在取代的吡唑、包含它們的組合物、生產方法和用途的製作方法

2023-06-10 14:29:41

專利名稱：：在取代的吡唑、包含它們的組合物、生產方法和用途的製作方法在取代的吡唑、包含它們的組合物、生產方法和用途本發明特別地涉及新的化合物，特別地取代的吡唑，包含它們的組合物和它們作為藥物的用途。更特別地，根據第一方面，本發明涉及新的具有抗癌活性(通過調節蛋白質，特別地激酶的活性)的特定的取代的吡唑。蛋白激酶是一類催化蛋白質(如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸)的特定殘基的羥基的磷酸化作用的酶。這種磷酸化作用可以大量地改變蛋白質的功能；因此，蛋白激酶在調節多種細胞過程中起重要作用，特別地包括新陳代謝、細胞增殖、細胞分化、細胞遷移或細胞存活。在各種細胞功能(在其中涉及蛋白激酶活性)中，某些過程代表用於治療癌症疾病以及其它疾病的有用的靶。因此，本發明的目的之一是提出具有抗癌活性的組合物，特別地通過作用於激酶。在對其活性調節是期望的激酶中，可以提到KDR、Tie2、VEGFR-1、PDGFR、FGFR和FLT1。KDR和/或Tie2是優選的。對應於以下通式(I)的產物1)A和Ar獨立地選自芳基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳基；2)L選自NH-CO-NH和O-CO-NH;3)R!選自H、R6、COR6、S02R6,其中R6選自H、OR7、NR8R9、烷基、環烷基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，其中R7選自H、苯基、烷基，其中Rg和R9獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳式(I)其中基和取代的雜芳基或者R8和R9彼此連接以形成飽和的5-8個鏈節的環，其包含0-3個選自O、S和N的雜原子；4)X選自O和NH;5)R3選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基；6)R"選自H和(C1-C4)烷基；7)R4b選自H和(C1-C4)烷基；8)R5選自H、滷素、R10、CN、O(R10)、OC(O)(R10)、OC(O)N(R10)(Rn)、OS(O2)(R10)、N(R一(Ru)、N=C(R10)(Rn)、N(R10)C(O)(Ru)、N(R10)C(O)O(R)、N(R12)C(O)N(R10)(Rn)、N(Ru)C(S)N(R!o)(Ru)、N(R10)S(O2)(Rn)、C(O)(Rm)、C(O)O(R10)、C(O)N(R10)(Rii)、C(=N(R))(R10)、Q^N(ORu))(Rk))、S(R10)、S(O)(R10)、S(O2)(R10)、S(O2)O(R10)、S(O2)N(R10)(Rii);其中Rio、R"、R^各自獨立地選自H、烷基、亞烷基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、取代的烷基、取代的亞烷基、取代的炔基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環烷基、取代的雜環基。當R1是H時，在下面指出的兩種互變異構形式屬於本發明HH在式(I)產物中，Ri有利地是H。在式(I)產物中，R3有利地是H和X有利地是NH,或者R3有利地是曱基和X有利地是O。在式(I)產物中，Rs有利地是H。根據本發明的取代基Ar可以選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基，其用R，5進行取代，其中R、具有與Rs相同的定義。在式(I)產物中，Ar-L-A有利地是formulaseeoriginaldocumentpage13其中X,、X2、X3和X4各自獨立地選自N和C-R，5,其中R，5具有與R5相同的定義。更特別地，R，5可以選自H、F、Cl、曱基、NH2、OCF3和CONH2。取代基Ar有利地是苯基，其中R'5是H。根據本發明的取代基A可以選自苯基、p比咬基、嘧咬基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哺唑基、噻唑基、異嚅唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、卩引咮基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並P惡唑基和苯並噻唑基；其任選地被取代。更特別地，根據本發明的取代基A可以選自苯基、吡唑基和異嚅唑基；其任選地被取代。取代基A有利地是苯基，其任選地被取代。在本發明目的的式(I)產物中，尤其可以提到第一組產物，對於它們而言，R4a和R4b是H，和A、Ar、L、R,、X,113和115為如上所定義。在第一組產物中，尤其可以提到第一小組產物，對於它們而言1)A和Ar為任選地被取代的苯基；2)L選自NH-CO-NH和O-CO-NH;3)X是NH和R3是H,或者X是0和R3是甲基；4)R"R4a、R4b和Rs是H;在第一小組中，還可以提到一小組產物，對於它們而言1)A和Ar是任選地被取代的苯基；2)L是NH-CO-NH;3)X是NH和R3是H;4)R、R4a、R4b和Rs是H。在第一小組產物中，尤其可以提到第二小組產物，對於它們而言1)A是任選地被取代的苯基和Ar是任選地被取代的吡啶；2)L選自NH-CO-NH和O-CO-NH;3)X是NH和R3是H,或者X是0和R3是曱基；4)R!、R4a、R4b和Rs是H;在第二小組中，尤其可以提到一小組產物，對於它們而言l)A是任選地:波取代的苯基和Ar是任選地:陂取代的吡啶；2)L是NH-CO-NH;3)X是NH和R3是H;4)R!、R4a、R僕和R5是H;在本發明目的的式(I)產物中，尤其可以提到第二組產物，對於它們而言，R4a是H,R4b是(Cl-C4)烷基，和A、Ar、L、R!、X、113和115為如上所定義。在第二組產物中，尤其可以提到第一小組產物，對於它們而言1)A和Ar是任選地被取代的苯基；2)L是NH-CO-NH;3)X是NH和R3是H;4)R"R4a和Rs是H;5)R樸是曱基。在本發明目的的式(I)產物中，尤其可以提到第三組產物，對於它們而言，R4a是(Cl-C4)烷基、R牝是H,和A、Ar、L、R!、X、113和115為如上所定義。在第三組產物中，尤其可以提到第一小組產物，對於它們而言1)A和Ar是任選地被取代的苯基；2)L是NH-CO-NH;3)X是NH和R3是H;,、R僕和R5是H;5)R"是曱基。在第三組產物中，尤其可以提到第二小組產物，對於它們而言1)A和Ar是任選地被取代的苯基；2)L是NH-CO-NH;3)X是NH和R3是H;4)Ri、R樸和R5是H;5)R"是乙基。A可以用一個或多個選自以下的取代基取代H、F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、COO-烷基、CON(R14)(R15)、CN、N02、N(R]4)CO(R15)、N(R14)(Ri5)、烷基、卣代烷基、烷基-OH、烷基-N(R14)(R15)、烷基(1116)、烷基-COOM、烷基-S03M、環烷基、亞烷基、炔基、芳基、雜芳基、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基、S-烷基、S-芳基和S-雜芳基，各自任選地用選自以下的取代基取代烷基、卣素、O-烷基、N(R14)(Ri5);其中R14和R15獨立地選自H、烷基、烷基-OH、卣代烷基、烷基-冊2,烷基-COOM和烷基-S03M;其中，當R14和R15同時不是H時，它們可以被連接以形成5-7個鏈節(chainons)的環，該環包含0-3個選自O、N和S的雜原子；其中M是H或選自Li,Na和K的石鹹金屬陽離子；其中Ri6是H或任選地被取代的非芳族雜環，該雜環包含2-7碳原子，和1-3個選自N、O和S的雜原子。當A被雙取代時，該兩個取代基可以彼此^皮連接以形成5-7個鏈節的環，該環包含0-3個選自N、O和S的雜原子。A還可以用一個或多個選自上面提到的取代基進行取代，所述取代基還增補有SiMe3、S-CHF3和SF5。更特別地，A可以選自苯基、吡唑基或異嚅唑基，其用至少一個選自以下的基團取代H、卣素、烷基、卣代烷基、O-烷基、COO-烷基和O-滷代烷基。取代基A有利地選自苯基、2-氟代-5-(三氟曱基)苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氟代-3-(三氟曱基)苯基、3-曱氧基苯基、3-氟代-5-(三氟曱基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-曱氧基羰基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟曱基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、3,5-二甲氧基苯基、3-曱基苯基、4-曱氧基苯基、4-氟苯基、4-氯代-3-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、2-氯代-4-(三氟曱基)苯基、4-曱基苯基、2,5-二曱基苯基、3,4-二曱基苯基、2-曱基苯基、3-乙基苯基、3,5-雙(三氟曱基)苯基、3-氟苯基、2-甲氧基-5-曱基苯基、2,5-二曱氧基苯基、3-氯代-4-(二氟曱氧基)苯基、2,5-二氟苯基和4-曱基-3-(三氟曱基)苯基。取代基A更有利地選自2-氯代-5-三氟曱基-苯基、3-氯代-4-氟代-苯基、3,4-二氯代-苯基、3-氯代-5-三氟甲基-苯基、3-三曱基曱矽烷基-4-氟代-苯基、3-三氟曱氧基-苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-曱氧基-吡啶-2-基、3-三氟曱基-4-氯代-苯基、2-氯代-5-三氟曱基-苯基、3-三氟甲基硫烷基-苯基、3-異丙基-苯基、3-異丙基-4-氟代-苯基、3-五氟代硫烷基-苯基、2-曱氧基-5-叔丁基-苯基、4-異丙基-苯基、2-氯代-4-異丙基-苯基、2-氟代-5-曱基-苯基、2-氟代-4-三氟甲基-苯基、2-氟代-4-甲基-苯基、2-氯代-4-曱基-苯基和2-氯代-5-曱基-苯基。本發明還包含對應於上面提到的小組的組合的目的。根據本發明的產物可以是1)非手性形式，或2)外消旋形式，或3)富含一種立體異構體形式，或4)富含一種對映異構體形式；並可以^壬選地成鹽。本發明還涉及包含根據本發明的產物的藥物組合物，所述產物根據所選擇的給藥方式與可藥用的賦形劑組合。該藥物組合物可以是固體或液體形式或脂質體形式。在所述固體組合物中，可以提到粉末、膠嚢和片劑。在口服形式中，還可以包括面對胃的酸性介質受保護的固體形式。用於固體形式的載體特別地由無機載體組成，如磷酸鹽或碳酸鹽，或有機載體，如乳糖、纖維素、澱粉或聚合物。液體形式包括溶液、懸浮體或分散體。它們包含水或有機溶劑(乙醇、NMP等等)或表面活化劑和溶劑的混合物或者絡合劑(agentscomplexants)和溶劑的混合物作為分散性載體。液體形式優選地是可注射的，因此將具有可用於這種用途的配方。可接受的注射給藥途徑包括靜脈內、腹膜內、肌內和皮下途徑，靜脈內途徑通常是優選的。本發明的化合物的給藥劑量將由開業醫生根據對患者的給藥途徑和患者的狀況進行調節。本發明的產物用作為通過激酶催化的反應的抑制劑。KDR和/或Tie2是本發明的產物對於它們而言作為抑制劑是特別有用的激酶。選擇上述激酶的理由如下KDRKDR(激酶插入區域受體)，還被稱為VEGF-R2(血管內皮生長因子受體2)，僅僅在內皮細胞中淨皮表達。這種受體與血管內皮生長因子VEGF連接，因此通過活化它的細胞內激酶區域而起轉導信號媒介(m6diateur&signaltransductionnel)的作用。在外源VEGF(血管內皮細胞生長因子)存在下，VEGF-R2的激酶活性的直接抑制可以減少血管發生現象(VascularEndothelialGrowthFactor:facteurdecroissancevasculaireendoth61ial)(Stra職等，仏廳rc/z,1996,第56巻，第3540-3545頁)。該過程已被證實尤其藉助於使用VEGF-R2突變體(Millauer等，Owcwi^化wc/，1996,第56巻，第1615-1620頁)。除了與VEGF的血管生成活性有關的功能，VEGF-R2受體看起來在成人中沒有其它功能。除了在動態血管生成過程中的中心作用，最近結果提出VEGF的表達有助於腫瘤細胞在化療和放療之後的存活，加強了KDR抑制劑與其它劑的潛在協同作用(Lee等awc^化wwc/,2000,第60巻，第5565-5570頁)。Tie2Tie-2(TEK)是酪氨酸激酶受體族的會員，其對內皮細胞是特異的。Tie2是具有酪氨酸激酶活性的第一受體，同時知道它的刺激受體自身磷酸化和細胞發生信號激動劑(血管生成素1或Angl)[S.Davis等(1996)。〃87,1161-1169]和拮抗劑(血管生成素2或Ang2)[P.C.Maisonpierre等(1997)Sc/ewce277,55-60]。血管生成素1在新血管生成的最後階段可以具有與VEGF協同作用[AsaharaT.Circ.Res.(1998)233-240]。表達Tie2或Angl的剔除實驗和轉基因操作產生了具有血管生成缺陷的動物[D.J.Dumont等(1994)GenesDev.8，1897-1909和C.Suri(1996)Ce〃87,1171-1180]。Angl與它的受體的連接導致Tie2的激酶區域的自身磷酸化，其對於新血管生成以及對於血管與外膜細胞和平滑肌細胞的徵集和互相作用是必不可少的；這些現象有助於新形成的血管的成熟和穩定性。[P.C.Maisonpierre等(1997)S"e"ce277,55-60]。Lin等(1997)丄C//".,"wW./6>0,8:2072-2078和Zj"屍,/99S,屍M4S95,8829-8834中已經證明，當在黑素瘤和乳腺腫瘤異種移植^t型中的腺病毒感染或Tie-2(Tek)胞外域注射時，對腫瘤生長和血管生成的抑制以及肺轉移的降低。。由於下面的原因，Tie2抑制劑可以用於其中新血管生成或血管不適當地發生的情況中，即不僅在一般癌症中，而且在特定癌症中，如卡波濟氏肉瘤或嬰兒原發性肝癌(h6moangiomeinfantile)、類風溼性關節炎、骨關節炎和/或相關的疼痛、腸的炎症疾病(如出血性直腸-結腸炎的或克羅恩病(maladiedeCrohn，s)、眼病狀，如與年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病、慢性炎症和牛皮褲。血管發生是從在前存在的血管產生新的毛細血管的過程。對於腫瘤生長是必不可少的腫瘤血管發生(新血管的形成)同樣是轉移擴散的重要因素。(Oncogene.2003May19;22(20):3172-9;Nat.Med.1995Jan;1(1):27-31)。