修飾的氟化核苷類似物的製作方法

2023-05-27 22:02:51

專利名稱：修飾的氟化核苷類似物的製作方法
技術領域：
本發明包括具有天然β-D構型的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷和治療黃病毒科感染，尤其是C型肝炎病毒(HCV)的方法。
背景技術：
C型肝炎病毒(HCV)感染是導致慢性肝病，如肝硬化和肝細胞癌的主要健康問題，有大量的受感染個體，估計佔世界人口的2-15％。根據美國疾病控制中心的數據，單美國就約有450萬的受感染人口。根據世界衛生組織的數據，全世界約有超過2億的受感染人口，並且每年有至少300-400萬人口被感染。一旦被感染，約20％的人可清除病毒，但其餘的人在其餘下的生命中將攜帶HCV。10-20％的慢性受感染個體最終發展為肝破壞性肝硬化或癌症。通過汙染的血液和血液製品、汙染的注射針、性行為以及直接從受感染的母親或懷孕母親到其後代，非胃腸道地傳播病毒病。HCV感染的現有治療局限於單用重組幹擾素α或聯合使用核苷類似物利巴韋林的免疫治療，由於快速發展為耐藥，該治療取得有限的臨床效果。而且，尚未建立用於HCV的疫苗。因此，急切需要一種可有效對抗慢性HCV感染的改善的治療藥劑。
HCV病毒體是具有約9600個鹼基的單寡核糖核苷酸基因序列的有包膜正鏈RNA病毒，編碼約3,010個胺基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白產物包括結構蛋白C、E1和E2，以及非結構蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、NS5A和NS5B。認為非結構(NS)蛋白提供病毒複製的催化作用。NS3蛋白酶釋放NS5B，多聚蛋白鏈的RNA依賴性RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是從單鏈病毒RNA合成雙鏈RNA所必需的，單鏈病毒RNA在HCV的複製循環中作為模板。因此，認為NS5B聚合酶是HCV複製複合體中的必要組分(K.Ishi等，「C型肝炎病毒NS5B蛋白的表達其RNA聚合酶活性和RNA結合的表徵」(「Expression of Hepatitis C VirusNS5B ProteinCharacterization of Its RNA Polymerase Activity and RNABinding」)，Heptology，291227-1235(1999)；V.Lohmann等，「C型肝炎病毒的NS5B RNA依賴性RNA聚合酶的生物化學和動力學分析」(「Biochemicaland Kinetic Analysis of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of theHepatitis C Virus」)，Virology，249108-118(1998))。抑制HCVNS5B聚合酶可防止形成雙鏈HCV RNA，因而構成發展HCV特異性抗病毒療法的具有吸引力的方法。
HCV屬於具有許多共性的很大的病毒科。
黃病毒科病毒病毒的黃病毒科包括至少三種不同的屬瘟病毒屬，它可導致牛和豬的疾病；黃病毒屬，它是導致例如登革熱和黃熱病的疾病的主要原因；和C型肝炎病毒屬，其唯一成員是HCV。基於血清學相關性分組，黃病毒屬包括多於68個成員(Calisher等，J.Gen.Virol，1993，70，37-43)。臨床症狀各不相同，包括發熱、腦炎和出血熱(野外病毒學(Fields Virology)，編者Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.，Lippincott-Raven出版社，Philadelphia，PA，1996，第31章，931-959)。全球關心的與人類疾病相關的黃病毒屬包括登革出血熱病毒(DHF)、黃熱病毒、休克綜合症和日本腦炎病毒(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，Science，239476-481，1988；Monath，T.P.，NewEng.J.Med.，1988，319，641-643)。
瘟病毒屬包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、豬霍亂病毒(CSFV，也稱為豬瘟病毒)和綿羊瘟病毒(BDV)(Moennig，V.等，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。家畜(牛、豬和羊)的瘟病毒感染造成世界範圍內巨大的經濟損失。BVDV導致牛的黏膜病且對於家畜產業具有顯著的經濟重要性(Meyers，G.和Thiel，H.-J.，Advancesin Virus Research，1996，47，53-118；Moennig V.等，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。尚未像動物瘟病毒那樣全面了解人瘟病毒。然而，血清學研究顯示人類中有相當多的瘟病毒接觸。
瘟病毒和C型肝炎病毒是黃病毒科內密切相關的病毒屬。該科內其它密切相關的病毒包括GB病毒A、GB病毒A-類似物、GB病毒-B和GB病毒-C(也稱為G型肝炎病毒，HGV)。C型肝炎病毒屬(C型肝炎病毒；HCV)由許多可感染人體的密切相關但不同基因型的病毒組成。至少有6種HCV基因型和大於50種亞型。由於瘟病毒和C型肝炎病毒的相似性，加上C型肝炎病毒在細胞培養中很難有效生長，所以，在HCV病毒研究中常常使用牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)作為代用品。
瘟病毒和C型肝炎病毒的遺傳組構非常相似。這些正鏈RNA病毒具有單個大的開放式讀碼框(ORF)，編碼所有病毒複製所需的病毒蛋白。這些蛋白表達為多聚蛋白，多聚蛋白被細胞和病毒編碼的蛋白酶同時翻譯加工或翻譯後加工，產生成熟的病毒蛋白。負責病毒基因組RNA複製的病毒蛋白位於接近羧基末端之內。ORF的三分之二稱為非結構(NS)蛋白。瘟病毒和C型肝炎病毒的ORF非結構蛋白部分的基因組構和多聚蛋白加工非常相似。對於瘟病毒和C型肝炎病毒，從非結構蛋白編碼區域的氨基末端到ORF的羧基末端的序列，成熟非結構(NS)蛋白由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B組成。
瘟病毒和C型肝炎病毒的NS蛋白共有具有特殊蛋白質功能特徵的序列區域。例如，兩種病毒的NS3蛋白都含有具有絲氨酸蛋白酶和解旋酶特徵的胺基酸序列基序(Gorbalenya等，(1988)Nature33322；Bazan和Fletterick(1989)Virology171637-639；Gorbalenya等，(1989)Nucleic Acid Res.17.3889-3897)。類似地，瘟病毒和C型肝炎病毒的NS5B蛋白都含有具有RNA介導的RNA聚合酶特徵的基序(Koonin，E.V.和Dolja，V.V.(1993)Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.28375-430)。
瘟病毒和C型肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命周期中的實際作用和功能是直接類似的。在兩種情況下，NS3絲氨酸蛋白酶負責ORF中其下遊位置的多聚蛋白前體的所有蛋白水解加工(Wiskerchen和Collett(1991)Virology 184341-350；Bartenschlager等，(1993)J.Virol.673835-3844；Eckart等，(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm.192399-406；Grakoui等，(1993)J.Virol.672832-2843；Grakoui等，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA9010583-10587；Hijikata等，(1993)J.Virol.674665-4675；Tome等，(1993)J.Virol.674017-4026)。在兩種情況下，NS4A蛋白起NS3絲氨酸蛋白酶的輔因子的作用(Bartenschlager等.(1994)J.Virol.685045-5055；Failla等.(1994)J.Virol.683753-3760；Xu等.(1997)J.Virol.715312-5322)。兩種病毒的NS3蛋白還都作為解旋酶起作用(Kim等.(1995)Biochem.Biophys.Res.Comm.215160-166；Jin和Peterson(1995)Arch.Biochem.Biophys.32347-53；Warrener和Collett(1995)J.Virol.691720-1726)。最後，瘟病毒和C型肝炎病毒的NS5B蛋白都具有預見的RNA-介導的RNA聚合酶的活性(Behrens等.(1996)EMBO J.1512-22；Lachmann等.(1997)J.Virol.718416-8428；Yuan等.(1997)Biochem.Biophys.Res.Comm.232231-235；Hagedorn，PCT WO 97/12033；Zhong等.(1998)J.Virol.72.9365-9369)。
用幹擾素治療HCV感染幹擾素(IFN)市售將近十年用於治療慢性肝炎。IFN是由免疫細胞對病毒感染反應產生的糖蛋白。IFN能抑制許多病毒(包括HCV)的複製，並且，當用作C型肝炎病毒感染唯一的治療劑時，在某些情況下IFN可抑制血清HCV-RNA至檢測不出的水平。此外，IFN能使血清氨基轉移酶水平恢復正常。遺憾的是，IFN的作用是暫時的且只有8％-9％的HCV慢性受感染患者產生持久反應(Gary L.Davis.Gastroenterology 18S104-S114，2000)。然而，幹擾素治療可導致嚴重的流感樣症狀，體重減輕以及能量和耐力的缺失，因而大多數患者難以耐受幹擾素治療。
許多專利公開了包括HCV的黃病毒科，以及使用基於幹擾素的治療方法。例如，授權於Blatt等的美國專利5,980,884公開了使用共有序列幹擾素再治療HCV受感染患者的方法。授權於Bazer等的美國專利5,942,223公開了使用羊或牛幹擾素τ的抗-HCV療法。授權於Alber等的美國專利5,928,636公開了白介素-12和幹擾素α聯合療法用於治療包括HCV感染性疾病。授權於Chretien等的美國專利5,849,696公開了單獨使用或與幹擾素聯合使用胸腺素來治療HCV。授權於Valtuena等的美國專利5,830,455公開了使用幹擾素和自由基清除劑的HCV聯合療法。授權於Imakawa的美國專利5,738,845公開了使用人幹擾素τ蛋白治療HCV。其它基於幹擾素的HCV治療公開在授權於Testa等的美國專利5,676,942、授權於Blatt等的美國專利5,372,808和美國專利5,849,696中。許多專利還公開了幹擾素的聚乙二醇化形式，例如授權於Hoffmann-La Roche的美國專利5,747,646、5,792,834和5,834,594；授權於Enzon的PCT公開WO99/32139和WO 99/32140；授權於Schering的WO 95/13090與美國專利5,738,846和5,711,944；以及授權於Glue等的美國專利5,908,621。
目前已批准幹擾素α-2a和幹擾素α-2b作為治療HCV的單獨療法。ROFERON-A(Roche)是幹擾素α-2a的重組形式。PEGASYS(Roche)是幹擾素α-2a的加入聚乙二醇(即聚乙二醇修飾)的形式。INTRONA(ScheringCorporation)是幹擾素α-2b的重組形式，PEG-INTRON(Schering Corporation)是幹擾素α-2b的聚乙二醇化形式。
治療HCV的幹擾素α，以及幹擾素β、γ、τ和ω的其它形式目前處於臨床研究中。例如，InterMune的INFERGEN(幹擾素alphacon-1)、Viragen的OMNIFERON(天然幹擾素)、Human Genome Sciences的ALBUFERON、Ares-Serono的REBIF(幹擾素β-1a)、BioMedicine的幹擾素ω、Amarillo Biosciences的口服幹擾素α，以及InterMune的幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素γ-1b處於研究中。
利巴韋林利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-羧醯胺)是合成的不誘導幹擾素的廣譜抗病毒核苷類似物，以商品名Virazole銷售(The Merck Index，第11版，編者Budavari，S.，Merck Co.有限公司，Rahway，NJ，p1304，1989)。美國專利3,798,209和RE29,835公開並要求利巴韋林的權利。利巴韋林結構上類似於鳥嘌呤核苷，具有抗一些DNA和RNA病毒包括黃病毒科的體外活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 1185104-5114，2000)。
利巴韋林能降低40％患者的血清氨基轉移酶至正常水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis.2000)。因此，單獨使用利巴韋林不能有效降低病毒RNA水平。此外，利巴韋林具有顯著的毒性且可引起貧血。利巴韋林尚未批准作為抗HCV的單獨療法。批准其與幹擾素α-2a或幹擾素α-2b聯用，以治療HCV。
利巴韋林是已知的肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑，其在HCV複製子系統中不具有特異性抗-HCV活性。(Stuyver等.Journal of Virology，2003，77，10689-10694)。
幹擾素和利巴韋林的聯合慢性C型肝炎的現行護理標準是α幹擾素和利巴韋林的組合療法。已報導聯合使用幹擾素和利巴韋林治療HCV感染在幹擾素首次治療的患者中是有效的(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.34487-494，2000)，對組織疾病存在時患者的治療也是有效的(Berenguer，M.等.Antivir.Ther.3(Suppl.3)125-136，1998)。研究顯示C型肝炎患者對聚乙二醇化幹擾素-α/利巴韋林聯合療法的反應超過對非聚乙二醇化幹擾素α聯合療法的反應。然而，正如單獨療法一樣，聯合療法期間發生明顯的副作用，包括溶血、流感樣症狀、貧血和疲勞。(Gary L.Davis.2000)。PEG-INTRON(聚乙二醇化幹擾素α-2b)和REBETOL(利巴韋林，USP)膠囊的聯合療法得自Schering Corporation。REBETOL(Schering Corporation)還被批准與INTRONA(幹擾素α-2b，重組物，Schering Corporation)聯合。Roche的PEGASYS(聚乙二醇化幹擾素α-2a)和COPEGUS(利巴韋林)以及Three River Pharmaceutical的Ribophere也被批准用於治療HCV。
Schering Corporation的PCT公開WO 99/59621、WO 00/37110、WO01/81359、WO 02/32414和WO 03/024461公開了聚乙二醇化幹擾素α和利巴韋林聯合療法用於治療HCV。Hoffmann-La Roche Inc的PCT公開WO 99/15194、WO 99/64016和WO 00/24355也公開了使用聚乙二醇化幹擾素α和利巴韋林聯合療法用於治療HCV。
治療黃病毒科感染的其它方法目前正在開發用於黃病毒感染，尤其是C型肝炎的新型抗病毒藥劑。正在開發HCV來源的酶如蛋白酶、解旋酶和聚合酶抑制劑的特異性抑制劑。還在開發抑制HCV複製中其它步驟的藥物，例如，阻斷由RNA產生HCV抗原的藥物(IRES抑制劑)，防止HCV蛋白正常加工的藥物(糖基化抑制劑)，阻斷HCV進入細胞的藥物(通過阻斷其受體)以及阻斷病毒感染導致的細胞損傷的非特異性細胞保護劑。並且，還在開發治療C型肝炎病毒的分子方法，例如，正在研究核酶，其是分解特異病毒RNA分子的酶，反義寡核苷酸，其是結合病毒RNA的一小段DNA互補序列且抑制病毒複製，並且正在研究RNA幹擾技術。(Bymock等.Antiviral Chemistry Chemotherapy，112；79-95(2000)；De Francesco等，Antiviral Research，581-16(2003)；和Kronke等，J.Virol.，783436-3446(2004)。
牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)是屬於黃病毒科的瘟病毒，在潛在的抗病毒藥劑的體外試驗中用作替代品。雖然抗BVDV活性可提示抗其它黃病毒活性，但是常常一種化合物抗BVDV無活性而抗另一種黃病毒有活性。Sommadossi和LaColla揭示(「治療黃病毒和瘟病毒的方法和組合物」(「Methods andcompositions for treating flaviviruses and pestiviruses」)，PCT WO01/92282)，在2』「上」位含有甲基的核糖核苷具有抗BVDV活性。然而，尚未清楚，這些化合物是否可抑制其它黃病毒，包括細胞培養中或在HCVNS5B水平的HCV。有意思的是，雖然該公開揭示了大量2』-甲基-2』-X-核糖核苷化合物，其中，X是滷素，但是它沒有考慮氟。而且，這些發明人沒有揭示得到在2』「下」位滷代的核苷的合成途徑。
