作為抗腫瘤劑的雙(吖啶甲醯胺)和雙(吩嗪甲醯胺)的製作方法

2023-07-01 23:35:11 2

專利名稱：作為抗腫瘤劑的雙(吖啶甲醯胺)和雙(吩嗪甲醯胺)的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作抗腫瘤劑的化合物，涉及其生產及含有該化合物的藥用組合物。
已知通過嵌入逆向結合DNA的許多化合物主要通過其對拓撲異構酶的抑制作用具有細胞抗增生性質及在體內具有抗腫瘤作用。例如，吖啶衍生物amsacrine[Issell，Cancer Treat.Rev.1980，7，73]，asulacrine[Harvey等，Eur.J.Cancer，1991，27，1617]和吖啶甲醯胺[Finlay等，Eur.J.Cancer 1996，32A，708]為臨床抗腫瘤藥物或臨床試驗抗腫瘤藥物，及已有報導相關的9-氮雜吖啶(吩嗪)在動物模型中具有體內抗腫瘤性質[Rewcastle等，J.Med.Chem.，1987，30，843]。
已發現，雙(吖啶甲醯胺)和雙(9-吩嗪甲醯胺)衍生物系列具有抗腫瘤性質。因而本發明提供式(I)雙(吖啶甲醯胺)或雙(吩嗪甲醯胺)衍生物，或其藥學上可接受的酸加成鹽或其N-氧化物。所述式(I)如下
其中，每個X在已知分子式中可以相同或不同，為-CH＝或-N＝；每個R1-R4可以相同或不同，為H、C1-C4烷基、OH、SH、NH2、C1-C4烷氧基、芳基、芳氧基、NHR、N(R)2、SR或SO2R，其中R是C1-C4烷基、CF3、NO2或滷素，或R1和R2與其連接的碳原子一起形成亞甲基二氧基；每個R5和R6可以相同或不同，為H或C1-C4烷基；Z是(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n、(CH2)nN(R7)(CH2)n、(CH2)nN(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n或(CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n、(CH2)nCONH(CH2)m或(CH2)nCONH(CH2)mNHCO(CH2)n，其中R7是H或C1-C4烷基及n和m可以相同或不同，分別為1-4的整數；下述情況除外，所述化合物中X是N、R1-R6中的每一個是H，甲醯胺部分連接於各個吩嗪環的位置1上及Z是(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)3NH(CH2)3、(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3、(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2或(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3。
在式(I)中的各個三環生色團的環的編位根據X是-CH＝(吖啶衍生物)或-N＝(吩嗪衍生物)而不同。關於三環的部分，各種情況所用的數環法如下
(X是-CH＝)
(X是-N＝)式(I)中的取代基R1和R2，及R3和R4可以佔據代表性三環生色團的任一可能的環位置。這樣，當在三環部分的X是-CH＝時，則R1和R2，或者如果可能，R3和R4可以連接於沒有由甲醯胺部分-C(O)-N(R5)-佔據的任一可能的環位置1-8。所述甲醯胺部分反過來可連接於任一環位置1、2、3和4，優選位置1或4。一般而言，當在已給的三環部分生色團的X是-CH＝時，則R1和R2，或者如果可能，R3和R4中之一是氫，其它基團是氫或如上述式(I)定義的連接於任一環位置1-8的取代基，以及所述甲醯胺部分連接於位置1或4。
當在三環部分的X是-N＝時，則R1和R2，或者如果可能，R3和R4可以各自連接於沒有由甲醯胺部分佔據的任一可能的環位置1-4和6-9，尤其是位置6-9中的一個。所述甲醯胺部分反過來可連接於環位置1和2之一，優選位置1。一般而言，當在已給的三環部分生色團的X是-H＝時，則R1和R2，或者如果可能，R3和R4中之一是氫，其它基團是氫或如上述式(I)定義的連接於任一環位置1-4或6-9的取代基，尤其是位置6、7、8或9，以及所述甲醯胺部分連接於位置1或4。
當式(I)中左側和右側三環生色團是相同的時，所述化合物是結構對稱的。當該兩個生色團因一個或多個取代基的限定不同時，所述化合物是結構不對稱的。在本發明優選的方面，所述化合物是結構對稱的。
C1-C4烷基可以是線性的或分支的，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。類似的，C1-C4烷氧基可以是線性的或分支的，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。滷素是例如，氟、氯、溴或碘。
在本發明的一個方面，所述化合物是式(Ia)的雙(吖啶甲醯胺)衍生物，或其藥學上可接受的鹽或其N-氧化物
其中，各R1和R3可以相同或不同，為C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或滷素，各R2和R4可以相同或不同，為H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或滷素以及R5和R6各自是H。
在本發明的另一個方面，所述化合物是式(Ib)的雙(吩嗪甲醯胺)衍生物，或其藥學上可接受的鹽或其N-氧化物
其中，R1和R3各自可以相同或不同，為C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或滷素，R2和R4各自可以相同或不同，為H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或滷素以及R5和R6各自是H。
本發明化合物的具體實施例藉助於其取代類型，在下述表1中描述。所述化合物均為對稱的，即其左側部分三環生色團與其右側部分相同。這樣，式(I)中R1＝R3及R2＝R4。表1No. R1＝R3R2＝R4X Z11-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)321-Cl H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)332-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)342-Cl H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)353-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)365-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)375-Et H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)385-ipr H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)395-ph H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)310 5-OMe H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3115-F H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3125-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3135-Br H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3145-CF3H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3156-OMeH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3166-F H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3176-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3186-Br H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3196-CF3H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3206-NMe2H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3217-Me H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3227-Et H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3237-iprH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3247-tBuH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3257-ph H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3267-OMeH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3277-F H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3287-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3297-Br H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3308-Me H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3318-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3325-Me 7-Me -CH＝(CH2)3NMe(CH2)333HH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)334HH-CH＝(CH2)2NH(CH2)235HH-CH＝(CH2)3NH(CH2)336HH-CH＝(CH2)3NpipN(CH2)337#HH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)338HH-N＝ (CH2)3NMe(CH2)339#H H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3406-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3416-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3427-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3437-OMe -N＝(CH2)3NMe(CH2)3447-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3458-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3468-OMe H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3479-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3489-MeH -N＝(CH2)3NpipN(CH2)3499-MeH -N＝(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2509-OMe H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3519-OPh H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3529-F H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3539-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3549-NMe2H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3555-NMe2H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3567-NMe2H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3575-Me8-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3581-Me5-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3598-Cl5-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3601-Cl5-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3613-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3623-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3632-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3648-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3656-Me9-Me -N＝(CH2)3NMe(CH2)3666-Cl9-Me -N＝(CH2)3NMe(CH2)367 4-Me H -N＝(CH2)3NMe(CH2)368 9-Me H -N＝(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)369 6-Me 9-Me -N＝(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)270 9-Me H -N＝(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)371 5-Me H -CH＝ (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)272 H H -CH＝ (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)273 9-Me H -N＝(CH2)2NH(CH2)3NH(CH2)274 6-Cl 9-Me -N＝(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)274a 9-Me H -N＝(CH2)2NMe(CH2)2NMe(CH2)2No.生色團 Z 生色團75 吖啶-4-甲醯胺(CH2)3NMe(CH2)3吩嗪-1-甲醯胺76 5-甲基吖啶-4-甲 (CH2)3NMe(CH2)39-甲基吩嗪-1-甲醯胺醯胺77 吩嗪-1-甲醯胺(CH2)3NMe(CH2)39-甲基吩嗪-1-甲醯胺78 5-甲基吖啶-4-甲 (CH2)NH(CH2)2-NH 9-甲基吩嗪-1-甲醯胺醯胺 (CH2)279 吖啶-4-甲醯胺(CH2)2NH(CH2)2- 吩嗪-1-甲醯胺NH(CH2)2#表示在吖啶或吩嗪2-位的甲醯胺。在全部其它情況下甲醯胺在吖啶的4位(X是-CH＝)和吩嗪的1位(X是-N＝)。
式(I)化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽以及其N-氧化物由下述方法來製備，該方法包括兩摩爾的式(II)吖啶甲酸或9-氮雜吖啶甲酸(吩嗪甲酸)衍生物與一摩爾的式(III)雙(胺)反應，所述式(II)如下
其中R1、R2和X定義如上及A是OH、Cl或N-咪唑基，所述式(III)如下NHR5-Z-HNR6(III)其中，R5、R6和Z定義如上，及，如果需要，可轉變所得化合物成為其藥學上可接受的酸加成鹽或其N-氧化物。本偶合反應一般在非-羥基溶劑中進行，優選THF。該反應可於溫度-10℃~50℃之間容易地進行。
式(I)衍生物經過常規方法，可轉變成藥學上可接受的酸加成鹽，並且鹽可轉變成游離化合物。例如，所述酸加成鹽可通過用合適量的所需酸，以常規方法與所述游離鹼接觸製得。合適的鹽包括有機和無機酸的鹽。合適的酸的實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、甲磺酸等。根據結構及其條件，所述化合物可生成多陽離子形式。
式(I)化合物任選轉變成其它式(I)化合物，可通過常規方法進行。例如，在式中化合物的氟基團可由氨基或巰基替代，分別得到胺或硫代醚；式(I)化合物中的苯酚基或硫醇基可以烷基化，分別得到醚或硫代醚；氨基可以醯化得到N-乙酸鹽；以及硝基可以還原得到胺。這些均為常規的有機化學中的轉變方法。
式(I)化合物可以通過常規技術轉變成相應的N-氧化物，例如通過將其溶於CH2Cl2中，並用2-(苯基磺醯基)-3-苯基氧雜吖啶，於0℃~60℃(優選20℃)處理15分鐘-24小時(優選1小時)。
所述游離鹼形式可以通過用鹼處理所述鹽形式而生成。所述游離鹼形式與其代表性鹽形式在某些物理性質方面是不同的，但是對於本發明的目的，其等價於代表性游離鹼形式。
通式(III)雙(胺)是已知化合物，可商業購得或由文獻所述方法製得。此種化合物的具體實例包括NH2(CH2)6NH2，NH2(CH2)3O(CH2)3NH2，NH2(CH2)3NH(CH2)3NH2，NH2(CH2)3NMe(CH2)3NH2，NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2和NH2(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3NH2。
式(II)取代吖啶酸(其中X是CH及A是OH)可通過在Atwell等，在J.Med.Chem.，1984，27，1481中所述的方法製備。這包括如下述圖式1描述的相應的式IV吖啶酮-4-甲酸的Al/Hg還原，接著用FeCl3或其它溫和的氧化劑再氧化。
圖式1式IV吖啶酮-4-甲酸可依次通過各種已知方法製備，包括Denny等在J.Med.Chem.，1987，30，658中所述的取代鄰氨基苯甲酸和滷代酸的Jourdan-Ullman偶合，Rewcastle和Denny在Synthesis，1985，217中所述的碘代間苯二酸與取代苯胺的Jourdan-Ullman偶合或Rewcastle和Denny在Synthesis，1985，220中所述的取代二苯基碘鎓甲酸鹽與取代苯胺的反應，接著通過二苯基胺二酸和用PPA或PPE生成的二苯基胺單酯的環化，得到所述吖啶酮。式II吖啶-4-甲酸(其中A是OH)與1.1當量的1，1』-羰基二咪唑，於10-40℃，在DMF中反應10分鐘至24小時，得到式II化合物的相應imidazolide衍生物。這些可經過濾分離，並與0.5當量的式III雙胺反應，得到所需式I化合物。
一些用作製備通式(I)化合物的有用中間體的式(II)取代吖啶-4-甲酸及其衍生物是新化合物。類似的，本發明進一步提供式(IIa)化合物
其中X、R1和R2如式(I)所定義，及A是OH、Cl、N-咪唑基或OR，其中R是分支的或非分支的、飽和的或不飽和的C1-C6烷基、或芳基，下述化合物除外，其中(i) X是CH，A是OH，R1和R2之一是H，並且另一個是H、Cl、OMe或Me，以及-COA部分在三環生色團的4-位；及(ii) X是N，A是OH，R1和R2之一是H，並且另一個是H、Cl、OMe或Me，以及-COA部分在三環生色團的1-位。
這些式(IIa)新化合物可以通過下述圖式2所詳細描述的方法製備。類似的，本發明進一步提供生成式(IIa)化合物的方法，該方法包括式(X)化合物的環合。所述式(X)化合物如下
其中R1和R2如上所定義。所述環化反應一般在酸條件下進行，例如用純三氟乙酸，在溫度20℃-60℃下進行12小時。式(X)化合物如下述圖式2製備
在圖式2中，R1和R2如上述通式(I)所定義。所述取代二苯基胺的酸(VII)通過由取代鄰氨基苯甲酸(V)與2-滷代苯甲酸甲酯(VI)，一般為碘代苯甲酸酯和銅催化劑，在極性溶劑，通常為丁-2，3-二醇中偶合形成。這可見Rewcastle和Denny在Synth.Comm.，1987，17，309中的介紹。取代二苯基胺的酸與1，1』-羰基二咪唑(CDI)在極性溶劑，通常在THF中反應，得到式(VIII)imidazolide，該化合物直接經過量的金屬還原劑(合適的硼氫化鈉)還原得到式(IX)醇。
所述醇在極性溶劑，一般為乙酸乙酯或丙酮中，用固體MnO2氧化，得到相應的式(X)醛，該醛如上述環合，生成式(II)化合物的取代吖啶酯(其中A是OMe)。這些酯在酸性或鹼性條件下水解，得到相應式(II)化合物的酸(其中A是OH)。這些依次可用1，1』-羰基二咪唑在極性溶劑(優選乾燥的DMF)中的反應來活化，得到相應式(IIa)化合物的imidazolide衍生物(其中A是N-咪唑基)，或通過用亞硫醯氯，在惰性溶劑，一般為二氯甲烷中處理，得到相應式(II)化合物的醯氯(其中A是Cl)。
所述後一中間體可用上述式(III)雙(胺)偶合，得到所需的通式(I)化合物。此外，所述式(II)取代吖啶酯(其中A＝OMe)可以直接用通式III雙(胺)，在極性溶劑，優選乙醇或異丙醇中反應，得到通式(I)化合物。
所述吩嗪酸，即式II化合物(其中X是N及A是OH)可由文獻報導的方法製得。實例包括J.Med.Chem.1987，30，843；Synth.Comm.1987，17，1171；EP-A-172，744及Chem.Abstr.1986，105，97496p。這些可由上述指出的方法，轉變成通式I化合物。
此外通式(I)化合物也可以由下述圖式3指出的通法製得。在本方法中，式(II)化合物(其中A是咪唑基)與式(XI)單保護胺反應，得到式(XII)中間體。除去R8保護基，得到式(XIII)胺，該胺可與另一當量式(II)化合物(其中A是imidazolide)偶合，得到式(I)化合物。在圖式3中，R1-R5、Z和R6定義如上述式(I)，除下述情況外，其中R7可以是BOC、三苯甲基、CO2CF3或其它適當的胺保護基，以及R8定義為BOC、三苯甲基、CO2CF3或其它適當的胺保護基。
圖式3已經發現式(I)化合物及其鹽和N-氧化物在生物試驗中具有抗腫瘤活性。所得結果見下述實施例78。所述化合物具有可忽略的毒性，因而可用作抗腫瘤劑。植入(harbouring)腫瘤的人或動物受試者可以用包括給服式(I)化合物或其鹽或N-氧化物的方法治療。癌症患者的病情可得到改善。可以用式(I)化合物治療的腫瘤的實例包括，肺和結腸腫瘤，黑色素瘤和中樞神經系統(CNS)腫瘤。
本發明化合物可以各種劑量形式給藥，例如以片劑、膠囊劑、糖衣或薄膜包衣片劑、液體溶液劑或懸浮劑口服給藥，或非腸道給藥例如肌內、靜脈內，或皮下給藥。因而本發明化合物可以通過注射或輸注給藥。
所用劑量取決於包括年齡、體重和患者的病情以及給藥途徑等因素。然而，當本發明化合物單獨對成年人給藥時，各給藥途徑所採用的劑量一般是50mg/m2-5g/m2。可按此劑量例如每日1-5次大劑量(bolus)輸注給藥(例如每日3次輸注數小時，如3小時)及/或重複給藥。
本發明式(I)化合物及其鹽和N-氧化物製成用作藥用或獸用的組合物。因而本發明進一步提供包括藥用或獸用可接受的載體或稀釋劑及，作為活性成分的式(I)化合物或鹽或其N-氧化物的藥用或獸用組合物。所述組合物一般按照以下常規方法製備，並且以藥用或獸用合適的形式給藥。
例如，固體口服形式可以含有與活性化合物一起的稀釋劑如乳糖、右旋葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；潤滑劑如矽石粉、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙烯乙二醇；連接劑如澱粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如澱粉、藻酸、藻酸鹽或甘油酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)；泡騰混合物，染料；甜味劑；潤溼劑如卵磷脂、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸酯。此種製劑可按已知方法例如通過混合、制粒、壓片、包糖衣或薄膜包衣來製備。
口服給藥的液體分散劑可以是糖漿劑、乳化劑及懸浮劑。所述糖漿劑可含有例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作為載體。特別是糖漿劑可以含有例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作為載體。特別是用於糖尿病患者的糖漿劑，可以僅含有例如山梨醇產品作為載體，所述山梨醇不代謝成葡萄糖或僅有很少量代謝成葡萄糖。所述懸浮劑和乳化劑可以含有例如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇作為載體。
用於肌內注射劑的懸浮劑或溶液劑可以含有與所述活性成分一起的藥學上可接受的載體如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、甘油如丙烯甘油，以及如果需要，含有合適量的利多卡因鹽酸鹽。一般式(I)化合物製成鹽酸鹽或其它藥學上可接受的鹽的水溶液製劑。用於靜脈注射或灌注的溶液劑可以含有載體例如，一般注射用水的無菌水。
下述實例通過參考圖將進一步介紹本發明，其中

圖1是在下述實施例80中所述的在小鼠體內實驗中腫瘤體積(mm3)(y軸)對時間(結腸38腫瘤細胞的生長延長的天數時間)(x軸)的曲線。
實施例1通過圖式1的方法製備表I的化合物22。
將2-碘代間苯二酸(2.92g，10mmol)、4-乙基苯胺(1.82g，15mmol)、CuCl(1g)、2，3-丁二醇(12ml)和苯(10ml)的混合物加熱並攪拌，期間允許蒸除苯。當反應混合物的內溫達100℃時，加入N-乙基嗎啉(6ml)，將該反應混合物於120℃再攪拌4小時。然後用0.5M NH4OH(50ml)稀釋該反應混合物，用活性碳處理並用硅藻土過濾。用2M HCl酸化得到沉澱，該沉澱用EtOAc(2×100ml)提取，用硅藻土過濾並進一步用0.5M NH3(100ml)提取。用濃HCl酸化並對分離的產物重結晶得到2-[(4-乙基)苯基氨基]間苯二酸(2.36g，83％)，mp(EtOAc/石油醚)194.0-195.4℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.15(t，J＝7.6，3H，CH3)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H，H-2』和H-6』或H-3』和H-5』)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H，H-3』和H-5』或H-2』和H-6』)，7.92(d，J＝7.6Hz，2H，H-4和H-6)，9.65(br s，1H，NH)和12.90(br s，2H，2×COOH)。分析(C16H14NO4)C，H，N。
上述二酸(1.43g，5mmol)與多磷酸(38g)的反應，通過在120℃加熱該混合物2小時來進行。冷卻該混合物，倒進沸水(250ml)中，得到黃色沉澱的懸浮液。濾出該沉澱並溶於加熱的MeOH(100ml)和1M NaOH(100ml)的混合物中，然後趁熱過濾。用冰乙酸酸化此混合物得到黃色固體，該固體重結晶得到7-乙基-9-氧雜吖啶-4-甲酸(1.14g，89％)，mp(H2O)301℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.26(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.64(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H，H-6)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H，H-5)，8.04(br s，1H，H-8)，8.42(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H，H-3)，8.52(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H，H-1)，11.98(s，1H，NH)和13.85(br s，1H，COOH)。分析(C16H13NO3)C，H，N。