這種新血管生成是由於在由癌細胞和基質細胞分泌的血管生成因子影響下內皮細胞的遷移然後增殖和分化(RecentProg.Horm.Res.2000;55:15-35;35-6)。血管生成素1/Tie2受體系統通過允許內皮夕卜細胞(cellulesp6ri-endothdiales)的徵集(recrutement)在血管的成熟中起著主要作用以穩定血管(Cell.1996Dec.27;87(7):1161-9,RecentProg.Horm.Res.2004;59:51-71)。因此，已經顯示Tie-2受體(exTek)胞外域可溶解重組形式的給藥在鼠科動物腫瘤模型中抑制腫瘤血管發生以及轉移生長(Proc.NatlAcad.Sci.USA.1998Jul21;95(15):8829-34;CancerImmunolImmunother.2004Jul;53(7):600-8)。在培養中的內皮細胞中，Tie-2的刺激激活PI3激酶的途徑，在細^>增殖和遷移中涉及的p42/p44途徑；PAF的合成(CellSignal.2006Apr14;aheadofprint),在促炎性活性中涉及的途徑。Tie2的刺激激活了Akt途徑並抑制凋亡(Exp.CellRes.2004Aug.1;298(1):167-77),轉導途徑(其由於它在細胞存活中的重要性而已知)。加入exTek(Tie2的可溶解受體)抑制在Matrigel上的內皮細胞的假小管(pseudotubules)的形成(CancerImmunolImmunother.2004Jul;53(7):600-8)。上述研究表明Tie2/血管生成素系統在成熟組織中的血管芽形成的第一階段期間是必需的，和Tie-2受體的一個功能是在血管生成期間提高內皮細胞的存活。而且，血管生成素-1刺激淋巴管內皮細胞的增殖以及淋巴管生成(新的淋巴管的發育)，對於轉移生長有利的達到途徑(Blood.2005Jim15;105(12):4649-56)。血管發生過程還在許多實體瘤的進展中起主要作用。而且，已經顯示隨著原發腫瘤的血管生成增力o，新陳代謝開始的可能性極大地提高(BrJCancer.2002May20;86(10):1566-77。促血管生成劑在白血病和淋巴瘤中的潛在作用近年來也已經淨皮記載。事實上，一般地已經報導在這些病狀中的細胞克隆可以通過免疫系統被自然地破壞或者回復到有利於它們存活隨後它們增殖的血管生成表現型。由於超表達血管生成因子(尤其通過巨噬細胞)和/或這些因子從細胞外基質開始的專爭移(mobilisationdecesfacteurs&partirdelamatriceextracellular)導致了這種在表現型的變化(ThomasDA,GilesFJ,CortesJ,AlbitarM,KantarjianHM.,爿cto,(2001),第207巻，第106-190頁。在CML(慢性髓性單核細胞白血病)中骨髓的血管發生過程和"髓外病(extramedullardisease)"之間存在相關性。各種研究表明抑制血管發生可以代表在這種病狀中的精選治療(Leuk.Res.2006Jan;30(1):54-9;Histol.Histopathol.2004Oct.;19(4):1245-60)。而且，強烈提出，在病人遭受多發性骨髓瘤情況下，在骨髓的血管發生的發展中涉及Tie2/血管生成素系統的活化(Blood.2003Jul15;102(2):638-45。類風溼性關節炎(RA)是其病原學是未知的慢性疾病。雖然它感染許多器官，RA的最嚴重形式是關節的漸進性滑膜炎，其導致關節的損壞。血管發生看起來顯著地影響這種病狀的進展。因此，已經顯示，Tie2的活化調節在滑膜組織中的血管發生，促進類風溼性關節炎的發展(ArthritisRheum.2003Sep;48(9):2461-71).還已經顯示，在遭受骨關節炎的病人的滑膜組織中超表達血管生成素1和Tie2與活性新血管生成相關(ShahmraS等，ArthritisRes.2002;4(3))。因此，已經顯示，通過使用產生exTek(可溶解的Tie2受體)的腺病毒來阻滯Tie2的作用，在小鼠模型(其中關節病為膠原誘導產生)中獲得了血管發生、關節病的發展的抑制和保護骨降解(ArthritisRheum.2005May;52(5):1346-8)。IBD(炎症性腸疾病)包含兩種形式的腸的慢性炎症性疾病UC(潰瘍性結腸炎)和克羅恩病(CD)。IBD特徵為免疫機能障礙，其表現為炎症性細胞因子的不適當的產生，其誘導局部微血管系統的建立。這種炎症起因的血管發生導致由血管收縮誘導的腸局部缺血(Inflamm.BowelDis.2006Jun;12(6):515-23)。與新血管生成現象有關的眼睛病狀，如年齡相關的黃斑變性，是在發達國家中大多數失明病例的原因。控制在眼睛中新血管生成現象的分子信號，如VEGFs或血管生成素，是在這些病狀中所選擇的靶(CampochiaroPA.ExpertOpin.Biol.Ther.2004Sep;4(9))。因此，已經表明通過使用產生exTek(可溶解的Tie2受體)的腺病毒阻滯Tie2的活化來抑制視黃醇和脈絡膜新血管生成，視黃醇和脈絡膜新血管生成是視力下降最常見的原因(Hum.GeneTher.2001Jul1;12(10):1311-21)。根據本發明的產物可以用來製備用於治療病理狀態(特別地為癌)的藥物。由於它們的低毒性和它們的藥理學的和生物學性質，本發明的化合物可用於治療任何具有較高的血管生成程度的或引起轉移的癌，或最終用於如'淋巴瘤和白血病類型的病狀。這些化合物代表單獨的或與適當的化療或放療組合的和/或與其它具有抗血管生成活性的化合物(例如VEGF或者FGF的抑制劑)組合的所選治療。因此，通式(I)的產物尤其用於治療或預防病理學狀態，所述病理學狀態特徵在於單獨地或與其它活性成分，尤其抗癌劑(如細胞毒性產物、抑制細胞的產物、抗血管生成或抗轉移的產物)組合給藥該產物。本發明的化合物因此可以單獨地或與其它抗癌劑的混合物形式進行給藥。在可能的組合中，其可以提到*烷基化劑，尤其環磷醯胺、苯丙氨酸氮芥、異環磷醯胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、松龍苯芥、亞硝脲氮芥、環己亞硝脲、曱環己氯乙亞硝脲、鏈脲佐菌素(steptozotocine)、decarbazine、替莫唑胺、普魯節肼和六曱三聚氰胺柏衍生物，尤其如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑抗生素，尤其如博萊黴素、絲裂黴素或更生黴素抗微管藥劑尤其如長春鹼、長春新鹼、長春醯胺、安可平、長春烯鹼、和紫杉醇類(紫杉醇和多西紫杉醇)蒽環類，尤其如阿黴素、柔紅黴素、伊達比星、表柔比星、米託蒽西崑、》各索蒽、酉昆(losoxantrone)I類和II類拓樸異構酶抑制劑，如依託泊苷、替尼泊苷、胺苯吖啶、伊立替康、拓樸替康和雷替曲塞(tomudex)氟嘧咬類，如5-氟尿嘧啶、UFT和氟尿苷胞苷類似物，如5-氮胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱、6-mercaptomurine、6-石危代鳥嘌呤阿糖腺普類似物，如噴司他丁、阿糖胞苷或氟達拉濱磷酸鹽曱氨蝶呤和亞葉酸各種酶和化合物，如左天冬醯胺酶、羥基脲、反式視黃酸、suramine、右丙亞胺、阿米斯丁和單克隆抗體以及雌激素和雄激素參抗血管劑，如考布他汀(combretastatin)衍生物，例如CA4P、查耳酮或秋水仙鹼衍生物，例如ZD6126和其前體藥物抗血管生成劑,如bevacizumab、索拉非尼(sorafenib)或舒尼替尼蘋果酸鹽(sunitinibmalate)抑制其它酪氨酸激酶的治療劑，如伊馬替尼(Imatinib)、吉非替尼(gefitinib)和埃羅替尼(erlotinib)。當本發明的化合物與其它治療或與放射治療相結合時，那麼這些治療可以同時地、分開地或順序地給藥。治療將由開業醫生根據待治療的疾病進行改變。定義術語"卣素"是指選自F、Cl、Br和I的元素。術語"烷基"是指直鏈或支鏈的飽和烴基取代基，其具有1-6個碳原子。甲基、乙基、丙基、l-曱基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-曱基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、1,1-二曱基丙基、1,2-二曱基丙基、2,2-二曱基丙基、l-乙基丙基、己基、l-曱基戊基、2-甲基戊基、l-乙基丁基、2-乙基丁基和3,3-二甲基丁基取代基為烷基取代基的實例。術語"亞烷基"是指具有一個或多個不飽和，並具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烴基取代基。乙烯基、1-曱基乙烯基、丙-l-烯基、丙-2-烯基、Z-l-曱基丙-l-烯基、E-l-曱基丙-l-烯基、Z-l，2-二曱基丙-l-烯基、E-l,2-二曱基丙-l-烯基、丁-l,3-二烯基、l-亞甲基丙-2-烯基、Z-2-甲基丁-l,3-二烯基、E-2-甲基丁-l,3-二烯基和2-曱基-l-亞甲基丙-2-烯基取代基為亞烷基取代基的實例。術語"炔基"是指具有至少兩個由一對相鄰碳原子攜帶的不飽和，並具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烴基取代基。乙炔基；丙-l炔基；丙-2炔基；和丁-1炔基取代基為炔基取代基的實例。術語"芳基"是指具有6-14個碳原子的單環或多環的芳族取代基。苯基、萘-l-基；萘-2-基；蒽-9-基；1,2,3,4-四氫萘-5-基；和1,2,3,4-四氫萘畫6畫基取代基為芳基取代基的實例。術語"雜芳基"是指具有1-13個碳原子和1-4個雜原子的單環或多環的雜芳族取代基。吡咯-l-基；吡咯-2-基；吡咯-3-基；呋喃基；噻吩基；咪唑基；嗜唑基；噻唑基；異嚅唑基；異噻唑基；1,2,4-三唾基；嶠二唑基；噻二唑基；四唑基；吡咬基；嘧咬基；吡。秦基；1,3,5-三口秦基；口引咮基；苯並[b]呋喃基；苯並[b]噻吩基；吲唑基；苯並咪唑基；氮雜吲咮基；喹啉基；異喹啉基；啼唑基；和吖咬基取代基為雜芳基取代基的實例。術語"雜原子"在這裡是指不同於碳的至少二價的原子。N;0;S;和Se為雜原子的實例。術語"環烷基"是指具有3-12碳原子的飽和的或部分不飽和的環狀烴基取代基。環丙基；環丁基；環戊基；環戊烯基；環戊二烯基；環己基；環己烯基；環庚基；雙環[2.2.l]庚基；環辛基；雙環[2.2.2]辛基；金剛烷基；和全氫萘基取代基為環烷基取代基的實例。術語"雜環基"是指具有1-13個碳原子和1-4個雜原子的飽和或部分不飽和的環狀烴基取代基。優選地，飽和或部分不飽和的環狀烴基取代基將是單環的並將包含4或5個碳原子和1-3個雜原子。術語"取代的"是指一個或多個不同於H的取代基，例如卣素；烷基；芳基；雜芳基、環烷基；雜環基；亞烷基；炔基；OH;O-烷基；O-亞烷基；O-芳基；O-雜芳基；NH2;NH-烷基；NH-芳基；NH-雜芳基；N-烷基-烷基'，其中烷基'和烷基是兩個相同或不同的烷基；SH;S-烷基；S-芳基；S(02)H;S(02)-烷基；S(02)-芳基；S03H;SOr烷基；SOr芳基；CHO;C(O)-烷基；C(O)-芳基；C(O)OH;C(O)O-烷基；C(O)O-芳基；OC(O)-烷基；OC(O)-芳基；C(0)NH2;C(O)NH-烷基；C(O)NH-芳基；NHCHO;NHC(O)-烷基；NHC(O)-芳基；NH-環烷基；NH-雜環基。本發明的目的還是以下通式(I)產物的製備方法其中RbR3、R4b、R5、X、Ar、L和A如上所定義，特徵在於使以下通式(II)產物其中R，3是R3或R3的前體，和X、R^、R3和R5如上所定義，與以下式(III)產物進行反應oA,、Ar、R》其中R化、Ar、L和A如上所定義，得到通式(I)產物。本發明的目的還是，作為中間產物，通式(II)產物，對於其而言，R，3、X、R^和R5如上所定義，以及通式(III)產物，對於其而言，Ar、L和A如上所定義。本發明的目的還是以下通式(II)中間產物的製備方法R'3\onh。n-n:、R其中R，3、X、R!和R5如上所定義，特徵在於使以下通式(IV)產物r5、n。。oh(IV)o其中&和115如上所定義，與以下通式(V)產物進行反應R'「X—Gp(V)其中Gp是保護基團，X和R，3如上所定義，得到通式(n)產物,本發明的目的還是以下通式(III)中間產物的製備方法oA,、r、RJ)其中R4b、Ar和A如上所定義，和L是NH-CO-NH,特徵在於以下通式(VI)產物formulaseeoriginaldocumentpage24其中R樸、Ar如上所定義，與以下通式(VII)產物進行反應:formulaseeoriginaldocumentpage24其中A如上所定義，以得到通式(III)產物。本發明的目的還是通式(I)產物的製備方法formulaseeoriginaldocumentpage24其中R^R3、R4a、R4b、R5、X、Ar和A如上所定義，和L是NHCONH,特徵在於使以下通式(VIII)產物Ar眉2其中R，3是R3或R3的前體，和X、RpR3、R4a、R4b和Rs如上所定義,與以下式(VII)產物進行反應formulaseeoriginaldocumentpage24其中A如上所定義，以得到以下通式(I，)產物A/其中前體R，3被轉化為R3以便得到通式(I)產物。本發明的目的還是通式(VIII)中間產物的製備方法、其中R，3是R3或R3的前體，和Ar、X、R"R3、R^、R4b和R5如上所定義，特徵在於使以下通式(IX)產物Ar一N。2、經受還原反應以得到通式(vm)產物。本發明的目的還是通式(IXa)中間產物的製備方法、R，其中R，3是R3或R3的前體，R4a是(Cl-C4)烷基，和R4b是H,和X、R"R3和R5如上所定義，特4i在於以下通式(IXc)產物25、r，其中R，3是R3或R3的前體，R"和R4b是H，和X、R!、R3和Rs如上所定義，經受氨基烷基化反應以得到上面通式(IXa)產物。本發明的目的還是通式(IXc)中間產物的製備方法、其中R，3是R3或R3的前體，R4a和R4b是H,和Ar、X、R!、113和115如上所定義，特徵在於使以下通式(II)產物nh，R'3\n-n:、R.其中R'3、X、R^和R5如上所定義，與以下通式(Xc)產物進行反應:o、^~Ar_n02(Xc)R4b其中R化是H和Ar如上所定義，以得到上面通式(IXc)產物。本發明的目的還是通式(IXb)中間產物的製備方法其中R，3是R3或R3的前體，R4a是H,和R4b是(Cl-C4)烷基，和Ar、X、R"R3和Rs如上所定義，特徵在於使以下通式(II)產物其中R'3、X、R!和R5如上所定義，與以下通式(Xb)產物進行反應:其中R樸是(C1-C4)烷基和Ar如上所定義，然後經歷還原反應以得到上面通式(IXb)產物。使用的起始產品可從市場上買到或者通過本領域的技術人員已知的方法進行製備。對於"保護基Gp"，理解為在一方面在合成期間可以保護活性官能(如羥基或者胺)和另一方面在合成結束時再產生完好的活性官能的基團。保護基的實例以及保護和去保護方法的實例給在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"Green等,第2版(JohnWiley&Sons，在inc.,NewYork)中。