅斑狼瘡；系統性紅斑狼瘡(SLE)；以及心臟的炎症性疾病如心肌病、缺血性心臟病、血膽固醇過多、動脈硬化；連同不同的帶有重要的言行組分的其他疾病，包括先兆子癇；慢性肝衰竭、腦以及脊髓外傷。還可存在一種軀體的系統性炎症，舉例說明有革蘭氏陽性或者革蘭氏陰性休克、出血性或者過敏性休克、或者響應於促炎性細胞因子由癌症化療法誘導的休克，例如與促炎性細胞因子相關的休克。這種休克可通過例如在癌症化療中使用的一種化學治療劑被誘導。「炎性疾病的治療」在此指將本發明的一種化合物或一種組合物給予受試者，該受試者患有一種炎性疾病、具有這種疾病的症狀或針對這一疾病的遺傳缺陷，其目的是治癒、減輕、改變、影響、或防止該種炎性疾病、其症狀、或針對該疾病的遺傳缺陷。
如在此所使用，術語「藥學上可接受的鹽」是由從例如具有式(I)至(XV)或表1的這些化合物中之一的一個酸性或鹼性基團所形成的一種鹽。示例性的鹽類包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)、糖質酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、以及撲酸鹽(即1，1』-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。術語「藥學上可接受的鹽」還指從具有式(I)至(XV)或表1的化合物(具有一個酸性官能團如羧酸官能團，以及一個藥學上可接受的無機或有機鹼)中製備的一種鹽。適宜的鹼類包括但不限於鹼金屬(諸如鈉、鉀以及鋰)的氫氧化物；鹼土金屬(諸如鈣、鎂)的氫氧化物；其他金屬(諸如鋁與鋅)的氫氧化物；銨，以及有機胺類，如未取代的或羥基取代的單-、二-、或三-烷基胺；二環己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；單、雙、或三-(2-羥基-低級烷基胺)類，如單-、二-、或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基叔丁胺、或三-(羥甲基)甲胺，N，N-二-低級烷基-N-(羥基-低級烷基)-胺類，如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺、或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及多種胺基酸，如精氨酸、賴氨酸、以及類似物。術語「藥學上可接受的鹽」還指從具有式(I)至(XV)或表1的化合物(具有一個鹼性官能團如胺官能團，以及一個藥學上可接受的無機或有機酸)中製備的一種鹽。適宜的酸類包括但不限於酸式硫酸鹽、檸檬酸、乙酸、草酸、鹽酸(HCl)、溴化氫(HBr)、碘化氫(HI)、硝酸、二硫化氫、磷酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartratic acid)、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、苯甲酸、穀氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、以及對甲苯磺酸。
如在此所使用，術語「藥學上可接受的溶劑化物」是一種溶劑化物，它從一種或多種藥學上可接受的溶劑分子締合至具有式(I)至(XV)或表1的這些化合物之一而形成。術語溶劑化物包括水合物(例如，半水化物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等)。
藥學上可接受的載體可包含多種惰性成分，這些成分不會不適當地抑制這些化合物的生物活性。這些藥學上可接受的載體應該是生物相容的，即當給予受試者時無毒、無炎性、無免疫原性並且避免其他不希望的反應。可採用多種標準藥物配製技術，如以上在Remington′sPharmaceutical Sciences中描述的那些技術。對於胃腸外給藥而言，適宜的藥物載體包括，例如無菌水、生理鹽水、抑菌鹽水(包含0.9％mg/ml苯甲醇的鹽水)、磷酸鹽緩衝鹽水、漢克斯氏溶液、林格氏乳酸鹽溶液(Ringer′s-lactate)等等。用於包封組合物的多種方法(如處於硬膠囊或環葡聚糖的包被中)在本領域內是已知的(Baker，et al.，″ControlledRelease of Biological Active Agents″，John Wiley and Sons，1986)。
如在此所使用，術語「有效量」是指本發明的一種化合物的量，該量足以減少或改善疾病或障礙(例如，一種增生性病症)的嚴重程度、持續時間、進展、或發病，防止疾病或障礙(例如，一種增生性病症)的退化，造成疾病或障礙(例如，一種增生性病症)的退行，防止與疾病或障礙(例如，一種增生性病症)有關的症狀的復發、發展、起始或進展，或增強或改進另一種療法的預防性或治療性作用。給予受試者精確量的化合物將取決於給藥的方式、疾病或病況的類型以及嚴重程度以及受試者的特點(如總體健康情況、年齡、性別、體重以及藥物的耐受性)。這還會取決於細胞增殖的程度、嚴重性以及類型，以及給藥的方式。熟練的技術人員將能夠取決於這些以及其他的因素來確定適當的劑量。當與其他藥劑共同給藥時，例如當與一種抗癌劑共同給藥時，第二種藥劑的「有效量」將取決於所使用的藥物的類型。對於已認可的這些藥劑而言，適宜的劑量是已知的，並且可以由熟練的技術人員根據受試者的病況、正在進行治療的一種或多種病況的類型以及正在使用的本發明的一種化合物的量值而進行調整。當沒有清楚地提及量時，應假定一個有效量。
下文提供了本發明的化合物的一個有效量的非限制性實例。在一個特定的實施方案中，本發明提供了一種防止、治療、控制、或改善疾病或障礙(例如一種增生性病症或其一種或多種症狀)的方法，所述方法包括給予需要進行給藥的受試者以下的劑量至少150μg/kg，優選至少250μg/kg、至少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg、或至少200mg/kg或本發明的多於一種或多種化合物；每天一次，優選每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每兩周一次、每三周一次、或每月一次。
一定劑量的除本發明的化合物之外的化學治療藥劑(它們已經或目前正被用於防止、治療、處理、控制、或改善疾病或障礙(例如，一種增生性病症、或它的一種或多種症狀))可與本發明的這些療法聯用。優選地，低於那些已經或目前正被用於防止、治療、處理、控制、或改善疾病或障礙(例如，一種增生性病症、或它的一種或多種症狀)的劑量的那些劑量可與本發明的療法聯用。目前用於防止、治療、控制、或改善疾病或障礙(例如，一種增生性病症、或它的一種或多種症狀)的這些藥劑的推薦劑量可從本領域的任何參考文獻中獲得，包括但不限於Hardman et al.，eds.，1996，Goodman & Gilman’s The PharmacologicalBasis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed，Mc-Graw-Hill，New York；Physician’s Desk Reference(PDR)57th Ed.，2003，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ，它們的全文通過引用結合在此。
如在此所使用，術語「治療」、」治療法」以及「進行治療」是指降低或改善疾病或障礙(例如，一種增生性病症)的進展、嚴重程度和/或持續時間，或起因於給予一種或多種療法(例如，一種或多種治療性藥劑如本發明的一種化合物)而緩解疾病或障礙(例如，一種增生性病症)的一種或多種症狀(優選地，一種或多種可辨別的症狀)。在特定的實施方案中，術語「治療」、」治療法」以及「進行治療」是指改善疾病或障礙的至少一種可測量的生理參數，例如該疾病或障礙是一種增生性病症，諸如腫瘤的生長，但它不必是可被患者識別出的。在其他實施方案中，術語「治療」、」治療法」以及「進行治療」是指在物理方面通過例如穩定一種可辨別的症狀、生理方面通過例如穩定一種物理參數、或二者皆有而抑制疾病或障礙(例如，一種增生性病症)的進展。在其他實施方案中，術語「治療」、」治療法」以及「進行治療」是指減小或穩定腫瘤的大小或癌細胞的數目。
如在此所使用，術語「防止」、「防止作用」以及「進行防止」是指降低獲得或發展疾病或障礙(例如，一種給定的增生性病症)的風險，或降低或抑制疾病或障礙(例如，一種增生性病症)的復發。在一個實施方案中，將本發明的一種化合物作為一種防止方法給予受試者，優選是具有在此描述的這些障礙中任何障礙的遺傳傾向的人。
如在此所使用，術語「治療劑」以及「多種治療劑」是指可被用於治療、控制、或改善疾病或障礙(例如，一種增生性病症或它的一種或多種症狀)任何一種或多種藥劑。在某些實施方案中，術語「治療劑」是指本發明的一種化合物。在某些實施方案中，術語「治療劑」是指本發明的一種化合物。優選地，治療劑是一種藥劑，已知它可用於，或已用於或目前正在用於治療、控制、防止、或改善疾病或障礙(例如，一種增生性病症或它的一種或多種症狀)。
如在此所使用，術語「協同的」是指本發明的一種化合物與另一種療法(例如，一種預防性或治療性藥劑)的組合，該組合相比這些療法的累加效應更有效。多種療法的組合(例如，預防性或治療性藥劑的組合)的協同效應允許使用一種或多種療法的更低的劑量和/或以更低的頻率將所述療法給予患有疾病或障礙(例如，一種增生性病症)的受試者。利用一種療法例如，一種預防性或治療性藥劑)的更低的劑量和/或更不頻繁地給予所述療法的能力降低了與將所述療法給予受試者有關的毒性，而不降低所述療法在防止、控制或治療疾病或障礙(例如，一種增生性病症)的功效。此外，協同效應可導致藥劑在防止、控制或治療疾病或障礙(例如，一種增生性病症)方面的功效得到改進。最後，多種療法的組合(例如，預防性或治療性藥劑的組合)的一種協同效應可避免或降低與單獨使用任一療法有關的不良的或不需要的副反應。
如在此所使用，短語「副反應」包涵一種療法(例如，一種預防性或治療性藥劑)的不需要的反應以及不良的反應。副反應經常是不需要的，但不需要的反應不是必然不利的。一種療法(例如，一種預防性或治療性藥劑)的不良反應可能是有害的或不舒服的或有風險的。這些副反應包括但不限於發熱、寒戰、昏睡、胃腸毒性(包括胃以及腸的潰瘍以及侵蝕)、噁心、嘔吐、神經毒性、腎毒性、腎毒性(包括諸如乳頭壞死以及慢性間質性腎炎)、肝毒性(包括血清肝酶水平升高)、骨髓毒性(包括白細胞減少、骨髓抑制、血小板減少以及貧血)、口乾燥、金屬味、妊娠延長、虛弱、嗜睡、疼痛(包括肌肉痛、骨痛以及頭痛)、脫髮、虛弱、眩暈、錐體束外症候群、靜坐不能、心血管紊亂以及性功能障礙。
如在此所使用，術語「聯合」是指使用一種以上的療法(例如，一種或多種預防性或治療性藥劑)。術語「聯合」的使用不限制將多種療法(例如，預防性或治療性藥劑)給予患有疾病或障礙(例如，一種增生性病症)的受試者的順序。可將第一種療法(例如，一種預防性或治療性藥劑，如本發明的一種化合物)在給予第二種療法(例如，一種預防性或治療性藥劑如一種抗癌劑)之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、伴隨地、或之後(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之後)給予患有疾病或障礙(例如，一種增生性病症如癌症)的受試者。
如在此所使用，術語「多種療法」以及「療法」可以指任何的一種或多種方案、方法、和/或藥劑，它們可以用於防止、治療、控制、或改善疾病或障礙(例如，一種增生性病症或它的一種或多種症狀)。
如在此所使用，「方案」包括給藥計劃(dosing schedule)以及給藥療程(dosing regimen)。此處的這些方案是所使用的方法並且包括預防以及治療性方案。
如在此所使用，術語「控制」、「進行控制」以及「控制作用」是指受試者從一種療法(例如，一種預防性或治療性藥劑)中得到多種有益的效應，這些效應不會導致該種疾病的治癒。在某些實施方案中，可將一種或多種療法(例如，一種或多種預防性或治療性藥劑)給予受試者，來「控制」一種疾病以防止該疾病的進展或惡化。
如在此所使用，」實質上」包含一種化合物的一種組合物是指該組合物包含按重量計多於大約80％、更優選按重量計多於大約90％、甚至更優選按重量計多於大約95％、並且最優選按重量計多於大約97％的化合物。
如在此所使用，「實質上完全的」一種反應指該反應包含按重量計多於大約80％的所希望的產物、更優選按重量計多於大約90％的所希望的產物、甚至更優選按重量計多於大約95％的所希望的產物、並且最優選按重量計多於大約97％的所希望的產物。
如在此所使用，消旋混合物是指在分子中有大約50％的一種對映異構體以及大約50％的相對於一個手性中心的相應的對映異構體。本發明涵蓋了本發明的這些化合物的所有在對應異構體意義上純的、在對應異構體意義上富集的、在非對應異構體意義上純的、在非對應異構體意義上富集的、以及消旋的混合物。
對映異構的以及非對映異構的混合物可通過多種熟知的方法(如手性相氣相色譜法、手性相高效液相色譜法、將該化合物結晶成一種手性的鹽絡合物、或在一種手性溶劑中將該化合物結晶)分解成它們的組分對映異構體或非對映異構體。對映異構體以及非對映異構體還可根據熟知的不對稱合成法從在非對映異構意義上或對映異構體意義上純的中間產物、試劑、以及催化劑中獲得。
本發明的這些化合物在此通過它們的化學結構和/或化學名稱而進行定義。當通過化學結構以及化學名稱提及一種化合物，而該化學結構與該化學名稱相衝突時，化學結構決定了該化合物的身份。
當給予患者(例如，給予非人類的動物用於獸醫用途或用於家畜的改良、或給予人類用於臨床用途)時，以分離的形式或作為在藥物組合物中分離的形式給予本發明的這些化合物。如在此所使用，「分離的」是指將本發明的這些化合物與(a)一種自然資源，如一種植物或細胞，優選是細菌培養物，或(b)一種合成的有機化學反應混合物的其他成分進行分離。優選地，通過常規技術對本發明的這些化合物進行純化。如在此所使用，「純化的」是指當分離時，分離物包含按該分離物的重量計至少95％、優選至少98％的本發明的一種化合物，作為一種立體異構體的混合物或作為一種非對映異構的或對映異構的純的分離物。
如在此所使用，「實質上不含」一種化合物的一種組合物是指該組合物包含按重量計少於約20％、更優選按重量計少於約10％、甚至更優選按重量計少於約5％、並且最優選按重量計少於約3％的該種化合物。
僅考慮導致穩定結構的取代基的那些選擇以及組合。此類選擇以及組合對於本領域的普通技術人員而言將是明顯的並且可進行確定而無需不適當的實驗。
通過以下詳細說明的參考文獻以及闡述性實例(它們旨在對本發明的這些非限定性實施方案進行例證)可更加充分地理解本發明。
B.本發明的化合物 本發明包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)以及在表1中給出的那些化合物，以及它們的互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、水合物、多晶型物以及藥物前體。
具有式(I)-(VII)的這些化合物抑制Hsp90的活性並且對治療或防止增生性病症如癌症是特別有用的。此外，具有式(I)-(XV)的化合物當與另一種抗癌劑聯合給予時在治療癌症方面是特別有用的。
在一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(I)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中R1、R2、R3、R5、Z、L、以及n如以上進行定義。
在具有式(I)的這些化合物的一個實施方案中，應用以下條件中的一個或多個條件 當L是-S-CH2-、-CH2-O-、或-O-CH2-時，R1不是可任選地取代的低級烷基； 當L是-S-CH2-並且R5是一個甲氧基苯基時，R1不是四氫-2H-吡喃-2-基； 當L是-S-CH2-並且R5是-H時，R1不是可任選地取代的吡啶基； 當L是-O-或-S-時，R1不是-C(O)N(R13)2或可任選地取代的低級烷基； 當L是-N(CH3)-或-O-時，R1不是可任選地取代的氟苯基；當L是-CH2-時，R1不是一個1，2，3-三唑基； 當L是-CH2-或-CH2-CH2-時，R1不是一個可任選地取代的C1-C7烷基；並且 當L是-CH2-S-，R1不是一個氯苯基。
在具有式(I)的這些化合物的一個實施方案中，應用以下條件中的一個或多個條件 當L是-S-CH2-、-CH2-O-、或-O-CH2-時，R1不是可任選地取代的低級烷基； 當L是-S-CH2-並且R5是一個甲氧基苯基時，R1不是四氫-2H-吡喃-2-基； 當L是-S-CH2-並且R5是-H時，R1不是可任選地取代的吡啶基； 當L是-O-或-S-時，R1不是-C(O)N(R13)2或可任選地取代的低級烷基； 當L是-N(CH3)-或-O-時，R1不是可任選地取代的氟苯基；當L是CH2-時，R1不是一個1，2，3-三唑基； 當L是-S-CH2-並且R5是-H時，R1不是可任選地取代的吡啶基或一個氟苯基； 當L是-CH2-或-CH2-CH2-時，R1不是一個可任選地取代的C1-C7烷基；並且 當L是-CH2-S-，R1不是一個氯苯基。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(II)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中R1、R2、R3、R5、Z、以及L如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(III)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中R』1、R2、R3、R』5、Z、以及L』如以上進行定義。
在具有式(IIII)的這些化合物的一個實施方案中，應用以下條件中的一個或多個條件 當L』是-S-CH2-並且R』5是一個甲氧基苯基時，R』1不是四氫-2H-吡喃-2-基； 當L』是-O-或-S-時，R』1不是-C(O)N(R13)2。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(IV)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中L』、R』1、R41、X41、X42、Y40、Y41、以及Y42如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(V)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中L』、R』、R41、R42、R43、R45、以及X42如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(VI)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中L』、R』1、R52、R53、R55、R56、以及X45如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(VII)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中L』、R』1、R41、以及R42如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(VIII)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中R3、R5、R35、R36、Y、Z以及t如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(IX)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中R2、R3、R5、R35、R36、Y、Z以及n如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(X)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中R2、R3、R5、R35、R36、Y、以及Z如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(XI)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中R35、R36、R40、X40、X41、Y40、Y41、以及Y42如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(XII)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中R35、R36、R41、R42、R43、R45、以及X42如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(XIII)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中R35、R36、R52、R53、R55、R56、以及X45如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(XIV)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中R35、R36、R41、以及R42如以上進行定義。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有如以下給出的式(XV)的化合物
或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體，其中R』3、R』5、R1、R6、Y、Z、以及n如以上進行定義。
在具有式(XV)的這些化合物的一個實施方案中，應用以下條件中的一個或多個條件 條件是當Y是-S-並且R1是一個可任選地取代的C1-C3烷基時，接著R』3不是-OCH2OMe； 條件是當Y是-S-、R1是Me並且R』5是低級烷基時，接著R6不是滷素。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(III)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R2以及R3各自獨立地是-OH、-SH、或-NHR7。在一方面，R2以及R3均是-OH。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(III)、(VIII)、(IX)、(X)、(XV)表示的這些化合物中，Z每次出現時，獨立地是一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、一種可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一種滷烷基、一種雜烷基、烷氧基、滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2。在一方面，Z是一個C1-C6烷基、一個C1-C6滷烷基、一個C1-C6烷氧基、一個C1-C6滷代烷氧基、一個C1-C6烷基硫烷基或一個C3-C6環烷基。在一方面，Z是一個C1-C6烷基。
在一個實施方案中，在由式(I)或(II)表示的這些化合物中，L是空值、-S-CR12-、-O-CR12-、-NR14-CR12-、-CR12-CR12-、-CR12-、-O-、-S-、或-NR14-。在一方面，L是-S-CH2-。在一方面，L是-S-。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)或(XV)表示的這些化合物中，R1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
在一個實施方案中，在由式(I)或(II)表示的這些化合物中，L是-S-CH2-或-S-並且R1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
在一個實施方案中，在由式(I)、(IX)或(XV)表示的這些化合物中，n是1。
在一個實施方案中，在由式(I)、(IX)或(XV)表示的這些化合物中，n是0。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5由下式表示
其中 R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； 或者兩個R9基團與它們所附連的多個碳原子一起形成一個稠合環；並且 q是零或從1至7的一個整數。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5由下式表示
其中 q是零或從1至5的一個整數；並且 u是零或從1至5的一個整數。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5由下式表示
其中 R33是一個滷素、低級烷基、一個低級烷氧基、一個低級滷烷基、一個低級滷代烷氧基、以及一個低級烷基硫烷基； R34是H、一個低級烷基、或一個低級烷基羰基；並且 環B以及環C可以任選地被一個或多個取代基所取代。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5選自下組，其構成為

以及
其中 X6，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X6基團是獨立地選自CH以及CR9； X7，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X7基團是獨立地選自CH以及CR9； X8，每次出現時，獨立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17； X9，每次出現時，獨立地是N或CH； X10，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X10基團是選自CH以及CR9； R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； 或者兩個R9基團與它們所附連的多個碳原子一起形成一個稠合環；並且 R17，每次出現時，獨立地是-H、一個烷基、一個芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5是一個可任選地取代的吲哚基、一個可任選地取代的苯並咪唑基、一個可任選地取代的吲唑基、一個可任選地取代的3H-吲唑基、一個可任選地取代的吲嗪基、一個可任選地取代的喹啉基、一個可任選地取代的異喹啉基、一個可任選地取代的苯並噁唑基、一個可任選地取代的苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、一個可任選地取代的苯並呋喃基、一個可任選地取代的苯並噻唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噁唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噻唑基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並吡啶基、一個可任選地取代的苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、一個可任選地取代的苯並三唑基、一個可任選地取代的四氫吲哚基、一個可任選地取代的氮雜吲哚基、一個可任選地取代的喹唑啉基、一個可任選地取代的嘌呤基、一個可任選地取代的咪唑並[4，5-a]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並[1，2-a]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的吡啶並噠嗪基、一個可任選地取代的吡唑並嘧啶基、一個可任選地取代的吡咯並[2，3]嘧啶基、一個可任選地取代的吡唑並[3，4]嘧啶基、一個可任選地取代的環戊咪唑基、一個可任選地取代的環戊三唑基、一個可任選地取代的吡咯並吡唑基、一個可任選地取代的吡咯並咪唑基、一個可任選地取代的吡咯並三唑基、一個可任選地取代的苯並(b)噻吩基。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5選自下組，其構成為
其中 X11，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)； X12，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X12基團是獨立地選自CH以及CR9； X13，每次出現時，獨立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17； R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； 或者兩個R9基團與它們所附連的多個碳原子一起形成一個稠合環；並且 R17，每次出現時，獨立地是一個烷基或一個芳烷基。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5是
其中R27，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； 或者兩個R27基團與它們所附連的多個碳原子一起形成一個可任選地取代的環烷基或可任選地取代的雜環基環。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5是X20R50。在一方面，X20是一個C1-C4烷基並且R50是一個可任選地取代的苯基。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5是-H。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5是
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5是
其中X1、X2、以及X3各自獨立地是C(R27)2、NR77、C(O)、S(O)2、O或S； R27，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； 或者兩個R27基團與它們所附連的多個碳原子一起形成一個可任選地取代的環烷基或可任選地取代的雜環基的環。
R77，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；並且 r是0或1。
在一個實施方案中，在由式(I)、(II)、(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，R5是一個可任選地取代的烷基。在一方面，R5是一個可任選地取代的低級烷基。
在一個實施方案中，在由式(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)表示的這些化合物中，L』是空值、-S-CR12-、-O-CR12-、-NR14-CR12-、-CR12-CR12-、-CR12-、-O-、-S-、或-NR14-。在一方面，L』是-S-CH2-。在一方面，L』是-S-。
在一個實施方案中，在由式(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)表示的這些化合物中，R』1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
在一個實施方案中，在由式(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)表示的這些化合物中，L』是-S-CH2-或-S-並且R』1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
在一個實施方案中，在由式(III)或(XV)表示的這些化合物中，R』5由下式表示
其中 R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； 或者兩個R9基團與它們所附連的多個碳原子一起形成一個稠合環；並且 q是零或從1至7的一個整數。
在一個實施方案中，在由式(III)或(XV)表示的這些化合物中，R』5由下式表示
其中 q是零或從1至5的一個整數；並且 u是零或從1至5的一個整數。
在一個實施方案中，在由式(III)或(XV)表示的這些化合物中，R』5由下式表示
其中 R33是一個滷素、低級烷基、一個低級烷氧基、一個低級滷烷基、一個低級滷代烷氧基、以及一個低級烷基硫烷基； R34是H、一個低級烷基、或一個低級烷基羰基；並且 環B以及環C可以任選地被一個或多個取代基所取代。
在一個實施方案中，在由式(III)或(XV)表示的這些化合物中，R』5是選自下組，其構成為

以及
其中 X6，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X6基團是獨立地選自CH以及CR9； X7，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X7基團是獨立地選自CH以及CR9； X8，每次出現時，獨立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17； X9，每次出現時，獨立地是N或CH； X10，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X10基團是選自CH以及CR9； R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； 或者兩個R9基團與它們所附連的多個碳原子一起形成一個稠合環；並且 R17，每次出現時，獨立地是-H、一個烷基、一個芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
在一個實施方案中，在由式(III)或(XV)表示的這些化合物中，R』5是一個可任選地取代的吲哚基、一個可任選地取代的苯並咪唑基、一個可任選地取代的吲唑基、一個可任選地取代的3H-吲唑基、一個可任選地取代的吲嗪基、一個可任選地取代的喹啉基、一個可任選地取代的異喹啉基、一個可任選地取代的苯並噁唑基、一個可任選地取代的苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、一個可任選地取代的苯並呋喃基、一個可任選地取代的苯並噻唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噁唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噻唑基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並吡啶基、一個可任選地取代的苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、一個可任選地取代的苯並三唑基、一個可任選地取代的四氫吲哚基、一個可任選地取代的氮雜吲哚基、一個可任選地取代的喹唑啉基、一個可任選地取代的嘌呤基、一個可任選地取代的咪唑並[4，5-a]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並[1，2-a]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的吡啶並噠嗪基、一個可任選地取代的吡唑並嘧啶基、一個可任選地取代的吡咯並[2，3]嘧啶基、一個可任選地取代的吡唑並[3，4]嘧啶基、一個可任選地取代的環戊咪唑基、一個可任選地取代的環戊三唑基、一個可任選地取代的吡咯並吡唑基、一個可任選地取代的吡咯並咪唑基、一個可任選地取代的吡咯並三唑基、一個可任選地取代的苯並(b)噻吩基。
在一個實施方案中，在由式(III)或(XV)表示的這些化合物中，R』5是選自下組，其構成為
其中 X11，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)； X12，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X12基團是獨立地選自CH以及CR9； X13，每次出現時，獨立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17； R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； 或者兩個R9基團與它們所附連的多個碳原子一起形成一個稠合環；並且 R17，每次出現時，獨立地是一個烷基或一個芳烷基。
在一個實施方案中，在由式(III)或(XV)代表的這些化合物中，R』5是
其中R27，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； 或者兩個R27基團與它們所附連的多個碳原子一起形成一個可任選地取代的環烷基或可任選地取代的雜環基的環。
在一個實施方案中，在由式(III)或(XV)代表的這些化合物中，R』5是X20R50。在一方面，X20是一個C1-C4烷基並且R50是一個可任選地取代的苯基。