登革病毒(DENV)是登革出血熱(DHF)的病原體。根據世界衛生組織(WHO)的數據，現在五分之二的世界人口具有感染這種病毒的風險。估計每年500,000個DHF病例需要住院治療，兒童中死亡率為5％。
西尼羅病毒(WNV)，過去已知僅存在於熱帶的黃病毒，近年來在歐洲和北美溫帶出現，構成對大眾健康的威脅。WNV感染的最嚴重的表現是人的致死腦炎。自1999年以來，已報導紐約城的爆發和美國南部的散發性發病。
目前尚無HCV、登革病毒(DENV)或西尼羅病毒感染的預防性治療。目前已批准的療法是有限的，其僅可抗HCV。已鑑定為抗C型肝炎黃病毒的活性的抗病毒藥劑的例子包括1)蛋白酶抑制劑研究基於底物的NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等，抗病毒化學與化療(Antiviral Chemistry and Chemotherapy)1999，10，259-273；Attwood等，胺基酸衍生物作為抗病毒劑的製備和應用(Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents)，德國專利DE 19914474；Tung等，絲氨酸蛋白酶，特別是C型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制劑(Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitis Cvirus NS3 protease)，PCT WO 98/17679)，包括α酮醯胺和肼基脲，以及末端為親電子試劑如硼酸或膦酸鹽的抑制劑(Llinas-Brunet等，C型肝炎抑制劑肽類似物(Hepatitis C inhibitor peptide analogues)，PCT WO 99/07734)。
不基於底物的NS3蛋白酶抑制劑如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲醯胺衍生物(Sudo K.等，Biochemical and Biophysical Research Communications，1997，238，643-647；Sudo K.等Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在醯胺上被14碳鏈取代，後者具有對苯氧基苯基；菲醌SCH 68631是HCV蛋白酶抑制劑(Chu M.等，Tetrahedron Letters 377229-7232，1996)。在同一作者的另一例中，從真菌灰黃青黴菌(Penicilliumgriseofulvum)分離得到的SCH 351633被鑑定為一種蛋白酶抑制劑(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 91949-1952)。通過設計基於大分子水蛭c抑制劑的選擇性抑制劑達到抗HCV NS3蛋白酶的納摩爾潛能。從水蛭分離得到的水蛭c抑制劑是一些絲氨酸蛋白酶如S.griseus蛋白酶A和B、α-胰凝乳蛋白酶糜蛋白酶和枯草桿菌蛋白酶(Qasim M.A.等，Biochemistry361598-1607，1997)的強效抑制劑。
一些美國專利公開了用於治療HCV的蛋白酶抑制劑。例如，授權於Spruce等的美國專利6,004,933公開了一類用於抑制HCV內肽酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制劑。授權於Zhang等的美國專利5,990,276公開了C型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制劑。該抑制劑是一段NS3蛋白酶底物或NS4A輔因子底物的亞序列。授權於Reyes等的美國專利5,538,865公開了使用限制酶治療HCV。授權於Corvas International有限公司的WO 02/008251和授權於ScheringCorporation的WO 02/08187和WO 02/008256公開了肽作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑。授權於Boehringer Ingelheim的美國專利6,534,523、6,410,531和6,420,380以及授權於Bristol Myers Squibb的WO 02/060926公開了HCV抑制劑三肽。授權於Schering Corporation的WO 02/48172公開了二芳基肽作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑。授權於Schering Corporation的WO 02/08198和授權於Bristol Myers Squibb的WO 02/48157公開了咪唑啉酮(imidazoleidinone)作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑。授權於VertexPharmaceuticals的WO 98/17679和授權於Bristol Myers Squibb的WO02/48116也公開了HCV蛋白酶抑制劑。
2)噻唑烷衍生物，其在反相HPLC分析中，顯示與NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的相關抑制作用(Sudo K.等，Antiviral Research，1996，32，9-18)，特別是化合物RD-1-6250，該化合物具有長鏈烷基取代的稠合的肉桂醯基部分，RD4 6205和RD4 6193；3)噻唑烷和N-苯甲醯苯胺，在Kakiuchi N.等J.EBS Letters 421，217-220；和Takeshita N.等Analytical Biochemistry，1997，247，242-246)中有鑑定；4)菲醌，在SDS-PAGE和放射自顯影分析中具有抗蛋白酶活性，分離自鏈黴菌屬，Sch 68631(Chu M.等，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)，和分離自真菌灰黃青黴菌，Sch 351633的發酵肉湯培養物，其在閃爍親近測定中顯示活性(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)；，5)解旋酶抑制劑(Diana G.D.等，治療C型肝炎的化合物、組合物和方法(Compounds，compositions and methods for treatment of hepatitis C)，美國專利No.5,633,358；Diana G.D.等，治療C型肝炎的哌啶衍生物、其藥物組合物及其應用(Piperidine derivatives，pharmaceutical compositionsthereof and their use in the treatment of hepatitis C)，PCT WO 97/36554)；6)核苷酸聚合酶抑制劑和膠黴毒素(Ferrari R.等，Journal of Virology，1999，73，1649-1654)，以及天然產物淺藍菌素(Lohmann V.等，Virology，1998，249，108-118)；7)反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸(S-ODN)，與病毒的5』非編碼區(NCR)的一段序列互補(Alt M.等，Hepatology，1995，22，707-717)，或含有NCR 3』端的核苷酸326-348以及位於HCV RNA中心編碼區的核苷酸371-388(Alt M.等，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等，Journal ofCellular Physiology，1999，181，251-257)；8)IRES依賴性翻譯抑制劑(Ikeda N等，預防和治療C型肝炎的藥劑(Agentfor the prevention and treatment of hepatitis C)，日本專利公報JP-8268890；Kai Y.等，病毒疾病預防與治療(Prevention and treatment ofviral diseases)，日本專利公報JP-10101591)。
9)核酶，如耐核酸酶核酶(例如Maccjak，D.J.等，Hepatology 1999，30，摘要995)以及在授權於Barber等的美國專利6,043,077和授權於Draper等的美國專利5,869,253和5,610,054中公開的核酶；10)也研究了核苷類似物用於治療黃病毒科感染。
在國際公報WO 01/90121和WO 01/92282中，Idenix Pharmaceuticals公開了使用某些支鏈核苷治療黃病毒(包括HCV)和瘟病毒。具體地說，Idenix公報中公開了，在人和其它宿主動物中治療C型肝炎病毒感染(和黃病毒和瘟病毒)的方法，其包括給予任選地在藥學上可接受的載體中的有效量的生物活性1』、2』、3』或4』-支鏈β-D或β-L核苷或其藥學上可接受的鹽或衍生物，單獨給藥或與另一種抗病毒藥劑聯合給藥。
2004年1月8日公布的Idenix的WO 2004/002422公開了一類2』-甲基核苷，用於治療黃病毒感染。2004年1月8日公布的I denix的WO 2004/002999公開了一系列1』、2』、3』或4』支鏈核苷的2』或3』前藥，用於治療包括HCV感染的黃病毒感染。
公開使用某些核苷類似物治療C型肝炎病毒感染的其它專利申請包括BioChem Pharma有限公司(現在是Shire Biochem有限公司)提交的PCT/CA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CAOI/00197(WO01/60315；2001年2月19日提交)；Merck Co.有限公司提交的PCT/U502/03086(WO 02/057287；2002年1月18日提交)，Roche提交的PCT/EPOT/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公開)以及Pharmasset有限公司提交的PCT公報WO 01/79246(2001年4月13日提交)、WO 02/32920(2001年10月18日提交)和WO 02/48165。
授權於Merck Co.的WO 2004/007512公開了許多核苷化合物，作為RNA依賴性RNA病毒聚合酶的抑制劑。該公報中公開的核苷主要是2』-甲基-2』-羥基取代的核苷。2002年7月25日公布的，授權於Merck等的WO 02/057287公開了一大類2』-甲基-2』-羥基取代的嘧啶衍生物核苷。Merck等的WO2004/009020公開了一系列硫代核苷衍生物，作為RNA依賴性RNA病毒聚合酶的抑制劑。Merck等的WO 03/105770公開了一系列碳環核苷衍生物，用於治療HCV感染。
Emory University的題為「2』-氟代核苷」的PCT公報WO 99/43691公開了使用某些2』-氟代核苷治療HCV。Emory University的題為2』-氟代核苷」的美國專利6,348,587公開了一類2』-氟代核苷，用於治療B型肝炎、HCV、HIV和異常細胞增殖。公開了2』取代基是「上」位或「下」位。
Eldrup等(Oral Session V，C型肝炎病毒，黃病毒科；第16屆抗病毒研究國際會議(16thInternational Conference on Antiviral Research)(2003年4月27日，Savannah，Ga.))說明了2』-修飾核苷的結構活性關係，用於抑制HCV。
Bhat等(Oral Session V，C型肝炎病毒，黃病毒科；第16屆抗病毒研究國際會議(16thInternational Conference on Antiviral Research)(2003年4月27日，Savannah，Ga.)；pA75)說明了作為可能的HCV RNA複製抑制劑的核苷類似物的合成和藥動學性質。作者指出，2』-修飾核苷在基於細胞的複製子測定中顯示強效抑制活性。
Olsen等(Oral Session V，C型肝炎病毒，黃病毒科；第16屆抗病毒研究國際會議(16thInternational Conference on Antiviral Research)(2003年4月27日，Savannah，Ga.)；pA76)也說明了2』-修飾核苷對HCV RNA複製的影響。
11)其它各種化合物，包括1-氨基-烷基環己烷(授權於Gold等的美國專利6,034,134)、烷基脂質(授權於Chojkier等的美國專利5,922,757)，維生素E和其它抗氧化劑(授權於Chojkier等的美國專利5,922,757)，角鯊烯、金剛烷胺、膽汁酸(授權於Ozeki等的美國專利5,846,964)，N-(膦醯乙醯基)-L-天冬氨酸(授權於Diana等的美國專利5,830,905)，苯二羧醯胺(授權於Diana等的美國專利5,633,388)，聚腺苷酸衍生物(授權於Wang等的美國專利5,496,546)，2，3-雙脫氧肌苷(授權於Yarchoan等的美國專利5,026,687)，苯並咪唑(授權於Colacino等的美國專利5,891,874)，植物提取物(授權於Tsai等的美國專利5,837,257，授權於Omer等的美國專利5,725,859和美國專利6,056,961)，以及哌啶(授權於Diana等的美國專利5,830,905)。
12)用於治療C型肝炎病毒感染的目前處於臨床前或臨床研究階段的其它化合物，包括Schering-Plough的白細胞介素-10、Interneuron的IP-SO1、Vertex的Merimebodib(VX-497)、Endo Labs Solvay的AMANTADINE(Symmetrel)、RPI的HEPTAZYME、Idun Pharma.的IDN-6556、XTL.的XTL-002、Chiron的HCV/MFS9、NABI的CIVACIR(C型肝炎免疫球蛋白)、ICN/Ribapharm的左旋韋林、ICN/Ribapharm的VIRAMIDINE、Sci Clone的ZADAXIN(胸腺素α-1)、Sci Clone的胸腺素+聚乙二醇化的幹擾素、Maxim的CEPLENE(二鹽酸組胺)、Vertex/Eli Lilly的VX 950/LY 570310、IsisPharmaceutical/Elan的ISIS 14803、Idun Pharmaceuticals Inc.的IDN-6556和AKROS Pharma的JTK 003、Boehringer Ingelheim的BILN-2061、Roche的CellCept(麥考酚酸嗎乙酯)、Tularik的β-微管蛋白抑制劑T67、Innogenetics的定向E2的治療疫苗、Fujisawa Healthcare有限公司的FK788、1dB1016(Siliphos，口服水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體(phytosome))，ViroPharma/Wyeth的RNA複製抑制劑(VP50406)、Intercell的治療疫苗、Epimmune/Genencor的治療疫苗、Anadys的IRES抑制劑、Anadys的ANA 245和ANA 246、Avant的免疫療法(Therapore)、Corvas/SChering的蛋白酶抑制劑、Vertex的解旋酶抑制劑、Trimeris的融合抑制劑、CellExSys的T細胞療法、Biocryst的聚合酶抑制劑、PTC Therapeutics的靶向RNA化學、Immtech，Int.的Dication、Agouron的蛋白酶抑制劑、Chiron/Medivir的蛋白酶抑制劑、BioPharma的AVI反義療法、Hybridon的反義療法、Aethlon Medical的血純化劑、Merix的治療疫苗、Bristol-Myers Squibb/Axys的蛋白酶抑制劑、Tripep的治療疫苗Chron-VacC、United Therapeutics的UT 231 B、GenelabsTechnologies的蛋白酶、解旋酶和聚合酶抑制劑、Immusol的IRES抑制劑、Rigel Pharmaceuticals的R803、InterMune的INFERGEN(幹擾素alphacon-l)、Viragen的OMNIFERON(天然幹擾素)、Human Genome Sciences的ALBUFERON、Ares-Serono的REBIF(幹擾素β-1a)、BioMedicine的ω幹擾素、AmarilloBiosciences的口服幹擾素α、InterMune的幹擾素γ、幹擾素τ及幹擾素γ-1b。Rigel Pharmaceuticals正在開發一種非核苷HCV聚合酶抑制劑，R803，有希望與IFN和利巴韋林協同作用。
13)一些處於研究階段的藥物的總結，包括一些上述藥物，這些藥物目前處於各種臨床研究階段，用於治療HCV，總結如下
過去已描述核苷前藥用於治療其它形式的肝炎。Idenix Pharmaceuticals的WO 00/09531和WO 01/96353公開了2』-脫氧-β-L-核苷及其3』-前藥，用於治療HBV。授權於Beauchamp的美國專利4,957,924公開了多種治療作用的阿昔洛韋酯。
由於HCV感染已在世界範圍內達到流行病水平，且對受感染的患者具有嚴重的後果，所以仍然強烈需要提供一種對宿主具有低毒性的有效的新型藥劑，用於治療C型肝炎。
而且，由於黃病毒科感染威脅的增加，仍然強烈需要提供一種對宿主具有低毒性的有效的新型藥劑。
發明概述目前尚不存在C型肝炎病毒(HCV)、登革病毒(DENV)或西尼羅病毒(WNV)感染的預防治療，並且，目前已批准的療法是有限的，只能抗HCV。設計和開發藥物化合物是必要的，尤其是那些與其它已批准和研究中的黃病毒科，尤其是HCV治療具有協同作用的化合物，以使治療標準發展，包括更有效的聯合療法。
