熱休克蛋白90的口服活性嘌呤基抑制劑的製作方法

2023-06-09 11:24:11 3

專利名稱：熱休克蛋白90的口服活性嘌呤基抑制劑的製作方法
技術領域：

本發明一般性地涉及嘌呤類似物和它們在抑制熱休克蛋白90(HSP90’s)從而治療或預防HSP90依賴性疾病，例如增生性疾病如乳腺癌中的應用。
交叉引用本申請要求2005年12月22日提交的美國臨時申請60/753,636號、2005年12月22日提交的美國臨時申請60/753,448號和也在2005年12月22日提交的美國臨時申請60/753,698號的權益。本申請也涉及2004年4月30日提交的美國臨時申請序列號10/494,414，其為2002年10月30日提交的國際申請PCTUS02/35069的美國國家階段申請，所述國際申請又要求2001年10月30日提交的美國臨時申請60/335,391號的優先權。所有上述申請的內容整體併入本文作為參考。
背景技術：

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熱休克蛋白90’s(Hsp90s)是使許多「客戶(client)」蛋白保持正確構象的遍在伴侶蛋白(參見Kamal et.al.Trends Mol.Med.2004，10，283-290；Dymock et.al.Expert Opin.Ther.Patents 2004，14，837-847；Isaacs et.al.Cancer Cell，2003，3，213；Maloney et.al.Expert Opin.Biol.Ther.2002，2，3-24和Richter et.al.J.Cell.Physiol.2001，188，281-290)，並且其參與大量蛋白質的摺疊、活化和裝配，包括參與信號轉導、細胞周期調控和轉錄調節的關鍵蛋白質。研究人員已報導，HSP90伴侶蛋白與重要的信號轉導蛋白有關，如類固醇激素受體和蛋白激酶，包括例如Raf-1、EGFR、v-Src家族激酶、Cdk4和ErbB-2(Buchner，TIBS，1999，24，136-141；Stepanovaet.al.，GenesDev.1996，10，1491-502；Dai et.al.，J.Biol.Chem.1996，271，22030-4)。研究進一步表明，一些輔陪伴分子例如Hsp70、p60/Hop/Sti1、Hip、Bag1、HSP40/Hdj2/Hsj1、抑免蛋白、p23和p50，可以協助HSP90發揮其功能(參見例如，Caplan，Trends in Cell Biol.，1999，9，262-268)。對Hsp90的抑制引起這些客戶蛋白採取異常構象，並且這些異常摺疊的蛋白質經由遍在蛋白化和蛋白酶體降解被細胞快速消除。有趣的是，Hsp90客戶蛋白列單包括一系列眾所周知的癌基因。它們中的四種是在臨床上確認的癌症靶標HER-2/neu(

(曲妥珠單抗(trastuzumab)))、Bcr-Abl(

(甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)))、雌激素受體(它莫西芬(tamoxifen))和雄激素受體(

(比卡魯胺(bicalutamide)))，而其它癌基因在癌症發生中起重要作用。一些最敏感的Hsp90客戶蛋白參與生長信號轉導(Raf-1、Akt、cdk4、Src、Bcr-Abl等)。相反，如果存在，一些腫瘤抑制基因似乎是Hsp90的客戶(客戶蛋白列單參見Prattet.al.Exp.Biol.Med.2003，228，111-133；Workman et.al.CancerLett.2004，206，149-157和Zhang et.al.J.Mol.Med.2004，82，488-499.)，並且結果是，對Hsp90的抑制具有全面的抗增殖效果。此外，一些客戶蛋白參與腫瘤發生的其它基本過程，即凋亡逃避(例如，Apaf-1、RIP、Akt)、永生化(例如，hTert)、血管發生(例如VEGFR、Flt-3、FAK、HIF-1)和轉移(c-Met)。

各種客戶蛋白對Hsp90抑制劑具有不同的反應，取決於細胞系，一些客戶蛋白在較低的抑制劑濃度下經歷降解，或具有較快的動力學。較為敏感的客戶蛋白通常是參與生長信號轉導的那些客戶蛋白，但是在腫瘤細胞中發現的一些突變的蛋白(突變體p53，Gleevec-抗性Bcr-Abl，參見Gorre et.al.Blood，2002，100，3041-3044)特別依賴於Hsp90來保持它們的構象和功能。這一獨特性質使腫瘤細胞對Hsp90抑制劑敏感化，並且當這些因素會合時，它們賦予Hsp90抑制劑顯著的體外和體內抗癌性質。

靶向Hsp90的顯著優勢在於多種癌基因蛋白的同時耗竭，從而攻擊癌症發生所必需的幾個途徑，和降低腫瘤獲得對Hsp90抑制劑的抗性的可能性。Hsp90的另一顯著特徵是，它在癌細胞中以活化形式存在，並且在正常細胞中以潛伏形式存在(Kamal et.al.Nature，2003，425，407-410和Workman et.al.Trends Mol.Med.2004，10，47-51.)。這提供了用對活化形式具有選擇性的抑制劑特異性靶向於癌細胞的機會。如何在分子水平區分Hsp90的活化形式和潛伏形式還未充分知曉。然而，清楚的是，Hsp90的活性是通過高度複雜的過程來調節的，所述過程至少涉及(1)Hsp90二聚化，(2)帶有眾多輔陪伴分子的多蛋白複合物的形成，和(3)陪伴分子循環和功能所必需的ATP/ADP結合、ATP水解。

Hsp90的陪伴功能可以通過抑制其ATP酶活性而「關閉(switched off)」。核苷酸ADP和ATP可以結合於兩個位點，一個位點靠近N端，另一位點靠近C端。分離自微生物吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus)的格爾德黴素(Geldanamycin)最初由於其抗原蟲、除草和抗真菌活性而被鑑定。安莎黴素類抗生素(Ansamycin antibiotics)，如格爾德黴素(GM)、除莠黴素(herbimycin)A(HA)和17-AAG被認為是通過與HSP90的N埠袋(pocket)緊密結合而發揮它們的抗癌作用，(而例如新生黴素結合於C端結構域，參見Yun et.al.Biochemistry，2004，43，8217-8229)，從而使通常與HSP90相互作用的底物去穩定(Stebbins et al.Cell，1997，89，239-250)。這一口袋高度保守並且與DNA促旋酶的ATP結合位點的同源性差(Stebbins，C.et al.如上；Grenert，J.P et al.，1997，J.Biol.Chem.，27223843-50)。進一步地，ATP和ADP均已示出以低親和力結合這一口袋並且具有弱的ATP酶活性(Proromou，et.al.，Cell，1997，90，65-75和Panaretou，et.al.，EMBOJ.，1998，17，4829-36)。體外和體內研究已證明，安莎黴素和其它HSP90抑制劑對此N-埠袋的佔據改變HSP90的功能並且抑制蛋白質摺疊。在高濃度下，安莎黴素和其它HSP90抑制劑已顯示出抑制蛋白底物與HSP90的結合(Scheibel，T.，H.et al.，1999，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A 961297-302；Schulte，T.W.et al.，1995，J.Biol.Chem.27024585-8；Whitesell，L，et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A 918324-8328)。安莎黴素也已證明抑制蛋白伴侶相關蛋白底物的ATP依賴性釋放(Schneider，C.，Let al.，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A，9314536-41；Sepp-Lorenzino et al.，1995，J.Biol.Chem.27016580-16587)。在任一情況下，底物通過遍在蛋白依賴性過程在蛋白酶體中降解(Schneider，C.，L，如上；Sepp-Lorenzino，L，et al.，1995，J.Biol.Chem.，27016580-16587；Whitesell，L.et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，918324-8328)。

發生在腫瘤和非轉化細胞中的HSP90底物去穩定並且已經顯示對信號轉導調節劑的亞群特別有效，例如Raf(Schulte，T.W.et al.，1997，Biochem.Biophys.Res.Commun.239655-9；Schulte，T.W.，et al.，1995，J.Biol.Chem.27024585-8)、核類固醇受體(Segnitz，B.，and U.Gehring.1997，J.Biol.Chem.27218694-18701；Smith，D.F.et al.，1995，Mol.Cell.Biol.156804-12)、v-src(Whitesell，L，et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A 918324-8328)和某些跨膜酪氨酸激酶(Sepp-Lorenzino，L.et al.，.1995，J.Biol.Chem.27016580-16587)如EGF受體(EGFR)和Her2/Neu(Hartmann，F.，et al.，1997，Int.J.Cancer70221-9；Miller，P.etal.，1994，Cancer Res.542724-2730；Mimnaugh，E.G.，et al.，1996，J.Biol.Chem.27122796-801；Schnur，R.et al.，1995，J.Med.Chem.383806-3812)、CDK4和突變p53。Erlichman et al.，Proc.AACR(2001)，42，摘要4474。安莎黴素誘導的這些蛋白質的喪失造成某些調節途徑的選擇性破壞並且引起在細胞周期特定階段的生長停滯(Muise-Heimericks，R.C.et al.，1998，J.Biol.Chem.27329864-72)，和凋亡，和/或如此處理的細胞的分化(Vasilevskaya，A.et al.，1999，Cancer Res.，593935-40)。

除了抗癌和抗腫瘤發生活性，HSP90抑制劑也參與寬範圍的其它應用，包括用作抗炎劑、抗感染性疾病藥劑、用於治療自體免疫的藥劑、用於治療缺血症的藥劑和用於促進神經再生的藥劑(參見例如，Rosen et al.，WO 02/09696；PCT/US01/23640；Degranco et al.，WO 99/51223；PCT/US99/07242；Gold，U.S.Patent6,210,974B1)。文獻中報導，纖維生成疾病，包括但不限於硬皮病、多發性肌炎、系統性紅斑狼瘡、類風溼型關節炎、肝硬化、瘢痕形成、間質性腎炎和肺纖維化是可以治療的(Strehlow，WO 02/02123；PCT/US01/20578)。

安莎黴素和其它HSP90抑制劑因此有很大潛力用於治療和/或預防許多種疾病。然而，許多天然產品衍生的Hsp90抑制劑表現出藥物學缺陷，它們的相對不溶性使得它們難於配製和施用，並且它們難以被合成，並且目前必須——至少部分地——通過發酵產生。進一步地，安莎黴素的劑量限制性毒性是針對肝臟的。例如，半合成抑制劑17-烯丙氨基，17-去甲氧基-格爾德黴素(17-AAG)目前處於II期臨床試驗中，它製造昂貴、難以配製(NCI臨床方案由注射17-AAG的DMSO溶液構成)並且目前僅腸道外施用。雖然17-二甲氨基乙氨基類似物(17-DMAG)更加可溶，它在臨床前毒性試驗中表現出17-AAG的全部副作用以及胃腸出血(Glaze et.al.Proc.Am.Assoc.Cancer.Res.2003，44，162-162和Eiseman et.al.Cancer Chemother.Pharmacol.2005，55，21-32)。根赤殼菌素(RC)是另一天然Hsp90抑制劑產物，它的水溶性差並且在腫瘤異種移植物模型中不具活性。半合成的根赤殼菌素的肟衍生物提供更好的溶解性並且實質上改善了鼠科動物模型中的藥物學性質，但是仍然局限於靜脈施用(Ikuina et.al.J.Med.Chem.2003，46，2534-2541)。而且，根赤殼菌素及其肟包含環氧環，所述環氧環被視為易於獲得穩定性和毒性，促進cycloproparadicicol的合成Yang et.al.J.Am.Chem.Soc.2004，126，7881和2003，125，9602-9603.)。雖然安莎黴素具有潛力，但仍需要可選的HSP90抑制劑。

尋求完全合成的、具有口服活性的Hsp90抑制劑，以便提供更加靈活的給藥方案選擇，和可能地避免天然抑制劑產品的副作用。Chiosis et al.描述了模擬格爾德黴素和其它安莎黴素結合HSP90的ATP結合口袋並從而抑制HSP90的能力的嘌呤類似物的設計和合成。參見國際專利申請PCT/US01/46303(WO 02/36075；Chemistry & Biology 8289-299(2001)。Chiosis et al.描述的特定化合物包括在3、4和5位被取代的三甲氧基苄基實體。使用凝膠-結合試驗，這些顯示出比17-AAG結合HSP90活性低大約20倍。Chiosis et al.沒有嘗試甲氧基苄基實體的醌模擬物，考慮到這樣做會引起肝臟毒性。Id.，pg.290，col.1，

4。Chiosis et al.也沒有教導、建議或報告應用硫化物、亞碸和碸，如本文所述。

更近來，其它新穎的非天然Hsp90抑制劑產品已被報導(例如PU3和CCT018159，參見Chiosis et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，10，3555-3564；Vilenchik et.al.Chem.Biol.2004，11，787-797；Chiosis et.al.WO0236075，2002；Drysdale et.al.WO 03/055860 A1，2003；Wright et.al.Chem.Biol.2004，11，775-785；Dymock et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，325-328；Dymock et.al.J.Med.Chem.2005，48，4212-4215.Structure of Hsp90 in complex with PU3 pdb code 1UY6，and with PU24FClpdb code 1UYF和Clevenger et.al.Org.Lett.2004，6，4459-4462)。這些抑制劑的結構應用Hsp90與ATP、格爾德黴素或根赤殼菌素複合的晶體結構來設計。8-苄基腺嘌呤如PU3被設計為採用與格爾德黴素相同的C狀構象(Chiosis et.al.Current Cancer Drug Targets，2003，3，371-376)，腺嘌呤環指向腺嘌呤結合位點(鉸鏈區)，三甲氧基苯環模仿格爾德黴素的醌環的H鍵接受性質。(PU3的苯環不設計為與格爾德黴素的醌環具有完全相同的方向。相反，三甲氧基苯部分被設計為指向相同的總方向並與Lys112形成氫鍵，Lys112是與格爾德黴素的醌環形成氫鍵的胺基酸)。目前得到的HSP90與PU3複合的晶體結構證實，嘌呤環佔據通常被ADP/ATP佔據的位置，但苯環指向與預測方向的相反方向，形成與Phe138的π-對疊相互作用。儘管如此，PU3抑制Hsp90(HER-2降解試驗，HER-2IC50＝40μM)並提供有價值的用於進一步優化的起始點。基於PU3的結構活性研究產生更有活性的PU24FCl(HER-2IC50＝1.7μM)，其隨後也與Hsp90共結晶。當PU24FCl在DMSO/EtOH/磷酸緩衝鹽水1:1:1中配製並腹膜內施用於帶有MCF-7異種移植腫瘤的小鼠中時，它以100-300mg/kg誘導HER-2和Raf-1下調，這一藥動學反應與Hsp90抑制一致，在200mg/kg時，它顯著抑制腫瘤生長。需要非常高劑量(500-1000mg/kg)的PU24FCl來觀察口服施用後的相似藥動學反應，並且沒有報導8-苄基腺嘌呤通過口服途徑抑制腫瘤活性。在我們的操作下，證實PU24FCl非常不溶以至於不能有效配製和口服遞送。迄今，雖然有大量的SAR研究改進效力和藥物性質，但Hsp90抑制劑還未證實當口服施用時，在有人癌症(異種移植物)的動物模型中具有活性。

8-苄基腺嘌呤的發現導致了8-硫烷基腺嘌呤(sulfanyladenine)的設計(Kasibhatla et.al.WO 3037860，2003和Llauger et.al.J.Med.Chem.2005，48，2892-2905)，例子為8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基(phenylsulfanyl))-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺，其在幾個基於細胞的試驗中表現出優異的效力，但是難溶於水並且在臨床可接受的製劑中不具有充足的口服生物可利用性。

本發明提供了水溶性的、口服生物可利用的嘌呤類似物，和它們在抑制熱休克蛋白90’s從而治療或預防Hsp90依賴性疾病中的應用，如通過它們在腫瘤異種移植物模型中的口服效應所證實。

格爾德黴素(GM) 17AAG17DMAG 根赤殼菌素(RC)
CCT018159 PU3 PU24FCI 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9- 戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 發明概述 在一個實施方式中，本發明提供了式I化合物
式I 或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中 Rs獨立選自H和F； 每一Ra、Rb、Rc和Rd獨立選自H、滷素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2和-C(O)OR4； Rx獨立選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基； Ry獨立選自O、NR1和鍵； Rz獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2； R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)和SO2R2； R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基； R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；和 R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基。本發明也提供下列實施方式 -式I化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd獨立選自滷素和OR3； -式I化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少兩個獨立選自滷素和甲氧基； -式I化合物，其中Ra、Rb、Rc、和Rd中的至少三個獨立選自滷素和OR3； -式I化合物，其中Ra、Rb、Rc、和Rd中的至少三個獨立選自滷素和甲氧基； -式I化合物，其中Ra是滷素、並且Rd是OR3； -式I化合物，其中Rx是任選取代的C2-C3烷基、任選取代的C2-C3烯基或任選取代的C2-C3炔基，Ry是NR1；並且Rz是C1-C6烷基； -式I化合物，其中Rx是任選取代的C2-C3烷基、任選取代的C2-C3烯基或任選取代的C2-C3炔基；Ry是鍵；並且Rz是H； -式I化合物，其中Rx是任選取代的C2-C3烷基、任選取代的C2-C3烯基或任選取代的C2-C3炔基；Ry是NR1；並且Rz是C(O)R2。
-式I化合物，其中Rx是任選取代的C2-C3烷基、任選取代的C2-C3烯基或任選取代的C2-C3炔基；Ry是NH；並且Rz是H。
-式I化合物，其中Rx是任選取代的C2-C3烷基、任選取代的C2-C3烯基或任選取代的C2-C3炔基；Ry是NH；並且Rz是C1-C6烷基；和 -式I化合物，其中Rx是任選取代的C2-C3烷基；Ry是NH；並且Rz是C1-C6烷基。
在又一實施方式中，本發明提供了式II化合物
式II 或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中 Rs獨立選自H和F； 每一Ra、Rb、Rc和Rd獨立選自H、滷素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2、和-C(O)OR4； Rx獨立選自任選取代的C2-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基； Ry獨立選自O、NR1或鍵； Rz獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2； R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2； R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基； R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2、和-C(O)OR2；和 R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、和任選取代的雜環基。
本發明也提供下列實施方式 -式II化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是滷素；Rx是任選取代的C2-C3烷基；Ry是鍵；和Rz是H； -式II化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是滷素；Rx是任選取代的C2-C3烷基；Ry是NR1；和Rz是H； -式II化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是滷素；Rx是任選取代的C2-C3烷基；Ry是NR1；和Rz是C1-C6烷基； -式II化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是滷素；Rx是任選取代的C2-C3烷基；Ry是鍵；和Rz是-P(O)(OR4)2；和 -式II化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是甲氧基；Rx是任選取代的C2-C3烷基；Ry是鍵；和Rz是H。
在又一實施方式中，本發明提供了式III化合物
式III 或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中 Rs獨立選自H和F； 每一Ra、Rb、Rc和Rd獨立選自H、滷素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2、和-C(O)OR4； Rx獨立選自任選取代的C2-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基； Ry獨立選自O、NR1和鍵；和 Rz獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2； R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2； R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基； R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2、和-C(O)OR2；和 R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環基。
本發明也提供下列實施方式 -式III化合物，其中Ra、Rc和Rd中的至少一個是滷素；Rx是任選取代的C2-C3烷基；Ry是鍵；和Rz是H； -式III化合物，其中Ra、Rc和Rd中的至少一個是滷素；Rx是任選取代的C2-C3烷基；Ry是NR1；和Rz是H； -式III化合物，其中Ra、Rc和Rd中的至少一個是滷素；Rx是任選取代的C2-C3烷基；Ry是鍵；和Rz是C1-C6烷基；和 -式III化合物，其中Ra、Rc和Rd中的至少一個是滷素；Rx是任選取代的C2-C3烷基；Ry是鍵；和Rz是-P(O)(OR4)2。
在又一實施方式中，本發明提供了式IV化合物
式IV 或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中 X獨立選自H、滷素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全滷烷基(perhaloalkyl)、C(O)R2和-C(O)OR4； Y獨立選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的脂環、任選取代的芳烷基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任選取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任選取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任選取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羥烷基(-(CH2)n-OH)、滷烷基(-(CH2)n-滷素)、全滷烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2； Z獨立選自H和滷素； R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2； R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基； R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2； R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環基；和 N是1至3。
在又一實施方式中，本發明提供了式V化合物
式V 或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中 X獨立選自H、滷素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全滷烷基、C(O)R2和-C(O)OR4； Y獨立選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的脂環、任選取代的芳烷基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任選取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任選取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任選取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羥烷基(-(CH2)n-OH)、滷烷基(-(CH2)n-滷素)、全滷烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2； Z獨立選自H和滷素； R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2； R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基； R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2； R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環基；和 N是1至3。
在又一實施方式中，本發明提供了式VI化合物
式VI 或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中 X獨立選自H、滷素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全滷烷基、C(O)R2和-C(O)OR4； Y獨立選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的脂環、任選取代的芳烷基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任選取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任選取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任選取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羥烷基(-(CH2)n-OH)、滷烷基(-(CH2)n-滷素)、全滷烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2； Z獨立選自H和滷素； R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2； R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基； R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2； R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環基；和 N是1至3。
在又一實施方式中，本發明提供了選自下列的化合物 9-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基(silanyloxymethyl))-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(4-氯-丁基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-二甲基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-哌啶-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-環丙基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-嗎啉基-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-甲基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-乙基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-丙基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-二甲基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-異丙基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-仲丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(1-乙基-丙基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙腈；2-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙醇；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環戊基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環己基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環庚基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環辛基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(環丙基甲基-氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲基-烯丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-叔丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-嗎啉基-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-庚基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-環戊基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-環辛基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-異丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；4-{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；9-(2-苄氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[3-(1，1-二甲基-丙基氨基)-丙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-環丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醯胺；1-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烷-2-酮；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-乙醯胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-甲磺醯胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-異丁基-乙醯胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-異丁基-甲磺醯胺；8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2，5-二甲氧基-聯苯基-3-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-(4-甲基-戊-3-烯基)-8-(噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1H-苯並咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(苯並[b]噻吩-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-戊-4-炔基-8-(喹啉-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1-烯丙基-1H-苯並咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(3-氯-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-溴-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-碘-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-碘-1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1，4-二甲氧基-萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；3-[6-氨基-8-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(dioxol)-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；9-丁基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-乙基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丙基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-戊基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-乙氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-三氟甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(5-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(4-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(4-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基(vinyloxy)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(噻唑[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯；8-(4-溴-6，7-二氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6，7-二氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-叔-3-烯基-8-(7-氯-苯並噻唑噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲氧基甲氧基甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；8-(4-氨基-7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-乙氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基胺；2-氯-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-噻唑[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-溴-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-溴-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-丁基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-丁基-8-(7-氟-苯並噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯；3-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；3-[6-氨基-8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丁醇；4-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丁醇；3-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙醇；3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙醇；3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙醇；2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙醇；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-叔丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-異丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-仲丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-異丙基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-叔丁基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-異丁基氨基-乙基)-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-環戊基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1，1-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-異丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯1-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-嗎啉基-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-嗎啉基-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-溴-乙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-氯-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-溴-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-烯基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-烯基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2，(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁-2-炔基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；6-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-己腈；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-甲基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁腈；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(四氫-呋喃-2-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(四氫-呋喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；5-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-戊腈；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-磷酸丙酯二乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基二-(2-氯-乙基)磷酸酯；{3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烯基}-磷酸二乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-乙酯磷酸二乙酯；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-酮；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基亞磺醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-硫酮；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙磺醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲磺醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯並噻唑-7-基)-甲醇；9-(2-二甲基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-二乙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-異丙氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-甲基-氨基甲酸-叔丁酯；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁酯；8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺和8-(2-碘-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺。
附圖簡述
本發明的新穎特徵在所附權利要求書中詳細闡述。對本發明的特徵和優勢的更好理解將參照闡述示例性實施方式——其中應用本發明的原理——的下列詳細描述和附圖而得到，附圖如下


圖1(a)表示在以200mg/kg單次口服施用89·H3PO4後，在鼠A549腫瘤異種移植物中，Hsp90客戶Hsp70和PI-3K p85的水平；和(b)在17-AAG(腹膜內，1×90mg/kg/天)或126·H3PO4(口服，2×200或2×100mg/kg/天)三日療程後24小時，在鼠N87腫瘤異種移植物中，Hsp90客戶和PI-3K的水平。

圖2表示在由(a)抑制劑109·H3PO4和126·H3PO4，口服遞送(1×200mg/kg/天，5天/周)或(b)抑制劑132·H3PO4，口服遞送(2×100mg/kg/天，5天/周)誘導的鼠N87異種移植物模型中的腫瘤生長抑制水平。誤差棒(Errorbars)＝SEM
圖3表示以100mg/kg經口管飼法遞送的264的藥動學研究。

圖4表示在N87異種移植物模型中，264的腫瘤生長抑制研究。
發明詳述
雖然本發明的優選實施方式已在本文中示出和描述，但對本領域技術人員顯而易見的是，這些實施方式僅通過示範的方式提供。本領域技術人員現在將知曉眾多改變、變化和替代，這不背離本發明。應該理解，對本文描述的實施方式的多種改變可以用於實施本發明。下面的權利要求意圖限定本發明的範圍，並且這些權利要求範圍內的方法和結構及其等同物意圖覆蓋在內。
定義
「藥學上可接受的鹽」可以針對本發明中具有能夠形成鹽的官能團的任何化合物而製備，例如酸官能團或鹼官能團。藥學上可接受的鹽可以衍生自有機或無機酸和鹼。

含有一個或多個鹼官能團例如氨基或烷基氨基的本發明化合物，能夠與藥學上可接受的有機酸和無機酸形成具有藥學上可接受的鹽。這些鹽可以在本發明化合物的最終分離和純化過程中原位製備，或通過分別使純化的游離鹼形式的本發明化合物與合適的有機酸或無機酸反應和分離如此形成的鹽而製備。合適的酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、磺酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、1，2-乙磺酸(乙二磺酸(edisylate))、半乳糖-d-葡糖酸等。其它酸，如草酸雖然本身不是藥學上可接受的，但可以用在鹽的製備中，用於得到本發明化合物的中間體和它們藥學上可接受的酸加成鹽。參見，例如，Berge et al.＂Pharmaceutical Salts＂，J.Pharm.Sci.661-19(1977)。

含有一個或多個酸官能團的本發明化合物，能夠與藥學上可接受的鹼形成藥學上可接受的鹽。術語「藥學上可接受的鹽」在這種情況下是指相對無毒的、本發明化合物的無機和有機鹼加成鹽。這些鹽可以同樣在化合物的最終分離和純化過程中原位製備；或通過分別使純化的游離酸形式的化合物與合適的鹼如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽與氨，或與藥學上可接受的有機伯胺、仲胺或叔胺反應而製備。代表性的鹼鹽或鹼土鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等。可以應用的一些鹼的示範性例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉等。用於形成鹼加成鹽的代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、1，2-乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。參見，例如，Berge et al.，如上。

「前體藥物(Prodrugs)」是通過加入賦予期望遞送的化合物更大溶解性的基團而被衍生化的衍生化合物。一旦在機體內，前體藥物一般通過酶例如酯酶、醯胺酶或磷酸酶的作用產生活性化合物。用於本發明化合物的衍生以產生「前體藥物」的合適位置包括但不限於Y基團，嘌呤的苯基環，和Q基團。普通技術人員具有完成這一過程而不需過多試驗的知識和手段。本發明考慮的前體藥物的例子非限制性地包括 醇類前體藥物 藥物-OH 藥物-OX，X＝前體藥物部分

R＝烷基、芳基或雜芳基


R』、R」獨立選自氫、烷基、芳基或雜芳基

R＝烷基、芳基或雜芳基

R＝烷基、芳基或雜芳基

R＝烷基、芳基或雜芳基
胺前體藥物 藥物-NHX

R＝烷基、芳基或雜芳基

R＝氫、烷基、芳基或雜芳基

R＝烷基、芳基或雜芳基 X＝——CH2NHC(O)R R＝芳基或雜芳基

R＝芳基或雜芳基

R＝芳基或雜芳基 羧基前體藥物 藥物-COOX X＝烷基、芳基或雜芳基。

「互變異構體(Tautomers)」是其結構在原子排列方面不同但平衡存在的化合物。通過示例方式，下文所示並命名為T的結構與命名為T』的第二互變異構形式平衡。


一種互變異構體針對另一互變異構體的優勢由下列因素控制，其包括但不限於溶劑的性質、溫度、壓力、其它分子的存在與否和具有互變異構形式的分子上的取代基的性質。

術語「烷基」單獨或組合使用，是指任選取代的直鏈烷基、任選取代的支鏈烷基或任選取代的環烷基，其具有1至大約30個碳，更優選1至12個碳。烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。術語「環烷基」包括環狀構型，包含在烷基的定義中並具體指代單環、雙環、三環和更多環的烷基，其中每一環部分具有3至大約8個碳原子。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。「低碳烷基」是較短的烷基，例如，包含1至大約6個碳原子的烷基。

術語「烯基」單獨或組合使用，是指任選取代的直鏈烯基、任選取代的支鏈烯基或任選取代的環烯烴基，其具有1個或多個碳碳雙鍵並具有2至大約30個碳原子，更優選2至大約18個碳。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1，4-丁二烯基等。該術語也可以包括環烯基結構。「低碳烯基」是指具有2至大約6個碳的烯基。

術語「炔基」單獨或組合使用，是指任選取代的直鏈炔基、任選取代的支鏈炔基或任選取代的環炔烴基，其具有1個或多個碳碳三鍵並具有2至大約30個碳原子，更優選2至大約12個碳原子。該術語也包括任選取代的直鏈烴基或任選取代的支鏈烴基，其具有1個或多個碳碳三鍵並具有2至大約6個碳原子以及具有2至大約4個碳原子。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。

術語雜烷基、雜烯基和雜炔基包括任選取代的烷基、烯基和炔基結構，如上所述，並且其具有一個或多個選自非碳原子的主鏈原子，例如，氧、氮、硫、磷或其組合。

術語「碳鏈」可以包括任意烷基、烯基、炔基或雜烷基、雜烯基或雜炔基，並且可以是線性的、環狀的或其任意組合。如果部分接頭並且該接頭包括一個或多個環作為核心骨架的一部分，為了計算鏈長，則「鏈」僅包括構成給定環的底部或頂部的碳原子，而不是兩者的碳原子，並且當環(多個)的頂部和底部的長度不相等時，較短的距離將被用於確定鏈長。如果鏈包含雜原子作為骨架的一部分，那些原子不計算為碳鏈長度的部分。

術語「烷氧基」單獨或組合使用，是指烷基醚基團，烷基-O-，其中術語烷基如上定義。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

術語「芳氧基」單獨或組合使用，是指芳基醚基團，其中術語芳基如下定義。芳氧基的例子包括苯氧基、苄氧基等。

術語「烷基硫代(alkylthio)」單獨或組合使用，是指烷基硫基團，烷基-S-，其中術語烷基如上定義。

術語「芳基硫代(arylthio)」單獨或組合使用，是指芳基硫基團，芳基-S-，其中術語芳基如下定義。

術語「氧代」是指＝O。

術語「芳基」單獨或組合使用，是指任選取代的芳環體系。術語芳基包括含有6至大約20個碳原子的單環芳環、多芳環和多環芳環。術語芳基也包括含有6至大約12個碳原子的單環芳環、多芳環和多環芳環體系，以及含有6至大約10個碳原子的那些體系。多芳環和多環芳環體系可以包含2至4個環。芳基的例子非限制性地包括苯環、聯苯環、萘環和蒽環體系。

術語「雜芳基」是指任選取代的芳環體系，其包含大約5至大約20個骨架環原子並且具有一個或多個雜原子如例如，氧、氮、硫和磷。術語雜芳基也包括具有5至大約12個骨架環原子的任選取代的芳環體系，和具有5至大約10個骨架環原子的那些體系。術語雜芳基可以包括5元或6元雜環、多環雜芳環體系和多雜芳環體系，其中環體系具有2、3或4個環。術語雜環、多環雜芳環和多雜芳環包括含有具有一個以上上述雜原子的任選取代的雜芳環的環體系(例如，具有2個氮原子的6元環)，包括2至4個環的多雜環體系。術語雜芳基包括環體系如例如，呋喃基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、N-烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、哌唑基、噁唑基、苯並噻吩基、嘌呤基、吲嗪基、噻吩基等。
術語「雜芳烷基」是指含有雜芳基的C1-C4烷基，其中的每一個可以被任選取代。

術語「雜芳基硫代(heteroarylthio)」是指基團-S-雜芳基。

術「酸基」指代酯基團-OC(O)-R，其中R是H、烷基、烯基、炔基、芳基、或芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基和芳烷基可以任選取代。

術語「羧酸酯」是指-C(O)OR，其中R是烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基和芳烷基可以被任選取代。

術語「甲醯胺基」是指
其中R和R′中的每一個獨立選自H、烷基、芳基和芳烷基，其中烷基、芳基和芳烷基可以被任選取代。

術語「芳烷基」單獨或組合使用，是指如上定義的烷基，其中一個H原子被如上定義的芳基替換，如例如，苄基、2-苯乙基等。

術語「烷芳基」單獨或組合使用，是指如上定義的芳基，其中一個H原子被如上定義的烷基替換，如例如，甲苯基、二甲苯基等。

術語滷烷基、滷烯基、滷炔基和滷烷氧基包括如上述的烷基、烯基、炔基和烷氧基結構，其被一個或多個氟、氯、溴或碘或它們的組合取代。

術語環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷基、炔基、烯基、滷烷基和雜烷基包括任選取代的環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷基、炔基、烯基、滷烷基和雜烷基。