對於"R3的前體"，理解為在反應或者合成結束時可以產生基團R3的基團。例如當X是NH時候，它是-CHrRink樹脂，或者2,4-二曱氧基苄基。的方案1舉例說明用來製備實施例1-31的方法。在這一方面，它不應該構成對本發明關於所要求保護的化合物的製備方法的範圍的限制。。在下面方案1formulaseeoriginaldocumentpage281-中間體樹脂(ii)的製備使Rink樹脂(v)在DMF中溶脹。將DMF濾出然後用在DMF中的50%哌啶溶液替換。在環境溫度下攪拌30分鐘之後，過濾混合物然後樹脂先後用DMF、甲醇和DMF進行洗滌。然後，將3當量的4-硝基-3-吡唑曱酸(iv)、3當量的HOBt(羥基苯並三唑)和3當量的二異丙基碳二亞胺(DIC)在DMF中的溶液加入到該樹脂中。在環境溫度攪拌該混合物過夜然後通過過濾除去反應混合物。樹脂用DMF洗滌3次，用曱醇洗滌兩次和用DMF洗滌五次。在環境溫度下然後用氯化錫(SnCl2)摩爾溶液處理該樹脂過夜。該反應混合物通過過濾被除去。樹脂用DMF洗滌五次，用甲醇洗滌兩次，用DCM(二氯甲烷)洗滌3次和用醚洗滌兩次，然後在真空下乾燥得到樹脂(ii)。2-通過還原性氨基化製備the產物(i，)在管瓶中，在二氯乙烷(DCE)中使該樹脂(ii)溶脹。加入3當量溶解於DMF中的醛(iii)，然後加入5當量在包含10%乙酸的曱醇中的氰基氬硼化鈉。使混合物在80°C達2小時。冷卻後，過濾反應介質，並且樹脂先後用曱醇洗滌兩次，用DCM(二氯曱烷)洗滌3次，用曱醇洗滌兩次和用DCM洗滌3次。在環境溫度通過用三氟乙酸/DCM溶液(50/50)裂解2小時而獲得最終產物。產物通過過濾和蒸發溶劑進行分離。產物(i，)通過正相液相色語或通過製備LC/MS進行純化。原料和方法LC/MS分析法A:分析在與AgilentHP1100HPLC儀器連接的WatersZQ型號質譜儀(負和正電噴霧^t式)(範圍為10-1200amu)上進行。在被維持在60°C的WatersXbridgeC18柱(3x50mm,2.5(am粒子直徑)上，通過使用乙腈/水(包含0.1。/。(v/v)曱酸)的梯度和以l.lml/分鐘流量進行分離。梯度為在5分鐘期間5%到100。/o乙腈，在100%維持30秒然後在1分鐘期間:陂返回到5%。總共分離時間為7分鐘。除了質譜分析，UV檢測(二極體列陣)在210-400nm波長進行，以及使用SedereSedex85儀器進行ELSD測量(蒸發光散射)。LC/MS分析方法B:正電噴霧模l)(範圍為10-1200amu):進行。在維持在25:<3、的WatersAtlantisdC18柱(2.1x50mm,5pm粒子直徑)上，通過使用乙腈/水(包含0.P/o(v/v)三氟乙酸)的梯度和以0.5ml/分鐘的流量進行分離。梯度為在5分鐘期間從5%到85%乙腈，然後在90%維持1分鐘。總共分離時間為7分鐘。除了質傳分析外，UV檢測(二極體列陣)在波長210-400nm進行。LC/MS製備方法C:產物通過製備LC/MS,通過使用WatersFractionLynx系統進行純化，所述系統由Waters600型號泵(用於梯度)、Waters515型號泵(用於再生)、WatersReagentManager泵、2700型號自動注射器、兩個TheodyneLabPro型號切換器、Waters二極體列陣檢測器、WatersZMD型號質譜儀和204型號級分收集器組成。儀器是通過WatersFractionLynx軟體進行控制。在分離柱的出口，使用LCPackingAccurate分流器物分流出物流的1/1000;該物流與甲醇(流量0.5ml/分鐘)混合併送到檢測器3/4被送到二極體列陣和％被送到質譜儀；該物流的剩餘部分(999/1000)被送到級分收集器。如果通過FractionLynx觀測到質量峰，收集該產物，否則該物流直接被拋棄。產物的分子式被傳輸到FractionLynx軟體，並且當檢測到[]^1+司+和[M+Na]+質量峰時收集該產物。將級分收集在管瓶中，其在JouanRC10.10型號旋轉蒸發器中進行蒸發。獲得的產物的重量通過測定在蒸發溶劑後管瓶的重量進行確定。關於所使用的柱和梯度的信息在下面部分中的每個實施例中給出。LC/MS分析方法D:分析在與WatersAllianceHT儀器連接的WatersSQD質譜儀上(負和正電噴霧才莫式)(範圍為10-1200amu)來進行。所述分離在維持在25°C的BEH柱(2.1x50mm,1.7|im粒子直徑)上，通過使用乙腈/水(包含0.1%(v/v)三氟乙酸)的梯度和以lml/分鐘的流量來進行。梯度為在2分鐘期間從5%到100%乙腈。除了質譜分析外，UV檢測(二極體列陣)在210-400nm的波長進行。實施例1:4-([3-苯基]氨基曱醯基)氧基)千基]氨基卜lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽製備樹脂(ii):使30gRink樹脂(PolymerLab;0.99mmol/g)在150mlDMF中進行溶脹。在攪拌10分鐘後，過濾出DMF並用150ml在DMF中的哌咬溶液(50/50,v/v)替換。攪拌該混合物1小時然後過濾。樹脂先後用5次150mlDMF,2次150ml曱醇和3次150mlDMF進行洗滌。然後，將14.1g4-硝基腸3陽p比唑曱酸(90mmo1,3當量)和13.8gHOBt(90mmo1,3當量)在150mlDMF中的溶液加入到該樹脂中，隨後立即加入13.8mlDlC(90mmol;3當量)。在環境溫度下攪拌該混合物16小時。過濾溶液，樹脂先後用5次150mlDMF,2次150ml甲醇和3次150mlDMF洗滌，然後用150ml1MSnCl2溶液(33g在150ml中)進行洗滌。在環境溫度下維持攪拌24小時然後過濾混合物，樹脂用5次150mlDMF,2次150ml甲醇，3次150mlDCM和2次150ml乙醚進行洗滌。真空下乾燥後，分離出31g中間體樹脂(ii)。製備實施例1:使100mg樹脂(ii)在0.3mlDCE中進行溶脹，然後加入在0.2mlDMF中的溶液形式的72mg苯基氨基曱酸3-曱醯基苯基酯(0.3mmol;~3當量)的，隨後加入33mg氰基氫硼化鈉(0.5mmol;5當量)。在80。C加熱該混合物1小時，然後在冷卻至環境溫度後進行過濾。然後樹脂先後用2次lmlMeOH,5次lmlDMF,3次lmlMeOH和5次lmlDCM進行洗滌。產物通過用lml50/50的TFA/DCM溶液處理樹脂進行裂解(cliv6)。蒸發溶液，獲得的粗製產物通過製備HPLC進行直接純化。獲得了2.4mg期望產物1(產率=5%)。([M+H]+):352)。RT=2.49min(方法A)實施例2a:4-{[3-({[2_氟代-5-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]-氨基卜lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽和實施例2b:4-{[3-({[2-氟代-5-(三氟30曱基)苯基]氨基曱醯基)氨基)苄基]氨基卜lH-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽製備l-(2-氟代-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-曱醯基-苯基)脲484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和290^12-氟代-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯在4mlDCE中的混合物在CEMDiscover微波爐中在100°C被處理10分鐘(功率90)。冷卻後，將該混合物倒在100ml-克酸氫鉀飽和溶液中並用2次50ml乙酸乙酯進行萃取。合併後的有機相用水進行洗滌,用硫酸鈉進行乾燥並進行蒸發。獲得了740mg具有82%的LC/MS純度的期望的醛(產率=57%)。粗製產物被直接用於後面的步驟。([M+H]+):327。RT=4.28min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例2a:實施例2a根據對於實施例1所描述的方法，使用lg樹脂(ii),520mgl-(2-氟代-5-三氟曱基苯基)-3-(3-曱醯基-苯基)脲(1.6mmo1,2當量)和264mg氰基氬硼化鈉(4mmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，獲得產物2a(EIMS([M+H]+):437。RT=3.45min。(方法A)。製備實施例2b:實施例2b根據對於實施例1所描述的方法，使用lg樹脂(ii),520mgl-(2-氟代-S-三氟曱基-苯基)-3-(3-曱醯基-苯基)脲(l石mmo1,2當量)和264mgHJ^氫硼化鈉(4mmol;~5當量)進行製備。在過濾和蒸發後，分離出301mg粗製產物(LC/MS純度83%)。該粗製產物在二氧化矽柱上使用DCM/MeOH混合物(90/10)作為洗脫劑進行純化。分離出151mg淺黃色固體(產率43%)。將該產物溶解於2mlMeOH中並通過加入在二嚅烷中的4NHC1溶液被轉化為它的鹽酸鹽。蒸發後，分離出淺黃色固體形式的產物2^。(EIMS([M+H]+):437。RT=3.45min。(方法A)。&NMR(D6-MeOD)(600MHz):4.62(s,2H);7.19(d,IH);7.36(2s,2H);7.40(m,1H);7.49(m,1H);7.76(s,1H);7.78(s,1H);8.62(m,1H)實施例3:4-[(3-([(2-氟代-苯基)氨基甲醯基]氨基)節基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽製備l-(2-氟代-苯基)-3-(3-曱醯基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的548mg2-氟代-苯基異氰酸酯進行製備。冷卻後，將該混合物倒入在100ml硫酸氫鉀飽和溶液中並用2次50ml乙酸乙酯進行萃取。合併後的有機相用水進行洗滌，用^s危酸鈉千燥並進行蒸發。分離出864mg樹膠形式的期望的醛，其具有77%的LC/MS純度。結晶部分在乙醚中研磨後獲得。分離出165mg固體([M+H]+):259。RT=4.28min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例3:實施例3根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),104mgl-(2-氟代-苯基)-3-(3-甲醯基-苯基)脲(0.4mmo1,2當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;~5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出33mg產物3。(產率=43%)。EIMS([M+H]+):369。RT=3.70min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法A)。實施例4:4-[(3-([(2-曱氧基苯基)氨基曱醯基]氨基〉千基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽32製備l-(2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲醯基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的597mg2-甲氧基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出300mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):271。RT二5.14min(30o/。-90。/o的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例4:實施例4根據對於實施例1所描述的方法進行製備，使用200mg樹脂(ii),162mgl-(2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲醯基-苯基)脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;~5當量)。在通過製備HPLC純化後，分離出10.4mg產物4。(產率=11%)。EIMS([M+H]+):381。RT=3.84min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法A)。實施例5:4-{[3-({[2-氟代-3-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)千基]-氨基}-lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽製備1-(2-氟代-3-三氟曱基-苯基)-3-(3-甲醯基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯曱醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的820mg2-氟代-3-三氟曱基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出300mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):327。RT=4.21min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例5:實施例5根據對於實施例1所描述的方法，由200mg樹脂(ii),195mg1-(2-氟代-3-三氟曱基-苯基)-3-(3-曱醯基-苯基)脲(0.611111101,3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出31.4mg產物5。(產率=29%)。EIMS([M+H]+):437。RT=3.33min(5%-100%的乙腈/水梯度-方法A)。實施例6:4-[(3-([(3-甲氧基苯基)氨基曱醯基]氨基)苄基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage34製備l-(3-曱氧基-苯基)-3-(3-曱醯基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯曱醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的597mg3-甲氧基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出598mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):271。