使用外來體來確定表現型的方法和系統與流程
2023-05-27 22:40:47 3
本申請是申請日為2009年11月12日和發明名稱為「使用外來體來確定表現型的方法和系統」的200980154108.3號發明專利申請的分案申請。
交叉引用
本申請要求要求2008年11月12日提交的no.61/114,045、2008年11月12日提交的no.61/114,058、2008年11月13日提交的no.61/114,065、2009年2月9日提交的no.61/151,183、2009年10月2日提交的no.61/278,049、2009年10月9日提交的no.61/250,454、以及2009年10月19日提交的no.61/253,027的美國臨時申請的優先權，這些文獻的每一份均以引用方式全文併入本文。此外，本申請為2009年10月30日提交的美國申請no.12/609,847的相關申請，其中所述的申請要求2008年10月30日提交的美國臨時申請no.61/109,742、2008年11月7日提交的no.61/112,571、2008年11月12日提交的no.61/114,045、2008年11月12日提交的no.61/114,058、2008年11月13日提交的no.61/114,065、2009年2月9日提交的no.61/151,183、2009年10月2日提交的no.61/278,049、2009年10月9日提交的no.61/250,454以及2009年10月19日提交的no.61/253,027的優先權，這些文獻的每一份均以引用方式全文併入本文。
背景技術：
對疾病檢測、預兆性預測、監測以及診斷決策的決定性需求為改善的檢測敏感性和特異性。目前，用於狀況和疾病(例如癌症)的生物標誌物(蛋白質、肽、脂質、rna、dna以及用於疾病相關性分子改變的它們的修飾物)幾乎唯獨依賴於由組織獲得樣品以鑑定狀況或疾病。用於獲得分析用的所關注的組織的方法通常是入侵性的，昂貴的，並且使患者產生併發症的風險。此外，使用體液來分離或檢測生物標誌物通常會顯著地稀釋生物標誌物，使得讀數缺少必需的敏感性。此外，除了疾病組織，正常的組織中產生了低量或適量的大部分的生物標誌物，因此，這種特異性的缺乏也是成問題的。
特異性生物標誌物(例如dna、rna和蛋白質)的鑑定可以提供用於診斷、預後或治療(theranosis)狀況或疾病的生物學特徵。外來體為用於評估存在於外來體表面上的一種或多種生物標誌物的良好來源。此外，鑑定外來體的具體特徵(例如尺寸、表面抗原、細胞源)本身可以提供診斷、預後或治療的讀數。
由癌細胞、其他疾病細胞或在某些生理學過程時(例如妊娠)分泌的外來體促使為診斷以及個體治療決定提供幫助。已經在多種體液中發現了外來體，例如血漿、乳汁、支氣管肺泡灌洗液和尿。外來體還作為蛋白質、rna、dna、病毒和朊病毒的運送載體而參與細胞之間的交流。
本發明為現有技術的測定方法提供了改善。本發明為測定敏感性和特異性得到改善的產物和方法，從而可以用於疾病的檢測、預兆性預測、疾病的監測、疾病的分段、治療決策以及生理學狀態的鑑定。產物和方法包括對外來體的細胞源特異性進行選擇、它們的蛋白質組成、rna組成、dna組成、脂質的概況、相關的代謝物和/或這些分析物的後生修飾進行分析。此外，本發明還提供了確定外來體的生物標誌物和生物學特徵的方法，而未經過現有技術的濃縮或純化樣品中的外來體。
發明概述
本發明公開了用於通過分析外來體來表徵表現型的方法和組合物。表徵受試者或個體的表現型可以包括但不限於診斷疾病或狀況，預後疾病或狀況，確定疾病階段或狀況階段、藥劑的效力、生理學狀況、器官衰竭或器官排斥、疾病或狀況的進展、疾病或狀況的治療相關性結合、或者特定的生理學或生物學狀態。
所述的方法可以包括確定得自受試者的生物學樣品中的外來體的生物學特徵，以及基於所述的生物學特徵表徵所述的受試者的表現型。表徵還可以基於確定生物學樣品中的外來體的量。表現型的表徵可以以至少70％、80％或90％敏感性、特異性或這二者的方式進行。
所述的外來體可以在確定外來體生物學特徵之前分離或濃縮。生物學特徵可以包括表達的水平、存在情況、缺乏情況、突變情況、拷貝數的變化、截短的情況、複製、插入、修飾、序列的變化或者生物標誌物的分子結合情況。生物學特徵還可以包含分離的外來體的定量、外來體半衰期變化的臨時評價、循環外來體的半衰期、外來體新陳代謝的半衰期或者外來體的活性。
所述的外來體可以為細胞源特異性的外來體。所述的外來體可以衍生自腫瘤或癌細胞。外來體的細胞源可以為肺、胰腺、胃、腸、膀胱、腎、卵巢、睪丸、皮膚、結腸直腸、乳腺、前列腺、腦、食道、肝臟、胎盤或胚胎細胞。
可以評估外來體的一種或多種生物標誌物以用於表徵表現型。所述的生物標誌物可以為核酸、肽、蛋白質、脂質、抗原、碳水化合物或蛋白聚糖，例如dna或rna。所述的rna可以為mrna,mirna,snorna,snrna,rrnas,trnas,sirna,hnrna或shrna。所述的生物標誌物可以為選自圖1的抗原，或者選自圖3-60中所列的表中的生物標誌物。可以對一種或多種生物標誌物進行評估，並且可以用於表徵表現型。所述的生物學特徵可以包括選自mir-9,mir-629,mir-141,mir-671-3p,mir-491,mir-182,mir-125a-3p,mir-324-5p,mir-148b和mir-222中的一種或多種mirna。所述的生物學特徵可以用於表徵表現型，例如前列腺癌。其他生物標誌物可以選自：cd9,psca(前列腺幹細胞抗原),tnfr,cd63,mfg-e8,epcam,rab,cd81,steap,pcsa(前列腺細胞表面抗原),psm(或psma,前列腺特異性膜抗原),5t4,cd59,cd66,cd24和b7h3。與檢測較少的生物標誌物相比，檢測較多的生物標誌物可以提供更高的敏感性或特異性。
此外，還提供了倍增或多重分析多種外來體的方法。倍增多種外來體可以包括使所述的多種外來體形成多種顆粒，其中多種顆粒的子集的每一個顆粒都與不同的捕獲劑偶聯，從而捕獲所得的多種外來體的子集；以及檢測所捕獲的外來體的一種或多種生物標誌物。此外，還可以使用陣列來進行倍增，其中所述的捕獲劑與陣列(並非顆粒或珠)相連。
此外，本發明還提供了分離的外來體。該分離的外來體可以包括任意一種或多種本文所公開的生物標誌物，例如生物標誌物的特異性結合物。此外，還提供了包含一種或多種分離的外來體的組合物。該組合物可以包含相當富集的外來體的群體。外來體的群體對於一種或多種特異性的生物標誌物、對於具體的生物學特徵而言是基本均質的，或者衍生自特定的細胞類型。
此外，還提供了用於評估一種或多種外來體(例如用於分離、隔離或檢測一種或多種外來體)的檢測系統、微流體裝置和試劑盒。
特別地，本發明涉及以下各項：
1.一種表徵受試者中的表現型的方法，該方法包括：
i)確定得自所述的受試者的生物學樣品中的一種或多種外來體的生物學特徵；以及
ii)根據所述的生物學特徵來表徵所述受試者中的表現型，
其中根據所述的生物學特徵的所述表現型的所述表徵具有至少70％敏感性。
2.一種表徵受試者中的表現型的方法，該方法包括：
i)確定得自所述的受試者的生物學樣品中的一種或多種外來體的生物學特徵；
ii)確定具有所述的生物學特徵的所述的一種或多種外來體的量；以及
iii)根據所述的量來表徵所述的受試者中的表現型，
其中所述的表徵具有至少70％敏感性。
3.第1或2項所述的方法，其中所述的敏感性為至少80％。
4.第1或2項所述的方法，其中所述的敏感性為至少90％。
5.第1或2項所述的方法，其中所述的特異性為至少80％。
6.第1或2項所述的方法，其中所述的特異性為至少100％。
7.第1或2項所述的方法，其中所述的生物學樣品為體液樣品。
8.第7項所述的方法，其中所述樣品的體積少於2ml。
9.第7項所述的方法，其中所述的體液為外周血,血清,血漿,腹水,尿,腦脊液(csf),痰,唾液,骨髓,滑液,水樣液,羊膜液,耳垢,乳汁,支氣管肺泡灌洗液,精液,前列腺液,考珀液或預射精液,女性射出液,汗液,排洩物,頭髮,淚液,囊液,胸腔積液和腹水液,心包液,淋巴液,食物糜,乳糜,膽汁,組織液,月經,膿,皮脂,嘔吐物,陰道分泌物,黏膜分泌物,稀便,胰液,鼻腔灌洗液,支氣管抽吸液,囊胚腔液或臍帶血。
10.第1或2項所述的方法，其中所述的外來體的直徑為大約30nm至大約800nm。
11.第9項所述的方法，其中所述的外來體的直徑為大約30nm至大約200nm。
12.第1或2項所述的方法，其中通過體積排阻色譜、密度梯度離心、差速離心、納米膜超濾、免疫吸附捕獲、親和純化、微流體分離或它們的組合來分離所述的外來體。
13.第1或2項所述的方法，其中所述的生物學樣品在確定所述的生物學特徵之前並未對於外來體進行富集。
14.第1或2項所述的方法，其中所述的外來體為細胞源特異性的外來體。
15.第14項所述的方法，其中所述的細胞源為腫瘤或癌症細胞。
16.第14項所述的方法，其中所述的細胞源為肺、胰腺、胃、腸、膀胱、腎、卵巢、睪丸、皮膚、結腸直腸、乳腺、前列腺、腦、食道、肝臟、胎盤或胚胎細胞。
17.第1或2項所述的方法，其中所述的外來體為尿的外來體。
18.第1或2項所述的方法，其中所述的生物學特徵包括表達的水平、存在情況、缺乏情況、突變情況、拷貝數的變化、截短的情況、複製、插入、修飾、序列的變化或者生物標誌物的分子結合情況。
19.第1或2項所述的方法，其中所述的生物學特徵包括分離的外來體的定量、外來體半衰期變化的臨時評價、循環外來體的半衰期、外來體新陳代謝的半衰期或者外來體的活性。
20.第18項所述的方法，其中所述的生物標誌物選自：核酸、肽、蛋白質、脂質、抗原、碳水化合物和蛋白聚糖。
21.第20項所述的方法，其中所述的核酸為dna或rna。
22.第20項所述的方法，其中所述的核酸為擴增的。
23.第21項所述的方法，其中所述的dna選自：雙鏈dna、單鏈dna、互補dna和非編碼dna。
24.第21項所述的方法，其中所述的rna選自：mrna,mirna,snorna,snrna,rrnas,trnas,sirna,hnrna和shrna。
25.第20項所述的方法，其中所述的生物標誌物為選自圖1中的抗原。
26.第20項所述的方法，其中所述的生物標誌物選自圖3-60中所列的表格。
27.第20項所述的方法，其中所述的生物標誌物與腫瘤的臨床上截然不同的類型或亞類有關。
28.第24項所述的方法，其中所述的mirna選自：let-7a；mir-15b；mir-16；mir-19b；mir-21；mir-26a；mir-27a；mir-92；mir-93；mir-320和mir-20。
29.第24項所述的方法，其中所述的mirna選自：mir-9,mir-629,mir-141,mir-671-3p,mir-491,mir-182,mir-125a-3p,mir-324-5p,mir-148b和mir-222。
30.第29項所述的方法，其中所述的表現型為前列腺癌。
31.第18項所述的方法，其中所述的生物標誌物選自：egfr,braf,kras,tmprss2-erg,pca-3,psa,鐵調素以及它們的變體。
32.第31項所述的方法，其中所述的egfr變體為egfrviii。
33.第18項所述的方法，其中所述的生物標誌物選自：cd9,psca,tnfr,cd63,mfg-e8,epcam,rab,cd81,steap,pcsa,5t4,epcam,psma,cd59,cd66和b7h3。
34.第1或2項所述的方法，其中所述的生物學特徵包括至少2種生物標誌物。
35.第34項所述的方法，其中所述的至少2種生物標誌物選自：epcam,cd9,psca,cd63,cd81,psma和b7h3。
36.第35項所述的方法，其中選擇至少3種生物標誌物。
37.第33、35或36項所述的方法，其中所述的表現型為前列腺癌。
38.第34項所述的方法，其中所述的至少2種生物標誌物選自：epcam,cd9,cd63和cd66。
39.第33或38項所述的方法，其中所述的表現型為結腸癌。
40.第1或2項所述的方法，其中所述的生物學特徵包括結合劑。
41.第40項所述的方法，其中所述的結合劑為抗原、dna分子、rna分子、抗體、抗體片段、適配體、擬肽、zdna、肽核酸(pna)、鎖核酸(lna)、外源凝集素、肽、枝狀物或化學化合物。
42.第40項所述的方法，其中所述的結合劑選自圖2。
43.第18項所述的方法，其中所述的生物標誌物選自：hiv蛋白質、hcv蛋白質、朊病毒蛋白質或它們的片段。
44.第18項所述的方法，其中所述的生物標誌物通過微陣列分析,pcr,與等位基因特異性探針雜交,酶的突變檢測,連接酶鏈反應(lcr),寡核苷酸連接的測定(ola),流式細胞計數異源雙鏈核酸分子分析,錯配的化學斷裂,質譜,核酸測序,單鏈構象多態性(sscp),變性梯度凝膠電泳(dgge),溫度梯度凝膠電泳(tgge),限制片段長度多態性,基因表達的系列分析(sage)或它們的組合來檢測。
45.第18項所述的方法，其中所述的生物標誌物通過成像細胞計數儀,qrt-pcr,實時pcr,pcr,流式細胞計數儀,質譜或它們的組合來檢測。
46.第18項所述的方法，其中所述的生物標誌物通過以下過程檢測，該過程如下：
i)使用一級抗體捕獲所述的外來體；
ii)使用檢測抗體檢測所述的被捕獲的外來體；
iii)使酶聯二級抗體與所述的檢測抗體反應；
iv)加入檢測試劑；以及
v)檢測所述的試劑與所述的酶聯二級抗體之間的反應。
47.第18項所述的方法，其中所述的生物標誌物通過以下過程檢測，該過程如下：
i)使用一級抗體捕獲所述的外來體；以及
ii)使用檢測抗體檢測所述的被捕獲的外來體，
其中所述的檢測抗體是直接標記的。
48.第46或47項所述的方法，其中所述的一級抗體為針對蛋白質或抗原的抗體，其中所述的蛋白質或抗原選自：rab5b,cd63,小窩蛋白-1,cd9,psca,tnfr,cd63,mfg-e8,epcam,rab,cd81,steap,pcsa,5t4,epcam,psma,cd59,cd66,b7h3以及它們的片段。
49.第46或47項所述的方法，其中所述的檢測抗體為針對蛋白質或抗原的抗體，其中所述的蛋白質或抗原選自：rab5b,cd63,小窩蛋白-1,cd9,psca,tnfr,cd63,mfg-e8,epcam,rab,cd81,steap,pcsa,5t4,epcam,psma,cd59,cd66,b7h3以及它們的片段。
50.第46或47項所述的方法，其中所述的一級抗體與基底連接。
51.第50項所述的方法，其中所述的基底為陣列、孔或粒子。
52.第51項所述的方法，其中所述的粒子是磁性的。
53.第51項所述的方法，其中所述的粒子為在內在標記的。
54.第51項所述的方法，其中所述的粒子是使用多於一種的標記物標記的。
55.第46或47項所述的方法，其中所述的表現型為黑素瘤，所述的一級抗體為抗rab5b，而所述的檢測抗體為抗cd63或抗小窩蛋白-1。
56.第1或2項所述的方法，其中所述的表現型為癌症,炎性疾病,免疫疾病,自身免疫疾病,心血管疾病,神經學疾病,感染性疾病或妊娠相關的狀況。
57.第1或2項所述的方法，其中所述的表現型選自圖3-60中所列的表格。
58.第1或2項所述的方法，其中所述的表現型為腫瘤或癌症。
59.第58項所述的方法，其中所述的表現型為成膠質細胞瘤,前列腺癌,黑素瘤或結腸癌。
60.第1或2項所述的方法，其中所述的表現型為新陳代謝的疾病或狀況。
61.第60項所述的方法，其中所述的新陳代謝的疾病或狀況為糖尿病、炎症、圍產期狀況或與鐵的新陳代謝有關的狀況。
62.第1或2項所述的方法，其中所述的表現型為器官排斥、器官窘迫或移植後的狀況的評估。
63.第1或2項所述的方法，其中所述的表徵為診斷，預後，藥劑效力的確定，針對所述表現型的狀態的監測，或者針對所述表現型的治療的選擇。
64.第1或2項所述的方法，其中所述的受試者對當前的治療是非應答性的。
65.第64項所述的方法，其中所述的當前的治療為癌症的治療。
66.一種用於表徵受試者中的表現型的方法，該方法包括：
i)確定生物學樣品中外來體的生物學特徵；以及
ii)根據所述的生物學特徵表徵所述受試者中的表現型，
其中所述的生物學特徵包括多種生物標誌物，並且所述的生物學特徵與少於多種生物標誌物的檢測相比，在表徵所述的表現型方面提供了更高的敏感性或特異性。
67.第66項所述的方法，其中所述的生物學樣品為體液的樣品。
68.第67項所述的方法，其中所述的體積少於2ml。
69.第66項所述的方法，其中所述的體液為外周血,血清,血漿,腹水,尿,腦脊液(csf),痰,唾液,骨髓,滑液,水樣液,羊膜液,耳垢,乳汁,支氣管肺泡灌洗液,精液,前列腺液,考珀液或預射精液,女性射出液,汗液,排洩物,頭髮,淚液,囊液,胸腔積液和腹水液,心包液,淋巴液,食物糜,乳糜,膽汁,組織液,月經,膿,皮脂,嘔吐物,陰道分泌物,黏膜分泌物,稀便,胰液,鼻腔灌洗液,支氣管抽吸液,囊胚腔液或臍帶血。
70.第66項所述的方法，其中所述的外來體的直徑為大約30nm至大約800nm。
71.第66項所述的方法，其中所述的外來體的直徑為大約30nm至大約200nm。
72.第66項所述的方法，其中通過體積排阻色譜、密度梯度離心、差速離心、納米膜超濾、免疫吸附捕獲、親和純化、微流體分離或它們的組合來分離所述的外來體。
73.第66項所述的方法，其中所述的生物學樣品在確定所述的生物學特徵之前並未對於外來體進行富集。
74.第66項所述的方法，其中所述的外來體為細胞源特異性的外來體。
75.第74項所述的方法，其中所述的細胞源為腫瘤或癌症細胞。
76.第74項所述的方法，其中所述的細胞源為肺、胰腺、胃、腸、膀胱、腎、卵巢、睪丸、皮膚、結腸直腸、乳腺、前列腺、腦、食道、肝臟、胎盤或胚胎細胞。
77.第66項所述的方法，其中所述的外來體為尿的外來體。
78.第66項所述的方法，其中所述的多種生物標誌物的至少一個子集選自：核酸、肽、蛋白質、脂質、抗原、碳水化合物和蛋白聚糖。
79.第78項所述的方法，其中所述的核酸為dna或rna。
80.第78項所述的方法，其中所述的核酸為擴增的。
81.第79項所述的方法，其中所述的dna選自：雙鏈dna、單鏈dna、互補dna和非編碼dna。
82.第79項所述的方法，其中所述的rna選自：mrna,mirna,snorna,snrna,rrnas,trnas,sirna,hnrna和shrna。
83.第78項所述的方法，其中所述的生物標誌物為選自圖1中的抗原。
84.第78項所述的方法，其中所述的生物標誌物選自圖3-60中所列的表格。
85.第78項所述的方法，其中所述的生物標誌物與腫瘤的臨床上截然不同的類型或亞類有關。
86.第82項所述的方法，其中所述的mirna選自：let-7a；mir-15b；mir-16；mir-19b；mir-21；mir-26a；mir-27a；mir-92；mir-93；mir-320和mir-20。
87.第82項所述的方法，其中所述的mirna選自：mir-9,mir-629,mir-141,mir-671-3p,mir-491,mir-182,mir-125a-3p,mir-324-5p,mir-148b和mir-222。
88.第87項所述的方法，其中所述的表現型為前列腺癌。
89.第78項所述的方法，其中所述的生物標誌物選自：egfr,braf,kras,tmprss2-erg,pca-3,psa,鐵調素以及它們的變體。
90.第89項所述的方法，其中所述的egfr變體為egfrviii。
91.第78項所述的方法，其中所述的生物標誌物的至少一個子集選自：cd9,psca,tnfr,cd63,mfg-e8,epcam,rab,cd81,steap,pcsa,5t4,epcam,psma,cd59,cd66和b7h3。
92.第78項所述的方法，其中所述的生物標誌物的至少一個子集選自：hiv蛋白質、hcv蛋白質、朊病毒蛋白質或它們的片段。
93.第66項所述的方法，其中所述的多種包括2種生物標誌物。
94.第66項所述的方法，其中所述的多種包括至少3種生物標誌物。
95.第66項所述的方法，其中所述的生物標誌物的至少一個子集包括選自epcam,cd9,psca,cd63,cd81,psma和b7h3中的至少2種生物標誌物。
96.第91或95項所述的方法，其中所述的表現型為前列腺癌。
97.第66項所述的方法，其中所述的生物標誌物的至少一個子集包括選自epcam,cd9,cd63和cd66中的至少2種生物標誌物。
98.第91或97項所述的方法，其中所述的表現型為結腸癌。
99.第78項所述的方法，其中所述的生物標誌物通過微陣列分析,pcr,與等位基因特異性探針雜交,酶的突變檢測,連接酶鏈反應(lcr),寡核苷酸連接的測定(ola),流式細胞計數異源雙鏈核酸分子分析,錯配的化學斷裂,質譜,核酸測序,單鏈構象多態性(sscp),變性梯度凝膠電泳(dgge),溫度梯度凝膠電泳(tgge),限制片段長度多態性,基因表達的系列分析(sage)或它們的組合來檢測。
100.第78項所述的方法，其中所述的生物標誌物通過成像細胞計數儀,qrt-pcr,實時pcr,pcr,流式細胞計數儀,質譜或它們的組合來檢測。
101.第78項所述的方法，其中所述的生物標誌物通過以下過程檢測，該過程如下：
i)使用一級抗體捕獲所述的外來體；
ii)使用檢測抗體檢測所述的被捕獲的外來體；
iii)使酶聯二級抗體與所述的檢測抗體反應；
iv)加入檢測試劑；以及
v)檢測所述的試劑與所述的酶聯二級抗體之間的反應。
102.第78項所述的方法，其中所述的生物標誌物通過以下過程檢測，該過程如下：
i)使用一級抗體捕獲所述的外來體；以及
ii)使用檢測抗體檢測所述的被捕獲的外來體，
其中所述的檢測抗體是直接標記的。
103.第101或102項所述的方法，其中所述的一級抗體為針對蛋白質或抗原的抗體，其中所述的蛋白質或抗原選自：rab5b,cd63,小窩蛋白-1,cd9,psca,tnfr,cd63,mfg-e8,epcam,rab,cd81,steap,pcsa,5t4,epcam,psma,cd59,b7h3以及它們的片段。
104.第101或102項所述的方法，其中所述的檢測抗體為針對蛋白質或抗原的抗體，其中所述的蛋白質或抗原選自：rab5b,cd63,小窩蛋白-1,cd9,psca,tnfr,cd63,mfg-e8,epcam,rab,cd81,steap,pcsa,5t4,epcam,psma,cd59,b7h3以及它們的片段。
105.第101或102項所述的方法，其中所述的一級抗體與基底連接。
106.第105項所述的方法，其中所述的基底為陣列、孔或粒子。
107.第105項所述的方法，其中所述的粒子是磁性的。
108.第105項所述的方法，其中所述的粒子為在內在標記的。
109.第105項所述的方法，其中所述的粒子是使用多於一種的標記物標記的。
110.第101或102項所述的方法，其中所述的表現型為黑素瘤，所述的一級抗體為抗rab5b，而所述的檢測抗體為抗cd63或抗小窩蛋白-1。
111.第66項所述的方法，其中所述的表現型為癌症,炎性疾病,免疫疾病,自身免疫疾病,心血管疾病,神經學疾病,感染性疾病或妊娠相關的狀況。
112.第66項所述的方法，其中所述的表現型選自圖3-60中所列的表格。
113.第66項所述的方法，其中所述的表現型為腫瘤或癌症。
114.第113項所述的方法，其中所述的表現型為成膠質細胞瘤,前列腺癌,黑素瘤或結腸癌。
115.第66項所述的方法，其中所述的表現型為新陳代謝的疾病或狀況。
116.第115項所述的方法，其中所述的新陳代謝的疾病或狀況為糖尿病、炎症、圍產期狀況或與鐵的新陳代謝有關的狀況。
117.第66項所述的方法，其中所述的表現型為器官排斥、器官窘迫或移植後的狀況的評估。
118.第66項所述的方法，其中所述的表徵為診斷，預後，藥劑效力的確定，針對所述表現型的狀態的監測，或者針對所述表現型的治療的選擇。
119.第66項所述的方法，其中所述的受試者對當前的治療是非應答性的。
120.第119項所述的方法，其中所述的當前的治療為癌症的治療。
121.一種用於多種外來體的多重分析的方法，該方法包括：
i)將所述的多種外來體施加到多個基底上，其中每個都與一種或多種捕獲劑偶聯，並且所述的多個基底的每一個子集都包含不同於所述的多個基底的另一個子集的捕獲劑或捕獲劑的組合；
ii)捕獲所述的多種外來體的至少一個子集；並且
iii)檢測所述的捕獲外來體的一種或多種生物標誌物。
122.第121項所述的方法，其中所述的多個基底的每一個子集與所述的多個基底的另一個子集是差異性標記的。
123.第121項所述的方法，其中所述的多個基底的至少一個子集是在內在標記的。
124.第121項所述的方法，其中所述的多個基底的至少一個子集包括多於一種的標記物。
125.第121項所述的方法，其中所述的基底為粒子或珠。
126.一種用於多種外來體的多重分析的方法，該方法包括：
i)將所述的多種外來體施加到平坦基底上，其中所述的基底包括多種捕獲劑；
ii)捕獲所述的多種外來體的至少一個子集；並且
iii)檢測所述的捕獲外來體的一種或多種生物標誌物。
127.第121或126項所述的方法，其中外來體的至少2種不同的群體被捕獲。
128.第121或126項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物的檢測用於表徵表現型。
129.第128項所述的方法，其中所述的表現型為癌症,炎性疾病,免疫疾病,自身免疫疾病,心血管疾病,神經學疾病,感染性疾病或妊娠相關的狀況。
130.第128項所述的方法，其中所述的表現型選自圖3-60中所列的表格。
131.第128項所述的方法，其中所述的表現型為腫瘤或癌症。
132.第131項所述的方法，其中所述的表現型為成膠質細胞瘤,前列腺癌,黑素瘤或結腸癌。
133.第128項所述的方法，其中所述的表現型為新陳代謝的疾病或狀況。
134.第133項所述的方法，其中所述的新陳代謝的疾病或狀況為糖尿病、炎症、圍產期狀況或與鐵的新陳代謝有關的狀況。
135.第128項所述的方法，其中所述的表現型為器官排斥、器官窘迫或移植後的狀況的評估。
136.第128項所述的方法，其中所述的表徵為診斷，預後，藥劑效力的確定，針對所述表現型的狀態的監測，或者針對所述表現型的治療的選擇。
137.第121或126項所述的方法，其中使用至少5、10、15或20種不同的捕獲劑。
138.第121或126項所述的方法，其中所述的一種或多種捕獲劑與靶物結合，其中所述的靶物選自：rab5b,cd63,小窩蛋白-1,cd9,psca,tnfr,cd63,mfg-e8,epcam,rab,cd81,steap,pcsa,5t4,epcam,psma,cd59,cd66,b7h3以及它們的片段。
139.第121或126項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物選自：核酸、肽、蛋白質、脂質、抗原、碳水化合物以及蛋白聚糖。
140.第138項所述的方法，其中所述的核酸為dna或rna。
141.第138項所述的方法，其中所述的核酸為擴增的。
142.第140項所述的方法，其中所述的dna選自：雙鏈dna、單鏈dna、互補dna和非編碼dna。
143.第140項所述的方法，其中所述的rna選自：mrna,mirna,snorna,snrna,rrnas,trnas,sirna,hnrna和shrna。
144.第121或126項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物為選自圖1中的抗原。
145.第121或126項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物選自圖3-60中所列的表格。
146.第121或126項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物與腫瘤的臨床上截然不同的類型或亞類有關。
147.第143項所述的方法，其中所述的mirna選自：let-7a；mir-15b；mir-16；mir-19b；mir-21；mir-26a；mir-27a；mir-92；mir-93；mir-320和mir-20。
148.第143項所述的方法，其中所述的mirna選自：mir-9,mir-629,mir-141,mir-671-3p,mir-491,mir-182,mir-125a-3p,mir-324-5p,mir-148b和mir-222。
149.第148項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物的檢測用於表徵前列腺癌。
150.第121或126項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物選自：egfr,braf,kras,tmprss2-erg,pca-3,psa,鐵調素以及它們的變體。
151.第150項所述的方法，其中所述的egfr變體為egfrviii。
152.第121或126項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物選自：rab5b,cd63,小窩蛋白-1,cd9,psca,tnfr,cd63,mfg-e8,epcam,rab,cd81,steap,pcsa,psm,5t4,epcam,psma,cd59,b7h3,cd66和它們的片段。
153.第121或126項所述的方法，其中檢測至少2、3、4或5種生物標誌物。
154.第153項所述的方法，其中所述的至少2種生物標誌物選自：epcam,cd9,psca,cd63,cd81,psma和b7h3。
155.第121或126項所述的方法，其中所述的一種或多種捕獲劑靶向epcam，而所述的一種或多種生物標誌物為cd9和cd63。
156.第121或126項所述的方法，其中所述的一種或多種捕獲劑靶向pcsa，而所述的一種或多種生物標誌物為b7h3和psma。
157.第121或126項所述的方法，其中所述的一種或多種捕獲劑靶向cd63，而所述的一種或多種生物標誌物為cd81,cd83或cd9。
158.第157項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物為cd81。
159.第157項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物為cd63或cd9。
160.第155、156、157或158項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物的檢測用於表徵前列腺癌。
161.第157或159項所述的方法，其中所述的一種或多種生物標誌物的檢測用於表徵結腸癌。
162.第121或126項所述的方法，其中所述的多個外來體得自生物學樣品。
163.第162項所述的方法，其中所述的生物學樣品為體液。
164.第163項所述的方法，其中所述樣品的體積少於2ml。
165.第163項所述的方法，其中所述的體液為外周血,血清,血漿,腹水,尿,腦脊液(csf),痰,唾液,骨髓,滑液,水樣液,羊膜液,耳垢,乳汁,支氣管肺泡灌洗液,精液,前列腺液,考珀液或預射精液,女性射出液,汗液,排洩物,頭髮,淚液,囊液,胸腔積液和腹水液,心包液,淋巴液,食物糜,乳糜,膽汁,組織液,月經,膿,皮脂,嘔吐物,陰道分泌物,黏膜分泌物,稀便,胰液,鼻腔灌洗液,支氣管抽吸液,囊胚腔液或臍帶血。
166.第121或126項所述的方法，其中所述的多種外來體的至少一個子集具有大約30nm至大約800nm的直徑。
167.第166項所述的方法，其中所述的外來體的直徑為大約30nm至大約200nm。
168.第121或126項所述的方法，其中通過體積排阻色譜、密度梯度離心、差速離心、納米膜超濾、免疫吸附捕獲、親和純化、微流體分離或它們的組合物來分離所述的多種外來體。
169.第162項所述的方法，其中所述的生物學樣品在確定所述的生物學特徵之前並非具有富集的外來體。
170.第121或126項所述的方法，其中所述的多種外來體的至少一個子集包括細胞源特異性的外來體。
171.第170項所述的方法，其中所述的細胞源為腫瘤或癌症細胞。
172.第170項所述的方法，其中所述的細胞源為肺、胰腺、胃、腸、膀胱、腎、卵巢、睪丸、皮膚、結腸直腸、乳腺、前列腺、腦、食道、肝臟、胎盤或胚胎細胞。
173.第121或126項所述的方法，其中所述的多個外來體的至少一個子集包括尿的外來體。
174.一種表徵表現型的方法，該方法包括：
i)確定得自受試者的生物學樣品中的外來體的量；
ii)確定在所述的樣品中細胞源特異性的外來體的量；以及
iii)通過將所述的外來體的量和所述的細胞源特異性的外來體的量與參照值相比來表徵所述的表現型。
175.第174項所述的方法，其中通過檢測一種或多種外來體的生物標誌物來確定步驟i)中所述的外來體的量。
176.第174項所述的方法，其中通過檢測一種或多種細胞源特異性的生物標誌物來確定步驟ii)中所述的細胞源的外來體的量。
177.第174項所述的方法，其中所述的表現型為癌症。
178.第177項所述的方法，該方法進一步包括檢測包含一種或多種癌症特異性生物標誌物的外來體的量。
179.一種包含一種或多種生物標誌物的經分離的外來體，其中所述的外來體：
i)衍生自乳腺細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：etv6-ntrk3；以及圖3和圖1中所示的乳腺癌的那些生物標誌物；
ii)衍生自卵巢細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：cd24；以及圖4和圖1中所示的卵巢癌的那些生物標誌物；
iii)衍生自肺細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：肝素結合細胞因子,rlf-mycl1,tgf-alk,cd74-ros1；以及圖5和圖1中所示的肺癌的那些生物標誌物；
iv)衍生自結腸細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖6和圖1中所示的結腸癌的那些生物標誌物；
v)衍生自腺瘤，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖7、圖9[結腸直腸癌或crc]或圖10中所示的生物標誌物；
vi)衍生自腸細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖8[腸易激綜合症或ibd對正常情況]或圖10[ibd對crc]中所示的生物標誌物；
vii)衍生自結腸、直腸或闌尾的細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖11[crcdukesb和crcdukesc-d]中所示的生物標誌物；
viii)衍生自腸細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖12[具有低級發育異常的腺瘤及具有高級發育異常的腺瘤]中所示的生物標誌物；
ix)衍生自腸細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖13[潰瘍性結腸炎(uc)對crohn疾病(cd)]中所示的生物標誌物；
x)衍生自增生性息肉，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖14中所示的生物標誌物；
xi)衍生自腸細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖15[在具有低級發育異常的腺瘤與正常情況之間]或圖16[在腺瘤與正常情況之間區分]中所示的生物標誌物；
xii)衍生自腸細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖17[在crc與正常情況之間區分]中所示的生物標誌物；
xiii)衍生自前列腺細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖18和圖1中所示的bph的那些生物標誌物；
xiv)衍生自前列腺細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：acsl3-etv1,c15orf21-etv1,flj35294-etv1,herv-etv1,tmprss2-erg,tmprss2-etv1/4/5,tmprss2-etv4/5,slc5a3-erg,slc5a3-etv1,slc5a3-etv5或klk2-etv4；以及圖19、60和圖1中所示的前列腺癌的那些生物標誌物；
xv)衍生自黑素瘤細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖20和圖1中所示的黑素瘤的那些生物標誌物；
xvi)衍生自胰腺細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖21和圖1中所示的胰腺癌的那些生物標誌物；
xvii)衍生自神經細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：gopc-ros1；以及圖22和圖1中所示的腦癌的那些生物標誌物；
xviii)用於表徵銀屑病，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖23和圖1中所示的銀屑病的那些生物標誌物；
xix)衍生自心臟細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖24中所示的生物標誌物；
xx)衍生自血細胞癌，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：ttl-etv6,cdk6-mll,cdk6-tlx3,etv6-flt3,etv6-runx1,etv6-ttl,mll-aff1,mll-aff3,mll-aff4,mll-gas7,tcba1-etv6,tcf3-pbx1,tcf3-tfpt,bcl11b-tlx3,il2-tnfrfs17,nup214-abl1,nup98-ccdc28a,tal1-stil或etv6-abl2,atic-alk,kiaa1618-alk,msn-alk,myh9-alk,npm1-alk,tgf-alk或tpm3-alk,bcr-abl1,bcr-jak2,etv6-evi1,etv6-mn1,etv6-tcba1,cbfb-myh11,chic2-etv6,etv6-abl1,etv6-abl2,etv6-arnt,etv6-cdx2,etv6-hlxb9,etv6-per1,mef2d-dazap1,aml-aff1,mll-arhgap26,mll-arhgef12,mll-casc5,mll-cbl,mll-crebbp,mll-dab21p,mll-ell,mll-ep300,mll-eps15,mll-fnbp1,mll-foxo3a,mll-gmps,mll-gphn,mll-mllt1,mll-mllt11,mll-mllt3,mll-mllt6,mll-myo1f,mll-picalm,mll-sept2,mll-sept6,mll-sorbs2,myst3-sorbs2,myst-crebbp,npm1-mlf1,nup98-hoxa13,prdm16-evi1,rabep1-pdgfrb,runx1-evi1,runx1-mds1,runx1-rpl22,runx1-runx1t1,runx1-sh3d19,runx1-usp42,runx1-ythdf2,runx1-znf687,taf15-znf-384,ccnd1-fstl3,flip1-pdgfra,flt3-etv6,kiaa1509-pdgfra,pde4dip-pdgfrb,nin-pdgfrb,tp53bp1-pdgfrb或tpm3-pdgfrb；以及圖25和圖1中所示的血細胞癌的那些生物標誌物；
xxi)衍生自血細胞癌，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：bcl3-myc,myc-btg1,bcl7a-myc,brwd3-arhgap20或btg1-myc；以及圖26中所述的生物標誌物；
xxii)衍生自b細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖27中所示的生物標誌物；
xxiii)衍生自b細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：citta-bcl6,cltc-alk,il21r-bcl6,pim1-bcl6,tfcr-bcl6,ikzf1-bcl6,sec31a-alk；以及圖28中所示的生物標誌物；
xxiv)衍生自burkitt淋巴瘤細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：igh-myc,lcp1-bcl6；以及圖29中所示的生物標誌物；
xxv)衍生自肝細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖30和圖1中所示的肝細胞癌的那些生物標誌物；
xxvi)衍生自宮頸細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖31和圖1中所示的宮頸癌的那些生物標誌物；
xxvii)衍生自子宮內膜細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖32和圖1中所示的子宮內膜癌的那些生物標誌物；
xxviii)衍生自頭和頸部細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：chchd7-plag1,ctnnb1-plag1,fhit-hmga2,hmga2-nfib,lifr-plag1,tcea1-plag1；以及圖33和圖1中所示的頭和頸部的癌症的那些生物標誌物；
xxix)衍生自腸細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖34和圖1中所示的ibd的那些生物標誌物；
xxx)衍生自胰腺細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖35和圖1中所示的糖尿病的那些生物標誌物；
xxxi)衍生自食管細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖36和圖1中所示的barrett食管的那些生物標誌物；
xxxii)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖37和圖1中所示的纖維肌痛的那些生物標誌物；
xxxiii)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖38和圖1中所示的中風的那些生物標誌物；
xxxiv)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖39和圖1中所示的多發性硬化症的那些生物標誌物；
xxxv)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖40和圖1中所示的帕金森氏病的那些生物標誌物；
xxxvi)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖41和圖1中所示的風溼病的那些生物標誌物；
xxxvii)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖42和圖1中所示的阿爾茨海默氏病的那些生物標誌物；
xxxviii)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖43和圖1中所示的朊病毒疾病的那些生物標誌物；
xxxix)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖44中所示的膿毒症的那些生物標誌物；
xl)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖45和圖1中所示的慢性神經病理性疼痛的那些生物標誌物；
xli)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖46和圖1中所示的周圍神經病理性疼痛的那些生物標誌物；
xlii)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖47和圖1中所示的精神分裂症的那些生物標誌物；
xliii)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖48中所示的雙相情感紊亂的那些生物標誌物；
xliv)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖49中所示的抑鬱症的那些生物標誌物；
xlv)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖50和圖1中所示的胃腸道間質瘤(gist)的那些生物標誌物；
xlvi)衍生自腎細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：alpha-tfeb,nono-tfe3,prcc-tfe3,sfpq-tfe3,cltc-tfe3,malat1-tfeb；以及圖51和圖1中所示的腎細胞癌的那些生物標誌物；
xlvii)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖52和圖1中所示的肝硬化的那些生物標誌物；
xlviii)衍生自食管細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖53和圖1中所示的食管癌的那些生物標誌物；
xlix)衍生自胃腸道細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖54中所示的胃癌的那些生物標誌物；
l)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖55和圖1中所示的孤獨症的那些生物標誌物；
li)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖56中所示的器官移植排斥的那些生物標誌物；
lii)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖57中所示的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的那些生物標誌物；
liii)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖58和圖1中所示的易損斑塊的那些生物標誌物；
liv)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖1中所示的自身免疫疾病的那些生物標誌物；
lv)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖1中所示的肺結核(tb)的那些生物標誌物；
lvi)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖1中所示的hiv的那些生物標誌物；
lvii)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖1中所示的哮喘的那些生物標誌物；
lviii)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖1中所示的狼瘡的那些生物標誌物；
lix)衍生自甲狀腺細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：akap9-braf,ccdc6-ret,erc1-retm,golga5-ret,hook3-ret,hrh4-ret,ktn1-ret,ncoa4-ret,pcm1-ret,prkara1a-ret,rfg-ret,rfg9-ret,ria-ret,tgf-ntrk1,tpm3-ntrk1,tpm3-tpr,tpr-met,tpr-ntrk1,trim24-ret,trim27-ret或trim33-ret,pax8-ppary；以及圖1中所示的甲狀腺癌的那些生物標誌物；
lx)包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖59中所示的致癌基因的那些生物標誌物；
lxi)衍生自前列腺細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：pfkfb3,rhamm(hmmr),cdnaflj42103,aspm,cenpf,ncapg,雄性激素受體,egfr,hsp90,sparc,dnmt3b,gart,mgmt,sstr3和top2b；或者
lxii)衍生自前列腺細胞，並包括一種或多種生物標誌物，所述的標誌物選自：圖60中所示的生物標誌物。
180.第179項所述的經分離的外來體，其進一步包括一種或多種選自cd9,psca,tnfr,cd63,mfg-e8,epcam,rab,cd81,steap,pcsa,5t4,epcam,psma,cd59,cd66,cd24和b7h3中的生物標誌物。
181.一種包括生物標誌物的經分離的外來體，其中所述的生物標誌物選自：b7h3,psca,mfg-e8,rab,steap,psma,pcsa,5t4,mir-9,mir-629,mir-141,mir-671-3p,mir-491,mir-182,mir-125a-3p,mir-324-5p,mir-148b和mir-222。
182.一種包括一種或多種生物標誌物的經分離的外來體，其中所述的生物標誌物選自：bcl-xl,ercc1,角蛋白15,上皮特異性抗原(esa)和肥大細胞胰凝乳蛋白酶。
183.一種包含基本富集的外來體群體的組合物，其中所述的富集的外來體群體就一種或多種特徵而言為至少30％均質的。
184.第183項所述的組合物，其中所述的一種或多種特徵選自：一種或多種相同的生物標誌物；基本相似或相同的生物學特徵；衍生自相同的細胞類型；存在特定尺寸的外來體以及它們的組合。
185.第183項所述的組合物，其中所述的外來體為第179、180、181或182項所述的經分離的外來體。
186.第183項所述的組合物，其進一步包括第二富集的外來體群體，其中所述的第二富集的外來體群體就一種或多種特徵而言為至少30％均質的。
187.第186項所述的組合物，其中所述的外來體是通過使用靶向兩種或多種生物標誌物的兩種或多種結合劑來獲得的。
188.第183項所述的組合物，其中所述的富集的外來體群體佔所述組合物的全部外來體群體的至少30％。
189.第183項所述的組合物，其中與衍生所述組合物的生物學樣品中外來體的濃度相比，所述的組合物包含至少2倍濃度的外來體。
190.第183項所述的組合物，其中所述的組合物基本缺乏細胞殘餘物、細胞、非外來體蛋白質、肽、核酸以及它們的任何組合。
以引用方式併入
本說明書中提及的所有公開和專利申請均以引用方式併入本文，如同每一份單獨的公開或專利申請均特意地且單獨地表明以引用方式併入的那樣。
附圖簡述
圖1(a)-(g)示出了一個表格，其列出了世系的示例性癌症、分組比較的細胞/組織、特定的疾病狀態，以及對這些癌症、分組比較的細胞/組織和特定的疾病狀態具有特異性的抗原。此外，所述的抗原可以為生物標誌物。所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖2(a)-(f)示出了一個表格，其列出了世系的示例性癌症、細胞/組織的分組比較、特定的疾病狀態，以及對這些癌症、分組細胞/組織比較和特定的疾病狀態具有特異性的結合劑。
圖3(a)-(b)示出了列出了示例性乳腺癌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對乳腺癌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了乳腺癌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖4(a)-(b)示出了列出了示例性乳腺癌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對卵巢癌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了卵巢癌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖5示出了列出了示例性肺癌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對肺癌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了肺癌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖6(a)-(d)示出了列出了示例性結腸癌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對結腸癌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了結腸癌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖7示出了列出了對腺瘤及增生性息肉具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對腺瘤及增生性息肉具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖8示出了列出了對炎性腸病(ibd)及正常組織具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對炎性腸病及正常組織具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖9(a)-(c)示出了列出了對腺瘤及結腸直腸癌具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對腺瘤及結腸直腸癌具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖10示出了列出了對ibd及crc具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對ibd及crc具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖11(a)-(b)示出了列出了對crcdukesb及dukesc-d具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對crcdukesb及dukesc-d具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖12(a)-(d)示出了列出了對低級發育異常的腺瘤及高級發育異常的腺瘤具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對低級發育異常的腺瘤及高級發育異常的腺瘤具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖13(a)-(b)示出了列出了對潰瘍性結腸炎(uc)及crohn疾病(cd)具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對uc及cd具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖14示出了列出了對增生性息肉及正常組織具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對增生性息肉及正常組織具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖15示出了列出了對低級發育異常的腺瘤及正常組織具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對低級發育異常的腺瘤及正常組織具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖16示出了列出了對腺瘤及正常組織具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對腺瘤及正常組織具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖17示出了列出了對crc及正常組織具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對crc及正常組織具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖18示出了列出了對良性前列腺增生具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對良性前列腺增生具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖19(a)-(c)示出了列出了示例性前列腺癌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對前列腺癌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了前列腺癌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖20(a)-(c)示出了列出了示例性黑素瘤生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對黑素瘤具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了黑素瘤特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖21(a)-(b)示出了列出了示例性胰腺癌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對胰腺癌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了胰腺癌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖22示出了列出了對腦癌具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對腦癌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了腦癌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖23(a)-(b)示出了列出了示例性銀屑病生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對銀屑病具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了銀屑病特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖24(a)-(c)示出了列出了示例性心血管疾病生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對心血管疾病具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了心血管疾病特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖25示出了列出了對惡性血液病具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對惡性血液病具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了惡性血液病特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖26(a)-(b)示出了列出了對b細胞慢性淋巴細胞白血病具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對b細胞慢性淋巴細胞白血病具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了b細胞慢性淋巴細胞白血病特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖27示出了列出了對b細胞慢性淋巴細胞及b細胞淋巴瘤dlbcl具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對b細胞慢性淋巴細胞及b細胞淋巴瘤dlbcl具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖28示出了列出了對b細胞淋巴瘤dlbcl生發中心樣、b細胞淋巴瘤dlbcl活化b細胞樣和b細胞淋巴瘤dlbcl具有特異性的示例性生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對b細胞淋巴瘤dlbcl生發中心樣、b細胞淋巴瘤dlbcl活化b細胞樣和b細胞淋巴瘤dlbcl具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖29示出了列出了示例性burkitt淋巴瘤生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對burkitt淋巴瘤具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了burkitt淋巴瘤特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖30(a)-(b)示出了列出了示例性肝細胞癌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對肝細胞癌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了肝細胞癌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖31示出了列出了示例性宮頸癌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對宮頸癌具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖32示出了列出了示例性子宮內膜癌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對子宮內膜癌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了子宮內膜癌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖33(a)-(b)示出了列出了示例性頭和頸部的癌症的生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對頭和頸部的癌症具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了頭和頸部的癌症的特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖34示出了列出了示例性炎性腸病(ibd)生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對ibd具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了ibd特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖35示出了列出了示例性糖尿病生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對糖尿病具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了糖尿病特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖36示出了列出了示例性barrett食管生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對barrett食管具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了barrett食管特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖37示出了列出了示例性纖維肌痛生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對纖維肌痛具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖38示出了列出了示例性中風生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對中風具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了中風特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖39示出了列出了示例性多發性硬化症(ms)生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對ms具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了ms特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖40(a)-(b)示出了列出了示例性帕金森氏病生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對帕金森氏病具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了帕金森氏病特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖41示出了列出了示例性風溼病生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對風溼病具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了風溼病特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖42(a)-(b)示出了列出了示例性阿爾茨海默氏病生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對阿爾茨海默氏病具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了阿爾茨海默氏病特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖43示出了列出了示例性朊病毒疾病生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對朊病毒疾病具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了朊病毒疾病特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖44示出了列出了示例性膿毒症生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對膿毒症具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了膿毒症特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖45示出了列出了示例性慢性神經病理性疼痛生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對慢性神經病理性疼痛具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖46示出了列出了示例性周圍神經病理性疼痛生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對周圍神經病理性疼痛具有特異性的外來體衍生且分析得到。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖47示出了列出了示例性精神分裂症生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對精神分裂症具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了精神分裂症特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖48示出了列出了示例性雙相情感紊亂或疾病生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對雙相情感紊亂具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了雙相情感紊亂特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖49示出了列出了示例性抑鬱症生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對抑鬱症具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了抑鬱症特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖50示出了列出了示例性胃腸道間質瘤(gist)生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對gist具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了gist特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖51(a)-(b)示出了列出了示例性腎細胞癌(rcc)生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對rcc具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了rcc特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖52示出了列出了示例性肝硬化生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對肝硬化具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了肝硬化特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖53示出了列出了示例性食管癌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對食管癌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了食管癌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖54示出了列出了示例性胃癌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對胃癌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了胃癌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖55示出了列出了示例性孤獨症生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對孤獨症具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了孤獨症特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖56示出了列出了示例性器官排斥生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對器官排斥具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了器官排斥特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖57示出了列出了示例性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖58示出了列出了示例性易損斑塊生物標誌物的表格，其中所述的標誌物可以由對易損斑塊具有特異性的外來體衍生且分析得到，從而產生了易損斑塊特異性的外來體生物學特徵。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖59(a)-(i)示出了列出了示例性基因融合的表格，其中所述的基因融合可以由外來體衍生且分析得到。所述的基因融合可以為生物標誌物，並且可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，或修飾的，例如後生修飾的或翻譯後修飾的。
圖60(a)-(b)為基因及其相關性mirna的表，其中所述的基因(例如該基因的mrna、其相關性mirna或者它們的組合)可以用作可由外來體分析得到的一種或多種生物標誌物。此外，所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的。
圖61為本文所公開的方法的流程圖。
圖62詳細說明了可以在本發明的某些示例性實施方案中使用的計算機系統。
圖63詳細說明了通過對外來體上的蛋白質進行篩選而得到的結果，其中所述的蛋白質可以用作針對外來體的生物標誌物，並且對於所述蛋白質的抗體可以用作結合劑。所鑑定的蛋白質的實例包括bcl-xl,ercc1,角蛋白15,cd81/tapa-1,cd9,上皮特異性抗原(esa)和肥大細胞胰凝乳蛋白酶。所述的一種或多種生物標誌物可以為存在或缺乏的，表達不足或過表達的，突變的或修飾的。
圖64詳細說明了基於顆粒的分離外來體的方法。(a)為塗敷有捕獲抗體的珠的簡圖，所述的抗體捕獲了表達所述蛋白質的外來體。在這幅簡圖中，所述的捕獲抗體是針對外來體的蛋白質的，其對衍生自癌細胞的外來體不具有特異性(「癌症外來體」)。檢測抗體與捕獲的外來體結合，並發出螢光信號。在本實例中的檢測抗體檢測了與癌症外來體結合的抗原。(b)為篩選方案的實例，其可以使用如(a)中所示的珠而以倍增方式實施。
圖65描繪了與epcam綴合的珠的掃描電子顯微照片，其中所述的珠已經與vcap外來體溫育。(a)將載玻片塗敷聚-l-賴氨酸並與所述珠的溶液溫育。在連接後，將所述珠(i)依次固定有戊二醛和四氧化鋨，每個固定步驟為30分鐘，並在兩個固定步驟之間少量洗滌；(ii)在丙酮中逐漸脫水，其中所述的丙酮由20％開始逐漸增長，每個步驟大約5-7分鐘；(iii)在臨界點乾燥；以及(iv)用金噴濺塗敷。(b)左側：描述了在如(a)中所示的epcam塗敷的珠上，較高放大倍數的外來體。右側：描述了通過超速離心而分離的外來體，其附著在塗覆有聚-l-賴氨酸的載玻片上，並按照(a)中所述固定並染色。
圖66為外來體蛋白質表達模式的方案。通常，不同的蛋白質並非平均或均以地分布於外來體的殼上。外來體特異性的蛋白質通常是更比較普通的，而癌症特異性的蛋白質是較少見的。使用更普通的較少見的癌症特異性蛋白質可以更容易地完成外來體的捕獲，並且癌症特異性的蛋白質可以用於檢測階段中。
圖67詳細說明了描述使用基於珠的、由受試者中檢測外來體的方法而導致的結果的方法。(a)對於單個的患者而言，使用了在圖64b中所描述的篩選方案的圖表所示的珠數量和信號強度(其中為～100個捕獲珠)用於每個患者的各個捕獲/檢測結合測定方法中。對於給定的患者而言，結果顯示了所檢測的珠的數量與信號的強度。在給定強度下捕獲的珠的數量為外來體以怎樣的頻率在所述的強度下表達檢測蛋白質的指示。對於給定的珠而言，信號的強度越強，則檢測蛋白質的表達越多。(b)為通過將正常的患者結合到一條曲線中而將癌症患者結合到另一條曲線中、並對不同的曲線使用生物統計分析而得到的歸一化的圖。由各個個體得到的數據歸一化從而解釋了通過檢測機器所讀取的珠的數量的變化，將這些數據加和，然後再次歸一化從而解釋了各群體中不同的樣品數量。
圖68詳細說明了前列腺癌的生物學特徵。(a)為由使用了luminex平臺的倍增試驗而收集的強度值的柱狀圖，其中珠被cd63抗體官能化，與由患者血漿純化得到的外來體溫育，然後用藻紅蛋白(pe)綴合的epcam抗體標記。較深的陰影的柱(藍)表示12個正常受試者的群體，而較淺的陰影的柱(綠)得自7位3階段前列腺癌患者。(b)如圖67所述的如(a)中所示的各柱狀圖的歸一化的圖。對於前列腺癌患者樣品和正常樣品而言，所述的分布為對得自(a)的luminex結果的強度值的gaussian擬合。(c)為如(b)中所示的前列腺癌生物學特徵之一的實例，即，cd63與cd63生物學特徵(上方的圖)，其中cd63用作檢測劑及捕獲抗體。下方的3個圖板示出了在3種前列腺癌細胞系(vcap,lncap和22rv1)上的流式細胞計數儀的結果。水平線上方的點表示捕獲了具有cd63的外來體的珠(包含b7h3)。垂直線右側的珠表示捕獲了具有cd63的外來體的珠(包含psma)。在線上方和線右側的這些珠具有所有的3種抗原。cd63為與外來體相關的表面蛋白質，psma為與前列腺細胞相關的表面蛋白質，而b7h3為與攻擊性癌症(具體而言為前列腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌)相關的表面蛋白質。所有這3種抗原結合在一起鑑定出得自癌症前列腺細胞的外來體。表達前列腺癌外來體的大部分cd63還具有前列腺特異性膜抗原、psma和b7h3(涉及調節腫瘤細胞遷移和入侵，並且為攻擊性癌症及臨床結果的指示)。(d)為前列腺癌外來體的地貌。上方的圖板示出了在多種結合中使用cd63、cd9和cd81捕獲並標記的結果。幾乎所有的點都位於上方右側的四分之一，表明這些3種標誌物是高度偶聯的。如果外來體具有它們中的一者，則通常具有所有的3種。下方的一排描述了捕獲具有b7h3的細胞系外來體並標記有cd63和psma的結果。vcap和22rv1顯示出捕獲有b7h3的外來體還具有cd63，並且存在兩種群體，即，具有psma的那些和不具有psma的那些。當lncap不具有大量的包含b7h3的外來體(並非很多的具有cd63的圓點)時，b7h3的存在可以為癌症是如何攻擊的指示。lncap為早期前列腺癌類似物細胞系。
圖69詳細說明了結腸癌的生物學特徵。(a)示出了由使用了luminex平臺的倍增試驗而收集的強度值的柱狀圖，其中珠被捕獲抗體官能化，與外來體溫育，然後用檢測劑抗體標記。較深的陰影的柱(藍)表示得自正常的群體，而較淺的陰影的柱(綠)得自結腸癌患者。(b)示出了如(a)中所示的各柱狀圖的歸一化的圖。(c)示出了由使用了luminex試驗而收集的強度值的柱狀圖，其中在被cd66抗體(捕獲抗體)官能化的珠與由患者血漿純化的外來體溫育，然後用與pe綴合的epcam抗體(檢測劑抗體)標記。紅色的群體得自6為正常的受試者，而綠色得自21為結腸癌患者。由各個個體得到的數據歸一化從而解釋了通過luminex機器所讀取的珠的數量的變化，將這些數據加和，然後再次歸一化從而解釋了各群體中不同的樣品數量。
圖70詳細說明了多種檢測劑可以增大外來體檢測的信號。(a)當外來體標記有與前列腺特異性pe綴合的抗體時，中等強度值被繪製為得自vcap細胞系的純化外來體濃度的函數。捕獲有epcam(左側的圖)或pcsa(右側的圖)的外來體、與被檢測劑抗體所檢測的多種蛋白質被列於各圖的右側。在所述的兩種情況下，cd9與cd63的結合得到了超出背景的最大增強的信號(底部的圖描繪了增強的百分率)。cd9與cd63的結合得到超出背景大約200％的增強百分率。(b)進一步詳細說明了前列腺癌/前列腺外來體特異性標誌物的多重分析改善了前列腺癌細胞衍生的外來體的檢測。當外來體標記有與前列腺特異性pe綴合的抗體時，中等強度值被繪製為得自vcap細胞系的純化外來體濃度的函數。對捕獲有pcsa(左側的圖)及捕獲有epcam(右側的圖)的外來體進行描繪。在所述的兩種情況下，b7h3與psma的結合得到了超出背景的最大增強的信號。
圖71詳細說明了使用cd63檢測劑和cd63捕獲而得到的針對各階段結腸癌的結腸癌生物學特徵。強度柱狀圖得自捕獲了塗敷有cd63的珠並標記有與cd63綴合的pe的外來體。其中，在對照組(a)中有6位患者，在階段i(b)中有4位患者，在階段ii(c)中有5位患者，在階段iii(d)中有8位患者，在階段iv(e)中有4位患者。由各個個體得到的數據歸一化從而解釋了通過luminex機器所讀取的珠的數量的變化，將這些數據加和，然後再次歸一化從而解釋了各群體中不同的樣品數量(f)。
圖72詳細說明了使用epcam檢測劑和cd9捕獲而得到的針對各階段結腸癌的結腸癌生物學特徵。強度柱狀圖得自捕獲了塗敷有cd9的珠並標記有epcam的外來體。其中，在對照組(a)、階段i(b)、階段ii(c)、階段iii(d)和階段iv(e)中都有患者。由各個個體得到的數據歸一化從而解釋了通過luminex機器所讀取的珠的數量的變化，將這些數據加和，然後再次歸一化從而解釋了各群體中不同的樣品數量(f)。
圖73詳細說明了使用針對所列蛋白質的抗體(列出作為檢測劑和捕獲抗體)用於檢測前列腺癌的敏感性、特異性以及可靠性水平。cd63、cd9和cd81為普通的外來體標誌物，並且epcam為癌症標誌物。單個結果描繪於(b)中，對於epcam與cd63而言，可靠性為99％、100％(n＝8)癌症患者的樣品不同於廣義正態分布，可靠性為99％、77％(n＝10)正常患者的樣品不同於廣義正態分布；(c)對於cd81與cd63而言，可靠性為99％、90％(n＝5)癌症患者的樣品不同於廣義正態分布，可靠性為99％、77％(n＝10)正常患者的樣品不同於廣義正態分布；(d)對於cd63與cd63而言，可靠性為99％、60％(n＝5)癌症患者的樣品不同於廣義正態分布，可靠性為99％、80％(n＝10)正常患者的樣品不同於廣義正態分布；(e)對於cd9與cd63而言，可靠性為99％、90％(n＝5)癌症患者的樣品不同於廣義正態分布，可靠性為99％、77％(n＝10)正常患者的樣品不同於廣義正態分布。
圖74詳細說明了使用針對所列蛋白質的抗體(列出作為檢測劑和捕獲抗體)用於檢測結腸癌的敏感性和可靠性水平。cd63和cd9為普通的外來體標誌物，epcam為癌症標誌物，而cd66為結腸癌標誌物。單個結果描繪於(b)中，對於epcam與cd63而言，可靠性為99％、95％(n＝20)癌症患者的樣品不同於廣義正態分布，可靠性為99％、100％(n＝6)正常患者的樣品不同於廣義正態分布；(c)對於epcam與cd9而言，可靠性為99％、90％(n＝20)癌症患者的樣品不同於廣義正態分布，可靠性為99％、77％(n＝6)正常患者的樣品不同於廣義正態分布；(d)對於cd63與cd63而言，可靠性為99％、60％(n＝20)癌症患者的樣品不同於廣義正態分布，可靠性為99％、80％(n＝6)正常患者的樣品不同於廣義正態分布；(e)對於cd9與cd63而言，可靠性為99％、90％(n＝20)癌症患者的樣品不同於廣義正態分布，可靠性為99％、77％(n＝6)正常患者的樣品不同於廣義正態分布；(f)對於cd66與cd9而言，可靠性為99％、90％(n＝20)癌症患者的樣品不同於廣義正態分布，可靠性為99％、77％(n＝6)正常患者的樣品不同於廣義正態分布。
圖75通過評估tmprss2-erg的表達而詳細說明了使用epcam對得自血漿的前列腺癌細胞衍生外來體的捕獲。(a)將分級的量的vcap純化外來體摻入正常血漿中。使用具有epcam抗體或其同種型對照的dynal珠分離外來體。分離得自外來體的rna，並使用qrt-pcr測量tmprss2:erg融合轉錄物的表達。(b)將vcap純化的外來體摻入到正常血漿中，然後與塗敷有epcam或同種型對照抗體的dynal磁珠溫育。由dynal珠上直接分離rna。使用得自各樣品的等體積的rna來進行rt-pcr以及隨後的taqman測定。(c)在捕獲有epcam和igg2同種型陰性對照珠的22rv1外來體之間，spink1和gapdh的循環閾值(ct)差異。ct值越高表明轉錄物的表達越低。
圖76詳細說明了在vcap前列腺癌細胞衍生的外來體與正常血漿外來體之間的、前10名差異表達的微小rna。通過超速離心、再通過rna分離得到vcap細胞系外來體和得自正常血漿的外來體。使用qrt-pcr分析得到微小rna概況。前列腺癌細胞系衍生的外來體具有較高水平(較低的ct值)的所示微小rna，如在柱狀圖(a)和表(b)中所描述的那樣。
圖77描述了使用cd9珠捕獲的mir-21表達的柱狀圖。將得自前列腺癌患者的1ml血漿、250ng/ml的lncap或者正常純化的外來體與cd9塗敷的dynal珠溫育。由所述的珠和珠上清液中分離rna。此外，一種樣品(#6)未被捕獲以用於比較。使用qrt-pcr測量mir-21的表達，並比較個樣品的平均ct值。cd9的捕獲改善了前列腺癌樣品中mir-21的檢測。
圖78描述了使用cd9珠捕獲的mir-21表達的柱狀圖。本試驗按照圖77所述的方法實施，其中使用qrt-pcr測量mir-141的表達，而並非mir-21。
圖79描繪了不同前列腺特徵的敏感性和特異性的