術語「碳環」包括任選取代的飽和或不飽和三元至八元環結構，其中所有的骨架原子都是碳。

術語「雜環」包括任選取代的飽和或不飽和三元至八元環結構，其中一個或多個骨架原子是氧、氮、硫或磷或其組合。示範性例子包括吡啶、吡喃、噻吩烷(thiophan)、吡咯、呋喃、噻吩、五元或六元內醯胺環等。

術語「元環(membered ring)」可以包括任何環結構，包括如上所述的碳環和雜環。術語「元(membered)」意圖指代構成環的骨架原子的數目。因此，例如，吡啶、吡喃和噻吩烷是6元環，而吡咯、呋喃和噻吩是5元環。

術語「醯基」包括通過羰基官能團連接到化合物的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基取代基(例如，-CO-烷基、-CO-芳基、-CO-芳烷基或-CO-雜芳烷基等)。

「任選取代的」基團可以被取代或不被取代。「任選取代的」基團的取代基可以非限制性地包括獨立選自下列基團或其指定的子集的一種或多種取代基烷基、烯基、炔基、雜烷基、滷烷基、滷烯基、滷炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳烷基、烷氧基、芳氧基、滷烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫代、芳基硫代、雜芳基硫代、氧代、羧酸酯(C(O)ORy)、甲醯胺基(C(O)NRy2)、醯氧基、H；滷素、CN、NO2、N3、OH、C(O)Ry、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦酸酯(-P(O)(ORy)2)、磷酸酯(-O-P(O)(ORy)2)、磷醯胺(-NRx-P(O)(ORy)2)、磺酸酯(-S(O)2-O-)、硫酸酯(-O-S(O)2-O-Ry)、磺醯胺(-NRx-S(O)2-O-Ry)、氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-Ry)、脲基、硫脲基、硫醯胺基、硫烷基。任選取代的基團可以不被取代(例如-CH2CH3)、被全部取代(例如-CF2CF3)、被單取代(例如-CH2CH2F)或以全部取代和單取代之間的任一水平被取代(例如-CH2CF3)。

術語「滷素」包括F、Cl、Br和I。

術語硫化物是指硫原子共價連接到兩個原子；所述硫的正規氧化狀態是(II)。術語「硫醚」可以與術語「硫化物」交換使用。

術語「亞碸」是指硫原子共價連接到三個原子，其中至少一個是氧原子；所述硫原子的正規氧化狀態是(IV)。

術語「碸「是指硫原子共價連接到四個原子，其中至少一個是氧原子；所述硫原子的正規氧化狀態是(VI)。

本發明的一些化合物可以包含一個或多個手性中心並且因而可以以對映體和非對映體形式存在。本發明的範圍意圖包括所有異構體本身，也包括順式和反式異構體的混合物、非對映體的混合物和對映體的外消旋混合物(光學異構體)。進一步地，可能應用公知技術來分離各種形式，並且本發明的一些實施方式可以被表徵給定對映體或非對映體的純化或富集種類。

「藥物組合物」是指本文所述的一種或多種化合物或其藥學上可接受的鹽，與其它化學組分如藥學上可接受的載體和/或賦形劑的混合物。藥物組合物的意圖是協助化合物向生物體的施用。

如本文所述，短語「藥學上可接受的載體」意味著藥學上可接受的物質、組分或媒介物(vehicle)，如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或膠囊材料，其涉及攜帶或運輸對象藥劑從一個器官或機體一部分到達另一器官或機體部分。在與製劑的其它成分相容和對患者是無害的意義上，每一載體必須是「可接受的」。可以作為藥學上可接受的載體的材料的一些例子包括(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉末化黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)雲母；(8)賦形劑如可可脂和栓劑蠟；(9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)多元醇如丙二醇；(11)多元醇如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和十二酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)磷酸緩衝液；和(21)用於藥物製劑的其它無毒相容物質。生理上可接受的載體不應對機體造成明顯刺激並且不取消所施用化合物的生物學活性和性質。

「賦形劑」是指加入藥物組合物以便進一步協助化合物施用的惰性物質。賦形劑的示例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。

測定HSP90結合和下遊效應的試驗 多種體外和體內試驗可用於檢測本發明化合物對HSP90的作用。HSP90競爭性結合試驗和功能試驗可以如本領域已知而進行，其中將化合物替換為本發明的化合物。Chiosis et al.，Chemistry & Biology 8289-299(2001)，描述了其中可以進行所述測定的一些已知方法。例如，可以應用用例如格爾德黴素或17-AAG作為HSP90的競爭性結合抑制劑的競爭性結合試驗，來測定本發明化合物的相對HSP90親和性，這如下實施將感興趣化合物或其它競爭性抑制劑固定在凝膠或固相基質上，使HSP90與其它抑制劑預溫育，使預溫育的混合物經過凝膠或基質，並隨後測定粘附或不粘附於凝膠或基質的HSP90的量。
下遊效應也可以根據HSP90抑制對多種類固醇受體和信號轉導蛋白包括例如Raf1和Her2的功能和穩定性的已知作用來評價。本發明化合物誘導對這些分子的劑量依賴性降解，這可以應用標準技術來測定。HSP90抑制也引起HSP90和可以被類似測定的相關伴侶蛋白的上調。對多種癌細胞系的抗增殖活性也可以被測定，因為可以測定與HSP90抑制有關的形態和功能分化。例如， 本領域已知許多不同類型的方法用於測定蛋白質濃度和測定或預測流體樣品細胞中的蛋白質水平。間接技術包括核酸雜交和擴增，應用例如聚合酶鏈式反應(PCR)。這些技術是技術人員已知的，並且在例如Sambrook，Fritsch & Maniatis，Molecular CloningA Laboratory Manual，Second Edition(1989)Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，Ausubel，et al.，Current Protocols inMolecular Biology，John Wiley & Sons，NY，1994中論述，並且特別有關於患者樣品中Her-2/neu的定量、檢測和相對活性，在美國專利4,699,877、4,918,162、4,968,603和5,846,749中論述。可以應用的兩種普通技術的簡要論述如下。
細胞是否過表達或包含增加水平的HER-2的確定，可以應用公知的抗體技術如免疫印跡、放射免疫測定、蛋白質印跡、免疫沉澱、酶聯免疫吸附測定(ELISA)以及應用針對HER-2的抗體的衍生技術來測定。作為例子，乳腺癌細胞中的HER-2表達可以用免疫組織化學測定如Dako HercepTM試驗(Dako Corp.，Carpinteria，CA)測定。HercepTM試驗是設計用於檢測腫瘤組織樣品中HER-2過表達的抗體染色測定方法。這一特定的測定方法將HER-2表達分為四個水平0、1、2和3，水平3表示最高水平的HER-2表達。精確的定量可以通過應用Automated Cellular ImagingSystem(ACIS)增強，例如Press，M，et al，(2000)，Modern Pathology 13225A所述的。
多克隆或單克隆抗體可以購自多種供應商，或可以應用的公知方法製備，例如，如Harlow et al.，AntibodiesA Laboratory Manual，第二版；Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.(1988)所述。
HER-2過表達也可以在核酸水平上測定，因為據有報導稱，在HER-2蛋白的過表達和編碼它的基因的擴增之間具有高度關聯性。測試它的一個方法是應用RT-PCR。HER-2的基因組和cDNA序列是已知的。特異性的DNA引物可以應用標準的公知技術產生，並且可以隨後用於擴增細胞中已存在模板。一個例子描述於Kurokawa，H et al，Cancer Res.605887-5894(2000)。PCR可以被標準化以便觀察到量的差異，如在正常細胞和異常細胞之間，例如，癌性能和非癌細胞之間。應用例如密度計量的公知方法可以用於定量和/或比較應用PCR擴增的核酸水平。
類似地，可以應用螢光原位雜交(FISH)試驗和其它試驗，例如RNA印跡和/或DNA印跡。這些試驗依賴於HER-2基因或mRNA和相應核酸探針之間的核酸雜交，所述探針可以以與如上的PCR引物相同或相似的方式被設計。參見例如，Mitchell MS，and Press MF.，1999，Semin.Oncol.，Suppl.12108-16。對於FISH，此核酸探針可以被連接到螢光分子，例如，螢光素和/或若丹明，其優選地不幹擾雜交，並且其螢光可以隨後在雜交後被測定。參見例如，Kurokawa，H et al，Cancer Res.605887-5894(2000)(描述了具有序列5′-FAM-核酸-TAMRA-p-3′序列的特異性核酸探針)。如上述的基於ACIS的方法可以用於使試驗更加量化(de la Torre-Bueno，J，et al，2000，Modern Pathology 13221A)。

免疫和核酸檢測也可以直接針對HSP90和Her-2之外的蛋白質，但所述蛋白質響應於HSP90抑制被受影響。

本發明化合物的合成 下列合成方案適用於本發明的多種化合物、組合物、方法和製劑。

合成方案A
式1[X＝C]化合物的合成 合成方案A中式1(當X＝C)化合物的合成可以包括下列一般步驟中的一些或全部。式5或2的8-取代嘌呤類似物可以從4，5-二氨基嘧啶和羧酸酯或其衍生物如醯胺、酯、腈、原酸酯、亞氨酸酯等製備(參見例如，Townsend Chemistry ofNucleosides and Nucleotides，第1卷；Plenum Press，New York and London，第148-158頁；Tetrahedron Lett.36，4249，1995)。取代的4，5-二氨基嘧啶可以商業獲得或來自取代的2-氯-3-氨基嘧啶或2-氯-3-硝基嘧啶，如本領域已知。參見例如，Tetrahedron，40，1433(1984)；J.Am.Chem.Soc.，118，135(1975)；Synthesis 135(1975)；J.Med.Chem.39，4099(1996)。
通過應用鹼如NaH、Cs2CO3或K2CO3，在極性溶劑中如THF、DMF或DMSO中，與烷基滷、對甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸酯(mesolates)或三氟甲磺酸酯(triflate)簡單酯化，或通過公知的Mitsunobu烷基化方法，式5化合物可以被轉變為式2化合物。
式2化合物可以被進一步修飾得到式1化合物或製備式1化合物的中間體，例如用氨或烷基胺取代6-氯嘌呤。嘌呤的C-2Q取代，例如，用F、Cl或Br滷化，可以通過2-氨基嘌呤引入，如Eaton et al.，J.Org.Chem.34(3)，747-8(1969)所述，或通過親核取代，如J.Med.Chem.36，2938(1993)和Heterocycles，30，435，(1990)所述。這些C-2取代基也可以通過金屬化引入，如例如J.Org.Chem.62(20)，6833(1997)所述，隨後加入所需的親電子試劑。一般的嘌呤取代可以如J.Med.Chem.42，2064(1999)所述完成。
可選地，式2的中間體可以從氯氨基嘧啶如式6通過下列兩個步驟製備(1)在存在鹼如三乙胺或N，N-二異丙胺的情況下，在極性溶劑如n-BuOH中，用相應的胺(Y-NH2)例如丁胺處理式6化合物，得到式4的取代二胺化合物；(2)用與前面對式7至式5所述的方法相同的方法，處理式4化合物。前面描述的類似方法可以用於引入C-2取代(連接Z或G部分的位點)。
式1化合物，其中A不是NH2，例如是滷素、甲氧基、烷基或三氟烷基，可以在適當的位置應用相應的取代基(如果其可以進行轉化)而開始製備，或對於滷素或取代的胺，它們可以從6-胺製備。
式1化合物也可以從式3化合物製備，其中L是滷素，應用Negishi-型偶聯(例如，如J.Org.Chem.2001，66，7522；J.Org.Chem.1991，56，1445所述)。
式1化合物的合成[X＝雜原子例如S、O、N] 式1化合物，其中X是雜原子如S、O或N，可以通過方案B製備。一般地，這些化合物通過它們的C-8被連接到雜原子X＝S、O或N之一，並可以從相應的8-滷代(例如，溴、碘或氯)化合物如式10，應用親核劑如硫化物、烷基或芳基硫代、胺、疊氮化物和醇製備。

合成方案B 參照方案B，取代的腺嘌呤或式8的嘌呤可以應用滷化劑如溴或碘處理，隨後在N-9烷基化得到式10化合物，其中M是滷素如溴或碘(Dang et.al.PCT，WO98/39344)。式16的化合物可以從三滷嘧啶如式12通過硝化而製備，得到式13的化合物。隨後用胺(YNH2)替換滷素和硝基還原得到式15的二胺。可選地，硝基還原可以先於滷素置換。式15的二胺可以容易地環化為式16化合物的咪唑環，其中L是H、SH、OH或NH2(Org.Syn.Collective Vol.2，65；Org.Syn.Collective Vol.4,569)。式1化合物也可以從式16化合物合成，其中L是SH、OH或NH2，通過在催化劑如鈀或銅存在的情況下與芳族滷化物、硼酸、三氟甲磺酸酯或其等價物反應而進行(Buchwald，S.L.et.al.J.Am.Chem.Soc.，1998，120，213-214；Buchwald，S.L.et.al.Acc.Chem.Res.1998，31，805；Buchwald，S.L.et.al Org.Lett.，2002，4，3517-3520)。
可選地，式1和11的化合物(其中X＝S或O)可以在鹼如t-BuOK、NaH等存在的情況下，在溶劑如DMF、MeOH等中，通過偶聯式10或16化合物(其中M或L是N2.BF4，N2.HCl，N2.H2SO4等)的重氮鹽和HXE或HXQ(其中X＝S或O)而合成。
式1的Z基可以通過修飾存在的2取代基如G而引入。例如，式1的2-滷嘌呤可以從2-氨基嘌呤(G＝NH2)通過文獻中充分描述的化學方法製備。其它取代基如S-烷基或芳基、O-烷基，可以從親核取代反應、金屬催化反應等製造(參見例如，Aerschot et.al.，J.Med.Chem.362938(1993)；Buchwald，S.L.et.al.，Heterocycles，30435(1990))。
式11化合物的E成分(芳基或雜芳基或烷基)可以應用公知方法被進一步按需要修飾，包括例如，親核加成、親電加成、滷化等，以得到Q(參見例如，AdvancedOrganic Chemistry，March.J.Wiley Interscience)。
式1化合物，其中X是S(O)或S(O)2，可以通過式1化合物的氧化而製備，其中X＝S，應用試劑如MCPBA、H2O2，、NaIO4、過硫酸氫鉀製劑(oxone)等在溶劑如CHCl3、CH2Cl2等中進行。同樣，這些碸化合物可以在極性溶劑如DMF中通過偶聯碸鹽如Li、Na、K(ArS(O)2Li)和式10或16的化合物(其中M或L是滷素如Br或I)製備(Chem.Abstr.1952，4549)。通過控制這些碸的還原，可以製造式1化合物，其中X是S(O)和S(O)2。

從8-滷腺嘌呤合成8-(硫烷基)腺嘌呤 8-滷腺嘌呤可以在鹼性條件下被偶聯於苯硫酚。多種鹼可以應用，例如，LiOH、NaOH、t-BuONa、K2CO3、KOH、t-BuOK、Cs2CO3或CsOH。苯硫酚可以已攜帶生物學活性所需的所有取代基或者可以在偶聯後被修飾(方案C)。

X＝滷化物或其它離去基團 Y＝取代的烷基 合成方案C(芳基硫烷基)腺嘌呤從8-滷腺嘌呤的製備 按照第一途徑，應用許多已知方法中的一種製備苯硫酚。這些方法已被廣泛研究(Wardell，J.L.Preparation of Thiols.In The Chemistry of the Thio Group，Part 1.Patai S.Ed.John Wiley & Sons.London，1974，pp 163-263.)。其中最常用的大概是Leuckart合成，其中芳基重氮鹽應用硫親核物——一般為EtOCS2K處理，得到黃原酸酯，其用鹼水解。例如，方案C指出的2-碘-5-(甲氧基)苯苯硫酚(benzenethiophenol)以此方式製備(Ma，C.J.Org.Chem.2001，66，4525.Flynn，B.LOrg.Lett.2001，3，651)。苯硫酚隨後被去質子化(例如K2CO3)，並偶聯於8-滷腺嘌呤。偶聯可以用過渡金屬例如Ni(acac)2催化。
方案C的第二途徑詳述了8-滷腺嘌呤偶聯於苯硫酚，和隨後用針對親電子芳族取代的標準試劑，應用親電子試劑質(Cl+，Br+，I+，NO+等)處理。

8-(硫烷基)腺嘌呤從8-巰基腺嘌呤的合成 8-(芳基硫烷基)腺嘌呤可以從8-巰基腺嘌呤和親電子試劑質製備，如方案D所示。在極性溶劑如DMF或DMSO中，在鹼存在或不存在的情況下，使巰基腺嘌呤與重氮鹽反應(Biamonte，M.A.，J.Org.Chem.，2005，70，717)，或陽離子基團應用PhI(OCOCF3)2產生並用8-巰基腺嘌呤捕獲(Kita，Y.，J.Org.Chem.，1995，60，7144)。
8-巰基腺嘌呤與重氮鹽的偶聯
8-巰基腺嘌呤與陽離子基團的偶聯
合成方案D(芳基硫烷基)腺嘌呤從8-巰基腺嘌呤的製備
苯並噻唑嘌呤或吡啶並噻唑嘌呤的合成 這些化合物可以從方案B中的中間體10製備。式3化合物，其中L是滷素，Y是H或可以在需要時被修飾的取代基(例如-(CH2)nO(CO)CH3，n＝2-4)，G是H或滷素，A是NH2，可以在鹼例如t-BuOK、NaH或K2CO3存在下，在極性溶劑如DMF、THF或DMSO中用取代的苯並噻唑-2-硫醇或吡啶並噻唑-2-硫醇處理，得到式17化合物，其中T是『O』或『S』，V是『C』或『N』，R是取代基如滷素、烷基、芳基、烷氧基、CN等，方案E。

合成方案E(雜芳基硫烷基)嘌呤的製備 取代的苯並噻唑-2-硫醇和苯並噁唑-2-硫醇分別從濃縮O-乙基黃原酸、鉀鹽或任何合適的鹽和2-滷代苯胺(haloaniline)或2-氨基苯酚(hydroxyaniline)合成，方案5。這些化合物也可以從2-氨基苯並噻唑(參考文獻Kasibhatla et.al.US Patent6,489,476 B1)通過重氮化隨後應用硫脲或O-乙基黃原酸、鉀鹽用SH置換(參見參考文獻The Chemistry of the Thio Group，Part1，Patai S.Ed.John Wiley & Sons.London，1974，第163-263頁；和Ma，C.J.Org.Chem.2001，66，4525.)製備。

X＝滷素 T＝O或S X＝OH 合成方案F苯並噻唑-2-硫醇的製備 類似地，2-氨基-3-滷代吡啶或4-氨基-3-滷代吡啶或3-氨基-2-滷代吡啶與O-乙基黃原酸、鉀鹽的縮合可以得到其它吡啶噻唑-2-硫醇異構體，方案G。這些也可以從2-氨基吡啶並噻唑製備。

X＝滷素 方案G吡啶並噻唑-2-硫醇的製備
8-苄基腺嘌呤的合成 8-苄基腺嘌呤通過方案H中示出的兩種方法之一合成。第一方法按照與Drysdale et al.所述的方法密切相關的順序進行，並且起始於商業上的4，6-二氯-5-氨基嘧啶，其應用丁胺處理，應用合適的苯甲醯甲基氯醯化，並環化得到所需的9-丁基-8-(2，5-二甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基胺。第二方法類似於Chiosis et al.的方法並起始於4，5，6-三氨基嘧啶，其被醯化和環化產生8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺。最後的醯化主要得到所需的N(9)-烷基異構體，連同小量的立體異構體，所述立體異構體通過層析被去除(立體選擇性＝5:1，藉助對粗產物的1H NMR分析)。應用標準試劑(SO2Cl2、Br2、NIS/AcOH)對苯甲醚滷化。合成順序中的一個改進有關醯化步驟。公開的方法涉及4，5，6-三氨基嘧啶半硫酸鹽在水溶液(4，5，6-三氨基嘧啶僅在pH≥7的水中可溶)的醯化，並且據我們掌握的，需要若干等量的合適的醯基氯來補償伴隨的試劑水解。我們發現，通過中和商業半硫酸鹽水溶液和冷卻至0-5℃，4，5，6-三氨基嘧啶的游離鹼容易作為針狀物被分離。經證實，該游離鹼可溶於N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，並且能夠在此溶液中用單一當量的醯基氯有效醯化，得到醯胺。DMF作為溶劑的應用不是很令人滿意，因為它通過Vilsmeier-Haack型反應產生5-NH2基團的競爭性甲醯化。最好避免鹼如Et3N，以便防止過醯化，並且所需的醯胺作為其鹽酸鹽沉澱。醯化產物的1H-NMR光譜對稱表明，醯化在5位上選擇性發生。最後，醯胺向所需嘌呤的環化應用MeONa在回流正-BuOH中進行，這與原始的MeOH有微小的偏離，但提供了更有力的和普遍可用的條件。
方法A
方法B
合成方案H8-苄基腺嘌呤的製備 試劑和條件(a)BuNH2、Et3N、正-BuOH、90℃、16h(83％)； (b)2，5-二甲氧基苯基乙酸、TsCl、Et3N、DCE、40℃、16h(71％)； (c)NH3、MeOH、120℃、3d(80％)；(d)NaOH、H2O，0-5℃(67％)； (e)3-甲氧基苯基乙醯氯、NMP、40-50℃(98％)； (f)MeONa、正-BuOH、回流2h(75％)； (g)BuI、Cs2CO3、DMF、室溫16h(54％)； (h)SO2Cl2、Br2或NIS(31-57％)。

8-芳基硫烷基腺嘌呤的合成 需要不同的方法來研究嘌呤和苯環之間的接頭的作用。根據方案I所示的例子，製備帶有硫原子作為接頭的化合物。對8-溴腺嘌呤烷基化得到N(9)和N(3)烷基化異構體的2:1混合物，從其中可以通過層析分離所需的N(9)-丁基異構體。用所需苯硫酚酯(thiophenolate)替換溴原子，得到所需的8-硫烷基腺嘌呤。

合成方案I8-(芳基硫烷基)腺嘌呤的製備 試劑和條件(a)BuI、Cs2CO3、DMF，室溫，16h(62％)； (b)2，5-二甲氧基苯硫醇，150℃，4h(69％)。

8-(碘-取代的-苯基硫烷基)-腺嘌呤的合成 用類似方法，通過方案J中示出的匯集合成方法，產生在苯環上帶有碘取代基的8-(苯硫烷基)-腺嘌呤。甲氧基-硝基苯胺在三個已知步驟中被轉變(1.NaNO2，KI.2.H2N-NH2/Fe.3.NaNO2，HBF4)為重氮鹽，這在兩步驟Leuckart合成(4.EtOCS2K，5.KOH)後得到2-碘-5-甲氧基-苯苯硫酚的鉀鹽。此化合物的純化被證明是具有挑戰性的。在MeOH中溶解和用EtOAc沉澱得到低回收率(<20％)的所需苯硫酚酯，而中和和層析由於苯硫酚的氣味及其易於氧化為相應地二硫化物而變得複雜。在此情況下，向苯硫烷基腺嘌呤轉化的最高總收率是通過用2當量的KOH在MeOH中水解中間體黃原酸酯、濃縮反應混合物，並在不去除過量鉀鹽的情況下應用它而實現的。8-溴腺嘌呤用同異戊二烯溴(homoprenyl bromide)烷基化得到所需的N(9)對N(3)-烷基化產物的2:1混合物，並且所需異構體通過層析進行分離。用8-溴腺嘌呤偶聯苯硫酚酯得到所需的8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺。類似地，8-溴腺嘌呤可以用5-氯-1-戊炔烷基化得到8-溴-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺，並且偶聯於苯硫酚酯得到戊炔類似物8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺。
通過概念上類似的途徑，從2，6-二氨基-8-溴嘌呤開始，應用Balz-Schiemann反應(異-AmONO/HBF4)來用氟替換2-NH2基，製備2-氟-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺。

合成方案J8-(碘-取代的苯基硫烷基)-腺嘌呤的製備 試劑和條件(a)EtOCS2K，-40℃至室溫，30min，然後KOH，MeOH，40℃，2h； (b)5-溴-2-甲基-戊-2-烯，Cs2CO3，DMF，rt，3h(38％)； (c)21，DMF，100℃，16h(15％)；(d)5-氯-1-戊炔，Cs2CO3，DMF，70℃，3h(25％)； (e)21，DMF，70℃，16h(71％)；(f)5-氯-1-戊炔，Cs2CO3，DMF，85℃，16h(66％)； (g)21，DMF，100℃，16h(43％)；(h)i-AmONO，HBF4，THF，-20℃-+40℃，10min(13％)。
然而，這些途徑有兩個缺陷。首先，烷基化不是立體選擇性的，並且需要冗長的層析分離。其次，苯硫酚酯有惡臭，難於純化，並且如果不經層析純化而應用則得到對其純度非常敏感的結果。一個改進(方案K，途徑A)包括從純的腺嘌呤開始，其僅在N(9)進行烷基化。Br-(CH2)2-OAc或Cl-(CH2)3-OAc被選擇為烷化劑，其中被掩蔽的羥基基團提供用於進一步官能化。與未取代的腺嘌呤不同，烷基化產物容易在C(8)被溴化。溴原子隨後用苯硫酚鉀替換，並且在原位切除乙醯基保護基得到8-硫烷基腺嘌呤。羥基被甲磺醯化並用胺置換，得到具有一般結構A的相應N-烷基胺(方案K)。
然而，這一途徑仍然需要不適宜的苯硫酚酯製備。我們因而研究出用已含有所需硫原子的8-硫羰腺嘌呤(thionoadenine)的陰離子直接處理重氮鹽(方案K，途徑B)，因此避免了製備苯硫酚酯。4，5，6-三氨基嘧啶與硫脲縮合後，用重氮鹽處理，得到所需的8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺。收率(未優化)低並且隨後用Br-(CH2)3-Cl進行烷基化仍然得到N(9)-和N(3)-立體異構體的2:1混合物。除了有這些問題，但是該途徑產生少量的式A的胺是有效的。然而，需要改進的途徑來製備克級別量的A。選擇第三種途徑(方案K，途徑C)，其消除了苯硫酚酯的應用並且僅給出立體異構體。來自方案K的途徑A的烷基化溴代腺嘌呤用硫脲被轉變為8-硫羰腺嘌呤，其直接與重氮鹽偶聯得到所需的已知加合物。最後，對側鏈進行相同的標準操作(去乙醯化、甲磺醯化、氨基化)得到通式A的所需胺。途徑A和C得到類似的總收率並且可以互換使用，但是後者可以重複保持一致，並避免應用苯硫酚酯。

合成方案K通式結構A的水溶性8-硫烷基腺嘌呤的製備 試劑和條件(a)AcO-(CH2)2-Br，Cs2CO3，DMF，45℃，5h(67％)或 AcO-(CH2)3-Cl，Cs2CO3，DMF，70℃，12h(88％)，然後Br2，AcOH，THF，H2O(34-81％)； (b)DMF，50℃，16h；然後K2CO3，MeOH(37％)； (c)MsCl，Et3N，二噁烷，室溫，30min；然後胺，55℃，16h(45-75％)； (d)DMF，-60℃至室溫，2h(26％)；(e)Br-(CH2)3-Cl，Cs2CO3，DMF，50℃，2h(21％)； (f)胺，90-110℃，16h，(67-73％)；(g)硫脲，正-BuOH，回流，3h(88％) (h)DMSO，室溫，24h(51％)；(i)K2CO3，MeOH(37％)。

7』-取代的苯並硫代和吡啶並噻唑嘌呤的合成 Hsp90抑制劑類似物也可以應用方案L中列出的三步法總程序製備。在DMF中的Cs2CO3存在的情況下，應用合適的烷基滷進行腺嘌呤烷基化主要得到N-9取代的異構體。嘌呤溴化隨後與取代的苯並噻唑-2-硫醇在DMF中的t-BuOK存在下、在升高的溫度下偶聯，得到終產物。

合成方案L 試劑和條件(a)R1X，Cs2CO3，DMF，室溫，～70℃； (b)Br2，緩衝液；(c)t-BuOK，DMF，80-150℃ 通過經不同的合成途徑製備代表性化合物，腺嘌呤烷基化得到N-9立體異構體被明確指明(方案M)。在描述的合成後(Howson et al.J.Med.Chem.1988，23，433-439)，5-氨基-4，6-二氯嘧啶用氨基丙醇處理，得到二氨基取代的嘧啶。用三乙基原甲酸酯在乙酸酐中環化得到6-氯嘌呤衍生物，其不經純化與氨在MeOH中進一步反應，得到9-取代的腺嘌呤。用乙酸酐在DMAP和嘧啶存在下環化得到受保護的醇，其NMR譜與通過上述方案得到的化合物相同。這明確確立了，嘌呤在此該步驟中的烷基化主要發生在9位。

合成方案M 試劑和條件(a)EtOH，回流，1h；(b)HC(OEt)3，(CH3CO)2O，回流，3h； (c)NH3.MeOH，120℃；(d)吡啶，DMAP，(CH3CO)2O，DCM
7』-取代的苯並硫代(benzolothio)-2-硫醇的合成 通過方案N、O、P、Q中描述的方案的四種不同合成方法得到苯並噻唑-2-硫醇。所有四種途徑的關鍵反應涉及2-滷苯胺與乙基黃原酸鉀鹽的縮合，得到苯並噻唑-2-硫醇。取代的2-滷苯胺通過三個不同途徑製備1)用Fe在EtOH中還原2-硝基溴苯得到取代的2-滷苯胺，2)通過Sandmeyer反應隨後用Fe在EtOH中還原，溴化2-硝基苯胺(方案O)，和3)用HNO3在H2SO4中硝基化1，2-二溴苯(方案P)，得到3-和4-NO2立體異構體的混合物，隨後用Fe在EtOH中還原所需的3-NO2立體異構體，得到2，3-二溴苯胺。通過這些方法得到的化合物進行與乙基黃原酸的鉀鹽在DMF中於160℃縮合4小時，得到收率良好的取代的苯並噻唑-2-硫醇。6-Cl-、5-Cl-、4-Cl-和7-H-苯並噻唑異構體購自Acros。

合成方案N 試劑和條件(a)Fe，EtOH，H+；(b)EtOCSSK，DMF，160℃，4h
合成方案O 試劑和條件(a)R2I，K2CO3，DMF； (b)EtOCSSK，DMF，160℃，4h；(c)[X＝NH2→Br]NaNO2，H+，CuBr，(d)[Y＝NO2→NH2]Fe，EtOH，H+
合成方案P 試劑和條件(a)HNO3/H2SO4；(b)Fe，EtOH，HCl；(c)EtOCSSK，DMF，160℃，4h
噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇的合成 3-硝基-吡啶-4-醇的滷化(Nantka-Namirski et.al.Acta Poloniae Pharmaceutica；1961；18，391-399)(方案Q)引入5-Cl或5-Br基團。隨後，4-OH基用POCl3處理轉變為4-Cl(MoleculesEN；7；1；2002；7-17)，並且硝基用SnCl2被還原為氨基(Chaudhun et.al.Synth.Commun.26，20；1996；3783-3790)。最後，應用乙基黃原酸的鉀鹽環化產生目標噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇。

合成方案Q 試劑和條件(a)Br2或Cl2氣體，50％乙酸； (b)POCl3，DMF，120℃，0.5h；(c)SnCl2.H2O，HCl，rt，4h；(d)EtOCSSK，DMF，160℃，4h 對9-烷基-側鏈的進一步修飾在方案R中示出。9-烷基酯通過應用NH3在MeOH中處理而水解，形成9-羥基取代的嘌呤，其用DMF中的MsCl處理，得到的粗甲磺醯酯與合適的胺反應得到最終化合物。

方案R 試劑和條件(a)NH3.MeOH，rt，過夜；(b)MsCl，Et3N，DMF，0℃至室溫；(c)胺，室溫，過夜
下列實施例僅以示例方式提供，不意欲限制本發明的全部範圍和精神。
下面應用的化學試劑都是商業可得的，例如，來自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，USA，和/或本領域技術人員已知的它們容易得到的製品，或在本文中另外描述或引用的。除非另外指明，所有反應在氮氣氛下進行。有機溶劑購自Fisher Scientic。薄層層析(TLC)應用Whatman K6F矽膠60A板進行；1H-NMR譜在Bruker 400MHz設備上測定。用於這些化合物的HPLC方法Agilent Zorbax300SB C18，4.6×150mm，5μm；柱溫度室溫；流速1.0ml/min，梯度5％乙腈(0.05％ TFA)在水中(0.1％ TFA)至100％乙腈(0.05％ TFA)，7分鐘，保持100％達2分鐘)(方法5-100-7)，或梯度5％乙腈(0.05％ TFA)在水中(0.1％ TFA)至100％乙腈(0.05％ TFA)，15分鐘，保持100％達2分鐘)(方法5-100-15)。