在一個實施方案中，在由式(III)或(XV)代表的這些化合物中，R』5是
在一個實施方案中，在由式(III)或(XV)代表的這些化合物中，R』5是
其中X1、X2、以及X3各自獨立地是C(R27)2、NR77、C(O)、S(O)2、O或S； R27，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； 或者兩個R27基團與它們所附連的多個碳原子一起形成一個可任選地取代的環烷基或可任選地取代的雜環基的環。
R77，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； 並且 r是0或1。
在一個實施方案中，在由式(IV)、(V)、(VII)、(XI)、(XII)、或(XIV)表示的這些化合物中，R41選自下組，其構成為-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基、以及低級環烷氧基。
在一個實施方案中，在由式(IV)、(V)、(VII)、(XI)、(XII)、或(XIV)表示的這些化合物中，R41選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及環丙氧基。
在一個實施方案中，在由式(IV)或(XI)表示的這些化合物中，X41是NR42並且X42是CR44。
在一個實施方案中，在由式(IV)或(XI)表示的這些化合物中，X41是NR42並且X42是N。
在一個實施方案中，在由式(IV)或(XI)表示的這些化合物中，X41是NR42，並且R42是選自下組，其構成為-H、一個低級烷基、一個低級環烷基、-C(O)N(R27)2、以及-C(O)OH，其中每一個R27獨立地是-H或一個低級烷基。
在一個實施方案中，在由式(IV)或(XI)表示的這些化合物中，X41是NR42，並且R42是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、以及-C(O)N(CH3)2。
在一個實施方案中，在由式(IV)或(XI)表示的這些化合物中，R43以及R44獨立地選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及環丙氧基。
在一個實施方案中，在由式(IV)或(XI)表示的這些化合物中，X42是CR44；Y40是CR43；並且R43以及R44與它們所附連的多個碳原子一起形成一個環鏈烯基、一個芳基、雜環基、或雜芳基的環。
在一個實施方案中，在由式(IV)或(XI)表示的這些化合物中，R43以及R44與它們所附連的多個碳原子一起形成一個C5-C8環烯基或一個C5-C8芳基。
在一個實施方案中，在由式(IV)或(XI)表示的這些化合物中，R45或CR45是選自下組，其構成為-H、-OH、-SH、-NH2、一個低級烷氧基、一個低級烷基氨基、以及一個低級二烷基氨基。
在一個實施方案中，在由式(IV)或(XI)表示的這些化合物中，R45是選自下組，其構成為-H、-OH、甲氧基以及乙氧基。
在一個實施方案中，在由式(IV)或(XI)表示的這些化合物中，X41是O。
在一個實施方案中，在由式(V)或(XII)表示的這些化合物中，X42是CR44，並且R43以及R44是獨立地選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及環丙氧基。
在一個實施方案中，在由式(V)或(XII)表示的這些化合物中，X42是CR44；並且R43以及R44與它們所附連的多個碳原子一起形成一個環鏈烯基、芳基、雜環基、或雜芳基的環。
在一個實施方案中，在由式(V)或(XII)表示的這些化合物中，R43以及R44與它們所附連的多個碳原子一起形成一個C5-C8環烯基或一個C5-C8芳基。
在一個實施方案中，在由式(V)或(XII)表示的這些化合物中，X42是CR44。
在一個實施方案中，在由式(V)或(XII)表示的這些化合物中，X42是N。
在一個實施方案中，在由式(VII)或(XIV)表示的這些化合物中，R42是-H或一個可任選地取代的低級烷基。
在一個實施方案中，在由式(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、或(XIV)表示的這些化合物中，R35或R36之一是-H。在一方面，R35以及R36均為-H。在一方面，R35或R36中的另一個是一個可任選地取代的烷基或一個可任選地取代的環烷基。在一方面，R35或R36中的另一個是一個可任選地取代的低級烷基或一個可任選地取代的低級環烷基。在一方面，R35或R36中的另一個是一個可任選地取代的C4-C6環烷基。
在一個實施方案中，在由式(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、或(XIV)表示的這些化合物中，R35以及R36，與它們所附連的N一起形成一個5或6元的雜環。
在一個實施方案中，在由式(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，Y是S。
在一個實施方案中，在由式(VIII)、(IX)、或(X)表示的這些化合物中，Y是O。
在一個實施方案中，在由式(VIII)表示的這些化合物中，R3是-OH、-SH、或-NHR7。在一方面，R3是-OH。
在一個實施方案中，在由式(VIII)表示的這些化合物中，t是0。
在一個實施方案中，在由式(VIII)表示的這些化合物中，t是1。
在一個實施方案中，在由式(VIII)表示的這些化合物中，t是2。
在一個實施方案中，在由式(XV)表示的這些化合物中，Y是-O-。
在一個實施方案中，在由式(XV)表示的這些化合物中，Y是-S-。
在一個實施方案中，在由式(XV)代表的這些化合物中，R』3是C1-C6烷氧基或-OH。在一方面，R』3是-OH。
在一個方面，在由式(XV)表示的這些化合物中，R6是一個C1-C6烷基、一個C1-C6滷烷基、一個C1-C6烷氧基、一個C1-C6滷代烷氧基、一個C1-C6烷基硫烷基或一個C3-C6環烷基。
在另一個實施方案中，該化合物選自下組，其構成為 4-異丙基-6-(5-(4-甲氧基苄硫基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(5-(2，6-二氟苄硫基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苄硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 6-((5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 2-(5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙醯胺； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(吡啶-2-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(吡啶-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 3-(5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)二氫呋喃-2(3H)-酮； 4-(5-((2-氨基噻唑-4-基)甲硫基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(5-(4-羥苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-乙基-6-(5-(吡啶-3-基甲硫基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-乙基-6-(5-((2-甲基噻唑-4-基)甲硫基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(5-(3-(二甲氨基)丙基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-氟苯乙基)-6-(4-(2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-氟苯乙基)-6-(4-(2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(1′，3′-二氫螺二氧戊環-2，2′-茚]-5′-基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(5-(苄硫基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(吡啶-4-基甲氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(5-(4-(苄氧基)苄硫基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-乙基苯-1，3-二酚； 4-(5-(聯苯-2-基甲硫基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-乙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(2-(吡啶-3-基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基氧代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)乙氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(2-嗎啉代乙氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-((1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； (S)-4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(2-異丙氧基乙氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(5-(環己基氧代)-4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(5-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基氧代)-4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基苯氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(3-(二甲氨基)苯氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(5-(環戊基甲氧基)-4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 1-(2-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基氧代)乙基)咪唑啉-2-酮； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(吡啶-3-基氧代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(1-乙基哌啶-3-基氧代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚；或 4-(4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在另一個實施方案中，該化合物選自下組，其構成為 4-(5-(環戊基氧代)-4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(吡啶-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-苯基-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-(二乙氨基)苯基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-苯基-5-(吡啶-2-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-(二乙氨基)苯基)-5-(吡啶-2-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-(二乙氨基)苯基)-5-(吡啶-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-苯基-5-(吡啶-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-氯苯基)-5-(吡啶-2-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-氯苯基)-5-(吡啶-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯； 4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-羧酸； 4-(4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(4-(吡啶-3-基甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(噻唑-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(噻唑-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(4-(吡啶-3-基甲基)苯基)-5-(噻唑-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)-5-(噻唑-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(噻唑-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(噻唑-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(噻唑-4-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(3-(吡啶-3-基)丙硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(2-(吡啶-3-基)乙硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(2-(吡啶-3-基)乙硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 2-(5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙酸； 3-(5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)丙酸甲酯； 2-(5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)-N-甲基乙醯胺； 3-(5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)-N-甲基丙醯胺； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(吡啶-2-基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(吡啶-3-基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 2-((5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)甲基)苯胺鎓氯化物； 4-(5-(2-氨基苄硫基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 2-(5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯； 2-((5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)甲基)苯胺鎓2，2，2-三氟乙酸酯； 3-((5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯； 4-(5-(3-氨基苄硫基)-4-(1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(苯基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； N-(2-((5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)甲基)苯基)乙醯胺； N-(3-((5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)甲基)苯基)乙醯胺； 4-異丙基-6-(4-(4-嗎啉代苯基)-5-(吡啶-2-基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-苯基-5-(吡啶-2-基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(5-(2-氨基乙硫基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚2，2，2-三氟乙酸酯； 4-(5-(2-(乙氨基)苄硫基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚2，2，2-三氟乙酸酯； 4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯； N-(2-(5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基)乙醯胺； 4-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-5-(吡啶-2-基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)苯基)-5-(吡啶-2-基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-(二甲氨基)苯基)-5-(吡啶-2-基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-2-基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-氟苯基)-5-(吡啶-2-基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； (R)-4-異丙基-6-(4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-氟苯基)-5-(苯基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-(二甲氨基)苯基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-(4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)甲基)氨基)-3-氟苯基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 4-異丙基-6-(4-(4-(嗎啉代苯基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚； 2-(5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酸； 4-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚；或者 4-(4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在另一個實施方案中，該化合物是2-(4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(吡啶-3-基甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲氧基苯酚或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
在另一個實施方案中，該化合物選自下組，其構成為 4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； -(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(二甲氨基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-嗎啉代苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺；5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(3-乙醯氨基-4-甲氧苯基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(甲基亞磺醯氨基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(4-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)苯基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(吡啶-2-基甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(4-((二乙氨基)甲基)苯基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(3-(N，N-二甲基氨磺醯基)-4-甲苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-乙基-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； N-環己基-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； N-環丙基-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； N-苄基-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-異丙基-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-N-丙基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-異丁基-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； N-環戊基-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)(嗎啉代)甲酮； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)(哌啶-1-基)甲酮； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮； 4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(1-羥乙基)苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(甲基亞磺醯氨基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(3-乙醯氨基-4-甲氧苯基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-異丙基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-甲氧苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(羥甲基)苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-甲苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基二氫吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(3-(N-(2-甲氧乙基)-N-甲基氨磺醯基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-乙基-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(3-(N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基氨磺醯基)-4-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-甲氧基-3-(N-甲基丙醯胺基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(3，3-二甲基脲基)苯基--4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(二氫吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-N-新戊基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； N-仲丁基-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-(甲磺醯)二氫吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-((乙基(甲基)氨基)甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-異丙基-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(羥甲基)苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺；4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-異丙基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-N-異丙基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(4-((二乙氨基)甲基)苯基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-N-(2-羥乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-甲氧乙基)-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-甲氧乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-(4-嗎啉代苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-羥乙基)-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-羥乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環己基-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(4-((二乙氨基)甲基)苯基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-異丙基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-異丁基-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-N-丙基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； N-環己基-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-異丙基-4-(4-嗎啉代苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 4-(4-((二乙氨基)甲基)苯基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)-4-(4-嗎啉代苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-乙基-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-乙氧基乙基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-硫嗎啉代苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(2-嗎啉代乙氨基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(6-嗎啉代吡啶-3-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-4-(4-嗎啉代苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-嗎啉代苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氨基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氨基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(甲磺醯)乙基)-4-(4-嗎啉代苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-N-異丙基4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺；或者 5-(2，4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-異丙基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺； 或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物或一種藥物前體。
本發明的多種示例性實例描述於以下的表1中，包括它們的互變異構體、藥學可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、水合物、多晶型物或它們的藥物前體。









































在某些例子中，存在所披露的化合物的多種互變異構形式，如以下所示的這些互變異構結構
X15＝O、S或NR7 應該理解的是當一種化合物由在此的一個結構式表示時，則對於該化合物而言可能存在的所有其他互變異構的形式涵蓋該結構式。還優選能夠形成與以上示出的一種化合物類似的互變異構結構的、由在此所披露的這些化學式所表示的多種化合物。
類似地，藥物前體，即可在體內被代謝或水解成本發明的一種化合物的多種化合物也包涵於本說明中。例如，本發明的一種化合物的以下實施方案可在體內在以下反應中產生
本領域的普通技術人員應當理解，其他可水解的保護性基團可與本發明的這些化合物一起利用，以獲得本說明所包涵的藥物前體。
不希望被任何理論束縛，人們相信本發明的這些化合物優選是與以上示出的處於互變異構形式的Hsp90相結合，並且由此抑制Hsp90的活性。
C.製作本發明的化合物的方法 本發明的這些化合物可通過標準的、熟知的合成方法而獲得，參見例如，March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，4th ed.，1992。特別地，本發明的這些化合物可通過將帶有一個氨基苯基(2)的苯甲酸(1)加熱以給出苯甲醯苯胺(3)，該苯甲醯苯胺然後可與肼進行反應以給出一種三唑(4)(參見以下的方案I)而獲得。所以可用於製備本發明的這些化合物的起始材料以及中間產物是可商購的或可以使用已知的合成方法以及試劑從可商購的材料製備而得。
製備本發明的這些化合物的額外的方法可在於2007年5月25日提交的美國專利申請號11/807,333、於2007年5月25日提交的美國專利申請號11/807,201、於2007年5月25日提交的美國專利申請號11/807,327、以及於2007年5月25日提交的美國專利申請號11/807,331(這些申請中每個的全部傳授內容均通過引用結合在此)中發現。
反應性官能團可以在一個或多個反應步驟過程中受到保護，然後進行脫保護以恢復原先的官能度。針對羥基基團的適宜的保護性基團的實例包括苯甲基、甲氧基甲基、烯丙基、三甲基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、乙酸鹽等等。適宜的胺保護性基團的實例包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁基、苯甲基以及芴甲氧羰基(Fmoc)。適宜的硫醇的保護性基團的實例包括苯甲基、叔丁基、乙醯基、甲氧基甲基等等。其他適宜的保護性基團對於本領域的普通技術人員是熟知的並且包括在T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981中發現的那些保護性基團。
方案I 方案I合成本發明的三唑類化合物
此外，本發明的化合物還可如以下所示在以下方案以及實例中進行製備。
在一個實施方案中，這些化合物可如在方案II中所示進行製備。使二羥苯甲酸甲酯與苄基氯進行反應，以產生二苄氧基苯甲酸甲酯(1)。然後，二苄氧基苯甲酸甲酯可與LiOH一起加熱，以給出二苄氧基苯甲酸(2)。然後，二苄氧苯甲酸(2)與一個氨基苯基進行反應，以產生苯甲醯苯胺(3)。然後，苯甲醯苯胺(3)與肼進行反應，以給出一種三唑(4)。然後，羥基基團在鈀炭的存在下進行脫保護，以給出最終產物。
方案II
在另一個實施方案中，這些化合物可如在方案III中所示出進行製備。硝基苯胺(1)可與丙醯氯進行反應，以得到硝基苯基丙醯胺(2)。然後，可將NaH加入(2)在無水THF中的溶液中，隨後加入甲基碘之後，以產生純的產物硝基-苯基-N-甲基-丙醯胺(3)。
將硝基-苯基-N-甲基-丙醯胺(3)以及硼烷-甲基硫化物絡合物進行加熱，以給出硝基-苯基-甲基-丙胺(4)。可使(4)在MeOH/EtOAc中的包含Pd-C的溶液經受加氫作用，以給出N-甲基-N-丙基-苯-1，3-二胺(5)。
將1，1』-硫代羰基二咪唑加至經攪拌的、(5)在CH2Cl2中的溶液中，以給出(5-異硫氰酸基-2-甲氧基-苯基)-甲基-丙基胺(6)。
異硫氰酸酯(6)可與醯肼(7)進行反應，以給出中間產物(8)。將NaOH的水溶液加至該中間產物(8)中，然後可用氮氣進行衝洗並進行加熱。然後將該反應混合物進行冷卻並酸化。然後將混合物過濾並純化，以給出4-異丙基-6-{5-巰基-4-[4-甲氧基-3-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-苯-1，3-二酚。
方案III
在另一個實施方案中，這些化合物可如在方案IV中所示出進行製備。溴-硝基苯(1)可與N1，N2，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺進行反應，以給出N1-(硝基苯基)-N1，N2，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(2)。可以使(2)的溶液經受氫化作用，通過一薄層的c鹽，用MeOH洗滌，並在減壓條件下進行蒸發。然後，可將硫代羰基二咪唑加至(2)中，以給出N1-(異硫氰酸基-苯基)-)-N1，N2，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(3)。