RT=5.05min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例6:實施例6根據對於實施例1所描述的方法，通過使用200mg樹脂(ii),162mgl-(3-曱氧基-苯基)-3-(3-甲醯基-苯基)脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氪硼化鈉(lmmol;~5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出17mg產物6。(產率=17%)。E歸([M+H]+):381。RT=2.47min(5%-100%的乙腈/水梯度-方法A)。實施例7:4-{[3-({[3-氟代-5-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]-氨基〉-lH-吡唑-^甲醯胺三氟乙酸鹽製備1-(3-氟代-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-曱醯基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的597mg3-氟代-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出924mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):327。RT=4.48min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例7:實施例7根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),196mgl-(3-氟代-5-三氟曱基-苯基)-3-(3-甲醯基-苯基)脲(0.6mmo1，3當量)和66mg氰基氳硼化鈉(lmmol;~5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出33.6mg產物7。(產率=31%)。EIMS([M+H]+):437。RT=3.55min(5%-100%的乙腈/水梯度-方法A)。實施例8:4-{[3-({[4-(三氟曱氧基)苯基]氨基甲醯基}氨基)千基]氨基〉-lH-吡唑-!3-曱醯胺三氟乙酸鹽製備l-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-曱醯基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛35(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的812mg4-三氟甲氧基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出558mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):325。RT=4.13min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例8:實施例8根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii)，195mgl-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-曱醯基-苯基)脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出26.3mg產物8。(產率=24%)。EIMS([M+H]+):435。RT=3.34min(5%-100%的乙腈/水梯度-方法A)。實施例9:3-([(3-([(3-氨基甲醯基-lH-吡唑-4-基)M]曱基)苯基)氨基甲醯基]氨基}苯甲酸曱酯三氟乙酸鹽製備l-(3-曱氧基羰基)-3-(3-曱醯基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯曱醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的812mg3-異氰基-苯曱酸曱酯(4mmo1)進行製備。分離出695mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):299。RT=2.94min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例9:實施例9根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),180mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出25.3mg產物9。(產率=24%)。EIMS([M+H]+):409。RT=2.67min(5%-100%的乙腈/水梯度-方法A)。實施例10:4-{[3-({[4-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基)-lH-吡唑J-曱醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-曱醯基-苯基)-3-(4-三氟曱基苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的748mg4-三氟曱基苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出896mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):309。RT=4.14min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例10:實施例IO根據對於實施例1所描述的方法進行製備，使用200mg樹脂(ii)，185mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氬硼化鈉(lmmol;5當量)。在通過製備HPLC純化後，分離出20.9mg產物10。(產率=19%)。EIMS([M+H]+):419。RT=3.33min(5%-100%的乙腈/水梯度-方法A)。實施例11:4-{[3-({[3-(三氟曱基)苯基]氨基甲醯基}氨基)千基]氨基}-1&吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-曱醯基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的748mg3-三氟曱基苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出744mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):309。RT=4.04min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。37製備實施例11:實施例11根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),185mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氬硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出25.9mg產物11。(產率=24%)。EIMS([M+H]+):419。RT=3.25min(5%-100%的乙腈/水梯度-方法A)。實施例12:4-{[3-({[2-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基}-111-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-曱醯基-苯基)-3-(2-三氟曱基苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的748mg2-三氟甲基苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出744mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):309。RT=5.51min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例12:實施例12根據對於實施例1所描述的方法進行製備，使用200mg樹脂(ii),185mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg絲氬硼化鈉(lmmol;~5當量)。在通過製備HPLC純化後，分離出n.Smg產物l2。(產率=16%)。EIMS([M+H]+):419。RT=2.64min(5%-100%的乙腈/水梯度-方法A)。實施例13:4-[(3-{[(3,5-二曱氧基苯基)氨基甲醯基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑J-曱醯胺三氟乙酸鹽製備1-(3-曱醯基-苯基)-3-(3,5-二甲氧基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的717mg3,5-二曱氧基苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出893mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):301。RT=2.99min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例13:實施例13根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),180mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg!l^氬硼化鈉(lmmol;~5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出14.9mg產物13。(產率=14%)。EIMS([M+H]+):411。RT=4.61min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法A)。實施例14:4-[(3-([(3-曱基苯基)氨基甲醯基]氨基)千基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-甲醯基-苯基)-3-(3-曱苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯曱醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的533mg3-甲苯基異氰酸酯(4mmo1)進行製備。分離出629mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):255。RT=3.27min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。39製備實施例14:實施例14根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),153mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出17mg產物14。(產率=18%)。EIMS([M+H]+):365。RT=4.66min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例15:4-[(3-([(4-曱氧基-苯基)氨基曱醯基]氨基)苄基)氨基]-lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-曱醯基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯曱醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的597mg4-甲氧基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出747mg粗製的期望的^，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):271。RT=2.53min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例15:實施例15根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii)，162mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出2.6mg產物l5。(產率=3%)。EIMS([M+H]+):381。RT=4.3min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例16:4-[(3-([(4-氟代-苯基)氨基甲醯基]氨基)千基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽40製備l-(3-曱醯基-苯基)-3-(4-氟代-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基笨甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的548mg4-氟代-苯基異氰酸酯(4mmo1)進行製備。分離出760mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):259。RT=2.86min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例16:實施例16根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),155mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;~5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出0.6mg產物16。(產率=1%)。