本發明提供(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)，或其藥學上可接受的鹽或其前藥，以及這些化合物用於治療感染黃病毒科病毒，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒和黃熱病毒的宿主的應用。此外，本發明核苷顯示抗鼻病毒的活性。鼻病毒(RV)是小的(30nm)無包膜病毒，其含有在二十面體(20-面)衣殼內的單鏈核糖核酸(RNA)基因組。RV屬於小核糖核酸病毒科家族，該科包括腸道病毒屬(脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒種A和B、埃可病毒、編號的腸道病毒)和肝病毒屬(A型肝炎病毒)。目前已鑑定了101種血清型。鼻病毒常常伴隨著普通感冒、鼻咽炎、哮吼、肺炎、中耳炎和哮喘加重。
發明者意外地發現，在本發明β-D或β-L核苷上的2』取代，對宿主給藥後，核苷對C型肝炎病毒的特異性增加，並顯示較低的毒性。本發明還包括一種治療黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒和黃熱病毒，以及鼻病毒感染的方法，該方法包括給予任選地在藥學上可接受的載體或稀釋劑中的抗病毒有效量的本文所述β-D或β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或前藥，任選地與另一種有效的抗病毒劑聯合或交替使用。
本發明核苷具有獨特的性質，培養時或對動物給藥後對C型肝炎病毒的特異性較高且毒性較低。一種可能的但非限制性的原因是核糖環上存在2』-氟取代。例如，授權於Schinazi等的美國專利6,348,587公開了一類2』-氟代核苷化合物，用於治療C型肝炎病毒感染。可是，2』-甲基取代，如在Idenix的WO2004/02999中所示的2』-C-甲基胞苷中存在的，其中核苷環上2』位的2』-甲基取代對C型肝炎不具有特異性。
因此，一方面，抗病毒有效核苷是具有以下通式的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥
其中，(a)鹼基是天然存在或修飾的嘌呤或嘧啶鹼基；(b)X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；(c)R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括5』-單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥離去後，這些基團能提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；和(d)R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2，R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；OR7和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選取代)或氟。
在本發明的各方面，鹼基選自 其中，(a)Y是N或CH。
(b)R3、R4和R5獨立地是H、滷素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR』、SH、SR』、NH2、NHR』、NR』2、C1-C6低級烷基、C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級烯基如CH＝CH2、C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI、C2-C6低級炔基如C≡CH、C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基、C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH、C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基、CO2H、CO2R』、CONH2、CONHR』、CONR』2、CH＝CHCO2H、CH＝CHCO2R』；其中，R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
在再一方面，(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥可具有以下通式 其中，(a)鹼基、Y、R1、R2、R2』、R3、R4、R5、R6、R7和R』如上所述。
本發明的各方面還包括含有任何本文所述(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
本發明各方面還提供治療或預防C型肝炎病毒感染、西尼羅病毒感染、黃熱病毒感染或鼻病毒感染的方法，該方法包括給予宿主抗病毒有效量的本文所述(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷。本發明還包括治療或預防黃病毒科感染、包括C型肝炎病毒屬(HCV)、瘟病毒屬(BVDV、CSFV、BDV)或黃病毒屬(登革病毒、日本腦炎病毒種(包括西尼羅病毒)和黃熱病毒)。
在各方面中，當用合適的基於細胞的分析測定時，(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基β-D-核苷的EC50(達到50％抑制時的有效濃度)小於15微摩爾，更具體地說，小於10或5微摩爾。在其它方面，核苷富含對映體。
本發明還提供治療或預防宿主的C型肝炎病毒感染、西尼羅病毒感染、黃熱病毒感染或鼻病毒感染的方法，該方法包括給予任選地在藥學上可接受的載體或稀釋劑中的與一種或多種其它有效抗病毒劑聯合或交替使用的有效量的本文所述(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)，或其藥學上可接受的鹽或其前藥，如本文所述。可與本文所述化合物聯合使用的抗病毒劑或其前藥類型的非限制性例子包括但不限於幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素與利巴韋林聯合使用；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
以下非限制性的方面闡述了一些得到本發明核苷的一般方法。具體地說，可通過兩種一般方法的任一種來合成本發明核苷1)烷基化適當修飾的碳水化合物結構單元，接著氟化，然後偶聯，形成本發明核苷(流程1)或2)糖基化形成核苷，然後烷基化和氟化本發明預形成的核苷(流程2)。
此外，按照相同的一般方法(流程1或2)，開始用相應的L-碳水化合物結構單元或核苷L-對映體作為原料，可製備本發明化合物相應的L-對映體。因此，本發明包括至少以下總的特徵(a)所述通式的β-D和β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥，如本文所述；
(b)製備所述通式的β-D和β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥的方法，如本文所述；(c)如本文所述，包含在其藥學上可接受的載體或稀釋劑中的所述通式的β-D或β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥的藥物組合物，用於治療或預防宿主的病毒感染；(d)如本文所述，包含任選地在其藥學上可接受的載體或稀釋劑中的與一種或多種其它有效的抗病毒劑聯合使用的所述通式的β-D或β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥的藥物組合物，用於治療或預防宿主的病毒感染；(e)治療或預防宿主的黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒和黃熱病毒以及鼻病毒感染的方法，該方法包括給予任選地在其藥學上可接受的載體或稀釋劑中的有效量的所述通式的β-D或β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥，如本文所述；(f)治療或預防宿主的黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒和黃熱病毒以及鼻病毒感染的方法，該方法包括給予任選地在其藥學上可接受的載體或稀釋劑中的與一種或多種其它有效的抗病毒劑聯合或交替使用的有效量的所述通式的β-D或β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥，如本文所述；(g)如本文所述，任選地在藥學上可接受的載體中的所述通式的β-D或β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒和黃熱病毒以及鼻病毒感染中的應用；(h)如本文所述，任選地在藥學上可接受的載體中的與一種或多種其它有效的抗病毒劑聯合或交替使用的所述通式的β-D或β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒和黃熱病毒以及鼻病毒感染中的應用；(i)如本文所述，任選地在藥學上可接受的載體中的所述通式的β-D或β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥在生產用於治療或預防宿主的黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒和黃熱病毒以及鼻病毒感染的藥物中的應用；(j)如本文所述，任選地在藥學上可接受的載體中的與一種或多種其它有效的抗病毒劑聯合或交替使用的所述通式的β-D或β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥在生產用於治療或預防宿主的黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒和黃熱病毒以及鼻病毒感染的藥物中的應用；(k)如本文所述，任選地在藥學上可接受的載體或稀釋劑中的所述通式的β-D或β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥在藥物治療，即作為抗病毒劑例如治療或預防黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒和黃熱病毒以及鼻病毒感染中的應用；(l)如本文所述，任選地在藥學上可接受的載體或稀釋劑中的與一種或多種其它有效藥劑，即另一種抗病毒劑，聯合或交替使用的所述通式的β-D或β-L核苷，或其藥學上可接受的鹽或其前藥，即作為抗病毒劑，在藥物治療，例如治療或預防宿主的黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒和黃熱病毒以及鼻病毒感染中的應用；附圖簡要說明

圖1圖解說明β-D-(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷處理後複製子HCV RNA的劑量依賴性降低。(A)病毒降低與細胞RNA水平(核糖體RNA)降低相比，得到治療指數值。EC90代表劑量依賴性給予(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷後96小時時的90％有效濃度，測定為5μM。(B)25μM處理後HCVRNA以劑量依賴性方式顯著降低，持續7天。
圖2表示各劑量下，β-D-(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷的毒性實驗中雌性瑞士小鼠的平均體重變化(％)。第0天到第5天腹膜內注射給予0、3.3、10、33、100mg/kg。每個劑量組含有5隻小鼠，且在30天的實驗中沒有小鼠死亡。
圖3表示單劑量(33.3mg/kg)口服或靜脈內給予β-D-(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷後，β-D-(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷在Rhesus猴中的藥物動力學。
發明詳述現在詳細描述本發明各種實施例。如本說明書和所附權利要求書所述，「一」、「一種」和「這種」包括複數意義，除非文中清楚地另有說明。並且，如本說明書和所附權利要求書所述，「內」包括「內」和「上」，除非文中清楚地另有說明。
在本

發明內容
中，在每個術語所用的具體內容中，本說明書所用術語通常具有本領域普通的含義。下面或在本說明書中其它地方，將討論用於描述本發明的某些術語，，以提供給實施者在描述本發明組合物和方法以及如何製備和使用它們的附加指導。為了方便起見，可例如使用斜體和/或引號著重某些術語。使用著重號對術語的範圍和含義沒有影響；在相同的上下文中，無論是否著重，術語的範圍和含義相同。要理解的是，相同的事物可以多於一種的方式敘述。因此，無論本文是否詳述或描述術語，可使用任何一種或多種本文所用術語的替代語言和同義詞，而是任何特殊含義。提供了某些術語的同義詞。敘述一種或多種同義詞並不排除使用其它同義詞。本說明書中在任何地方使用的實例，包括本文所述的任何術語的實例，僅僅是示例性的，決不限制本發明或任何範例術語的範圍和含義。同樣，本發明不限於本說明書所給出的各個實例。
如本文所用，「約」或「大概」通常是指在給出的值或範圍的20％以內，優選10％以內，更優選5％以內。本文給出的數量是大概的，如果沒有其它說明，可推斷表示術語「約」或「大概」。
本發明提供(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷及其藥學上可接受的鹽和前藥，用於治療宿主的C型肝炎病毒感染、西尼羅病毒感染、黃熱病毒感染或鼻病毒感染。
所述化合物或其藥學上可接受的衍生物或鹽或含該化合物的藥學上可接受的製劑可用於預防和治療HCV感染。此外，這些化合物或製劑可用於預防性地防止或延遲個體臨床疾病的進程，這些個體是抗HCV抗原陽性或已接觸HCV的。
通過與合適的酯化試劑如醯氯或酸酐的反應，可將本文所述化合物轉化為藥學上可接受的酯。可以常規方式如通過用合適的鹼處理，將該化合物或其藥學上可接受的衍生物轉化為其藥學上可接受的鹽。例如，通過水解，該化合物的酯或鹽可轉化為母體化合物。
定義本文所用術語「獨立地」是指，獨立應用的變量在各種應用中獨立地變化。因此，在化合物如RaXYRa中，其中Ra「獨立地是碳或氮」，兩個Ra都是碳，或兩個Ra都是氮，或一個Ra是碳而另一個Ra是氮。
如本文所用，術語「對映體純的」或「對映體富含的」是指含有至少約95％，優選約97％、98％、99％或100％該核苷單個對映體的核苷組合物。
如本文所用，術語「基本上不含」或基本上沒有「是指含有至少85或90重量％，優選95重量％-98％重量％，更優選99重量％-100重量％的該核苷特定對映體的核苷組合物。在優選的實施例中，在本發明方法和化合物中，化合物基本上不含對映體。
類似地，術語「分離的「是指含有至少85或90重量％，優選95重量％-98％重量％，更優選99重量％-100重量％的核苷，其餘含有其它化合物或對映體的核苷組合物。
本文所用術語「烷基」，除非另有說明，是指一般為C1-C10的飽和直鏈、支鏈、環狀、伯、仲、叔烴。具體包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環己基、環己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。該術語包括取代和未取代的烷基。烷基可任選地被一種或多種選自以下的基團取代羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯或任何其它不抑制該化合物藥理活性的活的官能團，該官能團可不保護或需要時保護，如本領域技術人員所知的那樣，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基團(Protective Groupsin Organic Svnthesis)，John Wiley and Sons，第三版，1999所述，該文獻在此參考引用。
本文所用術語「低級烷基」，除非另有說明，是指C1-C4飽和直鏈、支鏈、或合適時環狀(例如環丙基)的烷基，包括取代和未取代形式。除非本申請另有特別說明，當烷基是合適的基團時，優選低級烷基。類似地，當烷基或低級烷基是合適的基團時，優選未取代烷基或低級烷基。
術語「烷基氨基」或「芳基氨基」分別是指具有一個或兩個烷基或芳基取代基的氨基。
本文所用術語「保護的」，除非另有說明，是指加到氧、氮、或磷原子上的基團，以防止這些原子進一步反應或出於其它的目的。有機合成領域技術人員已知許多氧和氮保護基團。非限制性的例子包括C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基和1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞矽氧烷基)。
本文所用術語「芳基」，除非另有說明，是指苯基、聯苯基或萘基，優選苯基。術語包括取代和未取代的基團。芳基可被一種或多種選自以下的基團取代羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，該基團不保護或需要時保護，正如本領域技術人員所知，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基團，JohnWiley and Sons，第三版，1999所述。
術語「烷芳基「或「烷基芳基」是指具有烷基取代基的芳基。術語「芳烷基」或「芳基烷基」是指具有芳基取代基的烷基。