然後，可使異硫氰酸酯(3)與一種苯甲酸醯肼進行反應，以給出最終產物4-(4-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)-5-疏基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-異丙基苯-1，3-二酚(4)。
方案IV
方案V
方案VI
D.本發明的化合物的用途 本發明針對的是以下療法，這些療法涉及將本發明的一種或多種化合物，以及包含所述這些化合物的多種組合物給予受試者(優選人類受試者)，以抑制Hsp90的活性或防止、治療、控制、或改善一種增生性病症(如癌症)或它的一種或多種症狀。
在一個實施方案中，本發明針對的是治療癌症，其中已牽涉c-kit的異常表達和/或激活作為一個貢獻促因素。該方法包括給予患者一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。
在一個實施方案中，本發明針對的是治療癌症，其中已牽涉Bcr-Abl的表達作為一個貢獻因素。該方法包括給予患者一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。
在一個實施方案中，本發明針對的是治療癌症，其中已牽涉flt-3的異常表達和/或激活作為一個貢獻因素。該方法包括給予受試者一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。
在一個實施方案中，本發明針對的是治療癌症，其中已牽涉EGFR的異常表達和/或激活作為一個貢獻因素。該方法包括給予患者一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。
在一個實施方案中，本發明針對的是治療癌症，其中與正常細胞相比Hsp90過量表達。該方法包括給予受患者一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。Hsp90過量表達的癌症的實例包括彌散性大B細胞淋巴癌(DLBCL)。
在一方面，本發明提供了一種在細胞中抑制Hsp90活性的方法，包括給予該細胞一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一個實施方案中，將該化合物給予受試者(優選哺乳動物，並更優選人類)體內的細胞中。
在另一方面，本發明提供了一種在哺乳動物中治療或防止一種增殖性病症的方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一個實施方案中，將該化合物給予人類，以治療或防止一種增生性病症。在另一個實施方案中，該增生性病症是癌症。在另一個實施方案中，將該化合物與一種或多種額外的治療劑一起給予。在一個優選的實施方案中，該額外的治療劑是一種抗癌劑。
在另一方面，本發明提供了一種在哺乳動物中治療癌症的方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一個實施方案中，將該化合物給予人類，以治療或防止癌症。在另一個實施方案中，將該化合物與一種或多種額外的治療劑一起給予。在一個優選的實施方案中，該一種或多種額外的治療劑是抗癌劑。
在另一方面，本發明提供了一種在哺乳動物中治療與c-kit有關的癌症的方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一個實施方案中，將該化合物給予人類，以治療或防止與c-kit有關的癌症。在另一個實施方案中，將該化合物與一種或多種額外的治療劑一起給予。在一個優選的實施方案中，該一種或多種額外的治療劑是抗癌劑。
在另一方面，本發明提供了一種在哺乳動物中治療與Bcr-Abl有關的癌症的方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一個實施方案中，將該化合物給予人類，以治療或防止與Bcr-Abl有關的癌症。在另一個實施方案中，將該化合物與一種或多種額外的治療劑一起給予。在一個優選的實施方案中，該一種或多種額外的治療劑是抗癌劑。
在另一方面，本發明提供了一種在哺乳動物中治療與flt3有關的癌症的方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一個實施方案中，將該化合物給予人類，以治療或防止與flt3有關的癌症。在另一個實施方案中，將該化合物與一種或多種額外的治療劑一起給予。在一個優選的實施方案中，該一種或多種額外的治療劑是抗癌劑。
在另一方面，本發明提供了一種在哺乳動物中治療與EGFR有關的癌症的方法，包括給予該哺乳動物有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV )、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一個實施方案中，將該化合物給予人類，以治療或防止與EGFR有關的癌症。在另一個實施方案中，將該化合物與一種或多種額外的治療劑一起給予。在一個優選的實施方案中，該一種或多種額外的治療劑是抗癌劑。
在另一方面，本發明提供了一種治療哺乳動物體內的癌症(其特徵在於與相同類型的正常細胞相比Hsp90上調)的方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一個實施方案中，將該化合物給予人類，以治療或防止與Hsp90上調有關的癌症。在另一個實施方案中，該種與Hsp90上調有關的癌症是DLBCL。在另一個實施方案中，將該化合物與一種或多種額外的治療劑一起給予。在一個優選的實施方案中，該一種或多種額外的治療劑是抗癌劑。
在另一方面，本發明提供了一種在需要治療或抑制血管發生的受試者的體內治療或抑制血管發生的方法，包括給予受試者一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。
在另一方面，本發明提供了一種在新血管系統中阻斷、阻塞、或以其他方式使血流中斷的方法，包括使該新血管系統接觸一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一方面，該新血管系統在受試者體內，並且新血管系統中的血流通過給予該受試者一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物受到阻斷、阻塞或以其他方式中斷。在一方面，該受試者是人類。
本發明提供了一種在需要防止、治療、控制、或改善感染的受試者體內防止、治療、控制、或改善感染的方法，包括給予一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止真菌性感染的方法。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止酵母感染的方法。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止由假絲酵母屬酵母引起的酵母感染的方法。
在另一個實施方案中，本發明針對的是一種治療或防止真菌性藥物耐受的方法。在一方面，真菌性藥物耐受與一種吡咯類藥物有關。在另一方面，真菌性藥物耐受與一種非吡咯類真菌藥物有關。在一方面，該非吡咯類藥物是一種棘球白素。在一方面，該吡咯類真菌藥物是酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、伏立康唑、克黴唑、益康唑、奧昔康唑、硫康唑、特康唑、布康唑、艾沙康唑(isavuconazole)、或噻康唑。在一方面，該吡咯類真菌藥物是氟康唑。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止細菌性感染的方法。
在一方面，本發明是針對一種治療或防止由革蘭氏陽性菌引起的細菌性感染的方法。
在一方面，本發明是針對一種治療或防止由革蘭氏陰性菌引起的細菌性感染的方法。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止病毒性感染的方法。
在一方面，該發明針對的是一種治療或防止由流感病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、或HIV病毒引起的病毒性感染的方法。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止由A型流感病毒、I型單純性皰疹病毒、C型肝炎病毒、B型肝炎病毒、HIV-1病毒、或愛潑斯坦-巴爾病毒引起的病毒性感染。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止寄生蟲性感染的方法。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止原生動物性感染的方法。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止由惡性瘧原蟲或克氏錐蟲(trypsanosoma cruzi)引起的感染的方法。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止由利什曼原蟲原生動物引起的感染的方法。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止阿米巴性感染的方法。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止蠕蟲感染的方法。
在一方面，本發明針對的是一種治療或防止由曼氏血吸蟲引起的感染的方法。
在一方面，將本發明的這些化合物與一種或多種額外的抗感染的治療劑聯合進行給藥。
本發明提供了一種抑制拓撲異構酶II的方法，包括給予一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。
在另一個實施方案中，拓撲異構酶II與一種疾病有關並且給予該化合物將治療或防止該疾病。
在一方面，該疾病是一種增殖性疾病。
在另一方面，該增殖性疾病是癌症。
在一方面，該疾病是一種感染。
本發明提供一種在需要治療炎性疾病的受試者體內治療炎性疾病的方法，包括給予一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一個實施方案中，該炎性疾病選自下組，其構成為移植排斥、皮膚移植物排斥、關節炎、類風溼性關節炎、類風溼性關節炎以及與骨吸收增加有關的骨疾病；炎症性腸病、迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴雷特綜合症、克羅恩病；哮喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性氣道疾病；角膜營養不良、沙眼、盤尾絲蟲病、眼色素層炎、交感性眼炎、內眼炎；牙齦炎、牙周炎；結核；麻風病；尿毒症併發症、腎小球腎炎、腎變病；硬皮病、銀屑病、溼疹；神經系統的慢性脫髓鞘病、多發性硬化症、AIDS有關的神經變性、阿耳茨海默病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫障礙、免疫複合物血管炎、系統性紅斑狼瘡；系統性紅斑狼瘡(SLE)；心肌病、缺血性心臟病、血膽固醇過多、動脈硬化、先兆子癇；慢性肝衰竭、腦部以及脊髓外傷。
本發明提供一種在需要治療免疫障礙的受試者體內治療免疫障礙的方法，包括給予一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一個實施方案中，該免疫障礙選自下組，其構成為多發性硬化症、重症肌無力、格-巴二氏症候群、自身免疫性眼色素層炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫性血小板減少、顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎如韋格納氏肉芽腫病、貝切特氏病、銀屑病、皰疹樣皮炎、尋常天皰瘡、白癜風、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬變、自身免疫性肝炎、I型或免疫介導的糖尿病、格雷夫斯氏病。橋本氏甲狀腺炎、自身免疫性卵巢炎以及睪丸炎、腎上腺的自身免疫障礙、類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、強直性脊柱炎、以及斯耶格倫綜合症。
該發明提供了一種在需要抑制免疫反應的受試者的體內抑制免疫反應的方法，包括給予受試者一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。在一個實施方案中，需要免疫抑制的受試者是以下受試者，該受試者接受了一個器官或組織移植物，如皮膚移植物、心臟、伸張、肺、肝臟、胰腺、角膜、腸、胃、等等。在另一個實施方案中，需要免疫抑制的受試者是以下受試者，該受試者接受了幹細胞移植。該移植物可以是同基因性移植物(例如，來自具有相同遺傳組成的供體)、同種異體移植物(allographic transplant)(例如，來自相同物種的供體)或異種移植物(xenographic transplant)(例如，來自不同物種的供體)。
本發明提供在需要抑制炎症細胞因子如G-CSF、GM-CSF、IL-12、IL-1β、IL-23、IL-6、IL-8、以及TNF-α的受試者的體內進行此類治療的方法。該方法包括給予受試者一個有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或它們的任何實施方案所表示的化合物、或在表1中示出的化合物。
1.與c-Kit有關的癌症 與c-kit相結合的SCF保護造血幹細胞以及祖細胞免受凋亡(Lee，etal.，1997，J.Immunol.，1593211-3219)，由此促成了集落形成以及血細胞生成。c-kit的表達可在急性髓細胞性白血病(AML)中頻繁地觀察到並且有時在急性淋巴細胞白血病(ALL)中觀察到(綜述參見Sperling，et al.，1997，Haemat.，82617-621；Escribano，et al.，1998，Leuk.Lymph.，30459-466)。雖然c-kit表達於大多數AML細胞中，但其表達似乎不是疾病進展的前兆(Sperling，et al，1997，Haemat.82617-621)。然而，SCF保護AML細胞免受由化學治療藥誘導的凋亡(Hassan，et al.，1996，Acta.Hem.，95257-262)。因此，由本發明的這些化合物抑制Hsp90引起的c-kit的降解會增強這些藥劑的功效並可能誘導AML細胞的凋亡。
已發現來自患有骨髓增生異常綜合症(Sawada，et al.，1996，Blood，88319-327)或慢性骨髓性白血病(CML)的患者的細胞集落生長(Sawai，et al.，1996，Exp.Hem.，2116-122)可通過SCF與其他細胞因子聯用而顯著性增強。CML的特徵在於骨髓的費城染色體陽性細胞的擴大(Verfallie，et al.，1998，Leuk.，12136-138)，它們似乎最初來自凋亡性死亡的抑制(Jones，1997，Curr.Opin.Onc.，93-7)。已報導費城染色體的產物p210.sup.BCR-ABL介導了凋亡的抑制(Bedi，et al.，1995，Blood，861148-1158)。因為p210.sup.BCR-ABL以及c-kit RTK均抑制凋亡並且已提出p62.sup.dok作為一種底物(Carpino，et al.，1997，Cell，88197-204)，所以通過一種常見的信號通路而發生的由這些激酶介導的集落擴張是可能的。然而，已報導c-kit直接與p210.sup.BCR-ABL進行相互作用(Hallek，et al.，1996，Brit.J Haem.，945-16)，這提示c-kit可能在CML病理學中具有更成因性的作用。因此，通過由本發明的這些化合物抑制Hsp90而引起的c-kit的降解將證明在CML的治療中是有用的。
正常結腸直腸黏膜不表達c-kit(Bellone，et al.，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)。然而，c-kit頻繁地表達於結腸直腸癌中(Bellone，et al.，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)，並且在幾種結腸癌細胞系中已經觀察到了SCF和c-kit的自分泌環(Toyota，et al.，1993，Turn.Biol.，14295-302；Lahm，et al.，1995，Cell Growth & Differ.，61111-1118；Bellone，et al.，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)。而且，通過使用中和抗體而將自免疫環中斷(Lahm，et al.，1995，Cell Growth & Differ.，61111-1118)以及將c-kit和/或SCF下調抑制了細胞增殖(Lahm，et al.，1995，Cell Growth & Differl.，61111-1118；Bellone，et al.，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)。
在胃癌細胞系中已觀察到SCF/c-kit自免疫環(Turner，et al.，1992，Blood，80374-381；Hassan，et al.，1998，Digest.Dis.Science，438-14)，並且組成性c-kit的激活對胃腸道間質瘤(GIST)而言也似乎是重要的。GIST是最常見的消化系統的間充質腫瘤。超過90％的GIST表達c-kit，這與來自間質細胞Cajal(ICC)的腫瘤細胞的假定性起源相一致(Hirota，et al.，1998，Science，279577-580)。已觀察到在來自幾位不同患者的GIST中所表達的c-kit在細胞內的近膜結構域中具有突變，導致了組成性激活(Hirota，et al.，1998，Science 279577-580)。因此，通過本發明的這些化合物抑制Hsp90所引起的c-kit的降解將是治療這些癌症的一種有效的手段。
雄性精子細胞腫瘤在組織學上已被分成精原細胞瘤(它保持著精子細胞的特徵)，以及非精原細胞瘤(它可顯示胚胎分化的特徵)。精原細胞瘤與非精原細胞瘤均被認為起始於一種侵襲前階段確定的原位癌(CIS)(Murty，et al.，1998，Sem.Oncol.，25133-144)。已報導c-kit與SCF這二者在胚胎發生過程中對於正常的性腺發育是必不可少的(Loveland，et al.，1997，J.Endocrinol.，153337-344)。受體或配體的缺失導致動物缺少精子細胞。在一些出生後的測定中，已發現c-kit表達於萊迪希細胞以及精原細胞中，而SCF表達於塞託利細胞中(Loveland，et al.，1997，J.Endocrinol.，153337-344)。在表達人乳頭瘤病毒16(HPV16)E6以及E7癌基因的轉基因小鼠中從萊迪希細胞中高頻率地形成睪丸腫瘤(Kondoh，et al.，1991，J.Virol.，653335-3339；Kondoh，et al.，1994，J.Urol.，1522151-2154)。這些腫瘤對於c-kit以及SCF均有表達，並且自分泌環可促使腫瘤發生(Kondoh，et al.，1995，Oncogene，10341-347)，該腫瘤發生與關係到E6以及E7的細胞的功能性p53的損失以及視網膜母細胞瘤基因產物有關(Dyson，et al.，1989，Science，243934-937；Werness，et al.，1990，Science，24876-79；Scheffner，et al.，1990，Cell，631129-1136)。SCF的缺陷型信號突變體(Kondoh，et al.，1995，Oncogene，10341-347)或c-kit的缺陷型信號突變體(Li，et al.，1996，Canc.Res.，564343-4346)在表達HPV16E6以及E7的小鼠中抑制睪丸腫瘤的形成。因為c-kit激酶的激活是這些動物中腫瘤發生的關鍵，抑制HSp90並且由此引起c-kit的降解的本發明的這些化合物將可以用於防止或治療與人乳頭瘤病毒有關的睪丸腫瘤。
c-kit在精子細胞腫瘤上的表達表明該受體由大多數原位癌以及精原細胞瘤表達，但c-kit僅在少數的非精原細胞瘤中表達(Strohmeyer，etal.，1991，Canc.Res.，511811-1816；Rajpert-de Meyts，et al.，1994，Int.J.Androl.，1785-92；Izquierdo，et al.，1995，J.Pathol.，177253-258；Strohmeyer，et al.，1995，J.Urol.，153511-515；Bokenmeyer，et al.，1996，J.Cance.Res.，Clin.Oncol.，122301-306；Sandlow，et al.，1996，J.Androl.，17403-408)。因此，通過本發明的這些化合物抑制Hsp90所引起的c-kit的降解將是治療這些癌症的一種有效的手段。
SCF以及c-kit遍及正在發育的齧齒動物的中樞神經系統而表達，並且表達的類型提示了在神經外胚層細胞的生長、遷移以及分化中的作用。還報導了SCF以及c-kit表達於成人的腦部(Hamel，et al.，1997，J.Neuro-Onc.，35327-333)。在正常的人類腦組織中也觀察到c-kit的表達(Tada，et al.1994，J.Neuro.，801063-1073)。成膠質細胞瘤以及星細胞瘤(它們定義了大多數的顱內腫瘤)起始於星形膠質細胞的致瘤性轉化(Levin，et al.，1997，Principles & Practice of Oncology，2022-2082)。在成膠質細胞瘤細胞系以及組織中觀察到c-kit的表達(Berdel，et al.，1992，Canc.Res.，523498-3502；Tada，et al.，1994，J.Neuro.，801063-1073；Stanulla，et al.，1995，Act.Neuropath.，89158-165)。
c-kit與星細胞瘤病理學的關係還不是很清楚。對正常的星形細胞中c-kit的表達已作報導(Natali，et al.，1992，Int.J.Canc.，52197-201)，(Tada，et al.1994，J.Neuro.，801063-1073)，而其他文獻中報導它沒有被表達(Kristt，et al.，1993，Neuro.，33106-115)。在前者的情況下，觀察到高等級腫瘤中c-kit的高水平的表達(Kristt，et al.，1993，Neuro.，33106-115)，而在後者的情況下研究者們不能在星細胞瘤中檢測到任何表達。此外，在成神經細胞瘤中也存在c-kit以及SCF表達的相矛盾的報導。一項研究發現，成神經細胞瘤細胞系經常表達SCF，但卻極少表達c-kit。在一些原發腫瘤中，在大約8％的成神經細胞瘤中檢測到c-kit，而在18％的腫瘤中發現SCF(Beck，et al.，1995，Blood，863132-3138)。相反，其他研究(Cohen，et al.，1994，Blood，843465-3472)已報導所檢查的所有14種成神經細胞瘤細胞系都包含c-kit/SCF自分泌環，並且在45％的所檢查的腫瘤樣品中觀察到受體以及配體的表達。在兩種細胞系中，抗c-kit抗體抑制細胞的增殖，提示SCF/c-kit自分泌環促進了生長(Cohen，et al.，1994，Blood，843465-3472)。因此，由本發明的這些化合物抑制HSp90引起的c-kit的降解將是治療一些中樞神經系統癌症的有效方法。
2.與Bcr-Abl有關的癌症 產生融合蛋白Bcr-Abl的費城染色體與大多數慢性骨髓性白血病(CML)患者(超過95％)、10％至25％的急性淋巴細胞白血病(ALL)患者、以及大約2％至3％的急性骨髓性白血病(AML)有關。此外，Bcr-Abl是多種其他血液系統惡性腫瘤(包括與CML相似的粒細胞性增生、粒-單核細胞型白血病、淋巴瘤、以及紅細胞樣白血病)的一個因素(參見Lugo，et al.，MCB(1989)，91263-1270；Daley，et al.，Science(1990)，247824-830；以及Honda，Blood(1998)，912067-2075，這些參考文獻中每一個的全部傳授內容通過引用結合在此)。
許多不同種類的證據支持以下爭論，即Bcr-Abl癌蛋白(如p210以及p185BCR-ABL)在這些白血病中是誘發因素(Campbell andArlinghaus，″Current Status of Bcr Gene Involvement with HumanLeukemia″，InAdvances in Cancer Research，Eds.Klein，VandeWoude，Orlando，Fla.Academic Press，Inc.，57227-256，1991，其全部傳授內容通過引用結合在此)。惡性的活性在很大程度上是由於Bcr-Abl蛋白的高度激活的蛋白酪氨酸激酶活性以及它與蛋白底物的異常的相互作用(Arlinghaus et al.，InUCLA Symposia on Molecular and Cellular BiologyNew Series，Acute Lymphoblastic Leukemia，Eds.R.P.Gale，D.Hoelzer，New York，N.Y.，Alan R.Liss，Inc.，10881-90，1990，其全部傳授內容通過引用結合在此)。Bcr-Abl癌蛋白p210 Bcr-Abl與CML以及ALL均有關，而更小的癌基因p185 BCR-ABL與ALL患者有關，儘管一些CML患者也表達p185(Campbell et al.，1991)。
3.與FLT3有關的癌症 與FLT3有關的癌症其中檢測到了不適當的FLT3活性的癌症。與FLT3有關的癌症包括血液系統惡性腫瘤(如白血病以及淋巴瘤)。在一些實施方案中，與FLT3有關的癌症包括急性骨髓性白血病(AML)、B前體細胞急性成淋巴細胞白血病、骨髓發育不良性白血病、T細胞急性成淋巴細胞白血病、混合性白血病(MLL)、或慢性骨髓性白血病(CML)。
4.與EGFR有關的癌症 與EGFR有關的癌症是其中已涉及EGFR活性(例如，引起組成性賴氨酸激酶活性的EGFR的過量表達或EGFR的突變)作為一種貢獻因素的癌症。不適當的EGFR活性已經與許多人類癌症的預後不良有關，這些癌症如成神經細胞瘤、腸癌如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤息肉瘤(familiary adenomatous polyposis carcinoma)以及遺傳性非息肉結腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、咽下癌、舌癌(tong carcinoma)、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睪丸癌、乳癌、泌尿系統癌(urinary carcinoma)、黑色素瘤、腦部腫瘤如成膠質細胞瘤、星型膠質細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤以及外周性神經外胚層腫瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、尤因氏瘤以及漿細胞瘤。
特別地，EGFR在人類腦腫瘤的發展中似乎具有重要作用。在腦腫瘤的活組織檢查中已發現高發病率的針對EGFR進行編碼的基因的過量表達、擴徵、缺失以及結構重組。事實上，在多形性成膠質細胞瘤中EGFR基因的擴增是已知的最為一致的遺傳變化之一，其中EGFR在大約40％的惡性神經膠質瘤中過表達，並且在所有成膠質細胞瘤中約50％發現了EGFRvIII突變。
除神經膠質瘤以外，還已報導了許多在鱗狀表皮樣癌症以及乳癌中的異常EGFR表達。有趣的是，證據還提示許多患有過量表達EGFR的腫瘤的患者相比那些具有EGFR不過量表達的患者預後更差。
非小細胞肺癌(NSCLC)包括鱗狀細胞癌、腺癌、細支氣管肺泡癌(BAC)、以及大細胞未分化癌。一個患有NSCLC的患者的亞群已表明在EGFR的賴氨酸激酶結構域中具有突變，這被認為對疾病的維持是必需的。用gefitinib(一種靶向EGFR的賴氨酸激酶抑制劑)治療這一患有NSCLC的患者的亞群，已示出快速並強烈的臨床反應。
因此，可潛在地抑制或降低EGFR異常表達的治療策略作為潛在的抗癌劑是很有意義的。
5.聯合療法以及治療難治性癌症 可順序地或同時給予本發明的聯合療法的預防性或治療性藥劑。在一個特別的實施方案中，本發明的這些聯合療法包括一種或多種化合物以及具有與所述這些化合物相同的作用機制的至少一種其他療法(例如，另一種預防性或治療性藥劑)。在另一個特別的實施方案中，本發明的這些聯合療法包括本發明的一個或多個化合物以及具有與所述化合物不同的作用機制的至少一種其他療法(例如，另一種預防性或治療性藥劑)。在某些實施方案中，本發明的這些聯合療法通過與這些化合物一起發揮作用而改進了本發明的一種或多種化合物的預防性或治療性作用，以具有一種累加的或協同的作用。在某些實施方案中，本發明的這些聯合療法降低了與這些療法(例如，預防性或治療性藥劑)有關的副反應。在一些實施方案中，本發明的這些聯合療法降低了一種或多種療法的有效劑量。
這些聯合療法的預防性或治療性藥劑可以在相同的藥物組合物中給予受試者，優選人類受試者。在可替代的實施方案中，將處於分開的藥物組合物中的這些聯合療法的預防性或治療性藥劑同時給予受試者。通過相同或不同的給藥途徑給予這些預防性或治療性藥劑。
在一個特別的實施方案中，將包括本發明的一種或多種化合物的藥物組合物給予受試者，優選人類，以防止、治療、控制、或改善增生性病症(如癌症)或它的一種或多種症狀。根據本發明，本發明的藥物組合物還可包括一種或多種其他藥劑(例如，目前正在進行使用的、已經使用的、或已知可用於防止、治療或改善增生性病症或其症狀的預防性或治療性藥劑)。
本發明提供了用於防止、控制、治療或改善現有試劑療法難以(完全或部分)治療的患者體內的增殖性病症(如癌症)或它的一種或多種症狀的多種方法，所述方法包括給予所述受試者一定劑量的有效量的本發明的一種或多種化合物以及一定劑量的有效量的一種或多種療法(例如，可用於防止、治療、控制、或改善增殖性疾病或其症狀的一種或多種預防性或治療性藥劑)。本發明還提供了通過將本發明的一種或多種化合物與任何其他一種或多種療法聯合給予一些患者(已證實這些患者用其他療法難以治癒但不再採用這些療法)而用於防止、治療、控制、或改善增生性病症或其症狀的多種方法。
本發明的這些化合物和/或其他療法可以通過本領域的普通技術人員已知的任何途徑給予受試者。給藥途徑的實例包括但不限於胃腸外如靜脈、皮內、皮下、口服(例如吸入)、鼻內、經皮(局部)、經黏膜、以及直腸給藥。
6)與本發明的化合物聯合有用的藥劑 不希望被理論所束縛，人們相信本發明的這些化合物在治療患有變為多元抗藥性的癌症的受試者時特別有效。雖然化學治療藥物最初引起腫瘤退化，但目前用於治療癌症的大多數藥物僅靶向針對腫瘤進展的一個通路。所以，在許多例子中，在用一種或多種化學治療藥物治療之後，腫瘤發展多重抗藥性並且對治療不再產生陽性反應。抑制Hsp90活性的多個優點之一是已表明它的客戶蛋白中有幾個(它們大多是參與信號轉導的蛋白激酶或轉錄因子)涉及腫瘤的進展。因此，抑制Hsp90提供了一種使針對腫瘤進展的幾個通路同時進行短路的方法。因此，人們相信單獨使用本發明的一種Hsp90抑制劑治療癌症，或與其他化學治療藥物聯用治療癌症，更可能導致腫瘤的退行或消除，並且與其他目前可行的療法相比更不太可能造成更具侵蝕性的多元抗藥性腫瘤的發展。
在一個實施方案中，可將本發明的這些化合物與為賴氨酸激酶抑制劑的藥劑(例如，抑制EGFR賴氨酸激酶活性的gefitinib或erlotinib)一起給予。在另一個實施方案中，可將本發明的這些化合物給予所患有的癌症已變得對賴氨酸激酶抑制劑(例如，gefitinib或erlotinib)耐受的患者。在這一實施方案中，可將本發明的這些化合物單獨地或與賴氨酸激酶抑制劑進行聯合而給藥。
在另一個實施方案中，本發明的這些化合物可用於治療患有已變得對Imatinib(通過抑制Bcr-Abl的賴氨酸激酶活性而發揮作用的一種化學治療劑)耐受的造血系統癌症的患者。在患有處於慢性期的CML、連同處於白血病急性發作的患者中，用Imatinib治療將典型地誘導緩解。然而，在許多情況下，特別是在那些在緩解之前處於白血病急性發作的患者中，該緩解是不可持久的，因為Bcr-Abl在引起對Imatinib出現耐受的賴氨酸激酶結構域中形成了突變。(參見Nimmanapalli，et al.，CancerResearch(2001)，611799-1804；以及Gorre，et al.，Blood(2002)，1003041-3044，這些參考文獻中每一個的全部傳授內容通過引用結合在此)。本發明的這些化合物通過抑制Hsp90的活性(它中斷了Bcr-Abl/Hsp90絡合物)而發揮作用。當Bcr-Abl不與Hsp90進行絡合時，它被快速降解。因此，本發明的這些化合物在治療Imatinib抵抗性白血病方面是有效的，因為它們通過一種不同於Imatinib的機制而發揮作用。本發明的這些化合物可以單獨地或與Imatinib一起給予患有對Imatinib不耐受的與Bcr-Abl有關的癌症或其癌症已變得對Imatinib耐受的患者。
可與本發明的這些化合物共同給藥的抗癌藥包括TaxolTM(也被稱為「紫杉醇」，一種熟知的抗癌藥，其通過增強並穩定微管形成而發揮作用)，以及TaxolTM的類似物如TaxotereTM。具有基礎的紫杉烷骨架作為一種共同的結構特徵的化合物也已表明由於對微管的穩定或抑制而有能力捕獲處於G2至M期的細胞。
其他可與本發明的這些化合物聯合採用的抗癌藥包括阿瓦斯丁、阿黴素、更生黴素、博來黴素、長春鹼、順鉑、阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波黴素；醋酸阿美蒽醌；氨魯米特；安吖啶；阿扎替派；安麴黴素；門冬醯胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐黴素；阿佐黴素；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸酯雙奈法德；比折來新；硫酸博來黴素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素c；卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫司汀；鹽酸卡柔比星；卡折來新；卡折來新；苯丁酸氮芥；西羅黴素；克拉屈濱；甲磺酸克立那託；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；鹽酸柔紅黴素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；甲磺酸地扎胍寧；地吖醌；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達佐黴素；依達曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩洛鉑；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；依託泊苷；磷酸依託泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氮尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；伊莫福新；白細胞介素II(包括重組的白細胞介素II、或rIL2)、幹擾素α-2a；幹擾素α-2b；幹擾素α-n1；幹擾素α-n3；幹擾素β-Ia；幹擾素γ-Ib；異丙鉑；鹽酸依立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司汀；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美侖孕酮；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；美妥替哌；美妥替哌；米丁度胺；米託卡星；絲裂紅素；米託潔林；米託馬星；絲裂黴素；米託司培；米託坦；鹽酸米託蒽醌；麥考酚酸；諾考達唑；諾拉黴素；奧馬鉑；奧昔舒侖；培門冬酶；培利黴素；戊氮芥；硫酸培洛黴素；培磷醯胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；丙卡巴肼；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼莫司汀；鹽酸丙卡巴肼；嘌羅黴素；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋林；利波腺苷；羅谷亞胺；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；司莫司汀；磷乙醯天冬氨酸鈉；司帕黴素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司汀；螺鉑；鏈黑黴素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利黴素；替可加蘭鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔隆；睪內酪；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；噻替派；噻替派；替拉扎明；枸櫞酸託瑞米芬；醋酸曲託龍；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸長春羅辛；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；淨司他丁；鹽酸佐柔比星。