將上述吖啶酮酸(1.00g，3.75mmol)在50％EtOH水液中的懸浮液攪拌並加熱，然後加入足夠量的三乙胺得到亮黃色溶液。將部分鋁箔(0.83g)於EtOH中的HgCl2(3g)溶液中汞齊化，然後用30分鐘加入到上述激烈沸騰的溶液中。在通過tlc觀察該反應完成後，過濾該反應混合物，並將收集的固體用EtOH水液中的KOH溶液洗滌。濾液用濃HCl強烈酸化，並用FeCl3在回流下處理45分鐘。該反應混合物在減壓下濃縮，並加入足夠的乙酸鉀直至pH中性。冷卻時產生產物的結晶，並過濾及對所得棕色固體重結晶，得到7-乙基吖啶-4-甲酸(0.77g，82％)，mp(丙酮)210-211.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.35(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，7.83(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，7.97(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H，H-6)，8.09(br s，1H，H-8)，8.26(d，J＝9.0Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H，H-1)，8.71(br d，J＝7.0Hz，1H，H-3)，9.43(s，1H，H-9)，17.09(br s，1H，COOH)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
於50℃，在乾燥DMF(50ml)中，將上述的吖啶酸(0.30g，1.2mmol)用CDI(0.38g，2.39mmol)處理4小時。減壓除去DMF，將所得油狀物溶於石油醚和CH2Cl2(20ml，3∶1)的混合物中。冷卻，結晶出imidazolide，此粗品物質可用於下述偶合反應。通過將3，3』-二氨基-N-甲基二丙基胺(0.09g)溶於THF(50ml)中，冷至0℃(冰/水)，分次加入粗品imidazolide進行所述偶合。允許該反應混合物於室溫攪拌過夜，除去THF，殘留物用CH2Cl2(100ml)稀釋，接著用1MNa2CO3(50ml)洗滌。該CH2Cl2層用Na2SO4乾燥，減壓除去溶劑，所得棕色油經氧化鋁色譜純化(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脫劑)，得到雙[(7-乙基吖啶-4-甲醯氨基)-丙基]甲胺(22)，為黃色油狀物(0.17g，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，J＝7.5Hz，6H，2×CH3)，2.03-2.11(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.40(s，3H，NCH3)，2.70(q，J＝7.6Hz，4H，2×CH2CH3)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.46(br s，2H，H-8)，7.48(dd，J＝8.9，1.8Hz，2H，H-6)，7.56(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H，H-5)，7.98(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.51(s，2H，H-9)，8.86(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.80(br t，J＝5.0Hz，2H，CONH)。HRMS.(FAB+)m/z計算值C39H42N5O2612.3339，實測值612.3333。實施例2通過圖式1的方法製備表I的化合物1。
已知1-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(1-甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(1)，為黃色油狀物(91％)。1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.09(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.80(d，J＝0.7Hz，6H，2CH3)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.36(ddd，J＝8.2，6.7，0.9Hz，2H，H-6或H-7)，7.43(dd，J＝7.6，0.8Hz，2H，H-2)，7.66(ddd，J＝8.7，6.7，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H，H-5或H-8)，7.99(dd，J＝8.7，0.8Hz，2H，H-8或H-5)，8.78(s，2H，H-9)，8.80(d，J＝7.3Hz，2H，H-3)，和11.77(br t，J＝5.1Hz，2H，2NH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，實測值584.3041。分析(C37H37N5O2.0.5H2O)C，H，N。實施例3通過圖式1的方法製備表I的化合物2。
已知1-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(1-氯代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲基-胺(2)(83％)，mp(CH2Cl2/正己烷)94-96℃。1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.09(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.31(ddd，J＝8.2，6.7，0.8Hz，2H，H-6或H-7)，7.63(ddd，J＝8.7，6.7，1.3Hz，2H，H-7或H-6)，7.67(d，J＝7.9Hz，2H，H-2)，7.74(br d，J＝8.0Hz，2H，H-5或H-8)，7.91(br d，J＝8.7Hz，2H，H-8或H-5)，8.75(d，J＝8.0Hz，2H，H-3)，8.98(s，2H，H-9)，11.45(brt，J＝4.8Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，實測值624.1935。分析(C35H31Cl2N5O2)C，H，N。實施例4通過圖式1的方法製備表I的化合物3。
已知2-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(2-甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(3)，為黃色油狀物(90％)。1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.08(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.60(s，3H，2×CH3)，2.73(t，J＝7.4 Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70-3.77(m，4H，2CH2NH)，7.38(br t，J＝7.8Hz，2H，H-6或H-7)，7.64(ddd，J＝8.6，6.9，1.5Hz，2H，H-7或H-6)，7.76(br s，2H，H-1)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H，H-5或H-8)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H，H-8或H-5)，8.55(s，2H，H-9)，8.76(d，J＝2.2Hz，2H，H-3)和11.79(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，實測值584.3031。分析(C37H37N5O2)C，H，N。實施例5通過圖式1的方法製備表I的化合物4。
已知2-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(2-氯代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲基胺(4)黃色固體(54％)。mp(CH2Cl2/正己烷)175.5-176.5℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.71(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.42(ddd，J＝8.3，6.6，0.9Hz，2H，H-6或H-7)，7.68(ddd，J＝8.7，6.6，1.3Hz，2H，H-7或H-6)，7.74(br d，J＝7.9Hz，2H，H-5或H-8)，7.93-7.96(m，4H，H-1和H-8或H-5)，8.49(s，2H，H-9)，8.74(d，J＝2.5Hz，2H，H-3)和11.52(br t，J＝5.0Hz，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，實測值624.1900。分析(C35H31Cl2N5O2)C，H，N。實施例6通過圖式1的方法製備表I的化合物5。
已知3-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，經過氧化鋁，接著經矽膠色譜純化，得到雙[(3-甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(5)，為淡黃色膠狀物(15％)。1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.84(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.18(s，3H，NCH3)，2.48(s，6H，2×CH3)，2.67(t，J＝6.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.56(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H，H-1或H-2)，7.33(ddd，J＝8.4，6.6，1.0Hz，2H，H-6或H-7)，7.39(br t，J＝5.3Hz，2H，2×NH)，7.58(ddd，J＝8.8，6.6，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.66(d，J＝8.7Hz，H-2或H-1)，7.70(br d，J＝7.9Hz，2H，H-5或H-8)，7.94(d，J＝8.6Hz，2H，H-8或H-5)和8.37(s，2H，H-9)。HRMS(FAB+)m/z計算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，實測值584.3016。實施例7通過圖式1的方法製備表I的化合物6。
已知5-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(5-甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(6)，為黃色油狀物(53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s，6H，2×CH3)，1.97-2.00(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.30(s，3H，NCH3)，2.58(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70(q，J＝6.5Hz，4H，2×CH2NH)，7.37(dd，J＝8.5，6.8Hz，2H，H-7)，7.57(br d，J＝6.7Hz，2H，H-8)，7.61(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.74(br d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，8.03(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.69(s，2H，H-9)，8.94(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.79(br t，J＝5.1Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，實測值584.3044。實施例8通過圖式1的方法製備表I的化合物7。
類似於如上已知5-乙基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶酮-4-甲酸的還原反應[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得到5-乙基吖啶-4-甲酸(79％)。mp(丙酮)239-240.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.43(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，3.27-3.38(m，2H，CH2-由H2O屏蔽)，7.73(br t，J＝7.2Hz，1H，H-2)，7.87(br t，J＝7.8Hz，1H，H-7)，7.93(br d，J＝6.6Hz，1H，H-1)，8.19(br d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，8.57(br d，J＝8.2Hz，1H，H-8)，8.76(br d，J＝6.9Hz，1H，H-3)，9.54(s，1H，H-9)和17.44(br s，1，COOH)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
如上述活化和偶合，得到雙[(5-乙基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]-甲胺(7)，為黃色油狀物(57％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.5Hz，6H，2×CH3)，1.97-2.04(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.61(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.24(q，J＝7.5Hz，4H，2×CH2CH3)，3.69(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.40(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H，H-7)，7.53(dd，J＝6.7Hz，1.0，2H，H-6)，7.60(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H，H-2)，7.74(dd，J＝8.2，1.0Hz，2H，H-8)，8.02(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.69(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)和11.77(br t，J＝5.5Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C39H42N5O2612.3339(MH+)，實測值612.3343。實施例9通過圖式1的方法製備表I的化合物8。
類似於2-碘代間苯二酸和2-異丙基苯胺的反應，得到2-[(2-異丙基)苯基氨基]-間苯二酸(38％)。mp(EtOAc/石油醚)217-219℃。1HNMR[(CD3)2SO]δ1.25(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，3.22-3.29(m，1H，CH)，6.81(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H，H-3』或H-6』)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，6.92-7.02(m，2H，H-4』和H-5』)，7.26(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H，H-6』或H-3』)，7.90(d，J＝7.7Hz，2H，H-4和H-6)，9.69(s，1H，NH)，12.93(br s，2H，2×COOH)。分析(C17H17NO4)C，H，N。
如上述環化得到5-異丙基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸(91％)。mp(H2O)304℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.42(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，3.29-3.41(m，1H，CH)，7.31-7.40(m，2H，H-2和H-7)，7.74(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H，H-6)，8.15(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H，H-8)，8.47(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-3)，8.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-1)，12.48(s，1H，NH)，14.07(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO3.0.25H2O).C，H，N。
如上還原得到5-異丙基吖啶-4-甲酸(70％)。mp(丙酮)238℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.45(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，3.94-4.05(m，1H，CH)，7.75(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2或H-7)，7.86(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-7或H-2)，7.95(br d，J＝6.9Hz，1H，H-6)，8.18(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H，H-8)，8.55(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.75(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H，H-3)，9.52(s，1H，H-9)，17.39(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO2)C，H，N。
如上活化和環化，得到泡沫狀雙[(5-異丙基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(8)(70％)。1H NMR(CDCl3)δ1.47(d，J＝7.0Hz，12H，4×CH3)，1.96-2.03(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70(q，J＝7.1，6.3Hz，4H，2×CH2NH)，4.15-4.18(m，2H，2×CH)，7.53(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H，H-7)，7.63(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.67(br d，J＝6.6Hz，2H，H-6)，7.83(dd，J＝8.4，1.1Hz，2H，H-8)，8.07(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.80(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)，11.80(br t，J＝5.6Hz，2NH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C41H46N5O2640.3652(MH+)，實測值640.3657。分析(C41H45N5O2)C，H，N。實施例10通過圖式1的方法製備表I的化合物9。
已知5-苯基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(5-苯基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(9)，為黃色油狀物(64％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.26(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.04(s，3H，NCH3)，2.06-2.10(br t，J＝7.7Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.13(q，J＝7.0，6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.43-7.45(m，2H，H-4』)，7.49-7.53(m，4H，H-3』和H-5』)，7.59-7.67(m，8H，H-2，H-2』，H6』，H-7)，7.75(dd，J＝6.7，1.4Hz，2H，H-6)，7.99(dd，J＝8.5，1.3Hz，2H，H-8)，8.09(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.88(s，2H，H-9)，8.94(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.06(brt，J＝6.0Hz，2NH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C47H42N5O2708.3339(MH+)，實測值708.3345。實施例11通過圖式1的方法製備表I的化合物10。
已知5-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(5-甲氧基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(10)，為黃色油狀物(71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.65(q，J＝7.0，5.2Hz，4H，2×CH2NH)，3.87(s，6H，2×OCH3)，6.67(dd，J＝6.5，2.0Hz，2H，H-6)，7.10-7.16(m，4H，H-7和H-8)，7.54(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.86(dd，J＝8.4，1.3Hz，2H，H-1)，8.36(s，2H，H-9)，8.82(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，12.04(br t，J＝4.6Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C37H38N5O4616.2924(MH+)，實測值616.2943。實施例12通過圖式1的方法製備表I的化合物11。
已知如上5-氟-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸的還原[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得到5-氟代吖啶-4-甲酸(90％)。mp(MeOH/H2O)295-298℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.74-7.80(m，1H，ArH)，7.90-7.96(m，2H，ArH)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，8.61(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H，ArH)，8.81(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H，ArH)，9.65(s，1H，H-9)。分析(C14H8FNO2)C，H，N，F。
如上活化和偶合，得到雙[(5-氟代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(11)(96％)，mp(HCl鹽)188℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.06(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，CH3)， 2.73(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.26(m，4H，ArH)，7.56(m，2H，ArH)，7.59(dd，J＝8.4，7.2Hz，2H，H-2)，7.99(dd，J＝8.4 1.4Hz，2H，H-1)，8.64(d，J＝0.6Hz，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.61(t，J＝4.57Hz，2H CONH)。實施例13通過圖式1的方法製備表I的化合物12。
如上已知5-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(5-氯代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(12)，為黃色油狀物(62％)。1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.05(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.33(s，3H，NCH3)，2.64(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH2NH)，7.33(dd，J＝8.4，7.3Hz，2H，H-7)，7.58(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.74-7.77(m，4H，H-6和H-8)，7.96(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.64(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.74(brt，J＝5.3Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，實測值624.1940。實施例14通過圖式1的方法製備表I的化合物13。
已知如上5-溴-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸的還原[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得到5-溴代吖啶-4-甲酸(70％)。mp(MeOH/H2O)327℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.71(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H，H-2)，7.94(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-7)，8.40(dd，J＝8.7，0.8Hz，1H，ArH)，8.50(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H，ArH)，8.64(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H，ArH)，8.85(dd，J＝7.1，1.3Hz，1H，ArH)，9.66(s，1H，H-9)，16.77(br s，1H，COOH)。分析(C14H8BrNO2)C，H，N，Br。
如上活化和偶合，得到雙[(5-溴代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(13)(80％)，mp(HCl鹽)212-214℃。1H NMR(CDCl3)δ2.05(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.33(s，3H，CH3)，2.63(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.28(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.57(dd，J＝8.4，7.2Hz，2H，H-7)，7.81(dd，J＝8.5，0.9Hz，2H，H-1)，7.91(m，4H，ArH)，8.64(s，2H，H-9)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.72(t，J＝5.6Hz，2H)。實施例15通過圖式1的方法製備表I的化合物15。