本文所用術語「滷素」包括氟、氯、溴和碘。
術語「醯基」是指羧酸酯，其中，酯基的非羰基部分選自下列直鏈、支鏈、或環狀的烷基或低級烷基、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳烷基(包括苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(包括任選地被滷素(F、Cl、Br、I)取代的苯基)、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、磺酸酯如烷基或芳烷基磺醯基(包括甲磺醯基)、單、二或三磷酸酯、三苯甲基或單甲氧基三苯甲基、取代的苄基、三烷基甲矽烷基(如二甲基叔丁基甲矽烷基)或二苯基甲基甲矽烷基。酯中的芳基基團優選包含苯基。
術語「低級醯基」是指其中非羰基部分是低級烷基的醯基。
術語「嘌呤」或「嘧啶」鹼包括但不限於，腺嘌呤，N6-烷基嘌呤，N6-醯基嘌呤(其中醯基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基、或芳基烷基)，N6-苄基嘌呤，N6-滷代嘌呤，N6-乙烯基嘌呤，N6-炔基嘌呤，N6-醯基嘌呤，N6-羥基烷基嘌呤，N6-烷基氨基嘌呤，N6-硫代烷基嘌呤，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫代嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胞嘧啶)，2-和/或4-巰基嘧啶，尿嘧啶，5-滷代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-滷代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-醯基嘧啶，C5-羥基烷基嘌呤，C5-醯氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-碘代嘧啶，C6-碘-嘧啶，C5-Br-乙烯基嘧啶，C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶，C5-氨基-嘧啶，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫代嘌呤，5-氮雜胞苷基，5-氮雜尿嘧啶基，三唑並吡啶基，咪唑並吡啶基，吡咯並嘧啶基和吡唑並嘧啶基。嘌呤鹼包括但不限於，鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯代嘌呤。鹼基上的氧和氮基團必要或需要時可被保護。本領域技術人員熟知合適的保護基團，這些保護基團包括；三甲基甲矽烷基、二甲基己基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基和叔丁基二苯基甲矽烷基、三苯甲基、烷基以及醯基基團如乙醯基和丙醯基、甲磺醯基和對甲苯磺醯基。
術語「醯基」或「O-連接的酯」是指通式C(O)R』的基團，其中，R』是直鏈、支鏈、或環狀烷基(包括低級烷基)，胺基酸，芳基(包括苯基)，烷芳基，芳烷基(包括苄基)，烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)，芳氧基烷基如苯氧基甲基；或取代的烷基(包括低級烷基)，芳基(包括任選地被氯、溴、氟、碘取代的苯基)，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，磺酸酯如烷基或芳烷基磺醯基(包括甲磺醯基)，單、二、三磷酸酯，三苯甲基或單甲氧基三苯甲基，取代苄基，烷芳基，芳烷基(包括苄基)，烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)，芳氧基烷基如苯氧基甲基。酯中的芳基最佳包括苯基。具體地說，醯基包括乙醯基、三氟乙醯基、甲基乙醯基、環丙基乙醯基、環丙基羧基、丙醯基、丁醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、新庚醯基、苯基乙醯基、2-乙醯氧基-2-苯基乙醯基、二苯基乙醯基、α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙醯基、溴代乙醯基、2-硝基-苯乙醯基、4-氯-苯乙醯基、2-氯-2，2-二苯基乙醯基、2-氯-2-苯基乙醯基、三甲基乙醯基、氯代二氟乙醯基、全氟乙醯基、氟代乙醯基、溴代二氟乙醯基、甲氧基乙醯基、2-噻吩乙醯基、氯代磺醯基乙醯基、3-甲氧基苯基乙醯基、苯氧基乙醯基、叔丁基乙醯基、三氯乙醯基、單氯-乙醯基、二氯乙醯基、7H-十二氟-庚醯基、全氟-庚醯基、7H-十二氟-庚醯基、7-氯-十二氟-庚醯基、7-氯-十二氟-庚醯基、7H-十二氟-庚醯基、7H-十二氟-庚醯基、九-氟-3，6-二氧雜-庚醯基、九氟-3，6二氧雜-庚醯基、全氟庚醯基、甲氧基苯甲醯基、甲基3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基、3，6-二氯-2-甲氧基-苯甲醯基、4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲醯基、2-溴-丙醯基、ω-氨基辛醯基、癸醯基、正戊基癸醯基、硬酯醯基、3-環戊基-丙醯基、1-苯-羧基、O-乙醯基扁桃醯基(acetyimandelyl)、新戊醯基乙醯基、1-金剛烷-羧基、環己基-羧基、2，6-吡啶二羧基、環丙基-羧基、環丁基-羧基、全氟環己基羧基、4-甲基苯甲醯基、氯甲基異噁唑基羰基、全氟環己基羧基、巴豆醯基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、異戊醯基、1-吡咯烷羰基、4-苯基苯甲醯基。當使用術語醯基時，是指下列具體的各基團乙醯基、三氟乙醯基、甲基乙醯基、環丙基乙醯基、丙醯基、丁醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、新庚醯基、苯基乙醯基、二苯基乙醯基、ct-三氟甲基-苯基乙醯基、溴代乙醯基、4-氯-苯乙醯基、2-氯-2，2-二苯基乙醯基、2-氯-2-苯基乙醯基、三甲基乙醯基、氯代二氟乙醯基、全氟乙醯基、氟代乙醯基、溴代二氟乙醯基、2-噻吩乙醯基、叔丁基乙醯基、三氯乙醯基、單氯-乙醯基、二氯代乙醯基、甲氧基苯甲醯基、2-溴-丙醯基、癸醯基、正十五醯基、硬酯醯基、3-環戊基-丙醯基、1-苯-羧基、新戊醯基乙醯基、1-金剛烷-羧基、環己基-羧基、2，6-吡啶二羧基、環丙基-羧基、環丁基-羧基、4-甲基苯甲醯基、巴豆醯基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、異戊醯基、4-苯基苯甲醯基。
術語「胺基酸」包括天然存在和合成的α、β、γ或δ胺基酸，包括但不限於，蛋白中存在的胺基酸，如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽、賴氨酸、精氨酸和組氨酸。在優選的實施例中，胺基酸是L-構型。或者，胺基酸可是丙氨醯基、纈氨醯基、亮氨醯基、異亮氨醯基、脯氨醯基、苯丙氨醯基、色氨醯基、蛋氨醯基、甘氨醯基、絲氨醯基、蘇氨醯基、半胱氨醯基、酪氨醯基、天冬醯胺基、穀氨醯胺基、天冬氨醯基、穀氨醯基、賴氨醯基、精氨醯基、組氨醯基、β-丙氨醯基、β-纈氨醯基、β-亮氨醯基、β-異亮氨醯基、β-脯氨醯基、β-苯丙氨醯基、β-色氨醯基、β-蛋氨醯基、β-甘氨醯基、β-絲氨醯基、β-蘇氨醯基、β-半胱氨醯基、β-酪氨醯基、β-天冬醯胺醯基、β-穀氨醯胺醯基、β-天冬氨醯基、β-穀氨醯基、β-賴氨醯基、β-精氨醯基或β-組氨醯基的衍生物。當使用術語胺基酸時，認為其是下列具體的各種D和L-構型的α、β、γ或δ酸的酯甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽、賴氨酸、精氨酸和組氨酸。
本文所用術語「宿主」，是指病毒可在其中複製的單細胞或多細胞生物，包括細胞系和動物，優選人。或者，宿主可攜帶一部分病毒基因組，本發明化合物可改變其複製或功能。術語宿主尤其是指被感染的細胞，被全部或部分病毒基因組轉染的細胞，和動物，具體地說，是靈長類和人。在本發明的大多數動物應用中，宿主是人患者。然而，在某些說明中，本發明清楚地提出獸醫應用。
整篇說明書使用術語「藥學上可接受的鹽或前藥」來描述化合物任何藥學上可接受的形式(如酯、磷酸酯、酯或相關基團的鹽)，其給予患者後，能提供活性化合物。藥學上可接受的鹽包括那些來自藥學上可接受的無機或有機鹼和酸的鹽。合適的鹽包括那些來自鹼金屬如鉀和鈉，鹼土金屬如鈣和鎂，藥學領域公知的多種其它酸的鹽。藥學上可接受的前藥是指，在宿主中代謝，如水解或氧化形成的本發明化合物的化合物。前藥典型的例子包括在活性化合物的官能團上具有生物不穩定保護基團的化合物。前藥包括可被氧化、還原、胺化、脫胺化、羥基化、脫羥基化、水解、脫水、烷基化、脫烷基化、醯基化、脫醯基、磷酸化、脫磷酸化以產生活性化合物的化合物。
I.活性化合物及其生理學上可接受的衍生物和鹽提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是指天然存在和修飾的嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代的羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團能提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；和R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2，OR7；R2和R2』可連接在一起，形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選取代)或氟。
在第二個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基、R1、R2、R2』、R6和R7如上所述。
第三個實施例提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，R1、R2、R2』、R6和R7如上所述，和鹼基選自 Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H、滷素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR』、SH、SR』、NH2、NHR』、NR』2、C1-C6低級烷基、C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級烯基如CH＝CH2、C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI、C2-C6低級炔基如C≡CH、C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基、C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH、C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基、CO2H、CO2R』、CONH2、CONHR』、CONR』2、CH＝CHCO2H、CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
在第四個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基選自 和，其中R1、R2、R2』、R3、R4、R5、R6和Y如上所述。
第五個實施例提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是指天然存在或修飾的嘌呤或嘧啶鹼基；R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代的羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團能提供一種化合物，R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；和其中，X和R1如上所述。
在第六個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是指天然存在或修飾的嘌呤或嘧啶鹼基；和其中，R1和R7如上所述。
第七個實施例提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基選自 其中X、Y、R1、R3、R4、R5、R7和R』如上所述。
在第八個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基選自 和，其中Y、R1、R3、R4、R5、R7和R』如上所述。
第九個實施例提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是 並且，其中，X如上所述，R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，和R6是H。
在第十個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是 並且，其中，R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，和R6是H。
第十一個實施例提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是
並且，其中，X如上所述，R1是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H，和R7是H。
在第十二個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是 並且，其中R1是H，R3是H，R4是NH2或OH，和R7是H。
第十三個實施例提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥 在第十四個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷，其藥學上可接受的鹽或其產品 其中，X、R1、R6和R7如上所述。
在第十五個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷，其藥學上可接受的鹽或其產品
其中，R1、R6和R7如上所述。
在第十六個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷核苷，其藥學上可接受的鹽或其產品 在第十七個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷，其藥學上可接受的鹽或其產品 其中，X和R1如上所述。
在第十八個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷，其藥學上可接受的鹽或其產品 在第十九個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷，其藥學上可接受的鹽或其產品
其中，X和R1如上所述。
在第二十個實施例中，提供具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷，其藥學上可接受的鹽或其產品 本發明還包括具有以下結構通式的本發明核苷化合物的5』-羥基的5』-三磷酸酯三磷酸酯衍生物 其中，鹼基、X、R2、R2』和R6如上所述。
本發明化合物還包括三磷酸酯藥學上可接受的鹽以及分別具有下結構通式的5』-二磷酸酯和5』-單磷酸酯衍生物的藥學上可接受的鹽 其中，鹼基、X、R2、R2』和R6如上所述。
本發明核苷的磷酸衍生物的其它非限制性的例子如下所示
本發明還考慮，任何磷酸核苷衍生物可包括5』-(S-醯基-2-硫乙基)磷酸酯或5』-單磷酸酯的「SATE」單或二酯衍生物。
還考慮可選的實施例，其中，磷酸核苷衍生物上的N-4氨基可被H、F、Cl、Br或I取代。
其它實施例包括3』和/或5』前藥，如本文詳述。
在各個實施例中，優選氟化衍生物。氟由於其大小而視作與氫「電子等排」(H的範德華半徑是1.20A，F是1.35A)。然而，氟的原子量(18.998)和負電性(4.0[Pauling標度]，4.000[Sanderson標度])，與氧(3.5[Pauling].3.654[Sanderson])的相似性超過與氫(2.1[Pauling]，2.592[Sanderson])(March，J.，「高等有機化學反應、機制和結構「(「Advances in Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure」第三版，1985，p.14.，WileyInterscience，New York)的相似性。已知氟能夠形成氫鍵，但和羥基(其可既是質子接受體又是質子給予體)不同，氟只是質子接受體。另一方面，2』-氟-核糖核苷可視作核糖核苷和脫氧核苷的類似物。三磷酸酯水平的病毒RNA聚合酶比宿主RNA聚合酶對其的識別更好，因而選擇性抑制病毒酶。
II.藥學上可接受的鹽和前藥當化合物具有足夠的鹼性或酸性以形成穩定的非毒性酸或鹼鹽時，以藥學上可接受的鹽的形式給予化合物是合適的。藥學上可接受的鹽包括那些來自藥學上可接受的無機或有機鹼和酸的鹽。合適的鹽包括那些來自鹼金屬如鉀和鈉，鹼土金屬如鈣和鎂，藥學領域公知的多種其它酸的鹽。具體地說，藥學上可接受的鹽的例子是與酸形成的有機酸加成鹽，它可形成生理學上可接受的陰離子，例如，甲苯磺酸根、甲磺酸根、醋酸根、檸檬酸根、丙二酸根、酒石酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、抗壞血酸根、α-酮基戊二酸根和α-甘油磷酸根。也可形成合適的無機鹽，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