化合物的合成 實施例1 8-(2，5-二甲氧基苄基)-N9-丁基腺嘌呤(1)的合成
步驟15-氨基-4，6-二氯嘧啶(1mmol)在正-BuOH中的溶液用Et3N(1.2mmol)和正丁胺(1.0mmol)於80C處理。16h後，減壓下去除溶劑。殘餘物溶解於EtOAc中，有機層用水洗滌隨後乾燥(MgSO4)。過濾並去除溶劑得到6-氯-5-氨基-4-丁基嘧啶，為棕色固體。Rf＝0.5，在1:1EtOAc己烷中。1H NMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)，4.88(brs，1H)，3.49(m，2H)，3.35(br s，2H)，1.6(m，2H)，1.44(m，2H)，0.95(t，3H)。
步驟2室溫下，向2，5-二甲氧基苯基乙酸(1mmol)和Et3N(1mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入對甲苯磺醯氯(1mmol)。1h後用步驟1的產物6-氯-5-氨基-4-丁基嘧啶的溶液(1mmol，在CH2Cl2在中)處理混合物，隨後加入Et3N(2mmol)。得到的混合物回流20h。去除溶劑並將殘餘物溶解於EtOAc中，有機層用水洗滌並乾燥。將粗提化合物加入丙酮，將沉澱產物過濾出並用少量丙酮洗滌，得到N-(4-丁氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙醯胺。Rf＝0.45，在1:1EtOAc:己烷中。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(s，1H)，8.17(s，1H)，7.11(t，1H)，6.9(d，1H)，6.88(d，1H)，6.78(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.69(s，3H)，3.63(s，3H)，3.35(m，2H)，1.48(m，2H)，1.29(m，2H)，0.88(t，3H)。
步驟3N-(4-丁氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙醯胺(1mmol)和p-TSA(0.5mmol)在甲苯中的混合物被回流72h。去除溶劑，用EtOAc稀釋並用水、碳酸氫鹽洗滌並乾燥。在矽膠柱上純化(200-400目，Fisher Scientific，Tustin，CA，USA)，得到6-氯-8-(2，5-二甲氧基苄基)-N9-丁基嘌呤。Rf＝0.65，在1:1EtOAc:己烷中。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.7(s，1H)，6.96(d，1H)，6.84(m，1H)，6.8(dd，1H)，4.28(s，2H)，4.23(t，2H)，3.69(s，3H)，3.67(s，3H)，1.62(m，2H)，1.25(m，2H)，0.88(t，3H)。
步驟4向6-氯-8-(2，5-二甲氧基苄基)-N9-丁基嘌呤(1mmol)在二噁烷的溶液中加入28％NH4OH(50mmol)，隨後在密封試管中100℃加熱混合物48小時。通過用甲苯共沸(混合)物蒸餾去除溶劑。在矽膠柱上純化(見上)，得到純的8-(2，5-二甲氧基苄基)-9-丁基腺嘌呤，1.1。Rf＝0.35，在5％ MeOH的EtOAc溶液中。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.08(s，1H)，7.04(br s，2H)，6.94(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.14(s，2H)，4.04(t，2H)，3.72(s，3H)，3.63(s，3H)，1.52(m，2H)，1.22(m，2H)，0.82(t，3H)。
可選地，8-(2，5-二甲氧基苄基)-9-丁基腺嘌呤也可以從N-(4-丁氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙醯胺根據下列方法製備將N-(4-丁氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙醯胺溶液(1mmol)加入MeOH中的7M NH3(70mmol)，在鋼質高壓氣體貯罐(bomb)中於120℃加熱混合物72小時。通過用甲苯經共沸混合物蒸餾去除溶劑。在矽膠柱上純化(見上)得到純的8-(2，5-二甲氧基苄基)-9-丁基腺嘌呤。
實施例2 8-(2，5-二甲氧基苄基)-N9-戊炔基-2-氟腺嘌呤(2)的合成
步驟12-(2，5-二甲氧基-苯基)-N-(2，5，6-三氨基-嘧啶-4-基)-乙醯胺，HCl 2，4，5，6-四氨基嘧啶(52.8g，378mmol)的NMP溶液(750ml)於70℃用2，5-二甲氧基苯基乙醯氯(90g，419mmol)處理。冷卻至室溫後，通過過濾收集沉澱物，用EtOAc洗滌，得到標題化合物，為淺黃色粉末(127g，95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.12(s，1H)，7.80-7.40(m，3H)，6.22(s，2H)，6.04(s，4H)，4.41(s，3H)，4.29(s，3H)，4.25(s，2H)；MS319(M+1)。
步驟28-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2，6-二胺 將金屬鈉(2.3g，100mmol)於70℃溶解在正-BuOH(50ml)中。向其中加入上面步驟1的乙醯胺(5.0g，14.1mmol)，加熱混合物至回流1.5小時。用6N HCl中和至pH8-9，用EtOAc萃取，乾燥和蒸發，得到標題化合物，為淺黃色粉末(3.2g，76％)。Rf＝0.45，於1:3MeOH:EtOAc中。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.3-11.7(br.s，1H)，6.92(d，J＝10.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝10.0 & 3.0Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.70-6.50(br.s，2H)，5.85-5.70(br.s，2H)，3.95(s，2H)，3.74(s，3H)，3.67(s，3H)；MS 301(M+1)。
步驟38-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺 嘌呤8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(19.0g，63mmol)、5-氯-戊-1-烯(12.3ml，116mmol)和Cs2CO3(37.8g，116mmol)在DMF(180g)中的混合物被加熱至50℃16h。過濾和洗滌(2×200ml H2O)，得到所需產物(5.8g，25％)。濃縮母液，用EtOAc稀釋，並加熱至回流1小時，產生額外的產物(6.0g，26％)。冷卻至室溫後，加入1體積的己烷至EtOAc母液得到額外的產物(2.6g，11％)。最終的操作(CH2Cl2:MeOH 4:1-水)產生額外的產物(5.3g，含有1當量的戊-4-炔-1-醇，18％)。Rf＝0.65，在1:10MeOH:EtOAc中。1H NMR(DMSO-d6)δ 6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.9 & 3.0Hz，1H)，6.59(s，J＝2.9Hz，1H)，6.58-6.53(br.s，2H)，5.72-5.68(br.s，2H)，4.02(s，2H)，3.92(t，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.62(s，3H)，2.84(t，J＝2.5Hz，1H)，2.13(td，J＝7.0 & 1.7Hz，2H)，1.74(五重峰(quint)，J＝7.3Hz，2H)；MS 367(M+1)。
步驟48-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氟-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 上述嘌呤-2，6-二胺(11.8g，32.2mmol)在48％HBF4(250ml)水溶液中的溶液在-10℃用亞硝酸異戊酯(5.20ml，38.8mmol)處理，並在2.5小時內加熱至室溫。用MeOH(400ml)和CH2Cl2(1500ml)稀釋反應混合物，用K2CO3(125g)的水溶液(500ml)小心中和。注意大量氣體蒸發。水層用MeOH:CH2Cl2(500ml，1:5)再萃取。濃縮有機相和兩次快速層析純化(CH2Cl2:EtOAc己烷MeOH:Et3N 1500:750:750:50:10→1500:750:750:150:10)產生8-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氟-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(4.5g，38％)，2.1，為無色粉末。Rf＝0.45，在1:1 EtOAc己烷中。1H NMR(DMSO-d6)δ 6.82(d，J＝8.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.9 & 3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝2.9Hz，1H)，6.25-6.10(br.s，2H)，4.20(s，2H)，4.13(t，J＝7.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.70(s，3H)，2.16(td，J＝7.0 & 2.6Hz，2H)，1.97(t，J＝2.6Hz，1H)，1.95(五重峰，J＝7.3Hz，2H)；MS 370(M+1)。
下列化合物3-5應用與實施例2所述基本上相同的方法製備，除了步驟3中，親電子試劑1-溴-4-甲基-戊-3-烯、1-氯-戊-4-烯和1，5-溴戊烷用於替換5-氯-戊-1-烯 實施例3 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氟-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(3)
分離為固體，保留時間＝7.70。
實施例4 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氟-9-戊-4-烯基-9H-嘌呤-6-基胺(4) 分離為固體，保留時間＝7.61。
實施例5 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氟-9-(5-溴-戊基)-9H-嘌呤-6-基胺(5)
分離為固體，保留時間＝7.86。
實施例6 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氯-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(6) 此化合物與實施例5、步驟4所述方法類似製備，其中應用HCl和CuCl替代HBF4。Rt＝8.021H NMR(CDCl3)δ 6.83(d，J＝8.9Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.9 & 3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)，6.18-6.00(s，2H)，4.20(s，2H)，4.18(t，J＝7.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.93(s，3H)，2.20(td，J＝7.0&2.4Hz，2H)，2.63(t，2.4Hz，1H)，1.97(五重峰，J＝7.3Hz，2H)。
HPLC方法Agilent Zorbax 300 SB C18，4.6×150mm，5μm；柱溫室溫；流速1.0ml/min，梯度10％乙腈(0.05％TFA)在水中(0.1％ TFA)至100％乙腈(0.05％TFA)，10分鐘，保持在100％1分鐘)；保留時間以分鐘測量。
通過以4，5，6，三氨基嘧啶硫酸酯起始並應用合適的親電子試劑，上述方法可以類似地施用以產生化合物，其中2位未被取代(即，為H)。
實施例7 9-(4-氯-丁基)-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤6-基胺(7) 分離為固體；保留時間＝6.34。
實施例8 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(8)
分離為固體，保留時間＝5.88min。
實施例9 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-(2-[1，3]二氧戊環-2-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(9) 分離為固體，保留時間＝5.36。
實施例10 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(10)
分離為固體，保留時間＝6.60。
實施例11 9-(5-溴-戊基)-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(11) 分離為固體，保留時間＝6.94。
實施例12 9-(5-溴-3-甲基-戊基)-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(12) 分離為固體，保留時間＝7.32。
實施例13 9-(5-氯-戊基)-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤6-基胺(13) 分離為固體，保留時間＝6.34。
實施例14 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-(4-乙氨基-丁基)-9H-嘌呤-6-基胺(14) 分離為固體，保留時間＝3.9。
實施例15 6-[6-氨基-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-嘌呤-9-基]-乙基-1-醇(15) 用1-溴-4-氯丁烷進行烷基化，隨後用乙胺處理，得到4-乙氨基丁基，分離為固體。
實施例16 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-[2-(二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(16) 分離為固體。
實施例17 5-[6-氨基-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-嘌呤-9-基]-乙酸戊酯(17) 分離為固體，保留時間＝6.06。
實施例18 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-(3，3，3-三氟-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(19) 分離為固體。
實施例19 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(20) 分離為固體，保留時間＝5.88。
實施例20 9-丁基-8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤6-基胺(20) 向9-丁基-8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(1.24g，4mmol)在AcOH(6ml)的溶液中加入N-碘-琥珀醯胺(NIS)(1.8g，8mmol)。在室溫下3h後，加入額外的NIS(1.8g，8mmol)，攪拌混合物另外24h。用CH2Cl2(500ml)稀釋反應混合物，並用飽和K2CO3(2×100ml)水溶液小心中和，隨後用0.1N Na2S2O3(3×100ml)、鹽水(3×100ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，蒸發，並通過快速層析純化(CH2Cl2:MeOH＝100:5)，得到9-丁基-8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(20)，為無色粉末(0.53g，30％)；室溫＝7.7min.；1H NMR(CDCl3-d)δ 8.36(s，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，5.62(s，2H)，4.33(s，2H)，4.06(t，J＝7.7Hz，2H)，3.72(s，3H)，1.67(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.36(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。
應用相同方法製備溴和氯衍生物，適當以NBS和NCS替換NIS。也根據基本上相同的方法適當使用NIS、NCS或NBS合成下列化合物 實施例21 9-丁基-8-(5-碘-2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(21) 從9-丁基-8-(2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺為起始物製備，收率48％，1H NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.55(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.05-5.85(br.s，2H)，4.17(s，2H)，4.07(t，J＝7.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.62(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.30(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例22 9-丁基-8-(5-乙基-2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(22) Rt＝7.59；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.35(s，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，5，64(s，2H)，4.36(s，2H)，4.07(t，J＝7.7Hz，2H)，3.73(s，3H)，1.64(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.32(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例23 8-(2-溴-5-甲氧基-苄基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(23) Rt＝7.66；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.36(s，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，6.89(d，J＝3.0Hz，1H)，5，64(s，2H)，4.36(s，2H)，4.07(t，J＝7.7Hz，2H)，3.72(s，3H)，1.64(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.34(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
分別應用2-甲氧基苯基乙醯氯或3-甲氧基苯基乙酸，通過類似於上述的方法，從4，5，6-三氨基嘧啶硫酸酯製備9-丁基-8-(2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺和9-丁基-8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺。也通過類似於上述的方法，從2，4，5，6-四氨基嘧啶製備2-氟嘌呤類似物。參見實施例2，步驟4。
對於化合物24-29，其中N9取代基對滷化敏感，N9取代基的添加作為最終步驟完成 實施例24 8-(2-溴-5-甲氧基-苄基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(24) Rt＝8.22；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.37(s，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.7Hz，3.0Hz，1H)，6.65(d，J＝3.0Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.12(t，J＝7.1Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.07(t，J＝7.1Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.43(四重峰(quart.)，J＝7.1Hz，2H)，1.65(s，3H)，1.40(s，3H)。
實施例25 8-(2-溴-5-甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(25) Rt＝8.17；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.35(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，1H)，6.66(d，J＝2.9Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.39(s，2H)，4.21(t，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.24(td，J＝6.8Hz，2.5Hz，2H)，2.03(t，J＝2.5Hz，1H)，1.99(五重峰，J＝7.2Hz，2H)。
實施例26 8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(26)
Rt＝7.35；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.36(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64-6.60(m，2H)，5.56(s，2H)，4.35(s，2H)，4.20(t，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.26(td，J＝6.9Hz，2.7Hz，2H)，2.03(t，J＝2.7Hz，1H)，2.02(五重峰，J＝7.0Hz，2H)。
實施例27 8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(27)
Rt＝8.17；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.58(s，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，6.60(d，J＝2.9Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，6.15(s，2H)，5.12(t，J＝7.4Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.04(t，J＝7.3Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.42(四重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.65(s，3H)，1.39(s，3H)。
實施例28 2-氟-8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(28)
Rt＝10.04；1HNMR(CDCl3-d)δ 7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.65(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.14(s，2H)，5.13(t，J＝6.9Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.01(t，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.43(五重峰，J＝7.0Hz，2H)，1.68(s，3H)，1.42(s，3H)。
實施例29 2-氟-8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(29)
Rt＝8.75；1HNMR(CDCl3-d)δ 7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，6.67(d，J＝2.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.99(s，2H)，4.32(s，2H)，4.16(t，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，2.26(td，J＝6.7，2.6Hz，2H)，2.02(t，J＝2.4Hz，1H)，1.99(五重峰，J＝6.9Hz，2H)；MP172-177℃。
鈀介導的偶聯的一般過程 9-丁基-8-(5-碘-2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(50mg，0.1mmol)和Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)的混合物於室溫下在N2中用1M有機金屬偶聯配偶子(partner)溶液(0.5ml，0.5mmol)處理。反應一般在THF中室溫下與有機鎂化合物進行10分鐘，在THF中室溫下和有機鋅化合物進行16小時，或在DMF中於80℃與有機錫烷進行3小時。操作(work-up，指分離和純化產物的一系列操作)之後，在製備型板上(1000uM，SiO2)通過層析純化產物，用CH2Cl2:EtOAc:己烷MeOH:Et3N1500:750:750:50:10洗脫。
化合物30、31、32應用相應的商業可得有機鋅化合物製備，技術人員將知道，等價的有機錫烷和有機硼和有機鎂偶聯配偶子可以用於替換有機鋅化合物。對合適方法的一般綜述可見於「Palladium Reagents in Organic Synthesis」Richard F.Heck，Academic Press，1990。
實施例30 9-丁基-8-(5-乙基-2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(30) Rt＝8.23；1HNMR(CDCl3)δ 8.30(s，1H)，7.07(dd，J＝8.4 & 2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.65-5.55(s，2H)，4.23(s，2H)，4.04(t，J＝7.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H)1.65-1.55(m，2H)，1.30-1.25(m，2H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
實施例31 9-丁基-8-(5-丁基-2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(31) Rt＝9.24；1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，7.05(dd，J＝8.4 & 1.9Hz，1H)，6.88(d，J＝1.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，5.58-5.48(s，2H)，4.23(s，2H)，4.04(t，J＝7.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.47(q，J＝7.6Hz，2H)，1.57(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.48(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.32-1.22(m，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
實施例32 9-丁基-8-(2-甲氧基-5-乙烯基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(32) Rt＝7.91；1H NMR(CDCl3)δ 8.31(s，1H)，7.31(dd，J＝8.5 & 2.3Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(dd，J＝17.6 & 10.9Hz，1H)，5.82-5.72(s，2H)，5.53(dd，J＝17.6 & 0.7Hz，1H)，5.09(dd，J＝10.9 & 0.7Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.06(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.62(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.30(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
苯環硝化和衍生化的一般過程 於0℃用1當量的HNO3處理在H2SO4或在H2SO4:AcOH 1:4中的嘌呤類似物溶液。用EtOAc稀釋混合物，用NaHCO3中和並通過在SiO2製備板(1000uM)上層析純化，應用CH2Cl2:EtOAc己烷MeOH:Et3N 1500:750:750:50:10。
硝基衍生物(20mg)可以用10％Pd/C(Aldrich)(20mg)在H2氣氛下、在THF中於室溫下還原6h。得到的苯胺可以被進一步單烷基化(乙醯氯，CH2Cl2)或還原烷基化(RCHO，NaBH(OAc)3，1，2-二氯乙烷，室溫) 化合物33-38通過此方法製備 實施例33 8-(2，5-二甲氧基-4-硝基-苄基)-2-氟-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(33) Rt＝8.05；1H NMR(CDCl3)δ 7.94(s，1H)，6.85(s，1H)，6.37-6.27(s，2H)，4.06(s，2H)，4.01(t，J＝7.3Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.66(s，3H)，2.13(td，J＝7.0 & 2.6Hz，2H)，1.87(t，J＝2.6Hz，1H)，1.82(五重峰，J＝7.3Hz，2H)。
實施例34 9-丁基-8-(3，5-二甲氧基-2-硝基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺；硫酸鹽(34) Rt＝7.33；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，8.15-7.90(br.s，2H)，6.78(d，J＝2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.12(t，J＝7.3Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，1.58(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.21(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例35 8-(4-氨基-3，5-二甲氧基-苄基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(35) Rt＝805；1H NMR(CDCl3)δ 8.31(s，1H)，7.31(dd，J＝8.5 & 2.3Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(dd，J＝17.6 & 10.9Hz，1H)，5.82-5.72(s，2H)，5.53(dd，J＝17.6 & 0.7Hz，1H)，5.09(dd，J＝10.9 & 0.7Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.06(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.62(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.30(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例36 8-(4-氨基-2，5-二甲氧基-苄基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(36) Rt＝6.95；1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，6.57(s，1H)，6.33(s，1H)，6.37-6.27(s，2H)，4.20(s，2H)，4.01(t，J＝7.3Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.68(s，3H)，1.59(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.32(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例37 8-(2-氨基-3，5-二甲氧基-苄基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(37) 1H NMR(CDCl3)δ 8.28(s，1H)，6.40(d，J＝2.5Hz，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，5.85-5.75(s，2H)，4.14(s，2H)，4.13(t，J＝7.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H)，1.62(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.48(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例38 2-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基甲基)-4-甲氧基-苯甲醛-鄰-甲基-肟(38)
Rt＝7.69；1H NMR(CDCl3)δ 8.88(s，1H)，8.31(s，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.80-5.76(s，2H)，4.24(s，2H)，4.00(t，J＝7.7Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.76(s，3H)，1.58(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.28(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
苯環的形成和衍生 9-丁基-8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(100mg，0.32mmol)、1，1-二氯二甲醚(40mg，0.35mmol)和TiCl4(133mg，0.70mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液於0℃製備並室溫下攪拌過夜。用CH2Cl2稀釋，洗滌(Na2SO4，NH4Cl)，乾燥，經製備型薄層層析得到標題醛，為黃色玻璃(47mg，43％)。
標準方法可以得到相應的醇(NaBH4，MeOH，室溫)、甲苯磺醯腙(TsNHNH2，EtOH，回流)、肟(RONH2·HCl，DMF，60℃)、胺(R1R2NH，NaBH(OAc)3、Cl-(CH2)2-Cl室溫)、高烯丙醇(AllSiMe3，TiCl4)、CH2Cl2，-78℃)或烯烴。
實施例39 2-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基甲基)-4-甲氧基-苯甲醛(39)
Rt＝6.52；1HNMR(CDCl3-d)δ 10.39(s，1H)，8.32(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87(m，2H)，6.22(s，2H)，4.28(s，2H)，4.03(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.61(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.29(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。
Negishi偶聯 室溫下在火焰乾燥的Schlenk試管中攪拌3，4-二氯苄基溴(0.47g，1.96mmol)和Rieke Zinc(3.0ml，5g/100ml THF，2.35mmol)的混合物過夜，並潷出，提供0.65M的3，4-二氯苄基鋅溴化物貯存溶液。於66℃在火焰乾燥的Schlenk試管中攪拌8-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(42.7mg，0.158mol)、Pd(dppf)Cl2(16.8mg，0.020mmol)和3，4-二氯苄基鋅溴化物(0.61ml，0.65M，在THF中)的溶液過夜，用飽和NH4Cl水溶液和飽和EDTA水溶液淬滅，萃取進EtOAc，乾燥和濃縮。製備型TLC純化(EtOAc/CH2Cl2/MeOH 14:14:2)提供標題化合物，為無色油狀物(約15mg，20％)。
實施例40 9-丁基-8-(3，4-二氯-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(40) 化合物分離為固體，保留時間＝7.98。
實施例41 3-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-酚(41)
步驟1將腺嘌呤(47g，0.35mole)懸浮於200ml CHCl3中，隨後加入一份溴(180ml，3.5mole)。室溫下在密閉系統中攪拌懸浮液72小時，所述系統通過20G針通氣。在緩慢用氨水中和至pH8-9之前，通過將刨冰加加入到懸浮液中進行反應，隨後用醋酸沉澱所需產物。在減壓下乾燥粗產物2日，得到8-溴腺嘌呤，為淺棕色粉末(45g，收率60％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.12(s，1H)，7.22(s，2H).Rf(75％EtOAc/Hex)＝0.4。
步驟2將8-溴嘌呤(2.2g，10mmole)溶解在50ml DMF中，隨後將1-溴-丁烷(2.2ml，20mmol)和碳酸銫(6.7g，20mmol)加入溶液中。使反應混合物室溫下攪拌16小時，隨後用水淬滅並用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，並用MgSO4乾燥，隨後減壓下去除溶劑。用矽膠柱層析(50％ EtOAc/己烷)分離8-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺的白色粉末(0.9g，33％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.32，(s，1H)，5.81(s，2H)，4.20(t，2H)，1.82(m，2H)，1.40(m，2H)，0.96(t，3H).Rf(75％EtOAc/Hex)＝0.6。
步驟3向氫化鈉(96mg，4mmol)在DMF(4ml)中的混合物加入3-甲氧基-苯硫醇(1.12g，8mmol)。30min後，加入8-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(0.54g，2mmol)在DMF(6ml)中的溶液並於70℃攪拌12h。通過加入MeOH(4ml)淬滅反應混合物，用EtOAc(400ml)稀釋，用Na2CO3(3×100ml)、鹽水(3×100ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，蒸發，快速層析(CH2Cl2:MeOH＝100:5)純化，得到3-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-酚，為無色粉末(0.59g，89％)。保留時間＝6.75min1HNMR(DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.17(s，1H)，7.45(s，2H)，7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，6.76(d，J＝7.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.11(t，J＝7.0Hz，2H)，1.57(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.19(六重峰，J＝6.8Hz，2H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)。
用於這些化合物的HPLC方法Agilent Zorbax 300 SB C18，4.6×150mm，5μm；柱溫度室溫；流速1.0ml/min，梯度5％乙腈(0.05％ TFA)在水中(0.1％ TFA)至100％乙腈(0.05％TFA)，15分鐘，於100％保持2分鐘)。
如實施例41製備下列化合物，應用相應的硫醇替換步驟3中應用的3-甲氧基苯硫醇 實施例42 9-丁基-8-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(42) 保留時間＝8.6min；1H NMR(DMSO-d6)δ 0.80(t，J＝7.4Hz，3H，CH3)，1.20(m，2H，CH2)，1.61(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.13(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)。
實施例43 9-丁基-8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺)(43) Rt＝7.62min；1HNMR(CDCl3-d6)δ 8.30(s，1H)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H)，6.90(m，2H)，6.77(m，3H)，4.17(t，J＝7.6Hz，2H)，3.70(s，3H)，1.67(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.28(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例44 9-丁基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(44)和
實施例45 9-丁基-8-(4-碘-3-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(45)
對於實施例42，隨後是 步驟4向9-丁基-8-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.26g，0.73mmol)在AcOH(4ml)中的溶液中按份加入NIS(0.53g，2.19mmol)。室溫下攪拌混合物24h。用EtOAc(200ml)稀釋反應混合物，並用K2CO3(2×50ml)溶液仔細中和，隨後用Na2S2O3(3×50ml)、鹽水(3×50ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，蒸發，通過製備型TLC層析(CH2Cl2:MeOH＝100:5)純化，得到2-碘異構體(60mg)，並且 Rt＝8.45min；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.38(s，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(d，J＝2.7Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.91(s，2H)，4.22(t，J＝7.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，1.75(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.34(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。4-碘異構體(65mg)。
Rt＝8.63min；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.38(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝1.8Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，5.82(s，2H)，4.22(t，J＝7.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.75(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.37(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
對於其中N9取代基對滷化條件敏感的化合物，其可以應用已存在於苯硫醇部分中的碘化物製備 向氫化鈉(96mg，4mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入2-碘-5-甲氧基-苯硫醇(1.06g，4mmol；J Org.Chem，2001，66(13)，4525-4542)。30min後，加入8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(296mg，1mmol)在DMF(3ml)中的溶液，並於70℃攪拌混合物12h。通過加入MeOH(2ml)淬滅反應物，用EtOAc(200ml)稀釋，用Na2CO3(3×50ml)、鹽水(3×50ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，蒸發，並通過快速層析(CH2Cl2:MeOH＝100:5)純化，得到8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺，為無色粉末(280mg，58％)。
分別應用親電子試劑1-溴-4-甲基-戊-3-烯和1-氯-戊-4-炔，通過本方法製備下列化合物 實施例46 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(46)
Rt＝9.14min；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.39(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.7Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.15(t，J＝7.3Hz，1H)，4.25(t，J＝7.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.50(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.44(s，3H)；MP167-167.5℃。
實施例47 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(47)
Rt＝7.93min；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.38(s，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.72(s，2H)，4.32(t，J＝7.3Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.28(td，J＝6.8，2.6Hz，2H)，2.06(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，2.00(t，J＝2.4Hz，1H)；MP168-169℃。
應用相應的硫醇替換3-甲氧基苯硫醇和鹼t-BuOK替換步驟3中使用的NaH，製備下列化合物 實施例48 8-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(48) Rt＝6.53min；1H NMR(CDCl3)δ 8.41(s，1H)，7.94(d，1H)，7.74(d，1H)，7.47(t，1H)，7.38(t，1H)，6.01(s，2H)，4.32(t，2H)，1.79(m，2H)，1.35(m，2H)，0.89(t，3H)。
實施例49 9-丁基-8-(5-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(49) Mass(M+1)＝391.8et(M+3)＝393.8；1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(d，1H)，7.35(d，1H)，6.01(s，2H)，4.32(t，2H)，1.79(m，2H)，1.35(m，2H)，0.89(t，3H)。
實施例50 9-丁基-8-(5-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(50) 1H NMR(CDCl3)δ 8.42(s，1H)，7.60(d，1H)，7.43(s，1H)，7.02(d，1H)，5.82(s，2H)，4.33(t，2H)，3.99(s，3H)，1.80(m，2H)，1.35(m，2H)，0.89(t，3H)。
實施例51 9-丁基-8-(2，5-二氯-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(51) 1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.35(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.14(d，1H)，5.72(s，2H)，4.24(t，2H)，1.79(m，2H)，1.35(m，2H)，0.89(t，3H)。
實施例52 9丁基-8-(2，4，5-三氯-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(52) Rt＝7.8min；1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.62(s，1H)，7.35(s，1H)，5.98(s，2H)，4.27(t，2H)，1.80(m，2H)，1.36(m，2H)，0.92(t，3H)。
一般過程 通過類似於上述方法的方法，從2，6-二氨基嘌呤製備8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-2-氟-9(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺和8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-2-氨基-9(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺。氨基到氯的最終轉變是通過類似於實施例2步驟4所報導的方法而進行。
實施例53 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-2-氨基-9(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(53) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.28(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)，2.35(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.12(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.05(t，J＝7Hz，1H，CH＝)，6.50(s，1H，Ar-H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.05(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)。
實施例54 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-2-氟-9(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(54) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.30(s，3H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)，2.35(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.10(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.05(t，J＝7Hz，1H，CH＝)，6.47(s，1H，Ar-H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)；MS(m/z)426(M+Na)。
類似於上述實施例41所述方法，應用多種親電子試劑製備下列12種化合物，產生N9取代化合物庫。在應用2，5-二甲氧基苯硫酚對8-溴嘌呤進行溴置換後，N9烷基化作為最終步驟進行。
實施例55 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(55) 1H NMR(DMSO-d6)δ 3.62(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，6.61(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.24(bs，2H，NH2)，8.13(s，1H，嘌呤-H)13.33(s，1H，嘌呤-NH)；親電子試劑在N9上不取代。
實施例56 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊基-9H-嘌呤-6-基胺(56) 1H NMR(DMSO-d6)δ 0.80(t，J＝7.4Hz，3H，CH3)，1.20(m，4H，2CH2)，1.61(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.13(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；親電子試劑1-溴戊基。
實施例57 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(57)
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.89(m，2H，CH2)，2.20(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，2.78(s，1H，CH≡)，3.62(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.23(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；親電子試劑1-氯-戊-4-烯。
實施例58 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9(3，3，3-三氟甲基丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(58) 1H NMR(DMSO-d6)δ 2.54(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，3.62(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)，4.46(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.30(s，1H，嘌呤-H)；親電子試劑1-溴-3，3，3-三氟-丙烷。
實施例59 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9(4-氯丁基)-9H-嘌呤-6-基胺(59) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.82(m，2H，CH2)，1.98(m，2H，CH2)，3.56(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，3.75(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.23(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；親電子試劑1-溴-4-氯丁烷。
實施例60 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9(4-乙醯氧基丁基)-9H-嘌呤-6-基胺(60) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.70(m，2H，CH2)，1.90(m，2H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，4.30(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；親電子試劑1-溴-4-乙醯氧基丁烷。
實施例61 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9(5-溴戊基)-9H-嘌呤-6-基胺(61) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.46(m，2H，CH2)，1.85(m，4H，2CH2)，3.36(t，J＝6.7Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.30(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；親電子試劑1，5-二溴戊烷。
實施例62 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9(2-[1，3]二氧戊環-2-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(62) 1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(m，2H，CH2)，3.75(s，3H，OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，3.85(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，4.46(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，4.96(t，J＝4.1Hz，1H，CH)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；親電子試劑2-(2-氯-乙基)-[1，3]二氧戊環。
實施例63 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(63)
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.28(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)，2.35(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.15(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.05(t，J＝7Hz，1H，CH＝)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.42(bs，2H，NH2)，8.17(s，1H，嘌呤-H)；親電子試劑1-溴-4-甲基-戊-3-烯；MP148-150℃。
實施例64 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(戊-4-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(64) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.89(m，2H，CH2)，2.19(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，3.62(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.23(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，5.05(m，2H，CH2＝)，5.82(m，1H，CH＝)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；親電子試劑1-氯-戊-4-烯。
實施例65 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-羥丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(65) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.82(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.12(m，2H，CH2)，4.21(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，6.47(s，1H，Ar-H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)；8.15(s，1H，嘌呤-H)；親電子試劑1-溴-3-羥丙烷。
實施例66 4-[6-氨基-8(2，5-二甲氧基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁腈(66) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.89(m，2H，CH2)，2.20(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，3.62(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.23(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；親電子試劑1-溴丁腈。
實施例67 9-丁基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(67) 此化合物應用重氮鹽和硫醇作為偶聯配偶子製備。
步驟18-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(0.50g，1.85mmol)和硫脲(1.49g，19.6mmol)在正丁醇(10ml)中的懸浮液被加熱至回流14h。用CH2Cl2(70ml)稀釋，用水洗滌並濃縮，產生6-氨基-9-丁基-7，9-二氫-嘌呤-8-硫酮，為白色粉末(0.42g，1.87mmol，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.35-12.25(br.s，1H)，8.13(s，1H)，6.92-6.72(br.s.，2H)，4.09(t，J＝7.6Hz，2H)，1.71(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.29(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
步驟2上述硫酮(30.8mg，0.138mmol)和t-BuOK(15.5mg，0.138mmol)在MeOH(0.55ml)中的溶液應用粗製2-碘-5-甲氧基-苯重氮四氟硼酸鹽(48mg，0.138mmol)按份處理。劇烈的N2蒸發在2min後停止。操作和製備型TLC(MeOH:CH2Cl2 5:95)產生標題硫化物。
實施例68 2-氟-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(68) 步驟1 8-溴-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺 8-溴-9H-嘌呤-2，6-二胺(600mg；Beaman et al，J.Org.Chem.，1962，27，986)、Cs2CO3(1.94g)、5-氯-戊-1-烯(0.56mL)和DMF(5mL)的混合物被加熱至85℃過夜。操作和蒸發得到標題化合物，為粗提固體。1H NMR(CDCl3)δ 6.80(s，2H)，5.95(s，2H)，3.98(t，2H)，2.81(t，1H)，2.22(t，2H)，1.96(五重峰，2H)。
步驟2 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺 8-溴-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺(500mg)、2-碘-5-甲氧基-苯硫醇(1.34g)、t-BuOK(475mg)和DMF(7mL)的混合物被加熱至100℃過夜。萃取和層析得到標題化合物。Rt＝7.85min.1H NMR(CDCl3)δ 7.72(d，1H)，6.98(s，2H)，6.63(d，1H)，6.22(dd，1H)，6.01(s，2H)，4.01(t，2H)，3.60(s，3H)，2.67(t，1H)，2.12(dt，2H)，1.78(五重峰，2H)，1.97(t，1H)。
步驟3 2-氟-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺(79mg)和48％水性HBF4(0.5mL)在THF(0.5mL)中的混合物被-20℃下用亞硝酸異戊酯(22uL)處理。使反應混合物達到室溫並進一步加熱至40℃10分鐘。操作(DCM/aq.K2CO3)和層析(EtOAc/己烷1:4)得到標題化合物，為固體。Rt＝9.43min.1H NMR(CDCl3)δ 7.72(d，1H)，6.70(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.25(t，2H)，3.69(s，3H)，2.25(dt，2H)，2.02(五重峰，2H)，1.97(t，1H)。
實施例69 9-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(69) 9-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-碘-9H-嘌呤-6-基胺(817mg；Lang，J.Org.Chem.2000，65，7825)和鉀2-碘-5-甲氧基-苯硫醇酯(920mg；Flynn，Org.Lett.2001，3，651)在DMF(10mL)中的溶液被加熱至60℃1h並加熱至100℃另一小時。操作和快速層析(CH2Cl2:EtOAc 67:33→0:100)得到標題化合物，為白色固體。Rt＝10.47min.1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.70，(d，1H)，6.83(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.83(s，2H)，5.75(s，2H)，3.67(s，3H)，0.83(s，9H)，0.09(s，6H)。
實施例70 9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(70) 步驟1 6-氨基-7，9-二氫-嘌呤-8-硫酮 3，4，5-三氨基嘧啶(50g)和硫脲(60g，2當量)在研缽中被共同研磨，並加熱直至融化(Tint＝150℃)，其中發生吸熱反應。在該溫度下攪拌反應混合物，直至凝固發生(2h)，冷卻至室溫，精細研磨，並在水中攪拌過夜以便去除過量硫脲。所需物質通過過濾得到(收率88-94％，純度100％)。Rt＝1.99min.1H-NMR(DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，12.05(s，1H)，8.07(s，1H)，6.75(s，2H).13C-NMR(DMSO-d6)