已知6-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(6-甲氧基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(15)(24％)，mp(HCl鹽)204-206℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.20(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.85(d，J＝4.65Hz，3H，CH3)，3.59-3.69(m，8H，4×CH2)，3.95(s，6H，2×OCH3)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.57(br s，1H，ArH)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H，H-5)，7.97(d，J＝8.35Hz，1H，ArH)，8.25(d，J＝8.35Hz，1H)，8.63(d，J＝6.55Hz，1H，ArH)，9.11(s，1H，H-9)，10.74(br s，1H，NH)，11.21(br s，2H，2×CONH)，14.43(brs，1H，NH)。實施例16通過圖式1的方法製備表I的化合物16。
已知如上6-氟-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸的還原，得到6-氟代吖啶-4-甲酸(91％)。mp(MeOH/H2O)268-270℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.76(td，J＝8.9，2.5Hz，1H，H-7)，7.86(td，J＝8.9，2.5Hz，1H，H-2)，8.21(dd，J＝10.6，2.4Hz，1H，H-6)，8.45(dd，J＝9.3，6.4Hz，1H，H-1)，8.58(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H，ArH)，8.77(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，9.60(s，1H，H-9)，16.67(brs，1H，COOH)。
如上活化和偶合，得到雙[(6-氟代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(16)(57％)，mp(HCl鹽)165.5℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.1Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，CH3)，2.72(t，J＝7.4Hz，6H，2×CH2NCH3)，3.45(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH2NH)，7.28(ddd，J＝9.2，8.0，2.4Hz，2H，H-2)，7.62(dd，J＝8.35，7.2Hz，2H，H-7)，7.69(dd，J＝7.6，2.4Hz，2H，H-3)，7.89(dd，J＝9.2，6.1Hz，2H，H-8)，8.05(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.74(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-5)，11.57(t，J＝4.85Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H31F2N5O2.HCl.4H2O)C，H，N。實施例17通過圖式1的方法製備表I的化合物17。
已知6-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(6-氯代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(17)(62％)，mp(HCl鹽)216-218℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.17(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.87(d，J＝4.7Hz，3H，CH3)，3.30(m，4H，2×CH2)，3.63(m，4H，2×CH2)，7.47(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H，ArH)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H，H-8)，8.28(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H，ArH)，8.38(d，J＝1.7Hz，1H，H-5)，8.64(dd，J＝7.1，1.3Hz，1H，ArH)，9.16(s，1H，H-9)，10.17(br s，1H，NH)，11.09(t，J＝5.7Hz，2H，2×NH)，11.44(br s，2H，2×CONH)。實施例18通過圖式1的方法製備表I的化合物21。
已知7-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(7-甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(21)(73％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.10(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，6H，2×CH3)，2.39(s，3H，NCH3)，2.80(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.30(br s，2H，H-8)，7.35(dd，J＝8.8，1.9Hz，2H，H-6)，7.55(dd，J＝8.4，7.1Hz，2H，H-2)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H，H-5)，7.92(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.36(s，2H，H-9)，8.84(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.74(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH。HRMS(FAB+)m/z計算值 C37H38N5O2584.3026(MH+)，實測值584.3043。實施例19通過圖式1的方法製備表I的化合物23。
類似2-碘代間苯二酸與4-異丙基苯胺的反應得2-[(4-異丙基)-苯基氨基]間苯二酸(62％)，mp(EtOAc/石油醚)208℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.16(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH3)，2.78-2.82(m，1H，CH)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H，H-2』和H-6』或H-3』和H-5』)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H，H-3』和H-5』或H-2』和H-6』)，7.92(d，J＝7.7Hz，2H，H-4和H-6)，9.66(br s，1H，NH)，12.89(br s，2H，2×COOH)。分析(C17H17NO4)C，H，N。
如上環化得到7-異丙基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸(95％)，mp(H2O/MeOH/TEA/AcOH)289-291℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.28(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH3)，3.03-3.07(m，1H，CH)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.70(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H，H-6)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H，H-5)，8.07(d，J＝1.6Hz，H-8)，8.43(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H，H-3)，8.54(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，H-1)，11.93(s，1H，NH)，13.80(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO3.0.25H2O)C，H，N。
如上還原得到7-異丙基吖啶-4-甲酸(95％)，mp(丙酮)186-187℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.37(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH3)，3.15-3.25(m，1H，CH)，7.84(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，8.03(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H，H-6)，8.11(br s，1H，H-8)，8.27(d，J＝9.0Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H，H-1)，8.73(dd，J＝7.0，1.2Hz，1H，H-3)，9.45(s，1H，H-9)，17.10(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(7-異丙基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(23)(73％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.33(d，J＝6.9Hz，12H，4×CH3)，2.04-2.08(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.74(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.03-3.06(m，2H，2×CH)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.58(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.60-7.66(m，4H，H-6和H-8)，8.01(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，8.03(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.66(s，2H，H-9)，8.88(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.85(br t，J＝5.1Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C41H46NsO2640.3652(MH+)，實測值640.3657。實施例20通過圖式1的方法製備表I的化合物24。
類似2-碘代間苯二酸與4-叔丁基苯胺的反應，得到2-[(4-叔丁基)苯基氨基]間苯二酸(93％)，mp(EtOAc/石油醚)221-222℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.24(s，9H，3×CH3)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H，H-2』和H-6』或H-3』和H-5』)，6.99(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H，H-3』和H-5』或H-2』和H-6』)，7.93(d，J＝7.8Hz，2H，H-4和H-6)，9.65(br s，1H，NH)和12.99(br s，2H，2×COOH)。分析(C18H13NO2)C，H，N。
如上環化得到7-叔丁基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸(79％)，mp(H2O/MeOH)326-327.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.37(s，9H，3×CH3)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H，H-2)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H，H-5)，7.88(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H，H-6)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H，H-8)，8.43(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-3)，8.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-1)，11.96(s，1H，NH)和13.85(br s，1H，COOH)。分析(C18H17NO3)C，H，N。
如上還原得到7-叔丁基吖啶-4-甲酸(62％)，mp(丙酮)253-253.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.46(s，9H，3×CH3)，7.83(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2)，8.18(d，J＝1.7Hz，1H，H-8)，8.22(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H，H-6)，8.27(d，J＝9.2Hz，1H，H-5)，8.52(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H，H-1)，8.72(dd，J＝7.1，1.2Hz，1H，H-3)，9.46(s，1H，H-9)和17.11(br s，1H，COOH)。分析(C18H17NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(7-叔丁基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(24)(82％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，18H，6×CH3)，2.04-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.8，5.6Hz，4H，2×CH2NH)，7.59(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.81(d，J＝2.1Hz，2H，H-8)，7.88(dd，J＝9.2，2.1Hz，2H，H-6)，8.05(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H，H-1)，8.07(d，J＝9.3Hz，2H，H-5)，8.73(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.87(br t，J＝5.1Hz，2H，2×(CONH))。HRMS(FAB+)m/z計算值C43H50N5O2668.3965(MH+)，實測值668.3963。實施例21通過圖式1的方法製備表I的化合物25。
已知7-苯基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸的如上還原[Denny等，J.Med.Chem.1987，30，658]，得到7-苯基吖啶-4-甲酸(69％)，mp(丙酮)239-241℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.49(t，J＝7.3Hz，1H，H-4』)，7.60(t，J＝7.3Hz，2H，H-3』和H-5』)，7.86(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2)，7.96(d，J＝7.3Hz，2H，H-2』和H-6』)，8.43(br s，2H，H-6和H-8)，8.58(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H，H-1)，8.64(br s，1H，H-5)，8.74(br d，J＝7.1Hz，1H，H-3)，9.56(s，1H，H-9)，16.93(br s，1H，COOH)。分析(C20H13NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(7-苯基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(25)(90％)，mp(CH2Cl2/MeOH)162-163℃。1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.14(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.42(s，3H，NCH3)，2.82(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.77(q，J＝6.5，5.6Hz，4H，2×CH2NH)，7.40-7.52(m，4H，H-2和H-4』或H-3』和H-5』)，7.48-7.52(m，4H，H-3』和H-5』或H-2和H-4』)，7.63-7.65(m，4H，H-2』和H-6』)，7.82-7.84(m，4H，H-6和H-8)，7.87(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，7.97(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，8.54(s，2H，H-9)，8.80(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.69(br t，J＝5.2Hz，2H，2NH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C47H42N5O2708.3339(MH+)，實測值708.3351。實施例22通過圖式1的方法製備表I的化合物26。
已知7-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(7-甲氧基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(26)(93％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.06(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.74(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.7，5.6Hz，4H，2×CH2NH)，3.88(s，6H，OCH3)，6.89(d，J＝2.7Hz，2H，H-8)，7.32(dd，J＝9.3，2.7Hz，2H，H-6)，7.54(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.85(d，J＝9.3Hz，2H，H-5)，7.94(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.44(s，2H，H-9)，8.82(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.69(br t，J＝5.1Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C37H38N5O4616.2924(MH+)，實測值616.2927。實施例23通過圖式1的方法製備表I的化合物27。
已知7-氟-9-氧代-二氫化吖啶-4-甲酸的如上還原[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，658]，得到7-氟代吖啶-4-甲酸(95％)，mp(MeOH/H2O)267-268℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.87(dd，J＝8.4，7.0Hz，1H，H-2)，8.01(ddd，J＝9.5，8.5，2.3Hz，1H，H-6)，8.13(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H，H-8)，8.45(dd，J＝9.6，5.3Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H，H-1)，8.73(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H，H-3)，9.47(s，1H，H-9)，16.53(br s，1H，COOH)。分析(C14H8FNO2)C，H，N，F。
如上活化和偶合，得到雙[(7-氟代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(27)(57％)，mp(HCl鹽)173.5℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.07Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.73(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.32(dd，J＝8.6，2.7Hz，2H，H-8)，7.42(ddd，J＝9.4，8.1，2.7Hz，4H，H-6)，7.63(dd，J＝7.7，7.2Hz，2H，H-2)，7.96(dd，J＝9.1，4.9Hz，2H，H-5)，7.99(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H，H-1)，8.56(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-3)，11.50(t，J＝4.95Hz，2H，2×CONH)。實施例24通過圖式1的方法製備表I的化合物28。
已知7-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(7-氯代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(28)(75％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.45(dd，J＝9.2，2.3Hz，2H，H-6)，7.63-7.67(m，4H，H-2和H-8)，7.84(d，J＝9.2Hz，2H，H-5)，7.99(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.48(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.42(br t，J＝5.0Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，實測值624.1923。實施例25通過圖式1的方法製備表I的化合物29。
如上還原7-溴-9-氧代-二氫化吖啶-4-甲酸，得到7-溴代吖啶-4-甲酸(59％)，mp(MeOH/H2O)304℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.87(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H，H-2)，8.13(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H，H-6)，8.32(d，J＝9.2Hz，1H，H-5)，8.56(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H，H-1)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H，H-8)，8.74(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H，H-3)，9.48(s，1H，H-9)，16.49(s，1H，COOH)。分析(C14H8BrNO2)C，H，N，Br。
如上活化和偶合，得到雙[(7-溴代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(29)(25％)，mp(HCl鹽)138-142℃。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，CH3)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.55(dd，J＝9.1，2.1Hz，2H，H-6)，7.66(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.76(d，J＝9.2Hz，2H，H-5)，7.83(d，J＝2.1Hz，2H，H-8)，7.99(dd，J＝8.2，1.4Hz，2H，H-1)，8.46(s，2H，H-9)，8.94(dd，7.0，1.5Hz，2H，H-3)，11.41(t，J＝4.9Hz，2H，2×CONH)。實施例26通過圖式1的方法製備表I的化合物30。
已知8-甲基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(8-甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(30)(61％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.10(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.66(s，6H，2×CH3)，2.79(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.09(d，J＝6.9Hz，2H，H-5或H-7)，7.49(dd，J＝8.8，6.8Hz，2H，H-6)，7.62(dd，J＝8.4，7.1Hz，2H，H-2)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H，H-7或H-5)，8.04(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.74(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)和11.78(br t，J＝4.8Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，實測值584.3033。分析(C37H37N5O2.0.5H2O)C，H，N。實施例27通過圖式1的方法製備表I的化合物31。
已知氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合，得到雙[(8-氯代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(31)(88％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.10(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.40(s，3H，NCH3)，2.84(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.1Hz，4H，2CH2NH)，7.10(dd，J＝7.3，0.8Hz，2H，H-5或H-7)，7.33(dd，J＝8.8，7.3Hz，2H，H-2或H-6)，7.65(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-6或H-2)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H，H-7或H-5)，8.06(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H，H-1)，8.86(s，2H，H-9)，8.90(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.36(brt，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，實測值624.1939。分析(C35H31Cl2N5O2)C，H，N。實施例28通過圖式1的方法製備表I的化合物37。
