旋光性吸附劑的製作方法

2023-06-05 18:11:06

專利名稱:旋光性吸附劑的製作方法
本發明涉及旋光性聚甲基丙烯醯胺類吸附劑，該吸附劑可用於將外消旋混合物分離為相應的旋光對映體，其中的醯胺類與矽膠鍵合在一起。
這種醯胺類可由下列式Ⅰ的可聚合化合物獲得
其中R1是H或甲基，
是由氮鍵連的旋光性仲胺或叔胺或者是通過氮聯結的在其主鏈上具有多達15個碳原子的旋光性胺基酸，R2是氫或甲基。
這些與矽膠相鍵合的聚合物可用作為用於分離外消旋混合物的吸附劑，特別是用於層析分離，而用於高壓層析更好。
這種把外消旋混合物分離為旋光對映體的分離方法是製備化學的一個很重要的問題。除先將外消旋混合物轉變為非對映異構體混合物再根據不同的物理性質將其分離的常規方法外，近年來，分離外消旋混合物的興趣主要集中在層析方法上，特別是使用旋光吸附劑作為固定相。
其問題主要在於尋找可使大多數化學性質不同的外消旋體均能進行分離的旋光吸附劑，從而可以普遍使用。
例如，在交聯劑存在條件下，懸浮聚合旋光性丙烯醯胺和甲基丙烯醯胺，並在適宜的洗脫劑中使已交聯的聚醯胺溶脹後將其用於旋光對映體的分離是眾所周知的(公開於西德專利(DEP)2500523)。但極為不利的是這些材料僅能用於低壓液相層析。在壓力大於5巴時，這些交聯聚醯胺受壓而不透過洗脫劑，致使遷移速率顯著下降。而且，其膨脹程度取決於洗脫劑的組成。對這些凝膠體而言，不能進行高壓液相色譜或梯度洗脫。
本發明的一個目的是要製備和生產合用的吸附劑，這種吸附劑可滿足高效分離各種結構的外消旋混合物的分離方法，並可普遍用於用梯度洗脫的高壓液相色譜。
令人驚奇的是目前已發現，使旋光性聚醯胺鍵接於矽膠等載體上可製成特別好的分離外消旋體的旋光吸附劑，該吸附劑特別適用於高壓液相色譜和/或梯度洗脫。
從而本發明提供了以旋光性聚甲基丙烯醯胺類為基礎的吸附劑，且其中的醯胺是鍵接於矽膠上的。
本發明提供的吸附劑中的旋光性丙烯醯胺或甲基丙烯醯胺由式Ⅰ的可聚合化合物製成，並且該旋光性聚醯胺直接或通過甲基丙烯醯基與矽膠相接。
本發明還提供一種製備旋光性聚合物的方法，其特徵在於在聚合反應條件下至少由甲基丙烯酸部分改性的親水矽膠與式Ⅰ的旋光性單體進行反應。
本發明也提供了鍵接於矽膠上的本發明的聚合物用於將外消旋混合物層析分離為旋光對映體的方法。一般可以使用任何所需旋光性丙烯醯胺或甲基丙烯醯胺作為單體。但以式Ⅰ的單體為好。
較好的式Ⅰ的單體是其中R1是氫或甲基的那些化合物。
較好的
基團是一種旋光性仲胺或叔胺如(S)-苯基乙胺、(S)-環己基苯甲胺、(S)-萘乙胺、(S)-環己基乙胺或(1S，2R)-苯基環丙基胺。
-NR2基團最好是一種主鏈上(即除酯基外)帶有多達15個碳原子的旋光性胺基酸酯。以烷基酯(尤其是乙基酯)和芳基酯為好。例如特別好的是(S)-苯丙氨酸的烷基酯(尤其是乙基酯)和亮氨酸酯或纈氨酸酯。
不僅在胺上，而且在胺基酸衍生物中，R2均以是氫為好。
旋光性化合物的旋光對映體均可使用。
例如，式Ⅰ的單體可由-5℃至60℃的溫度下，最好是在阻聚劑如4-叔丁基鄰苯二酚存在下(S)-苯丙氨酸乙酯與烯丙醯氯進行反應或(S)-環己基乙胺與2-甲基丙烯醯氯進行反應來製取或一般通過旋光性胺類或胺基酸酯類
與2-甲基丙烯酸或丙烯酸進行反應來製取的。在室溫下，在惰性有機溶劑存在下，特別是於二氯甲烷或氯仿等滷代烴溶劑中進行該反應是很有利的。反應時間在約30分鐘至4小時範圍內，主要取決於反應溫度。這些反應條件已在本文中反覆作了敘述。
旋光性聚醯胺最好聯接在親水矽膠上。其中，以二醇類、氨基或氰基改性的矽膠為好。含有二醇基團的矽膠特別好。按此方法進行改性的矽膠是已知的，市場上可以買到。但也可使用其它載體物質，如氧化鋁或氧化鈦。