167.0，153.1，150.33，147.8，108.5。
步驟2 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9h-嘌呤-6-基胺 精細研磨的6-氨基-7，9-二氫-嘌呤-8-硫酮(46g)在DMF(700ml)中的懸浮液被冷卻至-60℃，並用2-碘-5-甲氧基苯重氮四氟硼酸鹽處理(100g，1.1當量；(a)Ma，J.Org.Chem.2001，66，4525(b)Flynn，Org.Lett，2001，3，651)。使混合物逐漸加熱。當其達到-10℃時，觀察到氣體蒸發，以及由於較少但高度有色的副產物而形成深紅色。使反應混合物達到室溫，隨後用NaHCO3(38g，1.7當量)中和，濃縮，懸浮於氯仿中，過濾直至沒有更多的紅色染料被洗掉，並且進一步用水洗滌產生粗的標題物(64g，「61％」)。這一物質可以不經進一步純化而應用。可選地，操作(萃取進NaOH1M，EtOAc洗滌，用HCl酸化，EtOAc洗滌，中和，萃取進EtOAc)是可行的。Rt＝6.08min(5-100-12).1HNMR(DMSO)δ(br.s，1H)，8.13(s，1H)，7.79(d，1H)，7.38(br.，s，2H)，6.71(d，1H)，6.62(s，2H)，3.65(s，3H)。
步驟3 9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(7.3g)應用1-溴-2-氯乙烷(3.7ml，2.5當量)和K2CO3(7.6g，3當量)的DMF溶液在40℃處理16h。濃縮反應混合物，溶解於MeOH:CH2Cl2 10:90中並用水洗滌。層析(EtOAcCH3CN:MeOH 800:200:2)得到1.7g(21％)的所需物質。合併雜質部分並結晶(70ml EtOH)得到另外的0.9g(11％)。Rt＝7.61min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.60(d，1H)，5.93(br.，s，2H)，4.61(t，J＝4.4Hz，2H)，3.90(t，J＝4.4Hz，2H)，3.70(s，3H)。
實施例71 9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(71) 如實施例15步驟1，標題化合物通過使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與1-溴-3-氯-丙烷反應而得到。Rt＝7.93min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ.8.36(s，1H)，7.73(d，1H)，6.72(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.07(br.s，2H)，4.38(t，2H)，3.68(s，3H)，3.55(t，2H)，2.27(五重峰2H)。
實施例72 9-(4-氯-丁基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(72) 如實施例15步驟1，標題化合物通過使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與1-溴-4-氯-丁烷反應而得到。步驟1.Rt＝8.27min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)

8.36(s，1H)，7.72(d，1H)，6.73(s，1H)，6.58(d，1H)，6.30(br.s，2H)，4.40(m，2H)，3.68(s，3H)，3.53(m，2H)，1.93(m，2H)，1.79(m，2H)。
一般過程A 在密封試管中，將烷基氯和合適的胺(5-30當量，在DMF中或純的)的混合物加熱至40-120℃過夜。蒸發、操作(CH2Cl2/飽和NaHCO3水溶液)和製備型TLC得到所需的胺。
化合物73-82、84-120以相同方式製備。
實施例73 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺(73) 根據一般方法A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與N-甲基哌嗪反應而得到。Rt＝5.24min.1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.70，(d，1H)，6.62(d，1H)，6.52(dd，1H)，5.78(s，2H)，4.30(t，2H)，3.62(t，3H)，2.30(m，10H)，2.22(s，3H)，1.95(五重峰，2H)。
實施例74 9-(3-二甲基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(74) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤6-基胺和二甲胺(產生自鹽酸二甲胺和DMF中的t-BuOK)反應得到。Rt＝5.37min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.71，(d，1H)，6.71(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.83(s，2H)，4.31(t，2H)，3.68(s，3H)，2.29(t，3H)，2.37(s，6H)，2.11(五重峰，2H)。
實施例75 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-哌啶-1-基-丙基)-9h-嘌呤-6-基胺(75) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與哌啶反應而製備。Rt＝5.78min.1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ8.17(s，1H)，7.71(d，1H)，6.80(d，1H)，6.57(dd，1H)，4.20(t，2H)，3.66(s，3H)，2.30(m，4H)，1.94(五重峰，2H)，1.46(五重峰，4H)，1.21(m，2H)。
實施例76 9-(3-環丙基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(76) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺和環丙胺反應而得到。Rt＝5.58min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.72(d，1H)，6.79(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.80(s，2H)，4.28(t，2H)，3.66(s，3H)，2.67(t，2H)，2.05(m，1H)，1.99(五重峰，2H)，0.42(m，4H)。
實施例77 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(77) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與嗎啉反應而製備。Rt＝5.34min.1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ8.21(s，1H)，7.72(d，1H)，6.79(d，1H)，6.57(dd，1H)，4.26(t，2H)，3.67(s，3H)，3.61(t，4H)，2.36(m，6H)，1.96(五重峰，2H)。
實施例78 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-甲氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(78) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與DMF中的40％水性甲胺反應而製備。Rt＝5.34min.1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.71(d，1H)，6.68(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.82(s，2H)，4.29(t，2H)，3.66(s，3H)，2.53(t，2H)，2.87(s，3H)，2.73(五重峰，2H)。
實施例79 9-(3-乙氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(79) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與DMF中的70％水性乙胺反應而得到。Rt＝5.53min.1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.72(d，1H)，6.69(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.78(s，2H)，4.31(t，2H)，3.67(s，3H)，2.56(m，4H)，1.96(五重峰，2H)，1.08(t，3H)。
實施例80 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(80) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與N-甲基哌嗪反應而得到。Rt＝5.56min.1H NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.69(d，1H)，6.67(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.73(s，2H)，4.34(t，2H)，3.66(s，3H)，2.69(t，2H)，2.50(m，4H)，2.30(m，4H)，2.24(s，3H)。
實施例81 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-哌嗪-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(81) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與哌嗪反應而得到。Rt＝5.80min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.69(d，1H)，6.69(d，1H)，6.52(dd，1H)，5.68(s，2H)，4.33(t，2H)，3.66(s，3H)，2.63(t，2H)，2.41(m，4H)，1.51(m，4H)，1.30(m，2H)。
實施例82 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-丙氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(82) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與丙胺反應而製備。Rt＝5.69min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.69(d，1H)，6.69(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.85(s，2H)，4.33(t，2H)，3.65(s，3H)，2.97(t，2H)，2.53(t，2H)，1.39(六重峰，2H)，0.85(t，3H)。
實施例83 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-二甲氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(83) 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(127mg)、Me2N-(CH2)3-Cl.HCl(236mg)、Cs2CO3(680mg)在DMF(2mL)中的懸浮液被加熱至90℃2h。操作和製備型TLC(MeOH:DCM 1:10)得到標題化合物。Rt＝4.83min.1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，6.85(d，1H)，6.81(d，1H)，6.75(d，1H)，5.68(s，2H)，4.42(t，2H)，3.79(s，3H)，3.70(s，3H)，2.35(t，2H)，2.22(s，6H)，1.99(五重峰，2H)。
實施例84 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-異丙氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(84) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與異丙胺反應而得到。Rt＝5.61min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.69(d，1H)，6.69(d，1H)，6.52(dd，1H)，5.68(s，2H)，4.33(t，2H)，3.66(s，3H)，3.02(t，2H)，3.85(七重峰(sept.)，1H)，0.95(d，6H)。
實施例85 9-(2-丁氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(85) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與丁胺反應而得到。Rt＝6.10min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.70(d，1H)，6.72(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.78(s，2H)，4.32(t，2H)，3.67(s，3H)，3.00(t，2H)，2.60(t，2H)，1.40(六重峰，2H)，1.28(五重峰，2H)，0.87(t，3H)。
實施例86 9-(2-仲丁氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(86) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與與仲丁胺反應而得到。Rt＝5.91min.1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.70(d，1H)，6.72(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.67(s，2H)，4.35(t，2H)，3.68(s，3H)，3.03(m，1H)，2.95(m，1H)，2.54(六重峰，1H)，1.38(六重峰，1H)，1.24(m，1H)，0.96(d，3H)，0.82(t，3H)。
實施例87 9-[2-(1-乙基-丙氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(87) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與1-乙基-丙胺反應而得到。Rt＝6.34min.1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.69(d，1H)，6.71(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.07(s，2H)，4.33(t，2H)，3.65(s，3H)，2.96(t，2H)，2.34(五重峰，1H)，1.31(m，4H)，0.77(t，6H)。
實施例88 9-(2-環丙氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(88) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與環丙胺反應而得到。Rt＝5.51min.1H NMR(CDCl3)δ 8.36(s，1H)，7.69(d，1H)，6.71(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.71(s，2H)，4.33(t，2H)，3.66(s，3H)，3.07(t，2H)，2.11(七重峰，1H)，0.34(m，2H)，0.23(m，2H)。
實施例89 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-異丁氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(89) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與異丁胺反應而得到。Rt＝6.10min(5-100-12).1H NMR(DMSO-d6)δ 8.16(s，1H)，7.74(d，1H)，6.45(br.s，1H)，6.67(dd，1H)，6.46(d，1H)，4.19(t，2H)，3.60(s，3H)，2.77(t，2H)，2.22(d，2H)，1.41(m，1H)，0.75(d，6H)。
實施例90 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(90) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與異戊胺反應而得到。Rt＝6.53min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.98(d，1H)，6.71(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.70(br.s，2H)，4.33(t，2H)，3.68(s，3H)，3.25(q，2H)，2.97(t，2H)，2.70(t，2H)，1.95(m，1H)，0.91(d，6H)。
實施例91 9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(91) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與3，3-二甲基-丁胺反應而得到。Rt＝6.87min(5-100-12)。
實施例92 {2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙腈(92) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與氨基乙腈反應而得到。Rt＝6.31min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.74(d，1H)，6.73(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.63(br.s，2H)，4.38(t，2H)，3.67(s，3H)，2.58(m，2H)，3.10(m，2H)。
實施例93 2-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙醇(93) 根據一般過程A標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與乙醇胺反應而得到。Rt＝5.14min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.70(d，1H)，6.76(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.71(br.s，2H)，4.33(t，2H)，3.68(s，3H)，3.56(t，2H)，3.01(t，2H)，2.97(3，2H)。
實施例94 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(94) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與MeO-(CH2)2-NH2反應而得到。Rt＝5.52min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，6.72(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.68(br.s，2H)，4.32(t，2H)，3.68(s，3H)，3.42(t，2H)，3.32(s，3H)，3.03(t，2H)，2.81(3，2H)。
實施例95 9-(3-叔丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(95) 步驟1甲磺酸3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙酯與叔-丁胺根據一般過程A反應。粗反應產物被萃取到HCl水溶液中，並且該水溶液用CHCl3洗滌十次。中和(NaHCO3)和反萃取到CHCl3中得到標題化合物，為粗油狀物。將游離鹼(4.34g)溶解在MeOH(100mL)中，用濃鹽酸(2.7mL)處理並且該溶液被蒸發至乾燥。該鹽酸鹽再次溶解在回流MeOH中，並且用丙酮使其沉澱。過濾得到純鹽酸鹽。該鹽溶解在水中，用飽和NaHCO3水溶液中和，並且用CHCl3萃取。乾燥和濃縮得到其游離鹼形式的純標題化合物。Rt＝5.87min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，7.70(d，1H)，6.69(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.90(br.s，2H)，4.30(t，2H)，3.66(s，3H)，2.50(t，2H)，1.96(五重峰，2H)，1.05(s，9H)。
步驟2 9-(3-叔丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺，磷酸鹽 將9-(3-叔丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(7.29g)溶解在回流EtOH中，並且用H3PO4溶液(0.84M，在EtOH中，17.0mL)處理，於是立刻出現沉澱。該沉澱通過過濾收集，洗滌(EtOH)，並且乾燥以得到該磷酸鹽。Rt＝4.77min(5-100-7).δ 8.04(br.s，1H)，7.72(br.d，1H)，6.89(br.s，1H)，6.65(br.d，1H)，4.21(br.t，2H)，3.61(br.s，3H)，2.86(br.t，2H)，2.04(br.五重峰，2H)，1.15(s，9H)。
實施例96 9-(2-環戊基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(96) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與環戊胺反應而得到。Rt＝6.05min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.70(d，1H)，6.71(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.85(br.s，2H)，4.38(t，2H)，3.65(s，3H)，3.03(五重峰，2H)，2.98(t，2H)，1.80(m，4H)，1.60(m，4H)。
實施例97 9-(2-環己基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(97) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與環己胺反應而得到。Rt＝6.40min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.70(d，1H)，6.75(d，1H)，6.62(dd，1H)，5.80(br.s，2H)，4.25(t，2H)，3.65(s，3H)，3.03(m，1H)，2.98(t，2H)，1.301.10(m，10H)。
實施例98 9-(2-環庚基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(98) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與環庚胺反應而得到。Rt＝6.80min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.68(d，1H)，6.75(d，1H)，6.32(dd，1H)，5.80(br.s，2H)，4.30(t，2H)，3.65(s，3H)，2.98(t，2H)，2.80(m，1H)，1.73(m，4H)，1.55(m，4H)，1.42(m，4H)。
實施例99 9-(2-環辛基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(99) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與環辛胺反應而得到。Rt＝7.10min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.68(d，1H)，6.82(d，1H)，6.66(dd，1H)，5.72(br.s，2H)，4.40(t，2H)，3.65(s，3H)，3.00(t，2H)，2.72(m，1H)，1.60-1.10(m，14H)。
實施例100 9-(2-環丙基甲基-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(100) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與環丙基-甲基-胺反應而得到。Rt＝5.82min(5-100-12).1HNMR(CDCl3/CD3OD 3:1)δ8.13(s，1H)，7.67(d，1H)，6.82(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.24(t，2H)，3.63(s，3H)，2.91(t，2H)，2.37(d，2H)，0.78(m，1H)，036(m，2H)，0.00(m，2H)。
實施例101 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲基-烯丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(101) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與2-甲基-烯丙胺反應而得到。1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ8.16(s，1H)，7.69(d，1H)，6.84(d，1H)，6.58(dd，1H)，4.76(s，2H)，4.32(t，2H)，3.66(s，3H)，3.12(br.s，2H)，2.94(t，2H)，1.61(s，3H)。
實施例102 9-(2-叔丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(102) 根據一般過程A，標題化合物通過使甲苯-4-磺酸2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]乙酯與叔丁胺反應而得到。固體，Rt＝4.73min(5-100-7)。
實施例103 9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(103) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與NH3(7M，在MeOH中)反應而得到。Rt＝5.45min(5-100-12).1HNMR(CD3OD)

8.21(s，1H)，7.86(d，1H)，7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，4.31(t，2H)，3.76(s，3H)，2.74(t，2H)，1.88(五重峰，2H)，1.57(五重峰，2H)。
實施例104 9-(2-環丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(104) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與環丙胺反應而得到。Rt＝5.48min.1H NMR(CD3OD)δ 8.21(s，1H)，7.83(d，1H)，6.94(d，1H)，6.57(dd，1H)，4.40(t，2H)，3.72(s，3H)，3.06(t，2H)，2.05(m，1H)，0.69(m，2H)，0.44(m，2H。
實施例105 9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(105) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與烯丙胺反應而得到。Rt＝5.62min.1H NMR(CD3OD)δ 8.21(s，1H)，7.85(d，1H)，6.96(d，1H)，6.48(dd，1H)，5.90(m，1H)，5.20(m，2H)，4.41(m，2H)，3.74(s，3H)，3.24(m，2H)，3.06(t，2H)，2.05(m，1H)，0.69(m，2H)，0.44(m，2H)。
實施例106 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-嗎啉基-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(106) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與嗎啉反應而得到。Rt＝5.33min.1H NMR(CDCl3)δ 8.36(s，1H)，7.69(d，1H)，6.70(d，1H)，6.53(dd，1H)，5.76(s，2H)，4.36(t，2H)，3.68(s，3H)，2.70(t，2H)，2.49(m，4H)，1.82(m，4H)。
實施例107 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(107) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與正丙胺反應而得到。Rt＝5.78min(5-100-12M).1H NMR(MeOH)δ 8.21(s，1H)，7.85(d，1H)，6.97(d，1H)，6.77(dd，1H)，4.34(t，2H)，3.75(s，3H)，2.57(t，2H)，2.47(t，2H)，2.03(五重峰，2H)，1.51(q，2H)，0.94(t，3H)。
實施例108 9-[3-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(108) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與1-乙基-丙胺反應而得到。Rt＝6.28min(5-100-12).1H NMR(MeOH)δ 8.20(s，1H)，7.82(d，1H)，6.96(d，1H)，6.75(dd，1H)，4.35(t，2H)，3.73(s，3H)，2.74(t，2H)，2.55(五重峰，1H)，2.08(s，五重峰，2H)，1.52(m，4H)，0.91(t，6H)。
實施例109 9-(3-仲丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(外消旋物)(109) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與仲丁胺反應而得到。同樣的過程還可用於對映異構的純(S-或R)-仲丁胺以得到對應的對映異構體。Rt＝5.93min(5-100-12).1H NMR(MeOH)δ8.21(s，1H)，7.85(d，1H)，6.96(d，1H)，6.76(dd，1H)，4.35(t，2H)，3.73(s，3H)，2.70-2.64(m，3H)，2.07(五重峰，2H)，1.58(m，1H)，1.34(m，1H)，1.08(d，3H)，0.92(s，3H)。
實施例110 9-(3-庚基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(110) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與正庚胺反應而得到。Rt＝7.50min(5-100-12).1H NMR(MeOH)δ 8.21(s，1H)，7.85(d，1H)，6.99(d，1H)，6.79(dd，1H)，4.39(t，2H)，3.75(s，3H)，2.99(t，2H)，2.89(t，2H)，2.19(五重峰，2H)，1.65(m，2H)，1.34(m，8H)，0.90(t，3H)。
實施例111 9-(3-環戊基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(111) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與環戊胺反應而得到。Rt＝6.12min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.69(d，1H)，6.68(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.06(br.s.，2H)，4.29(t，2H)，3.65(s，3H)，2.98(五重峰，1H)，2.56(t，2H)，1.99(五重峰，2H)，1.64-1.40(m，8H)。
實施例112 9-(3-環辛基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(112) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與環辛胺反應而得到。Rt＝7.07min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.70(d，1H)，6.68(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.00(br.s.，2H)，4.30(t，2H)，3.65(s，3H)，2.70(五重峰，1H)，2.59(t，2H)，1.53-1.40(m，14H)。
實施例113 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-異丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(113) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與異丁胺反應而得到。Rt＝6.00min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.70(d，1H)，6.67(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.97(br.s.，2H)，4.30(t，2H)，3.65(s，3H)，2.56(t，2H)，2.33(d，2H)，1.79(五重峰，2H)，1.72(m，1H)，0.90(d，14H)。
實施例114 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺(114) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與1，2，2-三甲基-丙胺反應而得到。Rt＝6.56min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.72(d，1H)，6.70(d，1H)，6.59(dd，1H)，5.95(br.s.，2H)，4.33(t，2H)，3.67(s，3H)，2.79(m，1H)，2.50(m，1H)，2.21(m，1H)，1.99(m，2H)，0.90(s，9H)。
實施例115 4-{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(115) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯反應而得到。Rt＝6.14min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.29(s，1H)，7.69(d，1H)，6.66(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.29(br.s.，2H)，4.29(t，2H)，3.64(s，3H)，3.15(五重峰，1H)，2.79(t，2H)，2.57(m，4H)，1.96(m，2H)，1.80(m，2H)，1.23(s，9H)。
實施例116 9-(2-苄氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(116) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與苄胺反應而得到。Rt＝6.31min.1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.71(d，1H)，7.36-7.22(m，5H)，6.75(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.84(br.s，2H)，4.39(t，2H)，3.79(s，2H)，3.67(s，3H)，3.04(t，2H)。
實施例117 (R)-9-(3-仲丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(117) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與R-(-)-2-氨基丁烷反應而得到。Rt＝5.915min.1H NMR(CDCl3)δ 8.27(s，1H)，7.63(d，1H)，6.74(br.s.，2H)，6.61(d，1H)，6.48(dd，1H)，4.26(t，2H)，3.58(s，3H)，2.57-2.14(m，3H)，1.92(五重峰，2H)，1.43(7，1H)，1.28(7，1H)，1.02(t，2H)，0.94(d，3H)，0.81(t，3H)。
實施例118 (s)-9-(3-仲丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(118) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與S-(-)-2-氨基丁烷反應而得到。Rt＝5.941min.1H NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，6.65(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.39(br.s.，2H)，4.29(t，2H)，3.63(s，3H)，2.59-2.44(m，3H)，1.95(五重峰，2H)，1.45(7，1H)，1.28(7，1H)，1.05(t，2H)，0.97(d，3H)，0.84(t，3H)。
實施例119 9-[3-(1，1-二甲基-丙基氨基)-丙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(119) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與1，1-二甲基-丙胺反應而得到。Rt＝6.218min.1HNMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.71(d，1H)，6.68(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.12(br.s.，2H)，4.31(t，2H)，3.66(s，3H)，2.50(t，3H)，1.95(五重峰，2H)，1.07(q，2H)，0.99(s，6H)，0.80(t，3H)。
實施例120 9-(3-環丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(120) 根據一般過程A，標題化合物通過使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與環丁胺反應而得到。Rt＝5.785min.1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.72(d，1H)，6.67(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.02(br.s.，2H)，4.30(t，2H)，3.67(s，3H)，3.17(五重峰，1H)，2.50(t，3H)，2.16(d，2H)，1.94(五重峰，2H)，1.64(m，4H)。
實施例121 9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(121) 步驟1 {3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 DMF(3mL)中，8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(260mg)、BocNH-(CH2)3-Cl和Cs2CO3(1.29g)的混合物被加熱至50℃16小時。操作和快速層析(DCM中1％MeOH，然後EtOAc，然後EtOAc中5％MeOH)得到期望產物。Rt＝8.23min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.70(d，1H)，6.70(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.15(s，2H)，5.59(t，1H)，4.28(t，2H)，3.65(t，3H)，3.01(q，2H)，1.90(五重峰，2H)，1.44(s，9H)。
步驟2 9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 {3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的DCM(3mL)溶液用TFA(0.5mL)處理30分鐘並且將其蒸發。反相MPLC(C18，梯度H2O/CH3CN，1％TFA)得到TFA鹽形式的標題化合物，其在DCM中被稀釋，用NaHCO3洗滌，並且被濃縮以得到游離鹼形式的標題化合物。Rt＝5.21min.1HNMR(CDCl3/CD3OD)δ 8.18(s，1H)，7.77(d，1H)，7.12(d，1H)，6.68(dd，1H)，4.30(t，2H)，3.74(s，3H)，2.89(t，2H)，2.16(五重峰，2H)。
實施例122 {2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(122) 步驟1 (2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 Cl-(CH2)2-NH2.HCl的DCM(10mL)懸浮液在0℃下用Et3N(1.39mL)和(tBoc)2O(2.18g)處理。該反應然後在室溫下攪拌過夜，濃縮並且進行分離純化操作(EtOAc/1/2飽和鹽水)以得到標題化合物。
步驟2 {2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 DMF(1mL)中8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.15g)、(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.10g)和Cs2CO3(0.45g)的混合物被加熱至80℃2小時，並且加熱至100℃又1.5小時。快速層析(EtOAc/己烷1:1→1:0)得到標題化合物。Rt＝7.85min.1H NMR(CDCl3)δ 8.30(s，1H)，7.80(d，1H)，6.80(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.02(s，2H)，4.40(t，2H)，3.66(s，3H)，3.53(q，2H)，1.23(s，9H)。
實施例123 9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(123) {2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(6.4mg)在室溫下用TFA/DCM 1:10處理1小時，用NaHCO3水溶液洗滌並且將其蒸發。Rt＝5.16min.1H NMR(CDCl3)δ 8.24(s，1H)，7.82(d，1H)，7.20(d，1H)，6.72(dd，1H)，4.61(t，2H)，3.77(s，3H)，3.42(t，2H)。
實施例124 2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醯胺(124) DMF(1mL)中8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(80mg)、2-溴乙醯胺(55mg)和Cs2CO3(316mg)的混合物在室溫下攪拌過夜。製備型TLC得到標題化合物。Rt＝5.70min.1H NMR(DMSO-d6)δ 8.26(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(d，1H)，7.50(s，1H)，6.96(d，1H)，6.51(dd，1H)，4.93(s，2H)，3.59(s，2H)，3.31(s，3H)。
實施例125 1-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烷-2-酮(125) 在DMF(1mL)中的8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(80mg)、氯丙酮(32uL)和Cs2CO3(350mg)在75℃下攪拌過夜。操作和製備型TLC(5％ MeOH，在DCM中)得到該化合物。Rt＝6.74min.1H NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，6.74(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.67(s，2H)，5.05(s，2H)，3.67(s，3H)，2.23(s，3H)。
實施例126 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-異丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺H3PO4鹽(126) 步驟1 3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烷-1-醇 3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(831mg；Biamonte，J.Org.Chem.，2005，70，717)的MeOH(10mL)溶液在室溫下用K2CO3(88mg)處理2h並濃縮。該固體在室溫下在水(4mL)和Et2O(15mL)的混合物中攪拌1h。過濾得到期望產物。Rt＝5.04min(5-100-7).1H NMR(DMSO-d6)δ 8.18(s，1H)，7.78(d，1H)，7.48(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.47(d，1H)，4.66(t，1H)，4.21(t，2H)，3.61(s，3H)，3.40(q，2H)，1.82(五重峰，2H)。
步驟2 3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-甲磺酸丙酯。
3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烷-1-醇在80℃下溶解在1，4-二噁烷中。加入三乙胺(3當量)，並且在加入MsCl(1.5當量)之前該混合物被冷卻至40℃。15分鐘後在真空中蒸發溶劑和三乙胺，以得到粗製油形式的標題化合物，其立刻被用於下一步，而沒有另外純化。
步驟3 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-異丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺 根據一般過程A，甲磺酸3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙酯與異丙胺反應。該粗製反應產物用HCl水溶液萃取，並且該水溶液用CHCl3萃取十次。中和(NaHCO3)和反萃取到CHCl3中得到粗製油形式的標題化合物。該游離鹼溶解在異丙醇中。加入48％ HBr引起結晶，並且該晶體用丙酮洗滌。將該晶體溶解在CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液的混合物中。該有機層被乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到游離鹼形式的純標題化合物。Rt＝5.61min(5-100-12).1H NMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)，7.86(d，1H)，6.87(d，1H)，6.64(dd，1H)，4.42(t，2H)，3.77(s，3H)，3.37-3.33(m，3H)，3.08(t，2H)，2.24(五重峰，2H)，1.34(d，6H)。
步驟4 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-異丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺，H3PO4鹽 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-異丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(1.03g)的回流EtOH(30mL)溶液用0.84M H3PO4的EtOH(2.1mL)溶液處理。該磷酸鹽立刻沉澱並且通過過濾收集，並用EtOH洗滌。Rt＝4.46min(5_100_7).1H NMR(D2O)δ8.04(br.s，1H)，7.71(br.d，1H)，6.87(br.s，1H)，6.64(br.d，1H)，4.18(br.t，2H)，3.62(br.s，3H)，3.13(七重峰，1H)，2.88(br.t.，2H)，2.03(br.五重峰，2H)，1.13(d，6H). 實施例127 N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-乙醯胺(127)
9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(123；12mg)的1，2-二氯乙烷(200uL)溶液在室溫下用Ac2O(40uL)處理過夜。濃縮和製備型TLC(EtOAC/DCM/MeOH 7:7:1)得到標題化合物。Rt＝5.97min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 5:1)δ 8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，7.30(t，1H)，6.88(d，1H)，6.60(dd，1H)，4.28(t，2H)，3.65(s，3H)，3.48(q，2H)，1.80(s，3H)。
實施例128 N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-甲磺醯胺(128)
9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(123)和三乙胺(3當量)的1，2-二氯乙烷溶液用MsCl(1.5當量)室溫下處理過夜。濃縮和製備型TLC(EtOAC/DCM/MeOH 7:7:1)得到標題化合物。Rt＝6.20min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 5:1)δ 8.33(s，1H)，7.70(d，1H)，6.90(t，1H)，6.50(d，1H)，4.27(dd，1H)，3.65(s，3H)，3.38(y，2H)，2.74(s，3H)。
實施例129 N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-異丁基-乙醯胺(129)
8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-異丁基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(15mg)的1，2-二氯乙烷(500uL)溶液在室溫下用Ac2O(60uL)處理45分鐘。濃縮和製備型TLC(EtOAC/DCM/MeOH 70:70:4)得到標題化合物。Rt＝7.70min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)s-反式和s-順式旋轉異構體的3:1混合物。主要的旋轉異構體δ8.32(s，1H)，7.72(d，1H)，6.80(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.78(br.s，2H)，4.42(t，2H)，3.68(t，2H)，3.65(s，3H)，2.75(d，2H)，1.72(m，1H)，0.80(d，6H)。
實施例130 N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-異丁基-甲磺醯胺(130)
9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(123；34mg)和三乙胺(35uL)的1，2-二氯乙烷(0.5mL)溶液在室溫下用MsCl(10uL)處理10分鐘。濃縮和製備型TLC(EtOAC/DCM/MeOH 70:70:4)得到標題化合物。Rt＝8.03min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 5:1)

8.20(s，1H)，7.70(d，1H)，6.83(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.39(t，2H)，3.66(s，3H)，3.49(t，2H)，2.95(d，2H)，1.78(m，1H)，0.84(d，6H)。
實施例131 2-氯-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(131)
8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺(55mg；參見實施例15)的DCM(2mL)懸浮液在室溫下用TMSCl(205uL)和Et3N(30uL)處理10分鐘。加入BnEt3N+NO2-(83mg；Francom，J.Org.Chem.2003，68，666)的DCM(1.5mL)溶液，並且該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。操作和快速層析(EtOAc/己烷1:1→1:0)得到標題化合物。Rt＝9.73min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ.7.74(d，1H)，6.75(d，1H)，6.60(dd，1H)，4.27(t，2H)，3.70(s，3H)，2.26(dt，2H)，2.04(五重峰，2H)，1.96(t，1H)。
實施例132 9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(132) 步驟1 2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯 腺嘌呤(60.0g)、Cs2CO3(223g)、AcO-CH2-CH2-Br(75.8ml)和DMF(187g)的混合物在45℃攪拌5小時。將DMF蒸發掉並且將殘餘物加入到AcOH(50ml，2當量)、水(100ml)和冰(100g)的混合物中。該固體被過濾，用100ml冰-冷水洗滌，並且在旋轉式蒸發器中高真空下乾燥，得到白色粉末形式的標題化合物(62.4g，67％)。Rt＝3.05min(5-100-12).1H NMR(DMSO)