可與本發明的這些化合物聯合採用的其他抗癌藥包括20-epi-1，25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；acylfulvene；腺環戊醇；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙醯丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內酯；血管發生抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗背部化形態發生蛋白1；抗雄激素物質、前列腺癌；抗雌激素藥；抗瘤酮；反義寡核苷酸；甘氨酸阿非迪黴素；凋亡基因調節劑；凋亡調節劑；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；漿果赤黴素III類衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯並二氫卟酚類(benzochlorins)；苯甲醯基星孢素；內醯胺類衍生物；β-alethine；亞阿克拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙吖丙啶基精胺；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁胱亞磺醯亞胺；卡泊三醇；calphostin C；喜樹鹼類衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；甲醯胺-氨基-三唑；羧基醯氨基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；澳粟精胺；天蠶素B；西曲瑞克；二氫卟酚(chlorlns)；氯代喹喔啉磺醯胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克黴唑；柯林斯黴菌素A；柯林斯黴菌素B；考布他汀A4；考布他汀類似物；conagenin；crambescidin 816；克立那託；念珠藻環肽8；念珠藻環肽A衍生物；氯化琥珀膽鹼A；環戊蒽醌類；cycloplatam；cypemycin；cytarabine ocfosfate；細胞溶解性因子；磷酸己烷雌酚；達昔單抗；地西他濱；脫氫膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右異環磷醯胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；3，4-二羥基苯氧肟酸(didox)；diethylnorspermine；二氫-5-氮雜胞嘧啶核苷；9-dioxamycin；聯苯螺莫司汀；二十二烷醇；二十二烷醇；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；依西美坦；依西美坦；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡多；氟卓斯汀；氟海星酮(fluasterone)；氟達拉濱；磷酸氟柔紅比星；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；釓替沙林；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；穀胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六甲撐二乙醯胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達比星；碘昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑並吖啶酮類；咪喹莫特；免疫促進劑肽類；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；幹擾素激動劑；幹擾素；白細胞介素；碘苄胍；碘阿黴素；甘薯醇(ipomeanol)、4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；異高軟海綿素B(isohomohalicondrin B)；伊他司瓊；jasplakinolide；海蛞蝓提取物(kahalalide F)；層狀素-N三乙酸(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細胞α幹擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑類化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立賓；勒託替康；替沙林鑥(lutetium texaphyrin)；lysofylline；溶解的肽類(lytic peptides)；美坦新；mannostatin A；馬立馬司他；馬索羅酚；maspin；基質溶解因子抑制劑(matrilysin inhibitors)；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；美巴龍(merbarone)；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米替福新；錯配的雙鏈RNA；米託胍腙；二溴衛矛醇；絲裂黴素類似物；米託萘胺；促分裂原毒素成纖維細胞生長因子(mitotoxin fibroblast growth factor)-皂草毒蛋白；米託蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；單克隆抗體、人絨毛膜促性腺激素；單磷醯脂質A+分枝桿菌細胞壁sk；莫哌達醇；多重抗藥性基因的抑制劑(multipledrug resistance gene inhibitor)；多腫瘤抑制基因1(multiple tumorsuppressor 1)為基礎的療法；芥子抗癌劑(mustard anticancer agent)；mycaperoxide B；分枝桿菌細胞壁提取物；myriaporone；N-乙醯基地那林；N-取代的苯醯胺類；那法瑞林；那瑞替噴；納洛酮+噴他佐辛；肽鏈內切酶；萘萜二醇(naphterpin)；那託司亭；奈達鉑；奈莫柔比星；奈莫柔比星；中性肽鏈內切酶；尼魯米特；nisamycin；一氧化氮調節物；氮氧化物抗氧化劑；nitrullyn；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口服的細胞因子誘導劑；奧馬鉑；奧沙特隆；奧沙利鉑；oxaunomycin；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬；parabactin；帕折普汀；培門冬酶；培得星；木聚硫鈉；噴司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷醯胺；紫蘇醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶血鏈球菌素；鹽酸毛果芸香；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetinB；纖溶酶原激活物抑制劑；鉑絡合物(platinum complex)；鉑類化合物(platinum compounds)；鉑三胺絡合物(platinum-triamine complex)；卟菲爾鈉；泊非黴素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白A的免疫調節物；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑、微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素；吡唑啉吖啶；吡醇羥乙酯化的血紅蛋白聚氧乙烯偶聯物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基瑞替普汀；依替膦酸錸(Re 186)(rheniumRe 186 etidronate)；根黴素；核酶；RII維醯胺(RII retinamide)；羅谷亞胺；羅希吐鹼；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；西佐喃；衰老衍生的抑制劑1；正義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；乙酸苯酯；solverol；生長介素結合蛋白；索納明；膦門冬酸；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；海綿素1；角鯊胺；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；stipiamide；間充質溶解素抑制劑；sulfinosine；強效的作用於血管的腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦馬豆素；合成的葡糖胺多糖類；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；替加氟；替可加蘭鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端轉移酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十四氧化物(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二茂基二氯化鈦；topsentin；託瑞米芬；全能性幹細胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙醯尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；託烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；尿生殖竇衍生的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統、紅細胞基因療法；維拉雷瑣；藜蘆胺；verdins；維替泊芬；長春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特隆；折尼鉑；亞苄維C；以及淨司他丁斯酯。優選的抗癌藥是5-氟尿嘧啶以及亞葉酸。
可與本發明的這些化合物聯合採用的其他化學治療藥包括但不限於烷化劑、抗代謝物、天然產物、或激素。在本發明的這些方法以及組合物中可用於治療或防止T細胞惡性腫瘤的烷化劑的實例包括但不限於氮芥類(例如，氮芥、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、等等)、磺酸鹽類(例如，白消安)、亞硝基脲類(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、等等)、或三氮烯類(氨烯咪胺、等等)。在本發明的這些方法以及組合物種可用於治療或防止T細胞惡性腫瘤的抗代謝物的實例包括但不限於葉酸類似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶類似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如，阿糖胞苷、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。在本發明的這些方法以及組合物種可用於治療或防止T細胞惡性腫瘤的天然產物的實例包括但不限於長春花生物鹼類(例如，長春鹼、長春鹼)、表鬼臼毒素類(例如，依託泊苷)、抗生素類(例如柔紅黴素、多柔比星、多柔比星)、酶類(例如，L-門冬醯胺酶)、或生物學反應修飾劑(例如幹擾素α)。
可與本發明的這些化合物聯合採用的烷化劑的實例包括但不限於氮芥類(例如，氮芥、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖、等等)、乙撐亞胺以及甲基三聚氰胺類(例如，六甲蜜胺、噻替派)、烷基磺酸酯類(例如，白消安)、亞硝基脲類(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈佐星、等等)、或三氮烯類(氨烯咪胺、等等)。在本發明的這些方法以及組合物種用於治療或防止癌症的抗代謝物的實例包括但不限於葉酸類似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶、氮尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如，巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。在本發明的這些方法以及組合物種可用於治療或防止癌症的天然產物的實例包括但不限於長春花生物鹼類(例如，長春新鹼、長春新鹼)、表鬼臼毒素類(例如依託泊苷、替尼泊苷)、抗生素類(例如放線菌素D、柔紅黴素、多柔比星、博來黴素、普卡黴素、絲裂黴素)、酶類(例如，L-門冬醯胺酶)、或生物學反應修飾劑(例如幹擾素α)。在本發明的這些方法以及組合物中用於治療或防止癌症的激素以及拮抗劑的實例包括但不限於腎上腺皮質類固醇類(例如，潑尼松)、黃體酮類(例如，己酸羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮)、雌激素類(例如，二乙基己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如，他莫昔芬)、雄激素類(例如丙酸睪酮、氟甲睪酮)、抗雄激素(例如，氟他胺)、促性腺激素釋放激素類似物(例如，亮丙瑞林)。可在本發明的這些方法以及組合物中使用的用於治療或防止癌症的其他藥劑包括鉑配位絡合物(例如，順鉑、卡鉑(carboblatin))、蒽二酮(例如，米託蒽醌)、取代的尿素(例如，羥基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼)、腎上腺皮質抑制劑(例如，米託坦、氨魯米特)。
由於穩定或抑制微管通過將細胞阻止於G2至M期而發揮作用，並且可與本發明的這些化合物聯用的抗癌藥的實例包括但不限於以下市售的藥物以及研究中的藥物厄布洛唑(也稱為R-55104)、多拉司他汀10(也稱為DLS-10 and NSC-376128)、羥乙磺米伏布林(也稱為CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、淅皮海綿內酯(也稱為NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott、也稱為E-7010)、Altorhyrtins(如Altorhyrtin A以及Altorhyrtin C)、海綿素類(Spongistatins)(如Spongistatin 1、Spongistatin 2、Spongistatin 3、Spongistatin 4、Spongistatin 5、Spongistatin 6、Spongistatin 7、Spongistatin 8、以及Spongistatin 9)、鹽酸西馬多丁(也稱為LU-103793以及NSC-D-669356)、埃坡黴素類(如埃坡黴素A、埃坡黴素B、埃坡黴素C(也稱為脫氧埃坡黴素A或dEpoA)、埃坡黴素D(也指KOS-862、dEpoB、以及脫氧埃坡黴素B)、埃坡黴素E、埃坡黴素F、埃坡黴素BN-oxide、埃坡黴素A N-氧化物、16-氮雜埃坡黴素B、21-氨基埃坡黴素B(也稱為BMS-310705)、21-羥基埃坡黴素D(也稱為脫氧埃坡黴素F以及dEpoF)、26-氟代埃坡黴素)、Auristatin PE(也稱為NSC-654663)、Soblidotin(也稱為TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也稱為LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也稱為LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸長春新鹼、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也稱為WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(HungarianAcademy of Sciences)、BSF-223651(BASF，也稱為ILX-651以及LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻環肽52(也稱為LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也稱為AVE-8063A andCS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，也稱為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、以及RPR-258062A)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢車菊黃素(也稱為NSC-106969)、T-138067(Tularik，也稱為T-67、TL-138067以及TI-138067)、COBRA-1(Parker HughesInstitute，也稱為DDE-261以及WHI-261)、H10(Kansas StateUniversity)、H16(Kansas State University)、Oncocidin A1(也稱為BTO-956and DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、FijianolideB、Laulimalide、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker HughesInstitute，也稱為SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai Schoolof Medicine，也稱為MF-569)、那可丁(也稱為NSC-5366)、Nascapine、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、Hemiasterlin、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，也稱為MF-191)、TMPN(Arizona State University)、乙醯丙酮化釩、T-138026(Tularik)、Monsatrol、Inanocine(也稱為NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik，也稱為T-900607)、RPR-115781(Aventis)、Eleutherobins(如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、Isoeleutherobin A、and Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、軟海綿素B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、Diazonamide A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、TaccalonolideA、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin(也稱為NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、Myoseverin B、D-43411(Zentaris，也稱為D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也稱為SPA-110、三氟醋酸鹽)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、Resverastatin phosphate sodium、BPR-0Y-007(National Health Research Institutes)、以及SSR-250411(Sanofi)。
7)可與本發明的化合物聯用的抗感染劑 在涉及感染的一個實施方案中，另一種治療劑可能是一種抗感染劑。
可與本發明的這些化合物共同進行給藥的其他抗真菌劑包括但不限於多烯類抗真菌藥(例如，兩性黴素以及制黴菌素)、吡咯類抗真菌藥(例如，酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、伏立康唑、克黴唑、益康唑、奧昔康唑、硫康唑、特康唑、布康唑、以及噻康唑)、阿莫羅芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、氟胞嘧啶、尼柯黴素Z、卡泊芬淨、米卡芬淨(FK463)、阿尼芬淨(LY303366)、灰黃黴素、環吡酮胺、託萘酯、鞘內、滷普羅近、以及十一碳烯酸酯。
可與本發明的這些化合物共同進行給藥的其他抗細菌劑包括但不限於磺胺類藥物(例如，磺胺)、葉酸類似物(例如，甲氧苄啶)、β內醯胺類(例如，青黴素(penacillin)、頭孢菌素類)、氨基糖甙類(例如，鏈黴素(stretomycin)、卡那黴素、新黴素、慶大黴素)、四環素類(例如，金黴素、土黴素、以及多西環素)、大環內酯類(例如，紅黴素、阿奇毒素以及克拉仙黴素)、林可醯胺類(例如，克林黴素)、鏈陽性菌素(例如，奎奴普丁以及達福普汀)、氟喹諾酮類(例如，環丙沙星、左氧氟沙星、以及莫西沙星)、多肽類(例如，多粘菌素類(polymixins))、利福平、莫匹羅星、環絲氨酸、氨基環醇(例如，大觀黴素)、糖肽類(例如，萬古黴素)、噁唑烷酮類(例如，利奈唑胺)、核糖體、氯黴素、夫西地酸、以及甲硝唑。
可與本發明的這些化合物共同進行給藥的其他抗病毒劑包括但不限於恩曲他濱(FTC)；拉米夫定(3TC)；卡波韋；阿昔洛韋；幹擾素；泛昔洛韋；噴昔洛韋；齊多夫定(AZT)；去羥肌苷(ddI)；扎西他濱(ddC)；司他夫定(d4T)；富馬酸替諾福韋酯(Viread)；格爾德黴素(ABC)；L-(-)-FMAU；L-DDA磷酸鹽藥物前體；β-D-二氧戊環核苷類如β-D-二氧戊環基二氧戊環基(DG)、β-D-二氧戊環基-2，6-二氨基嘌呤(DAPD)、以及β-D-二氧戊環基-6-氯嘌呤(ACP)；非核苷類RT抑制劑如奈韋拉平(Viramune)、MKC-442、依法韋侖(Sustiva)、地拉韋啶(Rescriptor)；蛋白酶抑制劑如氨普那韋、阿扎那韋、呋山那韋、茚地那韋、Kaletra、那非那韋、利託那韋、沙奎那韋、AZT、DMP-450；聯合治療如Epzicom(ABC+3TC)、Trizivir(ABC+3TC+AZT)、Truvada(FTC+Viread)；Omega IFN(BioMedicines Inc.)；BILN-2061(BoehringerIngelheim)；Summetrel(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)；RoferonA(F.Hoffman-La Roche)；Pegasys(F.Hoffman-La Roche)；Pegasys/Ribaravin(F.Hoffman-La Roche)；CellCept(F.Hoffman-LaRoche)；Wellferon(GlaxoSmithKline)；Albuferon-α(Human GenomeSciences Inc.)；Levovirin(ICN Pharmaceuticals)；IDN-6556(IdunPharmaceuticals)；IP-501(Indevus Pharmaceuticals)；Actimmune(InterMune Inc.)；Infergen A(InterMune Inc.)；ISIS 14803(ISISPharmaceuticals Inc.)；JTK-003(Japan Tobacco Inc.)；Pegasys/Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)；Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)；Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)；Intron A/Zadaxin(RegeneRx)；Levovirin(Ribapharm Inc.)；Viramidine(Ribapharm Inc.)；Heptazyme(RibozymePharmaceuticals)；Intron A(Schering-Plough)；PEG-Intron(Schering-Plough)；Rebetron(Schering-Plough)；利巴韋林(Schering-Plough)；PEG-Intron/Ribavirin(Schering-Plough)；Zadazim(SciClone)；Rebif(Serono)；IFN-β/EMZ701(Transition Therapeutics)；T67(Tularik Inc.)；VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；VX-950/LY-570310(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；Omniferon(ViragenInc.)；XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)；SCH 503034(Schering-Plough)；艾託立賓及其藥物前體ANA971以及ANA975(Anadys)；R1479(Roche Biosciences)；伐洛他濱(Idenix)；NIM811(Novartis)；Actilon(Coley Pharmaceuticals)；普雷福韋(MetabasisTherapeutics)；扎那米韋；阿德福韋、阿德福韋二匹伏酯、奧塞米韋；阿糖腺苷；更昔洛韋；纈更昔洛韋；金剛烷胺；金剛乙胺；瑞樂沙(relenza)；達菲；金剛烷胺；恩替卡韋；以及普來可那立。
可與本發明的這些化合物共同進行給藥的其他抗寄生蟲劑包括但不限於阿維菌素類、米爾倍黴素類、氯芬奴隆、吡蟲啉、有機磷酸酯類、擬除蟲菊酯類、磺胺類(sufanamides)、雙碘喹啉(iodquinol)、糠酸二氯尼特、甲硝唑、巴龍黴素、阿奇毒素、米帕林、呋喃唑酮、替硝唑、奧硝唑、牛初乳、牛的可透析白細胞浸出物(bovine dialyzable leukocyteextract)、氯喹、磷酸氯喹、地克珠利、依氟鳥氨酸、巴龍黴素、噴他脒、乙胺嘧啶、螺旋黴素、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、阿苯達唑、奎寧、奎尼丁、四環素、乙胺嘧啶-磺胺多辛、甲氟喹、多西環素、氯胍、克林黴素、蘇拉明、美拉胂醇、二脒那秦、硝呋替莫、spiroarsoranes、酮康唑、特比萘芬、洛伐他汀、葡萄糖酸銻鈉、N-甲葡糖胺銻酸鹽、兩性黴素B、別嘌醇、伊曲康唑、磺胺嘧啶、氨苯碸、三甲曲沙、克拉仙黴素、羅紅黴素、阿託伐醌、阿普西特(aprinocid)、替硝唑、鹽酸米帕林、吐根鹼、聚氨丙基雙胍、巴龍黴素、苯並咪唑、吡喹酮、或阿苯達唑。
8)可與本發明的化合物聯用的類固醇或非甾體抗炎藥 在涉及自身免疫過敏或炎性病況的一個實施方案中，另一種治療劑可以是一種類固醇或一種非甾體抗炎藥。特別有用的非甾體抗炎藥包括但不限於阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、阿明洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、託美丁、苯醯吡酸鈉、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、布氯酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康；水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、雙水楊酸、柳氮磺吡啶、以及奧沙拉秦；對氨基苯酚衍生物(para-aminophennol derivatives)包括撲熱息痛以及非那西丁；吲哚以及茚醋酸類，包括吲哚美辛、舒林酸、以及依託度酸；雜芳基醋酸類，包括託美丁、託美丁、以及酮咯酸；鄰氨基苯甲酸類(芬那酯類)，包括甲芬那酸、以及甲氯芬那酸；烯醇酸類，包括昔康雷(吡羅昔康、替諾昔康)、以及吡唑烷二酮類(保泰松、oxyphenthartazone)；以及酮類，包括萘丁美酮以及它們的藥學上可接受的鹽類以及它們的混合物。更詳細的NSAID說明參見Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic andAntiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout，inGoodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.，9th ed 1996)以及GlenR.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs inRemingtonThe Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，它們的全文通過引用結合在此。
與變應性紊亂特別相關，另一種治療劑可以是一種抗組胺劑。有用的抗組胺劑包括但不限於氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、地氯雷他定、苯海拉明、氯苯那敏、氯環力嗪、新安替根、普魯米近、特非那定、多塞平、卡比沙明、氯馬斯汀、曲吡那敏、溴苯那敏、羥嗪、賽克力嗪、氯苯甲嗪、賽庚啶、苯茚胺、阿伐斯汀、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、以及它們的混合物。抗組胺劑的更詳細的說明參見，Goodman &Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(2001)651-57，10thed)。
免疫抑制劑包括糖皮質激素類、皮質類固醇類(如潑尼松或甲強龍)、T細胞阻斷劑(如環胞素A以及FK506)、嘌呤類似物(如硫唑嘌呤(Imuran))、嘧啶類似物(如阿糖胞苷)、烷化劑(如氮芥、苯丙氨酸氮芥、白消安(buslfan)、以及環磷醯胺)、葉酸拮抗劑(如氨蝶呤以及甲氨蝶呤)、抗生素類(如雷帕黴素、放線菌素D、絲裂黴素C、嘌羅黴素(puramycin)、以及氯黴素)、人類IgG、抗淋巴細胞球蛋白(ALG)、以及多種抗體(如抗-CD3(OKT3)、抗-CD4(OKT4)、抗-CD5、抗-CD7、抗-IL-2受體、抗-α/βTCR、抗-ICAM-1、抗-CD20(Rituxan)、抗-IL-12以及針對免疫毒素的抗體)。
E.用於給藥療法的組合物以及方法 本發明提供了用於治療、預防、並且改善增生性病症如癌症的多種組合物。在一個特別的實施方案中，組合物包括本發明的一種或多種化合物，或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、水合物或藥物前體。在另一個實施方案中，本發明的一種組合物包括除本發明的化合物以外的一種或多種預防性或治療性藥劑，或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、水合物或藥物前體。在另一個實施方案中，本發明的組合物包括本發明的一種或多種組合物，或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、水合物或藥物前體，以及一種或多種其他預防性或治療性藥劑。在另一個實施方案中，該組合物包括本發明的一種化合物，或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、水合物或藥物前體，以及一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在一個優選的實施方案中，本發明的一種組合物是一種藥物組合物或單一的單元劑型。本發明的藥物組合物以及劑型包括一種或多種相關量值的活性成分，並且這些活性成分配製成使得可使用一種給定的藥物組合物或劑型來治療或防止增生性病症如癌症。優選的藥物組合物以及劑型包括具有式(I)至(XV)的一種化合物或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、籠形物、水合物、或藥物前體，可任選地與一種或多種額外的活性藥劑聯合。
在例如用來治療患有感染的哺乳動物的療法中可使用這些藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物包括一種或多種額外的治療劑，如一種或多種額外的抗感染劑。
在另一個實施方案中，本發明使用具有在此披露的這些化學式中任何化學式的一種化合物，用於製造一種藥物用於治療患有感染的哺乳動物。
在例如治療患有炎症或免疫障礙的哺乳動物的療法中可使用這些藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物包括一種或多種額外的治療劑，如一種或多種額外的抗炎劑或一種或多種免疫抑制劑。
在另一個實施方案中，本發明使用具有在此披露的這些化學式中任一個的一種組合物，用於製造一種藥物，該藥物是用於治療患有炎症或自身免疫障礙的哺乳動物或用於治療需要免疫抑制的哺乳動物。
對本發明的一種藥物組合物進行配製，使之與它的預期的給藥途徑相適合。給藥途徑的實例包括但不限於胃腸外如靜脈、皮內、皮下、口服(例如吸入)、鼻內、經皮(局部)、經黏膜、以及直腸給藥。在一個特別的實施方案中，根據途徑操作將該組合物配製成適於對人類進行靜脈、皮下、肌內、口服、鼻內或局部給藥的一種藥物組合物。在一個優選的實施方案中，根據常規程序配製了一種藥物組合物以用於對人類進行皮下給藥。
本發明的單一的單元劑型適宜對患者進行口服給藥、黏膜(例如經鼻、舌下、經陰道、口腔、或經直腸)給藥、胃腸外(例如，皮下、靜脈內、單次快速靜脈注射、肌內、或動脈內)給藥、或經皮給藥。劑型的實例包括但不限於片劑；膠囊形片劑；膠囊，如彈性軟膠囊；扁囊劑；錠劑(troche)；糖錠(lozenge)；分散劑；栓劑；軟膏；泥罨劑(泥敷劑)；糊劑；粉末；敷料；乳劑；硬膏；溶液；貼劑；氣溶膠(例如，鼻用噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適宜對患者進行口服或黏膜給藥的液體劑型，包括混懸劑(例如，水性或非水性的液體混懸劑、水包油的乳劑、或油包水的液體乳劑)、溶液、以及酏劑；適宜對患者進行胃腸外給藥的液體劑型；以及可進行再生以提供適宜對患者進行胃腸外給藥的液體劑型的無菌固體(例如結晶或無定形的固體)。
本發明的組合物、形狀、以及劑型的類型將典型地取決於它們的用途而變化。例如，適宜於黏膜給藥的劑型可包括相比用來治療相同的適應症所使用的口服劑型更少量的一種或多種活性成分。本發明的這一方面對於本領域的那些普通技術人員而言將是十分明顯的。參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.，Mack Publishing，Easton PA。
典型地藥物組合物以及劑型包括一種或多種賦形劑。適宜的賦形劑對於藥學領域的那些普通技術人員而言是熟知的並且在此提供了合適的賦形劑的非限制性實例。一種具體的賦形劑是否適宜併入一種藥物組合物或劑型中取決於本領域熟知的多種因素，包括但不限於該劑型將被給予患者的方式。例如，口服劑型如片劑可包含不適宜在胃腸外劑型中使用的賦形劑。
具體的賦形劑的適宜性還可取決於劑型中的特殊活性成分。例如，一些賦形劑如乳糖，或當暴露於水時，可加速一些活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分(例如，N-去甲基文法拉辛以及N，N-雙去甲基文法拉辛)特別易於進行此類加速性分解。因此，本發明涵蓋了包含少量(如果存在)乳糖的組合物以及劑型。如在此所使用，術語「不含乳糖」是指乳糖存在的量(如果存在)不足以實質上增加活性成分的降解率。本發明的不含乳糖的組合物可包含本領域內熟知的賦形劑並列舉於例如U.S.Pharmocopia(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中。總體而言，不含乳糖的組合物包括多種活性成分、一種結合劑/填充劑、以及一種藥學上適合的、藥學上可接受的量的潤滑劑。優選的不含乳糖的劑型包含多種活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉、以及硬脂酸鎂。