已知吖啶-2-甲酸的活化和偶合，得到雙[(吖啶-2-甲醯氨基)丙基]甲胺(37)(60％)，mp(CH2Cl2/石油醚)199-200℃。1H NMR(CDCl3)δ1.85-1.91(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.65(dd，J＝6.3，5.9Hz，4H，2×CH2NH)，7.41(ddd，J＝8.4，6.6，1.0Hz，2H，H-6或H-7)，7.64(br t，J＝5.3Hz，2H，2×NH)，7.70(ddd，J＝8.9，6.6，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H，H-5或H-8)，8.06(dd，J＝9.1，1.9Hz，2H，H-3)，8.13(dd，J＝8.9，0.8Hz，2H，H-8或H-5)，8.20(d，J＝9.1Hz，2H，H-4)，8.36(d，J＝1.9Hz，2H，H-1)和8.52(s，2H，H-9)。HRMS(FAB+)m/z計算值C35H34N5O2556.2713(MH+)，實測值556.2694。分析(C35H33N5O2)C，H，N。實施例29通過圖式2的方法製備表I的化合物33。
將在乾燥THF(200ml)中的2-[N-(2-羧基苯基)氨基]苯甲酸甲酯溶液[Rewcastle和Denny，Synth.Comm.，1987，17，309](10g，36.9mmol)用CDI(8.97g，55.4mmol)處理。允許該反應混合物於室溫攪拌1小時，然後，imidazolide中間產物不經分離，慢慢加入在H2O(200ml)中的NaBH4(7.00g)懸浮液中。當觀察到反應結束時(tlc；約30分鐘)，用濃HCl淬滅該混合物，並在CH2Cl2(200ml)和NaHCO3(200ml)中分配，有機層用Na2SO4乾燥。除去溶劑及將殘留餾分通過在石油醚/EtOAc(4∶1)柱塞中的閃式矽膠過濾，得到2-[N-(2-羥甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(7.85g，83％)，mp(CH2Cl2/石油醚)69.0-71.0℃。1H NMR(CDCl3)δ1.93(br s，1H，OH)，3.91(s，3H，COOCH3)，4.72(s，2H，CH2OH)，6.74(ddd，J＝8.0，7.0，1.1Hz，1H，H-5)，7.08-7.44(m，6H，H-3，3』4，4』，5』，6』)，7.97(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-6)，9.59(brs，1H，NH)。分析(C15H14NO3)C，H，N。
攪拌的上述醇(7.74g，30mmol)在丙酮(200ml)中的溶液於室溫用MnO2(10g)的懸浮液處理3天，至全部原料消耗掉(tlc)。濾除MnO2(硅藻土)，減壓除去丙酮得到2-[N-(2-甲醯基)苯氨基]苯甲酸甲酯，為淺黃色固體(7.70g，100％)。樣品由EtOAc/石油醚中重結晶，mp 110.0-112.0℃。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H，COOCH3)，6.95-7.03(m，2H，H-4』，5)，7.41-7.45(m，2H，H-5』，6) ，7.50(br d，J＝8.5Hz，1H，H-3或H-6』)，7.61(br d，J＝8.2Hz，1H，H-6』或H-3)，7.65(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H，H-3』)，8.01(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H，H-6)，10.00(s，1H，CHO)，11.26(br s，1H，NH)。分析(C15H13NO3)C，H，N。
將上述醛(210mg，0.8mmol)置於兩口瓶中，通入N2，加入三氟乙酸(10ml)，在N2下該溶液於室溫攪拌15分鐘。減壓除去三氟乙酸，向含有所得粗品吖啶-4-甲酸甲酯的燒瓶中通入氮氣。#然後加入脫氣的2 M在醇水(1∶1)(35ml)中的NaOH溶液，在氮氣下該混合物於50℃攪拌3小時，直至得到清亮溶液，然後用冰AcOH中和，並用EtOAc(3×50ml)提取。蒸發有機層，殘留物經矽膠層析用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脫，得到吖啶-4-甲酸(160mg，87％)mp(Me2CO)196-197℃[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664的報導mp202-204℃]。
#此時的殘留物用CH2Cl2稀釋，並將溶液用Et3N小心中和，接著減壓除去溶劑，殘留物過濾，並以EtOAc/石油醚(1∶3)經閃式矽膠的短柱過濾，得到吖啶-4-甲酸甲酯，為橙色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ4.12(s，3H，COOCH3)，7.53-7.58(m，2H，H-2和H-6或H-7)，7.79(ddd，J＝8.8，6.6，1.4Hz，1H，H-7或H-6)，8.00(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H，H-1)，8.12-8.14(m，2H，H-5，8)，8.30(dd，J＝8.7，0.9Hz，1H，H-3)，8.80(s，1H，H-9)。
將在DMF(25ml)中的吖啶-4-甲酸(4.00g，17.9mmol)的懸浮液，用CDI(3.49g，21.5mmol)處理，並於30℃攪拌2小時。冷卻後，該混合物用CH2Cl2(25ml)處理，接著用石油醚(75ml)處理得到產物的沉澱，收集，並用石油醚/CH2Cl2(4∶1)洗滌，並乾燥，得易吸溼的imidazolide(3.81g，78％)。該物質與N，N-雙(3-氨基丙基)甲胺反應，並經上述過程。所得產物經氧化鋁-90層析，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫純化，得到雙[(吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(33)(83％)泡沫狀物。1HNMR[(CD3)2SO]δ9.06(s，2H，H-9)，8.65(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.24(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.00(t，J＝9.5Hz，4H，ArH)，7.8-7.6(m，4H，ArH)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，3.58(q，J＝6.2Hz，4H，2×NHCH2)，2.65(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.29(s，3H，CH3)，1.91(五重峰，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中結晶得到三鹽酸鹽，mp 168-170℃。分析(C35H33N5O2.3HCl)C，C，N，Cl。實施例30通過圖式2的方法製備表I的化合物34。
吖啶-4-甲酸imidazolide與N，N-雙(2-氨基乙基)胺如上反應，接著該粗產物經MeOH/H2O結晶，得到雙[2-(吖啶-4-甲醯氨基)乙基]胺(34)(84％)。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.57(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)，8.80(s，2H，H-9)，8.46(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.55(t，J＝7.7Hz，2H，ArH)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.27(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，3.73(q，J＝5.5Hz，4H，2×NHCH2)，3.11(t，J＝5.6Hz，4H，CH2NHCH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中結晶得到三鹽酸鹽，mp 182-184℃。分析(C32H27N5O2.3HCl)C，H，N，Cl。實施例31通過圖式2的方法製備表I的化合物35。
類似的吖啶-4-甲酸imidazolide與N，N-雙(3-氨基丙基)胺如上反應，接著所得產物經氧化鋁-90層析，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫純化，得到雙[3-(吖啶-4-甲醯氨基)丙基]胺(35)(80％)油狀物。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.40(t，J＝5.4Hz，2H，2×CONH)，9.19(s，2H，H-9)，8.71(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.32(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.18-8.00(m，4H，ArH)，7.83-7.62(m，4H，ArH)，7.51(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，3.64(q，J＝6.0Hz，4H，2×CONHCH2)，2.86(t，J＝6.7Hz，4H，CH2NHCH2)，1.92(五重峰，J＝6.5Hz，4H，2×CH2CH2CH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中結晶得到三鹽酸鹽，mp 171-173℃。分析(C34H31N5O2.2HCl.2H2O)C，H，N，Cl。實施例32通過圖式2的方法製備表I的化合物36。
類似的吖啶-4-甲酸imidazolide與1，4-雙(3-氨基丙基)哌嗪如上反應，及所得粗產物經CH2Cl2/EtOAc/iPro2O結晶，得到N1，N4-雙[(吖啶-4-甲醯氨基)丙基]哌嗪(36)(91％)。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.39(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)，9.33(s，2H，H-9)，8.73(d，J＝7.0Hz，2H，H-3)，8.38(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.32-8.20(m，4H，ArH)，7.97(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.82-7.63(m，4H，ArH)，3.57(q，J＝6.0Hz，4H，2×NHCH2)，2.6-2.3(m，12H，H-哌嗪，2×CH2CH2CH2N)，1.85(五重峰，J＝6.7Hz，4H，CH2CH2CH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中結晶得到四鹽酸鹽，mp248-253℃。分析(C38H38N6O2.4HCl)O，H，N，Cl。實施例33通過圖式2的方法製備表I的化合物18。
2-碘代苯甲酸甲酯與4-溴代鄰氨基苯甲酸經[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]報導的方法反應，得到4-溴代-2-[(2-甲氧基羰基-苯基)氨基]苯甲酸(70％)，mp(MeOH/H2O)218-219.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.85(s，3H，COOCH3)，7.08-7.12(m，2H，2×ArH)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H，H-3)，7.57(d，J＝3.8Hz，3H，2×ArH)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，10.80(s，1H，NH)，13.33(br s，1H，COOH)。分析(C15H12BrNO4)C，H，N。
imidazolide的生成及其如上還原，得到2-[N-(5-溴-2』-羥甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(81％)。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.91(s，3H，COOCH3)，4.68(d，J＝4.8Hz，2H，CH2)，6.79-6.84(m，1H，ArH)，7.17-7.21(m，2H，2×ArH)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.40-7.43(m，2H，ArH)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H，H-6』)，9.66(s，1H，NH)。如上氧化得到2-[N-(5』-溴-2』-甲醯基)苯氨基]苯甲酸甲酯(兩步得率67％)，mp(MeOH/H2O)122-123℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.95(s，3H，CO2CH3)，7.05-7.11(m，2H，ArH)，7.41-7.52(m，2H，2×ArH)，7.58-7.62(m，2H，2×ArH)，8.03(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，ArH)，9.93(s，1H，O)，11.33(br s，1H，NH)。分析(C15H12BrNO3)C，H，N。
如上環化得到粗品6-溴代吖啶-4-甲酸甲酯，該酯立刻如上水解，得到6-溴代吖啶-4-甲酸(兩步得率100％)，mp(MeOH/H2O)283-285℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.87(dd，J＝8.3，7.15Hz，1H，H-2)，7.99(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H，H-7)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H，H-8)，8.56(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.70(s，1H，H-5)，8.73(dd，J＝7.06，1.4Hz，H-4)，9.57(s，1H，H-9)，16.44(br s，1H，COOH)。分析(C14H8BrNO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(6-溴代吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(18)(91％)，mp(HCl鹽)218-221℃。1H NMR(CDCl3)δ2.07(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.41(s，3H，CH3)，2.76(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.75(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH2NH)，7.42(dd，J＝8.95，1.8Hz，2H，ArH)，7.65(m，4H，ArH)，8.03(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，ArH)，8.25(d，J＝0.9Hz，H-5)，8.67(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.15，1.5Hz，2H，ArH)，11.45(t，J＝5.0Hz，2H，CONH)。實施例34通過圖式2的方法製備表I的化合物14。
2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸與2-碘代苯甲酸甲酯經與[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]報導的方法類似的反應，得到3-三氟甲基2-[(2-甲氧基羰基)苯基氨基]苯甲酸(51％)，mp(MeOH/H2O)113-115℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.89(s，3H，CO2CH3)，6.35(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，6.78(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.30(ddd，J＝7.8，7.8，1.6Hz，1H，ArH，7.59(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.88(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H，ArH)，8.03(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，8.07(d，J＝8.07Hz，1H，ArH)，9.49(s，1H，NH)，13.15(br s，1H，COOH)。分析(C16H12F3NO2)C，H，N，F。
相應的imidazolide的生成，及其立即如上還原，得到粗品2-[N-(2-羥甲基-6-三氟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(100％)，為油狀物。1HNMR[(CD3)2SO]δ3.94(s，3H，CO2CH3)，4.50(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.72(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，6.18(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H，ArH)，6.72(ddd，J＝7.7，7.5，1.0Hz，1H，ArH)，7.23(ddd，J＝8.5，7.1，1.5Hz，1H，ArH)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H，ArH)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.98(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，ArH)，9.25(s，1H，NH)。
上述粗品酯的溶液如上氧化，得到2-[N-(6-三氟甲基-2-甲醯基)苯氨基]苯甲酸甲酯(100％)，mp(MeOH/H2O)122-123℃。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H，CO2CH3)，6.49(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H，ArH)，6.79(td，J＝7.5，1.0Hz，1H，ArH)，7.25(ddd，J＝8.3，6.5，1.6Hz，1H，ArH)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.9-8.01(m，2H，2×ArH)，8.14(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H，ArH)，9.71(br s，1H，CHO)，10.09(s，1H，NH)。分析(C16H12F3NO3)C，H，N。
環化，接著如上水解得，到5-三氟甲基吖啶-4-甲酸(76％)，mp(MeOH/H2O)287-288℃。1H NMRδ7.89-7.98(m，2H，2×ArH)，8.55(d，J＝7.0Hz，1H，ArH)，8.65(td，J＝8.7，1.3Hz，2H，2×ArH)，8.86(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H，ArH)，9.74(S，1H，H-9)，16.13(brs，1H，COOH)。分析(C18H8F3NO4)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(5-三氟甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(14)(52％)，mp(EtOAc/MeOH)231-233℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.81(quin，J＝7.1Hz，4H，CH2CH2CH2)，2.42(s，3H，NCH3)，2.44(t，J＝7.1Hz，4H，CH2NH3)，3.51(q，J＝6.8Hz，4H，NHCH2CH2)，7.73(q，J＝7.4Hz，4H，4×ArH)，8.24-8.29(m，4H，4×ArH)，8.42(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，8.78(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，ArH)，9.30(s，2H，H-9)，10.97(t，J＝5.8Hz，2H，CONH)。分析(C37H31F6N5O2.3HCl.2H2O)C，H，N。實施例35通過圖式2的方法製備表I的化合物19。
4-三氟甲基鄰氨基苯甲酸與2-碘代苯甲酸甲酯經與[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]報導的方法反應，得到4-三氟甲基-2-(2-甲氧基羰基苯氨基)苯甲酸(43％)，mp(MeOH/H2O)206-207℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.87(s，3H，CO2CH3)，7.12(ddd，J＝8.0，6.1，2.1Hz，1H，H-5』)，7.23(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H，ArH)，7.55-7.62(m，3H，3×ArH)，7.95(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H，ArH)，8.12(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)。相應的imidazolide的生成及其立即如上還原，得到2-[N-(5』-三氟甲基-2』-羥甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(86％)，mp(己烷)86-87℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00(t，J＝5.6Hz，1H，OH)，3.92(s，3H，CO2CH3)，4.78(d，J＝5.3Hz，2H，CH2)，6.84(td，J＝7.6，1.1Hz，1H，ArH)，7.15(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H，ArH)，7.31-7.39(m，2H，2×ArH)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.70(s，1H，H-6』)，8.76(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，ArH)，9.72(s，1H，NH)。
如上氧化得到2-[N-(5』-三氟甲基-2』-甲醯基)苯氨基]苯甲酸甲酯(85％)，mp(MeOH/H2O)79.5-80.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.86(s，3H，CO2CH3)，7.20(ddd，J＝8.0，6.2，2.0Hz，1H，ArH)，7.34(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H，ArH)，7.60-7.66(m，3H，3×ArH)，7.98(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H，ArH)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，10.09(s，1H，NH)，11.16(s，1H，CHO)。
如上環化，接著立即水解粗品6-三氟甲基吖啶-4-甲酸甲酯，得到6-三氟甲基吖啶-4-甲酸(81％)，mp(MeOH/H2O)244-246℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.93(t，J＝7.9Hz，1H，H-3)，7.98(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H，ArH)，8.56(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，8.60(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，8.79(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H，ArH)，8.86(s，1H，H-5)，9.66(s，1H，H-9)。
如上活化和偶合，得到雙[(6-三氟甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(19)(60％)，mp(己烷)169-171℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.89(quin，J＝6.6Hz，4H，CH2CH2CH2)，2.28(s，3H，NCH3)，2.66(t，J＝6.8Hz，4H，CH2CH3)，3.56(q，J＝6.1Hz，4H，NHCH2CH2)，7.60(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H，H-7)，7.68(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H，H-8)，8.23(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，ArH)，8.38(s，2H，H-5)，8.55(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，ArH)，9.13(s，2H，H-9)，10.78(t，J＝5.5Hz，2H，CONH)。分析(C37H31F6N5O2.0.5H2O)C，H，N。實施例36通過圖式2的方法製備表I的化合物32。
2-氨基-3，5-二甲基苯甲酸與碘代苯甲酸甲酯如(Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309)報導的反應，產物在矽膠上用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脫純化，得到3，5-二甲基-2-[(2-甲氧基羰基)苯氨基]苯甲酸(73％)，mp(EtOAc/石油醚)210-211.5℃。1H NMR(CDCl3)δ2.07(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，3.97(s，3H，COOCH3)，6.40(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H，H-6』)，6.90-6.94(m，1H，H-4』)，7.28-7.32(m，2H，H-5』和H-4或H-6)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H，H-6或H-4)，8.03(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-3』)，9.45(br s，1H，NH)。
經imidazolide如上還原，得到2-[N-(4，6-二甲基-2-羥甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(86％)，mp(EtOAc/石油醚)105-106℃。1H NMR(CDCl3)δ1.83(br s，1H，OH)，2.13(s，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，COOCH3)，4.51(d，J＝12.8Hz，1H，CH2OH)，4.63(d，J＝12.8Hz，1H，CH2OH)，6.22(d，J＝8.3Hz，1H，H-3)，6.65(brt，J＝7.6Hz，1H，H-5)，7.07(br s，1H，H-3』或H-5』)，7.16(brs，1H，H-5』或H-3』)，7.16-7.22(m，1H，H-4)，7.95(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H，H-6)，9.01(br s，1H，NH)。