8.13(s，1H)，8.12(s，1H)，4.37(s，4H)，191(s，3H)。
步驟2 2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯 在室溫下用磁力攪拌將2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯(16.6g)溶解在AcOH緩衝液(100ml，標記1)、MeOH(30ml)和THF(30ml)的混合物中。將溴(7.0ml)在1分鐘內加入，並且停止攪拌，於是期望的產物逐漸從溶液中結晶出來。1小時後該晶體通過過濾收集，洗滌(H2O)並風乾，以得到紫色稜柱形式的標題化合物。Rt＝4.01min(5-100-12).1H NMR(DMSO)δ 8.188.32(s，1H)，5.69(s，2H)，4.47(m，4H)，2.00(s，3H)。
步驟3 2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇 2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯(16.5g)和2-碘-5-甲氧基-苯硫醇鉀(33g；(a)Ma，J.Org.Chem.2001，66，4525(b)Flynn，Org.Lett，2001，3，651)的DMF(600ml)溶液加熱至50℃過夜。該反應混合物被濃縮，溶解在MeOH中，並在50℃下用催化量的K2CO3處理3小時，以原位切割乙醯基基團。該混合物再次被濃縮，並且在水和Et2O的混合物中攪拌過夜。期望的醇——其不溶於Et2O也不溶於水，通過過濾回收。用醚洗滌並乾燥，得到橙色-棕色粉末形式的標題化合物(9g，37％)。Rt＝6.13min(5-100-12).1H NMR(DMSO)δ 8.18(s，1H)，7.76(d，1H)，7.35(s，2H)，6.68(dd，1H)，6.55(d，1H)，5.03(s，1H)，4.26(t，2H)，3.70(t，2H)，3.69(s，3H)。
步驟4 9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-yl]-乙醇(6.0g)的二噁烷(400ml)懸浮液被加熱至80℃直至全部溶解。該溶液被冷卻至40℃，用Et3N(3當量)和MsCl(1.5當量)處理。該反應被冷卻至室溫，過濾以除去Et3N.HCl並且被蒸發，得到粗製甲磺醯酯，其被立刻置於二噁烷(75mL)和新戊胺(25ml)中並且在加壓容器中被加熱至70℃4小時。濃縮得到期望的粗製胺，其用水稀釋，用HCl水溶液酸化至pH1，並且用1％ MeOH的CHCl3溶液洗滌10次。該水層用固體NaHCO3中和，並且該胺在1％ MeOH的CHCl3溶液中萃取，得到淡黃色油形式的標題化合物(產量大約為50％)。從MeOH中重結晶得到精緻的白色針狀標題化合物。Rt＝5.13min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 3:1)

8.03(s，1H)，7.65(d，1H)，6.80(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.48(br.t，2H)，3.62(s，3H)，3.20(br.t，2H)，2.76(s，2H)，0.88(s，9H)。
步驟5 9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺，H3PO4鹽 將該純化的胺(1.0g)溶解在回流EtOH(30ml)中，並且在非常劇烈的攪拌下將H3PO4溶液(0.84M，在EtOH中，2.3mL，1當量)一下子加入。立刻出現結晶。冷卻後，過濾得到期望的磷酸鹽，為灰白色精細的針狀物(1.0g，83％)。Rt＝5.08min(5-100-12).1H NMR(D2O)δ 8.09(s，1H)，7.75(d，1H)，6.89(d，1H)，6.68(dd，1H)，4.51(br.t，2H)，3.63(s，3H)，3.36(br.t，2H)，2.83(s，2H)，0.95(s，9H)。
一般過程C 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(1當量)、烷基滷(RCl、RB或RI；1.1-3當量)和Cs2CO3，(3-5當量)的DMF懸浮液被加熱至40-80℃2-16h，通常得到N(9)-和N(3)-烷基化異構體的2:1混合物。該反應混合物用EtOAc稀釋，並且用水和鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)、蒸發和製備型TLC或快速層析(如AcOEt/乙烷/Et3N 80:20:3)得到期望化合物。
實施例133 9-(2-二甲基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(133) 根據一般過程C，標題化合物通過使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與(2-氯-乙基)-二甲基-胺反應而得到。Rt＝5.18min.1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，7.67(d，1H)，6.69(d，1H)，6.52(dd，1H)，6.11(s，2H)，4.31(t，2H)，3.67(s，3H)，2.67(t，2H)，2.63(s，6H)。
實施例134 9-(2-二乙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(134) 根據一般過程C，標題化合物通過使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與(2-氯-乙基)-二乙基-胺反應而得到。Rt＝5.60min.1H NMR(CDCl3)δ 8.38(s，1H)，7.68(d，1H)，6.72(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.86(s，2H)，4.30(t，2H)，3.67(s，3H)，2.74(t，2H)，2.53(q，4H)，1.07(t，6H)。
實施例135 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(135) 根據一般過程C，標題化合物通過使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與1-(2-氯-乙基)-吡咯烷的鹽酸鹽反應而得到。Rt＝5.55min.1H NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.68(d，1H)，6.68(d，1H)，6.53(dd，1H)，6.14(s，2H)，4.38(t，2H)，3.65(s，3H)，2.83(t，2H)，2.55(m，4H)，1.74(m，4H)。
實施例136 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-乙氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(136) 根據一般過程C，標題化合物通過使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與(2-氯-乙氧基)-乙烯反應而得到。Rt＝9.91min.1H NMR(CDCl3)δ 7.97(s，1H)，7.69(d，1H)，7.20(s，1H)，6.54-6.35(m，4H)，4.78(t，2H)，4.05(t，2H)，3.74(s，3H)。
實施例137 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-異丙氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(137) 根據一般過程C，標題化合物通過使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與2-(2-氯-乙氧基)-丙烷反應而得到。Rt＝8.20min.1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，8.08(d，1H)，7.12(d，J＝2.6Hz1H)，6.84(dd，1H)，5.80(s，2H)，4.48(m，2H)，3.85-3.80(m，3H)，3.74(s，3H)，1.18(d，6H)。
實施例138 {3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(138) 根據一般過程C，標題化合物通過使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與(3-氯-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(參見前面的實施例，步驟1)反應而得到。Rt＝8.18min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.28(s，1H)，7.73(d，1H)，6.74(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.01(br.s.，2H)，4.29(t，2H)，3.68(s，3H)，2.96(t，2H)，1.99(五重峰，2H)，1.45(s，9H)。
實施例139 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(139) 根據一般過程C，標題化合物通過使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與1-(3-溴-丙基)-1H-吡咯反應而得到。Rt＝8.27min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)

8.38(s，1H)，7.74(d，1H)，6.70(d，1H)，6.65(s，2H)，6.59(dd，1H)，6.15(s，2H)，6.00(br.s.，2H)，4.25(t，3H)，3.95(t，3H)，3.69(s，3H)，2.26(五重峰，2H)。
實施例140 {3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(140) 步驟1 (3-氯-丙基)-氨基甲酸叔丁酯 將21.8g(0.1mol)二氨基甲酸二叔丁酯加入到THF中三乙胺(12.6g，0.12mol)和鹽酸3-氯丙胺(14.0g，0.11mol)的混合物中。該混合物在0℃下攪拌20分鐘，然後升溫至室溫18小時，用NaHCO3水溶液稀釋，並且用醚(2×80mL)萃取。該萃取物用鹽水洗滌，乾燥，並蒸發得到標題化合物。1H NMR(DMSO)δ 6.84(br.s.，1H)，3.59(t，2H)，3.02(t，3H)，1.81(五重峰，2H)，1.36(s，(H). 步驟2 (3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 在N2下將NaH(0.24g，10mmol)加入到(3-氯-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.03g，5mmol)和CH3I(1.07g，7.5mmol)的THF(5mL)溶液中。該反應混合物在室溫下攪拌過夜，並且用水(3mL)淬滅。萃取(3×100mL EtOAc)、蒸發和層析得到標題化合物。1HNMR(DMSO)δ 3.60(t，2H)，3.28(t，3H)，2.78(s，2H)，1.91(五重峰，2H)，1.39(s，(H)。
步驟3 {3-[6-氨基-8-(3-甲氧基-1-甲基-丁-1，3-二烯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯 根據一般過程C，標題化合物通過使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺與(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯反應而得到。Rt＝8.51min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ 8.24(s，1H)，7.58(d，1H)，6.96(br.s.，2H)，6.45(d，1H)，6.36(dd，1H)，4.14(s，2H)，3.53(t，3H)，2.72(s，3H)，2.51(t，2H)，2.22(s，6H)，1.99(五重峰，2H)，1.32(s，9H)。
實施例141 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(141) 步驟1 1-碘-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯 2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺(4.4g)在濃HCl(19mL)和水(19mL)中的劇烈攪拌溶液用冰(33g)冷卻，並且將亞硝酸鈉(1.5g)以一份加入。該混合物被倒入KI(4.9g)的冷溶液中，並且得到一固體，其通過過濾收集。該固體用6N HCl和水洗滌，得到粗產物，其從己烷中結晶得到純的標題化合物。Rt＝7.26(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.11(d，1H)，7.77(d，1H)，7.20(dd，1H)。
步驟2 2-碘-5-三氟甲氧基-苯胺 向1-碘-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯(5.58g)的甲醇(100mL)溶液中加入FeCl3.6H2O(70mg)和活性炭(35mg)。該混合物被加熱回流，慢慢加入一水合肼(1.6g)並且該反應進程用TLC監控。通過過濾去除該催化劑，並且在真空下蒸發甲醇。殘餘物被溶解在DCM中並且用水和鹽水洗滌，並且有機層被濃縮以得到標題化合物(4.5g)。Rt＝7.10min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 7.61(d，1H)，6.59(s，1H)，6.37(d，1H)，4.32(br.s.，2H)。
步驟3 2-碘-5-三氟甲氧基-四氟硼酸重氮苯 2-碘-5-三氟甲氧基-苯胺(4.5g)在水(2mL)和48％HBF4(10.3mL)水溶液中的漿液被冷卻至-10℃並且滴加入NaNO2(1.1g)的水(1mL)溶液進行處理。固體重氮鹽通過過濾收集，用二乙醚洗滌並且風乾以得到標題化合物2.9g，其沒有進一步純化的情況下被使用。
步驟4 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 6-氨基-7，9-二氫-嘌呤-8-硫酮(0.99g)的DMF(10mL)懸浮液被冷卻至-35℃並且用2-碘-5-三氟甲氧基-四氟硼酸重氮苯(2.86g)處理。讓該混合物達到室溫，並且用固體NaHCO3(465mg)中和。該混合物被蒸發，在CHCl3中磨碎，過濾並且固體依次用CHCl3、H2O、Et2O和DCM洗滌以得到標題化合物(0.72g)。
步驟5 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 在DMF(2mL)中8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.45g)、CS2CO3(0.65g)、4-氯-丁-1-炔(0.12g)的混合物在80℃下攪拌。該反應進程通過TLC進行監控。蒸發掉DMF並且殘餘物通過層析純化以得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.40(s，1H)，7.89(d，1H)，7.03(d，1H)，6.90(dd，1H)，5.80(br.s.，2H)，4.37(t，2H)，2.28(td，2H)，2.06(五重峰，2H)，2.00(t，1H)。
實施例142 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(142) 步驟1 1-碘-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯 在濃HCl(19mL)和水(19mL)中的2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺(4.7g)的劇烈攪拌溶液通過加入冰(33g)進行冷卻，並且加入一份的亞硝酸鈉(1.7g)。該反應混合物被倒入KI(5.6g)冷溶液中，並且得到一固體，其通過過濾進行收集。該固體用6N HCl和水進行洗滌以得到粗產物，其從己烷中結晶以得到純的碘化物(4.9g)。Rt＝7.10(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.24(d，1H)，8.13(d，1H)，7.54(dd，1H)。
步驟2 2-碘-5-三氟甲氧基-苯胺 向1-碘-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯(4.9g)的甲醇(100mL)溶液中加入FeCl3·6H2O(65mg)和活性炭(33mg)。該混合物被加熱回流，緩慢加入一水合肼(1.5g)並且該反應進程用TLC監控。通過過濾去除該催化劑，並且在真空下蒸發甲醇。固體殘餘物被溶解在DCM中並且用水和鹽水洗滌，並且有機層被濃縮以得到標題化合物(3.8g)。Rt＝6.95min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 7.74(d，1H)，6.95(s，1H)，6.70(d，1H)，4.35(br.s.，2H)。
步驟3 2-碘-5-三氟甲氧基-四氟硼酸重氮苯 2-碘-5-三氟甲氧基-苯胺(3.8g)在水(2mL)和48％HBF4(9.2mL)水溶液中的漿液被冷卻至-10℃，並且滴加入NaNO2(1.0g)的水(1mL)溶液進行處理。該固體重氮鹽通過過濾收集，用二乙醚洗滌並且風乾以得到標題化合物(2.8g)，其被使用而沒有進一步純化。
步驟4 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 6-氨基-7，9-二氫-嘌呤-8-硫酮(1.02g)的DMF(10mL)懸浮液被冷卻至-35℃並且用2-碘-5-三氟甲氧基-四氟硼酸重氮苯(2.8g)處理。讓該混合物達到室溫，並且用固體NaHCO3(460mg)中和。該混合物被蒸發，在CHCl3中磨碎，過濾並且固體依次用CHCl3、H2O、Et2O和DCM洗滌以得到標題化合物(1.02g)。
步驟5 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 將8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.44g)、CS2CO3(0.65g)、4-氯-丁-1-炔(0.12g)和DMF(2mL)的混合物在80℃下攪拌。該反應進程通過TLC進行監控。蒸發掉DMF並且殘餘物通過層析純化以得到期望產物。1H NMR(CDCl3)δ 8.39(s，1H)，8.04(d，1H)，7.52(d，1H)，7.25(dd，1H)，5.76(br.s.，2H)，4.38(t，2H)，2.29(dt，2H)，2.08(五重峰，2H)，1.99(t，1H)。
實施例143 8-(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(143) 步驟1 2-碘-5-甲氧基-苯胺和2，4-二碘-5-甲氧基-苯胺 向1-碘-4-甲氧基-2-硝基-苯(100g)的甲醇(100mL)溶液中加入FeCl3·6H2O(1.5g)和活性炭(0.76g)。該混合物被加熱回流，緩慢加入一水合肼(35mL)並且該反應進程用TLC監控。通過過濾去除該催化劑，並且在真空下蒸發甲醇。殘餘物被溶解在DCM中，用水和鹽水洗滌，並且有機層被濃縮以得到粗產物(83g)，其通過快速層析進行純化以得到2-碘-5-甲氧基-苯胺(80g)和2，4-二碘-5-甲氧基-苯胺(1g)。
步驟2 2，4-二碘-5-甲氧基-四氟硼酸重氮苯 2，4-二碘-5-甲氧基-苯胺(0.84g)在水(3mL)和48％HBF4(1.5mL)水溶液中的漿液被冷卻至-10℃，並且滴加入NaNO2(0.17g)的水(1mL)溶液進行處理。該固體重氮鹽通過過濾收集，用二乙醚洗滌並且風乾以得到標題化合物(0.77g)，其被使用而沒有進一步純化。
步驟3 8-(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 6-氨基-7，9-二氫-嘌呤-8-硫酮(0.27g)的DMF(5mL)懸浮液被冷卻至-35℃並且用2，4-二碘-5-甲氧基-四氟硼酸重氮苯(0.77g)處理。讓該混合物達到室溫，並且用固體NaHCO3(465mg)中和。該混合物被蒸發，在CHCl3中磨碎，過濾並且該固體依次用CHCl3、H2O、Et2O和DCM洗滌以得到標題化合物(0.14g)。
步驟4 8-(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 將8-(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.14g)、CS2CO3(0.173g)、4-氯-丁-1-炔(0.3mL)和DMF(3mL)的混合物在80℃下攪拌3小時。蒸發掉DMF並且殘餘物通過層析純化以得到期望的產物。Rt＝8.84min.1H NMR(DMSO)δ8.21(s，1H)，8.18(s，1H)，7.44(s，3H)，4.25(t，2H)，3.62(s，3H)，2.79(d，1H)，2.22(td，2H)，1.90(五重峰，2H)。
實施例144 8-(2，5-二甲氧基-聯苯-3-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(144) 步驟1 2，5-二甲氧基-3-硝基-聯苯 1-溴-2，5-二甲氧基-3-硝基-苯(1.35g)、PhB(OH)2(1.00g)、K3PO4(2.3g)、Pd(PPh3)4(0.33g)和甲苯(20mL)的混合物被加熱至108℃ 24小時。有機層用甲苯稀釋並用NaOH1M和水進行洗滌，並被濃縮以得到該標題產物。1H NMR(CDCl3)δ7.67(dd，1H)，7.55(dd，2H)，7.44(dd，2H)，7.24(d，1H)，7.10(d，1H)，3.85(s，3H)，3.46(s，3H)。
步驟2 2，5-二甲氧基-聯苯-3-基胺 在H2(4.8atm)下EtOAc(40mL)中的2，5-二甲氧基-3-硝基-聯苯(1.88g)、10％Pd/C(0.55g)的混合物在帕爾氫化器(Parr hydrogenator)中搖動2小時。過濾和層析得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)

7.59(d，2H)，7.57(t，2H)，7.40(d，1H)，6.32(d，1H)，6.27(d，1H)，3.76(s，3H)，3.34(s，3H)。
步驟3 2，5-二甲氧基-3-苯基-四氟硼酸重氮苯 3，5-二甲氧基-聯苯-3-基胺(970mg)在水(2mL)和48％HBF4(2mL)水溶液中的漿液被冷卻至-10℃，並且滴加入NaNO2(380mg)的水(1mL)溶液進行處理。固體重氮鹽通過過濾收集，用二乙醚洗滌並且風乾以得到標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，1H)，7.76(d，1H)，7.56(m，5H)，3.96(s，3H)，3.70(s，3H)。
步驟4 8-(2，5-二甲氧基-聯苯-3-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 6-氨基-7，9-二氫-嘌呤-8-硫酮(346mg；Biamonte，J.Org.Chem.2005，70，717)的DMF(2mL)懸浮液被冷卻至-40℃，並且用2，4-二甲氧基-3-苯基-四氟硼酸重氮苯(1.0g)處理。讓該混合物達到室溫，並且用固體NaHCO3(529mg)中和。該混合物被蒸發，在CHCl3中磨碎，過濾並且該固體依次用CHCl3、H2O、Et2O和DCM洗滌。該固體再溶解在DMF中，用EtOAc稀釋，用NaOH 1M洗滌並濃縮以得到期望產物，其沒有未反應的起始物質。1H NMR(CDCl3)

8.01(s，1H)，7.42(d，2H)，7.26(m，5H)，6.59(s，2H)，3.55(s，3H)，3.29(s，3H)。
步驟5 8-(2，5-二甲氧基-聯苯-3-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 將8-(2，5-二甲氧基-聯苯-3-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(39mg、5-氯-戊-1-炔(130uL)和K2CO3(167mg)的DMF(3mL)懸浮液加熱至70℃過夜。分離和純化操作和反相層析(C18；梯度水/CH3CN)得到標題化合物。Rt＝8.80min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ8.23(s，1H)，7.52(d，2H)，7.53(m，3H)，6.94(d，2H)，6.92(d，1H)，4.36(t，2H)，3.79(s，3H)，3.34(s，3H)，2.32(dt，2H)，2.11(五重峰，2H)，1.96(t，1H)。
實施例145 8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(145)
粗製的8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(640mg)、5-氯-戊-1-炔(420uL)和K2CO3(550mg)的DMF(2mL)懸浮液加熱至75℃過夜。操作和反相層析(C18；梯度水/CH3CN)得到標題化合物。Rt＝7.84min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)

8.25(s，1H)，7.06(d，1H)，6.74(d，1H)，4.36(t，2H)，3.85(s，3H)，3.71(s，3H)，2.28(dt，2H)，2.05(五重峰，2H)，1.97(t，1H)。
一般過程B
在室溫下Ar-SH(1-4當量)的DMF溶液用1當量鹼(NaH或t-BuOK，1-4當量)處理10分鐘。加入8-溴代腺嘌呤(1當量)並且該混合物在50-140℃下攪拌2-16小時。該反應混合物用EtOAc稀釋，用NaOH 1M、水和鹽水洗滌。乾燥Na2SO4，蒸發和製備型TLC或快速層析(如AcOEt/己烷/Et3N 80:20:3)得到期望化合物。下列化合物以這種方式製備。
實施例146 8-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(146)
根據一般過程B，標題化合物通過使8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯)-9H-嘌呤-6-基胺與苯並噻唑-2-硫醇反應而得到。Rt＝7.098min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

8.41(s，1H)，7.92(d，1H)，7.73(d，1H)，7.46(t，1H0，7.35(t，1H)，6.42(br.s.2H)，4.45(t，2H)，2.25(d，2H)，2.13(五重峰，2H)，1.94(s，1H)。
實施例147 9-戊-4-炔基-8-(喹啉-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(147)
根據一般過程B，標題化合物通過使8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯)-9H-嘌呤-6-基胺與喹啉-2-硫醇反應而得到。Rt＝7.064min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

8.40(s，1H)，8.00(d，1H)，7.82(d，1H)，7.73(d，1H)，7.64(t，1H)，7.48(t，1H)，7.21(d，1H)，6.50(br.s.2H)，4.39(t，2H)，2.20(d，2H)，2.10(五重峰，2H)，1.84(s，1H)。
實施例148 8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(148) 步驟1 1-溴-2，5-二甲氧基-3-硝基-苯 2-溴-4-甲氧基-6-硝基-酚(17.3g；Guay，J.Heterocycl.Chem.1987，24，1649)的丙酮(173mL)溶液在回流下用Cs2CO3(55g)和Me2SO4(16mL)處理1小時。該混合物通過矽膠墊(pad)進行過濾，濃縮並層析(甲苯/己烷1:1)，得到淡黃色固體形式的標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.55(s，2H)，4.01(s，3H)，3.90(s，3H)。
步驟2 3-溴-2，5-二甲氧基-苯胺 水(8mL)中1-溴-2，5-二甲氧基-3-硝基-苯(1.82g)、AcOH(250uL)和鐵粉(325目；2.7g)的懸浮液被加熱回流2小時。有機物質用DCM萃取，洗滌(NaHCO3)並蒸發以得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)

6.46(d，1H)，6.24(d，1H)，3.919s，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)。
步驟3 3-溴-2，5-二甲氧基-四氟硼酸重氮苯 3-溴-2，5-二甲氧基-苯胺(1.2g)在水(2mL)和48％HBF4(2mL)水溶液中的漿液被冷卻至-10℃，並且滴加入NaNO2(411mg)的水(1mL)溶液進行處理。固體重氮鹽通過過濾收集，用二乙醚洗滌並且風乾以得到標題化合物，而沒有進一步純化而被使用。
步驟4 8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 6-氨基-7，9-二氫-嘌呤-8-硫酮(458mg；Biamonte，J.Org.Chem.2005，70，717)的DMF(3mL)懸浮液被冷卻至-35℃，並且用3-溴-2，5-二甲氧基-四氟硼酸重氮苯(1.0g)處理。讓該混合物達到室溫，並且用固體NaHCO3(465mg)中和。該混合物被蒸發，在CHCl3中磨碎，過濾，並且該固體依次用CHCl3、H2O、Et2O和DCM洗滌，得到未反應起始物質和期望產物1:1的混合物。
步驟5 8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺 粗8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(183mg)、5-溴-2-甲基-戊-2-烯(172uL)和Cs2CO3(422mg)的DMF(2mL)懸浮液被加熱至50℃1小時。操作和層析(EtOAc/MeOH/Et3N 100:3:3)得到標題化合物。Rt＝9.01min(5-100-12).1HNMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ 8.38(s，1H)，7.00(d，1H)，6.51(d，1H)，5.10(t，1H)，4.25(t，2H)，3.88(s，3H)，3.67(s，3H)，2.48(q，2H)，1.39(s，3H)，1.25(s，3H)。
實施例149 9-(4-甲基-戊-3-烯基)-8-(噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(149)
根據一般過程B，標題化合物通過使8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺與2-巰噻唑反應而得到。Rt＝6.80min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.73(d，1H)，7.34(d，1H)，6.24(s，2H)，5.10(t，1H)，4.30(t，2H)，2.48(q，2H)，1.63(s，3H)，1.34(s，3H)。
實施例150 8-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(150)
根據一般過程B，標題化合物通過使8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺與2-巰基苯並噻唑反應而得到。Rt＝8.25min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ.8.39(s，1H)，7.91(d，1H)，7.70(d，1H)，7.42(t，2H)，7.33(t，2H)，6.19(s，2H)，5.09(t，1H)，4.32(t，2H)，2.51(q，2H)，1.58(s，3H)，1.28(s，3H)。
實施例151 8-(1H-苯並咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(151)
根據一般過程B，標題化合物通過使8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺與2-巰基苯並咪唑反應而得到。Rt＝5.18min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

12.80(s，1H)，8.12(s，1H)，7.70(br.s，1H)，7.40(br.s，1H)，7.12m(2H)，(d，1H)，6.72(s，2H)，5.10(t，1H)，4.12(t，2H)，2.39(q，2H)，1.52(s，3H)，1.25(s，3H)。
實施例152 8-(1-烯丙基-1H-苯並咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(152)
在65℃下8-(1H-苯並咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(151；72mg)在DMF(4mL)中用烯丙基溴(35uL)和Cs2CO3(237mg)處理15分鐘。操作和快速層析(0-8％MeOH，在DCM中)得到標題化合物。Rt＝5.90min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

8.28(s，1H)，7.70(d，1H)，7.26(m，3H)，6.20(s，2H)，5.88(m，1H)，5.15(m，2H)，4.96(m，3H)，4.33(t，2H)，2.51(q，2H)，1.62(s，3H)，1.36(s，3H)。
實施例153 8-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(153)
在65℃下8-(1H-苯並咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(151；62mg)在DMF(4mL)中用Me2SO4(35uL)和Cs2CO3(238mg)處理15分鐘。分析純化操作和快速層析(0-8％MeOH，在DCM中)得到標題化合物。Rt＝5.43min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

8.29(s，1H)，7.71(d，1H)，7.31(m，3H)，5.84(s，2H)，5.11(t，1H)，4.35(t，2H)，3.88(s，3H)，2.54(q，2H)，1.64(s，3H)，1.39(s，3H)。
實施例154 2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(154)
在回流EtOH(1mL)中的2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(157；20mg)溶液用一滴NaOH 1M處理並讓其冷卻至室溫，於是期望的化合物結晶。過濾和洗滌(EtOH)得到標題化合物。Rt＝4.94min(5-100-7).1H NMR(CDCl3/CD3OD10:1)

8.15(s，1H)，7.97(s，1H)，7.80(m，3H)，7.49(m，2H)，7.42(m，3H)，4.32(t，2H)，3.84(t，2H)。
實施例155 2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(155)
在回流EtOH(1mL)中的2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(158；20mg)溶液用一滴NaOH1M處理並讓其冷卻至室溫，於是期望的化合物結晶。過濾和洗滌(EtOH)得到標題化合物。Rt＝4.81min(5-100-7).1H NMR(CDCl3/CD3OD10:1)

8.25(s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，1H)，7.89(m，1H)，7.78(dd，1H0，7.53(m，2H)，7.47(dd，1H)，4.31(t，2H)，3.90(t，2H)。
實施例156 2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(156)
在回流EtOH(4.5mL)中的2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(159；32mg)溶液用一滴NaOH 1M處理並讓其冷卻至室溫，於是期望的化合物結晶。過濾和洗滌(EtOH)得到標題化合物。1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ 8.85(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.18(s，1H)，7.78(d，1H)，7.43(m，3H)，2.14(t，2H0，3.87(t，2H)。
實施例157 2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(157)
根據一般過程B，標題化合物通過使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯與2-萘硫醇反應而得到。Rt＝5.65min(5-100-7).1H NMR(DMSO-d6)

8.17(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(m，3H)，7.55(m，2H)，7.42(m，3H)，4.46(t，2H)，4.35(t，2H)，1.83(s，3H)。
實施例158 2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(158)
根據一般過程B，標題化合物通過使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯與1-萘硫醇反應而得到。Rt＝5.51min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