本發明進一步涵蓋包含活性成分的無水藥物組合物以及劑型，因為水能促進一些化合物的降解。例如，將加水(例如，5％)在藥物領域中被廣泛地接受為一種模擬長期儲存的手段，以確定多種特徵，如保質期或配製品隨時間的穩定性。參見例如，Jens T.Carstensen(1995)DrugStabilityPrinciples & Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，379-80。實際上，水以及加熱加速了一些化合物的降解。因此，水對配製品的作用可能是非常顯著的，因為水分和/或溼度在這些配製品的生產、處理、包裝、儲存、裝運、以及使用中是經常遇到的。
本發明的無水藥物組合物以及劑型可使用無水的或包含低水分的成分以及低水分或低溼度條件而進行製備。如果預期在生產、包裝、和/或儲存過程中實質性地與水分和/溼氣相接觸，則包含乳糖以及至少一種活性成分(它包含一個伯胺或仲胺)的藥物組合物以及劑型優選是無水的。
應製備無水的藥物組合物並儲存為使無水的性質得以維持。因此，無水組合物優選使用已知為防止暴露於水中的材料進行包裝，這樣它們可包含在適宜的配製盒中。適宜的包裝的實例包括但不限於密封的密封箔片、塑料、單元劑量容器(例如，管形瓶)、泡罩包裝、以及窄條包裝。
本發明進一步涵蓋多種藥物組合物以及劑型，它們包括一種或多種降低速率(通過該速率活性成分將會分解)的化合物。此類化合物(它們在此是指「穩定劑」)包括但不限於抗氧化劑，如抗壞血酸、pH緩衝劑、或鹽緩衝劑。
1)口服劑型 本發明的適宜進行口服給藥的藥物組合物可作為不連續的劑型，例如但不限於片劑(例如，可咀嚼的片劑)、膠囊形片劑、膠囊、以及液體(例如，調味糖漿劑)而存在。此類劑型包含預先確定量值的活性成分，並可通過本領域的那些普通技術人員熟知的藥學方法進行製備。總體上參見Remington′s Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.，MackPublishing，Easton PA。
本發明的典型的口服劑型是根據常規的藥物配料技術通過將一種或多種活性成分在一種混合物中與至少一種賦形劑相結合而進行製備的。賦形劑取決於所希望用於給藥的製劑形式可以採用多種形式。例如，適宜在口服液體或氣溶膠劑型中使用的賦形劑包括但不限於水、甘油、油類、醇類、調味劑、防腐劑、以及著色劑。適宜在固體口服劑型(例如，粉末、片劑、膠囊、以及膠囊形片劑)中使用的賦形劑的實例包括但不限於澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、結合劑、以及崩解劑。
因為片劑以及膠囊容易給藥，所以它們代表了最具優勢的口服單位劑型，在這種情況下採用固體賦形劑。如果希望的話，可通過標準的水性或非水性技術對片劑進行包被。此類劑型可通過多種藥學方法中的任一種進行製備。總體而言，藥物組合物以及劑型可通過以下方法進行製備均勻而充分地將活性成分與液態載體、精細分離的固態載體、或二者皆有進行混合，並且然後必要時將產物塑成所希望的成品規格。
例如，片劑可通過壓制或模製而進行製備。壓制的片劑可通過在適宜的機器中將多種活性成分壓製成一種自由流動的形式(如粉末或顆粒，可任選地與一種賦形劑相混合)。模製的片劑可通過在適宜的機器中將溼潤的粉末化化合物與一種惰性液體稀釋劑的混合物進行模製而進行製作。
可在本發明的口服劑型中使用的賦形劑的實例包括但不限於結合劑、填充劑、崩解劑、以及潤滑劑。適宜在藥物組合物以及劑型中使用的結合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他澱粉、明膠、天然的以及合成的膠質，如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末化的黃蓍膠、瓜耳膠、纖維素以及它的多種衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預膠凝的澱粉、羥丙基甲基纖維素、(例如，No.2208、2906、2910)、微晶纖維素、以及它們的混合物。
微晶纖維素的適宜形式包括但不限於作為AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105，以及它們的混合物出售的多種材料(從FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PA可獲得)。一種特殊的結合劑是作為AVICEL RC-581出售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。適宜的無水或低水分的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103J以及Starch1500LM。
適宜於在此處披露的這些藥物組合物以及劑型中使用的填充劑的實例包括但不限於滑石、碳酸癌(例如，顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末化的纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠凝澱粉、以及它們的混合物。本發明的藥物組合物中的結合劑或填充物典型地以該藥物組合物或劑型的從大約50至大約99重量百分比而存在。
崩解劑被用於本發明的組合物中以提供當暴露於水性環境時發生分解的片劑。包含過多崩解劑的片劑可能在儲存中分解，而包含過少崩解劑的那些片劑不能以所希望的速率或在所希望的條件下分解。因此，應該使用既不過多亦不過少而不利地改變這些活性成分釋放的一個足量的崩解劑來形成本發明的固體口服劑型。所使用的崩解劑的量基於配製品的類型而變化，並且對本領域的那些普通技術人員而言是可辨別的。典型的藥物組合物包括從大約0.5至15重量百分比的崩解劑，優選是從大約1至大約5重量百分比的崩解劑。
可在本發明的藥物組合物以及劑型中使用的崩解劑包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、波拉克林鉀、澱粉乙醇酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝澱粉、其他澱粉、粘土、其他褐藻膠、其他纖維素、膠質、以及它們的混合物。
可在本發明的藥物組合物以及藥劑中使用的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化的植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油、以及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、以及它們的混合物。額外的潤滑劑包括例如矽膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.ofBaltimore，MD生產)，合成矽石的凝聚性氣溶膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，MA銷售的生熱的二氧化矽產品)、以及它們的混合物。如果全部使用，則這些潤滑劑典型地將以少於該藥物組合物或劑型的約1重量百分比的量用在包含它們的藥物組合物或劑型中。
2)受控釋放的劑型 本發明的活性成分可通過受控釋放的手段或通過本領域的那些普通技術人員熟知的遞送裝置進行給藥。實例包括但不限那些在美國專利號3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、以及5,733,566(它們中的每一個均通過引用結合在此)中說明的實例。可使用此類劑型以使用例如，羥丙基甲基纖維素(hydropropylmethylcellulose)、其他聚合物基質、明膠、通透性膜、滲透系統、多層包被、微粒、脂質體、微球、或它們的組合，提供緩慢或受控釋放的一種或多種活性成分，以提供變化比例的所希望的釋放特性。對本領域的那些普通技術人員而言已知的適宜的受控釋放配製品(包括在此說明的那些)，可以容易地進行選擇而與本發明的這些活性成分一起使用。因此本發明涵蓋了多個單一的單元劑型，這些單元劑型適宜於口服給藥，例如但不限於適於受控釋放的片劑、膠囊、軟膠囊、以及膠囊形片劑。
所有受控釋放的藥物產物都具有一個共同的目標，即改進藥物療法而超過它們的非受控的對應物所達到的療效。理想的是，在醫學治療中所設計的最佳的受控釋放製劑的用途其特徵在於採用最小量的藥物物質在最少量的時間內治癒或控制病況。受控釋放的配製品的優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率、以及增加患者順應性。
大多數受控釋放配製品被設計成最初釋放迅速產生所希望的治療效果的一個藥物(活性成分)量，並且逐漸並繼續釋放藥物的其他的量，以經過一個延長的時間段來維持這種水平的治療或預防效果。為了在體內維持藥物的這一恆定水平，藥物必須以一定的速率從劑型中釋放出來，該速率將補充代謝並從體內排出的藥物的量。活性成分的受控釋放可通過不同的條件刺激，這些條件包括但不限於pH、溫度、酶、水、或其他生理條件或化合物。
本發明的一種特別的延長釋放的配製品包括一個治療或預防有效量的具有(I)至(XV)的一種化合物，或一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、籠形物、或藥物前體，處於球形物中，這些球形物進一步包括微晶纖維素以及，可任選地，包被著乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的混合物的羥丙基甲基纖維素。此類延長釋放的配製品可根據美國專利號6,274,171(其全文通過引用結合在此)進行製備。
本發明的一種特定的受控釋放的配製品包括按重量計從大約6％至大約40％的具有式(I)至(XV)的一種化合物，或它的一種藥物上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、籠形物、或藥物前體，按重量計大約50％至大約94％的微晶纖維素、NF、以及可任選地按重量計從大約0.25％至大約1％的羥丙基甲基纖維素(USP)，其中這些球形物包被著一種薄膜包衣的組合物，該組合物包括乙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。
3)胃腸外的劑型 可通過不同的途徑將胃腸外的劑型給予患者，包括但不限於皮下、靜脈內(包括單次快速靜脈注射)、肌內、以及動脈內。因為它們的給藥典型地繞過了患者對汙染物的天然防禦，胃腸外劑型優選是無菌的或能夠在給予患者前進行滅菌。胃腸外劑型的實例包括但不限於準備用於注射的溶液、準備溶解或懸浮於一種用於注射的、藥學上可接受的運載體中的乾燥產物，準備用於注射的混懸液、以及乳液。
可以用來提供本發明的胃腸外劑型的適宜的運載體對於本領域的那些普通技術人員而言是熟知的。實例包括但不限於用於注射的水(USP)；水性運載體，例如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖與氯化鈉的注射液、以及乳酸林格氏注射液；水混溶性運載體，例如但不限於乙醇、聚乙二醇、以及聚丙二醇；以及非水性的運載體，例如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、以及苯甲酸苄酯。
增加在此披露的一種或多種活性成分的溶解度的多種化合物也可以包含在本發明的胃腸外的劑型中。
4)經皮的、局部的、以及黏膜的劑型 本發明的經皮的、局部的、以及黏膜的劑型包括但不限於眼用溶液、噴霧劑、氣溶膠、膏狀物、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、乳液、混懸液、或本領域的普通技術人員已知的其他形式。參見例如，Remington′sPharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th and 18th eds.，MackPublishing，Easton PA and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4th ed.，Lea & Febiger，Philadelphia。適宜在口腔中治療黏膜組織的劑型可被配製成漱口劑類或口服凝膠類。而且，經皮的劑型包括「儲庫型」或「基質型」貼劑，這些貼劑可施用至皮膚並攜帶特定的時間以允許所希望的量的活性成分進行滲透。
本發明所涵蓋的可以用來提供經皮的、局部的、以及黏膜的劑型的適宜的賦形劑(例如，載體以及稀釋劑)以及其他材料對於藥物製劑領域的那些普通技術人員而言是熟知的，並取決於給定的藥物組合物或劑型所要施用至的特定的組織。考慮到這一事實，典型的賦形劑包括但不限於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、以及它們的混合物，以形成洗劑、酊劑、膏狀物、乳液、凝膠劑或軟膏，它們是無毒的並且是藥學上可接受的。如果希望的話，還可將溼潤劑或保溼劑加入藥物組合物以及劑型中。此類額外的成分的實例在本領域內是熟知的。參見例如Remington′sPharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th and 18th eds.，MackPublishing，Easton PA。
取決於有待治療的特定的組織，額外的組分可在用本發明的活性成分進行治療之前、之時、或之後加以使用。例如，可使用滲透促進劑以幫助將活性成分遞送至組織中。適宜的滲透促進劑的實例包括但不限於丙酮；不同的醇類，如乙醇、油烯基、以及四氫呋喃基；烷基亞碸類如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯烷酮類如聚乙烯吡咯酮；Kollidon等級(聚乙烯吡咯酮、聚維酮)；尿素；以及不同的水溶性或水不溶性的糖酯類，如Tween 80(聚山梨酯80)以及Span 60(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)。
還可對藥物組合物或劑型的pH、或施用藥物組合物或劑型的組織的pH進行調整以改進一種或多種活性成分的遞送。類似地，可對溶劑載體的極性、它的離子強度、或張力進行調整以改進遞送。可將諸如硬脂酸酯類的化合物加至藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親油性以便改進遞送。有鑑於此，硬脂酸酯類可作為該配製品的脂質運載體、作為乳化劑或表面活性劑、以及作為遞送增強劑或滲透增強劑。可使用不同的鹽、水合物或溶劑化物以進一步調整所得到的組合物的特性。
5)給藥的劑量與頻率 本發明的化合物或組合物的量將隨著該疾病或病況的性質和嚴重程度以及給予該活性成分的途徑而變化，該量對於防止、治療、控制、或改善疾病或病症，例如增生性病症(如癌症)或它的一種或多種症狀將是有效的。頻率以及劑量也將根據對於每一位患者而言特定的因素而變化，取決於所給予的特定的療法(例如，治療性或預防性藥劑)，病症、疾病、或病況的嚴重程度、給藥途徑、連同該患者的年齡、體重、反應、以及既往病史。可從源自試管內或動物模型測定系統的劑量效應曲線外推出有效劑量。適宜的方案可以由本領域的普通技術人員通過考慮到此類因素並且通過按照例如文獻中所報導的以及在the Physician’sDesk Reference(57th ed.，2003)中所推薦的劑量進行選擇。
小分子的示例性劑量包括每千克患者或樣品重量小分子的毫克或微克的量(例如，大約1微克/千克至大約500毫克/千克、大約100微克/千克至大約5毫克/千克、或大約1微克/千克至大約50微克/千克)。
總體而言，針對在此描述的這些病況的本發明的化合物的日推薦劑量的範圍是在從每天大約0.01mg至大約1000mg的範圍內，作為單一的一天一次的劑量給予，優選作為分布在一整天中的多個分開的劑量給予。在一個實施方案中，將每日的劑量以平均分配的劑量每日兩次進行給藥。特別地，每日劑量的範圍應該從每天大約5mg至大約500mg，更特別地在每天大約10mg與大於200mg之間。在控制患者方面，該療法應該以較低的劑量起始，可能是大約1mg或大約25mg，並且如果需要的話增加至高達每天大約200mg至大約1000mg，取決於患者的整體反應作為單一劑量或分份劑量。如對本領域的那些普通技術人員而言明顯的，在一些情況下有可能必需使用超出在此所披露的範圍的活性成分的劑量。而且，應注意臨床醫生或治療醫生將知道結合各個患者的反應如何以及何時中斷、調整、或終止治療。
如對於本領域的普通技術人員而言容易已知的，不同的治療有效的量可能可適用於不同的疾病或病況，例如增生性病症。.類似地，足以防止、控制、治療或改善這種疾病或病症例如增生性病症，但不足以引起、或足以降低與本發明的這些化合物有關的不良反應的量也包含於以上所描述的劑量量值以及給藥頻率的方案中。而且，當給予患者多個劑量的本發明的一種化合物時，不是所有的劑量都需要相同。例如，可增加給予患者的劑量以改進該化合物的預防的或治療的效果，或可將其減少以降低特殊患者所經歷的一種或多種副反應。
在一個特別的實施方案中，為了在患者體內防止、治療、控制、或改善病症(如癌症)或它的一種或多種症狀而給予的本發明的組合物或本發明的化合物的劑量是患者體重的150μg/kg、優選250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、或200mg/kg或更多。在另一個實施方案中，為了在患者體內防止、治療、控制、或改善增生性病症(如癌症)或它的一種或多種症狀而給予的本發明的組合物或本發明的化合物的劑量是以下的單位劑量0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至12mg、0.1mg至10mg、0.1mg至8mg、0.1mg至7mg、0.1mg至5mg、0.1至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25至15mg、0.25至12mg、0.25至10mg、0.25至8mg、0.25mg至7mg、0.25mg至5mg、0.5mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至8mg、1mg至7mg、1mg至5mg、或1mg至2.5mg。
除本發明的這些化合物之外的預防性或治療性藥劑的劑量可與本發明的這些聯合療法中進行使用，這些預防性或治療性藥劑已經用於或目前正被用於防止、治療、處理、控制、或改善疾病或病症(例如，增生性病症如癌症，或它的一種或多種症狀)。優選地，低於那些已經用於或目前正被用於防止、治療、處理、控制、或改善疾病或病症(例如，增生性病症或它的一種或多種症狀)的劑量的劑量可在本發明的這些聯合療法中進行使用。目前用於防止、治療、控制、或改善疾病或病症(例如，增生性病症如癌症，或它的一種或多種症狀)的多種藥劑的推薦劑量可從本領域的任何參考文獻中獲得，包括但不限於Hardman et al.，eds.，1996，Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis OfTherapeutics 9th Ed，Mc-Graw-Hill，New York；Physician’s Desk Reference(PDR)57th Ed.，2003，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ，它們的全文通過引用結合在此。
在某些實施方案中，當本發明的這些化合物與另一種療法聯合給予時，這些療法(例如，預防或治療性藥劑)按照以下間隔進行給藥間隔5分鐘、間隔小於30分鐘、間隔1小時、間隔大約1小時、間隔大約1至大約2小時、間隔大約2小時至大約3小時、間隔大約3小時至大約4小時、間隔大約4小時至大約5小時、間隔大約5小時至大約6小時、間隔大約6小時至大約7小時、間隔大約7小時至大約8小時、間隔大約8小時至大約9小時、間隔大約9小時至大約10小時、間隔大約10小時至大約11小時、間隔大約11小時至大約12小時、間隔大約12小時至18小時、間隔18小時至24小時、間隔24小時至36小時、間隔36小時至48小時、間隔48小時至52小時、間隔52小時至60小時、間隔60小時至72小時、間隔72小時至84小時、間隔84小時至96小時、或間隔96小時至120小時。在一個實施方案中，在同一次患者就診(patent visit)中給予兩種或多種療法(例如，預防性或治療性藥劑)。
在某些實施方案中，循環給予本發明的一種或多種組合物以及一種或多種其他的療法(例如，預防性或治療性藥劑)。循環療法包括，給予第一種療法(例如，第一種預防性或治療性藥劑)持續一段時間，隨後給予第二種療法(例如，第二種預防性或治療性藥劑)持續一段時間，隨後給予第三種療法(例如，第三種預防性或治療性藥劑)持續一段時間等等，並且重複這種連續給藥，即為了降低針對這些藥劑之一的抵抗力的發展、避免或降低這些藥劑之一的副反應、和/或改進該治療的功效的循環。
在某些實施方案中，可重複給予相同的本發明的化合物，並且給藥可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月、或6個月。在其他的實施方案中，可重複給予相同的預防性或治療性藥劑，並且給藥可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月、或6個月。
在一個特定的實施方案中，本發明提供了一種防止、治療、控制、或改善增生性病症如癌症，或它的一種或多種症狀的方法，所述方法包括給予需要進行給藥的受試者以下的一個劑量至少150μg/kg，優選至少250μg/kg、至少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg、或至少200mg/kg；或本發明的多於一種或多種化合物每天一次，優選每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每兩周一次、每三周一次、或每月一次。
F.其他實施方案 本發明的這些化合物可用作研究工具(例如，用來評價新型藥劑的作用機制、使用親和層析來分離新藥發現靶標、或作為在類似ELISA或ELISA的測定中的抗原類、或作為試管內或體內測定的標準)。本發明的化合物以及組合物的這些以及其他用途以及實施方案對於本領域的那些普通技術人員而言將是明顯的。
本發明進一步通過參考以下詳細描述本發明的這些化合物的製備的實例而進行限定。對本領域的那些普通技術人員而言明顯的是，可在不偏離本發明的目的以及利益的條件下實行針對這些材料以及方法的多種變更。給出了以下實例來幫助理解本發明並且不應該詮釋為確切地限制在此說明以及提出要求的本發明。本發明的此類變化，包括現在已知或稍後研究的所有等效物的替代物(它們將在本領域的那些普通技術人員的知識範圍之內)，以及配製過程中的改變或實驗設計中的輕微改變，應理解為是落入在此包括的本發明的範圍之內。
實例 實例1 化合物7 通用程序
將0.48g(2.89mmol)的3-吡啶甲基氯化物鹽酸化物在2min內分份加至經攪拌的1.10g(2.90mmol)的4-異丙基-6-(5-巰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二酚、2.0g(14.45mmols)的K2CO3在25mL無水DMF中的混懸液中。在室溫下將反應混合物攪拌2h並用50mL水稀釋。然後將得到的溶液用飽和的NH4Cl溶液調整至大約pH 7，並且用乙酸乙酯(15mLX3)萃取白色沉澱，並且用水(10mLx4)洗滌合併的萃取物，並用無水Na2SO4乾燥。然後將該溶液通過薄層的矽膠進行過濾並濃縮。然後，使用無水酯對由此獲得的粗產物進行再沉澱，獲得1.0g(74％)作為灰白色固體的產物化合物7。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.91(s，1H)，9.71(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.46(dd，J＝1.8Hz，5.1Hz，1H)7.79(dd，J＝1.8，6.3Hz，1H)，0.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.34(dd，J＝4.5，8.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.31(s，1H)，4.41(s，2H)，3.84(s，3H)，2.90(sept.，J＝6.9Hz，1H)，0.56(d，J＝6.9Hz，6H)。
C26H25N5O2S的ESMS clcd471.17；發現472.2(M+H)+。. 化合物1 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.97(s，1H)，9.70(s，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝3.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.46(d，J＝3.0Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.30(s，1H)，4.32(s，2H)，3.81(s，3H)，3.70(s，3H)，2.76(sept.，J＝6.9Hz，1H)，0.54(d，J＝6.9Hz，6H)。
C28H28N4O3S的ESMS clcd500.19；發現501.2(M+H)+。. 化合物2 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.94(s，1H)，9.74(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，2H)，7.47-7.37(m，1H)，7.10(t，J＝8.1Hz，2H)，7.05(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.32(s，1H)，4.33(s，2H)，3.84(s，3H)，2.79(sept.，J＝6.9Hz，1H)，0.57(d，J＝6.9Hz，6H)。
C27H24F2N4O2S的ESMS clcd506.16；發現507.2(M+H)+。
化合物3 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.88(s，1H)，9.72(s，1H)，7.69-7.57(m，5H)，7.49(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝3.3Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.31(s，1H)，4.47(s，2H)，3.84(s，3H)，2.79(sept，J＝6.9Hz，1H)，0.57(d，J＝6.9Hz，6H)。
C28H25F3N4O2S的ESMS clcd538.17；發現539.2(M+H)+。
化合物4 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.76(s，1H)，9.75(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.61(d，J＝6.3Hz，1H)，7.51(d，J＝3.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝3.0Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.31(s，1H)，5.52(s，1H)，4.00(s，2H)，3.84(s，3H)，2.80(sept，J＝7.2Hz，1H)，0.61(d，J＝7.2H，6H)。
C25H24N6O4S的ESMS clcd504.16；發現505.2(M+H)+。
化合物5 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.97(s，1H)，9.75(bs，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝3.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.07(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，6.50(d，J＝3.3Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.33(s，1H)，4.43(s，2H)，3.84(s，3H)，2.79(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.58(s，3H)，0.57(d，J＝6.9Hz，6H)。
C25H25N5O2S2的ESMS clcd491.14；發現492.3(M+H)+。
化合物6 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.92(s，1H)，9.71(s，1H)，7.70(bs，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.52(d，J＝3.0Hz，1H)，7.27(bs，1H)，7.13(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.31(s，1H)，3.93(s，2H)，3.85(s，3H)，2.79(sept.J＝6.9Hz，1H)，0.58(d，J＝6.9Hz，6H)。
C22H23N5O3S的ESMS clcd437.15；發現438.3(M+H)+。
化合物8 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.97(s，1H)，9.72(s，1H)，8.46(dq，J＝0.9，5.1Hz，1H)，7.76(td，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.29(ddd，J＝1.2，4.8，7.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.51(dd，J＝0.9，3.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.32(s，1H)，4.52(s，2H)，3.85(s，3H)，2.79(sept.，J＝6.9Hz，1H)，0.57(d，J＝6.9Hz，6H)。
C26H25N5O2S的ESMS clcd471.17；發現472.3(M+H)+。
化合物9 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.87(s，1H)，9.71(s，1H)，8.50(d，J＝6.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝3.0Hz，1H)，7.39(d，J＝6.0Hz，2H)，7.05(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.30(s，1H)，4.39(s，2H)，3.84(s，3H)，2.79(sept.，J＝6.9Hz，1H)，0.57(d，J＝6.9Hz，6H)。
C26H25N5O2S的ESMS clcd471.17；發現472.3(M+H)+。
化合物10 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.76(s，1H)，9.72(s，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.51(d，J＝3.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝3.0Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.31(s，1H)，4.64(t，J＝9.3Hz，1H)，4.45-4.26(m，2H)，3.85(s，3H)，2.83-2.71(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，0.61(d，J＝6.6Hz，6H)。
C24H24N4O4S的ESMS clcd464.15；發現465.3(M+H)+。
化合物11 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.02(s，1H)，9.72(s，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50(d，J＝3.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.51(d，J＝3.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.43(s，1H)，6.32(s，1H)，4.20(s，2H)，3.85(s，3H)，2.79(sept.，J＝6.9Hz，1H)，0.56(d，J＝6.9Hz，6H)。
C24H24N6O2S2的ESMS clcd492.14；發現493.2(M+H)+。
化合物12 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.82(s，1H)，9.71(s，1H)，8.78(s，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.04(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.48(d，J＝3.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.30(s，1H)，4.50(s，2H)，3.84(s，3H)，2.79(sept.，J＝6.9Hz，1H)，0.58(d，J＝6.9Hz，6H)。
C27H24F3N5O2S的ESMS clcd539.16；發現540.3(M+H)+ 化合物14 C27H31N5O2S的ESMS clcd489.22；發現490.4(M+H)+。
化合物13 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ9.94(s，1H)，9.71(s，1H)，8.54(d，J＝2.1Hz，1H)，8.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝4.5，7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，2H)，6.47(s，1H)，4.97(s，2H)，4.37(s，2H)，4.31(s，2H)，3.21(s，3H)，2.70(sept.，J＝6.9Hz，1H)，1.01(d，J＝6.9Hz，6H)。
C26H28N4O3S的ESMS clcd476.19；發現477.3(M+H)+。
化合物15 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.80(s，1H)，9.77(s，1H)，9.57(d，J＝1.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝1.8，4.8Hz，1H)，7.79(dt，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.14(s，1H)，7.08(dd，J＝2.1，7.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.33(s，1H)，4.40(s，2H)，4.24-4.20(m，1H)，3.24(s，3H)，3.17-3.04(m，2H)，2.95-2.84(m，3H)，0.76(dd，J＝3.3，6.9Hz，6H)。
C27H28N4O3S的ESMS clcd488.19；發現489.3(M+H)+。
化合物21 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.08(s，1H)，9.75(s，1H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.46(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝9.3Hz，1H)，7.56(d，J＝3.0Hz，1H)，7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.50(d，J＝3.3Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.32(s，1H)，4.42(s，2H)，4.32(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(sept.，J＝6.6Hz，1H)，2.58(t，J＝6.9Hz，2H)，0.52(d，J＝6.6Hz，6H)。