如上氧化得到2-[N-(4，6-二甲基-2-甲醯基)苯氨基]苯甲酸甲酯(95％)，mp(EtOAc/石油醚)103-104℃。1H NMR(CDCl3)δ2.19(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，COOCH3)，6.31(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H，H-3)，6.69-6.73(m，1H，H-5)，7.20-7.24(m，1H，H-4)，7.37(d，J＝1.6Hz，1H，H-3』或H-5』)，7.60(d，J＝1.7Hz，1H，H-5』或H-3』)，7.97(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-6)，9.42(br s，1H，NH)，10.14(s，1H，CHO)。
如上環化得到5，7-二甲基吖啶-4-甲酸甲酯(99％)。1H NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H，CH3)，2.88(s，3H，CH3)，4.12(s，3H，COOCH3)，7.49(brs，1H，H-6或H-8)，7.52(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H，H-2)，7.57(brs，1H，H-8或H-6)，8.03(dd，J＝6.8，1.4Hz，1H，H-1或H-3)，8.05(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H，H-3或H-1)，8.61(s，1H，H-9)。如上水解得到5，7-二甲基吖啶-4-甲酸(73％)，mp(MeOH/TEA/AcOH)312-315℃。1H NMR[(CD3)2SO/NaOD]d 2.49(s，部分由DMSO掩蓋，3H，CH3)，7.39-7.45(m，2H，H-1或H-2)，7.49(br s，1H，H-6或H-8)，7.67(br s，1H，H-8或H-6)，7.85(dd，J＝7.7，2.1Hz，1H，H-3)和8.76(s，1H，H-9)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(5，7-二甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(32)橙色油(56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.94-2.05(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.31(s，3H，NCH3)，2.45(s，6H，2×CH3)，2.58(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.70(s，6H，2×CH3)，3.68(dd，J＝7.2，5.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.32(br s，2H，H-6或H-8)，7.41(br s，2H，H-8或H-6)，7.57(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.96(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，8.49(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.75(br t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C39H42N5O2612.3339(MH+)，實測值612.3330。分析(C39H41N5O2.0.5H2O)C，H，N。實施例37製備表I的化合物20。
將雙(6-氟代)物的三鹽酸鹽(16)(0.52g，0.7mmol)與40％二甲胺水液(10ml)置於MeOH(10ml)中，在高壓儲罐中於100℃加熱一星期。減壓蒸發除去溶劑和過量的試劑，加入氨水，該混合物用CH2Cl2提取。蒸發並將殘留物在氧化鋁上層析，用MeOH-CH2Cl2梯度洗脫，得到雙[(6-(二甲基氨基)吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(20)(84％)，mp(由MeOH/EtOAc中得到的HCl鹽)100℃(分解)。1H NMR(在CDCl3中的游離鹼)δ2.03(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.82(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.85(s，12H，2×N(CH3)2)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，6.54(d，J＝2.2Hz，2H，H-5)，6.67(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H，H-7)，7.31(d，J＝9.2Hz，2H，H-8)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H，H-2)，7.86(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H，H-1)，8.21(s，2H，H-9)，8.81(dd，J＝7.2，1.6Hz，2H，H-3)，12.15(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。實施例38製備表I的化合物38。
在DMF(8ml)中的吩嗪-1-甲酸懸浮液[Rewcastle和Denny，Synth.Comm.，1987，17，1171](1.30g，5.8mmol)，用1，1』-羰基二咪唑(1.13g，7.0mmol)處理，並將該混合物於45℃攪拌30分鐘。冷卻後，該混合物用CH2Cl2/石油醚(1∶1)稀釋至粗品imidazolide完全生成。將該粗品imidazolide(1.33g，4.85mmol)加至冰冷卻的，在THF(15ml)中的N，N-雙(3-氨基丙基)甲胺(0.35g，2.41mmol)溶液中。減壓除去揮發物，並於20°攪拌該混合物4小時。將殘留物在CH2Cl2和Na2CO3水液中分配。將該有機物用水洗滌，乾燥並蒸發，及將該殘留物經氧化鋁-90層析，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫，接著由EtOAc/iPr2O中結晶，得到雙[(吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(38)(1.02g，由酸計得率63％)，mp 153-154℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.87(quin，J＝6.5Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.27(s，3H，CH3)，2.62(t，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.53(q，J＝5.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.5-7.8(m，4H，ArH)，7.8-8.1(m，6H，ArH)，8.16(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，8.47(d，J＝6.9Hz，2H，ArH)，10.14(t，J＝5.0Hz，2H，2×NH)。用MeOH/EtOAc/HCl(1當量)處理得到單鹽酸鹽，mp(MeOH/EtOAc)233-235℃。分析(C33H31N7O2.HCl.0.5H2O)C，H，N，Cl。實施例39製備表I的化合物39。
如上活化和偶合吩嗪-2-甲酸，得到雙[(吩嗪-2-甲醯氨基)丙基]甲胺(39)黃色固體(88％)，mp 196-197.5℃。1H NMR(CDCl3)δ1.90-1.96(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，3H，NCH3)，2.64(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.71(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH2NH)，7.66(ddd，J＝8.6，6.6，1.5Hz，2H，H-7或H-8)，7.72(ddd，J＝8.7，6.6，1.5Hz，2H，H-8或H-7)，7.99(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，H-6或H-9)，8.12(dd，J＝8.4，1.3Hz，2H，H-9或H-6)，8.16(m，4H，H-4和NH)，8.21(dd，J＝9.1，1.9Hz，2H，H-3)和8.44(d，J＝1.6Hz，2H，H-1)。分析(C33H31N7O2)C，H，N，HRMS(FAB+)M/z計算值C33H32N7O2558.2617(MH+)，實測值558.2599。實施例40製備表I化合物40已知6-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(6-甲基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(40)(47％)，mp(HCl鹽)228-230℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.06(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.79(s，6H，2×ArCH3)，2.81(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.75(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H，H-8)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArH)，7.87(dd，J＝8.5，7.1Hz，4H，H-3，2×ArH)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.93(br s，2H，2×CONH)。實施例41製備表I化合物41已知6-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Reweastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(6-氯代吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(41)(56％)，mp(CH2Cl2/MeOH)198-200℃。1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.06(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.2Hz，2H，2×CH2NH)，7.62(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-8)，7.74(dd，J＝7.2，1.2Hz，2H，H-7或H-9)，7.91(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H，H-9或H-7)，7.93(dd，J＝8.7，7.1Hz，2H，H-3)，8.39(dd，J＝8.7，1.6Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-2)，10.59(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C33H29Cl2N7O4626.1838(MH+)，實測值618.1840。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N，Cl。實施例42製備表I化合物42已知7-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(7-甲基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(42)(63％)，mp(HCl鹽)213-215℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.06(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.44(s，6H，2×ArCH3)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.75(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.40(dd，J＝8.9，1.6Hz，2H，H-8)，7.62(br s，2H，H-6)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H，H-9)，7.86(dd，J＝8.5，7.1Hz，2H，H-3)，8.22(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-4)，8.86(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.85(t，J＝4.9Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O2.HCl)C，H，N，Cl。實施例43製備表I化合物43已知7-甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(7-甲氧基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(43)(60％)，mp(HCl鹽)225-229℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.03(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.74(t，J＝7.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，3.93(s，6H，2×ArOCH3)，7.10(d，J＝2.7Hz，2H，H-6)，7.28(dd，J＝9.1，3.1Hz，2H，2×ArH)，7.78(d，J＝9.5Hz，2H，H-9)，7.83(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-8)，8.17(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，2×ArH)，8.81(J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.77(t，J＝4.6Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O4.2HCl.3H2O)C，H，N。實施例44製備表I化合物44已知7-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(7-氯代吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(44)(71％)，mp(CH2Cl2/MeOH)173-175℃。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(m，4H，CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.5，5.8Hz，2H，CH2NH)，7.54(dd，J＝9.3，2.4Hz，2H，H-8)，7.84(d，J＝9.3Hz，2H，H-9)，7.90(d，J＝2.5Hz，2H，H-6)，7.92(dd，J＝8.7，7.1Hz，2H，H-3)，8.20(dd，J＝8.7，1.6Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，10.54(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C33H29Cl2N7O4626.1838(MH+)，實測值618.1844。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N，Cl。實施例45製備表I化合物45已知8-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth.Comm.，1987，17 1171]，得到雙[(8-甲基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(45)(76％)，mp(HCl鹽)215℃(分解)(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.16(quin，J＝6.6Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.52(s，9H，NCH3，2×ArCH3)，2.93(m，4H，2×CH2NCH3)，3.76(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，7.77(br s，2H，H-9)，7.86(dd，J＝8.5，7.1Hz，4H，H-3，7)，8.26(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-4)，8.87(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H，H-2)，11.00(br s，2H，2×CONH)。實施例46製備表I化合物46已知8甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth.Comm.，1987，17 1171]，得到雙[(8-甲氧基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(46)(99％)，mp 182-186℃(分解)(MeOH/EtOAc)。1HNMR(CDCl3)δ1.92(m，4H，2×CH2)，2.30(s，3H，NCH3)，2.71(m，4H，2×CH2)，3.60(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，3.85(s，6H，2×ArOCH3)，7.06(s，2H，H-9)，7.19(dd，J＝9.4，2.4Hz，2H，H-7)，7.69(d，J＝9.4Hz，2H，H-6)，7.80(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.11(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，H-4)，8.48(J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，10.39(t，J＝5.4Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O4)C，H，N。實施例47製備表I化合物47已知9-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(9-甲基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(47)(82％)，mp(HCl鹽)262-264℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ1.99(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.79(s，6H，2×ArCH3)，3.75(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.56(d，J＝6.73Hz，2H，H-8)，7.65(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.93(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br s，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O2HCl)C，H，N，Cl。實施例48製備表I化合物48如上活化和偶合9-甲基吩嗪-1-甲酸，接著與1，4-雙(氨基丙基)哌嗪偶合，得到粗品產物，該產物溶於MeOH/AcOH，用活性炭/硅藻土處理並過了過濾，然後用Et3N鹼化，得到雙[(9-甲基吩嗪-1-甲醯胺)丙基]-1，4-哌嗪(48)(45％)游離鹼，mp(MeOH)252-253℃。1H NMR(在D2O中的鹽酸鹽)δ2.07(quin，J＝7.5Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.89(s，6H，2×CH3)，3.10(t，J＝7.0Hz，6H，3×CH2)，3.29(br s，6H，3×CH2)，3.64(t，J＝6.7Hz，6H，3×CH2)，7.92-7.98(m，4H，4×ArH)，8.11(dd，J＝9.6，7.2Hz，2H，2×ArH)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H，2×ArH)，8.45(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，2×ArH)，8.69(dd，J＝7.1，1.3Hz，2H，H-2)。分析(C38H40N8O2.0.5H2O)C，H，N。實施例49製備表I化合物49如上活化和偶合9-甲基吩嗪-1-甲酸，接著與乙三胺(ethylenetriamine)偶合，得到粗品產物，該產物溶於MeOH/AcOH，用活性炭/硅藻土處理並過濾，然後用Et3N鹼化，得到雙[(9-甲基吩嗪-1-甲醯胺)乙基]-1，4-乙二胺(49)(33％)，mp(得自MeOH/EtOAc的HCl鹽)281℃(分解)。1H NMR(在D2O中的鹽酸鹽)δ2.89(s，6H，2×CH3)，3.38(m，8H，4×CH2)，3.90(q，J＝6.9Hz，4H，2×CH2)，7.90(m，4H，4×ArH)，8.07(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.13(d，J＝8.2Hz，2H，2×ArH)，8.44(dd，J＝8.7，1.4Hz，2H，2×ArH)，8.71(dd，J＝7.1，1.4Hz，2H，H-2)。分析HRMS(FAB+)m/z計算值 C34H34N8O22586.61(MH+)，實測值587.29。實施例50製備表I化合物50已知9-甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(9-甲氧基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(50)(86％)，mp(CH2Cl2/MeOH)220-222℃。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.05(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.66(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH2NH)，3.90(s，6H，OCH3)，6.60(dd，J＝6.7，1.9Hz，2H，H-6或H-8)，7.32-7.38(m，4H，H-7和H-8或H-6)，7.84(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.11(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.83(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，11.12(br t，J＝4.7Hz，2H，NH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C35H35N7O4618.2829(MH+)，實測值618.2847。分析(C35H35N7O4)C，H，N。實施例51製備表I化合物51已知9-苯氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Atwell等.，Eur.Pat.Appl.EP 172，744，1986年2月；Chem.Abstr.1986，105，97496p]，得到雙[(9-苯氧基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(51)，為橙色油狀物(51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.73(m， 4H，2×CH2CH2CH2)，1.97(s，3H，NCH3)，2.31(t，J＝7.3Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.43(q，J＝6.4Hz，2H，2×CH2NH)，7.11-7.14(m，6H，H-2』，H-6』和H-6或H-8)，7.18(t，J＝7.5Hz，2H，H-4』)，7.39(t，J＝7.5Hz，4H，H-3』和H-5』)，7.69(dd，J＝8.7，7.6Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H，H-3，H-8或H-6)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)和10.98(brt，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C45H40N7O4742.3142(MH+)，實測值742.3147。實施例52製備表I化合物52已知9-氟代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth，Comm.，1987，17，1171]，得到雙[(9-氟代吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(52)(87％)，mp(CH2Cl2/MeOH)186-187℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.04(m，4H，CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.4Hz，4H，CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.2Hz，2H，CH2NH)，7.30-7.35(m，2H，H-7或H-8)，7.54-7.60(m，2H，H-8或H-7)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H，H-6)，7.94(dd，J＝8.7，7.0Hz，2H，H-3)，8.25(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.95(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C33H29F2N7O4594.2429(MH+)，實測值594.2403。分析(C33H29F2N7O2.0.5H2O)C，H，N。實施例53製備表I化合物53已知9-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(9-氯代吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(53)(86％)，mp(CH2Cl2/MeOH)169-171.5℃。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.03(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.62(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70(q，J＝6.2Hz，2H，CH2NH)，7.64(dd，J＝8.8，7.4Hz，2H，H-7)，7.80(dd，J＝7.2，1.0Hz，2H，H-6或H-8)，7.95(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.01(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H，H-8或H-6)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.99(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C33H29Cl2N7O4626.1838(MH+)，實測值618.1848。