8.28(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(m，2H)，7.66(dt，1H)，7.63(dt，1H)，7.60(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.31(s，2H)，4.47(t，2H)，4.33(t，2H)，1.87(s，3H)。
實施例159 2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(159)
根據一般過程B，標題化合物通過使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯與鹽酸8-喹啉硫醇反應而得到。Rt＝4.60min(5-100-7).1H NMR(DMSO-d6)δ 8.98(dd，1H)，8.45(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(s，2H)，7.48(t，1H)，7.08(dd，1H)，4.47(t，2H)，4.35(t，2H)，1.77(s，3H)。
實施例160 2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(160)
根據一般過程B，標題化合物通過使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯與1，3-二氫-吲哚-2-硫酮(Takada，Chem.Phar.Bull.1984，32，877)反應而得到。Rt＝5.30min(5-100-7).1H NMR(DMSO-d6)δ 8.13(s，1H)，7.53(d，1H)，7，34(dd，1H)，7，28(s，2H)，7.15(ddd，1H)，6.81(dd，1H)，4.48(t，2H)，4.35(t，2H)，1.92(s，3H)。
實施例161 2-[6-氨基-8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(161)
根據一般過程B，標題化合物通過使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯與2，5-二甲氧基苯硫醇反應而得到。Rt＝5.94min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，8.21(d，1H)，8.04(d，1H)，7.58(m，1H)，7.51(m，1H)，5.82(s，2H)，4.55(t，2H)，4.43(t，2H)，3.98(s，3H)，3.85(s，3H)，1.97(s，3H)。
實施例162 2-[6-氨基-8-(苯並[b]噻吩-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(162)
根據一般過程B，標題化合物通過使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯與苯並[b]噻吩-2-硫醇(Mitra，J.Sci.Indust.Res.，1957，16B，348)反應而得到。Rt＝5.58min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.21(s，1H)，7.71(m，2H)，7.58(s，1H)，7.32(m，2H)，6.04(s，2H)，4.55(t，2H)，4.44(t，2H)，2.00(s，3H)。
實施例163 2-[6-氨基-8-(3-氯-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(163)
2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(160；49mg)的THF(2mL)溶液在60℃下用NCS(21mg)處理1小時。分離純化操作(EtOAc/NaHCO3)和製備型TLC(EtOAc/Et3N 100/3)得到標題化合物。Rt＝5.68min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.23(s，1H)，7.53(d，1H)，7，23(d，1H)，7.15(t，1H)，7.10(t，1H)，6.16(s，2H)，4.45(t，2H)，4.38(t，2H)，1.98(s，3H)。
實施例164 2-[6-氨基-8-(3-溴-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(164)
在DCM(2mL)和MeOH(0.5mL)中的2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(160；49mg)溶液在室溫下用NBS(40mg)處理15分鐘。分離純化操作(EtOAc/NaHCO3)和製備型TLC(EtOAc/Et3N 100/3)得到標題化合物。Rt＝5.77min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 9.90(s，1H)，8.39(s，1H)，7.64(m，1H)，7.28(m，3H)，6.30(s，2H)，4.53(t，2H)，4.48(s，3H)，1.97(s，3H)。
實施例165 2-[6-氨基-8-(3-碘-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(165)
2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(160；46mg)的THF(2mL)溶液在60℃下用NIS(36mg)處理1小時。分離純化操作(EtOAc/NaHCO3)和製備型TLC(EtOAc/Et3N 100/3)得到標題化合物。Rt＝5.81min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.30(s，1H)，7.38(d，1H)，7.26(m，2H)，7.18(t，1H)，5.73(s，2H)，4.45(t，2H)，4.57(t，2H)，4.45(s，3H)，2.00(s，3H)。
實施例166 2-[6-氨基-8-(1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(166)
2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(160；49mg)的DMF(2mL)溶液在室溫下用95％ NaH(36mg)和1-碘丙烷(370uL)處理1小時。分離純化操作(EtOAc/NaHCO3)和製備型TLC(EtOAc)得到標題化合物。Rt＝6.04min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.26(s，1H)，7.60(d，1H)，7.34(d，1H)，7.26(t，1H)，7.11(t，1H)，6.95(s，1H)，5.80(s，2H)，4.55(t，2H)，4.44(t，2H)，4.25(t，2H)，2.03(s，3H)，1.71(sext.，2H)，0.89(t，3H)。
實施例167 2-[6-氨基-8-(3-碘-1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(167)
2-[6-氨基-8-(1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(166；163mg)的THF(2mL)溶液在室溫下用NIS(131mg)處理1小時。製備型TLC(EtOAc)得到標題化合物。Rt＝6.48min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.24(s，1H)，7.44(m，2H)，7.15(m，1H)，2.04(s，2H)，4.63(t，2H)，4.44(t，2H)，4.36(t，2H)，2.03(s，3H)，1.75(sext.，2H)，0.89(t，3H)。
實施例168 2-[6-氨基-8-(1，4-二甲氧基-萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(168)
2-(6-氨基-8-硫代-7，8-二氫-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯(40mg)和1，4-二甲氧基萘(30mg)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(400uL)溶液經N2鼓泡通過向溶液而除氣。在室溫下加入雙(三氟乙酸基)碘]苯(PIFA，70mg)，於是該反應從紫色變成深綠色(自由基陽離子)，然後變成棕色。1小時後，該反應混合物被蒸發，用EtOAc稀釋，洗滌(稀釋的K2CO3、Na2S2O3、鹽水)。製備型TLC(EtOAc)提供標題化合物。Rt＝5.08min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，6.81(m，3H)，5.53(s，2H)，4.55(t，2H)，4.41(t，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，1.98(s，3H)。
實施例169 3-[6-氨基-8-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(dioxol)-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇(169)
步驟1 3-[6-氨基-8-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯 3-(6-氨基-8-硫代-7，8-二氫-嘌呤-9-基)-乙酸丙酯(174mg)和1，3-苯並間二氧雜環戊烯(75uL)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(0.8mL)溶液在室溫下用雙(三氟乙酸基)碘]苯(PIFA，280mg)處理30分鐘。分離純化操作和製備型TLC(EtOAc/DCM/MeOH50:50:3)得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.27(s，1H)，7.00(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.75(d，1H)，6.18(s2H)，5.94(s，2H)，4.29(t，2H)，4.07(t，2H)，2.10(五重峰，2H)，2.02(s，3H)。
步驟2 3-[6-氨基-8-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇 在THF(0.5mL)和MeOH(3mL)中的3-[6-氨基-8-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(33mg)溶液在室溫下用K2CO3(100mg)處理30分鐘以在分離純化操作之後得到標題化合物。Rt＝4.47min(5-100-7).1H NMR(CDCl3/CD3OD 5:1)δ8.12(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.80(d，1H)，5.98(s2H)，4.25(t，2H)，3.45(t，2H)，1.85(五重峰，2H)。
實施例170 3-[6-氨基-8-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇(170) 步驟1 3-[6-氨基-8-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯 3-(6-氨基-8-硫代-7，8-二氫-嘌呤-9-基)-乙酸丙酯(337mg)和1，4-苯並二噁烷(225uL)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(2mL)溶液通過向溶液中N2鼓泡而除氣。在室溫下加入雙(三氟乙酸基)碘]苯(PIFA，814mg)，於是該反應變成深藍色(自由基陽離子)。30分鐘後該反應混合物被蒸發，用EtOAc稀釋，洗滌(稀釋的K2CO3、Na2S2O3、鹽水)。快速層析(0-15％MeOH，在EtOAc中)得到標題化合物。Rt＝5.22min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.24(s，1H)，6.99(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.80(d，1H)，6.28(s2H)，4.30(t，2H)，4.20(s，4H)，4.05(t，2H)，2.12(五重峰，2H)，2.01(s，3H)。
步驟2 3-[6-氨基-8-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇 3-[6-氨基-8-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(54mg)的MeOH(5mL)溶液在室溫下用K2CO3(113mg)處理30分鐘。分離純化操作和反相層析(C18；梯度水/CH3CN)得到標題化合物。Rt＝4.56min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.27(s，1H)，7.04(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.86(d，1H)，5.87(s，2H)，4.38(t，2H)，4.25(m，4H)，3.40(t，2H)，1.82(五重峰，2H)。
實施例171 8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(171)
步驟1 7-溴-苯並噻唑-2-硫醇 向冷卻至0℃的HNO3(90ml)和H2SO4(45ml)的混合物中加入1，2-二溴-苯(148.3mmol，35g)。該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後倒入1.4L冰水中。固體沉澱並過濾。該固體用水洗滌並且通過真空泵乾燥，得到2，3-二溴硝基苯和3，4-二溴硝基苯1:4比值的混合物(95％產率)。兩種區域異構體(regioisomers)的混合物(142mmol，40g)在由50％EtOH/H2O(270ml)和HCl(15ml)組成的溶液中用Fe(427mmol，23.9g)處理。該混合物被加熱至85℃2小時。然後該混合物被冷卻至室溫並且蒸發溶劑。粗物質用EtOAC萃取。合併的萃取物用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮以得到1:4比值的2，3-二溴苯胺和3，4-二溴苯胺的混合物(95％產率)。該混合物(34.86mmol，8.75g)被加入到O-乙基黃原酸鉀鹽(52.3mmol，33.47g)的DMF(150ml)溶液中並且被加熱至160℃4小時。分離純化操作與在7-氯-苯並噻唑-2-硫醇中描述的一樣。將白色固體形式的7-溴-苯並噻唑-2-硫醇與未反應的3，4-二溴苯胺分離，產率為94％。1H NMR(CD3OD)δ 7.21(t，J＝6.34Hz，1H)，7.29(d，J＝6.30Hz，1H)，7.34(d，J＝7.34Hz，1H)。
步驟2 8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺 除了用7-溴-苯並噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺採用與實施例232中描述的同樣的方法製備。1HNMR(CDCl3)δ 0.92(t，J＝7.45Hz，3H)，1.38(m，2H)，1.83(m，2H)，4.34(t，J＝7.45Hz，2H)，5.83(s，2H，NH2)，7.36(d，8.12Hz，1H)，7.50(t，J＝8.12Hz，1H)，7.87(d，J＝8.12Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.51min(方法5-100-7)。
實施例172 9-丁基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(172)
步驟1 7-甲基-苯並噻唑-2-硫醇 在室溫下向2-溴-3-硝基甲苯(2.5g，11.57mmol)的EtOH(18ml)溶液中加入Fe(1.94g，34.7mmol)和濃HCl(1ml)。該反應混合物被加熱回流1.5小時，然後被冷卻至室溫。去除溶劑。該殘餘物用NH4Cl(飽和)稀釋並且用EtOAC萃取。合併的萃取物用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮以得到粗物質2-溴-3-甲基苯胺，產率為90％。化合物2-溴-3-甲基苯胺與O-乙基黃原酸鉀鹽反應以形成7-甲基-苯並噻唑-2-硫醇，產率為89％。1H NMR(CD3OD)δ 7.10(m，2H)，7.29(t，J＝8.08Hz，1H)。
步驟2 9-丁基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了用7-甲基-苯並噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例49.1中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.88(t，J＝7.45Hz，3H)，1.34(m，2H)，1.80(m，2H)，2.47(s，3H)，4.33(t，J＝7.45Hz，2H)，6.10(s，2H，NH2)，7.16(d，7.34Hz，1H)，7.39(t，J＝7.34Hz，1H)，7.78(d，J＝7.34Hz，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝6.27min(方法5-100-7)。
實施例173 9-丁基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(173)
步驟1 7-甲氧基-苯並噻唑-2-硫醇 室溫下向2-氨基-3-硝基苯酚(10g，64.9mmol)的DMF溶液中加入K2CO3(9.86g，71.4mmol)和碘甲烷(10.13g，71.4mmol)。該反應混合物被攪拌過夜，並且在減壓下去除溶劑。殘餘物用NH4Cl(飽和)稀釋並且用EtOAC萃取。合併的萃取物用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮並且從EtOAC和己烷重結晶以得到粗物質2-氨基-3-硝基苯甲醚。採用常見的NaNO2、H2SO4水溶液、CuBr、HBr水溶液方法將2-氨基-3-硝基苯甲醚轉變成2-溴-3-硝基苯甲醚。2-溴-3-硝基苯甲醚的還原是通過在EtOH/HCl中用鐵處理以得到2-溴-3-氨基苯甲醚完成的，其與O-乙基黃原酸鉀鹽反應得到7-甲氧基-苯並噻唑-2-硫醇，產率為89％。1H NMR(CD3OD)δ 3.95(s，3H)，6.74(d，J＝8.20Hz，1H)，6.95(d，J＝8.08Hz，1H)，7.34(t，J＝8.15Hz，1H)。
步驟2 9-丁基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了使用7-甲氧基-苯並噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.91(t，J＝7.45Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.82(m，2H)，3.96(s，3H)，4.33(t，J＝7.45Hz，2H)，5.68(s，2H，NH2)，6.83(d，J＝8.00Hz，1H)，7.43(t，J＝8.00Hz，1H)，7.58(d，J＝8.00Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.14min(方法5-100-7)。
實施例174 9-丁基-8-(7-乙氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(174)
步驟1 7-乙氧基-苯並噻唑-2-硫醇 除了使用碘乙烷代替碘甲烷外，7-乙氧基-苯並噻唑-2-硫醇是通過7-甲氧基-苯並噻唑-2-硫醇(實施例173，步驟1)所採用的方法製備的。得到7-乙氧基-苯並噻唑-2-硫醇，為白色粉末。1H NMR(CD3OD)δ 1.44(t，J＝7Hz，3H)，4.21(m，2H)，6.84(d，J＝8.09Hz，1H)，6.91(d，J＝8.08Hz，1H)，7.34(t，J＝8.15Hz，1H)。
步驟2 9-丁基-8-(7-乙氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了使用7-乙氧基-苯並噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-乙氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t，J＝7.45Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.45(t，J＝7.45Hz，3H)，1.82(m，2H)，4.21(t，J＝7.45Hz，2H)，4.33(t，J＝7.45Hz，2H)，5.76(s，2H，NH2)，6.80(d，J＝8.00Hz，1H)，7.41(t，J＝8.00Hz，1H)，7.56(d，J＝8.00Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.10min(方法5-100-7)。
實施例175 9-丁基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(175)
步驟1 7-氟-苯並噻唑-2-硫醇 除了使用2，3-二氟-苯胺代替2，3-二氯-苯胺外，7-氟-苯並噻唑-2-硫醇是通過與7-氯-苯並噻唑-2-硫醇(實施例232，步驟3)中所述的相同的方法製備的。得到7-氟-苯並噻唑-2-硫醇，為白色粉末(產率92％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.0(t，J＝8.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.13Hz，1H)，7.38(m，1H)。
步驟2 9-丁基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了使用7-氟-苯並噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t，J＝7.45Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.82(m，2H)，4.33(t，J＝7.45Hz，2H)，5.71(s，2H，NH2)，7.1(t，J＝8.30Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.75(d，J＝8.30Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.14min.(方法5-100-7)。
實施例176 9-丁基-8-(7-三氟甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(176)
步驟1 7-三氟甲氧基-苯並噻唑-2-硫醇 除了使用2-氟-3-三氟甲基-苯胺代替2，3-二氯-苯胺外，7-三氟甲基-苯並噻唑-2-硫醇是通過與7-氯-苯並噻唑-2-硫醇(實施例232，步驟3)中所述的相同的方法製備的。得到的7-三氟甲基-苯並噻唑-2-硫醇為白色粉末(產率85％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.50(m，2H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)。
步驟2 9-丁基-8-(7-三氟甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了使用7-三氟甲基-苯並噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-三氟甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t，J＝7.45Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.84(m，2H)，4.36(t，J＝7.45Hz，2H)，5.78(s，2H，NH2)，7.60(t，J＝8.12Hz，1H)，7.68(d，J＝8.10Hz，1H)，8.11(d，J＝8.10Hz，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.57min(方法5-100-7)。
實施例177 9-丁基-8-(7-氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(177) 除了使用7-氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇(參見206，步驟1)代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.94(t，J＝7.45Hz，3H)，1.38(m，2H)，1.86(m，2H)，4.35(t，J＝7.45Hz，2H)，5.74(s，2H，NH2)，8.46(s1H)，8.49(s，1H)，9.10(s，1H).HPLCRT＝5.74min(5-100-7)。
實施例178 8-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(178)
除了使用苯並噻唑-2-硫醇(購買自Acros)代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，8-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.87(t，3H)，1.32(m，2H)，1.79(m，2H)，4.33(t，2H)，6.62(s，2H，NH2)，7.33(m，1H)，7.44(m，1H)，7.70(d，1H)，7.90(d，1H)，8.40(s，1H).HPLCRT＝8.63min(方法5-100-15min)。
實施例179 9-丁基-8-(6-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(179) 除了使用6-氯-苯並噻唑-2-硫醇(購買自Acros)代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(6-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.27(m，2H)，1.84(m，2H)，4.33(t，2H)，5.82(s，2H，NH2)，7.42(d，1H)，7.74(s，1H)，7.85(d，1H)，8.43(s，1H).MS391(M+1)，HPLCRT＝9.743min(方法5-100-15min)。
實施例180 9-丁基-8-(5-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(180) 除了使用5-氯-苯並噻唑-2-硫醇(購買自Acros)代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(5-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.91(t，3H)，1.33(m，2H)，1.83(m，2H)，4.33(t，2H)，6.01(s，2H，NH2)，7.34(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.92(d，1H)，8.43(s，1H).MS391.8(M+1)，383.83(M+3)。
實施例181 9-丁基-8-(4-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(181) 步驟1 4-氯-苯並噻唑-2-硫醇 除了使用2，6-二氯-苯胺代替2，3-二氯-苯胺外，4-氯-苯並噻唑-2-硫醇是通過7-氯-苯並噻唑-2-硫醇(實施例232，步驟3)所述的方法製備的。得到的6-氯-苯並噻唑-2-硫醇為白色粉末(產率94％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(m，2H).HPLC。
步驟2 9-丁基-8-(4-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了使用4-氯-苯並噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(4-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t，3H)，1.35(m，2H)，1.83(m，2H)，4.35(t，2H)，5.98(s，2H，NH2)，7.29(t，1H)，7.51(d，1H)，7.65(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝9.43min(方法5-100-15)。
實施例182 9-丁基-8-(4-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(182) 9-丁基-8-(4-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.33(s，3H)，1.73(s，3H)，2.54(m，2H)，4.35(t，2H)，5.13(m，1H)，5.86(s，2H，NH2)，7.34(d，1H)，7.42(m，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.71min(方法5-100-7)。
實施例183 9-丁基-8-(噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(183) 9-丁基-8-(噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.34(m，2H)，1.85(m，2H)，4.36(t，2H)，5.74(s，2H)，7.44(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)，8.54(d，1H).HPLCRT＝5.33min(方法5-100-7)。
實施例184 8-(4-溴-6，7-二氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(184) 8-(4-溴-6，7-二氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.94(t，3H)，1.38(m，2H)，1.83(m，2H)，4.35(t，2H)，5.90(s，2H)，7.56(dd，1H)，8.70(s，1H).HPLCRT＝6.83min(方法5-100-7)。
實施例185 9-丁基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(185) 9-丁基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.89(t，3H)，1.35(m，2H)，1.83(m，2H)，4.35(t，2H)，6.14(s，2H)，7.58(d，1H)，7.75(d，1H)，8.40(s，1H).HPLCRT＝6.92min(方法5-100-7)。
實施例186 9-丁基-8-(6，7-二氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(186) 9-丁基-8-(6，7-二氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.35(m，2H)，1.83(m，2H)，4.35(t，2H)，6.26(s，2H)，7.34(dd，1H)，7.67(dd，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.32min(方法5-100-7)。
實施例187 9-丁基-8-(7-甲氧基甲氧基甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(187)
9-丁基-8-(7-甲氧基甲氧基甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.89(t，3H)，1.35(m，2H)，1.83(m，2H)，3.40(s，3H)，4.35(t，2H)，4.68(s，2H)，4.77(s，2H)，5.65(s，2H)，7.31(d，1H)，7.55(t，1H)，7.90(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.06min。
實施例188 4-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯(188)
4-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.69(m，2H)，1.95(m，2H)，1.98(s，3H)，4.06(t，2H)，4.39(t，2H)，5.69(s，2H)，7.29(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.44(s，1H)；HPLCRT＝5.66min(5-100-7)。
實施例189 3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(189) 3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.99(s，3H)，2.22(m，2H)，4.07(t，2H)，4.46(t，2H)，5.70(s，2H)，7.54(d，1H)，7.73(d，1H)，7.82(d，1H)，8.41(s，1H).HPLCRT＝6.19min.(方法5-100-7)。
實施例190 8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(190)
8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.90(s，1H)，2.14(m，2H)，2.28(m，2H)，4.43(t，2H)，5.74(s，2H)，7.53(d，1H)，7.73(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.48min(方法5-100-7)。
實施例191 8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(191) 8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.95(s，1H)，2.15(m，2H)，2.28(m，2H)，4.47(t，2H)，5.66(s，2H)，6.82(d，1H)，7.40(t，1H)，7.58(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.78min(方法5-100-7)。
實施例192 8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(192) 除了用7-甲基-苯並噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.94(s，1H)，2.13(m，2H)，2.28(m，2H)，2.48(s，3H)，4.47(t，2H)，5.98(s，2H)，7.16(d，1H)，7.40(t，1H)，7.78(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.90min(方法5-100-7)。
實施例193 8-(4-氨基-7-氟(fluorol)-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(193) 8-(4-氨基-7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 2.04(t，1H)，2.16(m，2H)，2.36(m，2H)，4.43(t，2H)，5.58(s，2H)，7.03(m，2H)，8.41(s，1H).HPLCRT＝5.19min(方法5-100-7)。
實施例194 8-(7-乙氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(194) 除了用7-乙氧基-苯並噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，8-(7-乙氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.43(t，3H)，1.95(s，1H)，2.15(m，2H)，2.28(m，2H)，4.19(m，2H)，4.47(t，2H)，6.14(s，2H)，6.78(d，1H)，7.40(t，1H)，7.55(d，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝6.08min(方法5-100-7)。
實施例195 2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(195) 2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.93(s，3H)，3.94(s，3H)，4.45(t，2H)，4.62(t，2H)，5.72(bs，2H)，6.81(d，1H)，7.41(t，1H)，7.55(d，1H)，8.41(s，1H).HPLCRT＝5.36min(5-100-7)。
實施例196 3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(196) 3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 2.06(s，3H)，2.25(m，2H)，3.95(s，3H)，4.13(t，2H)，4.47(t，2H)，5.90(s，2H)，6.81(d，1H)，7.42(t，1H)，7.58(d，1H)，8.50(s，1H).HPLCRT＝5.47min(方法5-100-7)。
實施例197 3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(197) 3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1HNMR(CDCl3)δ 1.99(s，3H)，2.22(m，2H)，2.48(s，3H)，4.00(t，2H)，4.48(t，2H)，6.07(s，2H)，7.16(d，1H)，7.42(t，1H)，7.78(d，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝5.59min(方法5-100-7)。
實施例198 8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺(198) 8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1HNMR(MeOD)δ 3.96(s，3H)，8.31(s，2H)，8.56(s1H)，9.15(s，1H).HPLCRT＝5.86min(5-100-7)。
實施例199 2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(199)
2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1HNMR(CDCl3)δ 1.98(s，3H)，4.53(t，2H)，4.64(t，2H)，5.73(s，2H)，8.43(s，1H)，8.72(s，1H)，9.2(s，1H).HPLCRT＝4.98min(方法5-100-7)。
實施例200 3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(200)
3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.98(s，3H)，2.22(m，2H)，4.53(t，2H)，4.64(t，2H)，6.14(s，2H)，8.40(s，1H)，8.57(s，1H)，9.1(s，1H).HPLCRT＝5.10min(方法5-100-7)。
實施例201 8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(201)
8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 9.12(s，1H)，8.58(s，1H)，8.47(s，1H)，5.80(bs，2H，NH2)，5.14(t，J＝1.37Hz，1H，CH)，4.37(t，J＝6.87Hz，2H，CH2)，2.56(m，2H，CH2)，1.38(s，6H，2CH3).HPLCRT＝6.116(5-100-7)。
實施例202 {2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]乙基}-膦酸二乙酯(202)
{2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]乙基}-膦酸二乙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 9.25(s，1H)，8.58(s，1H)，8.46(s，1H)，5.71(bs，2H，NH2)，4.65(m，2H，CH2)，4.07(m，4H，2CH2)，2.52(m，2H，CH2)，1.28(t，J＝7.1Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.013(5-100-7)。
實施例203 {3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]丙基}-膦酸二乙酯(203) {3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]丙基}-膦酸二乙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 9.12(s，1H)，8.58(s，1H)，8.44(s，1H)，5.83(bs，2H，NH2)，4.45(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.04(m，4H，2CH2)，2.21(m，2H，CH2)，1.35(m，2H，CH2)，1.26(t，J＝7.06Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝4.925(方法5-100-7)。
實施例204 2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(204) 2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 2.02(s，3H)，4.47(t，2H)，4.64(t，2H)，5.71(s，2H)，8.45(s，1H)，8.50(s，1H)，9.1(s，1H).HPLCRT＝4.90min(方法5-100-7)。
實施例205 3-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(205)
3-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。NMR(CDCl3)δ 2.02(s，3H)，2.26(m，2H)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H)，4.47(t，J＝7.0Hz，2H)，5.75(s，2H，NH2)，8.45(s，1H)，8.50(s，1H)，9.09(s，1H).HPLCRT＝5.06min(5-100-7)。
實施例206 {2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯(206)
步驟1 7-氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇 在室溫下向50％乙酸(200ml)中的3-硝基-吡啶-4-醇(15g，107mmol)溶液中用Cl2氣鼓泡20分鐘。沉澱物被過濾掉並用水洗滌。從EtOH中重結晶得到純的3-硝基-4-氯-吡啶，產率為95％。在室溫下，向3-硝基-4-氯-吡啶(14g，79.8mmol)的DMF(30ml)溶液中加入POCl3(7.42ml，79.8mmol)。將混合物加熱至120℃30分鐘，然後冷卻至室溫。反應混合物用NaHCO3(飽和)中和，然後用EtOAC萃取。合併的萃取物用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮得到3-硝基-4，5-二氯-吡啶，產率為94％。向室溫下HCl(160ml)和醚(80ml)中的3-硝基-4，5-二氯-吡啶(14g，72.16mmol)溶液中加入SnCl2(162.8g，721.6mmol)，得到3-氨基-4，5-二氯-吡啶，產率為85％，其進一步與O-乙基黃原酸鉀鹽反應以形成氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇，產率為89％，(參見方案Q)。1H NMR(DMSO)δ 8.09(s，1H)，8.35(s，1H)。
步驟2 {2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯 除了用氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，{2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 9.08(s，1H)，8.25(s，1H)，8.46(s，1H)，5.76(bs，2H，NH2)，4.65(m，2H，CH2)，4.07(m，2H，CH2)，2.52(m，2H，CH2)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H，CH3).HPLCRT＝4.969min(5-100-7)。
實施例207 8-(7-溴-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(207)
8-(7-溴-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.34(m，2H)，1.85(m，2H)，4.36(t，2H)，5.74(s，2H)，8.50(s，1H)，8.70(s，1H)，9.20(s，1H).HPLCRT＝5.79min(方法5-100-7)。
實施例208 8-(7-溴-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(208)
8-(7-溴-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.34(m，2H)，1.85(m，2H)，4.36(t，2H)，5.74(s，2H)，8.50(s，1H)，8.70(s，1H)，9.20(s，1H).HPLCRT＝5.79min(方法5-100-7)。
實施例209 8-(7-溴-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺(209)
8-(7-溴-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(MeOD)δ 3.97(s，3H)，8.31(s，2H)，8.59(s，1H)，9.15(s，1H).HPLCRT＝5.86min(方法5-100-7)。
實施例210 9-丁基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(210)
除了用7-氯-苯並噁唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.37(m，2H)，1.88(m，2H)，4.37(t，2H)，5.78(s，2H)，7.42(d，1H)，7.27(t，1H)，7.32(d，1H)，7.53(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.155min(方法5-100-15min)。
實施例211 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(211)
除了用7-氯-苯並噁唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 2.00(s，3H)，4.52(t，2H)，4.67(t，2H)，5.78(s，2H)，7.29(t，1H)，7.35(d，1H)，7.52(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.376min(方法5-100-7)。
實施例212 3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(212)
除了用7-氯-苯並噁唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ＝1.97(s，3H)，2.31(m，2H)，4.11(t，2H)，4.49(t，2H)，5.78(s，2H)，7.29(t，1H)，7.32(d，1H)，7.52(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.478min(方法5-100-7)。
實施例213 3-[6-氨基-8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(213)
3-[6-氨基-8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通過與241中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ＝2.00(s，3H)，2.22(m，2H)，4.07(t，2H)，4.46(t，2H)，5.70(s，2H)，7.54(t，1H)，7.73(d，1H)，7.92(d，1H)，8.41(s，1H).HPLCRT＝5.81min(方法5-100-7)。
實施例214 3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇(214)
3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇是通過與實施例244中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ＝2.06(m，2H)，3.48(m，2H)，4.53(t，2H)，4.47(t，2H)，5.80(s，2H)，7.55(d，1H)，7.76(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.56min(方法5-100-7)。
實施例215 3-[6-氨基-8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇(215)
3-[6-氨基-8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇是通過與實施例244中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.95(m，2H)，3.47(t，2H)，4.54(t，2H)，5.92(bs，2H)，7.13(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.44(s，1H)；HPLCRT＝5.19min(方法5-100-7)。
實施例216 3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇(216) 3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇是通過與實施例244中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.91(m，2H)，3.45(t，2H)，3.90(s，3H)，4.54(t，2H)，5.88(bs，2H)，6.82(d，1H)，7.45(t，1H)，7.57(d，1H)，8.41(s，1H)；HPLCRT＝4.86min(方法5-100-7)。
實施例217 2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(217) 2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇是通過與實施例244中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.52(d，J＝1.08Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝1.08Hz，1H)，4.48(t，J＝5.09，2H，CH2)，3.94(m，5H，CH2+CH3)，3.40(s，1H，OH).HPLCRT＝4.803(方法5-100-7)。
實施例218 2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(218) 2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇是通過與實施例244中描述的相同的方法製備的。1H NMR(DMSO)δ 3.79(m，2H)，4.29(t，2H)，7.63(s2H)，8.25(s，1H)，8.66(s，1H)，9.17(s，1H)，8.24(s，1H).HPLCRT＝4.42min(5-100-7)。
實施例219 2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(219) 2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇是通過與實施例244中描述的相同的方法製備的。1H NMR(MeOD)δ 3.91(t，2H)，4.52(t，2H)，8.14(s，1H)，8.49(s，1H)，9.04(s，1H).HPLCRT＝4.36min(方法5-100-7)。
實施例220 8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(220) 8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例271中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 3.98(dd，1H)，4.09(t，2H)，4.13(dd，1H)，4.68(t，2H)，5.79(s，2H)，6.23(dd，1H)，7.10(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.76(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.748min(方法5-100-7). 實施例221 8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(221) 8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例271中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.96(s，1H)，2.18(m，2H)，2.26(m，2H)，4.47(t，2H)，5.79(s，2H)，6.23(dd，1H)，7.10(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.76(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝5.779min(方法5-100-7)。
實施例222 2-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(222)
2-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇是通過與實施例244中描述的相同的方法製備的。1H NMR(DMSO)δ 3.67(m，2H)，4.32(t，2H)，5.07(t，1H)，7.31(m，1H)，7.55(m，1H)，7.73(bs，2H)，7.78(m，1H)，8.24(s，1H).HPLCRT＝4.75min(5-100-7)。
實施例223 4-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-1-醇(223)
4-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-1-醇是通過與實施例244中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.69(m，2H)，1.95(m，2H)，3.79(t，2H)，4.39(t，2H)，5.32(bs，2H)，7.29(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.43(s，1H)；HPLCRT＝4.969min(5-100-7)。
實施例224 3-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇
3-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇是通過與實施例244中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.95(m，2H)，3.47(t，2H)，4.54(t，2H)，5.92(bs，2H)，7.13(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.44(s，1H)；HPLCRT＝4.863min(5-100-7)。
實施例225 9-丁基-8-(7-氟-苯並噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(225)
除了用7-氟-苯並噁唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-氟-苯並噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.37(m，2H)，1.88(m，2H)，4.37(t，2H)，5.80(s，2H)，7.12(t，1H)，7.29(d，1H)，7.43(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝5.900min(方法5-100-15min)。
實施例226 2-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(226)
2-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通過與實施例241中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 4.13(t，2H)，4.64(t，2H)，5.73(s，2H)，7.09(t，1H)，7.42(m，1H)，7.74(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.31min(方法5-100-7)。
實施例227 3-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(227)
3-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通過與實施例241中描述的相同的方法製備的。(CDCl3)δ 2.00(s，3H)，2.25(m，2H)，4.09(t，2H)，4.47(t，2H)，5.92(s，2H)，7.13(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.43(s，1H)；HPLCRT＝5.448min(5-100-7)。
實施例228 2-氯-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺(228)
2-氯-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 3.81(s，3H)，5.83(s，2H，NH2)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H).HPLCRT＝6.99min(方法5-100-7)。
實施例229 9-乙基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(229) 9-乙基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.46(t，3H)，4.43(q，2H)，5.88(bs，2H)，7.38(d，1H)，7.43(t，1H)，7.83(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.84min(5-100-7)。
實施例230 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基胺(230) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t，J＝7.45Hz，3H)，4.32(t，J＝7.45Hz，2H)，5.83(s，2H，NH2)，7.35(d，8.06Hz，1H)，7.43(t，J＝8.06Hz，1H)，7.83(d，J＝7.84Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.844min(方法5-100-7)。
實施例231 9-丙基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(231)
9-丙基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(CF1905)是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t，J＝7.45Hz，3H)，1.91(m，2H)，4.32(t，J＝7.45Hz，2H)，5.83(s，2H，NH2)，7.35(d，8.06Hz，1H)，7.43(t，J＝8.06Hz，1H)，7.83(d，J＝7.84Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.09min(方法5-100-7)。
實施例232 9-丁基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(232)
步驟1 9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺 在室溫下向DMF(100ml)中腺嘌呤(10g，74mmol)和碳酸銫(28.93g，88.8mmol)的混合物中加入1-碘丁烷(10.15ml，88.8mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後用水(200ml)淬滅。沉澱物被過濾掉，並在真空泵下乾燥以得到標題化合物，產率為95％(13.5g，70mmol)。1H NMR(DMSO)δ 0.89(t，J＝7.36Hz，3H)，1.20(m，2H)，1.77(m，2H)，4.13(t，J＝7.34Hz，2H)，7.17(s，1H)，8.14(s，1H)。
步驟2 8-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺 將9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(10g，52.35mmol)懸浮在HOAC/NaOAC緩衝液(6ml)、THF(6ml)和MeOH(6ml)中，然後在室溫下慢慢加入Br2(16.75g，104.7mmol)。加入Br2後，該反應混合物變得澄清，並且繼續在室溫下攪拌0.5小時。然後該反應混合物被濃縮至原體積的1/3，接著用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮以得到粗物質。純的物質通過從MeOH重結晶得到，產率為77.6％。1H NMR(MeOH)δ 0.98(t，J＝7.36Hz，3H)，1.40(m，2H)，1.80(m，2H)，4.24(t，J＝7.34Hz，2H)，8.28(s，1H)。
步驟3 7-氯-苯並噻唑-2-硫醇 室溫下向2，3-二氯-苯胺(2g，12.34mmol)的DMF(10ml)溶液中加入O-乙基黃原酸鉀鹽(1.98g，12.34mmol)。反應混合物然後加熱到150℃4小時。該反應混合物被冷卻至室溫並且在真空中去除溶劑。該粗製物質用NH4Cl(飽和)稀釋，並且沉澱出固體。該固體被過濾掉，用水(50ml×2)洗滌並且在真空下乾燥以得到7-氯-苯並噻唑-2-硫醇，產率為89％(2.2g，10.94mmol)。1H NMR(CDCl3)δ 7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(m，2H)，10.0(s，1H)。
步驟4 9-丁基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 在室溫下向7-氯-苯並噻唑-2-硫醇(222mg，1.1mmol)的DMF(5ml)溶液中加入叔丁醇鉀(124mg，1.1mmol)。15分鐘後，加入8-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(100mg，0.37mmol)的DMF(1ml)溶液，並且在130℃下攪拌6小時。該反應混合物被冷卻至室溫，用水稀釋。用EtOAC(200ml)萃取，用鹽水(50ml)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮並且從快速層析(矽膠)(5％ MeOH/CH2Cl2)純化以得到白色粉末形式的最終產物(110mg，0.28mmol)，產率為75.7％。1H NMR(CDCl3)