可使用本領域公知的標準方法，例如通過使足夠的鹼性化合物如胺與能提供生理學上可接受的陰離子的合適的酸反應，得到藥學上可接受的鹽。也可製備鹼金屬(例如鈉、鉀、鋰)或鹼土金屬(例如鈣)的羧酸鹽。
本文描述的任何核苷可作為核苷酸前藥給藥，以提高核苷酸的活性、生物利用度、穩定性或改變核苷性質。已知許多核苷酸前藥配體。一般來說，核苷的單、二或三磷酸酯的烷基化、醯基化或其它親脂修飾將提高核苷酸的穩定性。可代替磷酸酯基團上一個或多個氫原子的取代基的例子是烷基、芳基、類固醇、碳水化合物(包括糖)、1，2-二醯基甘油和醇。許多在R.Jones和N.Bisehoferger，Antiviral Research，27(1995)1-17中有描述。這些核苷酸中的任一種可與已公開的核苷聯用，得到所需的效果。
也可以5』-磷酸醚脂(phosphoether lipid)或5』-醚脂的形式提供活性核苷，公開於以下參考文獻中，這些文獻在此參考引用Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.和C.Piantadosi.1990.「抑制感染性HIV-1生成並誘導缺損病毒形成的新型膜可相互作用的醚脂類似物」(「Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibitinfectious HIV-1 production and induce defective virus formation.」)AIDS Res.Hum.Retro Viruses.6491-501；Piantadosi，C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi和E.J.Modest.1991.「抗HIV活性的新型醚脂核苷共軛物的合成與評價」(「Synthesis andevaluation of novel ether lipid nucleoside conjugate.for anti-HIVactivity.」)J.Med.Chem.341408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.van Wijk和H.van den Bosch.1992.「在CEM和HT4-6C細胞中，通過3』-脫氧胸苷二磷酸二肉豆蔻醯甘油，3』-脫氧胸苷的一種脂質前藥，大大增強抑制人免疫缺陷1型病毒複製」(「Greatlyenhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replicationin CEM and HT4-6C cells by 3』-deoxythymidine diphosphatedimyristoylglycerol，a lipid prodrug of 3』-deoxythymidine.」Antimicrob.Agents Chemother.362025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van den Bosch和D.D.Richman，1990.「疊氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂類似物的合成和抗逆轉錄病毒活性」(「Synthesis and antiretroviral activity of phopholipid analogs ofazidothymidine and other antiviral nucleosides.」)J.Biol.Chem.26561127。
公開可共價結合到核苷中的合適的親脂性取代基，優選核苷的5』-OH位置或親脂製備的美國專利的非限制性例子包括美國專利5,149,794；5,194,654；5,223,263；5,256,641；5,411,947；5,463,092；5,543,389；5,543,390；5,543,391和5,554,728，所有專利在此參考引用。公開可結合本發明核苷的親脂性取代基或親脂製備的外國專利申請包括WO 89/02733、WO90/00555、WO 91/16920、WO 91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0 350 287、EP 93917054.4和WO 91/19721。
III.藥物組合物可製備治療有效量的基於本文所述β-D或β-L化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥的藥物組合物，用於治療黃病科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒以及鼻病毒感染，任選地與藥學上可接受的添加劑、載體或賦形劑聯合使用。治療有效量可隨著要治療的感染情況或病況、其嚴重性、所用的治療方案、所用藥劑的藥動學性質以及受治療的患者而改變。
根據本發明的一方面，本發明化合物優選與藥學上可接受的載體混合的製劑。一般來說，優選以口服形式給予藥物組合物，但也可通過非胃腸道、靜脈內、肌內、經皮、含服、皮下、栓劑或其它途徑給予製劑。靜脈內和肌內製劑優選一無菌鹽水給藥。本領域一般技術人員可在說明書公開範圍內改進位劑，提供許多具體給藥途徑的製劑，而不會使本發明組合物不穩定或使其治療活性降低。具體地說，例如，通過常規改進(鹽製劑、酯化等)可容易地達到對所需化合物的改進以增加其在水中或在其它載體中的溶解性。
在某些藥物劑型中，優選化合物的前藥形式，尤其是包括醯基化(乙醯基化或其它)和醚衍生物，磷酸酯和各種本發明化合物的鹽形式。本領域一般技術人員將認識到如何容易地改變本發明化合物至前藥形式，以促進活性化合物的遞送至宿主生物體或患者的靶部位。應用時，技術人員也將利用在遞送所需化合物至宿主生物體或患者的靶部位過程中，前藥形式有益的藥動學參數，在黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒以及鼻病毒感染的治療中，使化合物的期望效果最大。
根據本發明，包含在治療活性製劑中化合物的量是治療感染或病症，在優選的實施例中，是黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒以及鼻病毒感染(包括HCV)感染的有效量。一般來說，藥物劑型中本發明化合物的治療有效劑量範圍通常從約50mg/kg到約2000mg/kg及以上，根據所用的化合物、治療的疾病或感染和給藥途徑而定。對本發明來說，本發明組合物的預防有效量落在上文提及的治療有效量相同的濃度範圍內，且通常與治療有劑量相同。
活性化合物的給藥可從連續(靜脈滴注)到每天多次口服(例如Q.I.D.、B.I.D.等)，可包括口服、局部、非胃腸道、肌內、靜脈內、皮下、經皮(其包含滲透促進劑)、含服和栓劑給藥，及其它給藥途徑。也可使用腸溶包衣的口服片劑以提高來自口服給藥途徑的化合物的生物利用度和穩定性。最有效的劑型將視所選具體藥劑的藥物動力學，以及患者疾病的嚴重性而定。因為易於給藥和預期良好的患者順應性，尤其優選口服劑型。
為了製備本發明藥物組合物，優選根據常規藥物製劑技術，將治療有效量的本發明一種或多種化合物與藥學上可接受的載體混合，產生劑型。載體根據給藥，例如口服或非胃腸道所需的製劑可有各種形式。在製備口服劑型藥物組合物中，可使用任何常規藥物介質。因此，對於液體口服製劑如混懸劑、酏劑和溶液劑，可使用合適的載體和添加劑，包括水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等。對於固體口服製劑如粉末劑、片劑、膠囊和固體製劑如栓劑，可使用合適的載體和添加劑，包括澱粉，糖載體如葡萄糖、甘露醇、乳糖和相關載體，稀釋劑，成粒劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等。需要時，片劑或膠囊可通過標準技術腸溶包衣而緩釋。這些劑型的使用可顯著地影響患者對化合物的生物利用度。
對於非胃腸道製劑，載體通常包含無菌水或氯化鈉水溶液，雖然也可包括其它成分，如那些有助分散的成分。當使用無菌水並保持其無菌時，組合物和載體也必須滅菌。也可製備注射用混懸劑，這種情況下，可應用合適的液體載體、懸浮劑等。
通過常規方法也可製備脂質體混懸液(包括靶向病毒抗原的脂質體)，以產生藥學上可接受的載體。其適用於遞送本發明的游離核苷、醯基核苷或核苷化合物的磷酸酯前藥形式。
在本發明尤其優選的實施例中，使用化合物和組合物治療、預防或延緩黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒以及鼻病毒感染的發生。優選口服給予本發明化合物，但也可以非胃腸道、局部或栓劑形式給藥。
因為在某些情況下對宿主細胞的毒性低，本發明化合物宜用於預防性防止黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒以及鼻病毒感染，或防止與病毒感染或病症相關的臨床症狀的發生。因此，本發明也包括用於預防性治療病毒感染，尤其是黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒以及鼻病毒感染的方法。在這方面，根據本發明，本發明組合物用於防止或延緩黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒以及鼻病毒感染的發生。這種預防性方法包括給予需要這種治療的患者或病毒或病症易於產生的人，一定量的本發明化合物，以有效減輕、防止或延緩病毒感染或病症的發生。在本發明的預防性治療中，優選使用的抗病毒化合物應是低毒性，優選對患者無毒性。本發明該方面尤其優選所使用的化合物應是抗病毒或疾病最有效，且應顯示對患者的毒性最小。在黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒以及鼻病毒感染的情況下，用於治療這些疾病症狀的本發明化合物，可以在與治療性療法相同的劑量範圍內給藥(即對於口服劑型，每天從一次到四次，約250微克直到1克或以上)作為預防性藥劑，以防止病毒增殖感染，或延長病毒感染的發生，病毒感染以臨床症狀顯示。
此外，本發明化合物可與一種或多種抗病毒劑、包括其它本發明化合物，聯合或交替給予。某些本發明化合物可通過降低代謝、分解代謝或使其它化合物失活，有效提高某些本發明藥劑的生物活性，因而共同給藥達到預期效果。
IV.立體異構與同質多晶應理解具有手性中心的本發明核苷可以光學活性和外消旋的形式存在並被分離為光學活性形式。一些化合物可顯示同質多晶現象。應理解本發明包括本發明化合物的外消旋、光學活性、非對映異構、同質多晶、或立體異構形式、或其混合物，這些化合物具有本文所述有用的性質。本領域公知如何製備光學活性形式((例如，可通過重結晶技術拆分外消旋形式、從光學活性原料合成、手性合成，或使用手性固定相色譜分離)。
核苷的碳是手性的，就糖環系統而言，其非氫取代基(分別是鹼基和CHOR基團)可是順式(在同一側)或反式(在相反側)。因此，四個旋光異構體表示為以下構型(當將糖部分排列在水平面上時，使氧原子在後面)順式(兩個基團都在「上」，對應於天然存在β-D核苷構型)，順式(兩個基團都在「下」，即非天然存在β-L核苷)，反式(C2』取代基在「上」，C4』取代基在「下」)，和反式(C2』取代基在「下」，C4』取代基在「上」)「D-核苷」是順式天然構型核苷，「L-核苷」是順式非天然存在構型的核苷。
同樣，大多數胺基酸是手性的(稱為L或D，其中，L對映體是天然存在的構型)，且可以單獨的對映體存在。
本領域已知得到光學活性物質的方法的例子，至少包括以下方法i)物理分離晶體手工分離各個對映體的大晶體的方法。如果存在單獨的對映體晶體，即該物質是聚集體，且晶體是清晰可見的，可使用該方法；ii)同時結晶只有當外消旋化合物是固態聚集體時，從外消旋體溶液結晶分離各個對映體的方法；iii)酶促拆分利用對映體與酶的不同反應速率，部分或完全分離外消旋體的方法；iv)酶促不對稱合成至少一步合成採用酶反應的合成方法，以得到所需對映體的對映體純的或富含的合成前體；v)化學不對稱合成在產生不對稱(即手性)產物的條件下，從手性前體合成所需對映體的合成方法，可使用手性催化劑或手性助劑來完成；vi)分離非對映體該方法包括外消旋化合物與對映體純的反應試劑(手性助劑)反應，使各個對映體轉化為非對映體。然後，利用其較明顯的結構差異，用色譜或結晶分離所得非對映體，，再除去手性助劑，得到所需對映體；vii)一級和二級不對稱轉化該方法包括來自外消旋平衡的非對映體，在所需對映體的非對映體溶液中形成優勢，或非對映體從所需對映體中優先結晶擾亂平衡，使得最終原則上所有物質從所需對映體轉化為結晶非對映體。然後，所需對映體從非對映體中釋放；viii)動力學拆分該方法是指利用對映體與手性、非外消旋試劑或催化劑在動力學條件下不相等的反應速率，部分或完全拆分外消旋化合物(或進一步拆分已部分拆分的化合物)；ix)從非外消旋前體的對映體特異性合成從非手性原料得到所需對映體的合成方法，並且，合成過程中沒有或僅僅最小程度損失立體化學完整性；x)手性液相色譜法利用對映體與固定相相互作用的差異，在液體流動相中分離外消旋化合物對映體的方法。固定相可由手性物質構成，或流動相可含有添加的手性物質以引起相互作用的差異；
xi)手性氣相色譜法利用對映體在氣相流動相中與含有固定非外消旋手性吸收相的色譜柱相互作用的差異，揮發外消旋化合物並分離對映體的方法；xii)手性溶劑萃取利用一種對映體優先溶解於特定手性溶劑中的性質，分離對映體的方法；xiii)轉運透過手性膜該方法包括使外消旋化合物與薄膜屏障接觸。屏障通常分離兩種互溶液體，一種含有外消旋化合物，並且，驅動力如濃度或壓力差異使得優先轉運透過膜屏障。由於膜的非外消旋手性性質，使只有一種外消旋化合物的對映體可透過，而實現分離；手性色譜法，包括模擬移動床色譜，被用於一個實施例中。許多手性固定相是市售的。
一些本文所述化合物含有烯類雙鍵，並且，除非另有說明，包括E和Z幾何異構體。
此外，一些本文所述核苷，可以互變異構體，如酮烯醇互變異構體存在。各個互變異構體及其混合物包含於本發明化合物中，如下所示A(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷 A(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基鳥苷 A(2』R)-2-氨基-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基腺苷
在每個上述實施例中，第一個結構是優選構型。
V.前藥和衍生物可以任何鹽或前藥給予活性化合物，給予受試者後能夠直接或間接形成母體化合物，或自身顯示活性。非限制性的例子是藥學上可接受的鹽(或者稱為「生理學上可接受的鹽」)，和可被烷基化、醯基化、或5』-位修飾、或嘌呤或嘧啶鹼基上修飾的化合物(一類「藥學上可接受的前藥」)。而且，修飾可影響化合物的生物學活性，在一些情況下增加母體化合物的活性。根據本文所述方法，或本領域技術人員已知的其它方法，通過製備鹽或前藥並試驗其抗病毒活性，可容易地進行評價。
藥學上可接受的鹽當化合物具有足夠的鹼性或酸性以形成穩定的非毒性酸或鹼鹽時，以藥學上可接受的鹽的形式給予化合物是合適的。藥學上可接受的鹽的例子是加成酸形成的有機酸加成鹽，該酸形成生理學上可接受的陰離子，例如，甲苯磺酸根、甲磺酸根、醋酸根、檸檬酸根、丙二酸根、酒石酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、抗壞血酸根、α-酮基戊二酸根、α-甘油磷酸根、甲酸根、延胡索酸根、丙酸根、乙醇酸根、乳酸根、丙酮酸根、草酸根、馬來酸根和水楊酸根。也可形成合適的無機鹽，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫溴酸鹽和磷酸鹽。在優選的實施例中，鹽是單或二鹽酸鹽。
可使用本領域公知的標準方法，例如通過使足夠的鹼性化合物如胺與能提供生理學上可接受的陰離子的合適的酸反應，得到生理學上可接受的鹽。也可製備鹼金屬(例如鈉、鉀、鋰)或鹼土金屬(例如鈣)的羧酸鹽。在一個實施例中，鹽是化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、或甲磺酸鹽。在另一個實施例中，藥學上可接受的鹽是二鹽酸鹽、二氫溴酸鹽或二甲磺酸鹽。
核苷酸前藥製劑本文描述的核苷可作為核苷酸前藥給藥，以提高核苷酸的活性、生物利用度、穩定性或改變核苷性質。已知許多核苷酸前藥配體。一般來說，核苷的單、二或三磷酸酯的烷基化、醯基化或其它親脂修飾將降低極性並使其進入細胞。可代替磷酸酯基團上一個或多個氫原子的取代基的例子是烷基、芳基、類固醇、碳水化合物(包括糖)、1，2-二醯基甘油和醇。許多在R.Jones和N.Bisehoferger，Antiviral Research，27(1995)1-17中有描述。這些核苷酸中的任一種可與已公開的核苷聯用，得到所需的效果。
在一個可選的實施例中，以膦酸酯或SATE衍生物遞送核苷。