製備這些鍵接於矽膠上的聚醯胺有兩種較好的途徑。第一種途徑是按常規方法用甲基丙烯酸使用二醇基改性的矽膠發生酯化。酯化反應在-20℃至80℃之間於惰性溶劑中進行為好，而以在室溫下於二惡烷或四氫呋喃中進行反應更好，反應一般進行15分鐘至48小時。最好使用甲基丙烯酸的活性衍生物如甲基丙烯酸酐進行反應。該改性反應至少應有部分得到改性。最終酯化反應程度應超過50%是有利的，超過70%特別好。矽膠上負荷的甲基丙烯酸酯基團為0.5～4.0微摩爾/平方米，最好為2.0～3.0微摩爾/平方米。
然後在懸浮液中，使鍵接於矽膠上的甲基丙烯酸酯與式Ⅰ的單體進行共聚合反應。在自由基引發劑如過氧化二苯甲醯、過氧化二月桂醯和過氧化二鄰甲苯等過氧化物或偶氮二異丁腈等偶氮化合物等存在下按常規方法進行該聚合反應。使反應物懸浮在惰性有機溶劑中，最好是懸浮在苯或甲苯等芳香烴溶劑或環己烷等烴類溶劑中，或懸浮在二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等囟代烴中進行反應。在惰性氣氛(以氮氣為好)中，攪拌該混合物，將其加熱至40℃至100℃(以70℃至90℃為好)。聚合反應時間為約10至60分鐘，以15至30分鐘為好。添加叔丁基鄰苯二酚等阻聚劑終止該聚合反應。過濾分離、充分洗滌和真空乾燥，由此製成與矽膠共價鍵連的聚醯胺。
按同樣方法，以氨基改性的矽膠代替二醇改性的矽膠，與甲基丙烯酸衍生物進行反應並使所得產物與甲基丙烯醯胺單體進行共聚合反應也是可行的。所得產物同樣適用於旋光對映體的分離。
在另一加工途徑中，在通常的聚合反應條件下使親水矽膠直接與式Ⅰ的單體進行反應。結果同樣是使聚醯胺與矽膠相連接，所得產物同樣適用於高壓液相色譜法直接分離旋光對映體。如上所述，進行此加工途徑的聚合反應。
矽膠的比例在所述反應中，單體量(按重量份數計)可在1∶0.05至1∶10範圍內變化，在1∶0.1至1∶0.5範圍內較好，在1∶0.25範圍內最好。
因此，矽膠上聚甲基丙烯醯胺的負荷可以保持在0.5～8.0微摩爾/平方米的範圍內，保持在2.0～4.0微摩爾/平方米的範圍內更好。
本發明的材料通過進行高壓液相色譜法，可以高光學效應分離外消旋混合物成為旋光性物質，而使用未與矽膠相接的聚合物進行分離則是不可能的。對本專業技術領域：
的普通技術人員而言，外消旋混合物初步分離為旋光性異構體的高壓液相色譜法是一種較為熟悉的方法。通常，吸附劑懸浮在洗脫劑中，在壓力下用裝填設備裝入鋼柱中。待分離的外消旋體以溶於適宜洗脫劑中的溶液形式引入鋼柱中。最後，再用洗脫劑在一定流速下進行洗提並進行檢測，可以進行梯度洗脫。
與使用未與矽膠相連接的聚合物的低壓液相色譜法的分離方法相比，使用本發明的吸附劑進行高壓液相色譜分離旋光對映體的優點在於分離時間很短和分離效率較高。所用的洗脫劑最好是烴類(尤以芳香烴類為好)和醚類或其混合物。二噁烷與己烷的混合物特別適用。用本發明的聚合物可以進行許多類別的化合物的外消旋體的分離。
在下列製備及分離實施例中將更詳盡地說明本發明的聚合物。
實施例1a.將1.5克甲基丙烯酸溶於10毫升二噁烷並將0.8克二異丙基乙胺溶於30毫升二噁烷，在氮氣流下將所得溶液加至20毫升二噁烷與2.5克二醇相(矽膠LichrosorbRDiol5微米，E.Merck)形成的懸浮液中，室溫下攪拌該混合物30分鐘，放置24小時，吸濾後用二惡烷洗滌並乾燥。製成白色產物〔C(碳)＝8.27%，H(氫)＝1.76%〕。
b.將7.5克(S)-N-丙烯醯基苯丙氨酸乙酯溶於20毫升甲苯並將22毫克偶氮二異丁腈溶於10毫升甲苯中，在氮氣保護下將所得溶液加入10毫升甲苯與2.5克實施例1a中製備的矽膠甲基丙烯酸酯形成的懸浮液中，在80℃下攪拌該混合物15分鐘。將200毫克叔丁基鄰苯二酚溶於10毫升甲苯中加至混合物中以終止該聚合反應，再進行過濾、洗滌和乾燥。得到3.0克白色吸收劑(C＝21.35%，H＝3.1%，N＝1.16%)，該吸收劑帶有約20%(重量)的聚丙烯醯胺。