C29H32N6O2S的ESMS clcd528.23；發現529.5(M+H)+。
化合物20
操作 在室溫下用草醯氯(2.00g，15.75mmol，1.05當量)以及催化量的DMF(0.1mL)處理80mL二氯甲烷中的2，4-二苄氧基-5-異丙基苯甲酸(5.64g，15.0mmol，1.00當量)持續1小時。在旋轉蒸發器上將溶劑以及過量的(COCl)2去除。將殘餘物溶解於100mL二氯甲烷中，並用1，3-二甲基-5-氨基吲哚(2.40g，15.0mmol，1.00當量)以及三乙胺(2.28g，22.5mmol，1.50當量)在0℃下處理一小時。正常的水性工作進程以及溶劑的去除之後給出一種淡棕色固體，用乙醚洗滌該固體得到作為灰白色固體的2，4-二苄氧基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺(A)(7.20g，14.3mmol，95％)。
用拉韋松試劑(3.46g，8.58mmol，0.6當量)在80mL甲苯中在110℃下處理苯甲醯胺(A)持續三小時。將反應混合物冷卻至0℃，並用水合肼(1.50g，30mmol)在0℃下處理10分鐘，以分解副產物以及過量的試劑。進行正常的EtOAc/水工作進程，之後在EtOAc/己烷中進行重結晶，得到作為黃色固體的2，4-二苄氧基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-硫代苯甲醯胺(B)(6.20g，12.mmol，83％)。
將硫代苯甲醯胺(B)(4.68g，9.0mmol，1.0當量)在80℃下溶解於50mL二噁烷中。在劇烈攪拌下加入無水肼(1.2g，36mmol，40.0當量)並在80℃下加熱30分鐘。將該混合物冷卻至0℃，並進行EtOAc/水工作進程。快速柱純化得到所希望的作為淡黃色固體的中間產物(C)(3.96g，7.64mmol，85％)。
在0℃下用咪唑(0.068g，1.0mmol，2.0當量)處理10mL的CH2Cl2中的氯乙醯氯(0.056g，0.5mmol，1.0當量)持續10分鐘。將溶劑去除，並在0℃下將10mL THF中的中間產物(C)(0.26g，0.50mmol，1.0當量)與殘餘物進行混合，持續30分鐘，然後回流加熱30分鐘。將溶劑去除。通過色譜法對殘餘物進行純化，得到作為淡棕色固體的5-[3-咪唑-1-基甲基-5-(2，4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基]-1-甲基-1H-吲哚(D)(0.12g，0.20mmol，40％)。C38H37N6O2(M+H)+的ESMS calcd.609.4；發現609.4。
以上獲得的中間產物(D)在10mL EtOH中經受由Pd(10％)催化的氫化作用，持續24小時。去除Pd/C以及溶劑，給出作為淡棕色固體的5-[3-咪唑-1-基甲基-5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基]-1-甲基-1H-吲哚(E)(0.07g，0.16mmol，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.06(s，1H)；9.75(s，1H)；7.63(d，J＝8.1Hz，1H)；7.57(d，J＝2.1Hz，1H)；7.52(d，J＝3.0Hz，1H)；7.28(s，1H)；7.03(dd，J＝8.1Hz，2.1Hz，1H)；6.94(d，J＝1.2Hz，1H)；6.84(d，J＝1.2Hz，1H)；6.51(d，J＝3.0Hz，1H)；6.37(s，1H)；6.33(s，1H)；5.27(s，2H)；3.86(s，3H)；2.78(hept，J＝6.6Hz，1H)；0.55(d，J＝6.6Hz，6H)。C24H25N6O2(M+H)+的ESMS calcd.429.3；發現429.3。
化合物22
步驟-1將6mL(0.1mol)二硫化碳逐滴加至(5分鐘)經攪拌的4-異丙基間苯二酚在50mL 2N的NaOH與50mL EtOH中的溶液(15.20g(0.10mol))中，並且用冷凝管在75℃下將得到的混合物溫和地回流3h。將大約25mL EtOH從混合物中去除，並且將50mL冷水加至得到的混合物中，並用2N HCl進行酸化直到ph 4至5。將由此獲得的沉澱過濾並排除出。(這可進行真空乾燥)。然而，它可進一步溶解於95∶5EtOAc∶MeOH混合物中，在Na2SO4上乾燥並濃縮，獲得8.5g作為棕色固體的產物2。
步驟-2將CO2氣體在5℃下鼓泡通入經攪拌的7.0g(30mmol)的2在120mL無水Et2O中的溶液中，持續10min。將7.29g(61mmol)的SOCl2逐滴(仔細！)加至得到的混合物中，同時形成深紅色沉澱。加入之後，在RT下攪拌混合物1h並將這些沉澱過濾，用Et2O洗滌並乾燥。產量＝7.0g。
步驟-3在70℃下在MeOH中將1當量的中間產物3與1.1當量的胺4的混合物加熱30分鐘並濃縮。將殘餘物溶解於9∶1DCM∶MeOH中並通過一段的矽膠，用EtOAc進行洗脫。將得到的黃色溶液濃縮並且使用Et2O對產物進行進一步再沉澱。
步驟-4將0.30g(1.09mmol)的HgCl2加至經攪拌的0.30g(0.92mmol)的硫代醯胺5、0.14g(1.37mmol)的草氨醯肼6、0.15g(1.83mmol)的吡啶在8mL無水二噁烷中的懸浮液中，並在160℃下在微波爐中加熱1h。將混合物冷卻之後過濾出固體，並將濾液濃縮。然後對殘餘物進行色譜分離，獲得0.1g作為灰白色固體的產物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)10.74(s，1H)，9.76(s，1H)，8.26(s，1H)，7.74(s，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.32(s，1H)，2.93-2.82(m，5H)，2.10-1.99(m，2H)，0.80(d，J＝6.9Hz，6H)。
C21H22N4O3的ESMS clcd378.17；發現379.2(M+H)+。
化合物41
製備腙醯胺(hydrazonamide)2將無水肼(0.7mL，21.4mmol)逐滴加至2.0g(5.36mmol)硫代醯胺1在100mL二噁烷中的溶液中。在80℃下攪拌混合物1h，並且然後再加入一當量的肼(0.2mL)。在80℃下攪拌30min之後，將混合物冷卻至室溫，並傾倒至80mL水中。用乙酸乙酯將該水性溶液萃取兩次。將合併的有機部分進行乾燥(Na2SO4)並濃縮以提供2.0g的作為橘色泡沫的產物。該產物立即在下一反應中使用。
製備三唑酸/酯混合物4在0℃下將氯氧乙酸乙酯(ethylchloroxoacetate)(0.6mL)在2mL THF中的溶液逐滴加至2.0g腙醯胺2在25mL THF中的溶液(5.39mmol)中，並接著逐滴加入1.4mL二異丙基乙胺(8.09mmol)。在0℃下將反應攪拌1h並接著通過加水進行驟冷。用乙酸乙酯將該水性溶液萃取兩次。將合併的有機部分進行乾燥(Na2SO4)並濃縮，以提供作為橘色油的一個酸與酯的混合物(大約1∶2的比例)。該混合物可以通過穿過一段矽膠進行過濾，通過用1∶1的己烷-乙酸乙酯並接著用1∶2的己烷-乙酸乙酯洗脫來將酯分離。通過用乙酸乙酯或含10％的甲醇的乙酸乙酯漂洗該段矽膠而將酸分離。
製備氨基三唑化合物41。將0.5mL異丙胺加至100mg(0.235mol)酸4在8mL DMF中的溶液中。對混合物進行攪拌同時通過微波將混合物加熱至180℃持續45min。在冷卻至室溫之後，將該混合物傾倒至18mL水中，並用每份15mL的乙酸乙酯萃取三次。用水將合併的有機部分洗滌三次，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。對殘餘物進行色譜分離分析(SiO2，1∶1，己烷-乙酸乙酯)，接著從乙酸乙酯中進行沉澱，以提供54mg(50％)作為灰白色固體的化合物41。
實例4 抑制Hsp90 Hsp90蛋白獲自Stressgen(Cat#SPP-770)。測定緩衝液100mMTris-HCl、Ph7.4、20mM KCl、6mM MgCl2。孔雀綠(0.0812％w/v)(M9636)以及聚乙烯醇USP(2.32％w/v)(P1097)獲自Sigma。將孔雀綠測定(方法的細節參見Methods Mol Med，2003，85149)用於檢查Hsp90蛋白的ATP酶活性。簡言之，測定緩衝液(100mM Tris-HCl、Ph7.4、20mM KCl、6mM MgCl2)中的Hsp90蛋白在96孔板中與ATP單獨混合(負性對照物)或在格爾德黴素(一種陽性對照物)或本發明的一種化合物的存在下與ATP進行混合。將孔雀綠試劑加至反應中。將這些混合物在37℃下孵育4小時，並將檸檬酸鈉緩衝液(34％w/v檸檬酸鈉)加至反應中。通過酶標儀(ELISA reader)讀取該板在620nm處的吸光度。
實例5 通過抑制Hsp90活性而降解Hsp90的客戶蛋白 A.細胞與細胞培養 來自美國VA的美國種質保存中心的人類高Her2乳癌BT474(HTB-20)、SK-BR-3(HTB-30)以及MCF-7乳癌(HTB-22)生長於含有4mM的L-穀氨醯胺以及多種抗生素(100IU/ml青黴素以及100ug/ml鏈黴素(streptomycine)；GibcoBRL)的Dulbecco′s modified Eagle′smedium中。為了獲得指數性的細胞生長，將細胞用胰蛋白酶消化、計數並以0.5x106個細胞/ml的密度有規律地每3天進行接種。所有實驗在細胞傳代之後的第1天進行。
B.用本發明的化合物處理後細胞中Her2的降解 1.方法1 在DMEM培養基中用0.5μM、2μM、或5μM的17AAG(一種陽性對照物)或0.5μM、2μM、或5μM的本發明的一種化合物處理BT-474細胞過夜。處理之後，每個細胞質樣品通過在冰上用細胞溶解緩衝液(#9803，cell Signaling Technology)孵育10分鐘而從1x106個細胞中製得。將所得到的用作胞質溶膠部分的上清液用針對SDS-PAGE的樣品緩衝液溶解，並在SDS-PAGE膠上跑膠，通過使用半乾法轉移而在硝酸纖維膜上進行印跡。用含有0.5％Tween的處於TBS中的5％的脫脂牛奶對非特異性結合至硝酸纖維膜進行封閉，在室溫下持續1小時，然後用抗-Her2/ErB2mAb(兔IgG，#2242，Cell Signaling)以及抗-微管蛋白(T9026，Sigma)作為管家型對照蛋白進行探測。將HRP偶聯的羊抗兔IgG(H+L)以及HRP偶聯的馬抗小鼠IgG(H+L)作為第二Ab(#7074，#7076，Cell Signaling)進行使用，並且將LumiGLO試劑，20x Peroxide(#7003，Cell Signaling)用於顯像。
當用本發明的這些化合物處理細胞時，預期Her2(Hsp90的一種客戶蛋白)被降解。0.5μM的17AAG(一種已知的Hsp90抑制劑，作為一種陽性對照物使用)引起Her2的部分降解。
2.方法2 在96孔板中培養MV-4-11細胞(20,000個細胞/孔)並在37℃下保持幾個小時。用不同濃度的本發明的一種化合物或17AAG(一種陽性對照物)處理細胞，並在37℃下孵育72小時。用Cell Counting Kit-8(Dojindo Laboratories，Cat.#CK04)對細胞存活進行測量。
由本發明的化合物引起的Her2降解的IC50範圍列於以下表2中。
表2本發明的化合物抑制Hsp90的IC50範圍 C.經本發明的化合物處理的細胞的表面上的Her2的螢光染色 用本發明的一種化合物處理之後，用1xPBS/1％FBS將細胞洗滌兩次，並接著用抗Her2-FITC(#340553，BD)在4℃下染色30min。然後，在用0.5ml 1％的多聚甲醛進行固定之前，在FACS緩衝液中將細胞洗滌三次。在FACSCalibur系統上獲得數據。使用同種型匹配的對照物，建立非特異性染色的樣品並設定螢光標記物。從每個樣品中記錄總共10,000項。通過使用CellQuest軟體(BD Biosciences)對數據進行分析。
D.凋亡分析 在用本發明的這些化合物處理之後，用1xPBS/1％FBS將細胞洗滌一次，並接著在含有FITC偶聯的Annexin V以及碘化丙錠(PI)(所有都獲自BD Biosciences)的結合緩衝液中在4℃下進行染色，持續30min。用FACSCalibur(BD Biosciences)進行流式細胞分析，並從每個樣品中記錄總共10,000項。通過使用CellQuest軟體(BD Biosciences)對數據進行分析。在減去對照性螢光之後計算相關的螢光。
E.用本發明的化合物處理後細胞中c-Kit的降解 使用兩種白血病細胞系，HEL92.1.7以及Kasumi-1，用於測定由本發明的這些Hsp90抑制劑誘導的c-kit降解。用17AAG(0.5μM)、或本發明的一種化合物處理細胞(每孔3X105個細胞)約18h。收集細胞並在1200rpm下離心(SORVALL RT 6000D)5min。棄除上清液，並用1XPBS將細胞洗滌一次。離心之後，在4℃下用100ml 1XPBS中的FITC偶聯的c-kit抗體(MBL International，Cat#K0105-4)將細胞染色1h。對樣品進行讀數並用FACSCalibur流式細胞儀(Becton Dicknson)進行分析。
選擇c-Kit(一種賴氨酸激酶受體以及Hsp90的客戶蛋白之一)並用於基於FACS的降解測定。預期本發明的這些化合物以劑量依賴的方式誘導c-kit降解。預期本發明的這些化合物在治療與c-kit有關的腫瘤如白血病、肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、一些胃腸道的癌症(包括GIST)、以及一些中樞神經系統的癌症方面是有效的。
FACS分析的結果可通過蛋白質印跡分析來確定。
F.用本發明的化合物處理後細胞中c-Met的降解 可檢查本發明的這些Hsp90抑制劑誘導c-Met(一種Hsp90客戶蛋白，它以高的水平表達於幾種類型的非小細胞肺癌中)降解的能力。將NCI-H1993(ATCC，cat#CRL-5909)以每孔5X105個細胞的密度接種於6孔板中。用17AAG(100nM或400nM)或本發明的一種化合物(100nM或400nM)處理細胞，並在處理後24h製備細胞的溶解物。將等量的蛋白用於蛋白質印跡分析。預期本發明的這些化合物由於抑制Hsp90而在這種細胞系中有力地誘導c-Met的降解。
實例6 在裸小鼠異種移植模型中對抗人類腫瘤細胞系MDA-MB-435S的抗腫瘤活性 人類腫瘤細胞系MDA-MB-435S(ATCC#HTB-129；G.Ellison，et al.，Mol.Pathol.55294-299，2002)獲自美國種質保存中心(Manassus，Virginia，USA)。將該細胞系培養在從以下物質中製備的生長培養基中50％的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(高糖)、50％的RPMI Media1640、10％的胎牛血清(FBS)、1％的100X L-穀氨醯胺、1％的100X青黴素-鏈黴素、1％的100X丙酮酸鈉以及1％的100X MEM非必需胺基酸。FBS獲自Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，Missouri，USA)，並且其他所有試劑都獲自Invitrogen Corp.(Carlsbad，California，USA)。將已在液氮中冷藏保存的大約4至5x10(6)細胞在37℃下快速解凍，並轉移至含有50ml生長培養基的175cm2組織培養瓶中，並接著在37℃下在5％CO2的培養箱中進行孵育。每2至3天更換生長培養基直到培養瓶達到90％的會合，典型地在5至7天。為了傳代並擴充該細胞系，用10ml室溫的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)對90％會合的培養瓶進行洗滌，並且通過加入5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)使細胞分離，並在37℃下孵育直到細胞從培養瓶的表面脫離。為了使胰蛋白酶失活，加入5ml的生長培養基，並接著將培養瓶的內含物離心以使細胞成團。吸取上清液並且將細胞團重新懸浮於10ml生長培養基中，並且使用血細胞計數器來確定細胞數目。將每個培養瓶大約1至3x10(6)個細胞接種於含有50ml生長培養基的175cm2培養瓶中，並在37℃下在5％CO2的培養箱中進行孵育。當培養瓶達到90％會合時，重複以上的傳代步驟直到獲得足夠的細胞而移植到小鼠中。
六至八周齡的雌性Crl:CD-1-nuBR(裸)小鼠獲自Charles RiverLaboratories(Wilmington，Massachusetts，USA)。動物在使用之前以4至5隻/籠放置於小隔離器(具有12小時/12小時的亮/暗循環)中適應至少1周，並隨意地餵正常的實驗室飼料。對移植時在7至12周齡之間的動物進行研究。為了將腫瘤細胞移植到裸小鼠中，按照以上方法將細胞用胰蛋白酶消化，在PBS中洗滌，並以50x10(6)個細胞/ml的濃度重新懸浮於PBS中。使用27號計量注射針以及1cc注射器，將0.1ml細胞懸浮液注射入裸小鼠的脂體中。脂體是位於腹部右側的腹部內臟(vicera)中，在髖骨(pelvic bone)與股骨(femur)的結合處的脂肪體。然後允許腫瘤在體內發展直到它們的體積達到大約150mm3，這在移植後典型地是需要2至3周。通過測徑器測量腫瘤的寬度(W)、長度(L)以及厚度(T)使用以下公式計算腫瘤體積(V)V＝0.5326x(LxWxT)。將這些動物隨機分入多個處理組，這樣每組的平均腫瘤體積在開始給藥時是相似的。
通過將適量的每種化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中，通過在超聲水浴中進行超聲處理，來製備測試化合物的母液。在研究開始時製備母液，將其在-20℃下儲存並每天做出新鮮的稀釋液用於給藥。還通過以下步驟製備20％的Cremophore RH40(聚氧乙烯40氫化蓖麻油；BASF Corp.，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，Germany)在80％的D5W(水中的5％葡萄糖；Abbott Laboratories，North Chicago，Illinois，USA)中的溶液首先將100％Cremophore RH40在50℃至60℃進行加熱直到液化並澄清，用100％的D5W以1∶5進行稀釋，再次重新加熱直到澄清並接著進行充分混合。這一溶液在使用之前在室溫下儲存長達3個月。為了製備用於每日給藥的配製品，用20％的Cremophore RH40以1∶10將DMSO母液進行稀釋。用於給藥的最終配製品含有10％的DMSO、18％的Cremophore RH40、3.6％的葡萄糖以及68.4％的水以及適量的測試品。用這一溶液以10ml/kg體重對這些動物進行腹膜內(IP)注射，計劃每周進行5天(星期一至星期五，在星期六以及星期日不給藥)持續3周。
預期本發明的化合物導致MDA-MB-435S細胞在裸小鼠中的生長速率降低的程度較以100mg/kg體重的Hsp90抑制劑17-AAG的劑量更為顯著。
實例7 在裸小鼠異種移植模型中抵抗人類腫瘤細胞的抗腫瘤活性 人類鱗狀非小細胞肺癌細胞系RERF-LC-AI(RCB0444；S.Kyoizumi，et al.，Cancer.Res.453274-3281，1985)獲自the Riken CellBank(Tsukuba，Ibaraki，Japan)。將該細胞系在從以下物質中製備的生長培養基中培養50％的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(高糖)、50％的RPMI Media 1640、10％的胎牛血清(FBS)、1％的100X L-穀氨醯胺、1％的100X青黴素-鏈黴素、1％的100X丙酮酸鈉以及1％的100XMEM非必需胺基酸。FBS獲自美國種質保存中心(Manassas，Virginia，USA)，並且其他所有試劑都獲自Invitrogen Corp.(Carlsbad，California，USA)。將已在液氮中冷藏保存的大約4至5x10(6)個細胞在37℃快速解凍，並轉移至含有50ml生長培養基的175cm2組織培養瓶中，並接著在37℃下在5％CO2的培養箱中進行孵育。
每2至3天更換生長培養基直到培養瓶達到90％的會合，典型地在5至7天。為了傳代並擴充該細胞系，用10ml室溫的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)對90％會合的培養瓶進行洗滌，並且通過加入5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)使細胞分離，並在37℃下孵育直到細胞從培養瓶的表面脫離。為了使胰蛋白酶失活，加入5ml的生長培養基，並接著將培養瓶的內含物離心以使細胞成團。吸取上清液並且將細胞團重新懸浮於10ml生長培養基中，並且使用血細胞計數器確定細胞數目。將每個培養瓶大約1至3x10(6)個細胞接種於含有50ml生長培養基的175cm2培養瓶中，並在37℃下在5％CO2的培養箱中進行孵育。當培養瓶達到90％會合時，重複以上的傳代步驟直到獲得足夠的細胞而移植到小鼠中。
七至八周齡的雌性Crl:CD-1-nuBR(裸)小鼠獲自Charles RiverLaboratories(Wilmington，Massachusetts，USA)。動物在使用之前以4至5隻/籠放置於小隔離器(具有12小時/12小時的亮/暗循環)中適應至少1周，並隨意地餵正常的實驗室飼料。對移植時在8至12周齡之間的動物進行研究。為了將RERF-LC-AI腫瘤細胞移植到裸小鼠中，按照以上方法將細胞用胰蛋白酶消化，在PBS中洗滌並以50x10(6)個細胞/ml的密度重新懸浮於50％未補充的RPMI培養基1640以及50％的Matrigel Basement Membrane Matrix(#354234；BD Biosciences；Bedford，Massachusetts，USA)中。使用27號計量注射針以及1cc注射器，將0.1ml細胞懸浮液皮下注射入每隻裸小鼠的側腹中。通過測徑器測量腫瘤的寬度(W)、長度(L)以及厚度(T)，使用以下公式計算腫瘤體積(V)V＝0.5236x(LxWxT)。
分離體內傳代的RERF-LC-AI腫瘤細胞(RERF-LC-AIIVP)以改進相對於裸小鼠中親代細胞系的腫瘤移植率。允許RERF-LC-AI腫瘤在體內發展直到它們的體積達到大約250mm3，這在移植後典型地需要大約3周。通過CO2窒息使小鼠安樂死，並在層流罩中使用70％的酒精對它們的外表進行消毒。使用無菌技術，使用手術刀片切取腫瘤並將其置於在50ml PBS中。使用55ml Wheaton Safe-Grind組織磨碎器(編號#62400-358；VWR International，West Chester，Pennsylvania，USA)通過將研棒杵磨4至5次但不扭動而製備單一的細胞懸浮液。將懸浮液通過70μM的尼龍細胞過濾網過濾並接著離心以使細胞成團。將得到的沉澱重新懸浮於0.1M NH4Cl中以溶解受損的紅細胞，並接著立即離心以使細胞成團。將細胞團重新懸浮於生長培養基中並以1至3個腫瘤/瓶或大約10x10(6)個細胞/瓶的密度接種於含有50ml生長培養基的175cm2培養瓶中。在37℃下在5％CO2的培養箱中孵育過夜之後，通過用PBS漂洗兩次將非貼壁細胞去除，並接著用新鮮的生長培養基餵養這些培養物。當培養瓶達到90％會合時，重複以上的傳代步驟直到獲得足夠的細胞而移植到小鼠中。
然後按照以上方法移植RERF-LC-AIIVP細胞，並且允許腫瘤在體內發展，直到大部分的腫瘤體積達到100至200mm3的平均值，這在移植後典型地需要2至3周。棄除帶有長形的或非常小或非常大的腫瘤的動物，並僅選擇攜帶顯示出一致的生長速率的腫瘤的動物用於研究。將這些動物隨機分入多個處理組，這樣每組的平均腫瘤體積在開始給藥時是相似的。
Hsp90抑制劑17-烯丙氨基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)可作為一種陽性對照物(Albany Molecular Research，Albany，New York，USA)而採用。通過將適量的每種化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)，通過在超聲水浴中進行超聲處理來製備測試品的母液。每周製備母液，將其在-20℃下儲存並且每天每天做出新鮮的稀釋液用於給藥。還通過以下步驟製備20％的Cremophore RH40(聚氧乙烯40氫化蓖麻油；BASFCorp.，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，Germany)在80％的D5W(水中的5％葡萄糖；Abbott Laboratories，North Chicago，Illinois，USA)中的溶液首先將100％的Cremophore RH40在50℃至60℃進行加熱直到液化並澄清，用100％的D5W以1∶5進行稀釋，再次重新加熱直到澄清並接著進行充分混合。這一溶液在使用之前在室溫下儲存長達3個月。為了製備用於每日給藥的配製品，用20％的Cremophore RH40以1∶10將DMSO母液稀釋。用於給藥的最終配製品含有10％的DMSO、18％的Cremophore RH40、3.6％的葡萄糖、68.4％的水以及適量的測試品。用這一溶液以10ml/kg體重對這些動物進行腹膜內(i.p.)注射，計劃每周進行5天(星期一、星期二、星期三、星期四、以及星期五，在星期六以及星期日不給藥)持續總共15次給藥。
預期用本發明的這些化合物進行處理導致了RERF-LC-AIIVP人類肺癌細胞在裸小鼠中的生長速率降低。
實例8 裸小鼠腫瘤模型中的壞死 小鼠乳癌細胞系EMT6(ATCC#CRL-2755)獲自美國種質保存中心(ATCC；Manassas，Virginia，USA)。將該細胞系在從以下物質中製備的生長培養基中培養50％的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(高糖)、50％的RPMI Media 1640、10％的胎牛血清(FBS)、1％的100XL-穀氨醯胺、1％的100X青黴素-鏈黴素、1％的100X丙酮酸鈉以及1％的100X MEM非必需胺基酸。FBS獲自ATCC，並且所有其他試劑都獲自Invitrogen Corp.(Carlsbad，California，USA)。將已在液氮中冷藏保存的大約4至5x10(6)個細胞在37℃下快速解凍，並轉移至含有50ml生長培養基的175cm2組織培養瓶中，並接著在37℃下在5％CO2的培養箱中進行孵育。每2至3天更換生長培養基直到培養瓶達到90％的會合，典型地是在5至7天。為了傳代並擴充該細胞系，用10ml室溫的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)對90％會合的培養瓶進行洗滌，並且通過加入5ml1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)使細胞分離，並在37℃下孵育直到細胞從培養瓶的表面脫離。為了使胰蛋白酶失活，加入5ml的生長培養基，並接著將培養瓶的內含物離心以使細胞成團。吸取上清液並且將細胞團重新懸浮於10ml生長培養基中，並且使用血細胞計數器確定細胞數目。將每個培養瓶大約1至3x10(6)個細胞接種於含有50ml生長培養基的175cm2培養瓶中，並在37℃下在5％CO2的培養箱中進行孵育。當培養瓶達到90％會合時，重複以上的傳代步驟直到獲得足夠的細胞而移植到小鼠中。
七至八周齡的雌性Crl:CD-1-nuBR(裸)小鼠獲自CharlesRiver Laboratories(Wilmington，Massachusetts，USA)。動物在使用之前以4至5隻/籠放置於小隔離器(具有12小時/12小時的亮/暗循環)中適應至少1周，並隨意地餵正常的實驗室飼料。對移植時在8至10周齡之間的動物進行研究。為了將EMT6腫瘤細胞移植到裸小鼠中，按照以上方法將細胞用胰蛋白酶消化，在PBS中洗滌，並以10x10(6)個細胞/ml的濃度重新懸浮於PBS中。使用27號計量注射針以及1cc注射器，將0.1ml細胞懸浮液皮下注射入每隻裸小鼠的側腹中。
然後，允許腫瘤在體內發展直到大多數的腫瘤體積達到大約75至125mm3，這在移植後典型地需要1周。棄除帶有長的或非常小或非常大的腫瘤的動物，並僅選擇攜帶顯示出一致的生長速率的腫瘤的動物用於研究。通過測徑器測量腫瘤的寬度(W)、長度(L)以及厚度(T)，使用以下公式計算腫瘤體積(V)V＝0.5236x(LxWxT)。將這些動物隨機分入多個處理組，這樣在開始給藥時每組的中值腫瘤體積是大約100mm3。
為了在DRD中配製本發明的一種化合物，通過將適量的該種化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)，通過在超聲水浴中進行超聲處理來製備該測試品的母液。還通過以下步驟製備處於水中的5％的葡萄糖(AbbottLaboratories，North Chicago，Illinois，USA)中的20％的Cremophore RH40(聚氧乙烯40氫化蓖麻油；BASF Corp.，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，Germany)首先將100％的Cremophore RH40在50℃至60℃進行加熱直到液化並澄清，用100％的D5W以1∶5進行稀釋，再次重新加熱直到澄清並接著進行充分混合。這一溶液在使用之前在室溫下儲存長達3個月。為了製備用於給藥的DRD配製品，用20％的Cremophore RH40以1∶10將DMSO母液稀釋。用於給藥的最終的DRD配製品含有10％的DMSO、18％的Cremophore RH40、3.6％的葡萄糖、68.4％的水以及適量的測試品。
單一靜脈內(i.v.)單次快速靜脈注射給予這些荷瘤小鼠DRD運載體或配製於DRD中的本發明的一種化合物，二者均為10mL/kg體重。然後，在藥物處理之後4至24小時，切取腫瘤，切成一半並在10％的中性緩衝的福馬林中固定過夜。將每個腫瘤包埋於石蠟中，其中在該塊中切面向下放置，並且進行粗切直到獲得一個完整的切片。從每個腫瘤中製備5μM連續切片並用蘇木精以及曙紅染色。手工使用帶具有10x10的正方形格柵光網的光學顯微鏡對這些載玻片進行評估。通過對包含壞死的格柵正方形的總數以及包含有活力的腫瘤細胞的格柵正方形的總數進行評分，在200X放大倍率下對腫瘤中壞死的百分數進行定量 預期相對於在用運載體處理的腫瘤中觀察到的基線壞死，本發明的這些化合物將導致在EMT6腫瘤中心處壞死組織增加。正如對於血管性靶向機制的作用所預期的，快速開始的壞死與失去到達腫瘤的血流而導致的低氧以及腫瘤細胞死亡相一致。
實例9在裸小鼠腫瘤模型內中斷血管的活性 小鼠乳癌細胞系EMT6(ATCC#CRL-2755)獲自美國種質保存中心(ATCC；Manassas，Virginia，USA)。將該細胞系在從以下物質中製備的生長培養基中培養50％的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(高糖)、50％的RPMI Media 1640、10％的胎牛血清(FBS)、1％的100XL-穀氨醯胺、1％的100X青黴素-鏈黴素、1％的100X丙酮酸鈉以及1％的100X MEM非必需胺基酸。FBS獲自ATCC，並且所有其他試劑都獲自Invitrogen Corp.(Carlsbad，California，USA)。將已在液氮中冷藏保存的大約4至5x106個細胞在37℃下快速解凍，並轉移至含有50ml生長培養基的175cm2組織培養瓶中，並接著在37℃下在5％CO2的培養箱中進行孵育。每2至3天更換生長培養基直到培養瓶達到90％的會合，典型地在5至7天。為了傳代並擴充該細胞系，用10ml室溫的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)對90％會合的培養瓶進行洗滌，並且通過加入5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)使細胞分離，並在37℃下孵育直到細胞從培養瓶的表面脫離。為了使胰蛋白酶失活，加入5ml的生長培養基，並接著將培養瓶的內含物離心以使細胞成團。吸取上清液並且將細胞團重新懸浮於10ml生長培養基中，並且使用血細胞計數器確定細胞數目。將每個培養瓶大約1x106至3x106個細胞接種於含有50ml生長培養基的175cm2培養瓶中，並在37℃下在5％CO2培養箱中進行孵育。當培養瓶達到90％會合時，重複以上的傳代步驟直到獲得足夠的細胞而移植到小鼠中。
七至八周齡的雌性Crl:CD-1-nuBR(裸)小鼠獲自Charles RiverLaboratories(Wilmington，Massachusetts，USA)。動物在使用之前以4至5隻/籠放置於小隔離器(具有12小時/12小時的亮/暗循環)中適應至少1周，並隨意地餵正常的實驗室飼料。對移植時在8至10周齡之間的動物進行研究。為了將EMT6腫瘤細胞移植到裸小鼠中，按照以上方法將細胞用胰蛋白酶消化，在PBS中洗滌，並以10x106個細胞/ml的濃度重新懸浮於PBS中。使用27號計量注射針以及1cc注射器，將0.1ml細胞懸浮液皮下注射入每隻裸小鼠的側腹中。
對於伊文思藍染色測定而言，允許腫瘤在體內發展，直到大部分的腫瘤體積達到40至90mm3(使腫瘤壞死的程度最小化)，這在移植之後典型地需要4至6天。棄除帶有可視性壞死的、長的或非常小或非常大的腫瘤的動物，並僅選擇攜帶顯示出一致的生長速率的腫瘤的動物用於研究。通過測徑器測量腫瘤的寬度(W)、長度(L)以及厚度(T)，使用以下公式計算腫瘤體積(V)V＝0.5236x(LxWxT)。將這些動物隨機分入多個處理組中，這樣針對伊文思藍染色測定在開始給藥時每組具有的中值腫瘤體積是大約125mm3或大約55mm3。
為了配製用於給藥的本發明的化合物，將適量的化合物溶解於水中的5％的葡萄糖(D5W；Abbott Laboratories，North Chicago，Illinois，USA)中。將D5W給予用運載體處理的動物。
為了進行伊文思藍染色測定，在0小時給予荷瘤動物運載體或測試品，並接著在第1小時靜脈內注射伊文思藍染料(Sigma#E-2129；St.Louis，Missouri，USA)在0.9％的NaCl中的100μL 1％(w/v)的溶液。在第4小時切取腫瘤，稱重，並用50μL 1N KOH在60℃下通過在50μL1N KOH中孵育16小時將組織分離。為了提取染料，加入125μL 0.6N的磷酸以及325μL丙酮，並將樣品劇烈渦旋，並接著以3000RPM進行微量離心持續15min以使細胞碎片成團。然後在Triad分光光度計(Dynex Technologies，Chantilly，Virginia，USA)中在620nM處測量200μL上清液的光學吸光度。來自大小相似的運載體處理的或用測試品處理的動物組(它們沒有注射染料)的背景OD620值作為背景扣除。然後，針對腫瘤重量將OD620值標準化，並相對於用運載體處理的腫瘤計算染料攝取量。
為了檢查本發明的一種化合物中斷血管的活性，採用伊文思藍染色測定作為腫瘤血管體積的一種測量法(Graff et al.，Eur J Cancer361433-1440，2000)。伊文思藍染料通過靜電作用與血清白蛋白在染料的磺酸基團與白蛋白中賴氨酸殘基的末端陽離子氮之間形成絡合物。染料離開循環非常緩慢，主要通過當仍與白蛋白相結合時彌散至血管外組織。由腫瘤吸收的白蛋白-染料絡合物位於非壞死組織的細胞外間隙，並且細胞內的吸收以及壞死區域中的吸收是可忽略不計的。腫瘤中染料的存在量是腫瘤細胞血量以及微血管通透性的一種測量法。預期本發明的這些化合物導致腫瘤染料攝入量相對於用運載體處理的動物實質性地降低。這種染料滲入腫瘤的降低與由於腫瘤脈管系統的阻塞而存在的流向腫瘤的血液缺失相一致，這與血管中斷的作用機制相一致。
實例10在人類PBMC中抑制炎症細胞因子的產生 使用Ficoll 400以及泛影酸鈉(密度為1.077g/ml)溶液將人類PBMC分離，並用RosetteSep(StemCell Technologies)進行純化。用人類IFN-γ(800U/ml，Pierce Biotechnology#R-IFNG-50)對PBMC進行預處理，以0.5x106/100μL/孔接種於含有培養基(RPMI 1640，10％FBS，1％青黴素/鏈黴素)的96孔U型底孔板中，在37℃下孵育過夜。然後，用1μg/ml的LPS(脂多糖，Sigma#L2654-1MG)或0.025％的SAC(Staphylococcus Aureus Cowan，Calbiochem-Novabiochem Corp.#507858)刺激細胞，並用一種待測試的化合物以不同濃度(其中最終DMSO的濃度低於0.5％)處理16至18小時。收集大約180μl/孔的上清液，並使用ELISA kit或Bio-plex(Bio-Rad)進行測量，以確定細胞因子產生的水平。使用Cell Counting Kit-8(Dojindo MolecularTechnologies，Inc.)確定細胞的存活。預期本發明的這些化合物廣泛地抑制促炎症反應細胞因子的產生。