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N。實施例54製備表I化合物54將於Me2NH(40％水溶液，20ml)中的9-氟代吩嗪-1-甲酸溶液[Rewcastle等.，J.Synth，Comm.，1987，17，1171]於100℃，在耐壓容器中加熱3小時。所得深紫色溶液用水稀釋，然後用AcOH中和。接著用CHCl3(3×50ml)提取該水溶液，直至將有色物提取淨。有機層進一步用水洗(1×150ml)，接著用Na2SO4乾燥，並減壓除去溶劑。將所的紫色固體溶於極少量CH2Cl2中，加入石油醚直至產生沉澱，得到9-(二甲基氨基)吩嗪-1-甲酸，為暗紫色針晶(210g，95％)，mp 186-187.5℃。1H NMR(CDCl3)δ3.16[s，6H，N(CH3)2]，7.26(dd，J＝6.8，1.8Hz，1H，H-6或H-8)，7.81-7.88(m，2H，H-7和H-8或H-6)，8.01(dd，J＝8.7，7.0Hz，1H，H-3)，8.48(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H，H-4)和8.91(dd，J＝7.0，1.3Hz，1H，H-2)。分析(C15H13N3O2)C，H，N。此物質如上活化和偶合，得到雙[(9-二甲基氨基)吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(54)紅紫色油(78％)。1H NMR(CDCl3)δ1.91-2.00(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.29(s，3H，NCH3)，2.57(t，J＝7.3Hz，4H，CH2NCH3)，3.05(s，12H，2×N(CH3)2)，3.68(q，J＝6.5Hz，2H，CH2NH)，7.07(dd，J＝7.2，1.3Hz，2H，H-6或H-8)，7.65(dd，J＝8.7，7.3Hz，2H，H-7)，7.70(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，H-8或H-6)，7.90(dd，J＝8.6，7.1Hz，2H，H-3)，8.27(dd，J＝8.6，1.4Hz，2H，H-4)，8.87(dd，J＝7.1，1.4Hz，2H，H-2)和10.99(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C37H42N9O2644.3461(MH+)，實測值644.3485。實施例55製備表I化合物55於100℃，將在過量的40％二甲胺/MeOH水溶液中的雙(5-氟代)類似物(11)在加壓容器中加熱8周，然後蒸發除去溶劑，並將殘留物在氧化鋁上層析，得到雙[3-(5-(二甲基氨基)吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(55)(60％)，為泡沫狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.97(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.30(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝7.3Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.01(s，12H，2×N(CH3)2)，3.68(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.12(dd，J＝7.2，0.9Hz，2H，H-6)，7.39(dd，J＝8.4，7.3Hz，2H，H-7)，7.51(dd，J＝8.2，0.8Hz，2H，H-8)，7.62(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.04(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，8.70(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.94(br s，2H，2×CONH)。分析(C39H43N7O2.H2O)C，H。實施例56製備表I化合物56於100℃，將在過量的40％二甲胺/MeOH水溶液中的雙(7-氟代)類似物(27)在加壓容器中加熱6周，然後蒸發除去溶劑，並將殘留物在氧化鋁上層析，得到雙[3-(7-(二甲基氨基)吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(56)(89％)，為泡沫狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.08(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.40(s，3H，NCH3)，2.86(t，J＝7.6Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.99(s，12H，2×N(CH3)2)，3.75(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，6.30(d，J＝2.8Hz，2H，H-8)，7.18(dd，J＝9.5，2.8Hz，2H，H-6)，7.44(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.67(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，7.82(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，H-1)，8.13(s，2H，H-9)，8.69(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.84(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。分析(C39H43N7O2.H2O)C，H，N。實施例57通過圖式1的方法製備表I化合物57在實施例1所述的條件下，使2，5-二甲基苯胺與2-碘代間苯二酸反應，得到N-(2，5-二甲基苯基)間苯二酸。該酸直接與PPA環化，得到5，8-二甲基吖啶酮-4-甲酸(總得率46％)mp(MeOH/H2O)343-346℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.87(s，6H，2×CH3)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H，H-6)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H，H-7)，8.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-1)，8.46(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，H-3)，12.00(br s，1H，NH)，13.93(br s，1H，COOH)。分析(C16H13NO3)C，H，N。
5，8-二甲基吖啶酮-4-甲酸如上還原，得到5，8-二甲基吖啶-4-甲酸(82％)mp(MeOH/H2O)239-241℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.78(s，3H，CH3)，2.83(s，3H，CH3)，7.50(d，J＝6.7Hz，1H，H-6)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，7.88(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，8.62(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.76(dd，J＝7.0，1.4Hz，1H，H-3)，8.61(s，1H，H-9)，17.48(s，1H，COOH)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
5，8-二甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到雙-[3-(5.8-二甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(57)(79％)，mp(CH2Cl2/己烷)119-124℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.31(s，3H，NCH3)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.70(s，6H，2×CH3)，2.73(s，6H，2×CH3)，3.70(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.16(d，J＝7.1Hz，2H，H-6)，7.40(d，J＝6.8Hz，2H，H-7)，7.61(dd，J＝8.1，7.3Hz，2H，H-2)，8.06(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H，H-1)，8.81(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.81(br s，2H，2×CONH)。分析(C39H41N5O2)C，H，N。實施例58通過圖式1的方法製備表I化合物58在實施例1所述的條件下，使3-甲基鄰氨基苯甲酸與2-溴代-4-甲基苯甲酸反應，得到粗品N-(2-甲基-6-甲酸基苯基)-4-甲基鄰氨基苯甲酸。該酸直接與PPA如上環化，得到1，5-二甲基吖啶酮-4-甲酸(總得率49％)，mp(MeOH)317-318℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.51(s，3H，CH3)，2.91(s，3H，CH3)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H，H-2)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H，H-7)，7.51(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H，H-3)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H，H-8)，12.45(br s，1H，CO2H)。分析(C16H13NO3)C，H，N。
1，5-二甲基吖啶酮-4-甲酸如上還原，得到1，5-二甲基吖啶-4-甲酸(98％)mp(MeOH)267℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.83(s，3H，CH3)，2.93(s，3H，CH3)，7.70(dd，J＝8.1，7.2Hz，2H，H-2，7)，7.95(d，J＝6.7Hz，1H，H-6)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H，H-8)，8.67(d，J＝7.3Hz，1H，H-3)，9.63(s，1H，H-9)，17.55(s，1H，CO2H)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
1，5-二甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到雙-[3-(1，5-二甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(58)(82％)，mp(CH2Cl2/己烷)110-116℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.01(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，3H，NCH3)，2.64(br t，4H，CH2N(CH3)NCH2)，2.77(s，12H，4×CH3)，3.69(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.36(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H，H-7)，7.42(dd，J＝7.2，0.8Hz，2H，H-6)，7.52(d，J＝6.8Hz，2H，H-8)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H，H-2)，8.80(s，2H，H-9)，8.8(d，J＝8.6Hz，2H，H-3)，11.80(br s，2H，2×CONH)。分析(C39H41N5O2.2H2O)C，H，N。實施例59通過圖式1的方法製備表I化合物59在實施例1所述的條件下，使2-甲基-5-氯代苯胺與2-碘代間苯二酸反應，得到N-(2-甲基-5-氯代苯基)間苯二酸。該酸直接與PPA如上環化，得到8-氯代-5-甲基吖啶酮-4-甲酸(總得率51％)，mp(MeOH)325-330℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.50(s，3H，CH3；由DMSO峰屏蔽)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H，H-2)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H，H-7)，8.43-8.48(m，2H，H-1，3)，12.18(brs，1H，NH)，14.10(s，1H，CO2H)。分析(C15H10ClNO3)C，H，N。
8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上還原，得到8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸(84％)mp(MeOH)259-260℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.81(s，3H，CH3)，7.86-7.95(m，3H，H-1，2，3)，8.74(d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，8.80(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，9.70(s，1H，H-9)，16.83(s，1H，CO2H)。分析(C15H10ClNO2)C，H，N。
8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到雙-[3-(8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(59)(81％)，mp(CH2Cl2/己烷)212-215℃；1H NMR(CDCl3)δ1.98(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.02(s，3H，NCH3)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.67(s，6H，2×CH3)，3.70(q，4H，2×CH2NH)，7.28(dd，J＝7.7，0.9Hz，2H，H-7)，7.32(d，J＝7.4Hz，2H，H-6)，7.65(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.07(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-1)，8.96(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，9.01(s，2H，H-9)，11.41(t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。分析(C37H35Cl2N2O5.0.5H2O)C，H，N，Cl。實施例60通過圖式2的方法製備表I化合物60將在2，3-二丁醇(20ml)中的3-甲基鄰氨基苯甲酸(7.6g，50mmol)、4-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(19.2g，65mmol)、Cu和CuI(催化量)混合物與苯(30ml)油浴加熱。蒸餾去掉苯後，加入N-乙基嗎啉(50ml)，並於110℃，將該攪拌的混合物加熱18小時，然後用稀HCl稀釋，提取進入EtOAc中，過濾除去Cu鹽。分離有機層，並提取進入稀NH4OH中，然後沉澱出產物的銨鹽。收集該鹽並在稀HCl中攪拌，該混合物過濾並用水洗，得到2-[[(5-氯代-2-甲氧基羰基)苯基]氨基]-3-甲基苯甲酸(6.6g，41％)mp(MeOH)187-188.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.10(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，6.12(d，J＝2.0Hz，1H，H-6』)，6.79(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H，H-4』)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H，H-5)，7.52(d，J＝7.4Hz，1H，H-4)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H，H-6)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H，H-3』)，9.90(br s，1H，NH)。分析(C16H14ClNO4)C，H，N，Cl。
於20℃，在乾燥THF中的2-[[(5-氯代-2-甲氧基羰基)苯基]氨基]-3-甲基苯甲酸(6.0g，18.8mmol)，用CDI(6.0g，37.6mmol)處理18小時，然後將該溶液滴加至在H2O(50ml)中的NaBH4(0.69g，5當量)懸浮液中。當反應結束後(30分鐘，由TLC監測)，將該混合物用稀HCl淬滅，並用CH2Cl2提取。CH2Cl2層過濾後乾燥，得到粗品產物，該產物在矽膠上層析，用在CH2Cl2中的1％ MeOH梯度洗脫，得到4-氯代-2-[N-(2-羥甲基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(1.0g，17％)，mp(CH2Cl2/己烷)114-115℃。1H NMR(CDCl3)δ1.78(br s，1H，OH)，2.18(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，CO2CH3)，4.54(dd，J＝12.8，4.3Hz，1H，CHOH)，4.67(dd，J＝12.8，4.3Hz，1H，CHOH)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H，H-3)，6.63(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H，H-5)，7.24-7.29(m，2H，2ArH)，7.35-7.39(m，1H，ArH)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H，H-6)，9.22(s，1H，NH)。分析(C16H16ClNO3)C，H，N。
在回流下，將在EtOAc(100ml)中的4-氯代-2-[N-(2-羥甲基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(0.72g，2.35mmol)溶液與MnO2(1g)一起加熱7小時。該混合物通過硅藻土過濾，除去Mn殘留物，蒸掉溶劑，將殘留物通過在CH2Cl2中的矽膠柱過濾，得到4-氯代-2-[N-(2-甲醯基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(0.7g，98％)mp(MeOH/H2O)81-82℃。1H NMR(CDCl3)δ2.23(s，3H，CH3)，3.95(s，1H，CO2CH3)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H，H-3)，6.70(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H，H-5)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H，H-4』)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H，H-5』)，7.81(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H，H-3』)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H，H-6)，9.68(br s，1H，NH)，10.15(s，1H，CHO)。對4-氯代-2-[N-(2-甲醯基-6-甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯分析。分析(C16H14ClNO3)C，H，N。
於40℃，在氮氣下將在三氟乙酸(8ml)中的4-氯代-2-[N-(2-甲醯基-6-甲基)苯氨基]苯甲酸酯(0.65g，2.1mmol)溶液攪拌4小時。於40℃除去過量的試劑，將殘留物懸浮於2N NaOH(25ml)和EtOH(18ml)中，加熱1小時，直至得到澄清溶液。用AcOH中和冷卻的反應混合物，收集得到的沉澱，用水洗滌並乾燥，得到1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸(0.56g，96％)，mp(MeOH/H2O)260℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.93(s，3H，CH3)，7.64(dd，J＝8.4，7.9Hz，1H，H-7)，7.83-7.86(m，2H，H-2 H-6或H-8)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H，H-8或H-6)，8.84(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，9.4(s，1H，H-9)，17.26(s，1H，CO2H)。分析(C15H10ClNO2)C，H，N。
1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到雙[3-(1-1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(60)(84％)，mp(CH2Cl2/己烷)156-158.5℃)。1H NMR(CDCl3)δ1.85(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.60(t，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.74(s，6H，2×CH3)，3.68(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.38(dd，J＝8.3，6.8Hz，2H，H-7)，7.52(d，J＝6.8Hz，2H，H-6)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H，H-2)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H，H-8)，8.80(d，J＝8.0Hz，2H，H-3)，9.04(s，2H，H-9)，11.50(br s，2H，2×CONH)。對雙[3-(1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲醯氨基)丙基]甲胺(60)分析。分析(C37H35Cl2N5O2)C，H，N，Cl。實施例61製備表I化合物61已知3-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[2-(3-甲基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(61)，為黃色固體(84％)，mp 75-78℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.03(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.67(d，J＝0.9Hz，6H，2×CH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.73(q，J＝6.3Hz，2H，2×CH2NH)，7.62-7.70(m，4H，H-7和H-8)，7.98-8.03(m，6H，H-6，H-9和H-2或H-4)，8.73(d，J＝2.1Hz，2H，H-2)和10.88(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C35H36N7O2586.2930(MH+)，實測值586.2931。分析(C35H35N7O2.H2O)C，H，N。實施例62製備表I化合物62已知3-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(3-氯代吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(62)，為黃色固體(76％)，mp 169-170℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.02(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.3Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.71(q，J＝6.3Hz，2H，2×CH2NH)，7.69-7.76(m，4H，H-7和H-8)，7.94-8.00(m，4H，H-6和H-9)，8.20(d，J＝2.5Hz，2H，H-4)，8.74(d，J＝2.5Hz，2H，H-2)和10.65(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C33H2935Cl2N7O2626.1838(MH+)，實測值626.1824。分析(C33H29Cl2N7O2.H2O)C，H，N。實施例63製備表I化合物63已知2-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[3-(2-氯代吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(63)，為黃色固體(45％)，mp 206-207℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.83(quin，J＝6.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.17(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝6.1Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.67(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH2NH)，7.03(br t，J＝5.9Hz，2H，2×CONH)，7.47(d，J＝9.4Hz，2H，H-3或H-4)，7.60-7.68(m，4H，H-7和H-8)，7.89(d，J＝9.3Hz，2H，H-4或H-3)，7.91-7.97(m，4H，H-6和H-9)。HRMS(FAB+)m/z計算值C33H2935Cl2N7O2626.1838(MH+)，實測值626.1854。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N。實施例64製備表I化合物64已知8-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[3-(8-氯代吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(64)淡黃色固體(85％)，mp 210-212℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.74(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.56(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H，H-7)，7.92(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.98(d，J＝9.2，2H，H-6)，8.03(d，J＝2.2Hz，2H，H-9)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.92(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)和10.64(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C33H3035Cl2N7O2626.1838(MH+)，實測值626.1860。分析(C33H30Cl2N7O2)C，H，N，Cl。實施例65製備表I化合物652-溴代-3-硝基苯甲酸與2，5-二甲代苯胺反應，得到2-(2，5-二甲基苯氨基)-3-硝基苯甲酸(65％)mp 215-217℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.10(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，6.53(s，1H，H-6』)，6.79(d，J＝7.4Hz，1H，H-4』)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H，H-3』)，8.03(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H，H-6)，8.22(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H，H-4)，9.84(br s，1H，NH)，13.8(br s，1H，CO2H)。分析(C15H14N2O4)C，H，N。