0.91(t，J＝7.36Hz，3H)，1.37(m，2H)，1.83(m，2H)，4.33(t，J＝7.34Hz，2H)，6.03(s，2H，NH2)，7.36(dd，J＝1.0Hz，7.84Hz，1H)，7.42(t，J＝7.89Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.0Hz，7.84Hz，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝9.73min(方法5-100-15)。
實施例233 9-戊基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(233)
9-戊基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.81(t，J＝7.45Hz，3H)，0.94(m，2H)，1.31(m，2H)，1.86(m，2H)，4.35(t，J＝7.45Hz，2H)，5.97(s，2H，NH2)，7.35(d，8.06Hz，1H)，7.43(t，J＝8.06Hz，1H)，7.83(d，J＝7.84Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.80min，(方法5-100-7)。
實施例234 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(234) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.96(t，1H)，2.14(m，2H)，2.31(m，2H)，4.47(t，2H)，5.75(s，2H)，7.36(d，1H)，7.43(t，1H)，7.82(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.01min(方法5-100-7)。
實施例235 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(235) 除了用7-溴-苯並噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯並噻唑-2-硫醇外，8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.96(s，1H)，2.29(m，2H)，2.58(m，2H)，4.49(t，2H)，5.88(s，2H)，7.35(t，1H)，7.60(d，1H)，7.90(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.10min(方法5-100-7)。
實施例236 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(236) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 3.23(s，3H)，3.75(t，2H)，4.56(t，2H)，5.88(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.61min(方法5-100-7)。
實施例237 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(237) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 3.96(m，1H)，4.09(m，3H)，4.69(t，2H)，5.77(s，2H)，6.25(m，1H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.01min(方法5-100-7)。
實施例238 {2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯(238) {2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.28(t，6H)，2.52(m2H)，4.07(m，4H)，4.65(m，2H)，5.67(bs，2H)，7.38(d，1H)，7.43(t，1H)，7.83(d，1H)，8.53(s，1H).HPLCRT＝5.66min(5-100-7)。
實施例239 {2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯(239)
{2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯是通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 8.53(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.67(bs，2H，NH2)，4.65(m，2H，CH2)，4.07(m，4H，2CH2)，2.52(m，2H，CH2)，1.28(t，J＝7.1Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.667min(5-100-7)。
實施例240 {2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基磷酸二乙酯(240) {2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基磷酸二乙酯是通過與實施例271中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.19(t，6H)，3.50(m2H)，3.80(m，1H)，3.90(m4H)，4.47(t，2H)，6.00(bs，2H)，7.36(d，1H)，7.41(t，1H)，7.83(d，1H)，8.38(s，1H).HPLCRT＝5.49min(5-100-7)。
實施例241 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(241)
步驟1 2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯 除了用2-溴-乙醇乙酸酯(2-bromo-etanol acetate)代替1-碘丁烷外，2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯是通過與實施例232，步驟1中描述的相同的方法製備的。得到的是白色粉末形式的2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯，產率為95％。1H NMR(CDCl3)δ2.06(s，3H)，4.47(m，4H)，5.62(s，2H，NH2)，7.85(s1H)，8.39(s，1H)。
步驟2 3-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯 3-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯是通過與實施例49，步驟2中描述的相同的方法製備的，並且產率為90％。1H NMR(CDCl3)δ 2.06(s，3H)，4.51(m，4H)，582(s，2H，NH2)，8.34(s，1H)。
步驟3 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通過與實施例232，步驟3中描述的相同的方法用3-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯製備的。得到的是白色粉末形式的標題化合物(產率85％)。H NMR(CDCl3)δ 1.96(s，3H)，4.48(t，J＝5.0Hz，2H)，4.64(t，J＝5.0Hz，2H)，5.87(s，2H，NH2)，7.37(d，J＝7.79Hz，1H)，7.44(t，J＝7.80Hz，1H)，7.83(d，J＝7.80Hz，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.57min(方法5-100-7)。
實施例242 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(242)
2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通過與實施例241中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 2.00(s，3H)，2.26(m，2H)，4.08(t，J＝5.9Hz，2H)，4.47(t，J＝7.0Hz，2H)，6.06(s，2H，NH2)，7.36(d，J＝7.79Hz，1H)，7.42(t，J＝7.80Hz，1H)，7.82(d，J＝7.80Hz，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝5.76min(方法5-100-7)。
實施例243 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯(243)
4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯是通過與實施例241中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.66(m，2H)，1.95(m，2H)，1.96(s，3H)，4.11(t，2H)，4.39(t，2H)，6.31(s，2H)，7.33(d，1H)，7.42(t，1H)，7.82(d，1H)，8.40(s，1H).HPLCRT＝5.89min(方法5-100-7)。
實施例244 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(244)
甲醇中，10ml 7N NH3中的2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(241；200mg，0.476mmol)的溶液在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑，殘餘物用快速層析(5％ MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇，為白色粉末(172mg，0.455mmol)，產率94％。1H NMR(DMSO)δ 3.58(m，2H)，4.33(t，J＝5.9Hz，2H)，5.04(t，J＝5.0Hz，1H，OH)，7.55(m，2H)，7.64(s，2H，NH2)，7.93d，J＝5.0Hz，1H)，8.26(s，1H).HPLCRT＝5.01min(方法5-100-7)。
實施例245 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇(245)
2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇通過與實施例244中描述的相同的方法製備，並且得到白色粉末(產率94％)。1H NMR(CDCl3)δ 1.93(m，2H)，3.47(m，2H)，4.52(t，J＝7.0Hz，2H)，5.78(s，2H，NH2)，7.39(d，J＝7.79Hz，1H)，7.42(t，J＝7.80Hz，1H)，7.82(d，J＝7.80Hz，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.134mm(5-100-7)。
實施例246 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-1-醇(246) 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-1-醇通過與實施例244中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 1.59(m，2H)，2.02(m，2H)，3.72(t，2H)，4.47(t，2H)，5.83(s，2H)，7.36(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.21min(方法5-100-7)。
實施例247 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(247) 步驟1 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-甲磺酸乙酯 在0℃下向5ml DMF中的2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(244；100mg，0.29mmol)溶液中慢慢加入甲磺醯氯(33.7ul，0.45mmol)和三乙胺(48.6ul，0.35mmol)。反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。然後去除大部分溶劑。用水淬滅粗產物後得到產物，然後過濾，得到白色粉末形式的標題化合物(產率94％)。1H NMR(CDCl3)δ 2.9(s，3H)，4.68(t，J＝4.87Hz，2H)，4.75(t，J＝4.90Hz，2H)，5.88(s，2H，NH2)，7.37(d，J＝7.79Hz，1H)，7.45(t，J＝7.80Hz，1H)，7.82(d，J＝7.80Hz，1H)，8.44(s，1H)。
步驟2 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺 向2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-甲磺酸乙酯(100mg，0.22mmol)加入1ml 2，2-二甲基-丙胺。反應混合物在室溫下攪拌過夜。去除過量的胺。殘餘物通過快速層析(矽膠)(5％MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到白色粉末形式的8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(30mg，0.067mmol)，產率為30.5％。1H NMR(CDCl3)δ 0.82(s，3H)，2.31(s，2H)，3.05(t，J＝4.87Hz，2H)，4.47(t，J＝4.90Hz，2H)，5.74(s，2H，NH2)，7.35(d，J＝7.79Hz，1H)，7.43(t，J＝7.80Hz，1H)，7.84(d，J＝7.80Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.38min(方法5-100-7)。
實施例248 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-異丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(248) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-異丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例247中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(d，6H)，2.85(m，1H)，3.05(t，2H)，4.47(t，2H)，5.76(s，2H)，7.35(d，1H)，7.41(t，1H)，7.81(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝4.81min(方法5-100-7)。
實施例249 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-異丁基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(249) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-異丁基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例247中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.82(d，6H)，1.65(m，1H)，2.39(d，2H)，3.05(t，2H)，4.46(t，2H)，5.72(s，2H)，7.33(d，1H)，7.41(t，1H)，7.81(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.10min(方法5-100-7)。
實施例250 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1-乙基-丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1-乙基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 0.73(d，6H)，1.24(m，4H)，2.27(t，1H)，3.01(t，2H)，4.44(t，2H)，5.75(s，2H)，7.34(d，1H)，7.44(t，1H)，7.82(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.19min(方法5-100-7)。
實施例251 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(251) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 0.83(t，3H)，1.40(m，2H)，2.57(t，2H)，3.05(t，2H)，4.48(t，2H)，5.78(s，2H)，7.33(d，1H)，7.42(t，1H)，7.82(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝4.88min(方法5-100-7)。
實施例252 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺(252) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t，6H)，1.58(m，4H)，2.20(m，2H)，2.79(m，1H)，2.95(t，2H)，4.50(t，2H)，5.67(s，2H)，7.47(d，1H)，7.54(t，1H)，7.86(d，1H)，8.32(s，1H).HPLCRT＝5.158min(方法5-100-7)。
實施例253 9-(3-叔-丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(253) 9-(3-叔-丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1HNMR(CDCl3)δ 1.32(s，9H)，2.22(m，2H)，3.02(t，2H)，4.53(t，2H)，5.67(s，2H)，7.47(d，1H)，7.54(t，1H)，7.86(d，1H)，8.34(s，1H).HPLCRT＝5.005min(方法5-100-7)。
實施例254 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-異丁基氨基-丙基-9H-嘌呤-6-基胺(254) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-異丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(DMSO)δ 8.28(s，1H)，7.93(t，J＝8.4Hz，1H)，7.76(bs，2H，NH2)，7.57(d，J＝1.08Hz，2H)，4.36(t，J＝7.35Hz，2H)，2.90(t，J＝7.35Hz，2H)，2.38(d，J＝6.89，2H，CH2)，2.25(m，2H，CH2)，1.64(m，1H，CH)，0.83(s，6H，2CH3).HPLCRT＝5.035(5-100-7)。
實施例255 9-(3-仲-丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(255) 9-(3-仲-丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(DMSO)δ 8.28(s，1H)，7.93(t，J＝8.4Hz，1H)，7.76(bs，2H，NH2)，7.57(d，J＝1.08Hz，2H)，4.36(t，J＝7.35Hz，2H)，3.17(m，1H，CH)，2.90(t，J＝7.35Hz，2H)，2.70(m，1H，CH)，2.25(m，2H，CH2)，1.51(m，2H，CH2)，1.10(m，6H，2CH3).HPLCRT＝5.034(5-100-7)。
實施例256 9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(256) 9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CD3OD)δ 8.29(s，1H)，7.50(d，J＝1.08Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.08Hz，1H)，4.48(t，J＝5.09，2H，CH2)，3.97(s，3H，CH3)，2.97(t，J＝5.09，2H，CH2)，2.25(s，2H，CH2)，0.80(s，9H，3CH3).HPLCRT＝5.110(方法5-100-7)。
實施例257 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺(257) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 0.88(s，9H)，2.02(m，2H)，2.24(s，2H)，2.62(t，2H)，4.47(t，2H)，5.73(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.21min(方法5-100-7)。
實施例258 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(環丙基甲基-氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(258) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(環丙基甲基-氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 0.09(m，2H)，0.41(m2H)，0.85(m，1H)，2.46(d，2H)，3.07(t，2H)，4.47(t，2H)，5.82(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝4.97min(方法5-100-7)。
實施例259 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(259) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 2.10(t，1H)，3.16(m，2H)，3.51(s，2H)，4.49(t，2H)，5.83(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝4.74min(方法5-100-7)。
實施例260 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-環戊基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(260) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-環戊基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 8.42(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.70(bs，2H，NH2)，4.48(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，3.08(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，1.75(m，1H，CH)，1.61(m，4H，2CH2)，1.48(m，4H，2CH2).HPLCRT＝5.090(方法5-100-7)。
實施例261 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(261) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.79(bs，2H，NH2)，4.49(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，3.06(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，2.61(t，J＝8.19Hz，2H，CH2)，1.55(m，3H，CH+CH2)，0.85(d，J＝6.62，6H，2CH3).HPLCRT＝5.323(方法5-100-7)。
實施例262 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1，1-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(262) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1，1-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s，1H)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，5.74(bs，2H，NH2)，4.43(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，2.95(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，1.30(m，2H，CH2)，0.92(s，6H，2CH3)，0.74(t，J＝6.12Hz，3H，CH3).HPLCRT＝5.145(方法5-100-7)。
實施例263 9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(263) 9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 3.03(t，2H)，3.223(d2H)，4.47(t，2H)，5.00(m，2H)，5.71(m，1H)，5.80(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝4.82min(方法5-100-7)。
實施例264 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-環丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(264) 除了用環丙胺代替2，2-二甲基-丙胺外，8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-環丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 0.16(m，2H)，0.36(m，2H)，2.15(m，1H)，3.15(t，J＝4.87Hz，2H)，4.46(t，J＝4.90Hz，2H)，5.70(s，2H，NH2)，7.35(d，J＝7.79Hz，1H)，7.43(t，J＝7.80Hz，1H)，7.84(d，J＝7.80Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝4.95min(方法5-100-7)。
實施例265 9-(2-叔丁基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(265) 除了用叔丁胺代替2，2-二甲基-丙胺外，9-(2-叔丁基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 0.96(s，9H)，3.00(t，J＝4.87Hz，2H)，4.46(t，J＝4.90Hz，2H)，5.77(s，2H，NH2)，7.35(d，J＝7.79Hz，1H)，7.43(t，J＝7.80Hz，1H)，7.84(d，J＝7.80Hz，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.04min(方法5-100-7)。
實施例266 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-異丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(266) 除了用異丙胺代替2，2-二甲基-丙胺外，8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-異丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(DMSO)δ 1.09(s，3H)，1.10(s，3H)，2.10(m，2H)，2.90(m，2H)，3.17(m，1H)，4.36(t，2H)，7.57(d，2H)，7.76(bs，2H)，7.93(t，1H)，8.28(s，1H).HPLCRT＝4.811min(方法5-100-7)。
實施例267 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(267) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 2.40(m，2H)，3.97(t，2H)，4.35(t，2H)，5.82(bs，2H)，6.11(d，2H)，6.66(d，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.372min(方法5-100-7)。
實施例268 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(268) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.70(bs，2H，NH2)，4.47(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，3.06(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，2.55(t，J＝8.19Hz，2H，CH2)，1.22(t，J＝8.19Hz，2H，CH2)，0.83(s，9H，3CH3).HPLCRT＝5.558(方法5-100-7)。
實施例269 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(269) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-嗎啉-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 1.30(m，2H)，2.22(m，4H)，2.40(m，2H)，3.62(m，4H)，4.48(t，2H)，5.70(s，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝4.77min(方法5-100-7)。
實施例270 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-嗎啉-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(270) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-嗎啉-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 2.50(t，4H)，2.76(t，2H)，3.64(t，4H)，4.46(t，2H)，5.85(s，2H)，7.35(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝4.71min(方法5-100-7)。
實施例271 9-(2-溴-乙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(271) 步驟1 8-溴腺嘌呤如報導所述製備，參見Collect.Czech.Chem.Commun.2000，65，1126-1144。
步驟2 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 按照與實施例232，步驟4中給出的相同過程。1H NMR(DMSO)δ 8.23(s，1H)，8.10(t，1H)，7.90(d，1H)，7.82(bs，2H)，7.59(d，1H)。
步驟3 9-(2-溴-乙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 在室溫下向DMF(10ml)中8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(200mg，0.599mmol)和碳酸銫(292.6mg，0.898mmol)的混合物中加入1，2-二溴-乙烷(168.7mg，0.898mmol)。該反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後用水(20ml)淬滅。沉澱物被過濾掉，並且在真空下乾燥。粗物質通過快速層析純化，產率為35％。1H NMR(CDCl3)δ 3.82(t，2H)，4.78(t，2H)，5.71(s，2H)，7.36(d，1H)，7.42(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.05min(方法5-100-7)。
實施例272 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-氯-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(272) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-氯-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 3.92(t，2H)，4.72(t，2H)，5.86(s，2H)，7.36(d，1H)，7.43(t，1H)，7.83(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝5.93min(方法5-100-7)。
實施例273 9-(3-溴-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(273) 9-(3-溴-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 2.49(m，2H)，3.89(t，2H)，4.51(t，2H)，5.67(s，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.261min(方法5-100-7)。
實施例274 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2，(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(274) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2，(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 3.15(t，2H)，3.61(s，3H)，3.62(s，3H)，4.60(t，2H)，5.7(bs，2H)，6.37(s，1H)，6.56(d，1H)，6.61(d，1H)，7.31(d，1H)，7.39(t，1H)，7.77(d，1H)，8.46(s，1H)；HPLCRT＝6.515min(方法5-100-7)。
實施例275 9-丁-2-炔基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(275) 9-丁-2-炔基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 1.54(s，3H)，5.09(t，2H)，6.00(bs，2H)，7.36(d，1H)，7.44(t，1H)，7.86(d，1H)，8.47(s，1H)；HPLCRT＝5.964min(方法5-100-7)。
實施例276 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(276) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺是通過與實施例271中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)δ 2.92(m，2H)，4.59(t，2H)，5.90(bs，2H)，7.35(d，1H)，7.44(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.29min(方法5-100-7)。
實施例277 6-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-己腈(277) 6-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-己腈通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1HNMR(CDCl3)δ 1.52(m，2H)，1.72(m，2H)，1.94(m，2H)，2.33(t，2H)，4.41(t，2H)，7.42(d，1H)，7.47(t，1H)，7.86(d，1H)，8.40(s，1H).HPLCRT＝5.879min(方法5-100-7)。
實施例278 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-甲基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(278) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-甲基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 1.55(s，3H)，1.81(s，3H)，4.94(d，2H)，5.25(t，1H)，5.81(bs，2H)，7.35(d，1H)，7.44(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.524min(方法5-100-7)。
實施例279 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁腈(279) 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁腈通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 2.31(m，2H)，2.46(t，2H)，4.50(t，2H)，5.74(bs，2H)，7.36(d，1H)，7.43(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.516min(方法5-100-7)。
實施例280 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(280) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-炔基-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 1.57(m，2H)，1.84(t，2H)，2.18(m，2H)，2.22(m，2H)，4.39(t，2H)，5.71(s，2H)，7.36(d，1H)，7.44(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.276min(方法5-100-7)。
實施例281 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(四氫-呋喃-2-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺(281) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(四氫-呋喃-2-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 1.48(m，4H)，2.21(m，2H)，3.42(m，2H)，3.81(m，2H)，4.52(m，3H)，5.92(s，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.395min(方法5-100-7)。
實施例282 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(四氫-呋喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺(282) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(四氫-呋喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 1.68(m，4H)，3.21(t，1H)，3.68(m，1H)，3.78(d，1H)，4.37(d，2H)，5.78(s，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.404min(方法5-100-7)。
實施例283 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2-乙氧基-乙氧基-)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(283) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2-乙氧基-乙氧基-)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 1.15(t，3H)，3.46(m，6H)，3.88(t，2H)，4.58(t，2H)，5.84(s，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.925min(方法5-100-7)。
實施例284 5-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-戊腈(284) 5-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-戊腈通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 1.71(m，2H)2.05(m，2H)，2.42(t，2H)，4.41(t，2H)，5.88(bs，2H)，7.36(d，1H)，7.43(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.694min(方法5-100-7)。
實施例285 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺(285) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 2.08(s，3H)，2.35(s，3H)，3.71(s，3H)，5.60(s，2H)，5.82(bs，2H)，7.31(d，1H)，7.39(t，1H)，7.77(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝5.570min(方法5-100-7)。
實施例286 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(286) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 8.49(s，1H)，7.84(d，J＝1.08Hz，1H)，7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝1.08Hz，1H)，5.83(bs，2H，NH2)，5.15(s，2H，CH2)，2.25(s，1H，CH).HPLCRT＝5.700(方法5-100-7)。
實施例287 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(287) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.70(bs，2H，NH2)，4.44(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，2.68(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，2.42(t，J＝8.19Hz，4H，2CH2)，1.57(t，J＝8.19Hz，4H，2CH2)，1.40(m，2H，CH2).HPLCRT＝4.923(方法5-100-7)。
實施例288 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲基磺胺基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(288) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲基磺胺基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 2.15(s，3H)，2.99(t，2H)，4.57(t，2H)，5.72(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.04min(方法5-100-7)。
實施例289 {3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-丙基}-膦酸二乙酯(289) {3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-丙基}-膦酸二乙酯通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.80(bs，2H，NH2)，4.45(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.04(m，4H，2CH2)，2.21(m，2H，CH2)，1.35(m，2H，CH2)，1.26(t，J＝7.06Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.696(方法5-100-7)。
實施例290 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(290) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 1.21(t，3H)，2.58(m，2H)，3.00(t，2H)，4.57(t，2H)，5.72(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.34min(方法5-100-7)。
實施例291 磷酸3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-丙酯二乙酯(291) 磷酸3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-丙酯二乙酯通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.80(bs，2H，NH2)，4.50(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.12(m，6H，3CH2)，2.30(m，2H，CH2)，1.32(t，J＝7.06Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.834(方法5-100-7)。
實施例292 磷酸2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-酯雙-(2-氯-乙酯)(292) 磷酸2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-酯雙-(2-氯-乙酯)通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.80(bs，2H，NH2)，4.70(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.54(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.19(m，4H，2CH2)，3.62(t，J＝7.06Hz，4H2CH2).HPLCRT＝5.909(方法5-100-7)。
實施例293 {3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烯基}-膦酸二乙酯(293) {3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烯基}-膦酸二乙酯通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，6.85(t，J＝8.0Hz，1H，CH)，5.86(bs，2H，NH2)，5.56(t，J＝8.0Hz，1H，CH)，5.13(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，3.99(m，4H，2CH2)，1.26(t，J＝7.06Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.622(方法5-100-7)。
實施例294 磷酸2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-乙酯二乙酯(294) 磷酸2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-乙酯二乙酯通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.80(bs，2H，NH2)，4.66(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.48(m，2H，CH2)，3.99(m，4H，2CH2)，1.22(t，J＝7.06Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.713(方法5-100-7)。
實施例295 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺(295) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 3.91(s，3H)，5.76(s，2H，NH2)，7.36(d，1H)，7.45(t，1H)，7.83(d，1H)，8.46(s，1H).HPLCRT＝5.51min(方法5-100-7)。
實施例296 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-酮(296) 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-酮通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 2.1(s，3H)，3.10(m，2H)，4.61(m，2H)，5.84(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.60min(方法5-100-7)。
實施例297 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基亞硫醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(297) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基亞硫醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺從8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(參見實施例290)通過在室溫下在HOAC中用H2O2處理而製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.29(t，3H)，2.75(m，2H)，3.20(m，1H)，3.33(m，1H)，4.80(m，1H)，4.88(m，1H)，6.11(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.05min(方法5-100-7)。
實施例298 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-硫酮(298) 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-硫酮通過與實施例297中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 2.6(s，3H)，3.22(m，1H)，3.43(m，1H)，4.81(m，1H)，4.92(m，1H)，5.77(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.63(s，1H).HPLCRT＝4.87min(方法5-100-7)。
實施例299 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙磺醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(299) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙磺醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺從8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(參見實施例290)通過在室溫下在CH2Cl2中用mCPBA處理而製備的。1H NMR(CDCl3)δ 1.37(t，3H)，3.00(m，2H)，3.28(t，2H)，4.86(t，2H)，5.76(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.39min(方法5-100-7)。
實施例300 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲磺醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(300) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲磺醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例299中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 2.96(s，3H)，3.76(t，2H)，4.87(t，2H)，5.76(s，2H)，7.37(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.30min(方法5-100-7)。
實施例301 [2-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯並噻唑-7-基]-甲醇(301)
[2-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯並噻唑-7-基]-甲醇從9-丁基-8-(7-甲氧基甲氧基甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(187)通過在65℃下在MeOH中用HCl處理15分鐘而製備的。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t，3H)，1.33(m，2H)，1.84(m，2H)，4.33(t，2H)，4.89(s，2H)，6.19(bs，2H)，7.29(d，1H)，7.43(t，1H)，7.87(d，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝5.36min(方法5-100-7)。
實施例302 9-[2-異丙基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(302) 9-[2-異丙基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CD3OD)δ 8.29(s，1H)，7.50(d，J＝1.08Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.08Hz，1H)，4.50(t，J＝5.09，2H，CH2)，3.97(s，3H，CH3)，3.07(t，J＝5.09，2H，CH2)，2.87(m，1H，CH)，1.00(d，J＝6.32，6H，2CH3).HPLCRT＝4.575(方法5-100-7)。
實施例303 9-[2-叔丁基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(303) 9-[2-叔丁基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CD3OD)δ 8.29(s，1H)，7.50(d，J＝1.08Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.08Hz，1H)，4.47(t，J＝5.09，2H，CH2)，3.97(s，3H，CH3)，3.07(t，J＝5.09，2H，CH2)，2.87(m，1H，CH)，1.02(s，9H，3CH3).HPLCRT＝4.727(方法5-100-7)。
實施例304 9-(2-異丁基氨基-乙基)-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(304) 9-(2-異丁基氨基-乙基)-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例247中描述的相同的方法製備。1H NMR(CD3OD)δ 8.29(s，1H)，7.50(d，J＝1.08Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.08Hz，1H)，4.507(t，J＝5.09，2H，CH2)，3.97(s，3H，CH3)，3.02(t，J＝5.09，2H，CH2)，2.38(d，J＝6.89，2H，CH2)，1.64(m，1H，CH)，0.83(s，6H，2CH3).HPLCRT＝4.869(方法5-100-7)。
實施例305 6-氨基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇(305) 3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇通過與實施例244中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ 1.91(m，2H)，2.50(s，3H)，3.45(t，2H)，4.54(t，2H)，5.78(bs，2H)，7.02(d，1H)，7.40(t，1H)，7.79(d，1H)，8.42(s，1H)；HPLCRT＝4.96min(方法5-100-7)。
實施例306 9-丁-3-烯基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(306) 9-丁-3-烯基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例232中描述的相同的方法製備的。1H NMR(CDCl3)

2.14(m，2H)，4.36(t，2H)，5.04(m，2H)，5.74(m，1H)，5.90(bs，2H)，7.35(d，1H)，7.44(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H)；HPLCRT＝6.185min(方法5-100-7)。
實施例307 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-烯基-9H-嘌呤-6-基胺(307) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-烯基-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ1.97(m，2H)，2.14(m，2H)，4.36(t，2H)，5.04(m，2H)，5.74(m，1H)，5.90(bs，2H)，7.35(d，1H)，7.44(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H)；HPLCRT＝6.488min(方法5-100-7)。
實施例308 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-烯基-9H-嘌呤-6-基胺(308) 8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-烯基-9H-嘌呤-6-基胺通過與實施例271中描述的相同的方法製備。1H NMR(CDCl3)δ1.41(m，2H)，1.83(m，2H)，2.02(m，2H)，4.33(t，2H)，4.92(m2H)，5.64(m，1H)，5.75(bs，2H)，7.33(d，1H)，7.42(t，1H)，7.82(d，1H)，8.42(s，1H)；HPLCRT＝6.761min(方法5-100-7)。
實施例309 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(309) 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺的製備已經在其它地方被描述。(參見Kasibhatla等.WO 3037860，2003和Llauger等.JMed.Chem.2005，48，2892-2905)。
實施例310 9-丁基-8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(310) 步驟1 N-(5，6-二氨基-嘧啶-4-基)-2-(3-甲氧基-苯基)-鹽酸乙醯胺 在70℃下將4，5，6-三氨基嘧啶(6.25g，50mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，70mL)。該溶液被冷卻至室溫，並且在50℃下用3-甲氧基苯乙醯氯(9.2g，50mmol，1.0當量)處理3小時，於是HCl鹽形式的期望產物沉澱出。收集沉澱物，用EtOAc和丙酮洗滌，並乾燥以得到白色固體形式的產物(15.2g，98％)。HPLC純度97.4％.tR＝4.13min(條件I).mp＝286-288℃.1H NMR(DMSO-d6)δ 9.22(s，1H)，8.20(s，1H)，6.75-7.58(br.s，4H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，6.95(d，J＝1.3Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(dd，J＝7.6 & 1.3Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.73(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ 170.9，159.4，156.4(2C)，147.9，137.7，129.3，122.8，116.2，112.2，93.9，55.4，41.8 步驟2 8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺 粗製的N-(5，6-二氨基-嘧啶-4-基)-2-(3-甲氧基-苯基)-鹽酸乙醯胺(17.6g，57mmol)和MeONa(12.3g，227mmol，4.0當量)的n-BuOH(150mL)溶液被加熱回流2小時，被冷卻至室溫，並且用HCl 2M中和。加入鹽水，其得到兩相混合物。濃縮有機層得到固體形式的標題化合物(10.7g，75％)。tR＝4.70min(條件II).mp＝252-254℃ 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.06(s，1H)，7.43(br.s，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.05(s，2H)，6.93(s，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.1 & 2.3Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.73(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ 159.8，155.5，152.3，151.6，150.8，139.3，130.0，121.4，119.0.115.0，112.4，55.5，35.5。
步驟3 8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.50g，2.2mmol)、BuI(0.30mL，2.65mmol，1.2當量)、Cs2CO3(1.43g，4.4mmol，2.0當量)和(2.5mL)的混合物在室溫下攪拌16小時。快速層析(MeOH:CH2Cl2 5:95)得到白色固體形式的標題化合物(370mg，54％)。HPLC純度91.0％.tR＝6.92min(條件II).mp＝163-165℃.1HNMR(CDCl3:CD3OD 5:1)δ 8.13(s，1H)，7.16(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73-6.67(m，3H)，4.13(s，2H)，3.95(t，J＝7.7Hz，2H)，3.68(s，3H)，1.48(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.20(sext.，J＝7.5Hz，2H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(CDCl3:CD3OD 5:1)δ 159.9，154.7，152.0，150.9，150.7，136.6，129.9，120.8，117.8，114.5，112.3，55.07，42.9，34.2，31.5，19.8，13.4.HRMS計算得到C17H22N5O(MH)+m/z 312.1819，發現312.1817。
實施例311 9-丁基-8-(2-氯-5-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(311) 9-丁基-8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(310)(100mg，0.32mmol)的THF(4mL)溶液在室溫下用SO2Cl2(78μL，0.96mmol，3.0當量)處理2小時。分離純化操作和製備型TLC(MeOH:CH2Cl2 10:90)得到標題化合物(60.2mg，54％)。mp＝138-139℃.HPLC純度92.4％.tR＝7.77min(條件II).1H NMR(CDCl3)δ 8.31(s，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.8 & 3.0Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，6.26(s，2H)，4.32(s，2H)，4.04(t，J＝7.7Hz，2H)，3.67(s，3H)，1.62(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.30(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(CDCl3)δ 157.1，153.6，150.9，149.8，148.4，133.1，128.8，123.4，117.3，114.7，112.5，54.0，41.5，30.4，30.2，18.6，12.2.HRMS計算得到C17H21N5ClO(MH)+m/z 346.1429，發現346.1426
化合物的生物學測試
實施例312 生物素化格爾德黴素對純化的Hsp90的基於螢光的競爭性結合試驗 該試驗直接測量生物素化格爾德黴素(生物素-GM)與純化的Hsp90的結合，由此測定化合物對結合Hsp90的競爭能力。
來自海拉細胞的純化的天然Hsp90蛋白(α和β的混合物)(Stressgen BiotechnologiesCorp.，San Diego，CA，USA)通過在37℃下溫育1小時而被塗敷到96-孔板上。除去未塗敷的Hsp90並且該孔在1×PBS(磷酸鹽緩衝液)緩衝液中洗滌兩次。然後將生物素-GM加入到孔裡，反應進一步在37℃下溫育1小時。孔用1×PBS洗滌兩次，然後加入20ug/ml鏈黴抗生物素-藻紅素，並且37℃下溫育1小時。孔再次用1×PBS洗滌兩次。然後在Gemini螢光分光光度計(Molecular Devices)中使用485nm激發光和580nm發射光測量螢光。

實施例313 篩選具有HSP90結合能力的本發明化合物 下表中的化合物如上所述製備，並且基於上述試驗(實施例312)評價HSP90結合能力。

實施例314 HER2抑制試驗 MCF-7細胞以大約30,000細胞數/加孔的密度被接種在24孔板中，並且讓其在補充有10％FBS的DMEM中生長16小時。然後藥物以100μM至0.1μM的濃度被加入。細胞被溫育另外的24小時。藥物處理的細胞和未處理的對照細胞被胰蛋白酶消化，並且在室溫下用0.25μg/ml濃度的結合有藻紅素的抗Her-2neu Ab(BectonDickinson，San Jose CA；分類號340552)或結合有藻紅素的非特異性對照IgGl(Becton Dickinson，San Jose CA；分類號號340761)溫育15分鐘。樣品用配置有氬離子雷射器的FACS Calibur流式細胞儀(Becton Dickinson)進行分析，所述氬離子雷射器發射15mW的488nm光以激發藻紅素螢光色素。每個樣品收集10,000結果。產生一螢光柱狀圖，並且用Cellquest軟體測定每個樣品的平均螢光強度(mfi)。背景被定義為從用對照IgG溫育的細胞中產生的mfi，並且從用HER-2/neuAb染色的各個樣品中被減去。Her-2的降解百分比被如下計算 ％Her-2降解＝(mfi HER-2樣品)/(mfi HER-2未處理的細胞)×100
實施例315 篩選具有Her-2降解能力的本發明化合物 下表中的化合物如上所述製備，並且基於上述試驗(實施例314)評價Her-2降解能力。
本試驗的抑制濃度50(IC50)是降解50％的Her 2表達(蛋白)所必需的濃度。
化合物活性的優化
提高嘌呤基Hsp90抑制劑活性的策略之一是獨立地優化8-苄基腺嘌呤苯環上的取代基和跨越苯環和嘌呤環之間的接頭的特性。兩種優化產生的優選結構元素然後可以結合起來，並且選擇具有可接受製藥特性的化合物。該計劃使得我們充分利用已知的製備8-苄基腺嘌呤的方法，儘管在一些情況下改進被證明是必須的。

實施例316 HER-2降解試驗 這些化合物的效力用HER-2降解試驗來評價，所述HER-2試驗已經在其它地方被描述(Le Brazidec et.al.J.Med.Chem.2004，47，3865-3873)。簡單地說，化合物用MCF-7細胞——在HER-2受體的表面介質水平上表達的乳腺癌細胞系——溫育16小時，所述HER-2受體是Hsp90客戶。對Hsp90的抑制誘導HER-2降解，其用藻紅素標記的抗體和流式細胞儀的組合進行監控。由於17-AAG一致地給出12.9±0.3nM的HER-2 IC50，該試驗具有高度重現性，其中誤差是指平均標準偏差(SEM)。