實例11在大鼠與人類的PBMC中抑制糖皮質激素受體的水平 製備細胞 收集來自健康的人類志願者以及雄性SD大鼠的全血樣品，並且立刻將PBMC按照以下方法進行分離。用等體積的無菌的1xPBS稀釋5ml全血。將經稀釋的血液仔細塗覆在無菌的離心管中，不攪亂底層(底層含有5ml的菲可帕克以及密度梯度溶液)。在室溫下以1500xg將分層的血液離心30分鐘。仔細去除含有PBMC的中間薄層，將其轉移至另一個無菌的離心管中，並用PBS洗滌兩次以去除Percoll。將分離的大鼠以及人類的PBMC在10％的胎牛血清/DMEM中培養。
處理 用DMSO(對照物)、本發明的化合物、或17-DMAG在0、1、5、25、或100nM的濃度下(在DMSO中)處理大鼠以及人類的PBMC，持續16個小時。然後，收集細胞，並在冰冷的PBS中漂洗，並在液氮中儲存直到進行進一步的分析。
免疫印跡 在Western溶解緩衝液(10mmol/L的HEPES、42mmol/L的KCl、5mmol/L的MgCl2、0.1mmol/L的EDTA、0.1mmol/L的EGTA、1mmol/L的DTT、1％的Triton X-100、新鮮地補充有來自Pierce，Rockford，IL的1x蛋白酶抑制劑混合物(protease inhibitor cocktail))中製備PBMC。通過二金雞寧酸(bicinchoninic acid)測定(Pierce)對溶解物的蛋白濃度進行定量並將其標準化。將等量的蛋白質載入10％的NuPAGEBis-Tris Gel(Invitrogen)，並隨後轉移至聚偏二氟乙烯薄膜上。用TBST中的5％的牛奶將這些薄膜封閉。加入來自Santa Cruz Biotechnology，Inc.的糖皮質激素受體的第一抗體，並在室溫下搖動孵育1小時。在加入第二抗體之前在TBST中廣泛地洗滌這些印跡，在4℃下輕微搖動孵育過夜。再次廣泛地洗滌這些印跡，並用SuperSignal West Femto基片(Pierce)顯影。進行免疫印跡分析，以通過Quantity One software(來自Bio-Rad)測量總GR的水平。
實例12在人類PBMC與腎細胞，連同幾種人類癌細胞系中抑制糖皮質激素受體的水平 製備細胞 正常的人類腎近端小管上皮細胞以及腫瘤細胞系MV-4-11、Kasumi-1，以及Hela分別獲自Cambrex Bioproducts以及美國種質保存中心。用10％的胎牛血清/DMEM培養這些細胞。
收集來自健康的人類志願者的全血樣品，並如在實例11中所描述立刻將PBMC分離。將分離的人類PBMC在10％胎牛血清/DMEM中培養。
處理 用DMSO(對照物)、本發明的這些化合物、或17-DMAG以0、5、25、或100nM(在DMSO中)的濃度處理人類PBMC，kasumi-1、Mv-4-11、Hela、以及人類腎近端小管上皮細胞，持續16個小時。然後，收集細胞，並在冰冷的PBS中漂洗，並在液氮中儲存直到進一步分析。
免疫印跡 在Western溶解緩衝液(10mmol/L HEPES、42mmol/L KCl、5mmol/L MgCl2、0.1mmol/L EDTA、0.1mmol/L EGTA、1mmol/L DTT、1％Triton X-100、新鮮地補充有來自Pierce，Rockford，IL的1x蛋白酶抑制劑混合物)中製備PBMC、腎臟細胞以及腫瘤細胞團。通過雙金雞寧酸測定(Pierce)對溶解物的蛋白濃度進行定量並將其標準化。將等量的蛋白質載入10％的NuPAGE Bis-Tris Gel(Invitrogen)中，並隨後轉移至聚偏二氟乙烯薄膜上。用TBST中的5％的牛奶將這些薄膜封閉。加入來自Santa Cruz Biotechnology，Inc.的糖皮質激素受體的第一抗體，並在室溫下搖動孵育1小時。在加入第二抗體之前在TBST中廣泛地洗滌這些印跡，在4℃下輕微搖動孵育過夜。再次廣泛地洗滌這些印跡，並用SuperSignal West Femto基片(Pierce)顯影。預期本發明的化合物在癌細胞連同正常的PBMC以及腎臟細胞中抑制糖皮質激素受體的表達。
實例13在體內抑制糖皮質激素受體的水平 將雄性成體的斯普拉-道來(SD)大鼠每組五隻隨機分至五個測試組中，這些測試組接受如在表3中所示的處理。
表3 每日通過尾靜脈經靜脈內給予這些待測試的化合物，持續四天。在研究的第5天將所有大鼠處死。每隻動物收集大約1至2mL的血液樣品。然後，將這些血液樣品集中起來作為一組用於PBMC的分離。將PBMC分離，並如在實例11以及12中所描述，使用識別糖皮質激素受體的抗體製備免疫印跡。
在此引證的所有公開文件、專利申請、專利、以及其他文件，它們的全文都通過引用進行結合。若產生矛盾，以本說明書(包括定義)為主。此外，這些材料、方法、以及實例僅是闡述性的而無意進行限制。
雖然已對本發明特別地進行了展示並且參考其優選的實施方案的實施方案進行了說明，本領域的那些普通技術人員應該理解的是，可在不偏離由所附的權利要求所涵蓋的本發明的範圍時作出在形式以及細節方面的不同改變。
權利要求
1.一種由以下結構式表示的化合物
或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、或藥物前體，其中
L是空值、-S-CR12-、-O-CR12-、-NR14-CR12-、-CR12-S-、-CR12-O-、-CR12-NR13-、-CR12-CR12-、-CR12-、-O-、-S-、-NR14-、-O-O-、-S-S-、-NR13-NR13-、-O-S-、-S-O-、-S-NR13-、-O-NR13-、-NR13-O-、或-NR13-S-；
R1是一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、或-C(O)N(R13)2；
R2以及R3獨立地是-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
R5是-H、-X20R50、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、或一個可任選地取代的雜芳烷基；
R7以及R8，每次出現時，獨立地是-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、或一個可任選地取代的雜芳烷基；
R10以及R11，每次出現時，獨立地是-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、或一個可任選地取代的雜芳烷基；或者R10以及R11，與它們所附連的氮一起，形成一個可任選地取代的雜環基或一個可任選地取代的雜芳基；
每一個R12獨立地是-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、或一個可任選地取代的雜芳烷基；
每一個R13獨立地是-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、或一個可任選地取代的雜芳烷基；
每一個R14獨立地是一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、或一個可任選地取代的雜芳烷基；
R26是一個低級烷基；
R50是一個可任選地取代的芳基或一個可任選地取代的雜芳基；
X20是一個C1-C4烷基、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)、或S(O)p；
Z是一個取代基；
m，每次出現時，獨立地是1、2、3、或4；
p，每次出現時，獨立地是，1或2；
n是0、1、2、或3，並且
條件是當L是-S-CH2-、-CH2-O-、或-O-CH2-時，R1不是可任選地取代的低級烷基；
條件是當L是-S-CH2-並且R5是一個甲氧基苯基時，R1不是四氫-2H-吡喃-2-基；
條件是當L是-S-CH2-並且R5是-H時，R1不是可任選地取代的吡啶基或一個氟苯基；
條件是當L是-O-或-S-時，R1不是-C(O)N(R13)2可任選地取代的低級烷基；
條件是當L是-N(CH3)-或-O-，R1不是一種可任選地取代的氟苯基；
條件是當L是-CH2-，R1不是一個1，2，3-三唑基；
條件是當L是-CH2-或-CH2-CH2-時，R1不是可任選地取代的C1-C7烷基；並且
條件是當L是-CH2-S-，R1不是一個氯苯基。
2.如權利要求1所述的化合物，其中L是空值、-S-CR12-、-O-CR12-、-NR14-CR12-、-CR12-CR12-、-CR12-、-O-、-S-、或-NR14-。
3.如權利要求1所述的化合物，其中R2以及R3各自獨立地是OH、-SH、或-NHR7。
4.如權利要求1所述的化合物，其中R1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
5.如權利要求1所述的化合物，其中n是1。
6.如權利要求1所述的化合物，其中n是0。
7.如權利要求1所述的化合物，其中Z每次出現時獨立地是一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、烷氧基、滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2。
8.如權利要求7所述的化合物，其中Z是一個C1-C6烷基、一個C1-C6滷烷基、一個C1-C6烷氧基、一個C1-C6滷代烷氧基、一個C1-C6烷基硫烷基或一個C3-C6環烷基。
9.如權利要求1所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
R9每次出現時獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
q是零或從1至7的一個整數。
10.如權利要求9所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
q是零或從1至5的一個整數；並且
u是零或從1至5的一個整數。
11.如權利要求1所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
R33是一個滷素、低級烷基、一個低級烷氧基、一個低級滷烷基、一個低級滷代烷氧基、以及一個低級烷基硫烷基；
R34是H、一個低級烷基、或一個低級烷基羰基；並且
環B以及環C可以任選地被一個或多個取代基所取代。
12.如權利要求1所述的化合物，其中R5是選自下組，其構成為
以及
其中
X6，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X6基團是獨立地選自CH以及CR9；
X7，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X7基團是獨立地選自CH以及CR9；
X8，每次出現時，獨立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17；
X9，每次出現時，獨立地是N或CH；
X10，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X10基團是選自CH以及CR9；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是-H、一個烷基、一個芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
13.如權利要求12所述的化合物，其中R5是一個可任選地取代的吲哚基、一個可任選地取代的苯並咪唑基、一個可任選地取代的吲唑基、一個可任選地取代的3H-吲唑基、一個可任選地取代的吲嗪基、一個可任選地取代的喹啉基、一個可任選地取代的異喹啉基、一個可任選地取代的苯並噁唑基、一個可任選地取代的苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、一個可任選地取代的苯並呋喃基、一個可任選地取代的苯並噻唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噁唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噻唑基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並吡啶基、一個可任選地取代的苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、一個可任選地取代的苯並三唑基、一個可任選地取代的四氫吲哚基、一個可任選地取代的氮雜吲哚基、一個可任選地取代的喹唑啉基、一個可任選地取代的嘌呤基、一個可任選地取代的咪唑並[4，5-a]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並[1，2-a]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的吡啶並噠嗪基、一個可任選地取代的吡唑並嘧啶基、一個可任選地取代的吡咯並[2，3]嘧啶基、一個可任選地取代的吡唑並[3，4]嘧啶基、一個可任選地取代的環戊咪唑基、一個可任選地取代的環戊三唑基、一個可任選地取代的吡咯並吡唑基、一個可任選地取代的吡咯並咪唑基、一個可任選地取代的吡咯並三唑基、一個可任選地取代的苯並(b)噻吩基。
14.如權利要求1所述的化合物，其中R5是選自下組，其構成為
以及
其中
X11，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)；
X12，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X12基團是獨立地選自CH以及CR9；
X13，每次出現時，獨立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是一個烷基或一個芳烷基。
15.如權利要求1所述的化合物，其中R5是
其中R27，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或者-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R27基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個可任選地取代的環烷基或可任選地取代的雜環基的環。
16.如權利要求1所述的化合物，其中R5是X20R50。
17.如權利要求16所述的化合物，其中X20是一個C1-C4烷基並且R50是一個可任選地取代的苯基。
18.如權利要求1所述的化合物，其中R5是-H。
19.如權利要求1所述的化合物，其中該化合物是具有式(II)的一種化合物
20.如權利要求19所述的化合物，其中L是空值、-S-CR12-、-O-CR12-、-NR14-CR12-、-CR12-CR12-、-CR12-、-O-、-S-、或-NR14-。
21.如權利要求19所述的化合物，其中R1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
22.如權利要求19所述的化合物，其中R2以及R3各自獨立地是-OH、-SH、或-NHR7。
23.如權利要求19所述的化合物，其中Z獨立地是一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、烷氧基、滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2。
24.如權利要求23所述的化合物，其中Z是一個C1-C6烷基、一個C1-C6滷烷基、一個C1-C6烷氧基、一個C1-C6滷代烷氧基、一個C1-C6烷基硫烷基或一個C3-C6環烷基。
25.如權利要求19所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
q是零或從1至7的一個整數。
26.如權利要求25所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
q是零或從1至5的一個整數；並且
u是零或從1至5的一個整數。
27.如權利要求19所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
R33是一個滷素、低級烷基、一個低級烷氧基、一個低級滷烷基、一個低級滷代烷氧基、以及一個低級烷基硫烷基；
R34是H、一個低級烷基、或一個低級烷基羰基；並且
環B以及環C可以任選地被一個或多個取代基所取代。
28.如權利要求19所述的化合物，其中R5是選自下組，其構成為
以及
其中
X6，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X6基團是獨立地選自CH以及CR9；
X7，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X7基團是獨立地選自CH以及CR9；
X8，每次出現時，獨立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17；
X9，每次出現時，獨立地是N或CH；
X10，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X10基團是選自CH以及CR9；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是-H、一個烷基、一個芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
29.如權利要求28所述的化合物，其中R5是一個可任選地取代的吲哚基、一個可任選地取代的苯並咪唑基、一個可任選地取代的吲唑基、一個可任選地取代的3H-吲唑基、一個可任選地取代的吲嗪基、一個可任選地取代的喹啉基、一個可任選地取代的異喹啉基、一個可任選地取代的苯並噁唑基、一個可任選地取代的苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、一個可任選地取代的苯並呋喃基、一個可任選地取代的苯並噻唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噁唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噻唑基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並吡啶基、一個可任選地取代的苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、一個可任選地取代的苯並三唑基、一個可任選地取代的四氫吲哚基、一個可任選地取代的氮雜吲哚基、一個可任選地取代的喹唑啉基、一個可任選地取代的嘌呤基、一個可任選地取代的咪唑並[4，5-a]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並[1，2-a]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的吡啶並噠嗪基、一個可任選地取代的吡唑並嘧啶基、一個可任選地取代的吡咯並[2，3]嘧啶基、一個可任選地取代的吡唑並[3，4]嘧啶基、一個可任選地取代的環戊咪唑基、一個可任選地取代的環戊三唑基、一個可任選地取代的吡咯並吡唑基、一個可任選地取代的吡咯並咪唑基、一個可任選地取代的吡咯並三唑基、一個可任選地取代的苯並(b)噻吩基。
30.如權利要求19所述的化合物，其中R5是選自下組，其構成為
以及
其中
X11，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)；
X12，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X12基團是獨立地選自CH以及CR9；
X13，每次出現時，獨立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是一個烷基或一個芳烷基。
31.如權利要求19所述的化合物，其中R5是
其中R27，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或者-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R27基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個可任選地取代的環烷基或可任選地取代的雜環基的環。
32.如權利要求19所述的化合物，其中R5是X20R50。
33.如權利要求32所述的化合物，其中X20是一個C1-C4烷基並且R50是一個可任選地取代的苯基。
34.如權利要求19所述的化合物，其中R5是-H。
35.如權利要求22至34中任何一項所述的化合物，其中L是-S-CH2-或-S-，並且R1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
36.由以下結構式表示的一種化合物
或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、或一種藥物前體，其中
L』是-S-CR12-、-O-CR12-、-O-、或-S-；
R』1是一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、可任選地取代的芳烷基、一種可任選地取代的雜芳烷基、或-C(O)N(R13)2；
R2以及R3獨立地是-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
R』5是-X20R50、一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、或一種可任選地取代的雜芳烷基；
R7以及R8，每次出現時，獨立地是-H、一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、或一種可任選地取代的雜芳烷基；
R10以及R11，每次出現時，獨立地是-H、一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、或一種可任選地取代的雜芳烷基；或者R10以及R11，與它們所附連的氮一起，形成一種可任選地取代的雜環基或一種可任選地取代的雜芳基；
每一個R12獨立地是-H、一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、或一種可任選地取代的雜芳烷基；
每一個R13獨立地是-H、一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、或一種可任選地取代的雜芳烷基；
R26是一個低級烷基；
R50是一個可任選地取代的芳基或一個可任選地取代的雜芳基；
X20是一個C1-C4烷基、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)、或S(O)p；
Z是一個取代基；
p，每次出現時，獨立地是，1或2；
m，每次出現時，獨立地是1、2、3、或4；
n是0、1、2、或3，並且
條件是當L』是-S-CH2-並且R』5是一個甲氧基苯基時，R』1不是四氫-2H-吡喃-2-基；
條件是當L』是-O-或-S-時，R』1不是-C(O)N(R13)2。
37.如權利要求36所述的化合物，其中L』是-S-CR12-或-S-。
38.如權利要求36所述的化合物，其中R』1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
39.如權利要求36所述的化合物，其中R2以及R3各自獨立地是-OH、-SH、或-NHR7。
40.如權利要求36所述的化合物，其中Z是一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、一種可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一種滷烷基、一種雜烷基、烷氧基、滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2。
41.如權利要求40所述的化合物，其中Z是一個C1-C6烷基、一個C1-C6滷烷基、一個C1-C6烷氧基、一個C1-C6滷代烷氧基、一個C1-C6烷基硫烷基或一個C3-C6環烷基。
42.如權利要求36所述的化合物，其中R』5由下式表示
其中
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2。
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
q是零或從1至7的一個整數。
43.如權利要求42所述的化合物，其中R』5由下式表示
其中
q是零或從1至5的一個整數；並且
u是零或從1至5的一個整數。
44.如權利要求36所述的化合物，其中R』5由下式表示
其中
R33是一個滷素、低級烷基、一個低級烷氧基、一個低級滷烷基、一個低級滷代烷氧基、以及一個低級烷基硫烷基；
R34是H、一個低級烷基、或一個低級烷基羰基；並且
環B以及環C可以任選地被一個或多個取代基所取代。
45.如權利要求36所述的化合物，其中R』5是選自下組，其構成為
以及
其中
X6，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X6基團是獨立地選自CH以及CR9；
X7，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X7基團是獨立地選自CH以及CR9；
X8，每次出現時，獨立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17；
X9，每次出現時，獨立地是N或CH；
X10，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X10是選自CH以及CR9；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是-H、一個烷基、一個芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
46.如權利要求45所述的化合物，其中R』5是一個可任選地取代的吲哚基、一個可任選地取代的苯並咪唑基、一個可任選地取代的吲唑基、一個可任選地取代的3H-吲唑基、一個可任選地取代的吲嗪基、一個可任選地取代的喹啉基、一個可任選地取代的異喹啉基、一個可任選地取代的苯並噁唑基、一個可任選地取代的苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、一個可任選地取代的苯並呋喃基、一個可任選地取代的苯並噻唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噁唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噻唑基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並吡啶基、一個可任選地取代的苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、一個可任選地取代的苯並三唑基、一個可任選地取代的四氫吲哚基、一個可任選地取代的氮雜吲哚基、一個可任選地取代的喹唑啉基、一個可任選地取代的嘌呤基、一個可任選地取代的咪唑並[4，5-a]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並[1，2-a]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的吡啶並噠嗪基、一個可任選地取代的吡唑並嘧啶基、一個可任選地取代的吡咯並[2，3]嘧啶基、一個可任選地取代的吡唑並[3，4]嘧啶基、一個可任選地取代的環戊咪唑基、一個可任選地取代的環戊三唑基、一個可任選地取代的吡咯並吡唑基、一個可任選地取代的吡咯並咪唑基、一個可任選地取代的吡咯並三唑基、一個可任選地取代的苯並(b)噻吩基。
47.如權利要求36所述的化合物，其中R』5是選自下組，其構成為
以及
其中
X11，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)；
X12，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X12基團是獨立地選自CH以及CR9；
X13，每次出現時，獨立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是一個烷基或一個芳烷基。
48.如權利要求36所述的化合物，其中R』5是
其中R27，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R27基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個可任選地取代的環烷基或可任選地取代的雜環基的環。
49.如權利要求36所述的化合物，其中R』5是X20R50。
50.如權利要求49所述的化合物，其中X20是一個C1-C4烷基並且R50是一個可任選地取代的苯基。
51.如權利要求39至50中任何一項所述的化合物，其中L』是-S-CH2-或-S-，並且R』1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
52.如權利要求36所述的化合物，其中該化合物由下式表示
其中
X41是O、S、或NR42；
X42是CR44或N；
Y40是N或CR43；
Y41是N或CR45；
Y42，每次出現時，獨立地是N、C或CR46；
R41是-H、-OH、-SH、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、一個烷氧基或環烷氧基、一個滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7，、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
R42是-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、一個滷烷基、一個雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；
R43以及R44獨立地是-H、-OH、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43以及R44與它們所附連的這些碳原子一起形成一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜環基、或一個可任選地取代的雜芳基；
R45是-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；並且
R46，每次出現時，獨立地選自下組，其構成為H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11。
53.如權利要求52所述的化合物，其中X41是NR42並且X42是CR44。
54.如權利要求52所述的化合物，其中X41是NR42並且X42是N。
55.如權利要求52所述的化合物，其中R41是選自下組，其構成為-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基、以及低級環烷氧基。
56.如權利要求52所述的化合物，其中R41是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及環丙氧基。
57.如權利要求52所述的方法，其中X41是NR42，並且R42是選自下組，其構成為-H、一個低級烷基、一個低級環烷基、-C(O)N(R27)2、以及-C(O)OH，其中每一個R27獨立地是-H或一個低級烷基。
58.如權利要求52所述的化合物，其中X41是NR42，並且R42是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、以及-C(O)N(CH3)2。
59.如權利要求52所述的化合物，其中R43以及R44是獨立地選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及環丙氧基。
60.如權利要求52所述的化合物，其中X42是CR44；Y40是CR43；並且R43以及R44與它們所附連的這些碳原子一起形成一個環鏈烯基、一個芳基、雜環基、或雜芳基的環。
61.如權利要求60所述的化合物，其中R43以及R44與它們所附連的這些碳原子一起形成一個C5-C8環烯基或一個C5-C8芳基。
62.如權利要求60所述的化合物，其中R45或CR45是選自下組，其構成為-H、-OH、-SH、-NH2、一個低級烷氧基、一個低級烷基氨基、以及一個低級二烷基氨基。
63.如權利要求62所述的化合物，其中R45是選自下組，其構成為-H、-OH、甲氧基以及乙氧基。
64.如權利要求60所述的化合物，其中X41是O。
65.如權利要求52所述的化合物，其中L』是-S-CR12-或-S-。
66.如權利要求65所述的化合物，其中R』1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
67.如權利要求52所述的化合物，其中該化合物由下式表示
或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、或一種藥物前體。
68.如權利要求67所述的化合物，其中X42是CR44，並且R43以及R44是獨立地選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及環丙氧基。
69.如權利要求67所述的化合物，其中X42是CR44，並且R43以及R44與它們所附連的這些碳原子一起，形成一個環鏈烯基、芳基、雜環基、或雜芳基的環。
70.如權利要求69所述的化合物，其中R43以及R44，與它們所附連的這些碳原子一起，形成一個C5-C8環烯基或一個C5-C8芳基。
71.如權利要求67所述的化合物，其中X42是CR44。
72.如權利要求67所述的化合物，其中X42是N。
73.如權利要求67所述的化合物，其中L』是-S-CR12-或-S-。
74.如權利要求73所述的化合物，其中R』1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
75.如權利要求67所述的化合物，其中該化合物由下式表示
或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、或一種藥物前體，其中
X45是CR54或N；
R56是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、異丙基、以及環丙基；
R52是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH、以及-C(O)N(CH3)2；
R53以及R54各自獨立地是-H、甲基、乙基、或異丙基；或者
R53以及R54與它們所附連的這些碳原子一起形成一個苯基、環己烯基、或環辛烯基的環；並且
R55是選自下組，其構成為-H、-OH、-OCH3、以及OCH2CH3。
76.如權利要求52所述的化合物，其中該化合物由以下結構式表示
77.如權利要求76所述的化合物，其中R41是選自下組，其構成為-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基、以及低級環烷氧基。
78.如權利要求77所述的化合物，其中R41是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及環丙氧基。
79.如權利要求78所述的化合物，其中R42是-H或一個可任選地取代的低級烷基。
80.如權利要求79所述的化合物，其中L』是-S-CR12-或-S-。
81.如權利要求80所述的化合物，其中R』1是一個可任選地取代的苯基、一個可任選地取代的噻唑基、一個可任選地取代的吡啶基、一個可任選地取代的二氫呋喃酮、一個可任選地取代的嘧啶二酮、一個可任選地取代的咪唑基、或-C(O)N(R13)2。
82.如權利要求81所述的化合物，其中L』是-S-CR12。
83.由以下結構式表示的一種化合物
或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、或一種藥物前體，其中
Y是O或S；
R3是-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
R5是-H、-X20R50、一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、或一種可任選地取代的雜芳烷基；
R7以及R8，每次出現時，獨立地是-H、一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基，一種可任選地取代的芳烷基、或一種可任選地取代的雜芳烷基；
R10以及R11，每次出現時，獨立地是-H、一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、或一種可任選地取代的雜芳烷基；或者R10以及R11，與它們所附連的氮一起，形成一種可任選地取代的雜環基或一種可任選地取代的雜芳基；