上述酸用NaOC2H5/NaBH4還原環合，得到6，9-二甲基吩嗪-1-甲酸(64％)，mp 246-247℃(MeOH)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.78(s，3H，CH3)，2.83(s，3H，CH3)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H，H-7或H-8)，7.84(s，d，J＝7.0Hz，1H，H-7或H-8)，8.12(dd，J＝8.5，7.2Hz，1H，H-3)，8.56(d，J＝8.7Hz，1H，H-4)，8.66(d，J＝7.0Hz，1H，H-2)，15.24(br s，1H，CO2H)。分析(C15H12N2O2)C，H，N。
上述酸活化和偶合，得到雙[3-(6，9-二甲基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(65)，為亮黃色固體(53％)，mp 97-101℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.02(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，3H，NCH3)，2.60-2.68(br m，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.68(s，6H，2×ArCH3)，2.78(s，6H，2×ArCH3)，3.70(q，J＝6.6Hz，4H，2×CH2NH)，7.32-7.40(m，4H，H-7和H-8)，7.86(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.28(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)和11.00(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C37H40N7O2614.3243(MH+)，實測值614.3237。分析(C37H40N7O2.0.5H2O)C，H.N。實施例66製備表I化合物66
於70℃，將在丁-2，3-二醇(25ml)和N-乙基嗎啉(15ml)中的5-氯代-2-甲基苯胺(8.63g，61.0mmol)、2-溴代-3-硝基苯甲酸(10.0g，41.0mmol)、CuCl(0.5g)、銅粉(0.1g)混合物攪拌並加熱18小時。將該混合物用0.5M NH4OH(500ml)稀釋，然後通過硅藻土過濾。然後將該有機過濾物慢慢加至攪拌的2N HCl溶液中，過濾收集所得黃色沉澱，乾燥並重結晶，得到2-[(5-氯代-2-甲基)苯氨基]-3-苯甲酸，為亮黃色結晶固體(70％)，mp 228-230℃(EtOAc/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H，CH3)，6.79(d，J＝2.1Hz，1H，H-6』)，6.96-7.00(m，2H，H-4』和H-5』)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H，H-3』)，8.07(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H，H-4或H-6)，8.24(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H，H-6或H-4)9.51(s，1H，COOH)。分析(C14H11ClN2O4)C，H，N。
將在2M NaOH中的2-[(5-氯代-2-甲基)苯氨基]-3-苯甲酸(3.59g，11.7mmol)和NaBH4(2.62g，68.8mmol)的溶液加熱回流8小時。然後冷卻該反應混合物，用AcOH酸化至沉澱出粗品吩嗪酸。收集該固體並重結晶，得到6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸，為芥末色(mustard)-黃色針晶(45％)，mp 255-257℃(丙酮)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.86(s，3H，CH3)，7.90(dd，J＝7.4，1.1Hz，2H，ArH)，8.11-8.18(m，2H，ArH)，8.57-8.61(m，2H，ArH)和14.52(br s，1H，COOH)。分析(C14H9ClN2O2)C，H，N，Cl。
將上述6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合，得到雙[(6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(66)，為綠-黃色固體(84％)，mp 200-202℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.97(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.31(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝7.1Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.76(s，6H，2×ArCH3)，3.69(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.50(dd，J＝7.6，1.0Hz，2H，H-8)，7.78(d，J＝7.5Hz，2H，H-7)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.41(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-2)，8.94(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-4)和10.72(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C35H3435Cl2N7O2654.2151(MH+)，實測值654.2159。分析(C35H34Cl2N7O2.0.5H2O)C，H，N。實施例67製備表I化合物67已知4-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(4-甲基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]甲胺(67)亮黃色固體(78％)，mp 218-220℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.0Hz，2H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.3Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.90(s，6H，2×CH3)，3.71(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.58(ddd，J＝8.6，6.7，1.3Hz，2H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.6，6.6，1.4Hz，2H，ArH)，7.70(dd，J＝7.2，1.0Hz，2H，ArH)，7.94(dd，J＝8.6，0.9Hz，2H，ArH)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，8.77(d，J＝7.3Hz，2H，ArH)和10.88(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C35H36N7O2586.2930(MH+)，實測值586.2922。分析(C35H36N7O2.2.5H2O)C，H，N。實施例68製備表I化合物68將9-甲基吩嗪-1-甲酸活化並與N，N』-雙(3-氨基丙基)乙二胺偶合，得到雙[3-(9-甲基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]-1，2-乙二胺(68)膠體物，該膠體物轉化成二鹽酸鹽(10％)，mp(MeOH)276℃。1H NMR(D2O)δ2.07(quin，J＝6.7Hz，4H，2×CH2)，2.82(s，6H，2×ArCH3)，3.17(m，4H，2×CH2)，3.31(br s，4H，2×CH2)，3.65(t，J＝6.6Hz，4H，2×CH2)，7.87(m，4H，4×ArH)，7.96-8.00(m，4H，4×ArH)，8.27-8.30(m，2H，2×ArH)，8.60(d，J＝7.2Hz，2H，2×ArH)。HRMS(FAB+)C36H38N8O2計算值615.3196，實測值615.3196。實施例69製備表I化合物69將6，9-二甲基吩嗪-1-甲酸活化，並與三亞乙基四胺偶合，得到雙[2-(6，9-二甲基吩嗪-1-甲醯氨基)乙基]-1，2-乙二胺(69)(99％)(由MeOH得到的二鹽酸鹽)，mp 299℃(分解)。1H NMR(CF3CO2D)δ3.06(s，6H，2×CH3)，3.09(s，6H，2×CH3)，3.87(br s，4H，2×CH2)，3.91(br s，4H，2×CH2)，4.27(br s，4H，2×CH2)，8.20(d，J＝7.3Hz，2H，H-7或H-8)，8.24(d，J＝7.3Hz，2H，H-7或H-8)，8.43(t，J＝8.1Hz，2H，H-3)，8.96(d，J＝8.8Hz，2H，H-4)，9.02(d，J＝7.3Hz，2H，H-2)。分析(C36H40Cl2N8O2)C，H，N。實施例70製備表I化合物70將9-甲基吩嗪-1-甲酸活化，並與N，N』-雙(3-氨基丙基)丁二胺偶合，得到雙[2-(9-甲基吩嗪-1-甲醯氨基)丙基]-1，4-丁二胺(70)(73％)，mp(CH2Cl2/己烷)86-90.5℃。1H NMR(CDCl3)δ1.53(quin，J＝3.2Hz，4H，2×CH2)，1.97(quin，J＝7.0Hz，4H，CH2)，2.62(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2)，2.79(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH2)，2.88(s，6H，2×CH3)，3.74(q，J＝6.6Hz，4H，2×CH2)，7.71-7.78(m，4H，ArH)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.08(d，J＝7.9，0.8Hz，2H，ArH)，8.34(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.96(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，11.05(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。分析(C38H42N8O2.1.5H2O)C，H，N。實施例71製備表I化合物71將5-甲基吖啶-4-甲酸活化並與三亞乙基四胺偶合，得到雙[3-(5-甲基吖啶-4-甲醯氨基)乙基]-1，2-乙二胺(71)(76％)，mp(CH2Cl2/己烷)167-170℃。1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，6H，2×CH3)，2.85(s，4H，2×CH2)，2.99(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2)，3.74(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2)，7.39(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H，H-2)，7.57-7.61(m，4H，H-6 H-7)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H，H-8)，8.02(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.68(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.81(t，J＝5.5Hz，2H，2×CONH)。分析(C36H36N6O2)C，H，N。實施例72製備表I化合物72
將吖啶-4-甲酸活化並與三亞乙基四胺偶合，得到雙[3-(吖啶-4-甲醯氨基)乙基]-1，2-乙二胺(72)(72％)，mp(CH2Cl2/己烷)170-171℃。1H NMR(CDCl3)δ2.91(s，8H，4×CH2)，3.53(q，J＝5.4Hz，4H，2×CH2)，7.53(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.68(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H，ArH)，7.81-7.85(m，2H，ArH)，8.03(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，8.22(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，ArH)，8.64(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)，9.87(s，2H，H-9)，11.56(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。分析(C34H32N6O2.2H2O)C，H，N。實施例73製備表I化合物73將已知9-甲基吩嗪-1-甲酸活化[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，並接著與N，N』-雙(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺偶合，得到雙[(9-甲基吩嗪-1-甲醯氨基)乙基]-1，3-丙二胺(73)，為黃色固體(68％)，mp 194-195℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(quin，J＝6.9Hz，2H，CH2CH2CH2)，2.79(t，J＝6.9Hz，4H，2×CH2)，2.88(s，6H，2×ArCH3)，2.97(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2)，3.75(q，J＝6.0Hz，4H，2×CH2)，7.64-7.69(m，2H，ArH)，7.72(dd，J＝8.6，6.8Hz，2H，ArH)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，ArH)，8.04(dd，J＝8.7，0.9Hz，2H，ArH)，8.33(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，ArH)，8.96(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，ArH)和11.06(br t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C35H37N8O2601.3039(MH+)，實測值601.3043。分析(C35H36N8O2.0.5H2O)C，H，N。實施例74製備表I化合物746-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化，並接著與三亞乙基四胺偶合，得到雙[2-(6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲醯氨基)乙基]-1，2-乙二胺(74)黃色固體(6％)，mp 301℃(分解)(HCl鹽)(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CF3CO2D)δ3.87(br s，4H，2×CH2NH)，4.04(br s，4H，2×CH2NH)，4.09(s，6H，2×CH3)，4.29(br s，4H，2×CONHCH2)，8.25(br d，J＝7.9Hz，2H，ArH)，8.44(br d，J＝7.7Hz，2H，ArH)，8.53(br s，2H，ArH)，9.03(br d，J＝8.7Hz，2H，ArH)和9.09(br s，2H，ArH)。HRMS(FAB+)m/z計算值C34H3335Cl2N8O2655.2104(MH+)，實測值655.2075。實施例74a製備表I化合物74a根據[Alcock等，J.Chem Soc.Dalton Trans.1987，2643]報導的方法，合成N，N』-二甲基-N，N』-雙(氰基甲基)乙二胺。然後，於20℃將該化合物(5.0g，100mmol)用在由無水氨飽和的無水EtOH中的Raney鎳氫化5天(如果需要，加入更多的Raney鎳)。通過硅藻土墊濾除催化劑，蒸掉溶劑得到基本上純的N，N』-二甲基-N，N』-雙(2-氨基乙基)乙二胺(4.6g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ2.24(s，6H，2×CH3)，2.43(br s，4H，2×CH2)，2.49(s，2H，2×CH2)，2.73(br s，2H，2×CH2)，可直接使用。
於50-60℃，將在DMF(10ml)中的9-甲基吩嗪-1-甲酸(1.0g，4.2mmol)和CDI(1.36g，8.4mmol)攪拌1小時，然後冷至20℃。加入乾燥苯(20ml)和Sephadex LH-20(2g)，於20℃攪拌該混合物1小時，然後，通過硅藻土墊濾除Sephadex。該過濾物經減壓蒸發至幹，殘留物溶於乾燥THF(15ml)中，在冰/鹽中冷卻。加入N，N』-二甲基-N，N』-雙(2-氨基乙基)乙二胺(0.36g，2.1mmol)，攪拌該混合物並允許溫熱至20℃。加入水(50ml)，減壓蒸除THF。所的沉澱過濾，並用Na2CO3水溶液(3×50ml)和水洗滌，然後溶於CH2Cl2(100ml)，並乾燥(Na2SO4)。蒸除溶劑得到粗品，該粗品經矽膠層析，用在CH2Cl2中的1-6％MeOH梯度洗脫，得到74a，為油狀物(1.1g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ2.33(s，6H，2×NCH3)，2.63(br s，4H，CH3NCH2CH2NCH3)，2.74(t，J＝6.5Hz，4H，CONHCH2CH2)，2.83(s，6H，2×ArCH3)，3.73(q，J＝6.2Hz，4H，2×CONHCH2)，7.61(d，J＝6.7Hz，2H，H-8)，7.68(dd，J＝8.7，6.8Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H，H-6)，8.26(dd，J＝8.，1.5Hz，2H，H-4)，8.89(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.85(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。實施例75製備表I化合物75如[Huang，T.L.，Dredar，S.A.，Manneh，V.A.，Blankenship，J.W.，Fries，D.S.，J.Med.Chem.，1992，35，2414-2418]報導的方法，製備N-(叔-丁氧羰基)-3，3』-二氨基-N-甲基二丙基胺。用1.5小時，將在THF(15ml)中的二碳酸二-叔-丁酯(2.51g，11.5mmol)溶液加至3，3』-二氨基-N-甲基二丙基胺(5.00g，34.4mmol)的THF(15ml)溶液中(該溶液保持在0℃(冰/水))。於室溫攪拌該反應混合物18小時，然後，減壓除去溶劑，並將所得殘留物在NaCl(飽和)(100ml)與CH2Cl2(200ml)中分配。CH2Cl2層進一步用部分NaCl溶液(100ml)洗滌，然後乾燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑得到N-(叔-丁氧基羰基)-3，3』-二氨基-N-甲基二丙基胺(2.58g，46％)，為澄清粘性油。1H NMR(CDCl3)δ1.44[br s，9H，C(CH3)3]，1.58-1.67(m，6H，2×CH2CH2CH2和NH2)，2.22(s，3H，NCH3)，2.34-2.40(m，4H，2×CH2NCH3)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H，CH2NH2)，3.12-3.21(br m，2H，CH2NHBOC)和5.37(brs，1H，NHBOC)。
按照[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]文獻的方法，製備吩嗪-1-甲酸(494mg，2.24mmol)，接著於30℃，在乾燥DMF(15ml)中與CDI(544mg，3.36mmol)反應2.5小時。減壓除去DMF，並將所得黃色固體溶於石油醚和CH2Cl2(40ml，3∶1)的混合物中。冷卻下結晶析出imidazolide，該粗品物質可用於下面的偶合反應。所述粗品imidazolide懸浮於THF(20ml)中，冷至0℃(冰/水)，然後加入上述N-(叔-丁氧基羰基)-3，3』-二氨基-N-甲基二丙基胺(659mg，2.69mmol)的THF(20ml)溶液。允許該反應混合物於0℃進一步攪拌2小時，然後減壓除去溶劑，並將所得，為黃色油狀物在CH2Cl2(200ml)與1M Na2CO3(200ml)中分配。CH2Cl2層用Na2SO4乾燥，減壓除去溶劑，所得黃-綠色油狀物經氧化鋁層析(在CH2Cl2中的0.25％MeOH)純化，得到N-1-(3-{N-甲基-N-[N-(叔-丁氧基羰基)-3-氨基丙基]}氨基丙基)吩嗪-1-甲醯胺(992mg，98％)，為黃-綠色油狀物，該油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br s，9H，C(CH3)3)，1.44(br s，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，1.95-2.04(m，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.18(s，3H，NCH3)，2.46(t，J＝6.7Hz，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，3.20(m，2H，CH2NHBOC)，3.74(q，J＝6.2Hz，2H，CH2NHCOAr)，5.45(br s，1H，NHBOC)，7.89-8.00(m，3H，ArH)，8.22-8.26(m，1H，ArH)，8.28-8.32(m，1H，ArH)，8.40(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，9.02(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.03(brs，1H，CONH)。
向上述在CH2Cl2(8ml)中的BOC-保護的胺(545mg，1.21mmol)溶液中加入三氟乙酸(8ml)。於室溫攪拌該混合物2小時。此時由TLC檢測反應完成。減壓除去全部溶劑，並將油性殘留物在CH2Cl2(100ml)與1M(Na2CO3)(100ml)中分配。水層用另外的CH2Cl2(4×100ml)提取，合併全部CH2Cl2提取液，用Na2SO4乾燥。減壓除去溶劑得到N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}吩嗪-1-甲醯胺(392mg，92％)，為綠-黃色油，該油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.67(m，4H，CH2CH2CH2NH2)，2.00(quin，J＝7.1Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.29(s，3H，NCH3)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NH2)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H，CH2NH2)，3.72(q，J＝6.5Hz，2H，CH2NHCOAr)，7.89-7.99(m，3H，ArH)，8.22-8.25(m，1H，ArH)，8.28-8.32(m，1H，ArH)，8.40(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，9.01(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.01(brs，1H，CONH)。
使已知的吖啶-4-甲酸(274mg，1.23mmol)[Atwell，G.J.，Rewcastle，G.W.，Baguley，B.C.，Denny，W.A.，J.Med.Chem.，1987，30，664-669]與CDI(300mg，1.85mmol)反應，生成如上分離的imidazolide。使該imidazolide懸浮於THF(15ml)中，將該懸浮液冷至0℃(冰/水)，然後慢慢加入上述胺(392mg，1.12mmol)的THF(10ml)溶液。於0℃，攪拌該反應混合物2小時，接著於室溫攪拌18小時。減壓除去溶劑，並將殘留物在CH2Cl2(100ml)與1M(Na2CO3)(200ml)中分配。CH2Cl2層用Na2SO4乾燥，減壓除去溶劑得到橙色固體，該固體經氧化鋁(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脫劑)和矽膠(在CH2Cl2中的1％ MeOH和0.25％三乙胺作洗脫劑)層析純化，得到N-1-{3-[{3-[(吖啶-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}吩嗪-1-甲醯胺(75)，為淡黃色固體；mp 171-173℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.88(quin，J＝5.6Hz，2H，CH2CH2CH2)，2.02(quin，J＝6.0Hz，CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.65-2.70(m，4H，2×CH2NCH3)，3.62-3.68(m，2H，CH2NHCO)，3.76(q，J＝6.5Hz，2H，CH2NHCO)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.22-7.29(m，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.3，6.9，1.5Hz，1H，ArH)，7.85-7.93(m，3H，ArH)，8.00(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H，ArH)，8.09-8.13(m，1H，ArH)，8.23-8.27(m，1H，ArH)，8.36(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，8.53(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，ArH)，8.88(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)，9.15(s，1H，H-9)，11.03[br s，1H，NH(吩嗪)]和12.55[br s，1H，NH(吖啶)]。分析(C34H32N6O2.2H2O)C，H，N。實施例76通過圖式3的方法製備表I化合物76如實施例75，將9-甲基吩嗪-1-甲酸活化，和與N-(叔-丁氧羰基)-3，3』-二氨基-N-甲基二丙基胺偶合[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]，得到N-1-(3-{N-甲基-N-[N-(叔-丁氧基羰基)-3-氨基丙基]}氨基丙基)-9-甲基吩嗪-1-甲醯胺，為黃-綠色油狀物(89％)，該油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br s，9H，C(CH3)3)，1.65(quin，J＝6.6Hz，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，1.98(quin，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.24(s，3H，NCH3)，2.42(t，J＝6.7Hz，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.94(s，3H，ArCH3)，3.12-3.23(br s，2H，CH2NHBOC)，3.73(q，J＝6.7Hz，2H，CH2NHCOAr)，5.39(br s，1H，NHBOC)，7.77(dt，J＝6.5，1.1Hz，1H，ArH)，7.81(dd，J＝8.5，6.8Hz，1H，ArH)，7.97(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.39(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，9.02(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)和11.13(br t，J＝5.2Hz，1H，CONH)。
將上述BOC-保護的胺如實施例75脫保護，得到N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲醯胺，為綠-黃色油狀物(85％)，該油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.62(quin，J＝7.0Hz，2H，CH2CH2CH2NH2)，1.98(quin，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.26(s，3H，NCH3)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NH2)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.75(m，2H，CH2NH2)，2.93(s，3H，ArCH3)，3.73(q，J＝6.7Hz，2H，CH2NHCOAr)，7.76(dt，J＝6.7，1.3Hz，1H，ArH)，7.81(dd，J＝8.4，6.9Hz，1H，ArH)，7.97(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H，ArH)，8.13(dd，J＝8.7，1.0Hz，1H，ArH)，8.38(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，9.00(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.11(br s，1H，CONH)。
將5-甲基吖啶-4-甲酸活化，及與上述實施例75中的脫保護胺偶合[Atwell，G.J.，Rewcastle，G.W.，Baguley，B.C.，Denny，W.A.，J.Med.Chem.，1987，30，664-669]，得到N-1-{3-[{3-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲醯胺(76)，為淡黃色固體(66％)，mp 116-121℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.94-2.02(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.58-2.63(m，4H，2×CH2NCH3)，2.73(s，3H，ArCH3)，2.80(s，3H，ArCH3)，3.66-3.74(m，4H，2×CH2NHCO)，7.31(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H，ArH)，7.52(m，2H，ArH)，7.59(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H，ArH)，7.63-7.69(m，2H，ArH)，7.90(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，7.95-8.00(m，2H，ArH)，8.28(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.61(s，1H，H-9)，8.90-8.95(m，2H，ArH)，10.87[br s，1H，NH(吩嗪)]和11.78[br s，1H，NH(吖啶)]。對N-1-{3-[{3-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲醯胺(76)分析分析(C36H36N6O2.H2O)C，H，N。實施例77通過圖式3的方法製備表I化合物77如上，將吩嗪-1-甲酸活化，及與N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲醯胺[製備見實施例76]偶合[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]，得到N-1-{3-[{3-[(吩嗪基-1-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲醯胺(77)，為黃色固體(77％)，mp 120℃(分解)(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.96-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.65-2.73(m，7H，2×CH2NCH3和ArCH3)，3.68-3.78(m，4H，2×CH2NHCO)，7.47(dt，J＝6.9，1.1Hz，1H，ArH)，7.57(ddd，J＝8.7，6.6，1.2Hz，1H，ArH)，7.63(dd，J＝8.7，6.8Hz，1H，ArH)，7.71(ddd，J＝8.7，6.7，1.5Hz，1H，ArH)，7.87(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，7.90(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H，ArH)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，8.21(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.31(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.89(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，8.92(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)和10.87(br s，2H，2×NH)。對N-1-{3-[{3-[(吩嗪基-1-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲醯胺(77)分析分析(C34H33N7O2.H2O)C，H，N。實施例78通過圖式3的方法製備表I化合物78按照Blagbrough等(Pharm，Sciences，1997，待出版，個人通訊(personal communication))的方法，用二碳酸二-叔-丁酯處理三亞乙基四胺，經柱層析(在CH2Cl2中的20％ MeOH作洗脫劑)純化後，得到N-氨基乙基-N，N』-雙(叔-丁氧基羰基)-N-[(N-叔-丁氧基羰基)氨基乙基]乙二胺，為淡黃色粘性油(59％)。1H NMR(CDCl3)？1.39-1.50[m，29H，3×C(CH3)3，NH2]，3.00-3.62(m，12H，6×CH2)，4.45(br s，1H，NHBOC)。
如上報導，用CDI(1.02g，6.33mmol)處理5-甲基吖啶-4-甲酸(1.00g，4.23mmol)，生成imidazolide。於室溫，將該imidazolide懸浮於THF(80ml)中，緩慢加入上述胺(2.04g，4.65mmol)的THF(20ml)溶液。然後於20℃，攪拌該反應混合物18小時。減壓除去THF，將所得黃色固體在CH2Cl2(200ml)與1M(Na2CO3)(200ml)中分配。CH2Cl2層用Na2SO4乾燥，減壓除去溶劑，得到，為黃色油狀物，該油經氧化鋁柱層析(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脫劑)純化，得到黃色泡沫狀N-1-[2-(N-{2-[N-(2-氨基乙基)]氨基乙基})氨基乙基]-5-甲基吖啶-4-甲醯胺的triBOC類似物(1.41g，51％)。1H NMR(CDCl3)d 1.46[m，30H，3×C(CH3)3，ArCH3]，3.13-3.65(m，12H，6×CH2)，4.43(br s，1H，NHBOC)，7.48-7.55(m，1H，ArH)，7.64-7.74(m，2H，ArH)，7.88-7.94(m，1H，ArH)，8.12-8.19(m，1H，ArH)，8.85-8.90(m，1H，ArH)，8.93-9.00(m，1H，ArH)，12.23(br s，1H，NH)。
將三氟乙酸(10ml)加至上述tri-BOC醯胺(1.00g，1.52mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。於20℃，攪拌該混合物2小時，此時由TLC檢測反應完成。減壓除去全部溶劑，將所得油性殘留物在CHCl3(100ml)與飽和Na2CO3(20ml)中分配。水層用另外的CHCl3(11×100ml)進一步提取，合併全部CHCl3提取液，用Na2SO4乾燥。減壓除去溶劑得到N-1-[2-(N-{2-[N-(2-氨基乙基)]氨基乙基})氨基乙基]-5-甲基吖啶-4-甲醯胺(533mg，98％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)d2.58-2.68(m，2H，CH2)，2.70-2.76(m，4H，2×CH2)，2.82-2.86(m，2H，CH2)，2.93(s，3H，ArCH3)，3.03-3.07(m，2H，CH2)，3.82-3.88(m，2H，CH2)，7.49-7.55(m，1H，ArH)，7.65-7.75(m，2H，ArH)，7.89-7.94(m，1H，ArH)，8.13-8.18(m，1H，ArH)，8.88(br d，J＝5.3Hz，1H，ArH)，8.98(td，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，12.04(br s，1H，NH)。
用CDI(1.02g，6.30mmol)與9-甲基吩嗪-1-甲酸(1.00g，4.20mmol)反應，生成如上分離的imidazolide。使該imidazolide懸浮於THF(20ml)中，將該懸浮液冷至0℃(冰/水)，然後慢慢加入上述多元胺(529mg，1.48mmol)的THF(20ml)溶液。於0℃，攪拌該反應混合物2小時，接著於室溫攪拌18小時。減壓除去溶劑，並將殘留物在CH2Cl2(100ml)與1M Na2CO3(100ml)中分配。CH2Cl2層用Na2SO4乾燥，減壓除去溶劑得到黃色固體(553mg，61％)，該固體經氧化鋁(在CH2Cl2中的2％ MeOH作洗脫劑)柱層析純化，得到N-1-(2-{[2-({2-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]乙基}氨基)乙基]氨基}-乙基)-9-甲基吩嗪-1-甲醯胺(78)黃色固體。1H NMR(CDCl3)d 2.77(s，3H，ArCH3)，2.79(s，3H，ArCH3)，2.82-2.88(m，4H，2×CH2)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.70(q，J＝5.9Hz，2H，CH2)，3.79(q，J＝6.0Hz，2H，CH2)，7.31(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H，ArH)，7.51-7.70(m，5H，ArH)，7.87(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H，ArH)，7.91-7.96(m，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.57[s，1H，H-9(吖啶)]，8.85-8.91(m，2H，ArH)，10.83[br t，J＝5.1Hz，1H，NH(吩嗪)]，11.83[br t，J＝5.4Hz，1H，NH(吖啶)]。實施例79通過圖式3的方法製備表I化合物79按照Overman和Burk[Bradshaw等，Tetrahedron，1992，48，4475]的方法，將乙二胺用過量氯代乙腈烷基化，所得產物經閃式矽膠柱(plug)過濾(在CH2Cl2中的1％ MeOH作洗脫劑)純化，得到N，N』-雙(氰甲基)乙二胺，為黃色油狀物，該油冷卻固化(88％)，mp 41-42℃。1H NMR(CDCl3)d 1.58(s，2H，2×NH)，2.90(s，4H，2×CH2)，3.63(s，4H，2×CH2)。
用二碳酸二-叔-丁酯(19.0g，87.0mmol)處理在THF(90ml)、水(10ml)和三乙胺(10ml)混合物中的上述二胺(3.00g，21.7mmol)。減壓除去全部溶劑，將所得殘留物在水(100ml)與EtOAc(2×100ml)中分配。乾燥(Na2SO4)合併的EtOAc層，除去溶劑。所得淡棕色固體經矽膠閃式層析(50％ EtOAc/PE作洗脫劑)，得到N，N』-雙(叔丁氧羰基)-N，N』-雙(氰甲基)乙二胺白色固體(6.59g，90％)，mp 112-113℃(EtOAc/石油醚)。1H NMR(CDCl3)d 1.50[s，18H，2×C(CH3)3]，3.52(s，4H，2×CH2)，4.13(br s，4H，2×CH2)。
按照[Ravikumar，Syn.Commun.，1994，24，1767]報導的方法，用W-7 Raney鎳對上述物質氫化，得到N，N』-雙(氨基乙基)-N，N』-雙(叔丁氧羰基)乙二胺白色固體(100％)，mp 81-82℃。1H NMR(CDCl3)d1.46[s，18H，2×C(CH3)3]，1.57(br s，4H，2×NH2)，2.83(br s，4H，2×CH2)，3.30(br m，8H，4×CH2)。
按照Blagbrough等(Pharm.Sciences，1997，待出版，個人通訊)的方法，用三氟乙酸乙酯與上述二胺反應，得到N-氨基乙基-N，N』-雙(叔丁氧羰基)-N』-[(N-三氟乙醯氨基)氨基乙基]-乙二胺，為清亮油狀物(39％)。1H NMR(CDCl3)d 1.46[s，18H，2×C(CH3)3]，1.95(brs，2H，NH2)，2.84-2.96(m，2H，CH2)，3.20-3.48(m，10H，5×CH2)，7.99，8.21，8.51(均為br s，總計1H，NH)。
用CDI(230mg，1.42mmol)與吩嗪-1-甲酸(212mg，0.95mmol)反應，生成如上分離的imidazolide。然後將該imidazolide懸浮於THF(10ml)中，慢慢將上述單三氟乙醯胺(416mg，0.95mmol)的THF(10ml)溶液加至該溶液中。允許該反應混合物於室溫攪拌18小時，減壓除去溶劑，並將殘留物在CH2Cl2(100ml)與1M Na2CO3(50ml)中分配。然後CH2Cl2層用Na2SO4乾燥，減壓除去溶劑得到殘留物，該殘留物經氧化鋁(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脫劑)層析純化，得到N-1-{2-[N』-叔-丁氧羰基]-N』-(2-{N-叔-丁氧羰基-N-[2-(N-三氟乙醯氨基)氨基乙基]氨基乙基)]氨基乙基}吩嗪-1-甲醯胺，為黃色油狀物(558mg，91％)。1H NMR(CDCl3)d 1.39[br s，9H，C(CH3)3]，1.43[br s，9H，C(CH3)3]，3.31-3.68(m，10H，5×CH2)，3.82-3.89(m，2H，CH2)，7.90-8.44[m，7H，6×ArH，NHC(O)CF3)，8.99(br s，1H，ArH)，11.13(br s，1H，CONH)。
用K2CO3(584mg，4.23mmol)處理在MeOH(30ml)和H2O(20ml)混合物中的上述三氟乙醯胺(584mg，0.85mmol)溶液。將該反應攪拌並加熱回流2小時，接著於室溫攪拌18小時。通過TLC觀察三氟乙醯胺完全轉化成游離鹼。減壓除去MeOH，然後將飽和Na2CO3(20ml)加至殘留物中，該水液部分用CHCl3(2×50ml)提取。合併的CHCl3部分用Na2SO4乾燥，減壓除去溶劑得到N-1-[2-(N』-叔-丁氧羰基-N』-{2-[N-(氨基乙基)-N-叔-丁氧羰基]-氨基乙基})氨基乙基]吩嗪-1-甲醯胺(470mg，100％)。1H NMR(CDCl3)d 1.38[br s，9H，C(CH3)3]，1.43[br s，9H，C(CH3)3]，2.78(t，J＝6.5Hz，2H，NH2)，3.18-3.70(m，10H，5×CH2)，3.81-3.90(m，2H，CH2)，7.89-8.00(m，3H，ArH)，8.21-8.43(m，3H，ArH)，9.00(br s，1H，ArH)，11.08(br s，1H，CONH)。
用CDI(210mg，1.29mmol)與吖啶-4-甲酸(192mg，0.86mmol)反應，生成如上分離的imidazolide。然後將所得imidazolide懸浮於THF(20ml)中，慢慢將上述胺(470mg，0.86mmol)的THF(10ml)溶液加至該攪拌的溶液中。允許該反應混合物於室溫攪拌18小時，減壓除去溶劑，並將殘留物在CH2Cl2(100ml)與1M Na2CO3(50ml)中分配。CH2Cl2層用Na2SO4乾燥，減壓除去溶劑得到殘留物，該殘留物經氧化鋁(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脫劑)柱層析純化，得到N-1-(2-{[2-({2-[(吖啶-4-羰基)氨基]乙基}-N-叔-丁氧羰基氨基)乙基]-N』-叔-丁氧羰基氨基}乙基)吩嗪-1-甲醯胺，為黃色油狀物(568mg，89％)。1H NMR(CDCl3)d 1.42[br s，9H，C(CH3)3]，1.46[br s，9H，C(CH3)3]，3.37-3.69(m，10H，5×CH2)，3.81-3.89(m，2H，CH2)，7.09-7.15(m，1H，ArH)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.83-7.97(m，4H，ArH)，8.11-8.27(m，3H，ArH)，8.31-8.45(m，2H，ArH)，8.53-8.61(br s，1H，ArH)，8.89-8.99(br s，1H，ArH)，11.01[s，1H，CONH(吩嗪)]，12.52[s，1H，CONH(吖啶)]。
將氣體HCl鼓泡通入MeOH中，直至溶液對pH試紙呈強酸性。將上述保護的胺溶於該溶液(20ml)中，並於室溫攪拌18小時。減壓除去MeOH，並將殘留物溶於飽和Na2CO3(50ml)中，然後用CHCl3(13×50ml)提取。合併的CHCl3提取物用Na2SO4乾燥，減壓除去溶劑得到N-1-(2-{[2-({2-[(吖啶-4-羰基)氨基]乙基}氨基)乙基]氨基}乙基)吩嗪-1-甲醯胺(79)黃色固體(159mg，96％)，mp 173-176℃(CH2Cl2/MeOH)。1H NMR(CDCl3)d 2.83-2.96(m，6H，3×CH2)，3.07(t，J＝5.9Hz，2H，CH2)，3.46(q，J＝5.3Hz，2H，CH2)，3.80(q，J＝5.8Hz，2H，CH2)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.25(ddd，J＝8.1，7.2，0.9Hz，1H，ArH)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.55(brs，1H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.3，7.0，1.5Hz，1H，ArH)，7.79-7.90(m，4H，ArH)，8.12-8.16(m，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.39(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H，ArH)，8.43(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H，ArH)，8.89(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，11.11[s，1H，CONH(吩嗪)]，12.20[s，1H，CONH(吖啶)]。實施例80本發明化合物的生物學試驗。體外試驗本發明化合物的體外細胞毒性，通過對鼠的P388白血病、最近期-傳代小鼠的Lewis肺癌株系LLTC，及野生型人白血病株系(Jurkat；JLc)的研究來評價。細胞的生長由Finlay等在Oncol.Res.1994，6，33-37和在Eur.J.Cancer 1996，32A，708-714中報導，生長抑制分析通過在藥物存在下，在微量培養平板(每孔150ul)上，以4×103(P388)、103(LLTC)和3.75×103(Jurkat株系)培養細胞3天(P388)或4天來進行。細胞生長通過如Marshall等在J.Natl.Cancer Inst.1992，84，340-345中介紹的[3H]TdR吸收(P388)來測定，或如Skehan等在J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112中介紹的硫氰酸胺(sulforhodamine)分析來測定。各個分析重複進行，變異係數分別是12％(P388)、12％(LLTC)和6.3％(JLc)。表II. 選自式(I)的化合物的生物活性列於表I。No IC50值(nM)P388LLTCJLc6＜6 1171708738 154091086254310 620 167 34511 32 8712 8 3313 10 7 2814 15 39 11415 76 17 5816 27 20 5217 59 13 6618 49 17 6919 165 38020 322 22321 370 73 27522 1370795 164023 15002079207924 16301620130026 20 14727 138 36 9928 190 ＜2413729 220 36 2263112931412503356 81 11034320 20947335260 81 9336140 18 10238520 119137411512094274 30043600 64 1954483 274451421754624 30472.24.851500 1310 125052120172538.8145444 8.516552130671155056972 1837605735 3.21158* 1.13.85941 8.820.360* 5.01361435 48 20862204 12 746312,300 8370 23706494 43.5 42.36526 5.321.36633 5.29.867* 17 8568* 33.6 1.269* 3.90.5570* 1128.77124 7.70.672630＞50 6.973＜6.2 1.20.247439 10.5 0.675* 78 27276* 1.88.877* 19 31體內試驗選自通式(I)的化合物也顯示在小鼠體內抗皮下結腸38腫瘤的活性。這些數據以伴隨化合物13(60mg/kg)和17(90mg/kg)的圖式1說明。在本分析中，結腸38腫瘤由在麻醉的小鼠(90mg/kg戊巴比妥)側麵皮下植入1mm3片段，皮下生長。當腫瘤長至直徑約4mm(通常7天後)開始治療。小鼠按對照組和藥物治療組分為5組，各組的平均腫瘤體積相當。藥物可以溶於蒸餾水或15％乙醇水液，以每小時間隔兩次等量注射給藥的分次劑量為，每克體重注射0.01ml。密切監測小鼠，7天後稱重，檢查因藥物產生的失重。當小鼠的平均腫瘤直徑超過20mm時將之處死。每周用卡尺測量腫瘤的直徑三次，腫瘤的體積計算作0.52′a2′b，，其中a和b是腫瘤的最小軸和最大軸。數據按半對數曲線繪製(平均腫瘤體積對治療後的時間)，計算腫瘤長至四倍於其治療前體積的平均體積所需的時間。由此，計算相對於對照小鼠的腫瘤生長的延長時間。
權利要求
1.式(I)雙(吖啶甲醯胺)或雙(吩嗪甲醯胺)衍生物化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽或其N-氧化物。所述式(I)如下
其中，每個X在已知分子式中可以相同或不同，為-CH＝或-N＝；每個R1-R4可以相同或不同，為H、C1-C4烷基、OH、SH、NH2、C1-C4烷氧基、芳基、芳氧基、NHR、N(R)2、SR或SO2R，其中R是C1-C4烷基、CF3、NO2或滷素，或R1和R2一起生成亞甲基二氧基；每個R5和R6可以相同或不同，為H或C1-C4烷基；Z是(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n、(CH2)nN(R7)(CH2)n(CH2)nN(R7)(CH2)nN(R7)(CH2)n或(CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n、(CH2)nCONH(CH2)m或(CH2)nCONH(CH2)mNHCO(CH2)n，其中R7是H或C1-C4烷基及n和m可以相同或不同，分別為1-4的整數；下述情況除外，所述化合物中X是N、R1-R6中的每一個是H，甲醯胺部分連接於各個吩嗪環的位置1及Z是(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)3NH(CH2)3、(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3、(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2或(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3。
2.權利要求1的化合物，其為式(Ia)的雙(吖啶甲醯胺)衍生物，或其藥學上可接受的鹽或其N-氧化物
其中，各R1和R3可以相同或不同，為C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或滷素，各R2和R4可以相同或不同，為H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或滷素，以及各R5和R6是H。
3.權利要求1的化合物，其為式(Ib)的雙(吩嗪甲醯胺)衍生物，或其藥學上可接受的鹽或其N-氧化物
其中，各R1和R3可以相同或不同，為C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或滷素，各R2和R4可以相同或不同，為H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或滷素以及R5和R6各自是H。
4.製備如權利要求1所定義的化合物的生產方法，該方法包括兩摩爾的式(II)吖啶甲酸或9-氮雜吖啶甲酸衍生物與一摩爾的式(III)雙(胺)反應，所述式(II)如下
其中R1、R2和X如權利要求1定義，及A是OH、Cl或N-咪唑基，所述式(III)如下NHR5-Z-NHR6(III)其中，R5、R6和Z如權利要求1定義；以及如果需要，可轉變所得化合物成為其藥學上可接受的酸加成鹽或其N-氧化物。
5.包括藥學上可接受的載體或稀釋劑，以及作為活性成分的如權利要求1定義的化合物的藥用組合物。
6.用於治療人和動物的治療方法的權利要求1定義的化合物。
7.用作抗腫瘤劑的權利要求6的化合物。
8.權利要求1的化合物在用作抗腫瘤劑藥物生產中的用途。
9.式(IIa)化合物
其中X、R1和R2如權利要求1所定義，及A是OH、滷素、N-咪唑基或OR，其中R是分支的或非分支的、飽和的或不飽和的C1-C6烷基、或芳基，下述化合物除外，其中(i)X是CH，A是OH，R1和R2之一是H，而另一個是H、Cl、OMe或Me，以及-COA部分在三環生色團的4-位；及(ii)X是N，A是OH，R1和R2之一是H，而另一個是H、Cl、OMe或Me，以及COA部分在三環生色團的1-位。
10.製備如權利要求9所定義的式(IIa)化合物的方法，該方法包括式(X)化合物的環合。所述式(X)化合物如下
其中R1和R2如權利要求1所定義。
全文摘要
式(Ⅰ)雙(吖啶甲醯胺)或雙(吩嗪甲醯胺)衍生物化合物,或其藥學上可接受的酸加成鹽或基N－氧化物;該化合物具有抗腫瘤和抗菌劑的活性,其中每個X在給定的分子中可以相同或不同,為－CH=或－N=,R
文檔編號A61K31/495GK1240430SQ9718061
公開日2000年1月5日 申請日期1997年10月17日 優先權日1996年10月18日
發明者W·A·丹奈, S·A·加馬格, J·A·斯派塞, B·C·巴古萊, G·J·芬賴 申請人:埃克森諾瓦有限公司