也可以2』-、3』-和/或5』-磷酸醚脂(phosphoether lipid)或2』-、3』-和/或5』-醚脂的形式提供活性核苷。非限制性的例子公開於以下參考文獻中，這些文獻的內容通過引用包括在此Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.和C.Piantadosi.1990.「抑制感染性HIV-1生成並誘導缺損病毒形成的新型膜可相互作用的醚脂類似物」(「Novelmembrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1production and induce defective virus formation.」)AIDSRes.Hum.RetroViruses.6491-501；Piantadosi，C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi和E.J.Modest.1991.「抗HIV活性的新型醚脂核苷共軛物的合成與評價」(「Synthesis and evaluationof novel ether lipid nucleoside conjugate.for anti-HIV activity.」)J.Med.Chem.341408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.van Wijk和H.van den Bosch.1992.「在CEM和HT4-6C細胞中，通過3』-脫氧胸苷二磷酸二肉豆蔻醯甘油，3』-脫氧胸苷的一種脂質前藥，大大增強抑制人免疫缺陷1型病毒複製」(「Greatly enhancedinhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEMand HT4-6C cells by 3』-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol，a lipid prodrug of 3』-deoxythymidine.」Antimicrob.Agents Chemother.362025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van denBosch和D.D.Richman，1990.「疊氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂類似物的合成和抗逆轉錄病毒活性」(「Synthesis and antiretroviral activity ofphopholipid analogs of azidothymidine and other antiviralnucleosides.」)J.Biol.Chem.26561127。
公開可共價結合到核苷中的合適的親脂性取代基，優選核苷的2』-、3』-和/或5』-OH位置或親脂製劑的美國專利的非限制性例子包括美國專利5,149,794(1992，9，22，Yatvin等)；5,194,654(1993，3，16，Hostetler等)；5,223,263(1993，7，29，Hostetler等)；5,256,641(1993，10，26，Yatvin等)；5,411,947(1995，5，2，Hostetler等)；5,463,092(1995，10，31，Hostetler等)；5,543,389(1996，8，6，Yatvin等)；5,543,390(1996，8，6，Yatvin等)；5,543,391(1996，8，6，Yatvin等)；和5,554,728(1996，9，10，Basava等)，所有專利通過引用包括在此。公開可結合本發明核苷的親脂性取代基或親脂製劑的外國專利申請包括WO 89/02733、WO 90/00555、WO91/16920、WO 91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0350287、EP 93917054.4和WO 91/19721。
還提供了芳基酯，尤其是苯基酯。非限制性的例子公開於DeLambert等，J.Med.Chem.37498(1994)。還提供了含有對磷酸酯鄰位的羧酸酯的苯基酯。Khaninei和Torrence，J.Med.Chem.；3941094115(1996)。具體地說，提供了可產生母體化合物的苄基酯，在某些情況下使用鄰位或對位取代基可加速水解。該類前藥的例子如Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)；Brook等.WO91/19721和Glazier等.WO 91/19721所述。
還提供了環狀和非環狀膦酸酯。非限制性的例子公開於Hunston等，J.Med.Chem.27440-444(1984)和Starrett等.J.Med.Chem.371857-1864(1994)。另外，還提供了環狀3』，5』-磷酸酯。非限制性的例子如Meier等.J.Med.Chem.22811-815(1979)所述。還提供了環狀1』，3』-丙基膦酸酯和磷酸酯，如含有稠合芳環的該類化合物，即環狀水楊醇酯(Meier等，Bioorg.Med.Chem.Lett.799-104(1997))。製備了未取代的單磷酸酯的環狀1』，3』-丙酯(Farquhar等，J.Med.Chem.261153(1983)；Farquhar等，J.Med.Chem.281358(1985))。另外，提供了在C-1』位新戊醯氧甲氧基取代的環狀1』，3』-丙酯(Freed等，Biochem.Pharmac.383193(1989)；Biller等，U.S.Pat.No.5,157,027)。
已知環磷醯胺體內通過氧化機制清除。因此，在本發明的一個實施例中，提供了多種取代的1』，3』丙基環磷醯胺。非限制性的例子如Zon，Progress in Med.Chem.19，1205(1982)所述。另外，還提供了許多2』-和3』-取代的前酯。2』-取代基包括甲基、二甲基、溴、三氟甲基、氯、羥基和甲氧基，3』-取代基包括苯基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基和環己基。還提供了多種1』-取代的類似物。
還提供了含磷化合物的環酯。非限制性的例子如下所述·磷酸的二和三酯，如Nifantyev等，Phosphorus，Sulfur Silicon andRelated Eelements，1131(1996)；Wijnberg等，EP-180276 A1所述；·亞磷(III)酸酯。Kryuchkov等，Izy.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim.61244(1987)。聲稱有些化合物可用於左旋多巴前體的不對稱合成。Sylvain等，DE3S 12781 A1；·磷醯胺。Shili等，Bull.Inst.Chem.Acad.Sin，419(1994)；Edmundson等，J.Chem.Res.Synop.5122(1989)；和·膦酸酯。Neidlein等，Heterocycles 351185(1993)。
N4-醯基前藥本發明還提供N4-醯基前藥。一個非限制性的例子是(2』R)-2』-F-2』-C-甲基胞苷N4-醯基衍生物，如下所示 其中，R可以是如本文所述的任何醯基。
本發明還考慮其它實施方案，其中(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)的前藥包括在3』和/或5』位生物可清除的部分。優選的部分是合成D或L胺基酸酯的天然產物，包括D或L-纈氨醯基，雖然優選L-胺基酸酯如L-纈氨醯基，和含乙醯基的烷基酯。因此，本發明特別包括(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)核苷的3』-L或D-胺基酸酯和3』，5』-L或D-二胺基酸酯，優選L-胺基酸，帶有任何所需的嘌呤或嘧啶鹼基，其中母體藥物任選地具有EC50小於15微摩爾，甚至更優選小於10微摩爾；帶有任何所需嘌呤或嘧啶鹼基的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)的3』-(烷基或芳基)酯或3』，5』-L-二(烷基或芳基)酯，其中母體藥物任選地具有EC50小於10或15微摩爾；(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)3』，5』-的二酯前藥，其中(i)3』酯是胺基酸酯而5』-酯是烷基或芳基酯；(ii)兩種酯都是胺基酸酯；(iii)兩種酯獨立地是烷基或芳基酯；和(iv)3』酯獨立地是烷基或芳基酯而5』-酯是胺基酸酯，其中母體藥物任選地具有EC50小於10或15微摩爾。
本發明範圍內前藥非限制性的例子是 VI.聯合或交替療法在另一個實施例中，為了治療、抑制、防止和/或預防任何本文所述病毒感染，可與另一種抗病毒藥劑聯合或交替給予活性化合物或其衍生物或鹽。一般來說，在聯合療法中，同時給予有效劑量的兩種或多種藥劑，而在交替療法中，按順序給予有效劑量的每種藥劑。劑量將取決於藥物的吸收、失活和排洩速率以及本領域技術人員已知的其它因素。需要注意的是，隨著病症嚴重性的減輕，劑量值也將變化。還應理解的是，對於任何特定的對象，應根據個體需要和管理或監督給予該組合物的人的專業判斷，隨時間調整具體劑量方案和計劃。
已認識到，抗病毒劑長期治療後可產生黃病毒、瘟病毒或HCV的耐藥變異體。耐藥性最典型地是通過編碼用於病毒複製的酶的基因的突變而產生的。通過與第二、或是第三能誘導與主要藥物引起的突變不同的突變的抗病毒化合物聯合或交替給予化合物，可延長、增強或恢復藥物抗病毒感染的效能。或者，可通過這種聯合或交替療法改變該藥物的藥動學、生物分布或其它參數。一般來說，通常聯合療法優於交替療法，因為它能誘導病毒的多重同時應激。
例如，本領域技術人員將認識到，可與本發明任何核苷聯合或交替使用任何抗病毒藥物或療法。任何在發明背景中所述的病毒治療可與本說明書所述化合物聯合或交替使用。可與本文所述化合物聯合使用的抗病毒劑或其前藥種類的非限制性例子包括幹擾素，包括幹擾素α2a、幹擾素α2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林的聯合；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑、NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷、核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛烷胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
上述藥物或其前藥種類的非限制性例子還包括阿昔洛韋(ACV)、更昔洛韋(GCV或DHPG)及其前藥(如纈氨醯基-更昔洛韋)、E-5-(2-溴代乙烯基)-2』-脫氧尿嘧啶核苷(BVDU)、(E)-5-乙烯基-1-β-D-阿糖尿嘧啶(VaraU)、(E)-5-(2-溴代乙烯基)-1-β-D-阿糖尿嘧啶(BV-araU)、1-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿糖)-5碘代胞嘧啶(D-FIAC)、1-(2-脫氧-2-氟-β-L-阿糖)-5-甲基尿嘧啶(L-FMAU、或克來夫定)、(S)-9-(3-羥基-2-膦醯基甲氧基丙基)腺嘌呤[(S)-HPMPA]、(S)-9-(3-羥基-2-膦醯基甲氧基丙基)-2，6-二氨基嘌呤[(S)-HPMPDAP]、(S)-1-(3-羥基-2-膦醯基-甲氧基丙基)胞嘧啶[(S)-HPMPC、或西多福韋]、(2S，4S)-1-[2-(羥基甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]-5-碘代尿嘧啶(L-5-IoddU)、恩替卡韋、拉米夫定(3TC)、LdT、LdC、替諾福韋、阿德福韋、2-羥基甲基-5-(5-氟代胞嘧啶-1-基)-1，3-噁硫烷(oxathiolane)的(-)-對映體((-)-FTC)；2-羥基甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-噁硫烷的(-)-對映體(3TC)；卡波佛、阿昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、AZT、DDI、DDC、L-(-)-FMAU、D4T、amdoxovir、Reverset、Racivir、阿巴卡韋、L-DDA磷酸酯前藥、β-D-二氧戊環基-6-氯代嘌呤(ACP)、非-核苷RT抑制劑如奈韋拉平、MKC-442、DMP-226(sustiva)、蛋白酶抑制劑如茚地那韋、沙奎那韋、Kaletra、atazanavir；以及和抗-HIV化合物如BILN-2061、ISIS 14803；viramidine、NM 283、VX-497、JKT-003、左旋韋林、艾沙託立賓、albuferon、聚乙二醇化幹擾素、VX-950、R803、HCV-086、R1479和DMP45。
藥物組合物可通過給予患者在藥學上可接受的載體或稀釋劑存在下的有效量的活性化合物或藥學上可接受的前藥或其鹽，治療感染瘟病毒、黃病毒、HCV感染或任何其它本文所述疾病的宿主、包括人，或另一種通過RNA-依賴性RNA病毒聚合酶複製的有機體，或用於治療任何其它本文所述疾病。可以液體或固體形式，通過任何合適的途徑，例如，口服、非胃腸道、靜脈內、皮內、皮下或局部給予活性物質。
用於黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒和黃熱病毒以及鼻病毒感染的化合物的優選劑量將從每天1-4次約50到約2000mg變化。較低劑量可有效，因此，劑量範圍可包括每天1-4次50-1,000mg。基於所遞送的母體核苷的重量，可計算藥學上可接受的鹽和前藥的有效劑量範圍。如果鹽或前藥本身顯示活性，按上述使用鹽或前藥的重量，或通過本領域技術人員已知的其它方法估計有效劑量。
化合物可以任何合適的單位劑量方便地給予，包括但不限於含25-3000mg，優選50-2000mg活性成分/單位劑量的劑型。通常50-1000mg的口服劑型是方便的，包括50、100、200、250、300、400、500、600、700、800、900或1000mg的一種或多種劑型。還可考慮0.1-50mg，或0.1-20mg或0.1-10.0mg的劑量。而且，低劑量可用於非口服途徑，如注射或吸入。
理想地，給予活性成分後，活性化合物的血漿濃度峰值(Cmax)約為5.0-70μM，優選約5.0-15μM。例如，這可通過靜脈注射活性成分的0.1-5％溶液(任選地在鹽水中)，或快速推注活性成分。
藥物組合物中活性化合物的濃度將取決於藥物的吸收、失活和排洩速率以及本領域技術人員已知的其它因素。要注意的是，隨著病症嚴重性的減輕，劑量值也將變化。還應理解的是，對於任何特定的對象，應根據個體需要和管理或監督給予該組合物的人的專業判斷，隨時間調整具體給藥方案和計劃，並且本文提出的濃度範圍僅僅是示例性的，不是用來了限制所要求的組合物的範圍或施用。可立即給予，或分成許多較小的劑量在不同時間間隔給予活性成分。
活性化合物的優選給藥方式是口服。口服組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用的載體。它們可包含於明膠膠囊或壓製成片劑。為了口服治療給藥的目的，活性化合物可與賦形劑混合，以片劑、含片或膠囊的形式使用。可包含藥學上相容的粘合劑、和/或輔助物質作為組合物的一部分。
片劑、小丸、膠囊、含片等可含有任何以下成分，或相似性質的化合物粘合劑如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑如澱粉或乳糖；崩解劑如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑如膠體二氧化矽；甜味劑如蔗糖或糖精；芳香劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙味芳香劑。當劑量單位形式是膠囊時，除上述類型的物質外，它還可包含液體載體如脂肪油。此外，劑量單位形式可含有多種調節劑量單位物理形式的其它物質，例如，糖、蟲膠或其它腸溶包衣。
可以酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙、咀嚼劑等中的組分給予化合物。糖漿劑除活性化合物外，還可含有甜味劑蔗糖並含有某些防腐劑、染料和著色劑以及香料。
化合物或藥學上可接受的前藥或其鹽也可與其它不削弱所需作用的活性物質，或與補充所需作用的物質如抗生素、抗真菌劑、抗炎藥、或其它抗病毒劑，包括其它核苷化合物混合。用於非胃腸道、皮內、皮下或局部應用的溶液劑或混懸劑可包括以下列分無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、不揮髮油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四醋酸；緩衝劑如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及用於調節張力的試劑如氯化鈉或葡萄糖。非胃腸製劑可封裝於安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料製成的多劑量瓶內。
如果靜脈內給藥，優選載體是生理鹽水或磷酸緩衝鹽水(PBS)。
在一個優選的實施例中，活性化合物與保護化合物以防其從身體快速清除的載體一起製備，如控釋製劑，包括植入劑和微膠囊傳釋系統。可使用生物可降解、生物相容聚合物，如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、多正酯和聚乳酸。該製劑的製備方法對於本領域技術人員是顯而易見的。這些物質也可從AlzaCorporation購得。
脂質體混懸液(包括靶向感染細胞的脂質體，和靶向病毒抗原的單克隆抗體)也是優選的藥學上可接受的載體。根據本領域技術人員已知方法可製備。例如，脂質體製劑的製備過程如下可通過將合適的脂質(如硬酯醯磷脂醯乙醇胺、硬酯醯磷脂醯膽鹼、花生醯磷脂醯膽鹼和膽固醇)溶解於無機溶劑中，蒸發溶劑，在容器的表面上得到幹脂質的薄膜。然後，將活性化合物或其單磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯衍生物的水溶液加入容器中。然後，手動渦旋容器，以使脂質物質從容器側壁上脫離並使脂質聚集體分散，因而形成脂質混懸液。
VII.生物學方法在Huh7細胞中候選化合物與HCV複製子系統的抗病毒試驗在含有10％胎牛血清、1×非必需胺基酸、青黴素-鏈黴素-穀氨酸(Pen-Strep-Glu，100單位/升、100微克/升和2.92毫克/升)和500-1000微克/毫升G418的DMEM培養基(高葡萄糖，不含丙酮酸鹽)中，培養含HCV-複製子的Huh7細胞。抗病毒篩選測試在不含G418的相同培養基中如下進行為了保持細胞對數級生長，將細胞以低密度接種於96-孔板，例如1000個細胞/孔。接種細胞後立即加入試驗化合物並在培養箱中37℃孵育3-7天。然後除去培養基，細胞用於全核酸提取(包括複製子RNA和宿主RNA)。在Q-RT-PCR方案中可放大複製子RNA，並相應定量。所觀察到的複製子HCV RNA與未處理對照組的水平差異是表示試驗化合物抗病毒效價的一種方式。
在另一個典型的設置中，化合物可降低病毒RNA聚合酶活性，但不降低宿主RNA聚合酶活性。因此，定量rRNA或β-肌動蛋白mRNA(或任何其它宿主RNA片段)並與無藥物對照組的RNA水平比較是試驗化合物對細胞RNA聚合酶抑制作用的相對評價。
核苷到活性三磷酸酯的磷酸化試驗為了測定化合物的細胞代謝，從American Type CultureCollection(Rockville，MD)購得Huh-7細胞。Huh-7細胞在補充有非必需胺基酸、1％青黴素-鏈黴素的最少必需培養基的225cm2組織培養瓶中培養。每三天換培養基，每周一次細胞傳代培養。接觸30mL胰蛋白酶-EDTA 10分鐘並用培養基連續洗三次使貼壁單層脫離後，將融合的Huh-7細胞以密度2.5×106個細胞/孔接種於6-孔板中，並接觸10μM[3H]標記的活性化合物(500dpm/pmol)一定時間。細胞維持在37℃，5％CO2環境。在選定的時間點，用冰冷的磷酸緩衝鹽水(PBS)洗滌細胞三次。在-20℃60％甲醇中培養細胞過夜，然後加入20μL冷甲醇，在冰浴上提取1小時，提取細胞內活性化合物及其相應的代謝物。然後合併提取物，在緩慢過濾的氣流下乾燥，儲存於-20℃直到HPLC分析。
短尾猴中的生物利用度試驗試驗開始前1周內，短尾猴用外科方法植入慢性靜脈導管和皮下靜脈入口(VAP)，以便於取血並進行身體檢查，包括血液學和血清化學評價並記錄體重。每隻猴子(總共六隻)接受約250μCi的3H-標記的化合物，每劑量活性化合物的劑量水平10mg/kg，劑量濃度5mg/mL，通過靜脈快速推注(3隻猴子，IV)或通過口服強灌(3隻猴子，PO)。在定量重量分析確定給予製劑的量之前，稱重每個定量注射器。在指定間隔(給藥前約18-0小時，給藥後0-4、4-8和8-12小時)通過託盤收集尿樣並處理。也通過慢性靜脈導管和VAP或從外周血管(如果慢性靜脈導管操作不可行)收集血樣(給藥前、給藥後0.25、0.5、1、2、3、6、8、12和24小時)。分析血樣和尿樣的峰濃度(Cmax)，達峰時間(Tmax)，曲線下面積(AUC)，劑量濃度的半衰期(T1/2)，清除率(CL)，穩態分布體積(Vss)和生物利用度(F)。
骨髓毒性試驗從正常健康志願者中收集人骨髓細胞，通過Ficoll-Hypaque梯度離心分離單核細胞，如Sommadossi J-P，Carlisle R.「3』-疊氮基-3』-脫氧胸苷和9-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基)胍對正常人造血祖細胞的體外毒性」(「Toxicity of3』-azido-3』-deoxythymidine and 9-(1，3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro」)Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987；31452-454；和Sommadossi J-P，Schinazi RF，Chu CK，Xie M-Y.「比較2』，3』-二脫氧-3』-硫胞苷的(-)-和(+)-對映體在正常人骨髓祖細胞中細胞毒性」(「Comparison of cytotoxicity ofthe(-)-and(+)-enantiomer of 2』，3』-dideoxy-3』-thiacytidine in normal humanbone marrow progenitor cells」)Biochemical Pharmacology 1992；441921-1925所述。使用雙層軟瓊脂或甲基纖維素方法，進行CFU-GM和BFU-E的培養試驗。藥物稀釋在組織培養基中並過濾。37℃，5％CO2的溼潤環境中培養14-18天後，在空氣中用倒置顯微鏡計數大於50個細胞的集落。結果以藥物存在下相對於溶劑對照培養基的集落形成抑制百分率表示。
線粒體毒性試驗將50微升2×藥物稀釋液加入到96孔板的每孔中。用「無藥物」(僅培養基)對照確定產生的線粒體DNA和核糖體DNA的最大量。3TC @ 10μM用作陰性對照，ddC @ 10μM用作毒性對照。核糖體DNA水平用於確定對線粒體的特異毒性或普通毒性。將HepG2細胞(5,000個細胞/孔，50μl)加入到孔板中。將孔板在37℃，5％CO2溼潤環境中培養7天。培養後，除去上清液並儲存用於乳酸定量，如RNeasy 96 handbook(February 1999)，第22-23頁所述從細胞提取全DNA。不進行DNA消化，因而提取全RNA和DNA。
將提取的DNA放大，並測定每個樣品的線粒體DNA和核糖體DNA的變化。計算對於核糖體DNA歸一化的線粒體DNA相對於對照的倍數差異。
使用D-乳酸/L-乳酸試驗試劑盒(Boehringer Mannheim/R-Biopharm/Roche)進行乳酸定量。得到每個樣品產生的乳酸總量以及乳酸產生的倍數變化(乳酸％/rDNA％)，如製造商說明書中所述。
細胞毒性試驗將50μl 2×藥物稀釋液加入到96孔板的每孔中。藥物的最終濃度為1-100μM。用「無藥物」(僅培養基)對照確定最小吸收值，用「細胞+僅培養基」對照確定最大吸收值。還使用溶劑對照。然後加入細胞(PBM5×104個細胞/孔；CEM2.5×103個細胞/孔；Vero、HepG2、Huh-7和Clone A5×103個細胞/孔)，37℃，5％CO2溼潤環境中培養3-5天(PBM5天；CEM3天；所有其它的4天)。培養後，將20μl從細胞滴定單水溶液細胞增殖試驗(Cell Titer AqueousOne Solution Cell Proliferation Assay)得到的MTS染料加入到每孔中，孔板再培養2-4小時。然後在ELISA孔板讀出器上讀取吸收度(490nm)，用僅有培養基/無細胞的孔作為空白。得到百分抑制率並用於計算CC50。
小鼠體內毒性雌性瑞士小鼠注射各種本發明核苷後，確定體內毒性。在第0天、第1天、第2天、第3天和第5天腹膜內注射各種劑量的特定核苷。分出注射載體的動物作為對照組。在該實驗中，每個劑量組含有5-10隻小鼠。測定每隻小鼠的平均重量變化作為化合物毒性的標誌。
(BVDV)產率降低試驗將Madin-Darby牛腎(MDBK)細胞培養於含有10％馬血清和100μg/ml青黴素-鏈黴素的Dulbecco’s改進的伊格(eagle)培養基中。以5×103個細胞/孔將細胞接種於96-孔板中，37℃，5％CO2溼潤環境中培養72小時。用在病毒稀釋10-2的致細胞病變(NADL株)或非致細胞病變(SD-1株)的BVDV感染細胞，並培養45分鐘。用培養基洗細胞單層2次。將劑量反應濃度或利巴韋林(作為陽性對照)中含新鮮培養基的試驗化合物加入到培養基中，不含藥物的培養基加入到無藥物對照中。培育72h後，收集上清液，用QIAmp Viral RNA Mini Kit(Qiagen，CA)提取病毒RNA。用NADL或SD-1(1)的特異引物，通過Q-RT-PCR，確定病毒載量。
VIII.合成流程以下非限制性的實施方案說明得到本發明核苷的-些常用方法。兩個製備本發明化合物的代表性常用方法如流程1和2所示，而這些常用方法更具體的例子見流程3(實施例1)、流程4(實施例2)、流程5(實施例3)和流程6(實施例4)。流程1是從(2R)2-脫氧-2-甲基-2-氟-碳水化合物開始的常用方法，通過與核鹼基縮合形成本發明核苷。流程2從預先形成的嘌呤或嘧啶核苷，任選地在C-4』取代開始，構成本發明C-2』(R)甲基，氟代核苷。雖然這些流程表示通式(I)和(II)的本發明化合物的合成，其中β-D-核構型中有一呋喃糖環，但是這不是用來以任何方式限制本發明方法的範圍，且它們也不應這樣理解。核苷和核苷酸合成領域技術人員將容易理解，可使用以下製備過程條件和方法的已知變化以及核鹼基的已知操作，以製備本發明這些或其它化合物。此外，可根據相同方法製備本發明化合物相應的L-對映體，從相應的L-碳水化合物結構單元開始或以核苷L-對映體作為原料。
1.核鹼基與適當修飾的糖的糖基化作用流程1 pg＝保護基團R＝低級烷基，醯基、甲磺醯基、苯甲醯基鹼基＝如上所述流程1中的步驟1通過在無水溶劑如四氫呋喃(THF)、氯仿或二乙醚中使用合適的烷基化試劑如甲基鋰、三甲基鋁或溴化甲基鎂，引入2-甲基。化合物1-1到1-4可只是α或β，或它們可以含有任何比例的α和β端基異構體的端基異構混合物存在。然而，結構1-1優選的端基異構構型是β。
步驟2在烷基呋喃糖苷的2-位引入氟原子。這可通過在無水非質子溶劑如四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷或甲苯中，用市售氟化試劑如三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)或Deoxofluor處理叔醇，1-2，來實現。優選構型在C-2倒位進行立體化學反應。即，從結構1-2中的C-2羥基在「上」(或阿拉伯呋喃糖苷)開始，到中間體核呋喃糖苷1-3中的C-2氟在「下」。
在步驟3中，可選的保護基(Pg)可脫保護並再保護為更適於餘下操作的基團(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，「有機合成中的保護基團」(「ProtectiveGroups in Organic Synthesis」)，第3版，John Wiley Sons，1999)。例如，苄基醚(Bn)在保護的核苷1-5中難以除去，可脫保護並替代為更易於從1-5結構類型的核苷除去的基團。而且，可任選地將異頭位置(C-1)處理為適於與核鹼基的偶聯反應(步驟4)的基團。核苷合成領域的技術人員已建立了一些異頭處理的方法。一些非限制性的例子是通過用醋酸酐、醋酸和催化劑量的硫酸的混合物(醋解)處理烷基呋喃糖苷(1-3，R＝烷基)，形成結構1-4，其中，R＝Ac，具有任選的保護基。並且，將1-3中的烷基轉化為醋酸酯、苯甲酸酯、甲磺醯酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯(triflate)或甲苯磺酸酯，例如，通過使用礦物酸包括但不限於硫酸、鹽酸、氫溴酸或有機酸(包括但不限於三氟乙酸、醋酸和甲酸)(室溫或升高溫度下)，先將1-0烷基水解為1-羥基。然後，在合適的鹼如三乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶的存在下，通過用乙醯氯、醋酸酐、苯甲氧醯氯、苯甲酸酐、甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺醯氯或甲苯磺醯氯，將還原糖轉化為所需的碳水化合物。
在非質子溶劑如甲苯、乙腈、苯或這些溶劑的任何或所有的混合液中，通常在升高的溫度下，在路易斯酸如四氯化錫、四氯化鈦、三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯、或汞(II)試劑(HgO/HgBr2)的存在下，通過用合適的過甲矽烷基化核鹼基處理中間體1-3或1-4，構建核苷鍵。
可根據常規脫保護方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，「有機合成中的保護基團，」第三版.，John Wiley Sons，1999)，除去保護的核苷或結構通式1-5中的任選的保護基。
2.預形成核苷的修飾流程2
Pg＝保護基鹼基＝如本文所述(任選地被保護)X＝如本文所述R6＝如本文所述該流程的原料是具有2』-OH和2』-H的合適取代的嘌呤或嘧啶核苷。可購買或通過任何已知方法包括標準偶合技術製備核苷。通過本領域技術人員公知的方法，可任選地用合適的保護基，優選醯基或甲矽烷基保護核苷，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，「有機合成中的保護基團」，第三版，John Wiley Sons，1999所述。
然後，在相容溶劑中，合適的溫度下，在2』-位用合適的氧化劑氧化嘌呤或嘧啶核苷，得到2』-修飾的核苷。可能的氧化劑是二甲亞碸、三氟醋酸酐或醋酸酐(Swern/Moffat氧化)、三氧化鉻或其它鉻酸鹽試劑、Dess-Martin高碘烷、或四氧化釕/高碘酸鈉的混合物。
然後，使用諸如甲基鋰、三甲基鋁或溴化甲基鎂的烷基化試劑或類似試劑，在諸如四氫呋喃(THF)、氯仿或二乙醚的無水溶劑如中，通常在低於0℃的溫度下，烷基化任選保護的核苷2』-酮。結構通式2-3的化合物優選具有2』(S)或2』-甲基「下」，2』-OH「上」構型。
用許多鹼基的保護基如O-醯基(烷基或芳基)、O-磺醯基或N-醯基(烷基或芳基)脫保護並再保護結構2-3的核苷。該任選地再保護步驟不必限於用作化學保護基的保護基團。在核鹼基或糖上可獨立地引入其它保護基如6-18個碳單元的長鏈醯基或胺基酸。保護基可作為活性物質的前藥。
步驟5在預形成核苷的2』-位引入氟原子。這可通過在無水非質子溶劑如四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷或甲苯中，用市售氟化試劑如三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)或Deoxofluor處理叔醇，2-4，來實現。優選構型在C-2』經倒位進行立體化學反應。即，從結構2-4中的C-2』羥基在「上」(或阿拉伯核苷)開始，到中間體核苷2-5中的C-2』氟在「下」。結構2-4核苷的絕對構型是(2』S)而結構2-5核苷的絕對構型是(2』R)。
接著，可通過本領域技術人員公知的方法使結構2-5的核苷脫保護，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，「有機合成中的保護基團」，第三版，John Wiley Sons，1999。
以下操作實施例提供對本發明方法的進一步理解並進一步闡明上述流程1和2中的一般實施例。這些實施例是示例性的，不是限制本發明的範圍。在不偏離本方法的一般範圍內，對所述的那些具體的溶劑、試劑或反應條件，可替換為等價物、相似或合適的溶劑、試劑或反應條件。
實施例實施例1從碳水化合物開始合成(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷流程3 Bz＝C(O)PhBn＝CH2Ph
步驟1將化合物3-1(7.7g，0.022mmol)溶解於無水乙醚中，冷卻至-78℃。在該溶液中加入MeLi(30mL，1.6M的乙醚溶液)。反應完全後，用氯化銨(1M，65mL)處理混合液，將有機相分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至幹。矽膠色譜法後，從乙醚-己烷中結晶，得到純的化合物3-2(6.31g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(s，3H)，3.41(s，3H)，3.49(dd，1H，J＝10.3，6.89Hz)，3.57(dd，1H，J＝10.3，3.88Hz)，3.84(d，1H，J＝7.3Hz)，4.03(m，1H)，4.48(s，1H)，4.58(m，3H)，4.83(d，1H，J＝11.6Hz)，7.31-7.36(m，10H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ18.4，55.4，72.2，73.4，79.5，80.2，84.7，107.4，127.7，127.8，127.83，128.5，138.2，138.3。
步驟2將化合物3-2溶解於CH2Cl2中，室溫下用DAST(4.0mL，30.3mmol)處理。室溫下將該溶液攪拌過夜。將所得混合液倒入飽和NaHCO3(100mL)中，並用飽和NaHCO3(1×15mL)洗滌。以常用方式進一步處理有機相。矽膠色譜(1∶5EtOAc-己烷)得到粗的化合物3-3(0.671g)，其純度足以用於下一步驟。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(d，3H，J＝22.8Hz)，3.35(s，3H)，3.49(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，3.55(dd，1H，J＝10.5，4.1Hz)，3.87(dd，1H，J＝23.5，7.5Hz)，4.26(m，1H)，4.56(d，2H，J＝6.9Hz)，4.66(d，2H，J＝8.2Hz)，4.72(d，1H，J＝10.8Hz)，7.29-7.36(m，10H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ17.0(d，J＝24.4Hz)，55.2，77.1，73.4，73.8，77.3，80.3，81.2(d，J＝16Hz)，99.7(d，J＝178.9Hz)，106.8(d，J＝32.0Hz)，127.7，127.8，128.1，128.3，128.5，128.6，137.8，138.3；19F NMR(100MHz，CDCl3)δ-8.2(m，1F).