R26是一個低級烷基；
R35以及R36，每次出現時，獨立地是-H、一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、或一種可任選地取代的雜芳烷基；或者R35以及R36，與它們所附連的氮一起，形成一個5至7元的雜環；
R50是一個可任選地取代的芳基或一個可任選地取代的雜芳基；
X20是一個C1-C4烷基、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)、或S(O)p；
Z是一個取代基；
t是0、1、2、3、或4；
p，每次出現時，獨立地是，1或2。
84.如權利要求83所述的化合物，其中R3是-OH、-SH、或-NHR7。
85.如權利要求83所述的化合物，其中n是1。
86.如權利要求83所述的化合物，其中n是0。
87.如權利要求83所述的化合物，其中R35或R36之一是-H。
88.如權利要求87所述的化合物，其中R35與R36均是-H。
89.如權利要求83所述的化合物，其中R35以及R36，與它們所附連的N一起，形成一個5至6元的雜環。
90.如權利要求83所述的化合物，其中Z，每次出現時，獨立地是一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、一種可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一種滷烷基、一種雜烷基、烷氧基、滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2。
91.如權利要求90所述的化合物，其中Z是一個C1-C6烷基、一個C1-C6滷烷基、一個C1-C6烷氧基、一個C1-C6滷代烷氧基、一個C1-C6烷基硫烷基或一個C3-C6環烷基。
92.如權利要求83所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
q是零或從1至7的一個整數。
93.如權利要求92所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
q是零或從1至5的一個整數；並且
u是零或從1至5的一個整數。
94.如權利要求83所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
R33是一個滷素、低級烷基、一個低級烷氧基、一個低級滷烷基、一個低級滷代烷氧基、以及一個低級烷基硫烷基；
R34是H、一個低級烷基、或一個低級烷基羰基；並且
環B以及環C可以任選地被一個或多個取代基所取代。
95.如權利要求83所述的化合物，其中R5是選自下組，其構成為
以及
其中
X6，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X6基團是獨立地選自CH以及CR9；
X7，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X7基團是獨立地選自CH以及CR9；
X8，每次出現時，獨立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17；
X9，每次出現時，獨立地是N或CH；
X10，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X10基團是選自CH以及CR9；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是-H、一個烷基、一個芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
96.如權利要求95所述的化合物，其中R5是一個可任選地取代的吲哚基、一個可任選地取代的苯並咪唑基、一個可任選地取代的吲唑基、一個可任選地取代的3H-吲唑基、一個可任選地取代的吲嗪基、一個可任選地取代的喹啉基、一個可任選地取代的異喹啉基、一個可任選地取代的苯並噁唑基、一個可任選地取代的苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、一個可任選地取代的苯並呋喃基、一個可任選地取代的苯並噻唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噁唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噻唑基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並吡啶基、一個可任選地取代的苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、一個可任選地取代的苯並三唑基、一個可任選地取代的四氫吲哚基、一個可任選地取代的氮雜吲哚基、一個可任選地取代的喹唑啉基、一個可任選地取代的嘌呤基、一個可任選地取代的咪唑並[4，5-a]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並[1，2-a]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的吡啶並噠嗪基、一個可任選地取代的吡唑並嘧啶基、一個可任選地取代的吡咯並[2，3]嘧啶基、一個可任選地取代的吡唑並[3，4]嘧啶基、一個可任選地取代的環戊咪唑基、一個可任選地取代的環戊三唑基、一個可任選地取代的吡咯並吡唑基、一個可任選地取代的吡咯並咪唑基、一個可任選地取代的吡咯並三唑基、一個可任選地取代的苯並(b)噻吩基。
97.如權利要求83所述的化合物，其中R5是選自下組，其構成為
以及
其中
X11，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)；
X12，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X12基團是獨立地選自CH以及CR9；
X13，每次出現時，獨立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是一個烷基或一個芳烷基。
98.如權利要求83所述的化合物，其中R5是
99.如權利要求83所述的化合物，其中R5是X20R50。
100.如權利要求99所述的化合物，其中X20是一個C1-C4烷基並且R50是一個可任選地取代的苯基。
101.如權利要求83所述的化合物，其中R5是-H。
102.如權利要求83所述的化合物，其中該化合物由以下結構式表示
其中
R2是-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；並且
n是0、1、2、或3
103.如權利要求102所述的化合物，其中該化合物由以下結構式表示
104.如權利要求103所述的化合物，其中R2以及R3獨立地是-OH、-SH、或-NHR7。
105.如權利要求103所述的化合物，其中R35或R36之一是-H。
106.如權利要求105所述的化合物，其中R35以及R36均是-H。
107.如權利要求103所述的化合物，其中Z，每次出現時，獨立地是一種可任選地取代的烷基、一種可任選地取代的鏈烯基、一種可任選地取代的炔基、一種可任選地取代的環烷基、一種可任選地取代的環烯基、一種可任選地取代的雜環基、一種可任選地取代的芳基、一種可任選地取代的雜芳基、一種可任選地取代的芳烷基、一種可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一種滷烷基、一種雜烷基、烷氧基、滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2。
108.如權利要求107所述的化合物，其中Z是一個C1-C6烷基、一個C1-C6滷烷基、一個C1-C6烷氧基、一個C1-C6滷代烷氧基、一個C1-C6烷基硫烷基或一個C3-C6環烷基。
109.如權利要求103所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
q是零或從1至7的一個整數。
110.如權利要求109所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
q是零或從1至5的一個整數；並且
u是零或從1至5的一個整數。
111.如權利要求103所述的化合物，其中R5由下式表示
其中
R33是一個滷素、低級烷基、一個低級烷氧基、一個低級滷烷基、一個低級滷代烷氧基、以及一個低級烷基硫烷基；
R34是H、一個低級烷基、或一個低級烷基羰基；並且
環B以及環C可以任選地被一個或多個取代基所取代。
112.如權利要求103所述的化合物，其中R5是選自下組，其構成為
以及
其中
X6，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X6基團是獨立地選自CH以及CR9；
X7，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X7基團是獨立地選自CH以及CR9；
X8，每次出現時，獨立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17；
X9，每次出現時，獨立地是N或CH；
X10，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X10基團是選自CH以及CR9；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是-H、一個烷基、一個芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
113.如權利要求112所述的化合物，其中R5是一個可任選地取代的吲哚基、一個可任選地取代的苯並咪唑基、一個可任選地取代的吲唑基、一個可任選地取代的3H-吲唑基、一個可任選地取代的吲嗪基、一個可任選地取代的喹啉基、一個可任選地取代的異喹啉基、一個可任選地取代的苯並噁唑基、一個可任選地取代的苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、一個可任選地取代的苯並呋喃基、一個可任選地取代的苯並噻唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噁唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噻唑基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並吡啶基、一個可任選地取代的苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、一個可任選地取代的苯並三唑基、一個可任選地取代的四氫吲哚基、一個可任選地取代的氮雜吲哚基、一個可任選地取代的喹唑啉基、一個可任選地取代的嘌呤基、一個可任選地取代的咪唑並[4，5-a]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並[1，2-a]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的吡啶並噠嗪基、一個可任選地取代的吡唑並嘧啶基、一個可任選地取代的吡咯並[2，3]嘧啶基、一個可任選地取代的吡唑並[3，4]嘧啶基、一個可任選地取代的環戊咪唑基、一個可任選地取代的環戊三唑基、一個可任選地取代的吡咯並吡唑基、一個可任選地取代的吡咯並咪唑基、一個可任選地取代的吡咯並三唑基、一個可任選地取代的苯並(b)噻吩基。
114.如權利要求103所述的化合物，其中R5是選自下組，其構成為
以及
其中
X11，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)；
X12，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X12基團是獨立地選自CH以及CR9；
X13，每次出現時，獨立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是一個烷基或一個芳烷基。
115.如權利要求103所述的化合物，其中R5是
116.如權利要求103所述的化合物，其中R5是X20R50。
117.如權利要求116所述的化合物，其中X20是一個C1-C4烷基並且R50是一個可任選地取代的苯基。
118.如權利要求103所述的化合物，其中R5是-H。
119.如權利要求103所述的化合物，其中該化合物由下式表示
其中
X41是O、S、或NR42；
X42是CR44或N；
Y40是N或CR43；
Y41是N或CR45；
Y42，每次出現時，獨立地是N、C或CR46；
R41是-H、-OH、-SH、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、一個烷氧基或環烷氧基、一個滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
R42是-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、一個滷烷基、一個雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；
R43以及R44獨立地是-H、-OH、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43以及R44與它們所附連的這些碳原子一起形成一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜環基、或一個可任選地取代的雜芳基；
R45是-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；
R46，每次出現時，獨立地選自下組，其構成為H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11。
120.如權利要求119所述的化合物，其中X41是NR42並且X42是CR44。
121.如權利要求119所述的化合物，其中X41是NR42並且X42是N。
122.如權利要求119所述的化合物，其中R41是選自下組，其構成為-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基、以及低級環烷氧基。
123.如權利要求119所述的化合物，其中R41是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及環丙氧基。
124.如權利要求119所述的方法，其中X41是NR42，並且R42是選自下組，其構成為-H、一個低級烷基、一個低級環烷基、-C(O)N(R27)2、以及-C(O)OH，其中每一個R27獨立地是-H或一個低級烷基。
125.如權利要求119所述的化合物，其中X41是NR42，並且R42是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、以及-C(O)N(CH3)2。
126.如權利要求119所述的化合物，其中R43以及R44是獨立地選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及環丙氧基。
127.如權利要求119所述的化合物，其中X42是CR44；Y40是CR43；並且R43以及R44與它們所附連的這些碳原子一起形成一個環鏈烯基、一個芳基、雜環基、或雜芳基的環。
128.如權利要求127所述的化合物，其中R43以及R44與它們所附連的這些碳原子一起形成一個C5-C8環烯基或一個C5-C8芳基。
129.如權利要求127所述的化合物，其中R45或CR45是選自下組，其構成為-H、-OH、-SH、-NH2、一個低級烷氧基、一個低級烷基氨基、以及一個低級二烷基氨基。
130.如權利要求129所述的化合物，其中R45是選自下組，其構成為-H、-OH、甲氧基以及乙氧基。
131.如權利要求127所述的化合物，其中X41是O。
132.如權利要求119所述的化合物，其中R35或R36之一是-H。
133.如權利要求132所述的化合物，其中R35以及R36均是-H。
134.如權利要求119所述的化合物，其中該化合物由以下結構式表示
或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、或一種藥物前體。
135.如權利要求134所述的化合物，其中X42是CR44，並且R43以及R44是獨立地選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及環丙氧基。
136.如權利要求134所述的化合物，其中X42是CR44，並且R43以及R44與它們所附連的這些碳原子一起，形成一個環鏈烯基、芳基、雜環基、或雜芳基的環。
137.如權利要求136所述的化合物，其中R43以及R44，與它們所附連的這些碳原子一起，形成一個C5-C8環烯基或一個C5-C8芳基。
138.如權利要求134所述的化合物，其中X42是CR44。
139.如權利要求134所述的化合物，其中X42是N。
140.如權利要求134所述的化合物，其中R35或R36之一是-H。
141.如權利要求140所述的化合物，其中R35以及R36均是-H。
142.如權利要求134所述的化合物，其中該化合物由以下結構式表示
或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、或一種藥物前體，其中
X45是CR54或N；
R56是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、異丙基、以及環丙基；
R52是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH、以及-C(O)N(CH3)2；
R53以及R54各自獨立地是-H、甲基、乙基、或異丙基；或者
R53以及R54與它們所附連的這些碳原子一起形成一個苯基、環己烯基、或環辛烯基的環；並且
R55是選自下組，其構成為-H、-OH、-OCH3、以及OCH2CH3。
143.如權利要求142所述的化合物，其中R35或R36之一是-H。
144.如權利要求143所述的化合物，其中R35與R36均是-H。
145.如權利要求119所述的化合物，其中該化合物由以下結構式表示
146.如權利要求145所述的化合物，其中R41是選自下組，其構成為-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基、以及低級環烷氧基。
147.如權利要求146所述的化合物，其中R41是選自下組，其構成為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及環丙氧基。
148.如權利要求147所述的化合物，其中R42是-H或一個可任選地取代的低級烷基。
149.如權利要求148所述的化合物，其中R35或R36之一是-H。
150.如權利要求149所述的化合物，其中R35與R36均是-H。
151.由以下結構式表示的一種化合物
或它的一個互變異構體、藥物上可接受的鹽、或一種藥物前體，其中
Y是-O-或-S-；
R1是一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、或-C(O)N(R13)2；
R』3是-OH、-SH、-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
R』5是-X20R50、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、或一個可任選地取代的雜芳烷基；
R6是一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、烷氧基、滷代烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
R7以及R8，每次出現時，獨立地是-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、或一個可任選地取代的雜芳烷基；
R10以及R11，每次出現時，獨立地是-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、或一個可任選地取代的雜芳烷基；或者R10以及R11，與它們所附連的氮一起，形成一個可任選地取代的雜環基或一個可任選地取代的雜芳基；
R26是一個低級烷基；
R50是一個可任選地取代的芳基或一個可任選地取代的雜芳基；
X20是一個C1-C4烷基、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)、或S(O)p；
Z是一個取代基；
m，每次出現時，獨立地是1、2、3、或4；
p，每次出現時，獨立地是，1或2；
n是0、1、2、或3，並且
條件是當Y是-S-並且R1是一個可任選地取代的C1-C3烷基時，則R』3不是-OCH2OMe；
條件是當Y是-S-、R1是Me並且R』5是低級烷基時，則R6不是滷素。
152.如權利要求151所述的化合物，其中n是0或1。
153.如權利要求152所述的化合物，其中n是0。
154.如權利要求151所述的化合物，其中Y是-O-。
155.如權利要求151所述的化合物，其中Y是-S-。
156.如權利要求151所述的化合物，其中R1是一個可任選地取代的低級烷基。
157.如權利要求151所述的化合物，其中R』3是C1-C6烷氧基或-OH。
158.如權利要求151所述的化合物，其中R6是一個C1-C6烷基、一個C1-C6滷烷基、一個C1-C6烷氧基、一個C1-C6滷代烷氧基、一個C1-C6烷基硫烷基或一個C3-C6環烷基。
159.如權利要求151所述的化合物，其中R』5由下式表示
其中
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
q是零或從1至7的一個整數。
160.如權利要求159所述的化合物，其中R』5由下式表示
其中
q是零或從1至5的一個整數；並且
u是零或從1至5的一個整數。
161.如權利要求151所述的化合物，其中R』5由下式表示
其中
R33是一個滷素、低級烷基、一個低級烷氧基、一個低級滷烷基、一個低級滷代烷氧基、以及一個低級烷基硫烷基；
R34是H、一個低級烷基、或一個低級烷基羰基；並且
環B以及環C可以任選地被一個或多個取代基所取代。
162.如權利要求151所述的化合物，其中R』5是選自下組，其構成為
以及
其中
X6，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X6基團是獨立地選自CH以及CR9；
X7，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少三個X7基團是獨立地選自CH以及CR9；
X8，每次出現時，獨立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17；
X9，每次出現時，獨立地是N或CH；
X10，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X10基團是選自CH以及CR9；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是-H、一個烷基、一個芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
163.如權利要求162所述的化合物，其中R』5是一個可任選地取代的吲哚基、一個可任選地取代的苯並咪唑基、一個可任選地取代的吲唑基、一個可任選地取代的3H-吲唑基、一個可任選地取代的吲嗪基、一個可任選地取代的喹啉基、一個可任選地取代的異喹啉基、一個可任選地取代的苯並噁唑基、一個可任選地取代的苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、一個可任選地取代的苯並呋喃基、一個可任選地取代的苯並噻唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噁唑基、一個可任選地取代的苯並[d]異噻唑基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的噻唑並[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[5，4-c]吡啶基、一個可任選地取代的噁唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的[5，4-b]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並吡啶基、一個可任選地取代的苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、一個可任選地取代的苯並三唑基、一個可任選地取代的四氫吲哚基、一個可任選地取代的氮雜吲哚基、一個可任選地取代的喹唑啉基、一個可任選地取代的嘌呤基、一個可任選地取代的咪唑並[4，5-a]吡啶基、一個可任選地取代的咪唑並[1，2-a]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、一個可任選地取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的3H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、一個可任選地取代的吡啶並噠嗪基、一個可任選地取代的吡唑並嘧啶基、一個可任選地取代的吡咯並[2，3]嘧啶基、一個可任選地取代的吡唑並[3，4]嘧啶基、一個可任選地取代的環戊咪唑基、一個可任選地取代的環戊三唑基、一個可任選地取代的吡咯並吡唑基、一個可任選地取代的吡咯並咪唑基、一個可任選地取代的吡咯並三唑基、一個可任選地取代的苯並(b)噻吩基。
164.如權利要求151所述的化合物，其中R』5是選自下組，其構成為
以及
其中
X11，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)；
X12，每次出現時，獨立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，條件是至少一個X12基團是獨立地選自CH以及CR9；
X13，每次出現時，獨立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17；
R9，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、或一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R9基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個稠合環；並且
R17，每次出現時，獨立地是一個烷基或一個芳烷基。
165.如權利要求151所述的化合物，其中R』5是
其中X1、X2、以及X3各自獨立地是C(R27)2、NR77、C(O)、S(O)2、O或S；
R27，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、氰基、硝基、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
或者兩個R27基團與它們所附連的這些碳原子一起形成一個可任選地取代的環烷基或可任選地取代的雜環基的環。
R77，每次出現時，獨立地是一個取代基，該取代基選自下組，其構成為-H、一個可任選地取代的烷基、一個可任選地取代的鏈烯基、一個可任選地取代的炔基、一個可任選地取代的環烷基、一個可任選地取代的環烯基、一個可任選地取代的雜環基、一個可任選地取代的芳基、一個可任選地取代的雜芳基、一個可任選地取代的芳烷基、一個可任選地取代的雜芳烷基、滷素、胍基、一個羥烷基、烷氧基烷基、滷烷基、一個雜烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；並且
r是0或1。
166.如權利要求151所述的化合物，其中R』5是X20R50。
167.如權利要求166所述的化合物，其中X20是一個C1-C4烷基並且R50是一個可任選地取代的苯基。
168.在細胞內抑制Hsp90的一種方法，包括給予該細胞一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
169.在一個哺乳動物體內治療或防止增生性病症的一種方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
170.在一個哺乳動物體內治療癌症的一種方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
171.誘導一種c-kit蛋白的降解的一種方法，包括給予哺乳動物一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
172.在一個哺乳動物體內治療一種與c-kit有關的癌症的一種方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
173.誘導一種Bcr-Abl蛋白的降解的一種方法，包括給予哺乳動物一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
174.在一個哺乳動物體內治療一種與Bcr-Abl有關的癌症的一種方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
175.誘導一種FLT3蛋白的降解的一種方法，包括給予哺乳動物一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
176.在一個哺乳動物體內治療一種與FLT3有關的癌症的一種方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
177.誘導一種EGFR蛋白的降解的一種方法，包括給予哺乳動物一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
178.在一個哺乳動物體內治療一種與EGFR有關的癌症的一種方法，包括給予該哺乳動物一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
179.在一位有需要的受試者體內治療或抑制血管發生的一種方法，包括給予該受試者一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
180.在一個新血管系統中阻斷、阻塞、或以其他方式使血流中斷的一種方法，包括用一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的化合物與該新血管系統相接觸。
181.如權利要求180所述的方法，其中該新血管系統是在一位受試者體內並且通過給予該受試者一個有效量的該化合物在該受試者體內使該新血管系統中的血流被阻斷、阻塞、或以其他方式被中斷。
182.如權利要求181所述的方法，其中該受試者是人類。
183.治療一種非何杰金氏淋巴瘤的一種方法，包括給予哺乳動物一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物、或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、或一種藥物前體。
184.如權利要求183所述的方法，其中該非何杰金氏淋巴瘤是一種B細胞非何杰金氏淋巴瘤。
185.如權利要求184所述的方法，其中該B細胞非何杰金氏淋巴瘤是選自下組，其構成為伯基特淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、漿細胞瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤、以及淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦爾丹斯特倫氏巨球蛋白血症。
186.如權利要求183所述的方法，其中該非何杰金氏淋巴瘤是一種T細胞非何杰金氏淋巴瘤。
187.如權利要求186所述的方法，其中該T細胞非何杰金氏淋巴瘤是選自下組，其構成為間變性大細胞淋巴瘤、前體T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤、非特異性外周T-細胞淋巴瘤、以及血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。
188.在一位受試者體內治療或防止一種感染的一種方法，包括給予該受試者一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物、或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、或一種藥物前體。
189.在一位受試者體內治療或防止一種真菌感染的一種方法，包括給予該受試者一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物、或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、或一種藥物前體。
190.在一位受試者體內治療或防止一種細菌感染的一種方法，包括給予該受試者一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物、或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、或一種藥物前體。
191.在一位受試者體內治療或防止一種病毒感染的一種方法，包括給予該受試者一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物、或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、或一種藥物前體。
192.在一位受試者體內治療或防止一種寄生蟲感染的一種方法，包括給予該受試者一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物、或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、或一種藥物前體。
193.如權利要求188至192中任何一項所述的方法，其中將一種額外的治療劑與該化合物一起給藥。
194.在一位受試者體內抑制拓撲異構酶II的一種方法，包括給予該受試者一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物、或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、或一種藥物前體。
195.在細胞內調整體內抑制糖皮質激素受體的活力的一種方法，包括給予該細胞一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物、或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、或一種藥物前體。
196.在一位受試者體內治療或防止一種炎性疾病的一種方法，包括給予該受試者一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物、或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、或一種藥物前體。
197.在一位受試者體內治療或防止一種免疫障礙的一種方法，包括給予該受試者一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物、或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、或一種藥物前體。
198.在一位有需要的受試者體內抑制免疫系統的一種方法，包括給予該受試者一個有效量的權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物、或它的一個互變異構體、藥學上可接受的鹽、或一種藥物前體。
199.一種藥物組合物，包括一種藥學上可接受的載體以及權利要求1至167中任何一項所述的一種化合物。
200.如權利要求199所述的藥物組合物，進一步包括一種或多種額外的治療劑。
全文摘要
本發明涉及取代的三唑類化合物以及包含取代的三唑類化合物的組合物。本發明進一步涉及本發明的取代的三唑類化合物或包含該化合物的組合物在製備用於在需要防止或治療過度增生性疾病(如癌症)的受試者體內防止或治療過度增生性病症(如癌症)的藥物中的用途。
文檔編號C07D405/14GK101679319SQ200880010623
公開日2010年3月24日 申請日期2008年2月8日 優先權日2007年2月8日
發明者D·U·齊姆曼納瑪達, J·A·布爾利松, 英偉文, 孫利軍, S·M·施魏策爾, 章世傑, Z·德姆科, D·詹姆斯, T·普爾澤夫洛卡 申請人:辛塔醫藥品有限公司