EIMS([M+H]+):369。RT=4.44min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例17:4-{[3-({[4-氯代-3-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]-氨基}-111-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽製備1-(3-甲醯基-苯基)-3-(3-三氟代-4-氯代-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯曱醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的886mg4-氯代-3-三氟氟代-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出117mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):343。RT=4.66min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例17:實施例17a根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),206mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mgM氫硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出7.3mg產物17。(產率=6%)。EIMS([M+H]+):453。RT=5.38min(5%-85%的乙腈/水梯度畫方法B)。實施例18:4-{[3-({[4-(二氟曱氧基)苯基]氨基甲醯基}氨基)千基]氨基)-lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽41formulaseeoriginaldocumentpage42製備1-(3-曱醯基-苯基)-3-(4-二氟曱氧基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯曱醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的741mg4-二氟甲氧基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出840mg粗製的期望的醛，並直接用於後面的步驟。([M+H]+):307。RT=3.39min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例18:實施例18根據對於實施例1所描述的方法進行製備，使用200mg樹脂(ii),184mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;~5當量)。在通過製備HPLC純化後，分離出28.5mg產物18。(產率=27%)。EIMS([M+H]+):417。RT=4.9min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例19:4-{[3-({[2-氯代-4-(三氟甲基)苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]-氨基卜lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage42製備1-(3-曱醯基-苯基)-3-(2-氯代-4-三氟曱基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯曱醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的886mg2-氯代-4-三氟甲基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出lg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):343。RT=4.66min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例19:實施例19根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),206mg脲(0.6mmo1，3當量)和66mgiL^氬硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出24Jmg產物19。(產率=22%)。EIMS([M+H]+):453。RT=5.36min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例20:4-[(3-([(4-曱基苯基)氨基曱醯基]氨基)苄基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-曱醯基-苯基)-3-(4-曱苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的533mg4-甲苯基異氰酸酯(4mmo1)進行製備。分離出683mg粗製的期望的醛，並直接用於後面的步驟。([M+H]+):255。RT=3.16min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例20:實施例20根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii)，153mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出15.3mg產物20。(產率=16%)。EIMS([M+H]+):365。RT=4.58min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例21:4-[(3-{[(2,5-二曱基苯基)氨基曱醯基]氨基}節基)氨基]-1&吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽200780045533.X製備l-(3-曱醯基-苯基)-3-(2，5-二曱基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的589mg2,5-二曱基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出660mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):269。RT=3.39min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例21:實施例21根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),161mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氬硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出26.7mg產物21。(產率=27%)。EIMS([M+H]+):379。RT=4.68min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例22:4-[(3-{[(3,4-二曱基苯基)氨基甲醯基]氨基}苄基)氨基]-111-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-甲醯基-苯基)-3-(3,4-二曱基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的589mg3,4-二甲基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出621mg粗製的期望的醛，並直接用於後面的步驟。([M+H]+):269。RT=3.55min(30%-90°/。的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例22:實施例22根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii)，161mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氬硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出32mg產物22。(產率=32%)。EIMS([M+H]+):379。RT=4.8min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例23:4-[(3-([(2-甲基苯基)氨基甲醯基]氨基)苄基)氨基]-lH-吡唑44-3-曱醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-甲醯基-苯基)-3-(2-曱苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的533mg2-曱苯基異氰酸酯(4mmo1)進行製備。分離出621mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):255。RT=5.14min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例23:實施例23根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),153mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;~5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出16.7mg產物23。(產率=17%)。EIMS([M+H]+):365。RT=4.5min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例24:4-[(3-([(3-乙基苯基)氨基甲醯基]氨基)千基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-甲醯基-苯基)-3-(3-乙基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地進行製備，使用484mg3-氨基苯曱眵(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的589mg3-乙基苯基異氰酸酯(4mmo1)。分離出732mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):255。RT=5.51min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例24:實施例24根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),160mg脲(0.6mmo1，3當量)和66mg氰基氬硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出12.2mg產物24。(產率=12%)。EIMS([M+H]+):365。RT=4.5min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例25:4-{[3-({[3,5-雙(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基}-^-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-甲醯基-苯基)-3-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的1.02g3,5-雙-三氟甲基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出489mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):377。RT=5.05min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例25:實施例25根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii),225mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出3.3mg產物25。(產率=4%)。EIMS([M+H]+):365。RT=4.5min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例26:4-[(3-([(3-氟代-苯基)氨基曱醯基]氨基)千基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽46製備l-(3-甲醯基-苯基)-3-(3-氟代-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯曱醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的548mg3-氟代-苯基異氰酸酯(4mmo1)進行製備。分離出723mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):259。RT=4.04min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例26:實施例26根據對於實施例1所描述的方法，使用200mg樹脂(ii)，155mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氬硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出23.5mg產物26。(產率=25%)。EIMS([M+H]+):369。RT=4.7min(5%隱85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例27:4-[(3-{[(2-曱氧基-5-甲基苯基)氨基曱醯基]氨基}千基)氨基]-1H-吡唑-3.