實施例2按實施例1b的方法，使矽膠甲基丙烯酸酯(按實施例1a製備)與(S)-苯乙基甲基丙烯醯胺進行反應製備相應的矽膠聚甲基丙烯醯胺，但聚合反應時間為30分鐘。
按同樣方法使用(S)-環己基乙基甲基丙烯醯胺和矽膠甲基丙烯酸酯製備矽膠(S)-環己基乙基聚甲基丙烯醯胺。
實施例3將7.5克(S)-N-丙烯醯苯丙氨酸乙酯和22毫克偶氮二異丁腈溶於40毫升甲苯與2.5克矽膠(LichrosorbRDiol5微米，E.Merck)形成的懸浮液中，在80℃氮氣氛下加熱攪拌15分鐘，終止該反應，並洗滌、乾燥所得產物。結果獲得2.8克白色吸收劑(C＝12.48%，H＝2.06%，N＝0.65%)。
實施例4將1.25克(S)-丙烯醯苯丙氨酸乙酯和44毫克偶氮二異丁腈溶於100毫升環己烷與5.0克矽膠(LichrosorbRDiol5微米，E.Merck)形成的懸浮液中，在80℃氮氣氛中加熱攪拌15分鐘，終止該反應，並洗滌、乾燥所得產物。
實施例A在450～500巴的壓力下，將30毫升異丙醇與吸附劑的懸浮液加入鋼柱(250×4毫米)中。
以0.5～2.0毫升的遷移速率、20～100巴的壓力層析分離微克級量的3～15微克外消旋體在二噁烷中的溶液，所產生的壓力取決於洗脫劑和遷移速率。在流動池中以254毫微米的光波進行檢測。
下表列出對於多種外消旋體進行層析分離試驗的結果。
吸收 洗脫劑 流速 旋光對映體的劑外 消旋體 正己烷/二噁烷 毫升/分鐘 洗出體積(毫升)A 去甲羥基安定 75∶25 1.0 51.8 55.8A 甲噁安定 80∶20 0.5 12.3/ 15.9/13.8 18.3(diast.)A Penflutizide 53∶47 1.5 41.4 46.8B N-去甲基氯苯 65∶35 1.0 35.4 43.8甲酮B 環戊氯噻嗪 40∶60 2.0 54.9 86.7C 酞胺哌啶酮 75∶25 1.0 17.1 23.4C 新抗凝 75∶25 1.0 34.2 39.0D Lopirazepam 50∶50 1.0 40.8 49.2D 氯苯甲酮 75∶25 1.0 19.8 23.4D 氯噻酮 55∶45 0.7 30.2 36.1吸收劑A如實施例16所述方法製備。
吸收劑B如實施例2所述方法製備。
吸收劑C矽膠環己基乙基聚甲基丙烯醯胺，如實施例2所述方法製備。
吸收劑D如實施例3所述方法製備。
這些結果表明，本發明的材料非常適用於用高壓液相色譜法進行旋光對映體的分離。旋光對映體的洗出體積得到了足夠寬的分離，基本上獲得了很好的分離基線(base line separation)。
權利要求
1.以旋光性聚甲基丙烯醯胺為主體的吸附劑，其中這些醯胺類與矽膠相鍵接。
2.以由可聚合的式Ⅰ的化合物獲得的旋光性聚甲基丙烯醯胺類為主體的吸收劑
其中R1是H或甲基，
是旋光性仲胺或叔胺或通過與氮鍵接的在主鏈上具有多達15個碳原子的旋光性胺基酸酯，R2是H或甲基，其特徵在於，旋光性聚甲基丙烯醯胺直接或通過甲基丙烯醯基與矽膠相接。
3.製備旋光性聚合物的方法，其特徵在於，使矽膠或經過親水改性的矽膠(如果需要，在用甲基丙烯酸至少部分酯化後)與式Ⅰ的旋光性單體在聚合反應條件下進行反應。
4.根據權利要求
3的方法，其特徵在於，所用的經過親水改性的矽膠是含有二醇基的矽膠。
5.根據權利要求
1或2的鍵接於矽膠的聚合物的用途，用於將外消旋混合物層析分離為旋光對映體。
專利摘要
本發明涉及以旋光性聚甲基丙烯醯胺為主體的吸附劑，它可用於使外消旋混合物分離為其旋光對映體，其中的醯胺與矽膠相鍵接。
文檔編號C08F220/54GK87104030SQ87104030
公開日1987年12月16日 申請日期1987年6月5日
發明者戈特弗萊德·布拉斯赫克, 維爾訥·弗萊恩克爾, 維爾訥·布洛克爾, 約希姆·金克爾 申請人:默克專利股份有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan