一種抑制信號-傳導蛋白和glgf(pdz/dhr)區域之間相互作用的化合物及其應用的製作方法

2023-05-28 15:06:46 1

專利名稱：一種抑制信號-傳導蛋白和glgf(pdz/dhr)區域之間相互作用的化合物及其應用的製作方法
技術領域：
本發明是得到美國政府的支持，由美國衛生與人類事業局的國立衛生研究所(NIH)提供資助。基金號為RO1GM55147-01。因此，美國政府在此發明中擁有特定權利。背景在本申請全文中，各種出版物引證了其作者和年代，其全部引文是按字母順序列於本申請專利說明書的結尾，緊靠在所列的序列和權利要求之前。這些文獻的全部內容引入本申請，以便於更全面地敘述在本文所述的發明完成時普通技術人員已知的現有技術。
Fas(APO-1/CD95)和它的配體被認為是凋亡(apoptosis)中重要的信號中介體(Itoh，et al.1991)，Fas(Apo-1/CD95)的結構組織形式提示它是腫瘤壞死因子受體超家族中的一個成員，該超家族還包括p75神經生長因子受體(NGFR)(Johnson，et al.1986)，T-細胞-活性標記CD27(Camerini，et al..1991)，何杰金-淋巴瘤-相關抗原CD30(Smith，et al.1993)，人類B細胞抗原CD40(Stamenkovic，etal..1989)，T細胞抗原OX40(Mallett，et al.1990).Fas以及它的配體的遺傳突變均與小鼠的淋巴組織增殖失調和自身免疫失調有關(Watanabe-Fukunaga，et al.1992；Takahashi，et al.1994)。而且，當T-細胞感染人類免疫缺陷病毒(HIV)時，Fas表達水平改變被認為是誘導凋亡(Westendorp，et al.1995)。用酵母雙雜交和生化方法已鑑定出幾種Fas-相互作用的信號傳導分子，如Fas-結合的磷酸酶-1(FAP-1)(

圖1)(Sato，et al.1995)，FADD/MORT1/CAP-1/CAP-2(Chinnaiyan，et al.1995；Boldin，etal.1995；Kischkel，et al.1995) 和RIP(Stanger，et al.1995)。除了FAP-1以外，所有分子都與Fas功能性細胞死亡區域有關，當細胞轉染了這些蛋白質時，還與FADD/MORT1或RIP過量表達誘導凋亡有關。相反，FAP-1是唯一的與Fas的負調控區(C-端15胺基酸)有關(Ito，et al.1993)，並且抑制Fas-誘導的凋亡的蛋白質。
FAP-1(PTPN13)有幾種替換的剪接形式與PTP-BAS/hPTPlE/PTPL1一致(Maekawa，et al.1994；Banville，et al. 1994；Saras，etal.1994)。並含有一個膜結合區，它與在細胞骨架相關蛋白，ezrin(Gould et al.1989)，radixin(Funayama et al.1991)，moesin(Lankes，et al.1991)，II型神經纖維瘤基因產物(NFII)(Rouleau，et al.1993)，和4.1蛋白(Conboy，et al.1991)，以及在PTP酶PTPH1(Yang，et al.1991)，PTP-MEG(Gu，et al.1991)，和PTPD1(Vogel，et al.1993)中發現的相似。FAP-1包括了令人感興趣6個GLGF(PDZ/DHR)重複，被認為在蛋白區域中介導分子內和分子間的相互作用。FAP-1的第三個GLGF重複首先被確認為與Fas受體的C-端具有特異的相互作用區域(Sato，et al.1995).提示了GLGF區在將這些蛋白定位於亞膜細胞骨架和/或調節生化活性上起著重要作用。GLGF重複最初是在鳥苷酸激酶和大鼠的後突觸密度蛋白中(PSD-95)(Cho，et al.1992)發現的，與果蠅腫瘤抑制蛋白，Lethal-(1)-disc-large-1〔dlg-1〕同源，(Woods，et al.1991；Kitamura，etal.1994)。這些重複可以介導同源和異源二聚化，此二聚化能強烈地影響PTP酶的活性、影響與Fas結合、和/或FAP-1同其他信號傳導蛋白的相互作用。最近，報導了這些蛋白的不同PDZ區域與離子通道和其他蛋白C-端的相互作用(圖1)(表1)(Kornau，et al.1995；Kim，etal.1995；Matsumine，et al.1996)。
表1.與PDZ區域相互作用的蛋白蛋白C-端序列 相關蛋白參考文獻Fas(APO-1/CD95) SLV FAP-12NMDA受體 SDV PSD953NR2亞單位Shaker-型K+通道 TDV PSD95DLG4APC TEV DLG 5發明概述本發明提供了一個組合物，它能夠抑制一種信號-傳導蛋白和一種含有(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)(SEQ ID NO1號)胺基酸序列的胞漿蛋白間特異結合。而且，該胞漿蛋白可認包括(K/R/Q)-Xn-(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列(SEQ ID NO2號)，其中，「X」代表任何一種從一組包含20種天然存在的胺基酸中選擇出來的胺基酸，「n」代表大於等於2小於等於4。在一個優選實施方案，該胺基酸序列是SLGI(SEQ ID NO3號)。此外，本發明提供了該信號-傳導蛋白的羧基端含有(S/T)-X-(V/I/L)(SEQ ID NO4號)胺基酸序列的一種組合物，其中，每個「-」代表一個肽鍵，每個括號包含了可相互替換的胺基酸，括號內每個斜線分開的胺基酸是可以相互替換的，「X」代表任何一種從一組包含20種天然存在的胺基酸中選擇出來的胺基酸。
本發明也提供一種鑑定化合物的方法，該化合物能夠抑制信號-傳導蛋白和含有(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列的胞漿蛋白間的特異結合。此外，本發明提供了一個鑑定化合物的方法，該化合物能夠抑制羧基端含有(S/T)-X-(V/L/I)胺基酸序列的信號-傳導蛋白和胞漿蛋白間的特異結合。
本發明也提供了一個抑制癌細胞增殖的方法，特別是，所述癌細胞來自包括結腸、肝臟、乳腺、卵巢、睪丸、肺、胃、脾、腎、前列腺、子宮、皮膚、頭部、胸腺和頸部的器官，或這些細胞來自T-細胞或B-細胞。
本發明提供了一種對患者以可有效使所述細胞發生凋亡的量的組合物治療癌症的方法，特別是，癌細胞來源於以下器官，包括胸腺、結腸、肝臟、乳腺、卵巢、睪丸、肺、胃、脾、腎、前列腺、子宮、皮膚、頭部、和頸部，或來自T-細胞或B-細胞。
本發明提供了一種抑制病毒感染細胞增殖的方法，特別是，病毒性感染的細胞是被B型肝炎病毒、EB病毒、流感病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、人類T-細胞親淋巴性病毒、I型或HIV感染的。
本發明也提供一種藥用性組合物，該組合物包含能抑制信號-傳導蛋白和胞漿蛋白間的特異結合的組合物。
本發明也提供一種藥用性組合物，包含被鑑定為能抑制信號-傳導蛋白和胞漿蛋白間的特異結合的化合物。附圖簡要說明圖1.Fas-結合的磷酸蛋白酶-1的圖，表明有6個GLGF(PDZ/DHR)區重複；與其他蛋白和含有GLGF(PDZ/DHR)重複的蛋白的膜結合位點進行相似性比較。
圖2A，2B，2C和2D。Fas C端與FAP-1結合所需的最小區域圖譜。右側的數字代表每個單獨的克隆(圖2C和2D)。
2A用酵母雙雜交系統篩選隨機肽基因文庫的策略。
2B人類(SEQ ID NO5號)，大鼠(SEQ ID NO6號)，和小鼠(SEQ ID NO7號)Fas C端15個胺基酸的排列。
2C篩選半隨機肽基因文庫的結果。頂上一排表示人類和大鼠固定同源的胺基酸。破折號線表示未改變的胺基酸。
2D 篩選隨機肽文庫的結果(分別為SEQ ID NO8號，SEQ ID NO9號，SEQ ID NO10號，SEQ ID NO11號， SEQ ID NO12號， SEQ ID NO13號，SEQ ID NO14號， SEQ ID NO15號， SEQ ID NO16號，
SEQ ID NO17號，)3A，3B和3C.Fas/FAP-1體外結合的抑制試驗3A 使用Fas C端15個胺基酸對Fas/FAP-1結合的抑制試驗。GST-Fas融合蛋白(191-355)用於體外結合試驗(1，3-10泳道)。GST-Fas融合蛋白(191-320)(2泳道)和1mM人類PAMP(腎上腺髓質素原的N-端20個胺基酸，分子量2460.9)(3泳道)作為陰性對照。加入的C-端15個胺基酸濃度是1μM(4泳道)，3μM(5泳道)，10μM(6泳道)，30μM(7泳道)，100μM(8泳道)，300μM(9泳道)，1000μM(10泳道)。
3B使用相應於Fas的C-末端15個胺基酸的肽進行的Fas/FAP-1結合抑制試驗。在這個抑制試驗中所有的合成肽都被乙醯化(分別為，SEQ ID NO4號，SEQ ID NO18號，SEQ ID NO19號，SEQ ID NO20號，SEQ ID NO21號，SEQ ID NO22號，SEQ ID NO23號)。
3C將三肽中的一種替換後，對Fas/FAP-1結合的抑制效應。
圖4A，4B，4C和4D。
4A 在酵母中，Fas C-端3個胺基酸與FAP-1的相互作用。
4B 在體外，Fas C-端3個胺基酸與FAP-1的相互作用。
4C 天然的Fas和GST-FAP-1的免疫沉澱反應。
4D Fas/FAP-1與Ac-SLV或Ac-SLY結合的抑制作用。
圖5A，5B，5C，5D，5E和5F。通過微注射將Ac-SLV導入DLD-1細胞系中。三角形表示是可被微注射Ac-SLV的細胞系並表現出可以鑑定的染色質凝集。另一方面，當微注射Ac-SLY後，這個視野內僅有一個細胞出現凋亡。
5A相差顯微鏡顯示在500ng/ml CH11存在下微注射Ac-SLY的細胞的範例。
5B相差顯微鏡顯示在500ng/ml CH11存在下微注射Ac-SLV的細胞的範例。
5C FITC染色顯示在500ng/ml CH11存在下微注射Ac-SLY的細胞的範例。
5D FITC染色顯示在500ng/ml CH11存在下微注射Ac-SLV的細胞的範例。
5E Hoechst 33342 DNA螢光染色顯示在500ng/ml CH11存在下微注射Ac-SLV的細胞的範例。
5F Hoechst 33342 DNA螢光染色顯示在500ng/ml CH11存在下微注射Ac-SLY的細胞的範例。
圖6 在微注射DLD-1的細胞中，細胞凋亡的定量測定。
圖7A，7B，7C，7D，7E，7F，7G，和7H。
7A 人類神經生長因子受體的胺基酸序列(序列I，D，24號)。
7B 人類CD4受體的胺基酸序列(序列I，D，25號)。
7C Fas-結合的磷酸蛋白酶-1和神經生長因子受體C-端(NGFR)(p75)的相互作用。
7D 人類結腸直腸突變癌蛋白的胺基酸序列(SEQ ID NO26號)。
7E α型蛋白激酶C的胺基酸序列。
7F 5-羥色胺2A受體的胺基酸序列(SEQ ID NO27號)。
7G 5-羥色胺2B受體的胺基酸序列(SEQ ID NO28號)。
7H 腺上皮結腸息肉瘤蛋白的胺基酸序列(I.D.29號)。
圖8 p75 NGFR(低-親和性神經生長因子受體)的結構特徵。
圖9 Fas C-末端和p75 NGFR的比較。
圖1035S-標記的FAP-1與各種以GST融合蛋白形式表達的受體在體外的相互作用。該GST融合蛋白是固定在穀胱苷肽-瓊脂糖凝膠珠上，與體外轉錄的，35S-標記的FAP-1蛋白一起孵育。洗過珠以後，通過SDS-PAGE和放射自顯影分析保留的FAP-1蛋白。
圖11A和11B。35S-標記的FAP-1與GST-p75缺失突變在體外的相互作用。
11A表明含有p75和p75缺失突變的胞漿區的GST融合蛋白圖解。右側所描繪的是FAP-1與具有各種p75缺失突變的GST融合蛋白的結合，根據(11B)的數據。
11B體外轉錄的35S-標記FAP-1蛋白與固定在穀胱苷肽-瓊脂糖凝膠珠上的各種GST融合蛋白的相互作用。洗過珠以後，用SDS-PAGE和放射自顯影方法分析保留FAP-1蛋白。
圖12 p75 NGFR的LexA-C-端胞漿區和VP16-FAP-1之間的結合。酵母株是通過轉化構建的，並檢測克隆的生長。+/-表示在His-板上克隆生長的情況發明的詳細說明在本發明中，所用的胺基酸殘基縮寫如下A，Ala；C，Cys；D，Asp；E，Glu；F，Phe；G，Gly；H，His；I，Ile；K，Lys；L，Leu；M，Met；N，Asn；P，Pro；Q，Gln；R，Arg；S，Ser；T，Thr；V，Val；W，Trp；和Y，Tyr.
為了便於了解以下的實驗材料，常規的方法和/或專業術語，請參閱Sambrook，et al.1989。
本發明提供了一種組合物，它能夠抑制一種信號-傳導蛋白和含有(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列的胞漿蛋白間的特異結合，其中，每個″-″代表一個肽鍵，每個括號內包括可相互替換的胺基酸，括號內每個斜線分開的胺基酸是可以替換的。此外，該胞漿蛋白可以含(K/R/Q)-Xn-(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列，其中，″X″代表任何一種胺基酸，該胺基酸是從一組包含20種天然存在的胺基酸中選擇出來的，″n″代表大於等於2小於等於4。特別是，在一優選實施方案中，該胞漿蛋白含SLGI的胺基酸序列。
(K/R/Q)-Xn-(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列在現有技術中也被稱作「GLGF(PDZ/DHR)胺基酸區域」。如本申請中所用的「GLGF(PDZ/DHR)胺基酸區域」意思是指(K/R/Q)-Xn-(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列。
在一優選實施方案中，該信號-傳導蛋白在羧基端有(S/T)-X-(V/I/L)胺基酸序列，其中，每個″-″代表一個肽鍵，每個括號內包括可相互替換的胺基酸，括號裡的每一個斜線分開的胺基酸是可以相互替換的。其中，″X″代表任何一種胺基酸，該胺基酸是從一組包含20種天然存在的胺基酸中選擇出來的。
本發明的組合物可以是，不僅限於，抗體，無機化合物，有機化合物，肽，模擬肽化合物，多肽或蛋白，共有一些或全部特性的片段或衍生物，如，融合蛋白。該組合物可以是天然存在的並通過純化得到，或非天然存在通過合成得到的。
特別是，該組合物可以是含有(S/T)-X-(V/I/L)-COOH序列的肽，其中，每個″-″代表一個肽鍵，每個括號內包括可相互替換的胺基酸，括號裡的每一個斜線分開的胺基酸是可以替換的。″X″代表任何一種胺基酸，該胺基酸是從一組包含20種天然存在的胺基酸中選擇出來的。在一優選實施方案中，該肽包括下列序列之一DSENSNFRNEIQSLV，RNEIQSLV，NEIQSLV，EIQSLV，IQSLV，QSLV，SLV，IPPDSEDGNEEQSLV，DSEMYNFRSQLASVV，IDLASEFLFLSNSFL，PPTCSQANSGRISTL，SDSNMNMNELSEV，QNFRTYIVSFV，RETIESTV，RGFISSLV，TIQSVI，ESLV。更優選的實施方案是一種有機化合物，它含有Ac-SLV-COOH序列，其中，Ac代表一個乙醯基，每個「-」代表一個肽鍵。
下文中提供了本發明的一個例子。乙醯化肽可以在改進的ChemTechACT357儀器上，按以前發表的程序以類推的方法自動合成。每個循環用Wang樹脂，所有的胺基酸用Nα-Fmoc保護，然後是20％六氫吡啶/DMF，偶聯是用DIC/HOBt，隨後用HBTU/DIEA完成。最後的胺基酸偶聯上後，在樹脂上延伸的肽用Ac2O/DMF乙醯化。用HPLC純化乙醯化的肽，通過FAB-MS和1H-NMR鑑定其特徵。
而且，本領域普通技術人員通曉上述與非-乙醯基，例如，氨基，偶聯的合成肽的構建方法。
本發明也提供了一種組合物，它能抑制羧基端帶有(S/T)-X-(V/I/L)胺基酸序列的信號-傳導蛋白和一種胞漿蛋白間特異結合，其中，每個″-″代表一個肽鍵，每個括號內包括可相互替換的胺基酸，括號內的每個斜線將可相互替代的胺基酸分開，″X″代表任何一種胺基酸，該胺基酸是從一組包含20種天然存在的胺基酸中選擇出來的。
本發明的組合物包括抗體，無機化合物，有機化合物，肽，模擬肽化合物，多肽或蛋白，共有一些或全部特性的片段或衍生物，例如，融合蛋白。
本發明也提供一種鑑定一種化合物的方法，該化合物能抑制一種信號-傳導蛋白和含有(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列的胞漿蛋白間的特異結合，其中，每個″-″代表一個肽鍵，每個括號內包括可相互替換的胺基酸，括號裡的每個斜線分開的胺基酸是可以替換的。該方法包括(a)在允許一種已知的化合物，該化合物曾經顯示能替換結合了胞漿蛋白的信號-傳導蛋白，和被結合胞漿蛋白形成複合物的條件下，將已結合了信號-傳導蛋白的胞漿蛋白與各種化合物接觸；和(b)檢測步驟(a)中被替換的信號-傳導蛋白或形成的複合物，其中，替換作用表示這種化合物能抑制信號-傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合。
抑制信號-傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合可以影響報告基因的轉錄活性。
此外，在步驟(b)中，通過比較在步驟(a)中連接化合物前後報告基因的轉錄活性來鑑定替換的胞漿蛋白或複合物。這種活性的改變表明信號-傳導蛋白和胞漿蛋白間特異結合受抑制以及信號-傳導蛋白被替換。
正如本文中所用的「報告基因的轉錄活性」表示當信號-傳導蛋白和胞漿蛋白結合時，報告基因的表達可在觀察到的水平上改變。人們也可以通過檢測基於信號-傳導蛋白和胞漿蛋白之間結合的其他生物功能來鑑定這種化合物。報告基因的例子很多而且技術上是眾所周知，包括但不僅限於，組氨酸抗性基因，氨苄青黴素抗性基因，β-半乳糖苷酶基因。
另外，胞漿蛋白是可以結合在固相支持物上。這種化合物也可以結合在固相支持物上並包括一種抗體，一種無機化合物，一種有機化合物，一種肽，一種模擬肽化合物，一種多肽或蛋白。
下面提供一個方法的例子。人們可以用直接鑑定的方法去確認一種化合物，該化合物能抑制信號-傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合，如該胞漿蛋白與結合了一種可檢測標記的化合物之間的免疫-沉澱。此外，可以使用非直接檢測方法，該方法檢測基因表達水平的提高或減少。正如下面所討論的，人們能構建融合到LexA DNA結合區的合成肽。這些構建物被轉化到L40-細胞株的帶有報告基因的適當細胞系中。然後可以通過檢測報告基因的表達水平檢測抑制是否發生。為了檢測報告基因的表達水平，技術上熟練的人能應用各種熟知的方法，例如，用酵母、哺乳類或其他細胞中的雙雜交系統。
另外，步驟(a)中的接觸可以在體外、體內，具體地說是在適當的細胞中，如，酵母細胞或哺乳動物細胞中進行。哺乳動物細胞包括，不僅限於，小鼠成纖維細胞NIH3T3，CHO細胞，HeLa細胞，Ltk-細胞，Cos細胞等。
其他合適的細胞包括，但不僅限於，原核或真核細胞，如，細菌細胞(包括革蘭氏陽性細胞)，真菌細胞，昆蟲細胞，或其他動物細胞。
此外，信號-傳導蛋白可以是一個細胞表面受體，信號傳導蛋白，或腫瘤抑制蛋白。特別是，該細胞表面蛋白是Fas受體，可以在下列細胞中表達，該細胞來源於下列器官，但不僅限於，胸腺，肝臟，腎臟，結腸，卵巢，乳腺，睪丸，脾，肺，胃，前列腺，子宮，皮膚，頭部和頸部，或在包含T-細胞和B-細胞的細胞中表達。在一優選實施方案中，T-細胞是Jurkat T-細胞。
另外，細胞表面受體可以是CD4受體，p75受體，5-羥色胺2A受體，或5-羥色胺2B受體。
此外，該信號傳導蛋白可以是α-型蛋白激酶C。
另外，腫瘤抑制蛋白可以是腺上皮結腸息肉瘤抑制蛋白或結腸直腸突變癌蛋白。
此外，該胞漿蛋白包含SLGI胺基酸序列，特別是，Fas-結合的磷酸酶-1。
本發明也提供一種鑑定一種化合物的方法，該化合物能抑制羧基端帶有(S/T)-X-(V/I/L)胺基酸序列的信號-傳導蛋白和一種胞漿蛋白之間的特異結合，其中，每個″-″代表一個肽鍵，每個括號內包括可相互替換的胺基酸，括號裡的每個斜線分開的胺基酸是可以替換的。″X″代表任何一種胺基酸，該胺基酸是從一組包含20種天然存在的胺基酸中選出來的。該方法包括(a)在允許一種已知的化合物，該化合物曾經顯示能替換結合了信號-傳導蛋白的胞漿蛋白和被結合的信號-傳導蛋白形成複合物的條件下，將已結合了胞漿蛋白的信號-傳導蛋白與各種化合物接觸；和(b)鑑定步驟(a)中被替換的胞漿蛋白或形成的複合物。其中，替換表示這種化合物能抑制信號-傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合。
抑制信號-傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合可以影響報告基因的轉錄活性。此外，在步驟(b)中，通過比較在步驟(a)中接觸化合物前後報告基因的轉錄活性來鑑定被替換的信號-傳導蛋白或複合物，其中，活性的改變表明信號-傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合受抑制和胞漿蛋白被替換。
另外，在步驟(b)中，通過比較在步驟(a)中接觸化合物前後報告基因的轉錄活性來鑑定被替換的胞漿蛋白或複合物，其中，活性的改變表示信號-傳導蛋白和胞漿蛋白間特異結合受到抑制和信號-傳導蛋白被替換。
正如本文中所用的「報告基因的轉錄活性」表示當信號-傳導蛋白和胞漿蛋白結合時，報告基因的表達可在觀察到的水平上改變。人們也可以通過檢測基於信號-傳導蛋白和胞漿蛋白的結合的其他生物功能來鑑定這種化合物。報告基因的例子很多而且技術上是眾所周知，包括，但不僅限於，組氨酸抗性基因，氨苄青黴素抗性基因，β-半乳糖苷酶基因。
另外，胞漿蛋白是可以結合在固相支持物上，或這種化合物也可以結合在固相支持物上，包括一種抗體，一種無機化合物，一種有機化合物，一種肽，一種模擬肽化合物，一種多肽或蛋白。
下面提供一個方法的例子。人們可以用直接鑑定的方法去確認一種化合物，該化合物能抑制信號-傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合，如該胞漿蛋白和結合了一種可檢測標記的該化合物的免疫-沉澱反應。此外，人們也可用非直接鑑定方法，該方法檢測基因表達水平的增加或減少。正如下面所討論的，人們能構建融合到LexA DNA結合區的合成肽。這些構建物被轉化到L40-株的帶有報告基因的適當細胞系。然後，人們通過檢測報告基因的表達水平來鑑定是否發生抑制。在本技術中應用各種不同眾所周知的方法，例如，用酵母雙雜交系統檢測報告基因的表達水平。
另外，步驟(a)中的接觸可以在體外或體內進行，具體地說是在酵母細胞或哺乳動物細胞中進行。哺乳動物細胞包括，不僅限於，小鼠成纖維細胞NIH3T3，CHO細胞，HeLa細胞，Ltk-細胞，Cos細胞等。
其他合適的細胞包括，但不僅限於，原核或真核細胞，如，細菌細胞(包括革蘭氏陽性細胞)，真菌細胞，昆蟲細胞，或其他動物細胞。
此外，信號-傳導蛋白可以是一個細胞表面受體，信號傳導蛋白，或腫瘤抑制蛋白。特別是，該細胞表面蛋白是Fas受體，可以在下列細胞中表達，該細胞來源於下列器官，但不僅限於，胸腺，肝臟，腎臟，結腸，卵巢，乳腺，睪丸，脾，肺，胃，前列腺，子宮，皮膚，頭部和頸部，或在包含T-細胞和B-細胞的細胞中表達。在一優選實施方案中，T-細胞是Jurkat T-細胞。
另外，細胞表面受體可以是CD4受體，p75受體，5-羥色胺2A受體，或5-羥色胺2B受體。
此外，信號傳導蛋白可以是α-型蛋白激酶C。
另外，腫瘤抑制蛋白可以是腺上皮結腸息肉瘤抑制蛋白或結腸直腸突變癌蛋白。
此外胞漿蛋白包含SLGI胺基酸序列，特別是，Fas-結合的磷酸酶-1。
本發明也提供一種這些細胞的抑制癌細胞增殖的方法，特別是所述癌細胞來源於，但不限於，胸腺，肝臟，腎臟，結腸，卵巢，乳腺，睪丸，脾臟，胃，前列腺，子宮，皮膚，頭部和頸部，或這種癌細胞來源於包含T-細胞和B-細胞的細胞。
本發明提供一種包含用上述方法鑑定的化合物的抑制癌細胞增殖的方法，其中，癌細胞來源於以下器官，但不僅限於此，胸腺，肝臟，腎臟，結腸，卵巢，乳腺，睪丸，脾臟，胃，前列腺，子宮，皮膚，頭部和頸部，或癌細胞來源於包含T-細胞和B-細胞的細胞。
本發明也提供一種治療癌症的方法，包括向患者的癌細胞中導入以上描述的，能有效引起細胞凋亡的組合物。其中，癌細胞來源於下列器官，但不僅限於此，胸腺，肝臟，腎臟，結腸，卵巢，乳腺，睪丸，脾臟，胃，前列腺，子宮，皮膚，頭部和頸部，或癌細胞來源於包含T-細胞和B-細胞的細胞。
在本文中所用的，「凋亡」為細胞程序死亡。細胞程序死亡的機制和效應不同於細胞溶解。凋亡的一些可觀察的效應是DNA片段化和分解成稱之謂凋亡小體的小的膜結合片段。
鑑定組合物是否能有效地誘導細胞凋亡的方法在技術上是眾所周知的。一種方法是用相差或螢光顯微鏡判斷染色質形態學變化。
本發明也提供一種抑制病毒感染細胞增殖的方法，包含上面描述的組合物或上述方法鑑定出的化合物，其中，所述病毒感染的細胞包括B型肝炎病毒，EB病毒，流感病毒，乳頭瘤病毒，腺病毒，人類T-細胞親淋巴性病毒，1型或HIV感染的細胞。
本發明也提供了一種治療病毒-感染患者的方法。包含向患者被病毒感染的細胞中導入以上描述的，能有效誘導細胞凋亡的組合物或以上描述的權利要求27中的方法鑑定的化合物。其中，病毒感染細胞包含B型肝炎病毒，EB病毒，流感病毒，乳頭瘤病毒，腺病毒，人類T-細胞親淋巴性病毒，1型或HIV感染的細胞。
鑑定組合物是否有效抑制細胞凋亡的方法在技術上是眾所周知的。一個方法是用相差或螢光顯微鏡來判斷染色質的形態學的變化。
本發明提供了一種藥物性組合物，包含有效劑量和在一個合適藥物性載體的上述的組合物。
本發明也提供一種藥物性組合物，包含有效劑量的上述方法鑑定出的化合物和一種藥學可接受的載體。
本發明進一步提供一種組合物，它能特異結合羧基端含有(S/T)-X-(V/L/I)胺基酸序列的信號-傳導蛋白，其中，每個″-″代表一個肽鍵，每一個括號內包括了可以相互替換的胺基酸，括號裡的每一個斜線分開的胺基酸是可以替換的，″X″代表任何一種胺基酸，該胺基酸是從一組包含20種天然存在的胺基酸中選擇出來的。這種組合物可以包括(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列，其中，每個″-″代表一個肽鍵，每個括號內包括可相互替換的胺基酸，括號裡的每一個斜線分開的胺基酸是可以替換的。在一優選實施方案中，該組合物包括(K/R/Q)-Xn-(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列。其中，″X″代表任何一種胺基酸，該胺基酸是從一組包含20種天然存在的胺基酸中選擇出來的。「n」代表大於等於2小於等於4。在另一優選實施方案中，該組合物包括SLGI胺基酸序列。
本發明進一步提供了一種鑑定化合物的方法，該化合物能結合羧基端含(S/T)-X-(V/L/I)胺基酸序列的信號-傳導蛋白，其中，每個″-″代表一個肽鍵，每個括號內包括可相互替換的胺基酸，括號裡的每一個斜線分開的胺基酸是可以替換的，″X″代表任何一種胺基酸，該胺基酸是從一組包含20種天然存在的胺基酸中選擇出來的。該方法包含(a)，在允許與一種已知的化合物，該化合物曾顯示能結合信號-傳導蛋白並形成一個複合物，結合的條件下，將信號-傳導蛋白與多種化合物接觸；和(b)，檢測步驟(a)中形成的複合物，以鑑別能與該信號-傳導蛋白結合的化合物。特別是，被鑑定的化合物包括(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列。在又一優選實施方案中，被鑑定的化合物包括SLGI胺基酸序列。
此外，以上描述的方法中，該信號-傳導蛋白可以結合在一個固相支持物上。該化合物也可以結合在一個固相支持物上，包含抗體，無機化合物，有機化合物，肽，模擬肽化合物，多肽或蛋白。
另外，該信號-傳導蛋白可以是一個細胞-表面受體或信號傳導體。特別是，該信號-傳導蛋白可能是Fas受體，CD4受體，p75受體，5-羥色胺2A受體，5-羥色胺2B受體，或α-型蛋白激酶-C。
本發明也提供了一種恢復細胞中凋亡的負調節的方法，包含以上描述的組合物或被以上方法鑑定的化合物。
在本文中，「恢復凋亡的負調節」是指使細胞能夠阻止細胞程序死亡的進行。
例如，具有功能性Fas受體和Fas-結合的磷酸酶-1的細胞由於通過磷酸酶引起Fas的負調節，而不能進入程序細胞死亡或凋亡。然而，如果Fas-結合的磷酸酶1不能結合到Fas受體的羧基端((S/T)-X-(V/L/I)區)，也就是，在(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列中，至少一個發生突變或缺失，細胞進入凋亡。通過導入能結合Fas受體的羧基端的化合物，人們能模擬一個功能性磷酸酶的效應，這樣就恢復了凋亡的負調節。
本發明提供了一種預防細胞凋亡的方法，包含上述描述的組合物或被以上描述方法鑑定的化合物。
本發明提供了一種控制由相關細胞凋亡引起的疾病，包含以上所描述的組合物或由以上描述的方法鑑定的化合物。
本發明在以下的具體實驗部分中有詳細說明。這些是為了有助於了解本發明，但並不意味著，也不應當被解釋為，限制本發明的權利要求。第一部分實驗實驗的詳細操作材料和方法1.篩選半隨機和隨機肽基因文庫為了在限制性的DNA序列中產生許多突變，根據文獻(Hill等，1987)所敘述的程序，用簡併寡核苷酸引起突變的PCR方法，基於人與大鼠之間的同源性，設計兩種迴文序列，用於構建半隨機的基因文庫。所用的兩個引物是5』-CGGAATTCNNNNNNNNNAACAGCNNNNNNNNNAATGAANNNCAAAGTCTGNNNTGAGGATCCTCA-3』(Seq.I.D.No.30)和5』-CGGAATTCGACTCAGAANNNNNNAACTTCAGANNNNNNATCNNNNNNNNNGTCTGAGGATCCTCA-3』(Seq.I.D.31)簡述如下，經過HPLC純化的這兩種引物(每種200pmol)在70℃退火，5分鐘，於23℃冷卻60分鐘，然後在Klenow DNA聚合酶作用下(5u)，於23℃，60分鐘，.用4種核苷酸混合物補平，(每種核苷酸最終濃度為1mM)。加入1μl 0.5M EDTA終止反應。乙醇沉澱來純化DNA。將得到的雙鏈DNA用EcoRI和BamHI酶切。然後在非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳中進一步純化然後將雙鏈寡核苷酸與pBTM116質粒在EcoRI-BamHI位點進行連接。將連接混合物電轉移到E.Coli XLl-Blue MRF』(Stratagene)菌中以構建質粒基因文庫。按以前報導的方法進行大批量轉化。質粒基因文庫轉化到L40細胞中(MATa，trp1，leu2，his3，ade2，LYS2；(lexAop)4-HIS3，URA3(LexAop)8-LacZ)。該細胞株攜帶有含有FAP-1cDNA的PVP16-31質粒(Sato等，1995)。將在組氨酸-缺陷的培養基中(His+)形成的克隆轉移到含有40μg/ml x-gal的平板上，以測定在平板濾膜實驗所產生的蘭色反應產物(β-gal+)。對所篩選的His+和β-gal+克隆進行檢測以用於進一步分析。有迴文結構的寡核苷酸5』-CGGAATTC-(NNH)4-15-TGAGGATCCTCA-3』(seq.I.D.No32)用於構建隨機的肽基因文庫。2.肽的合成肽的合成是在新型Chemtech ACT357自動合成儀按照以前發表的類似的操作程序自動合成(Schnorrenberg和Gerhardt，1989)。每次循環用Wang樹脂(用量為0.2-0.3mmole)，所有胺基酸用Nα-Fmoc進行保護。再用20％六氫吡啶/DMF處理去除保護，用DIC/HOBt然後用HBTU/DIEA進行偶聯。當最後一個胺基酸被偶聯上之後，用Ac2O/DMF對樹脂上延長的肽進行乙醯化。最後用TFA處理共同去除所有的保護基團將該肽從樹脂上分離下來。乙醯化的肽經過HPLC純化後，通過FAB-MS和1H-NMR鑑定其特徵。3.利用Fas C端15個胺基酸對Fas/FAP-1結合進行抑制作用的檢測亞克隆到Bluescript pSK-II載體上的HFAP-10 cDNA的體外翻譯是利用體外轉錄/翻譯系統(Promega TNT lysate)和T7RNA聚合酶在35S-L-甲硫氨酸存在下，從內部的甲硫氨酸密碼子開始翻譯，得到的35S-標記蛋白與GST-Fas融合蛋白於4℃共同孵育16小時，該GST-Fas融合蛋白在含150mM NaCl，50mM Tris(pH8.0)，5mM DTT，2mM EDTA，0.1％NP-40，1mM PMSF，50μg/ml亮抑素，1mM聯苯胺和7μg/ml抑肽素的緩衝液中，固定在GST-Sepharose 4B親和層析珠上(Pharmacia)，用同樣的緩衝液徹底洗4次，通過離心回收帶有穀胱甘肽-Sepharose珠的結合蛋白，在煮沸的Laemmili緩衝液中洗脫下來，然後通過SDS-PAGE和螢光學的方法進行分析。4.Fas末端15個胺基酸的抑制作用的檢測和利用各種三肽對Fas/FAP-1結合的抑制影響體外翻譯的[35S]HFAP-1經過NAP-5柱的純化後(pharmacia)，與3μM的GST-融合蛋白在4℃孵育16小時，用結合緩衝液洗4次，在b計數器測定參入的放射性活性。結合抑制的百分率按下式計算抑制百分數％＝[使用GST-Fas(19-335)和肽參入的放射活性-使用GST-Fas(191-320)和肽參入的放射活性]/[使用GST-Fas(191-335)沒有肽時參入的放射活性-使用GST-Fas(191-320)沒有肽時參入的放射活性]。n＝3。5.結合FAP-1的Fas C端3個胺基酸在體外和在酵母中的相互作用。
構建誘餌質粒pBTM116(LexA)-SLV，-PLV，-SLY/，和SLA並轉化到帶有pVP16-FAP-1或ras的L40菌株中，從每種轉化體中挑出6個單獨的克隆，在組氨酸-缺陷的培養基中分析其生長情況。用GST-Sepharose4B親和層析珠(Pharmacia)純化GST-Fas，-SLV和PLV。體外結合的方法如上所述。6.天然的Fas與GST-FAP-1的免疫沉澱反應和Fas/FAP-1與Ac-SLV結合的抑制作用有FAP-和沒有FAP-1的GST-融合蛋白與表達Fas的Jurkat T細胞的細胞提取物共同孵育。利用抗-Fas單克隆抗體進行Western雜交分析以檢測結合的Fas(F22120，Transduction Lab)。AC-SLV和AC-SLY三肽用於Fas/FAP-1結合抑制作用的檢測。7.顯微注射Ac-SLV到DLD-1細胞株。將DLD-1人腸癌細胞在含10％胎牛血清的RPMI1640培養基中培養。微注射時，在35m m的塑料培養皿上，以1×105細胞/2ml的密度，將細胞接種在CELLoate(Eppendorf)上，生長一天。恰好在進行微注射之前，加入500 ng/ml的Fas單克隆抗體CH11(MBLinternational)。所有微注射實驗均用自動微注射系統操作(Eppendorf transjector 5246 micro-manipalator5171 和Femtotips)(pantel，等，1995)。合成的三肽以100mM的濃度懸浮在0.1％(W/V)FITC-硫酸葡聚糖(Sigma)/K-PBS中。將樣品微注射到DLD-1細胞漿內。注射16-20小時後，用PBS洗細胞，然後用PBS配製的10μg/ml Hoechst33342染細胞。37℃孵育30分鐘後，對這些細胞進行照相，計數染色質濃縮的細胞作為凋亡的細胞8微注射的DLD-1細胞中凋亡的定量分析每次實驗，微注射 25-100個細胞。微注射後細胞的凋亡的檢測是利用相差以及螢光顯微鏡對形態學改變進行評價(Wang等，1995)(McGahon，等1995)。數據分析是統計2-3次單獨測定的平均值+/-標準誤。討論為了籤定FAP-1結合所必須的Fas受體C端區域的最小肽，我們利用一系列合成的肽和酵母雙雜交系統肽的基因文庫(圖24)，在體外檢測Fas/FAP-1結合的抑制作用。首先構建了15種胺基酸融合到LexA DNA結合區域的半隨機基因文庫(基於人與大鼠之間Fas的同源性)(圖2B和2C)，然後與起初作為FAP-1分離的pVP16-31(Sato，等，1995)共同轉化到L40酵母菌中。從5.0×106轉化體中(Johnson等1986)篩選出200His+克隆後，挑出100個β-半乳糖苷酶陽性的克隆用於進一步分析。編碼C端15個胺基酸的文庫質粒的序列分析揭示了所有的C端胺基酸或是纈氨酸，亮氨酸或是異亮氨酸殘基。第二，構建了4-15個胺基酸與LexADNA結合區域相融合的隨機基因文庫，然後按圖2D的策略進行篩選。令人驚奇的是所有C端的第三個胺基酸都是絲氨酸，而且C端胺基酸分析結果與半隨機cDNA文庫篩選的結果是一致的。在篩選這些基因文庫過程中沒有發現其他的有意義的胺基酸序列，提示最後3個胺基酸(ts-X-V/L/I)基序對於與FAP-1的第三PDZ區域的結合非常重要，並且在蛋白-蛋白之間相互作用以及調節由Fas誘導的凋亡過程中起至關重要的作用。為了進一步確定是否這最後的3個胺基酸對於Fas/FAP-1的結合是必需的，而且足以滿足其結合，我們構建了LexA-SLV，-PLV，-PLY，-SLY和-SLA融合蛋白的質粒，然後與PVP16-FAP-1共轉化到酵母中。結果表明只有LexA-SLV與FAP-1結合，而LexA-PLV，-PLY，-SLY和-SLA不能結合(圖4A)。用各種GST-三肽融合體研究體外結合和在體外翻譯的FAP-1所得的結果是一致的(圖4B)。
除了酵母雙雜交系統外，也利用了Fas/FAP-1結合的體外抑制作用檢測。首先，檢測C-端15個胺基酸的合成肽是否能在體外抑制Fas和FAP-1的結合(圖3A)。體外翻譯的FAP-1與GST-Fas的結合也顯著地降低而且與合成的FAS的15個胺基酸的濃度有關。與這些結果相比，在同樣的生物化學條件下，人的PAMP肽(Kitamuta，等1994)作為陰性對照對Fas/FAP-1的結合活性沒有影響。第二，檢測截短的Fas C-末端合成肽對Fas/FAP-1體外結合的效應。正如圖3B所示，對於Fas/FAP-1的結合，在C-端只有3個胺基酸(Ac-SLV)就足以得到與合成的4-15肽所起的抑制影響。進一步利用三肽的替換肽，研究Fas/FAP-1的結合，以決定對抑制作用所必須的重要的胺基酸(圖3C)。這些結果揭示了C端的第三個胺基酸和C-末端胺基酸分別為絲氨酸或蘇氨酸；以及纈氨酸，亮氨酸，或異亮氨酸時具有最強的抑制效應。但是C端第二個胺基酸中對於它們的Fas/FAP-1結合抑制效應沒有顯著差異。這些結果與酵母雙雜交系統所得結果(圖2C，2D)是一致的。因此，結論是C端的三個胺基酸(SLV)對於Fas與FAP-1蛋白的第三個PDZ區域結合是決定性的。
為了進一步研究在更天然條件下PD Z區域與ts/T-X-V/L./I之間相互作用的重要意義，我們檢測了GST融合的FAP-1蛋白與JurkatT細胞表達的Fas相互作用的能力。結果揭示了是Ac-SLV三肽，而不是Ac-SLY三肽取消了FAP-1與從Jurkat T細胞中提取的Fas蛋白以劑量依賴的方式相結合的活性(圖4C和4D)。這些結果揭示了C-端胺基酸tSLV對於FAP-1是最小的結合位點。而且絲氨酸和頡氨酸對於這種物理性的結合是至關重要的。
為了進一步驗證這一推論，即FasC端的3個胺基酸與FAP-1第三個PDZ區域之間的物理結合對於體內FAP-1作為由Fas介導的信號傳導的負調控因子的功能是必需的，應用微注射的實驗，將合成的三肽注射到大腸癌細胞株DLD-1，該細胞株能表達Fas和FAP-1，並抵抗由Fas誘導的凋亡。這些實驗包括直接將合成的三肽注射到單個細胞的胞漿，檢測體內由Fas-誘導的凋亡的生理性反映。結果顯示，將Ac-SLV微注射到DLD-1細胞時有Fas-單克隆抗體存在的情況下(CH11，500ng/ml)，可以顯著地誘導凋亡(圖5A，5E，和圖6)，但是微注射Ac-SLY和PBS/K則不能誘導凋亡(圖5B，5F和圖6)。這些結果有力地支持了這種推論，即FAP-1與FasC端物理性結合對於防止細胞被Fas-誘導引起凋亡是必需的。
總之，我們發現了FasC端的SLV對於結合到FAP-1第三個PDZ區域是唯一必須的，並能滿足其需要。第二，提出了新的tS/T-X-V/L/I的共用基序，而不是tS/T-X-V，被用於與PDZ區域的結合。因此很可能除了FAP-1與Fas物理性相互作用外，FAP-1在信號傳導途徑的調節作用中也起很重要的作用。第三，證明了在大腸癌細胞中直接注射三肽Ac-SLV可以定向地誘導由Fas-介導的凋亡。進一步的研究包括確定FAP-1的底物和結構功能的分析，在癌細胞中利用Fas/FAP-1的相互作用用於治療以及提供證據更好地了解FAP-1對由Fas介導的信號傳導的抑制作用。第二部分實驗FAP-1原是鑑定為膜結合蛋白酪氨酸磷酸酶，它與Fas的C端相結合，有6個PDZ區域(也被稱作DHR區域或GLGF重複)。最近研究表明PDZ區域是作為一種新的特異的蛋白-蛋白之間相互作用模件，而且看來在膜蛋白的裝配，和在多蛋白的複合物中與信號分子連接的過程中起重要作用。
最近的綜合研究結果發現FAP-1的第三個PDZ區域特異地識別一個序列基序t(S/T)-X-V，並與Fas的C-端3個胺基酸相互作用(圖9)。為了研究FAP-1也與p75NGFR C端區域相互作用的可能性(圖8)，利用體外結合實驗以及通過用酵母的雙雜交系統將一系列的p75NGFR缺失突變後進行分析。結果揭示p75NGFR C-端胞漿部分與FAP-1相互作用，該p75NGFR C-端胞漿部分在所有的種類中是高度保守的(圖10)。而且，p75NCFR C-端的三個胺基酸SPV是必須的，且足以滿足與FAP-1的第三個PDZ區域都相互作用(圖11A，11B)。由於FAP-1在胎兒腦的表達最高，所以這些結果暗示FAP-1與p75NGFR之間的相互作用在神經細胞中通過p75NGFR的途徑進行信號傳遞的過程中以及在p75NGFR啟始信號轉變複合物的形成中起重要作用。參考文獻1.Banyille，D.，et al.J.Biol.Chem.26922320-22327(1994).2.Boldin，M.P.et al.J.Biol.Chem.2707795-7798(1995).3.Camerini，D.，et al.J.Immunol.1473165-3169(1991).4.Chao，M.V.and B.L.HempsteadTINS18321-326(1995).5.Chinnaiyan，A.M.，et al.Cell81505-512(1995).6.Cho，K.-O.，et al.Neuron9929-942(1992).7.Conboy，J.G.，et al.J.Biol.Chem.2668273-8280(1991).8.Doyle，D.A.，et al.Cell851067-1076(1996).9.Funayama，N.，et al.J.Cell Biol.1151039-1048(1991).10. Gould，K.L.，et al.EMBO J.84133-4142(1989).11. Gu，M.X.，et ak.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.885867-5871(1991).12. Hill，D.E.，et al.Meth Enzymol.155，558-568(1987).13. Ito，N.，and Nagata，S.J.Biol.Chem.26810932-10937(1993)14.1Itoh，N.et al.Cell66233-243(1991).15.Johnson，D.et al.Cell47545-554(1986).16.Kim，E.，et al.Nature37885-88(1995).17.Kischkel，F.C.et al.EMBO J.145579-5588(1995).18.Kitamura，K.et al.FEBS Lett.35135-37(1994).19.Kornau，H.-C.，et al.Science2691737-1740(1995).20.Lankes，W. T.，and Furthmayr，H.Proc.Natl.Acad.
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序列表(1)總信息(i)申請人紐約市哥倫比亞大學信託人(ii)發明名稱一種抑制信號傳導蛋白和GLGF(PDZ/DHR)區域之間相互作用的化合物及其應用(iii)序列數目33(iv)通信地址(A)收信人CooperDunham LLP(B)街道1185 Avenue of the Americas(C)城市New York(D)州New York(E)國家U.S.A.
(F)郵編10036(v)計算機可讀形式(A)介質類型軟盤(B)計算機IBM PC兼容(C)作業系統PC-DOS/MS DOS(D)軟體PatentIn Release #1.0.Version#1.30(vi)目前申請狀態(A)申請號(B)申請日1997年7月18日(C)分類(viii)代理信息(A)姓名White，John P(B)登記號28678(C)案號0575/48962-A PCT/JPW/JKM(ix)通訊資料(A)電話(212)278-0400(B)傳真(212)391-0525(2)SEQ ID NO1的信息(i)序列特徵(A)長度4胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(iii)假設否(iv)反義否(xi)序列描述SEQ ID NO1Gly/Ser/Ala/Glu Leu Gly Phe/Ile/Leu1(2)SEQ ID NO2的信息(i)序列特徵(A)長度6胺基酸(B)類型胺基酸
(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(iii)假設否(iv)反義否(xi)序列描述SEQ ID NO2Lys/Arg/Gln Xaa(n)Gly/Ser/Ala/Glu Leu Gly Phe/Ile/Leu1 5(2)SEQ ID NO3的信息(i)序列特徵(A)長度4胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(iii)假設否(iv)反義否(xi)序列描述SEQ ID NO3Ser Leu Gly Ile1(2)SEQ ID NO4的信息(i)序列特徵(A)長度6胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(iii)假設否(iv)反義否(xi)序列描述SEQ ID NO4Ser/Thr Xaa Val/Ile/Leu1(2)SEQ ID NO5的信息(i)序列特徵(A)長度15胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO5
Asp Ser Glu Asn Ser Asn Phe Arg Asn Glu Ile Gln Ser Leu Val1 5 10 15(2)SEQ ID NO6的信息(i)序列特徵(A)長度15胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO6Ser Ile Ser Asn Ser Arg Asn Glu Asn Glu Gly Gln Ser Leu Glu1 5 10 15(2)SEQ ID NO7的信息(i)序列特徵(A)長度15胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO7Ser Thr Pro Asp Thr Gly Asn Glu Asn Glu Gly Gln Cys Leu Glu1 5 10 15(2)SEQ ID NO8的信息(i)序列特徵(A)長度4胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO8Glu Ser Leu Val1(2)SEQ ID NO9的信息(i)序列特徵(A)長度6胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO9Thr Ile GlnSer Val Ile1 5(2)SEQ ID NO10的信息(i)序列特徵(A)長度8胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO10Arg Gly Phe Ile Ser Ser Leu Val1 5(2)SEQ ID NO11的信息(i)序列特徵(A)長度8胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ IArg Glu Thr Ile Glu Ser Thr Val1 5(2)SEQ ID NO12的信息(i)序列特徵(A)長度11胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO12Gln Asn Phe Arg Thr Tyr Ile Val Ser Phe Val1 5 10(2)SEQ ID NO13的信息(i)序列特徵(A)長度13胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO13Ser Asp Ser Asn Met Asn Met Asn Glu Leu Ser Glu Val1 5 10(2)SEQ ID NO14的信息(i)序列特徵
(A)長度15胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO14Pro Pro Thr Cys Ser Gln Ala Asn Ser Gly Arg Ile Ser Thr Leu1 5 10 15(2)SEQ ID NO15的信息(i)序列特徵(A)長度15胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO15Ile Asp Leu Ala Ser Glu Phe Leu Phe Leu Ser Asn Ser Phe Leu1 5 10 15(2)SEQ ID NO16的信息(i)序列特徵(A)長度15胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO16Asp Ser Glu Met Tyr Asn Phe Arg Ser Gln Leu Ala Ser Val Val1 5 10 15(2)SEQ ID NO17的信息(i)序列特徵(A)長度15胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO17Ile Pro Pro Asp Ser Glu Asp Gly Asn Glu Glu Gln Ser Leu Val1 5 10 15(2)SEQ ID NO18的信息(i)序列特徵(A)長度4胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性
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180 185 190Lys Gly Ile Glu Thr Asp Val Asp Asn Pro Asn Asn Ile Thr Cys Val195 200 205Leu Thr Lys Glu Arg Phe Gly Asp Phe Met Leu Phe Gly Ser Leu Ala210 215 220Ala Phe Phe Thr Pro Leu Ala Ile Met Ile Val Thr Tyr Phe Leu Thr225 230 235 240Ile His Ala Leu Gln Lys Lys Ala Tyr Leu Val Lys Asn Lys Pro Pro245 250 255Gln Arg Leu Thr Trp Leu Thr Val Ser Thr Val Phe Gln Arg Asp Glu260 265 270Thr Pro Cys Ser Ser Pro Glu Lys Val Ala Met Leu Asp Gly Ser Arg275 280 285Lys Asp Lys Ala Leu Pro Asn Ser Gly Asp Glu Thr Leu Met Arg Arg290 295 300Thr Ser Thr Ile Gly Lys Lys Ser Val Gln Thr Ile Ser Asn Glu Gln305 310 315 320Arg Ala Ser Lys Val Leu Gly Ile Val Phe Phe Leu Phe Leu Leu Met325 330 335Trp Cys Pro Phe Phe Ile Thr Asn Ile Thr Leu Val Leu Cys Asp Ser340 345 350Cys Asn Gln Thr Thr Leu Gln Met Leu Leu Glu Ile Phe Val Trp Ile355 360 365Gly Tyr Val Ser Ser Gly Val Asn Pro Leu Val Tyr Thr Leu Phe Asn370 375 380Lys Thr Phe Arg Asp Ala Phe Gly Arg Tyr Ile Thr Cys Asn Tyr Arg385 390 395 400Ala Thr Lys Ser Val Lys Thr Leu Arg Lys Arg Ser Ser Lys Ile Tyr405 410 415Phe Arg Asn Pro Met Ala Glu Asn Ser Lys Phe Phe Lys Lys His Gly420 425 430Ile Arg Asn Gly Ile Asn Pro Ala Met Tyr Gln Ser Pro Met Arg Leu435 440 445Arg Ser Ser Thr Ile Gln Ser Ser Ser Ile Ile Leu Leu Asp Thr Leu450 455 460Leu Leu Thr Glu Asn Glu Gly Asp Lys Thr Glu Glu Gln Val Ser Val465 470 475 480Val(2)SEQ ID NO30的信息(i)序列特徵(A)長度2843胺基酸(B)類型胺基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQ ID NO30Met Ala Ala Ala Ser Tyr Asp Gln Leu Leu Lys Gln Val Glu Ala Leu1 5 10 15Lys Met Glu Asn Ser Asn Leu Arg Gln Glu Leu Glu Asp Asn Ser Asn20 25 30His Leu Thr Lys Leu Glu Thr Glu Ala Ser Asn Met Lys Glu Val Leu35 40 45Lys Gln Leu Gln Gly Ser Ile Glu Asp Glu Ala Met Ala Ser Ser Gly50 55 60Gln Ile Asp Leu Leu Glu Arg Leu Lys Glu Leu Asn Leu Asp Ser Ser65 70 75 80Asn Phe Pro Gly Val Lys Leu Arg Ser Lys Met Ser Leu Arg Ser Tyr85 90 95Gly Ser Arg Glu Gly Ser Val Ser Ser Arg Ser Gly Glu Cys Ser Pro100 105 110Val Pro Met Gly Ser Phe Pro Arg Arg Gly Phe Val Asn Gly Ser Arg115 120 125Glu Ser Thr Gly Tyr Leu Glu Glu Leu Glu Lys Glu Arg Ser Leu Leu130 135 140Leu Ala Asp Leu Asp Lys Glu Glu Lys Glu Lys Asp Trp Tyr Tyr Ala145 150 155 160Gln Leu Gln Asn Leu Thr Lys Arg Ile Asp Ser Leu Pro Leu Thr Glu165 170 175Asn Phe Ser Leu Gln Thr Asp Met Thr Arg Arg Gln Leu Glu Tyr Glu180 185 190Ala Arg Gln Ile Arg Val Ala Met Glu Glu Gln Leu Gly Thr Cys Gln195 200 205Asp Met Glu Lys Arg Ala Gln Arg Arg Ile Ala Arg Ile Gln Gln Ile210 215 220Glu Lys Asp Ile Leu Arg Ile Arg Gln Leu Leu Gln Ser Gln Ala Thr225 230 235 240Glu Ala Glu Arg Ser Ser Gln Asn Lys His Glu Thr Gly Ser His Asp245 250 255Ala Glu Arg Gln Asn Glu Gly Gln Gly Val Gly Glu Ile Asn Met Ala260 265 270Thr Ser Gly Asn Gly Gln Gly Ser Thr Thr Arg Met Asp His Glu Thr275 280 285Ala Ser Val Leu Ser Ser Ser Ser Thr His Ser Ala Pro Arg Arg Leu290 295 300Thr Ser His Leu Gly Thr Lys Val Glu Met Val Tyr Ser Leu Leu Ser305 310 315 320Met Leu Gly Thr His Asp Lys Asp Asp Met Ser Arg Thr Leu Leu Ala325 330 335Met Ser Ser Ser Gln Asp Ser Cys Ile Ser Met Arg Gln Ser Gly Cys340 345 350Leu Pro Leu Leu Ile Gln Leu Leu His Gly Asn Asp Lys Asp Ser Val355 360 365Leu Leu Gly Asn Ser Arg Gly Ser Lys Glu Ala Arg Ala Arg Ala Ser370 375 380Ala Ala Leu His Asn Ile Ile His Ser Gln Pro Asp Asp Lys Arg Gly385 390 395 400Arg Arg Glu Ile Arg Val Leu His Leu Leu Glu Gln Ile Arg Ala Tyr405 410 415Cys Ser Thr Cys Trp Glu Trp Gln Glu Ala His Glu Pro Gly Met Asp420 425 430Gln Asp Lys Asn Pro Met Pro Ala Pro Val Glu His Gln Ile Cys Pro435 440 445Ala Val Cys Val Leu Met Lys Leu Ser Phe Asp Glu Glu His Arg His450 455 460Ala Met Asn Glu Leu Gly Gly Leu Gln Ala Ile Ala Glu Leu Leu Gln465 470 475 480Val Asp Cys Glu Met Tyr Gly Leu Thr Asn Asp His Tyr Ser Ile Thr485 490 495Leu Arg Arg Tyr Ala Gly Met Ala Leu Thr Asn Leu Thr Phe Gly Asp500 505 510Val Ala Asn Lys Ala Tnr Leu Cys Ser Met Lys Gly Cys Met Arg Ala515 520 525Leu Val Ala Gln Leu Lys Ser Glu Ser Glu Asp Leu Gln Gln Val Ile530 535 540Ala Ser Val Leu Arg Asn Leu Ser Trp Arg Ala Asp Val Asn Ser Lys545 550 555 560Lys Thr Leu Arg Glu Val Gly Ser Val Lys Ala Leu Met Glu Cys Ala565 570 575Leu Glu Val Lys Lys Glu Ser Thr Leu Lys Ser Val Leu Ser Ala Leu580 585 590Trp Asn Leu Ser Ala His Cys Thr Glu Asn Lys Ala Asp Ile Cys Ala595 600 605Val Asp Gly Ala Leu Ala Phe Leu Val Gly Thr Leu Thr Tyr Arg Ser610 6l5 620Gln Thr Asn Thr Leu Ala Ile Ile Glu Ser Gly Gly Gly Ile Leu Arg625 630 635 640Asn Val Ser Ser Leu Ile Ala Thr Asn Glu Asp His Arg Gln Ile Leu645 650 655Arg Glu Asn Asn Cys Leu Gln Thr Leu Leu Gln His Leu Lys Ser His660 665 670Ser Leu Thr Ile Val Ser Asn Ala Cys Gly Thr Leu Trp Asn Leu Ser675 680 685Ala Arg Asn Pro Lys Asp Gln Glu Ala Leu Trp Asp Met Gly Ala Val
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141014151420Asp Ser Pro Gly Gln Thr Met Pro Pro Ser Arg Ser Lys Thr Pro Pro1425143014351440Pro Pro Pro Gln Thr Ala Gln Thr Lys Arg Glu Val Pro Lys Asn Lys144514501455Ala Pro Thr Ala Glu Lys Arg Glu Ser Gly Pro Lys Gln Ala Ala Val146014651470Asn Ala Ala Val Gln Arg Val Gln Val Leu Pro Asp Ala Asp Thr Leu147514801485Leu His Phe Ala Thr Glu Ser Thr Pro Asp Gly Phe Ser Cys Ser Ser149014951500Ser Leu Ser Ala Leu Ser Leu Asp Glu Pro Phe Ile Gln Lys Asp Val1505151015151520Glu Leu Arg Ile Met Pro Pro Val Gln Glu Asn Asp Asn Gly Asn Glu152515301535Thr Glu Ser Glu Gln Pro Lys Glu Ser Asn Glu Asn Gln Glu Lys Glu154015451550Ala Glu Lys Thr Ile Asp Ser Glu Lys Asp Leu Leu Asp Asp Ser Asp155515601565Asp Asp Asp Ile Glu Ile Leu Glu Glu Cys Ile Ile Ser Ala Met Pro157015751580Thr Lys Ser Ser Arg Lys Ala Lys Lys Pro Ala Gln Thr Ala Ser Lys1585159015951600Leu Pro Pro Pro Val Ala Arg Lys Pro Ser Gln Leu Pro Val Tyr Lys160516101615Leu Leu Pro Ser Gln Asn Arg Leu Gln Pro Gln Lys His Val Ser Phe162016251630Thr Pro Gly Asp Asp Met Pro Arg Val Tyr Cys Val Glu Gly Thr Pro163516401645Ile Asn Phe Ser Thr Ala Thr Ser Leu Ser Asp Leu Thr Ile Glu Ser165016551660Pro Pro Asn Glu Leu Ala Ala Gly Glu Gly Val Arg Gly Gly Ala Gln1665167016751680Ser Gly Glu Phe Glu Lys Arg Asp Thr Ile Pro Thr Glu Gly Arg Ser168516901695Thr Asp Glu Ala Gln Gly Gly Lys Thr Ser Ser Val Thr Ile Pro Glu170017051710Leu Asp Asp Asn Lys Ala Glu Glu Gly Asp Ile Leu Ala Glu Cys Ile171517201725Asn Ser Ala Met Pro Lys Gly Lys Ser His Lys Pro Phe Arg Val Lys173017351740Lys Ile Met Asp Gln Val Gln Gln Ala Ser Ala Ser Ser Ser Ala Pro1745175017551760Asn Lys Asn Gln Leu Asp Gly Lys Lys Lys Lys Pro Thr Ser Pro Val176517701775Lys Pro Ile Pro Gln Asn Thr Glu Tyr Arg Thr Arg Val Arg Lys Asn178017851790Ala Asp Ser Lys Asn Asn Leu Asn Ala Glu Arg Val Phe Ser Asp Asn179518001805Lys Asp Ser Lys Lys Gln Asn Leu Lys Asn Asn Ser Lys Asp Phe Asn181018151820Asp Lys Leu Pro Asn Asn Glu Asp Arg Val Arg Gly Ser Phe Ala Phe1825183018351840Asp Ser Pro His His Tyr Thr Pro Ile Glu Gly Thr Pro Tyr Cys Phe184518501855Ser Arg Asn Asp Ser Leu Ser Ser Leu Asp Phe Asp Asp Asp Asp Val186018651870Asp Leu Ser Arg Glu Lys Ala Glu Leu Arg Lys Ala Lys Glu Asn Lys187518801885Glu Ser Glu Ala Lys Val Thr Ser His Thr Glu Leu Thr Ser Asn Gln189018951900Gln Ser Ala Asn Lys Thr Gln Ala Ile Ala Lys Gln Pro Ile Asn Arg1905191019151920Gly Gln Pro Lys Pro Ile Leu Gln Lys Gln Ser Thr Phe Pro Gln Ser192519301935Ser Lys Asp Ile Pro Asp Arg Gly Ala Ala Thr Asp Glu Lys Leu Gln194019451950Asn Phe Ala Ile Glu Asn Thr Pro Val Cys Phe Ser His Asn Ser Ser195519601965Leu Ser Ser Leu Ser Asp Ile Asp Gln Glu Asn Asn Asn Lys Glu Asn197019751980Glu Pro Ile Lys Glu Thr Glu Pro Pro Asp Ser Gln Gly Glu Pro Ser1985199019952000Lys Pro Gln Ala Ser Gly Tyr Ala Pro Lys Ser Phe His Val Glu Asp200520102015Thr Pro Val Cys Phe Ser Arg Asn Ser Ser Leu Ser Ser Leu Ser Ile202020252030Asp Ser Glu Asp Asp Leu Leu Gln Glu Cys Ile Ser Ser Ala Met Pro203520402045Lys Lys Lys Lys Pro Ser Arg Leu Lys Gly Asp Asn Glu Lys His Ser205020552060Pro Arg Asn Met Gly Gly Ile Leu Gly Glu Asp Leu Thr Leu Asp Leu2065207020752080Lys Asp Ile Gln Arg Pro Asp Ser Glu His Gly Leu Ser Pro Asp Ser208520902095Glu Asn Phe Asp Trp Lys Ala Ile Gln Glu Gly Ala Asn Ser Ile Val210021052110Ser Ser Leu His Gln Ala Ala Ala Ala Ala Cys Leu Ser Arg Gln Ala211521202125Ser Ser Asp Ser Asp Ser Ile Leu Ser Leu Lys Ser Gly Ile Ser Leu
213021352140Gly Ser Pro Phe His Leu Thr Pro Asp Gln Glu Glu Lys Pro Phe Thr2145215021552160Ser Asn Lys Gly Pro Arg Ile Leu Lys Pro Gly Glu Lys Ser Thr Leu216521702175Glu Thr Lys Lys Ile Glu Ser Glu Ser Lys Gly Ile Lys Gly Gly Lys218021852190Lys Val Tyr Lys Ser Leu Ile Thr Gly Lys Val Arg Ser Asn Ser Glu219522002205Ile Ser Gly Gln Met Lys Gln Pro Leu Gln Ala Asn Met Pro Ser Ile221022152220Ser Arg Gly Arg Thr Met Ile His Ile Pro Gly Val Arg Asn Ser Ser2225223022352240Ser Ser Thr Ser Pro Val Ser Lys Lys Gly Pro Pro Leu Lys Thr Pro224522502255Ala Ser Lys Ser Pro Ser Glu Gly Gln Thr Ala Thr Thr Ser Pro Arg226022652270Gly Ala Lys Pro Ser Val Lys Ser Glu Leu Ser Pro Val Ala Arg Gln227522802285Thr Ser Gln Ile Gly Gly Ser Ser Lys Ala Pro Ser Arg Ser Gly Ser229022952300Arg Asp Ser Thr Pro Ser Arg Pro Ala Gln Gln Pro Leu Ser Arg Pro2305231023152320Ile Gln Ser Pro Gly Arg Asn Ser Ile Ser Pro Gly Arg Asn Gly Ile232523302335Ser Pro Pro Asn Lys Ile Ser Gln Leu Pro Arg Thr Ser Ser Pro Ser234023452350Thr Ala Ser Thr Lys Ser Ser Gly Ser Gly Lys Met Ser Tyr Thr Ser235523602365Pro Gly Arg Gln Met Ser Gln Gln Asn Leu Thr Lys Gln Thr Gly Leu237023752380Ser Lys Asn Ala Ser Ser Ile Pro Arg Ser Glu Ser Ala Ser Lys Gly2385239023952400Leu Asn Gln Met Asn Asn Gly Asn Gly Ala Asn Lys Lys Val Glu Leu240524102415Ser Arg Met Ser Ser Thr Lys Ser Ser Gly Ser Glu Ser Asp Arg Ser242024252430Glu Arg Pro Val Leu Val Arg Gln Ser Thr Phe Ile Lys Glu Ala Pro243524402445Ser Pro Thr Leu Arg Arg Lys Leu Glu Glu Ser Ala Ser Phe Glu Ser245024552460Leu Ser Pro Ser Ser Arg Pro Ala Ser Pro Thr Arg Ser Gln Ala Gln2465247024752480Thr Pro Val Leu Ser Pro Ser Leu Pro Asp Met Ser Leu Ser Thr His248524902495Ser Ser Val Gln Ala Gly Gly Trp Arg Lys Leu Pro Pro Asn Leu Ser250025052510Pro Thr Ile Glu Tyr Asn Asp Gly Arg Pro Ala Lys Arg His Asp Ile25152520 2525Ala Arg Ser His Ser Glu Ser Pro Ser Arg Leu Pro Ile Asn Arg Ser253025352540Gly Thr Trp Lys Arg Glu His Ser Lys His Ser Ser Ser Leu Pro Arg2545255025552560Val Ser Thr Trp Arg Arg Thr Gly Ser Ser Ser Ser Ile Leu Ser Ala256525702575Ser Ser Glu Ser Ser Glu Lys Ala Lys Ser Glu Asp Glu Lys His Val258025852590Asn Ser Ile Ser Gly Thr Lys Gln Ser Lys Glu Asn Gln Val Ser Ala259526002605Lys Gly Thr Trp Arg Lys Ile Lys Glu Asn Glu Phe Ser Pro Thr Asn261026152620Ser Thr Ser Gln Thr Val Ser Ser Gly Ala Thr Asn Gly Ala Glu Ser2625263026352640Lys Thr Leu Ile Tyr Gln Met Ala Pro Ala Val Ser Lys Thr Glu Asp264526502655Val Trp Val Arg Ile Glu Asp Cys Pro Ile Asn Asn Pro Arg Ser Gly266026652670Arg Ser Pro Thr Gly Asn Thr Pro Pro Val Ile Asp Ser Val Ser Glu267526802685Lys Ala Asn Pro Asn Ile Lys Asp Ser Lys Asp Asn Gln Ala Lys Gln269026952700Asn Val Gly Asn Gly Ser Val Pro Met Arg Thr Val Gly Leu Glu Asn2705271027152720Arg Leu Asn Ser Phe Ile Gln Val Asp Ala Pro Asp Gln Lys Gly Thr272527302735Glu Ile Lys Pro Gly Gln Asn Asn Pro Val Pro Val Ser Glu Thr Asn274027452750Glu Ser Ser Ile Val Glu Arg Thr Pro Phe Ser Ser Ser Ser Ser Ser275527602765Lys His Ser Ser Pro Ser Gly Thr Val Ala Ala Arg Val Thr Pro Phe277027752780Asn Tyr Asn Pro Ser Pro Arg Lys Ser Ser Ala Asp Ser Thr Ser Ala2785279027952800Arg Pro Ser Gln Ile Pro Thr Pro Val Asn Asn Asn Thr Lys Lys Arg280528102815Asp Ser Lys Thr Asp Ser Thr Glu Ser Ser Gly Thr Gln Ser Pro Lys282028252830Arg His Ser Gly Ser Tyr Leu Val Thr Ser Val28352840(2)SEQ ID NO31的信息(i)序列特徵(A)長度65鹼基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型其它核酸(iii)假設否(iv)反義否(xi)序列描述SEQ ID NO31CGGAATTCNN NNNNNNNAAC AGCNNNNNNN NNAATGAANN NCAAAGTCTG NNNTGAGGAT 60CCTCA 65(2)SEQ ID NO32的信息(i)序列特徵(A)長度65鹼基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型其它核酸(iv)反義否(xi)序列描述SEQ ID NO32CGGAATTCGA CTCAGAANNN NNNAACTTCA GANNNNNNAT GTCTGAGGAT 60CCTCA 65(2)SEQ ID NO33的信息(1)序列特(A)長度65鹼基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線性(ii)分子類型其它核酸(iv)反義否(xi)序列描述SEQ ID NO33CGGAATTCNN NNNNNNNNNN NNNNNNNNNN NNNNNNNNNN NNNNNNNNNN NNNTGAGGAT 60CCTCA 6權利要求
1.一種組合物，它能抑制一種信號傳導蛋白和一種含有(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列的胞漿蛋白之間的特異結合，其中，每個「-」代表一個肽鍵，每個括號內包含可以相互替換的胺基酸，以及括號內斜線分開的可相互替換的胺基酸。
2.權利要求1的組合物，其中，該胞漿蛋白含有(K/R/Q)-Xn-(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列，「X」代表任何胺基酸，該胺基酸是從一組含有20種天然存在的胺基酸中選擇出來的，「n」大於等於2，小於等於4。
3.權利要求1的組合物，在該組合物中胞漿蛋白含有SLGI胺基酸序列。
4.權利要求1的組合物，在該組合物中信號傳導蛋白的羧基端具有(S/T)-X-(V/I/L)胺基酸序列，在該序列中每個「-」代表一個肽鍵，每個括號內包含可以相互替換的胺基酸，以及括號內斜線分開可相互替換的胺基酸，「X」代表任何胺基酸，該胺基酸是從一組含有20種天然存在的胺基酸中選擇出來的。
5.權利要求1的組合物，其中，該組合物包括一種抗體，一種無機化合物，一種有機化合物，一種肽，一種模擬肽，一種多肽，或一種蛋白質。
6.權利要求5的組合物，其中，該肽包含(s/T)-X-(V/I/L)-COOH序列，在該序列中每個「-」代表一個肽鍵，每個括號包含可以相互替換的胺基酸，以及括號內斜線分開可相互替換的胺基酸，「X」代表任何胺基酸，該胺基酸是從一組含有20種天然存在的胺基酸中選擇出來的。
7.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含DSENSNFRNEIQSLV胺基酸序列。
8.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含RNEIQSLV胺基酸序列。
9.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含NEIQSLV胺基酸序列。
10.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含EIQSLV胺基酸序列。
11.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含IQSLV胺基酸序列。
12.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含QSLV胺基酸序列。
13.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含SLV胺基酸序列。
14.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含IPPDSEDGNEEQSLV胺基酸序列。
15.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含DSEMYNFRSQLASVV胺基酸序列。
16.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含IDLASEFLFLSNSFL胺基酸序列。
17.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含PPTCSQANSGRISTL胺基酸序列。
18.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含SDSNMNMNELSEV胺基酸序列。
19.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含QNFRTYIVSFV胺基酸序列。
20.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含RETIESTV胺基酸序列。
21.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含RGFISSLV胺基酸序列。
22.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含TIQSVI胺基酸序列。
23.權利要求6的組合物，在該組合物中，這種肽含ESLV胺基酸序列。
24.權利要求6的組合物，在該組合物中，該有機化合物具有Ac-SLV-COOH序列，而Ac代表乙醯基，每個「-」代表一個肽鍵。
25.一種組合物，它能夠抑制信號傳導蛋白和一種胞漿蛋白之間的特異結合，該信號傳導蛋白的羧基端具有胺基酸序列(S/T)-X-(V/I/L)，該序列中每個「-」代表一個肽鍵，每個括號內包含的胺基酸是可以相互替換的，每個括號內用「/」分開的胺基酸是可以相互替換的，「X」代表任何一種胺基酸，該胺基酸是從一組含有20種天然存在的胺基酸中選擇出來的。
26.權利要求25的組合物，其中，該組合物包括一種抗體，一種無機化合物，一種有機化合物，一種肽，一種模擬肽化合物，一種多肽或蛋白質。
27.一種鑑定一種化合物的方法，該化合物能抑制信號傳導蛋白和胞漿蛋白之間特異結合，該胞漿蛋白含有(G/S/A/E)-L-G-(F/I/L)胺基酸序列，在該序列中每個「-」代表一個肽鍵，每個括號內包含的胺基酸是可以相互替換的，每個括號內用「/」分開的胺基酸是可以相互替換的，該方法包括(a)，在允許一種已知的化合物和被結合的胞漿蛋白之間結合形成複合物的條件下，該化合物曾經顯示能替換結合了胞漿蛋白信號-傳導蛋白，將已結合了信號-傳導蛋白的胞漿蛋白的與各種已知的化合物接觸；和(b)鑑定步驟(a)中被替換的信號-傳導蛋白或形成的複合物，其中，替換作用表示這種化合物能抑制信號-傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合。
28.權利要求27的方法，其中，該信號傳導蛋白和該胞漿蛋白之間的特異結合的抑制影響報告基因的轉錄活性。
29.權利要求28的方法，在步驟(b)中被替換的信號傳導蛋白或該複合物的檢測是通過比較步驟(a)中與該化合物接觸前後報告基因的轉錄活性來進行的，其中該活性的改變表明該信號傳導蛋白和該胞漿蛋白之間的特異結合被抑制而該信號傳導蛋白被替換。
30.權利要求27的方法，該方法中胞漿蛋白是結合到固相支持物上。
31.權利要求27的方法，該方法中化合物是結合到固相支持物上。
32.權利要求27的方法，其中該化合物包含一種抗體、一種無機化合物、一種有機化合物、一種肽、一種模擬肽化合物、一種多肽或蛋白質。
33.權利要求27的方法，該方法中步驟(a)中的接觸是在體外進行的。
34.權利要求27的方法，該方法中步驟(a)中的接觸是在體內進行的。
35.權利要求34的方法，該方法中步驟(a)中的接觸是在酵母細胞中進行的。
36.權利要求34的方法，該方法中步驟(a)中的接觸是在哺乳類細胞中進行的。
37.權利要求27的方法，其中，該信號傳導蛋白是一種細胞表面蛋白。
38.權利要求27的方法，該方法中該信號傳導蛋白是一種信號傳導子蛋白。
39.權利要求27的方法，其中，該信號傳導蛋白是一種腫瘤抑制蛋白。
40.權利要求37的方法，該方法中該細胞表面蛋白是Fas受體。
41.權利要求40的方法，該方法中該Fas受體是在來自包括胸腺、肝臟、腎臟、腸、卵巢、乳腺、睪丸、脾臟、胃、前列腺、子宮、皮膚、頭、和頸器官的細胞中表達的。
42.權利要求40的方法，該方法中Fas受體是在包括T細胞和B細胞的細胞中表達的。
43.權利要求37的方法，該方法中細胞表面受體是CD4受體。
44.權利要求37的方法，該方法中細胞表面受體是p75受體。
45.權利要求37的方法，該方法中細胞表面受體是血小板素2A受體。
46.權利要求37的方法，該方法中細胞表面受體是血小板素2B受體。
47.權利要求38的方法，該方法中信號傳導蛋白是蛋白激酶C-α型。
48.權利要求39的方法，該方法中腫瘤抑制蛋白是腺上皮息肉腸腫瘤抑制蛋白。
49.權利要求39的方法，該方法中腫瘤抑制蛋白的蛋白是結腸直腸突變癌蛋白。
50.權利要求27的方法，該方法中該胞漿蛋白含有SLGI胺基酸序列，在該序列中每個「-」代表一個肽鍵，每個括號內包含可以相互替換的胺基酸，每個括號內用「/」分開的胺基酸是可以相互替換的。
51.權利要求40的方法，該方法中該胞漿蛋白是Fas結合的磷酸酶-1。
52.一種鑑定一種化合物的方法，該化合物能夠抑制在羧基端有(S/T)-X-(V/I/L)胺基酸序列的信號傳導蛋白和一種胞漿蛋白之間的特異結合，在該胺基酸序列中每個「-」代表一個肽鍵，每個括號包含可相互替換的胺基酸，每個「/」分開的胺基酸是可以相互替換的，「X」代表任何胺基酸，該胺基酸是從一組含有20種天然存在的胺基酸中選擇出來的，包括(a)在允許一種已知的化合物和被結合的信號傳導蛋白之間形成複合物的條件下，該化合物曾經顯示能替換結合於信號-傳導蛋白的胞漿蛋白，將已結合了該胞漿蛋白的信號-傳導蛋白與各種化合物接觸；和(b)鑑定步驟(a)中被替換的胞漿蛋白或形成的複合物，其中，替換作用表示這種化合物能抑制信號-傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合。
53.權利要求52的方法，其中，信號傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合的抑制影響報告基因的轉錄活性。
54.權利要求53的方法，在步驟(b)中被替換的胞漿蛋白或複合物的檢測是通過比較步驟(a)中與化合物接觸前後，報告基因的轉錄活性來進行的，其中該活性的改變表明信號傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合被抑制以及胞漿蛋白被替換。
55.權利要求52的方法，該方法中胞漿蛋白是結合到固相支持物上。
56.權利要求52的方法，該方法中化合物是結合到固相支持物上。
57.權利要求52的方法，該方法中該化合物包括一種抗體、一種無機化合物、一種有機化合物、一種肽、一種模擬肽化合物、一種多肽或蛋白質。
58.權利要求52的方法，該方法中步驟(a)中的接觸是在體外進行的。
59.權利要求52的方法，該方法中步驟(a)中的接觸是在體內進行的。
60.權利要求59的方法，該方法中步驟(a)中的接觸是在酵母細胞中進行的。
61.權利要求59的方法，該方法中步驟(a)中的接觸是在哺乳類細胞中進行的。
62.權利要求52的方法，其中，該信號傳導蛋白是一種細胞表面受體。
63.權利要求52的方法，該方法中該信號傳導蛋白是一種信號傳導子蛋白。
64.權利要求52的方法，其中，該信號傳導蛋白是一種腫瘤抑制蛋白。
65.權利要求62的方法，該方法中該細胞表面蛋白是Fas受體。
66.權利要求65的方法，該方法中Fas受體是在來自包括胸腺、肝臟、腎臟、腸、卵巢、乳腺、睪丸、脾臟、胃、前列腺、子宮、皮膚、頭、和頸器官的細胞中表達的。
67.權利要求65的方法，該方法中該Fas受體是在含有T細胞和B細胞的細胞中表達的。
68.權利要求62的方法，該方法中細胞表面受體是CD4受體。
69.權利要求62的方法，該方法中細胞表面受體是p75受體。
70.權利要求62的方法，該方法中細胞表面受體是血小板素2A受體。
71.權利要求62的方法，該方法中細胞表面受體是血小板素2B受體。
72.權利要求63的方法，該方法中信號傳導蛋白是蛋白激酶C-α型。
73.權利要求64的方法，該方法中腫瘤抑制蛋白是腺上皮息肉腸腫瘤抑制蛋白。
74.權利要求64的方法，該方法中腫瘤抑制蛋白是結腸直腸突變癌蛋白。
75.權利要求52的方法，該方法中該胞漿蛋白含有SLGI胺基酸序列，在該序列中每個「-」代表一個肽鍵，每個括號包含可以相互替換的胺基酸，每個括號內用「/」分開的胺基酸是可以相互替換的。
76.權利要求52的方法，該方法中該胞漿蛋白是Fas結合的磷酸酶-1。
77.一種包含權利要求1組合物的抑制癌細胞增殖的方法。
78.權利要求77的方法，該方法中癌細胞來自包括胸腺、肝臟、腎臟、腸、卵巢、乳腺、睪丸、脾臟、胃、前列腺、子宮、皮膚、頭、和頸的器官。
79.權利要求77的方法，該方法中癌細胞來自包括T細胞和B細胞的細胞。
80.一種包含權利要求25組合物的抑制癌細胞增殖的方法。
81.權利要求80的方法，該方法中癌細胞來自包括胸腺、肝臟、腎臟、腸、卵巢、乳腺、睪丸、脾臟、胃、前列腺、子宮、皮膚、頭、和頸的器官。
82.權利要求80的方法，該方法中癌細胞來自包括T細胞和B細胞的細胞。
83.一種包含了通過權利要求27的方法所鑑定的化合物的抑制癌細胞增殖的方法。
84.權利要求83的方法，該方法中癌細胞來自包括胸腺、肝臟、腎臟、腸、卵巢、乳腺、睪丸、脾臟、胃、前列腺、子宮、皮膚、頭、和頸的器官。
85.權利要求83的方法，該方法中癌細胞來自包括T細胞和B細胞的細胞。
86.一種包含了通過權利要求52的方法所鑑定的化合物的抑制癌細胞增殖的方法。
87.權利要求86的方法，該方法中癌細胞來自包括胸腺、肝臟、腎臟、腸、卵巢、乳腺、睪丸、脾臟、胃、前列腺、子宮、皮膚、頭、和頸的器官。
88.權利要求86的方法，該方法中癌細胞來自包括T細胞和B細胞的細胞。
89.一種對患者治療腫瘤的方法，包括向患者的癌細胞中導入可有效使該細胞凋亡的量的權利要求1的組合物。
90.權利要求89的方法，該方法中癌細胞來自包括胸腺、肝臟、腎臟、腸、卵巢、乳腺、睪丸、脾臟、胃、前列腺、子宮、皮膚、頭、和頸的器官。
91.權利要求89的方法，該方法中癌細胞來自包括T細胞和B細胞的細胞。
92.一種對患者治療腫瘤的方法，包括向患者的癌細胞中導入可有效使該細胞凋亡的量的權利要求25的組合物。
93.權利要求92的方法，該方法中癌細胞來自包括胸腺、肝臟、腎臟、腸、卵巢、乳腺、睪丸、脾臟、胃、前列腺、子宮、皮膚、頭、和頸的器官。
94.權利要求92的方法，該方法中癌細胞來自包括T細胞和B細胞的細胞。
95.一種對患者治療腫瘤的方法，包括向患者的癌細胞中導入可有效使該細胞凋亡的量的權利要求27的方法鑑定出的化合物。
96.權利要求95的方法，該方法中癌細胞來自包括胸腺、肝臟、腎臟、腸、卵巢、乳腺、睪丸、脾臟、胃、前列腺、子宮、皮膚、頭、和頸的器官。
97.權利要求95的方法，該方法中癌細胞來自包括T細胞和B細胞的細胞。
98.一種對患者治療腫瘤的方法，包括向患者的癌細胞中導入可有效使該細胞凋亡的量的權利要求52的方法籤定的化合物。
99.權利要求98的方法，該方法中癌細胞來自包括胸腺、肝臟、腎臟、腸、卵巢、乳腺、睪丸、脾臟、胃、前列腺、子宮、皮膚、頭、和頸器的器官。
100.權利要求98的方法，該方法中癌細胞來自包括T細胞和B細胞的細胞。
101.一種包含權利要求1的組合物的抑制病毒感染細胞增殖的方法。
102.一種包含權利要求25的組合物的抑制病毒感染細胞增殖的方法。
103.一種包含通過權利要求27的方法鑑定的化合物的抑制病毒感染細胞增殖的方法。
104.一種包含通過權利要求52的方法鑑定的化合物的抑制病毒感染細胞增殖的方法。
105.權利要求101的方法，該方法中病毒感染細胞包括B型肝炎病毒、EB病毒、流感病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、人T細胞親淋巴病毒1型或HIV。
106.權利要求102的方法，該方法中病毒感染細胞包括B型肝炎病毒、EB病毒、流感病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、人T細胞親淋巴病毒1型或HIV。
107.權利要求103的方法，該方法中病毒感染細胞包括B型肝炎病毒、EB病毒、流感病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、人T細胞親淋巴病毒1型或HIV。
108.權利要求104的方法，該方法中病毒感染細胞包括B型肝炎病毒、EB病毒、流感病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、人T細胞親淋巴病毒1型或HIV。
109.一種治療病毒感染患者的方法，包括向患者的病毒感染的細胞中導入可有效使該細胞凋亡的量的權利要求1的組合物。
110.一種治療病毒感染方法，包括向患者的病毒感染的細胞中導入可有效使該細胞凋亡的量的權利要求25的組合物。
111.一種治療病毒感染方法，包括向患者的病毒感染的細胞中導入可有效使該細胞凋亡的量的權利要求27的方法鑑定出的化合物。
112.一種治療病毒感染方法，包括向患者的病毒感染的細胞中導入可有效使該細胞凋亡的量的權利要求52的方法鑑定出的化合物。
113.權利要求109的方法，該方法中病毒感染細胞包括B型肝炎病毒、EB病毒、流感病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、人T細胞親淋巴病毒1型或HIV。
114.權利要求110的方法，該方法中病毒感染細胞包括B型肝炎病毒、EB病毒、流感病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、人T細胞親淋巴病毒1型或HIV。
115.權利要求111的方法，該方法中病毒感染細胞包括B型肝炎病毒、EB病毒、流感病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、人T細胞親淋巴病毒1型或HIV。
116.權利要求112的方法，該方法中病毒感染細胞包括B型肝炎病毒、EB病毒、流感病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、人T細胞親淋巴病毒1型或HIV。
117.一種藥物組合物，包含有效量的權利要求1的組合物和一種藥用可接受的載體。
118.一種藥物組合物，包含有效量的權利要求25的組合物和一種藥用可接受的載體。
119.一種藥物組合物，包含有效量的權利要求27的方法鑑定出的化合物和一種藥用可接受的載體。
120.一種藥物組合物，包含有效量的權利要求52的方法鑑定出的化合物和一種藥用可接受的載體。
全文摘要
本發明提供了一種組合物,它能夠抑制信號傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合。本發明也提供了一種鑑定一種能夠抑制信號傳導蛋白和胞漿蛋白之間的特異結合的化合物。本發明也提供了一種抑制癌細胞增殖的方法。本發明也提供了用一種化合物以可有效使細胞凋亡的量治療癌症的方法。本發明也提供了一種抑制病毒感染的細胞繁殖的方法。本發明還提供了一種用一種化合物以可有效使細胞凋亡的量治療病毒感染患者的方法。本發明也提供了藥物組合物。
文檔編號C07K7/08GK1230120SQ97197769
公開日1999年9月29日 申請日期1997年7月18日 優先權日1996年7月22日
發明者塔卡－阿克·薩託, 朱恩·柳-薩瓦 申請人:紐約市哥倫比亞大學信託人