甲醯胺三氟乙酸鹽製備1-(3-曱醯基-苯基)-3-(2-曱氧基-5-曱基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯曱醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的653mg2-甲氧基-5-曱基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出797mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):285。RT=2.94min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例27:實施例27根據對於實施例1所描述的方法，通過使用200mg樹脂(ii)，170mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg絲氫硼化鈉(lmmol;~5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出20mg產物27。(產率=25%)。EIMS([M+H]+):395。RT=5min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例28:4-[(3-{[(2,5-二曱氧基苯基)氨基曱醯基]氨基}節基)氨基]-1H-吡唑J-曱醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-曱醯基-苯基)-3-(2,5-二曱氧基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯曱醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的717mg2,5-二曱氧基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出853mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):301。RT二4.14min(30。/o-90yo的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例28:實施例28根據對於實施例1所描述的方法，通過使用200mg樹脂(ii),170mg脲(0.6mmo1，3當量)和66mg氰基氫硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出11.8mg產物28。(產率=12%)。EIMS([M+H]+):411。RT=4.72min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例29:4-{[3-({[3-氯代-4-(二氟曱氧基-苯基]氨基曱醯基}氨基)節基]氨基卜lH-吡唑-;3-曱醯胺三氟乙酸鹽製備1-(3-曱醯基-苯基)-3-(3-氯代-4-二氟曱氧基-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，使用484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的878mg3-氯代-4-二氟甲氧基-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出936mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):341。RT=4.21min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例29:實施例29根據對於實施例1所描述的方法，通過使用200mg樹脂(ii)，204mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氬硼化鈉(lmmol;5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出8.3mg產物29。(產率=7%)。EIMS([M+H]+):451。RT=5.36min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例30:4-[(3-{[(2,5-二氟代-苯基)氨基曱醯基]氨基}苄基)氨基]-111-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽製備l-(3-曱醯基-苯基)-3-(2,5-二氟代-苯基)脲該產物如在實施例2中所描述地，由484mg3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4mlDCE中的620mg2,5-二氟代-苯基異氰酸酯(4mmol)進行製備。分離出952mg粗製的期望的醛，其直接用於後面的步驟。([M+H]+):277。RT=4.13min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例30:實施例30根據對於實施例1所描述的方法，通過使用200mg樹脂(ii),167mg脲(0.6mmo1,3當量)和66mg氰基氪硼化鈉(lmmol;~5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出14.1mg產物30。(產率=14%)。EIMS([M+H]+):387。RT=4.82min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法49B)。實施例31:4-{[3-({[4-曱基-3-(三氟甲基)苯基]氨基曱醯基}氨基)節基]-氨基}-1H-吡唑J-曱醯胺三氟乙酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage50製備1-(3-曱醯基-苯基)-3-(4-甲基-3-三氟曱基-苯基)脲1-曱苯formulaseeoriginaldocumentpage502-4NHCI/二嗜烷o、按下面方式進行製備脲使在250ml曱苯中溶液形式的3g3-硝基苯曱醛(20mmo1),3.4ml乙二醇(60mmol)和0.3g對-甲苯磺酸沸騰4小時，然後將該混合物倒在100ml碳酸氫鈉飽和的溶液中並使用2次50ml乙酸乙酯進行萃取。合併後的有機相用水進行洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空下進行蒸發。該粗製產物在20mlTHF中在存在160mg氧化鉑時在Parr燒瓶(appardldeParr)中進行直接氬化。在環境溫度下氬化4小時後，該反應混合物使用硅藻土(Celite)進行過濾。為了避免任何降解，將獲得的苯胺以10mmol/20ml濃度溶解於THF中並以這種形式用於形成脲。在環境溫度下，用200mg4-曱基-3-三氟曱基-苯基異氰酸酯處理2ml苯胺溶液(lmmo1)4小時。將該混合物倒入在100ml10Q/。HC1溶液中並用2次50ml乙酸乙酯進行萃取。合併後的有機相用水進行洗滌，用硫酸鈉乾燥並在真空下進行蒸發。分離出320mg固體形式的期望產物。(定量產率)EIMS([M+H]+):323。RT=4.37min(30%-90%的乙腈/水梯度-方法B)。製備實施例31:實施例31根據對於實施例1所描述的方法，通過使用200mg樹脂(ii)，193mg脲(0.6mmo1，3當量)和66mg氰基氬硼化鈉(lmmol;~5當量)進行製備。在通過製備HPLC純化後，分離出36.7mg產物31。(產率=34%)。EIMS([M+H〗+):433。RT=4.64min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例32:4-{[3-({[2-氟代-5-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)千基]-氨基)-lH-吡唑-3-甲酸甲酯三氟乙酸鹽化合物32通過直接還原性氨基化4-氨基-3-吡唑甲酸曱酯進行製備。44mg4-氨基-3-p比唑甲酸甲酯(0.31mmol)和100mgl-(2-氟代-5-三氟曱基苯基)-3-(3-曱醯基-苯基)脲(參看實施例2)在0.6mlDCE和0.5mlDMF的混合物中的溶液用59mg氰基氬硼化鈉在0.5ml曱醇和0.05ml乙酸中的溶液進行處理。在80°C攪拌該混合物2小時，然後使其冷卻並倒在20ml水中。該混合物用2次20ml乙酸乙酯進行萃取。合併後的有才幾相用水進行洗滌，用硫酸鈉乾燥並在真空下進行蒸發。在通過製備HPLC純化後，分離出20.8mg產物32。(產率=12%)。EIMS([M+H]+):452。RT=5.52min(5%-85%的乙腈/水梯度-方法B)。實施例33:4-(1-{3-|>(2-氟代-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基-乙基氨基)-lH-吡唑-:3-曱醯胺三氟乙酸鹽(l:1)製備1-(3-乙醯基-苯基)-3-(2-氟代-5-三氟曱基-苯基)脲在環境溫度下，攪拌181mg3-氨基乙醯苯(1.34mmol)和275mg2-氟代-5-三氟曱基-苯基異氰酸酯(U4mmol)在lmlTHF中的混合物1小時和然後蒸發。將固體溶解在醚中並過濾。分離出307mg期望的酮(產率二69M),其具有87%的LC/MS純度。該粗製產物直接用於後面的步驟。([M+H]+):341。保留時間6.06min(方法A)。製備實施例33:使450mg樹脂I(0.45mmol)在2mlDCE中溶脹，然後加入在2mlDMF中溶液形式的307mgl-(3-乙醯基-苯基)-3-(2-氟代-5-三氟甲基苯基)脲(0.9mmol;2當量)，隨後加入149mg氰基氫硼化鈉(2.25mmol;5當量)。在CEMDiscover微波爐中在100。C處理該混合物10分鐘(功率90)。然後樹脂先後用2次2mlMeOH,3次2ml二氯曱烷，2次2mlMeOH和3次2ml二氯曱烷洗滌。產物是通過用4ml50/50的三氟乙酸/二氯甲烷溶液處理樹脂進行裂解。蒸發溶液和獲得的粗製產物通過製備HPLC進行直接純化。在凍幹後，獲得13.5mg期望產物(白色固體，產率=5%)。([M+H]+):451)。RT:4.77minC方法A)實施例34:4-({3-[3-(2-氟代-5-三氟曱基-苯基)脲基]節基}曱基氨基)-lH-吡唑-3-曱醯胺在20。C,在0.25g4-[(3-氨基-千基)甲基-氨基]-lH-吡唑-3-曱醯胺在25ml無水THF中的溶液中，加入0.14ml1-氟代-2-異氰醯基-4-三氟甲基-苯溶液。在20。C,攪拌該反應介質12小時和然後用100ml乙酸乙酯稀釋。有機相用50ml蒸餾水洗滌，然後潷析，使用硫酸鎂進行乾燥和在減壓下被蒸發至幹。獲得的殘留物在二氧化矽柱上(15g粒度15-45pm的Merck二氧化珪短柱，柱直徑2.2cm,5ml級分(fractionde5ml),10ml/min流量，洗脫劑95/5的二氯甲烷/曱醇(體積))進行色層分離。合併級分35-95和在減壓下被蒸發至幹。獲得0.02g固體形式的4-((3-[3-(2-氟代-5-三氟曱基-苯基)脲基]千基〉甲基-氨基)-lH-吡唑-3-甲醯胺。([M+H]+):451)。RT:3.55min(方法A)以下面方式獲得4-[(3-氨基千基)曱基氨基]-111-吡唑-3-曱醯胺在20。C,將3.6§氯化錫二水合物按小份加入到1.26§4-[甲基(3-硝基-苄基)氨基]-lH-吡唑-3-曱醯胺在90ml無水乙醇中的溶液中。在20。C攪拌該反應介質15小時，然後在減壓下使其乾燥。殘留物用500ml90/10的亞甲基氯/曱醇混合物(體積)和500ml碳酸氫鉀飽和水溶液進行溶解。在20。C攪拌該介質2小時和然後進行過濾。獲得的固體在過濾後用1OOml90/10的亞甲基氯/甲醇(體積)的混合物萃取兩次，合併液相併蓬析。水相用2次200ml亞曱基氯進行萃取，合併有機相，用300ml氯化鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下被蒸發至幹。獲得0.6g奶油烤蛋白(meringuecr6me)形式的4-[(3-氨基-千基)甲基氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺。([M+H]+):246)。RT:0.3min(方法A)以下面方式製備4-[甲基(3-硝基千基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺在2.49g4-[甲基(3-硝基苄基)氨基]-lH-吡唑-3-甲酸2,4-二曱氧基千基醯胺在30ml曱苯中的溶液中，加入4.45g對甲苯磺酸單水合物，然後在甲苯的回流溫度下加熱該反應介質17小時。在該反應介質被冷卻至環境溫度後，加入15ml甲醇，然後加入700ml乙酸乙酯和最後加入300ml蒸餾水。通過加入100mllN氫氧化鈉水溶液將該介質的pH調節到值ll。過濾該溶液，固體用30ml乙酸乙酯萃取2次，合併所述液相然後潷析。水相用2次200ml亞甲基氯進行萃取，合併有機相，用300ml氯化鈉飽和水溶液洗滌，使用硫酸鎂進行乾燥，過濾和在減壓下被蒸發至幹。獲得1.41g淺褐色固體形式的4-[曱基(3-硝基-節基)氨基]-lH-吡唑-3-曱醯胺，其在166。C融化。([M+H]+):276)。RT:2.61min(方法A)以下面方式獲得4-[曱基(3-硝基-節基)氨基]-111-吡唑-3-甲酸2,4-二甲氧基苄基醯胺在環境溫度下，攪拌1.61g4-(3-硝基千基氨基)-lH-吡唑-3-甲酸2,4-二甲氧基千基醯胺，1.25g低聚甲醛(paraformaldehyde)和0.94g無水硫酸鎂在70ml水醋酸中的溶液4小時。然後在該溶液中按小份地加入1.23g氰基氫硼化鈉。在環境溫度下，攪拌該反應介質2小時，然後倒在300ml5N氫氧化鈉水溶液和120g碎冰上，同時將pH調節到ll。然後加入300ml氯化鈉飽和溶液。過濾該溶液，固體用3次60ml蒸餾水洗滌。如此收集的固體用空氣進行乾燥。獲得了1.51g淺黃色固體形式的4-[曱基(3-硝基節基)氨基]-lH-吡唑-3-甲酸2,4-二曱氧基-苄基醯胺。([M+H]+):426)。RT:3.87min(方法A)。4-(3-硝基-千基氨基)-1^1-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基-千基醯胺以下面方式獲4尋在15.43g4-氨基-lH-吡唑-3-甲酸-2,4-二曱氧基-千基醯胺鹽酸鹽和7.01g二異丙基乙基胺在490ml無水四氫呋喃中的溶液中，加入8.2g3-硝基苯甲醛和5.9g無水硫酸鎂。加熱回流該反應介質1小時30分鐘，使其返回到20。C和然後使用水浴冷卻至5°C。在獲得的乳酪色懸浮液中，按小份加入15.5g氰基氪硼化鈉。在5。C,攪拌該反應介質5分鐘，然後使其返回到環境溫度。在環境溫度下對其攪拌20小時。將獲得的橙色-棕色的渾濁溶液倒在1500ml蒸餾水中。在獲得的淺棕色奶狀溶液中加入1000ml二氯曱烷。攪拌後，然後潷析出二氯甲烷相，用2次500ml二氯甲烷再萃取該水相。合併有機相然後用500ml氯化鈉飽和水溶液洗滌，使用硫酸鎂進行乾燥，使用濾紙(papier)過濾，然後在旋轉蒸發器上使其乾燥(溫度40。CP:15mbar)。獲得27.19g發粘的棕黃色固體，其在360ml回流的乙腈中進行再結晶。獲得第一批7.7g黃色固體形式的4-(3-硝基-千基氨基)-1^1-吡唑-3-甲酸2.4-二甲氧基千基醯胺。回收乙腈濾液然後在旋轉蒸發器(溫度40。CP:15mbar)上使其乾燥。獲得19.7g發粘的赭石色(ocre)物質，其在20。C用50ml乙腈研磨1小時。獲得的懸浮液通過No.3燒結漏鬥(VFn。3)進行過濾，用2次15ml乙腈進行洗滌。在用空氣乾燥然後在H6raeus烘箱中(溫度40。CP:0.2mbar)乾燥後，獲得第二批6.59g黃色固體形式的4-(3-硝基-千基氨基)-lH-吡唑-3-曱酸2,4-二甲氧基千基醯胺。([M+H]+):412)。RT:3.93min(方法A)以下面方式製備4-氨基-lH-吡唑-3-甲酸2,4-二曱氧基-卡基醯胺在10.72g4-硝基-lH-吡唑-3-曱酸2,4-二甲氧基千基醯胺在600ml無水乙醇中的懸浮液中，按小份加入27.64g氯化錫二水合物。在20。C攪拌該反應介質48小時。獲得的棕色透明溶液使用旋轉蒸發器進行乾燥。獲得的棕色透明烤蛋白狀物用700ml90/10(體積)的亞甲基氯/曱醇的混合物進行溶解。在獲得棕色溶液中加入700mP友酸氬鈉飽和水溶液。在環54境溫度下攪拌獲得的乳酪色懸浮液l小時。將30gClarcelFlo加入到懸浮液中，然後在環境溫度下攪拌10分鐘。過濾，濾餅用2次250ml90/10(體積)的亞曱基氯/曱醇的混合物洗滌。使固體脫水，回收濾液然後將其轉移到分液漏鬥(ampoule&d6canter)中。潷析出二氯甲烷相然後用2次250ml二氯甲烷再萃取水相。合併有機相，然後使用硫酸鎂進行乾燥，使用濾紙進行過濾然後在旋轉蒸發器上使其乾燥。獲得8.53g淺紅色固體形式的4-氨基-lH-吡唑-3-曱酸2,4-二曱氧基-節基醯胺。([M+H]+):277)。RT:2.36min(方法A)以下面方式獲得4-硝基-111-吡唑-3-曱酸2,4-二曱氧基-千基醯胺在28.76gl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和20.27gl-鞋基苯並三唑在1OOml二甲基甲醯胺中的溶液中，加入23g2，4-二曱氧基千基醯胺、然後20.04g98%的4-硝基-3』比唑曱酸。在環境溫度下攪拌該反應介質20小時。然後將獲得的透明黃色溶液倒在1000ml蒸餾水中。獲得白色懸浮液，其在環境溫度下放置l小時。過濾該懸浮液，濾餅用3次250ml蒸餾水進行洗滌。使獲得的固體脫水，使用空氣進行乾燥然後在Heraeus烘箱中在真空下(溫度40。CP:0.2mbar)進行乾燥。獲得40.65g白色固體，使該產物在750ml回流的異丙醇中研磨20分鐘。使獲得的懸浮液在水+水浴中冷卻2小時，然後過濾。濾餅用2次100ml異丙醇然後2次100ml異丙基醚洗滌。獲得的固體使用空氣進行乾燥然後在Heraeus烘箱(溫度40。CP:0.2mbar)中進行乾燥。獲得32.16g白色固體形式的4-硝基-111-吡唑-3-甲酸2,4-二甲氧基-節基醯胺，其在204。C融化。([M+H]+):307)。RT:3.12min實施例35:4-(乙基{3-[3-(2-氟代-5-三氟曱基-苯基)脲基]千基}氨基)-lH-吡唑-3-甲醯胺根據在實施例34中描述的操作方式，4-(乙基-{3-[3-(2-氟代-5-三氟甲55基-苯基)脲基]爺基〉氨基)-lH-吡唑-3-曱醯胺通過使1-氟代-2-異氰醯基-4-三氟曱基苯與4-[(3-氨基苄基)乙基氨基]-lH-吡唑；甲醯胺縮合進行製備，後者衍生物本身是由4-[(3-硝基千基)乙基氨基]-lH-吡唑-3-曱醯胺根據同樣在實施例34中描述的操作方式進行製備。以下面方式獲得4-[(3-硝基節基)乙基氨基]-11^-吡唑-3-甲醯胺攪拌2.2g4-氨基-lH-吡唑-3-曱酸2,4-二甲氧基-千基醯胺鹽酸鹽、1.3ml二異丙基乙基胺在70mlTHF中的溶液5分鐘，隨後在該溶液中加入1.2g3-硝基苯曱醛和0.85g硫酸鎂。使該反應介質回流l小時，隨後被冷卻到45。C後，按小份加入7.4g三乙醯氧基氫硼化鈉，隨後再加熱回流3小時。由於不是所有的起始原料都已消失，在冷卻至45。C後，按小份加入7.4g三乙醯氧基氬硼化鈉，隨後再加熱回流2小時。4吏該反應介質冷卻至環境溫度後，將其倒在350ml蒸餾水中。通過加入60ml2N氫氧化鈉水溶液使如此獲得的淺黃色奶狀溶液調節到pH8-9。加入250ml二氯曱烷，隨後在潷析後，然後用2次150ml二氯曱烷萃取水相，合併有機相，用250ml氯化鈉飽和水溶液進行洗滌，使用硫酸鎂對其進行乾燥，過濾並在減壓下濃縮至幹。獲得3.19g發粘的油狀物，該產物在二氧化矽柱上(90g15-45^m粒度的Merck二氧化矽短柱，柱直徑4.7cm,15ml級分，18ml/min流量，洗脫劑70/30(體積)的乙酸乙酯/環己烷)進行色層分離。合併級分34-110並在減壓下被蒸發至幹。獲得2.22g黃色烤蛋白狀物形式的4-[(3-硝基千基)乙基氨基]-lH-吡唑-3-曱醯胺。([M+H]+):453)。RT:4.02min(方法A)實施例36:4-({3-[3-(2-氯代-5-三氟曱基-苯基)脲基]苄基}曱基-氨基)-lH-吡唑-3-甲醯胺根據在實施例34中描述的操作方式，4-({3-[3-(2-氯代-5-三氟甲基-苯基)脲基]節基}曱基氨基)-lH-吡唑-3-曱醯胺通過使l-氯代-2-異氰醯基-4-三氟曱基苯與4-[(3-氨基苄基)曱基氨基]-1H-吡唑J-甲醯胺縮合獲得。([M+H]+):467)。RT:3.81min(方法A)實施例37:4-(3-[3-(4-三氟曱基吡啶-2-基)脲基]千基氨基卜lH-吡唑-3-甲醯胺在20°C,在0.12g4-(3-氨基-千基氨基)-lH-吡唑-3-甲醯胺在5ml無水THF中的溶液中，加入88pl三乙基胺和0.18g(4-三氟曱基-p比啶-2-基)氨基甲酸苯基酯。該反應介質進行微波加熱20分鐘，隨後在冷卻後，用25ml乙酸乙酯進行稀釋。有機相用2次15ml蒸鎦水洗塗，然後蓬析，使用硫酸鎂進行乾燥並在減壓下被蒸發至幹。獲得的殘留物在二氧化矽柱上(15g15-45pm粒度的Merck二氧化矽短柱，柱直徑2.2cm,3.5ml級分，流量7ml/min,洗脫劑乙酸乙酯)進行色層分離。合併級分36-60，在減壓下^f皮蒸發至幹。獲得0.06g白色固體形式的4-{3-[3-(4-三氟曱基-吡啶-2-基)脲基]千基氨基卜lH-吡唑-3-甲醯胺。([M+H]+):420)。RT:0.78min(方法D)。(4-三氟甲基-吡啶-2-基)氨基甲酸苯基酯以下面方式進行製備在2-氨基-4-三氟甲基吡啶在65ml無水四氫呋喃中的溶液中加入0.81ml吡咬，將該反應混合物冷卻到5。C,然後在該溫度下加入0.95ml苯基氯曱酸酯。在5。C攪拌2小時後，使該反應混合物返回到環境溫度，然後將其倒在20ml蒸餾水中同時使溫度維持在20°C。然後加入50ml乙酸乙酯，潷析，水相用20ml乙酸乙酯萃取2次。合併有機相，使用硫酸鎂進行乾燥，過濾然後蒸發至幹。獲得的固體在10ml二異丙基醚中進行研磨。獲得1.07g白色固體形式的4-三氟甲基-吡啶-2-基)氨基曱酸苯基酉旨，其在161。C融化。([M+H]):281)。RT:4.30min(方法A)實施例38:4-{3-[3-(4-曱氧基-敗咬-2-基)脲基]千基氨基}-111-吡唑-3-曱醯胺57實施例39:(RS)-4-(l-(3-[3-(2-氯代-4-三氟曱基-苯基)脲基]苯基〉乙基氨基)-lH-吡唑-3-曱醯胺根據在實施例34中描述的操作方式，在以下表中的描述實施例40-58通過使相應的異氰酸酯(鹽)與4-[(3-氨基節基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺縮合獲得或可以獲得。表A實施例編號結構[M+H+(方法D)RT(min)40H4030.7841H4190.9142^^^^^453O鄰43H442n,d.44435n.d.45H4530.9246454n.d.47^'z、4510.9159tableseeoriginaldocumentpage60嚴H4583990.81n.d.未進行測定化合物活性的測定-試驗方案1.KDR所述化合物的抑制效果在通過酶KDR的體外底物磷酸化試驗中通過閃爍技術(96孔板，NEN)進行測定。人的KDR酶的細胞質區域以GST融合形式#_克隆到pFastBac杆狀病毒表達載體中。蛋白質在SF21細胞中進行表達並純化到大約60%同質性(homog6n6it6)。KDR的激酶活性在20mMMOPS、10mMMgC12、10mMMnC12、lmMDTT、2.5mMEGTA、10mMb誦甘油磷酸鹽中(pl^7.2),在10mMMgCl2、lOO)iMNa3V04、lmMNaF存在下進行測量。在4°C,將lOpl化合物加入到70(il包含100ngKDR酶的激酶緩衝液中。反應通過加入20|td包含2iug底物(以GST融合蛋白標記物形式表示的PLCy的SH2-SH3碎片)、2pCiy"P[ATP]和2pM的冷ATP的溶液而開始。在37。C培育1小時之後，通過加入1體積(100pl)的200mMEDTA停止反應。除去培育緩衝液，孔用300jilPBS洗滌3次。在每個孔中放射性使用T叩CountNXT放射性計數器(Packard)進行測量。背景噪聲通過測量在四個不同的僅僅包含放射性ATP和底物的孔中的放射性進行確定。總活性對照(contr61ed，activit6)在四個不同的包含全部試劑(y"P-[ATP]、KDR和底物PLOy)但沒有化合物的孔中進行測定。，用本發明的化合物抑制KDR活性被表示為在沒有化合物時測定的對照活性的抑制百分比。在每個板中加入化合物SU5614(Calbiochem)(l)iM)作為抑制對照。2.Tie2對應於胞內區域776-1124的胺基酸的人Tie2的編碼序列由PCR通61過使用從人的胎盤(作為模型)分離出的cDNA而產生。該序列以GST融合蛋白形式被引入到pFastBacGT杆狀病毒(^cw/ow'n^pFastBacGT)表達載體中。所述分子的抑制效果在用Tie2磷酸化PLC的試驗中在GST-Tie2(被純化到大約80%同質性)存在下進行測定。底物由以GST融合蛋白形式表示的PLC的SH2-SH3碎片組成。Tie2的激酶活性在MOPS20mMpH7.2緩沖液中進行測量，所說緩衝液包含10mMMgCl2、10mMMnCl2、ImMDTT、10mM甘油磷酸鹽。在水上保持的FlashPlate96-孔板中，沉積由70pL每孔包含lOOngGST-Tie2的激酶緩衝液組成的反應混合物。然後，加入lOpL待測試分子(其在DMSO中被稀釋到最高濃度10%)。對於給定濃度，每次測量在四次試驗中進行。反應通過加入20^1溶液而啟動，所述溶液包含2昭GST-PLC、2pM冷的ATP和lpCi533P[ATP]。在37。C培育1小時之後，通過加入1體積(100W)200mMEDTA停止該反應。在除去該培育緩衝液後，所述孔用300(ilPBS洗滌3次。使用MicroBeta1450Wallac測量放射性。Tie2活性的抑制以相對於在沒有化合物時測定的對照活性的抑制百分比進行計算和表示。結果本發明的實施例的化合物具有抑制50%激酶對KDR和/或Tie2的活性的濃度，該濃度通常在O.lnM和2|liM之間，優選地在O.lnM和500nM之間，還更優選地在O.lnM和50nM之間。在下面表格1中給出值作為舉例說明。表格l:tableseeoriginaldocumentpage62權利要求1.以下通式(I)的產物式(I)其中1)A和Ar獨立地選自芳基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳基；2)L選自NH-CO-NH和O-CO-NH；3)R1選自H、R6、COR6、SO2R6，其中R6選自H、OR7、NR8R9、烷基、環烷基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，其中R7選自H、苯基、烷基，其中R8和R9獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基或者R8和R9彼此連接以形成飽和的5-8個鏈節的環，其包含0-3個選自O、S和N的雜原子；4)X選自O和NH；5)R3選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基；6)R4a選自H和(C1-C4)烷基；7)R4b選自H和(C1-C4)烷基；8)R5選自H、滷素、R10、CN、O(R10)、OC(O)(R10)、OC(O)N(R10)(R11)、OS(O2)(R10)、N(R10)(R11)、N＝C(R10)(R11)、N(R10)C(O)(R11)、N(R10)C(O)O(R11)、N(R12)C(O)N(R10)(R11)、N(R12)C(S)N(R10)(R11)、N(R10)S(O2)(R11)、C(O)(R10)、C(O)O(R10)、C(O)N(R10)(R11)、C(＝N(R11))(R10)、C(＝N(OR11))(R10)、S(R10)、S(O)(R10)、S(O2)(R10)、S(O2)O(R10)、S(O2)N(R10)(R11)；其中R10、R11、R12各自獨立地選自H、烷基、亞烷基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、取代的烷基、取代的亞烷基、取代的炔基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環烷基、取代的雜環基。2.根據權利要求l的產物，特徵在於R4a和R4b是H。3.根據權利要求1的產物，特徵在於R4a是H和R4b是(Cl-C4)烷基。4.根據權利要求l的產物，特徵在於R4a是(Cl-C4)烷基和R4b是H。5.根據權利要求l-4任一項的產物，特徵在於&是H。6.根據權利要求l-5任一項的產物，特徵在於R3是H和X是NH。7.根據權利要求l-5任一項的產物，特徵在於R3是甲基和X是0。8.根據權利要求l-7任一項的產物，特徵在於Rs是H。9.根據權利要求l-8任一項的產物，特徵在於L是NHCONH。10.根據權利要求l-9任一項的產物，特徵在於Ar-L-A是其中X"X2、X3和X4各自獨立地選自N和C-R，5,其中R，5具有與Rs相同的定義。11.根據權利要求10的產物，特徵在於R，5選自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2。12.根據權利要求9的產物，特徵在於A選自苯基、吡唑基和異嚅唑基；其任選地被取代。13.根據權利要求l-12任一項的產物，特徵在於A用一個或多個取代基取代，所述取代基選自由以下基團組成的組H、F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、COO-烷基、CON(R14)(Ri5)、CN、N02、N(R14)CO(R15)、N(R14)(Ri5)、烷基、卣代烷基、烷基-OH、烷基-N(R14)(R15)、烷基-(Rw)、烷基-COOM、烷基-S03M、環烷基、亞烷基、炔基、芳基、雜芳基、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基、S-烷基、S-芳基和S-雜芳基，其中各自任選地用選自以下的取代基取代烷基、囟素、0-烷基、N(R14)(R15);其中1114和1115獨立地選自H、烷基、烷基-OH、滷代烷基、烷基-冊2,烷基-COOM、烷基-S03M;其中，當1114和R15同時不是H時，它們可以;故連接以形成5-7個鏈節的環，該環包含0-3個選自O、N和S的雜原子；其中M是H或選自Li,Na和K的鹼金屬陽離子；其中1116是H或任選地被取代的非芳族雜環，該雜環包含2-7碳原子，和l-3個選自N、O和S的雜原子；當A被雙取代時，所述兩個取代基可以彼此被連接以形成5-7個鏈節的環，該環包含0-3個選自N、O和S的雜原子。14.根據權利要求13的產物，特徵在於A用一個或多個選自所述組的取代基取代，所述組還增補有SiMe3、S-CHF3和SFs。15.根據前述權利要求任一項的產物，特徵在於它是4-{[3-苯基]氨基甲醯基}氧基)苄基]氨基)-lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[2-氟代-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}氨基)苄基]氨基}-111-吡唑-3-曱醯胺鹽酸鹽；4-[(3-([(2-氟代-苯基)氨基甲醯基]氨基)苄基)氨基]-lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(2-曱氧基-苯基)氨基曱醯基]氨基}苄基)氨基]-lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[2-氟代-3-(三氟曱基)苯基]氨基甲醯基}氨基)苄基]氨基卜IH-吡唑_3一曱醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-([(3-甲氧基-苯基)氨基曱醯基]氨基)苄基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[3-氟代-5-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基)氨基)苄基]氨基HH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲醯基}氨基)苄基]氨基)-lH-p比唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；3-([(3-([(3-氨基曱醯基-lH-吡唑-4-基)氨基]甲基〉苯基)氨基甲醯基]氨基}苯甲酸曱酯三氟乙酸鹽；4-{[3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}氨基)苄基]氨基}-11^比唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[3-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基}-舊-他唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[2-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基卜11^比唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(3,5-二曱氧基-苯基)氨基曱醯基]氨基}苄基)氨基]-lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(3-曱基苯基)氨基曱醯基]氨基)苄基)氨基]-11^-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(4-曱氧基-苯基)氨基甲醯基]氨基}苄基)氨基]-lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3_{[(4-氟代-苯基)氨基甲醯基]氨基}千基)氨基]-11"1-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[4-氯代-3-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)千基]氨基}-1&吡唑_3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[4-(二氟曱氧基)苯基]氨基甲醯基}氨基)苄基]氨基)-lH-p比唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[2-氯代-4-(三氟甲基)苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基)-lH誦吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(4-曱基苯基)氨基甲醯基]氨基}苄基)氨基]-111』比唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(2,5-二甲基苯基)氨基甲醯基]氨基}千基)氨基]-111-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(3,4-二甲基苯基)氨基甲醯基]氨基)苄基)氨基]-111-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(2-曱基苯基)氨基曱醯基]氨基}千基)氨基]-1!1』比唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(3-乙基苯基)氨基曱醯基]氨基}節基)氨基]-11^-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-([3-(([3，5-雙(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基)氨基)千基]氨基)-lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(3-氟代-苯基)氨基曱醯基]氨基}千基)氨基]-111-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基曱醯基]氨基}千基)氨基]-lH-吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(2,5-二曱氧基-苯基)氨基甲醯基]氨基}節基)氨基]-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[3-氯代-4-(二氟甲氧基-苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基〉-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；4-[(3-{[(2,5-二氟代-苯基)氨基甲醯基]氨基}苄基)氨基]-1^吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[4-曱基-3-(三氟曱基)苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基}-111-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；4-{[3-({[2-氟代-5-(三氟曱基)苯基]氨基甲醯基}氨基)苄基]氨基}-11^-吡唑_3-曱酸甲酯三氟乙酸鹽。16.根據前述權利要求任一項的產物，特徵在於它是4-(l-(3-[3-(2-氟代-5-三氟曱基-苯基)脲基]苯基乙基氨基)-lH-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；4-((3-[3-(2-氟代-5-三氟曱基-苯基)脲基]苄基〉曱基氨基)-lH-吡唑-3-甲醯胺；4-(乙基-p-p-p-氟代j-三氟曱基-苯基)脲基]千基)氨基)-lH-吡唑-3-甲醯胺；4-({3-[3-(2-氯代-5-三氟甲基-苯基)脲基]苄基}曱基氨基)-111-吡唑-3-甲醯胺；4-(3-[3-(4-三氟曱基吡啶-2-基)脲基]節基氨基卜lH-吡唑-3-甲醯胺；4-(3-[3-(4-曱氧基吡啶-2-基)脲基]千基氨基卜lH-吡唑-3-甲醯胺；4-{[3-({[3-氯代-4-氟代-苯基]氨基甲醯基}氨基)節基]氨基}-1^吡唑-3-曱醯胺；4-{[3-({[3,4-二氯代-苯基]氨基甲醯基}氨基)苄基]氨基}-111-吡唑-3-甲醯胺；4-{[3-({[3-氯代-5-三氟甲基-苯基]氨基曱醯基}氨基)千基]氨基}-1^吡唑-3-甲醯胺；4-{[3-({[3-三甲基甲矽烷基-4-氟代-苯基]氨基甲醯基}氨基)苄基]氨基)-lH-吡唑-3-曱醯胺；4-{[3-({[3-三氟甲氧基-苯基]氨基甲醯基}氨基)千基]氨基}-111-吡唑-3-曱醯胺；4-([3-(([3-三氟曱基-4-氯代-苯基]氨基曱醯基)氨基)苄基]氨基卜lH-吡唑-3-甲醯胺；4-{[3-({[2-氯代-5-三氟曱基-苯基]氨基甲醯基}氨基)苄基]氨基}-111-吡唑-3-曱醯胺；4-{[3-({[3-三氟甲基硫烷基-苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基}-111-吡唑-3-曱醯胺；4-([3-(([3-異丙基-苯基]氨基曱醯基)氨基)苄基]氨基卜lH-吡唑-3-甲醯胺；4-([3-(([3-異丙基-4-氟代-苯基]氨基曱醯基)氨基)苄基]氨基)-lH-吡唑-3-曱醯胺；4-{[3-({[3-五氟代硫烷基-苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基}-111-吡唑-3-曱醯胺；4-{[3-({[2-曱氧基-5-叔-丁基-苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基}-1&吡。坐-3-曱醯胺；4-([3-(([4-異丙基-苯基]氨基曱醯基)氨基)苄基]氨基卜lH-吡唑-3-甲醯胺；4-([3-(U2-氯代-4-異丙基-苯基]氨基甲醯基)M)苄基]氨基)-lH-吡唑-3-甲醯胺；4-{[3-({[2-氟代-5-甲基-苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基}-111-吡唑-3-甲醯胺；4-{[3-({[2-氟代-4-三氟曱基-苯基]氨基曱醯基}0苄基]氨基}-1^吡峻-3-曱醯胺；4-{[3-({[2-氟代-4-甲基-苯基]氨基曱醯基}氨基)苄基]氨基}-111-吡唑-3-甲醯胺；4-{[3-({[2-氯代-4-甲基-苯基]氨基甲醯基}氨基)苄基]氨基}-111-吡唑-3-曱醯胺；4-{[3-({[2-氯代-5-曱基-苯基]氨基曱醯基}氨基)千基]氨基}-1^1-吡唑-3-甲醯胺；.(118)-4-(1-{3-[3-(2-氯代-4-三氟曱基-苯基)脲基]苯基}乙基氨基)-111-吡峻-3-曱醯胺。17.根據前述權利要求任一項的產物，特徵在於它是1)非手性形式，或2)外消旋形式，或3)富含一種立體異構體的形式，或4)富含一種對映異構體的形式；18.包含根據權利要求l-17任一項的產物的藥物組合物，所述產物與可藥用的賦形劑組合。19.根據權利要求1-17任一項的產物作為一種或多種由激酶催化的反應的抑制劑的用途。20.根據權利要求19的產物的用途，其中所述激酶選自KDR和Tie2。21.根據權利要求l-20任一項的產物的用途，用於製備用來治療病理狀態的藥物。22.根據權利要求21的用途，特徵在於所述病理狀態是癌。23.以下通式(Ib)產物的製備方法formulaseeoriginaldocumentpage8其中R!、R3、R4b、Rs、X、Ar、L和A如在權利要求1中所定義，和R4a是H,特徵在於使以下通式(II)產物formulaseeoriginaldocumentpage8其中R，3是R3或R3的前體，和X、R!、R3和R5如在權利要求1中所定義,與以下式(III)產物反應formulaseeoriginaldocumentpage8其中R樸、Ar、L和A如在權利要求1中所定義，以得到通式(Ib)產物。24.作為中間產物，通式(II)產物，對於它們而言RVX、R!和Rs如在權利要求23中所定義，和通式(III)產物，對於它們而言R4b、Ar、L和A如在權利要求23中所定義。25.以下通式(II)中間產物的製備方法formulaseeoriginaldocumentpage9其中R，3、X、R,和R5如在權利要求23中所定義，特徵在於使以下通式(IV)產物R5、NO，R廣n、n^((IV)o其中和R5如在權利要求23中所定義，與以下通式(V)產物反應R'「X—Gp(V)其中Gp是保護基團，X和R，3如在權利要求23中所定義，以得到通式(II)產物。26.以下通式(III)中間產物的製備方法oa,、r、R4b其中R4b、Ar和A如在權利要求23中所定義，和L是NH-CO-NH,特徵在於使以下通式(VI)產物〇-Ar—NH2(VI)其中Ar是如在權利要求23中所定義，與以下通式(VII)產物反應^=N\(VII)〇A其中A如在權利要求23中所定義，以得到通式(III)產物。27.以下通式(I)產物的製備方法formulaseeoriginaldocumentpage10其中R!、R3、R4a、R4b、R5、X、Ar和A如在權利要求l中所定義，和L是NHCONH,特徵在於使以下通式(VIII)產物、其中R，3是R3或R3的前體，和X、Ar、&、R3、R4a、1141)和115如在權利要求1中所定義，與以下式(VII)產物反應formulaseeoriginaldocumentpage10其中A如在權利要求i中所定義，以得到以下通式(r)產物formulaseeoriginaldocumentpage10其中前體R，3被轉化為R3以便得到通式(I)產物。28.作為中間產物的通式(VIII)產物，對於它們而言Ar、R，3、X、RrR4a、R4b和R5如在權利要求27中所定義。全文摘要本發明尤其涉及新化學化合物，特別地取代的吡唑，包含它們的組合物和它們作為藥物的用途。文檔編號A61K31/415GK101553473SQ200780045533公開日2009年10月7日申請日期2007年11月9日優先權日2006年11月10日發明者A·奈爾,J·莫傑,K·畢爾加德,M·塔巴特,M·多德森,M·帕特克申請人:賽諾菲-安萬特