實施例317 對苯環上取代基的作用的檢驗 2，5-二甲氧基取代基形式比原型3，4，5-三甲氧基形式具有更大的效力。用Cl代替2-MeO基團稍微降低了活性，但是用Br或I代替它導致活性的增加。研究了接頭的作用。用NH或O作為接頭的化合物不具活性，並且被認為只有CH2接頭可以被容忍。然而，引入S接頭後，觀察到硫原子優於原始的CH2接頭。

化合物編號L X HER-2 IC50[μM] PU3 3a CH23，4，5-三MeO 40 1 8 CH22，5-二MeO 12 311 12b CH22-Cl，5-MeO20 2312c CH22-Br，5-MeO8.0 2012d CH22-I，5-MeO 5.0 4318 S 2，5-二MeO 3.5 所有的值表示至少三個獨立的觀測值的平均值。
平均標準誤差(SEM)是平均值的6-11％。

實施例318 N(9)側鏈的作用的檢驗 N(9)側連結著進行優化，並且篩選出100多個2，5-二甲氧基苄基加合物的類似物。高異戊二烯基側鏈作為已經公開的戊-4-炔基側鏈的均等可選形式出現，兩個類似物具有HER-2 IC50＝1.5μM。因此，已經分別對苯環取代基(2-碘-5-甲氧基)、接頭(-S-)和側鏈(高異戊二烯基或戊-4-炔基)進行優化後，我們檢驗了這些優選結構特徵的組合。高異戊二烯基類似物和戊-4-炔基類似物具有相似的效力(HER-2 IC50≈0.3μM)。然而，腺嘌呤環上2-F取代基的加入——在8-苄基腺嘌呤系列中已知的有利操作，沒有給8-硫烷基系列帶來額外的活性。

條目 編號 X R HER-2 IC50[μM] 309 4 H 戊-4-炔基 0.28 46 23H 高異戊二烯基 0.37 68 28F 戊-4-炔基 0.36 所有的值表示至少三個獨立的觀測值的平均值。平均標準誤差(SEM)是平均值的6-11％。

儘管這些化合物相比於先前報導的Hsp90抑制劑展現出效力提高，它們被證實水溶性差，尤其是具有2-碘取代基的化合物。這妨礙了它們的配製，並且使得它們不能充分地被口服利用。因此我們試圖在該抑制劑的N(9)側鏈中結合可離子化的氨基。氨基的引入不但提高了水溶性，而且增加了效力。當氨基N原子被2或3個亞甲基單元與嘌呤環分開並且進一步被大的烷基基團取代時，得到最大的效力。在3原子接頭系列中活性最大的化合物被證實為叔丁胺(HER-2 IC50＝140±15nM)，而在2原子接頭系列中新戊胺(HER-2 IC50＝90±10nM)顯示出最佳的活性。

實施例319 胺衍生物抑制細胞生長能力的檢驗 採用先前描述的細胞增殖定量試驗，測試了胺抑制細胞生長的能力。簡單地說，MCF-7乳腺癌細胞用該測試化合物溫育5天，並且然後用MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-硫烷基)-2H-四氮唑)處理。MTS試劑只被具有新陳代謝活性的細胞還原成甲

染料，並且活細胞的數量通過分光光度計(490nm)推導出。MTS IC50被定義為與未處理培養基相比產生低於50％的新的活細胞的Hsp90抑制劑濃度。在該試驗中，對照17-AAG具有32±4nm的MTS IC50，並且與該試驗相關的平均標準偏差(SEM)範圍在該平均值的9-21％。8-(硫烷基)腺嘌呤被證實抑制細胞生長，其中MTS IC50值典型地在200-500nm範圍內，其大約在金標準17-AAG的1對數單位內。

HER-2 MTS 化合物# 編號n R IC50[μM]a IC50[μM]b PU24FCl 3b 1.7 1.2 309 4 0.29 0.7 108 37 3Et2CH- 0.21 0.2 109 38 3EtMeCH-0.21 0.2 126 39 3i-Pr- 0.18 0.6 95 40 3t-Bu- 0.14 0.2 89 41 2i-Bu- 0.10 0.2 132 42 2t-BuCH2- 0.09 0.5 (a)對於HER-2降解試驗，這些值表示至少三個獨立的觀測值的平均值，並且平均標準誤差(SEM)是平均值的6-11％。(b)對於生長抑制試驗，這些值表示至少三個獨立的觀測值的平均值，並且平均標準誤差(SEM)是平均值的9-21％。

實施例320 選擇性評價 相對於其它ATP結合蛋白來說，132對Hsp90的選擇性用一系列人類激酶(Aurora-A、CHK2、IKKα、MAPK1、MAPK2、MEK1、PDK1、P1k3、PI-3K、c-Raf、c-Src)進行評價，其中沒有一個在10μM被明顯抑制。

實施例321 體內藥物代謝動力學 可能除了效力外，胺化合物最重要的特徵是它們顯著增加的水溶性。一旦轉變成其H3PO4鹽，這些胺提供極好的水溶性(>10mg/mL)，並且容易以標準水溶液被服用。對於動物研究來說，它們被配製在卵磷脂/水分散液中。這些化合物的藥物代謝動力學在Balb/C小鼠中測定。當這些化合物以100mg/kg口服時，達到4.8與9.7μg/mL(10-19μM)之間的血漿峰濃度(Cmax)。血漿濃度峰值在Tmax＝30min，表明快速吸收，並且1-4小時後下降到檢測限值(0.5μg/mL，1μM)之下，以當被結合4小時時得到240至680min·μg/mL(相當於8-22μM·hr)的AUC值。溶解度對口服生物利用率的作用是顯著的，並且％F從戊炔衍生物的<10％增加至胺95、89、108、109、126、132和132的14-97％。當以10mg/kg靜脈內服用時，這些胺以33-131mL/min/kg的速率被清除掉，其相對於總的肝臟血流(對於小鼠，90mL/min/kg)來說非常高。然而我們沒有確定該清除是由於新陳代謝、分配還是蛋白結合不足的緣故。通過用結構相關的腺嘌呤進行類推，抑制劑95、89、108、109、126、132在該腫瘤中累積至超過血漿中的濃度也是可能的。儘管它們10mg/kg的高清除，100mg/kg的化合物126、95和132的口服生物利用率等於或大於50％，表明以100mg/kg清除是飽和的。
所選胺的藥物代謝動力學參數。
IV參數 PO參數 化合物# 化合物 Cl T1/2 Vss CmaxTmax AUCT1/2 ％F [mL/min/kg] [h] [L/kg] [μg/mL] [h] [min·μg/mL] [h] [％] 108 37 69 0.5 2.4 5.8 0.5 5900.642 109 38 33 1.3 3.4 4.8 0.5 3800.728 126 39 62 4.2 22 4.7 0.5 4501.555 9540 1311.6 24 6.7 0.5 6800.997 8941 47 0.3 0.4 6.7 0.5 2900.314 132 4264 0.4 1.6 9.5 0.5 7600.550 這些化合物作為H3PO4鹽被配製成卵磷脂/水分散液，並且以10mg/kg靜脈內(IV)給藥或以100mg/kg口服(PO)給藥。在4小時內在六個時間點上測量血漿濃度，並且藥物代謝動力學參數採用非區室化方法(non-compartmentalmethod)(WinNonlin Professional，Version 4.1)進行測定。終末半衰期採用3-4個數據點進行計算。

首先我們知道Hsp90抑制劑的藥理學相關濃度已經通過口服途徑達到，並且這些結果表明這些抑制劑可具有口服活性。舉例來說，Cmax＝5.8μg/mL(108)相當於12μM的濃度，其比誘導MCF-7細胞中HER-2降解所需的濃度(HER-2 IC50＝0.21μM)或抑制MCF-7細胞增生所需的濃度(MTS IC50＝0.2μM)高大約50倍。胺95、89、108、109、126、132的血漿濃度保持在檢測限值1μM以上，1-4小時。

實施例322 Hsp90客戶降解的體內誘導 這些胺提供了效力、配製容易性和生物利用率的良好組合，但是在小鼠中呈現出相對高的清除值。接下來我們證實任意選擇的胺89誘導體內Hsp90客戶降解的能力。裸鼠被植入A549肺癌細胞——依賴於Hsp90客戶Raf-1和Akt進行細胞增殖的細胞系，並且以單次口服劑量89·H3PO4(200mg/kg)給藥。小鼠在6、14或48小時被殺死，收穫腫瘤，並且Hsp90客戶蛋白通過蛋白質印跡觀測。Hsp90客戶HER-2和pHER-2的水平在6小時時顯著下降，然後在24-48小時後逐漸達到其正常值(圖1a)。Hsp90客戶pAKT和pRaf以及下遊激酶pERK的水平下降得不那麼顯著，並且在24小時最低。蛋白伴侶Hsp70的增量調節——Hsp90抑制的響應特徵，是顯著的並且持續24-48小時。正如所期待，激酶PI-3K——其不是Hsp90客戶——沒有受到影響。這些藥效動力學數據強調了靶定Hsp90增加的好處，因為使腫瘤細胞暴露於Hsp90細胞幾小時足以誘導客戶蛋白的降解。一旦降解，那些客戶蛋白需要6-48小時積累回到其正常水平，並且即使Hsp90抑制劑如89一樣被快速清除，其藥理學作用能長時間持續。該行為與大部分ATP-競爭性激酶抑制劑的行為顯著不同，ATP-競爭性激酶抑制劑一旦被清除允許它們的靶標立刻恢復功能。

實施例323 異種移植模型 胺126的藥效動力學作用在N78異種移植模型中被檢測(圖1b)，其中N78是表達高水平HER-2的胃癌細胞系。小鼠以兩種不同方案(2×100或2×200mg/kg/天)口服給藥126·H3PO4三天，並且在最後一次劑量後24小時被殺死。以2×200mg/kg/天口服給藥26·H3PO4誘導Hsp90客戶Akt、pAkt、Raf-1、pRaf、cdk6和pRb降解至這樣的水平，該水平可與以90mg/kg/天每天一次腹膜內注射17-AAG所得的水平相比擬。HER-2和pHER-2的水平只是部分減少，可能反映了這樣的事實——HER-2和pHER-2比其它Hsp90客戶降解和再表達快(<24h)。2×100mg/kg/天的126·H3PO4劑量仍有效地降解Akt、pAkt、Raf-1、pMEK、cdk6和pRb，但是很少促進或不促進HER-2、pHER-2和pRaf的降解。

實施例324 腫瘤生長的一抑制 接下來，胺的子集(109、126和132)抑制腫瘤生長的能力採用N87胃癌細胞系在鼠科動物異種移植模型中被檢測，所述N87胃癌細胞系比A549細胞系在小鼠中生長繁殖更好。在同樣的試驗中，化合物109·H3PO4和]126·H3PO4以200mg/kg/天(每天一次，5天/周)口服給藥(圖2a)。兩種化合物都觀察到腫瘤生長抑制，但是相比126·H3PO4(p＝0.03)，109·H3PO4(p＝0.07)具有更低的統計學顯著性。在這些劑量下，既沒觀察到死亡率降低也沒觀察到體重降低。同樣，在HER-2降解試驗中最具活性的化合物132·H3PO4在以200mg/kg/天但具有不同方案(2×100mg/kg/天，5天/周)的單獨試驗中被測試，並且也表現出統計學顯著的(p＝0.02)腫瘤生長抑制，並且沒有明顯的毒性。蛋白伴侶Hsp90由於其中心調節作用是治療癌症的目標靶標。Hsp90的抑制誘導了幾個客戶蛋白的降解，並且關閉了多個致癌路徑，其反過來影響了在腫瘤發生中涉及的多個關鍵步驟(增殖、血管生成、獲得性永生、逃逸凋亡和轉移)。各種致癌作用的同時調節應當降低腫瘤獲得對Hsp90抑制劑抗性的可能性。此外，癌細胞中活化形式的Hsp90的存在提供了開發對惡性細胞具有選擇性的抑制劑的可能。作為嘌呤基的Hsp90抑制劑的本發明化合物已經被最優化，達到如在HER-2降解試驗中90nM的效力以及在體外生長抑制試驗中的200nM。在側鏈中引入氨基顯著提高了它們的水溶性(對其H3PO4鹽來說，>10mg/kg)，這大大地方便了其配製用於口服給藥。在小鼠中，本發明化合物的口服生物利用率範圍在14-97％。這些胺達到高的血漿濃度(Cmax＝10-19μM；100mg/kg的口服劑量)但是被迅速清除(Cl＝33-131mL/min/kg；10mg/kg的靜脈內劑量)。當向生長有A549腫瘤異種移植物的小鼠口服給藥(200mg/kg)時，本發明的化合物誘導了對Hsp90抑制劑所期待的藥效動力學響應客戶蛋白HER-2、pHER-2、pAKT和pRaf的降解，和Hsp70的增量調節。同樣，在鼠科動物N87異種移植模型中，本發明化合物的口服給藥(2×200mg/kg/day)誘導Hsp90客戶的降解但是沒有引起PI-3K的降解。此外，在N87模型中，本發明的化合物以200mg/kg/天口服給藥抑制了腫瘤生長。這些是首次報導的當口服給藥時抑制腫瘤生長的Hsp90抑制劑，但是高劑量目前是必須的。進一步的工作必須提高這些化合物的效力和清除性，並且檢測可選的異種移植模型。

實施例325 苯並硫代嘌呤(benzolothiopurine)類似物的最優化 下面概括了取代的苯並硫代嘌呤類似物的結構活性關係數據。7』-取代基對於抑制活性來說是必須的。當7』-Cl(5)被移至芳基環上的可選位點(6』-Cl(179)或5』-Cl(2)或4』-Cl(3))時，活性從200nM降至20nM那麼多。此外，用各種部分取代7』-位置處的Cl-取代基顯著影響了Her-2的降解效力。舉例來說，7』-滷素，7』-OCH3和7』-CH3取代的苯並硫代嘌呤類似物的HER-2降解活性範圍在180至330nM，其中7』-氯呈現出最好的活性。用更長的烷基醚如7』-OCH2CH3取代7』-OCH3基降低了活性500倍。同樣，用7』-H取代7』-Cl降低了活性25倍。相對於單取代類似物，雙取代作用(6』，7』-二氯)導致140倍的活性喪失。全部這些結果表明，Hsp90的ATP-結合位點對7』-位置處的微妙變化非常敏感。
苯並噻唑部分的結構活性關係

實施例326 9-N-烷基取代基的最優化 N-烷基取代基的分析顯示，9-位置處接頭的化學性質以及其長度影響生物活性。9-位置處帶有2-或4-碳接頭的化合物表現出相似的活性，甚至當被包括醇、酯和一些胺在內的各種功能基團取代時。增加烷基接頭的長度超過4個碳原子降低活性。令人驚奇的是，在這些胺取代基中，相比其它胺取代基，將叔丁基甲胺加到2-碳接頭導致HER-2降解活性(35nM)顯著提高。此外，將二乙基磷酸酯基團添加到2-碳醇上也顯示出HER-2降解活性相似的提高(30nM)。兩種碳接頭似乎提供最佳的支架。
9-N-烷基位置的結構活性關係

實施例327 用吡啶並噻唑環取代苯並噻唑 儘管苯並噻唑化合物作為一類在HER-2降解試驗中呈現出可接收的效力，它們在水介質中溶解性差並且因此表現出具有低的口服生物利用率。在增加這類化合物的整體口服生物利用率的嘗試中，我們通過用吡啶並噻唑取代苯並噻唑來引入另外的可離子化部分。這個系列大部分活性成員的HER-2降解活性被測定。根據苯並硫代系列所顯示的SAR數據，最佳的類似物包含用二乙基磷酸酯部分取代的2-碳接頭。
吡啶並噻唑部分的結構活性關係

實施例328 溶解性分析 將來自吡啶並噻唑系列的乙基-二乙基磷酸酯類似物206與其苯並噻唑類似物204在包括模擬胃流體、模擬腸流體和血漿中的溶解性在內的一組溶解性參數中進行比較，吡啶並噻唑衍生物在所有的三種溶液中溶解性明顯地更大。
*-由於降解的緣故而不能確定
實施例329 主要化合物的體內藥效動力學測量值 化合物242和264在模擬胃、腸和血漿溶液中顯示出生物學上相關的濃度，並且因此，242、264和206被選擇進一步在體內檢測。以100mg/Kg口服給藥後在小鼠中獲得的藥效動力學測量值顯示在下面。
BLD-檢測水平之下 給藥後，化合物264被快速吸收，30分鐘達到C-max 4513ng/ml(參見圖3)，其半衰期估計在90分鐘。化合物242的濃度比264低很多。令人驚奇的是，儘管相比苯並噻唑類似物溶解度增加，206的濃度沒有增加並且保持在檢測水平之下，可能是由於滲透特性差的緣故。

實施例330 人類胃癌的N87異種移植模型中的體內效力 從上述研究中結構活性數據和藥學特性的總和中看出，化合物264是顯著的，這是由於其在HER-2降解試驗中是有效的，可口服利用並且在小鼠中具有合理的半衰期。因此它被選擇在人類胃癌的N87異種移植模型中進行進一步的體內功效評價。簡單地說，N87腫瘤片斷被皮下移植到無胸腺裸鼠的肋腹中。當該腫瘤達到平均大小100mm3時，小鼠被隨機排列成10組。化合物264以200mg/kg5天/周口服給藥，並且在本研究的39天，相比於對照組，觀察到264有56％的腫瘤生長抑制(參見圖4)。當用t測試進行分析時，所觀察的腫瘤生長抑制具有統計學顯著性(p<0.05)。

如許多最近的報導所證實，Hsp90抑制劑已經迅速變成治療癌症的目標靶標。Hsp90的ATP-結合位點被改進以進行化合物最優化和藥物開發。本發明的化合物表明ATP-結合位點的磷酸鹽結合袋足夠大可以容納雙環環體系。然而，環取代要求非常特殊，其中7』-滷素比所有其它取代形式都好。雙環環部分提供有效抑制腫瘤細胞生長所必須的效力的增加，同時還提供口服給藥途徑的體內活性所需的藥學特性的提高。因為Hsp90不但在調節與腫瘤途徑相關的蛋白中而且在神經病和炎症方面起著關鍵作用，本文所述的這類Hsp90抑制劑將可能具有其它效用。
***
前面的實施例不是限定性的並且只是舉例說明本發明的各個方面和實施方式。本文所引用的所有文獻表明了本發明所屬領域技術人員的水平，並且以其全部被引入本文作為參考。然而沒有一篇被承認為現有技術。

本領域普通技術人員將容易理解本發明很好地適於實現這些目的並且獲得所述的結果和優點以及其中固有的那些。所述的方法和組合物闡明了優選的實施方式，是例證性的，並且沒有意欲作為對本發明範圍的限定。本領域普通技術人員將會想到某些修飾和其它應用，並且被包括在本發明的精神中，如權利要求書的範圍所限定的。

本文所例證性地描述的本發明可適於在本文所沒有具體公開的任何要素(一個或多個)、限定(一個或多個)不存在的情況下進行實施。已經使用的術語和表達被用作描述性的術語而非限定性的，並且在使用這些術語和表達時沒有意欲排除所顯示並描述的特徵的任何等價形式或其部分。應當認識到，各種修飾都可能在所要求保護的本發明範圍內。因此，應當理解，儘管本發明已經通過優選的實施方式被具體公開，本文所公開概念的可選特徵、修飾和變化都可能被本領域技術人員所採用，並且這些修飾和變化都被認為在說明書和所附權利要求書所限定的本發明範圍內。

此外，在本發明的特徵或方面按照馬庫什組或其它可選的分組進行描述的情況下，本領域普通技術人員將認識到，本發明也因此按照該馬庫什組或其它組的任意單個成分或成員亞組被描述，並且合適地或者通過附帶條件排除了單個成員。

其它實施方式在下述權利要求中。
權利要求
1.式I化合物
式I
或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中
Rs獨立選自H和F；
每一Ra、Rb、Rc和Rd獨立選自H、滷素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2和-C(O)OR4；
Rx獨立選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基；
Ry獨立選自O、NR1和鍵；
Rz獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2；
R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)和SO2R2；
R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基；
R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；和
R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環基。
2.根據權利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少兩個獨立選自滷素和OR3。
3.根據權利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少兩個獨立選自滷素和甲氧基。
4.根據權利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Rc、和Rd中的至少三個獨立選自滷素和OR3。
5.根據權利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Rc、和Rd中的至少三個獨立選自滷素和甲氧基。
6.根據權利要求1的化合物，其中
Ra是滷素，並且
Rd是OR3。
7.根據權利要求1-5的任一項的化合物，其中
Rx是任選取代的C2-C3烷基、任選取代的C2-C3烯基或任選取代的C2-C3炔基，
Ry是NR1；並且
Rz是C1-C6烷基。
8.根據權利要求1-5的任一項的化合物，其中
Rx是任選取代的C2-C3烷基、任選取代的C2-C3烯基或任選取代的C2-C3炔基；
Ry是鍵；並且
Rz是H。
9.根據權利要求1-5的任一項的化合物，其中
Rx是任選取代的C2-C3烷基、任選取代的C2-C3烯基或任選取代的C2-C3炔基；
Ry是NR1；並且
Rz是C(O)R2。
10.根據權利要求1-5的任一項的化合物，其中
Rx是任選取代的C2-C3烷基、任選取代的C2-C3烯基或任選取代的C2-C3炔基；
Ry是NH；並且
Rz是H。
11.根據權利要求1-5的任一項的化合物，其中
Rx是任選取代的C2-C3烷基、任選取代的C2-C3烯基或任選取代的C2-C3炔基；
Ry是NH；並且
Rz是C1-C6烷基。
12.根據權利要求1-5的任一項的化合物，其中
Rx是任選取代的C2-C3烷基；
Ry是NH；並且
Rz是C1-C6烷基。
13.式II化合物
式II
或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中
Rs獨立選自H和F；
每一Ra、Rb、Rc和Rd獨立選自H、滷素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2、和-C(O)OR4；
Rx獨立選自任選取代的C2-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基；
Ry獨立選自O、NR1或鍵；
Rz獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2；
R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2；
R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基；
R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2、和-C(O)OR2；和
R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環基。
14.根據權利要求13的化合物，其中
Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是滷素；
Rx是任選取代的C2-C3烷基；
Ry是鍵；和
Rz是H。
15.根據權利要求13的化合物，其中
Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是滷素；
Rx是任選取代的C2-C3烷基；
Ry是NR1；和
Rz是H。
16.根據權利要求13的化合物，其中
Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是滷素；
Rx是任選取代的C2-C3烷基；
Ry是NR1；和
Rz是C1-C6烷基。
17.根據權利要求13的化合物，其中
Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是滷素；
Rx是任選取代的C2-C3烷基；
Ry是鍵；和
Rz是-P(O)(OR4)2。
18.根據權利要求13的化合物，其中
Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是甲氧基；
Rx是任選取代的C2-C3烷基；
Ry是鍵；和
Rz是H。
19.式III化合物
式III
或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中
Rs獨立選自H和F；
每一Ra、Rb、Rc和Rd獨立選自H、滷素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2和-C(O)OR4；
Rx獨立選自任選取代的C2-C4烷基、任選取代的C2-C4烯基和任選取代的C2-C4炔基；
Ry獨立選自O、NR1和鍵；和
Rz獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2；
R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2；
R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基；
R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；和
R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環基。
20.根據權利要求19的化合物，其中
Ra、Rc和Rd中的至少一個是滷素；
Rx是任選取代的C2-C3烷基；
Ry是鍵；和
Rz是H。
21.根據權利要求19的化合物，其中
Ra、Rc和Rd中的至少一個是滷素；
Rx是任選取代的C2-C3烷基；
Ry是NR1；和
Rz是H。
22.根據權利要求19的化合物，其中
Ra、Rc和Rd中的至少一個是滷素；
Rx是任選取代的C2-C3烷基；
Ry是鍵；和
Rz是C1-C6烷基。
23.根據權利要求19的化合物，其中
Ra、Rc和Rd中的至少一個是滷素；
Rx是任選取代的C2-C3烷基；
Ry是鍵；和
Rz是-P(O)(OR4)2。
24.式IV化合物
式IV
或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中
X獨立選自H、滷素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全滷烷基、C(O)R2和-C(O)OR4；
Y獨立選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的脂環、任選取代的芳烷基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任選取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任選取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任選取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羥基烷基(-(CH2)n-OH)、滷代烷基(-(CH2)n-滷素)、全滷烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2；
Z獨立選自H和滷素；
R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2；
R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基；
R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；
R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環基；和
N是1至3。
25.式V化合物
式V
或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中
X獨立選自H、滷素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全滷烷基、C(O)R2和-C(O)OR4；
Y獨立選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的脂環、任選取代的芳烷基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任選取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任選取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任選取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羥基烷基(-(CH2)n-OH)、滷代烷基(-(CH2)n-滷素)、全滷烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2；
Z獨立選自H和滷素；
R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2；
R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基；
R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；
R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環基；和
N是1至3。
26.式VI化合物
式VI
或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中
X獨立選自H、滷素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全滷烷基、C(O)R2和-C(O)OR4；
Y獨立選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的脂環、任選取代的芳烷基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任選取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任選取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任選取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羥基烷基(-(CH2)n-OH)、滷代烷基(-(CH2)n-滷素)、全滷烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2；
Z獨立選自H和滷素；
R1獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2；
R2獨立選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基和任選取代的雜芳基；
R3獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；
R4獨立選自H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜環基；和
N是1至3。
27.藥物組合物，其包括權利要求1、13、19、24、25或26的任一項所述的化合物、互變異構體或藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥物載體或賦形劑。
28.根據權利要求1、13、19、24、25或26的任一項所述的化合物的前體藥物。
29.前體藥物，其在體內轉變為根據權利要求1、13、19、24、25或26的任一項所述的化合物。
30.權利要求29所述的前體藥物，其中所述前體藥物通過在血液中或在消化道中水解而被轉變。
31.抑制HSP90的方法，包括
使具有HSP90的細胞與根據權利要求1、13、19、24、25或26的任一項所述的化合物、互變異構體或藥學上可接受的鹽或藥物組合物接觸。
32.根據權利要求1、13、19、24、25或26的任一項所述的化合物、互變異構體或藥學上可接受的鹽在治療炎症、感染性疾病、自身免疫病、神經疾病、癌症和缺血症中的一種或多種中的應用。
33.權利要求31的方法，其中所述接觸通過口服施用給對象而實現。
34.權利要求31的方法，其中所述接觸通過局部施用給對象而實現。
35.權利要求31的方法，其中所述細胞是哺乳動物細胞。
36.權利要求35的方法，其中所述哺乳動物細胞是人的。
37.權利要求31的方法，其中所述接觸在體外發生。
38.權利要求31的方法，其中所述接觸在體內發生。
39.權利要求31的方法，其中所述接觸是離體方法的一部分。
40.權利要求31的方法，其中所述接觸通過靜脈施用給對象而實現。
41.權利要求31的方法，其中所述接觸通過腸道外施用給對象而實現。
42.權利要求31的方法，其中所述接觸在原位進行。
43.權利要求31的方法，其中所述接觸是針對癌細胞的治療的一部分。
44.權利要求43的方法，其中所述癌細胞選自乳腺癌細胞和黑素瘤細胞。
45.藥物組合物，其包括權利要求1、13、19、24、25或26的任一項所述的化合物、互變異構體或藥學上可接受的鹽，以及至少一種其它化合物。
46.權利要求45的藥物組合物，其中所述至少一種其它化合物中的至少一種是HSP90的抑制劑。
47.權利要求45的藥物組合物，其中所述至少一種其它化合物中的至少一種是人HSP90的抑制劑。
48.權利要求1、13、19、24、25或26的任一項所述的化合物、互變異構體或藥學上可接受的鹽在化療方案中的應用。
49.權利要求48的應用，其中所述方案是應用一種或多種其它藥劑的聯合療法的一部分，所述藥劑選自放射性同位素、抗體、重組產品、小分子、抗腫瘤藥、赫賽汀、紫杉醇、紫杉烷和紫杉烷衍生物、gleevec、烷化劑、抗代謝藥、表葉毒素、抗腫瘤酶、拓撲異構酶抑制劑、甲基苄肼、米託蒽醌、鉑配位絡合物、生物學反應修飾劑/生長抑制劑；激素/抗激素治療劑和造血生長因子、蒽環類抗生素、長春藥屬、絲裂黴素、博來黴素、細胞毒性核苷、tepothilones、discodermolide、喋啶藥、二炔基、鬼臼毒素、去甲柔紅黴素、柔紅黴素、氨喋呤、甲氨喋呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂黴素C、泊非黴素、5-氟尿嘧啶、6-巰嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼毒素、鬼臼毒素衍生物、依託泊甙、磷酸依託泊甙或鬼臼噻吩甙、美法蘭、長春鹼、長春新鹼、白諾西丁、長春地辛、環氧長春鹼、紫杉醇、磷雌氮芥、卡鉑、環磷醯胺、博來黴素、吉西他濱、異磷醯胺、美法蘭、六甲基蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、曲美沙特、三嗪咪唑、L-天冬醯胺酶、喜樹鹼、CPT-11、託泊替康、ara-C、比卡魯胺、氟他米特、亮丙瑞林、吡啶苯並吲哚衍生物、幹擾素和白介素。
50.化合物，選自
9-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(4-氯-丁基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-二甲基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-哌啶-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-環丙基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-嗎啉基-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-甲基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-乙基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-丙基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-二甲基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-異丙基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-仲丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(1-乙基-丙基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙腈；2-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙醇；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環戊基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環已基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環庚基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環辛基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(環丙基甲基-氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲基-烯丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-叔丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-環丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-嗎啉基-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-庚基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-環戊基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-環辛基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-異丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；4-{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；9-(2-苄氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[3-(1，1-二甲基-丙基氨基)-丙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-環丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醯胺；1-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烷-2-酮；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-乙醯胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-甲磺醯胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-異丁基-乙醯胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-異丁基-甲磺醯胺；8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2，5-二甲氧基-聯苯基-3-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-(4-甲基-戊-3-烯基)-8-(噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1H-苯並咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(苯並[b]噻吩-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-戊-4-炔基-8-(喹啉-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1-烯丙基-1H-苯並咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(3-氯-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-溴-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-碘-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-碘-1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1，4-二甲氧基-萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；3-[6-氨基-8-(苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；9-丁基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-乙基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丙基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-戊基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-乙氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-三氟甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(5-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(4-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(4-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(噻唑[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯；8-(4-溴-6，7-二氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6，7-二氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-叔-3-烯基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲氧基甲氧基甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；8-(4-氨基-7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-乙氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基胺；2-氯-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-噻唑[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-溴-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-溴-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-丁基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-丁基-8-(7-氟-苯並噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯；3-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；3-[6-氨基-8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丁醇；4-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丁醇；3-[6-氨基-8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(7-溴-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-叔丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-異丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-仲丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-異丙基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-叔丁基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-異丁基氨基-乙基)-8-(7-甲氧基-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-環戊基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1，1-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-異丙基氨基-丙基)9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-嗎啉基-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-嗎啉基-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-溴-乙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氟-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-氯-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-溴-丙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-烯基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-烯基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2，(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁-2-炔基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；6-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-已腈；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-甲基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁腈；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(四氫-呋喃-2-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(四氫-呋喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；5-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-戊腈；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-磷酸丙酯二乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基二-(2-氯-乙基)磷酸酯；{3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烯基}-膦酸二乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-磷酸乙酯二乙酯；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-酮；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基亞磺醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-硫酮；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙磺醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲磺醯基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯並噻唑-7-基]-甲醇；9-(2-二甲基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-二乙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-異丙氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺和8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺。
51.化合物，選自
8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-異丁氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-叔丁氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[3-(1-乙基-丙氨基)-丙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-仲丁氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(外消旋體)；(R)-9-(3-仲丁氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；(S)-9-(3-仲丁氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-異丙氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；{2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-磷酸二乙酯；{2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-磷酸二乙酯；{2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯；{2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基磷酸二乙酯；{2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯；{3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯；4{3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-丙基}-膦酸二乙酯；{3-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烯基}-膦酸二乙酯；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(環丙基甲基-氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-環丙氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-叔丁氨基-乙基)-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺和2-[6-氨基-8-(7-氯-苯並噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯。
52.藥物組合物，其包括權利要求51所述的化合物、互變異構體或藥學上可接受的鹽和一種或多種藥物載體或賦形劑。
53.抑制HSP90的方法，包括
使具有HSP90的細胞與權利要求51所述的化合物、互變異構體或藥學上可接受的鹽或藥物組合物接觸。
全文摘要
描述了新的嘌呤化合物和其互變異構體和藥學上可接受的鹽，也描述了包含它們的藥物組合物，包含它們的複合物，如HSP90複合物，以及應用它們的方法。應用本發明的新嘌呤化合物和其互變異構體和藥學上可接受的鹽的方法包括它們在抑制熱休克蛋白90(HSP90)從而治療或預防HSP90依賴性疾病例如增生性疾病如乳腺癌中的應用。
文檔編號A61K31/675GK101505762SQ200680052735
公開日2009年8月12日 申請日期2006年12月18日 優先權日2005年12月22日
發明者S·R·卡西布哈特拉, L·張, M·F·貝姆, 範俊華, K·D·霍格, M·比亞蒙特, 史建棟 申請人:康福瑪醫藥公司