步驟3將化合物3-3(0.39g，1.1mmol)溶解於1∶2 EtOH-EtOAc中，用Pd/C(~0.1g)和環己烯(~1mL)處理。將該混合液加熱回流過夜，然後通過硅藻土過濾劑。真空除去溶劑，殘留物溶解於吡啶(~5mL)中。在該溶液中加入苯甲醯氯(0.22mL，1.83mmol)，室溫下將該混合液攪拌過夜。真空除去吡啶，殘留物在CH2Cl2和飽和NaHCO3(10.0mL)之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，並將溶液濃縮至幹。柱色譜法得到0.350g純的化合物3-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(d，3H，J＝22.4Hz)，3.39(s，3H)，4.46(dd，1H，J＝11.6，4.7Hz)，4.58(m，1H)，4.65(dd，1H，J＝11.6，3.9Hz)，4.87(d，1H，J＝9.9Hz)，5.64(dd，2H，J＝24.1，7.8Hz)，7.29-7.36(m，10H)；19F NMR(100MHz，CDCl3)δ-7.5(m，1F)。
步驟4用TMSOTf(0.15mL，0.77mmol)處理二(三甲基甲矽烷基)-N-苯甲醯基胞嘧啶(0.28g，0.77mmol)與化合物3-4(0.20g，0.5mmol)的1，2二氯乙烷(2mL)和甲苯(2mL)溶液。TLC判定大多數原料消失後，將該溶液冷卻至室溫，用水(1×5mL)、鹽水(1×5mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並濃縮至幹。快速色譜後從CH2Cl2-己烷中結晶，得到化合物3-5(68mg)。mp 241℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(d，3H，J＝22.4Hz)，4.64(dd，1H，J＝12.9，3.4Hz)，4.73(app d，1H，J＝9.5Hz)，4.89(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，5.56(dd，1H，J＝20.7，8.6Hz)，6.52(d，1H，J＝15.9Hz)，7.38-7.67(m，10H)，7.89(d，2H，J＝6.9Hz)，8.07-8.11(m，5H)，8.67(s，1H)；19F NMR(100MHz，CDCl3)δ2.85(m，1F)。
步驟5.將化合物3-5(40mg，0.05mmol)溶解於甲醇氨水中，室溫下攪拌48h。將該溶液濃縮至幹，用1∶4 EtOH-CH2Cl2洗脫進行色譜純化(SiO2)。產率約為12mg純的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷，3-6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，3H，J＝22.0Hz)，3.61(dd，1H，J＝11.6，5.2Hz)，3.60-3.83(m，3H，J＝10.5，5.4Hz)，5.24(s，1H，可與D2O交換)，5.59(s，1H，可與D2O交換)，5.71(d，1H，J＝7.3Hz)，6.08(d，1H，J＝19.0Hz)，7.24(d，1H，J＝17.7Hz，可與D2O交換)，7.87(d，1H)；19F NMR(100MHz，DMSO-d6)δ4.13(m，1F)。
實施例2從胞苷開始合成(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷流程4
TIDPS＝1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞矽氧烷基)步驟1在胞苷(100g，0.411mol)的DMF(2.06L)懸浮液中，加入苯甲酸酐(102.4g，0.452mol)。室溫下攪拌該混合液20h。真空除去DMF，殘留物用乙醚研磨。抽濾收集所得固體，用乙醚(2×200mL)洗滌。室溫下進一步真空乾燥，得到N6苯甲醯胺(140.6g，98.3％)。將一部分該物質(139.3g，0.401mol)溶解於無水吡啶(1.2L)中，室溫下用1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基-二矽氧烷(141.4mL，0.441mol)處理。將該溶液在室溫下攪拌過夜。真空濃縮該混合物至接近乾燥，用甲苯(3×200mL)共蒸發。用EtOAc(1.8L)處理殘留物，用HCl(2×200mL，0.05N)，NaHCO3(5％，2×400mL)洗滌。有機相(Na2SO4)乾燥，過濾，並蒸發至幹。分離得到白色泡沫的化合物4-1(256.5g，＞100％)，無需進一步純化即可使用。
步驟2將化合物4-1(236.5g，0.40mol)溶解於無水THF(1.22L)。加入無水DMSO(180.8mL，2.1mol)，並將所得溶液冷卻至-20℃到-15℃。45分鐘內逐滴加入三氟醋酸酐(90.6mL，0.64mol)，20℃到-15℃的溫度下攪拌該溶液2小時後，20分鐘內加入無水三乙胺(223.5mL，1.6mol)。將含有酮4-2的粗反應物溶解於EtOAc(500mL)中，所得溶液用H2O(3×400mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，得到黃色固體，在矽膠柱上用Et2O(0-60％)的己烷溶液階式梯度洗脫，再用EtOAc(50-100％)的己烷溶液階式梯度洗脫，純化該黃色固體。所得粗的酮(~92g)從石油醚中結晶，得到白色固體的酮4-2(138.91g，由胞苷計為57.5％)和22g黃色固體的未反應原料4-1。
步驟3將化合物4-2(48.57g，8.26mmol)溶解於無水甲苯(~400mL)中，真空除去溶劑並除水分。然後，進一步真空乾燥殘留物(油泵)2小時。嚴格除去水分後，氬氣下將殘留泡沫溶解於無水乙醚(1.03L)中。氬氣下將所得溶液冷卻至-78℃，通過加漏鬥滴加MeLi(1.6M，258.0mL，0.413mol)。滴加完成後，-78℃下攪拌該混合液2小時。緩慢加入1M NH4Cl(500mL)水溶液。升溫至室溫後，用H2O(2×500mL)洗滌混合液，乾燥(Na2SO4)，並濃縮至幹，得到褐色泡沫(~60g，＞100％)。
用37.62g和56.4g化合物4-2再進行兩次反應。將合併的粗品(128.0g，0.212mol)溶解於THF(1.28L)中，並用濃HOAc(23mL，0.402mol)處理。在該溶液中，加入TBAF(384.0mL，1M的THF溶液)。室溫下攪拌該溶液0.75小時，用矽膠(750g)處理該混合液，並濃縮至幹。將粉末置於裝入CH2Cl2的矽膠柱上。用1∶7 EtOH-CH2Cl2洗脫，得到預先吸收在矽膠(300g)上如上所述色譜純化的黑色蠟狀固體。分離米色固體的化合物4-3(46.4g，由4-2計為53.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(s，3H，CH3)，3.62-3.69(m，2H，)，3.73-3.78(m，2H，)，5.19(t，1H，J＝5.4Hz，OH-5』)，5.25(s，1H，OH-2』)，5.52(d，1H，J＝5.0Hz，OH-3』)，5.99(s，1H，H-1』)，7.32(d，1H，J＝5.8Hz)，7.50(ψt，2H，J＝7.7Hz)，7.62(ψt，1H，J＝7.3Hz)，8.00(d，2H，J＝7.3Hz)，8.14(d，1H，J＝6.9Hz)，11.22(s，1H，NH)。C17H19N3O6·0.5H2O的分析計算值C，55.13；H，5.44；N，11.35。實測值C，55.21；H，5.47；N，11.33。
步驟4將化合物4-3(46.0g，0.13mol)溶解於無水吡啶中，真空濃縮至幹。氬氣下將所得糖漿溶解於無水吡啶中，攪拌下冷卻至0℃。10分鐘內，用逐滴加入苯甲醯氯(30mL，0.250mol)處理該褐色溶液。移去冰浴，繼續攪拌1.5h，TLC顯示無原料殘留。加入水(5mL)淬滅反應，濃縮至幹。將殘留物溶解於最少量的CH2Cl2中，用飽和NaHCO3(1×500mL)和H2O(1×500mL)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至幹，在矽膠柱上色譜純化，用EtOAc-己烷(25-60％)階式梯度洗脫，得到黃色泡沫的化合物4-4(48.5g，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(s，3H，CH3)，4.50(m，1H，H-4)，4.78-4.85(m，2H，H-5』，5a』)，5.50(d，1H，J＝3.4Hz，H-3』)，6.42(s，1H，H-1』)，7.44-7.54(m，7H，Ar)，7.57-7.66(m，3H，Ar)，7.94(d，2H，J＝7.8Hz)，8.05-8.09(m，4H，Ar)，8.21(d，1H，J＝7.3Hz)。C31H27N3O8的分析計算值C，65.37；H，4.78；N，7.38。實測值C，65.59；H，4.79；N，7.16。
步驟5氬氣下將化合物4-4(7.50g，0.013mol)溶解於無水甲苯(150mL)並冷卻至-20℃。緩慢加入DAST(2.5mL，18.9mmol)，加入完成後移去冰浴。繼續攪拌1小時，將混合液倒入飽和NaHCO3(100mL)中，洗滌直到氣體逸出停止。將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，用矽膠色譜法純化，用1∶1 EtOAc-己烷洗脫。生成1.22g(16.3％)白色固體的純的4-5。mp 241℃(CH2Cl2-己烷)；1H NMR(CDCl3)δ1.49(d，3H，J＝22.4Hz，CH3)，4.64(dd，1H，J＝3.44，12.9Hz，H-5』)，4.73(d，1H，J＝9.5Hz，H-4』)，4.90(dd，1H，J＝2.4，12.7Hz，H-5a』)，5.56(dd，1H，J＝8.6，20.7Hz，H-3』)，6.52(d，1H，J＝18.0Hz，H-1』)，7.47-7.57(m，7H，Ar)，7.62-7.71(m，3H，Ar)，7.89(d，2H，J＝6.9Hz)，8.07-8.11(m，5H，Ar)，8.67(bs，1H，NH)。19F NMR(CDCl3)δ3.3(m).C31H26FN3O7·0.7H2O的分析計算值C，63.74；H，4.72；N，7.20。實測值C，63.71；H，4.54；N，7.20。
步驟6將化合物4-5(6.30g，0.011mol)懸浮於甲醇氨(約7N，150mL)中，室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，與甲醇(1×20mL)共蒸發，預吸收於矽膠柱上。將白色粉末加在矽膠柱上(裝有CHCl3)，用9％EtOH的CHCl3，然後用17％EtOH，最後用25％EtOH的CHCl3溶液洗脫柱。濃縮含產物的部分，過濾通過0.4μm濾膜，冷凍乾燥除去水，得到化合物4-6，2.18g(76％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(d，3H，J＝22.3Hz，CH3)，3.63(dd，1H，J＝2.7，13.7Hz，H-5』)，3.70-3.84(m，3H，H-3』，H-4』，H-5a』)，5.24(app s，1H，OH-3』)，5.60(d，1H，J＝5.4Hz，H-5』)，5.74(d，1H，J＝7.71Hz，H-5)，6.07(d，1H，J＝18.9Hz，H-1』)，7.31(s，1H，NH2)，7.42(s，1H，NH2)，7.90(d，1H，J＝7.3Hz，H-6)。19F NMR(DMSO-d6)δ2.60(m)。C10H14FN3O4·1.4H2O的分析計算值C，44.22；H，5.95；N，14.77。實測值C，42.24；H，5.63；N，14.54。通過將化合物4-6(0.10g，0.386mmol)溶解於水(2mL)中並用1M HCl調pH至約3.0，使化合物4-6轉化為鹽酸鹽。真空除去水，殘留物從EtOH水溶液中結晶，得到鹽酸鹽形式的4-6(71.0mg)。mp 243℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(d，3H，J＝22.6Hz，CH3)，3.65(dd，1H，J＝2.3，12.7Hz，H-5』)，3.76-3.90(m，3H，H-3』，H-4』，H-5a』)，5.96(d，1H，J＝17.3Hz，H-1』)，6.15(d，1H，J＝7.9Hz，H-5)，8.33(d，1H，J＝7.9Hz，H-6)，8.69(s，1.5H，NH)，9.78(s，1.5H，NH).19F NMR(DMSO-d6)δ1.69(m)。C10H14FN3O4·HCl的分析計算值C，40.62；H，5.11；N，14.21。實測值C，40.80；H，5.09；N，14.23。
實施例3從6-氯代嘌呤核苷開始合成(2』R)-6-氯-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基嘌呤流程5 TIDPS＝1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞矽氧烷基)步驟1將核苷、6-氯代嘌呤核苷(3.18g，11.09mmol)溶解於無水吡啶(300mL)中，0℃氬氣環境下，逐滴加入1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基-二矽氧烷(4.08mL，12.75mmol)處理。將該溶液升溫至室溫，攪拌過夜。真空濃縮該混合液至接近乾燥，溶解於最少量的氯仿中，用HCl(100mL，0.05N)和NaHCO3(5％，100mL)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發至幹，得到琥珀色玻璃態的化合物5-1(6.10g，＞100％)，該化合物無需進一步純化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ1.01-1.13(m，24H)，4.03-4.18(m，3H)，4.58(d，1H，J＝5.2Hz)，5.01(m，1H)，6.07(s，1H)，8.31(s，1H)，8.71(s，1H)。
步驟2將化合物5-1(7.13g，13.47mmol)溶解於無水THF(35mL)中。加入無水DMSO(5.11mL，72.06mmol)並將所得溶液冷卻至-20℃到-15℃之間。45分鐘內逐滴加入三氟醋酸酐(3.06mL，21.69mmol)，-20℃到-15℃的溫度下將該溶液攪拌2小時，然後在20分鐘內加入無水三乙胺(8.08mL，57.92mmol)。將含有酮5-2的粗反應物溶解於Et2O(25mL)中，用H2O(2×50mL)洗滌所得溶液，乾燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，得到黃色固體，將該黃色固體在矽膠柱上純化，用0-50％石油醚-乙醚階式梯度洗脫，得到化合物5-2與相應的雙二醇的混合物。將玻璃態物質溶解於CH2Cl2中，在過量的MgSO4中攪拌36小時。將該不含雙二醇的混合物過濾，蒸發至幹，得到琥珀色玻璃態的化合物5-2(7.0g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ1.01-1.13(m，24H)，4.09-4.22(m，3H)，5.55(d，1H，J＝9.6Hz)，5.80(s，1H)，8.19(s，1H)，8.61(s，1H)。
步驟3將化合物5-2(7.0g，13.26mmol)的無水四氫呋喃(45mL)溶液冷卻至-78℃，氬氣氣氛下攪拌。30分鐘內將溴化甲基鎂(15.85mL，3.0M的乙醚溶液)逐滴加入到該溶液中。-78℃下再攪拌3小時，小心加入1M NH4Cl(50.0mL)水溶液淬滅反應。升溫至室溫後，用H2O(2×500mL)洗滌該混合液，乾燥(Na2SO4)，濃縮至幹，得到褐色泡沫(3.8g)。將該褐色泡沫溶解於四氫呋喃(50mL)中，室溫下用TBAF(18.9mL，1M的THF溶液)和冰醋酸(0.85mL)溶液處理。室溫下將該溶液攪拌2小時，濃縮至幹，用矽膠柱色譜法純化，得到化合物5-3(2.0g，50％)。
步驟4室溫下，將化合物5-3(0.491g，1.63mmol)溶解於吡啶(3mL)中，用醋酸酐(0.38mL，4.08mL)處理。室溫下攪拌該溶液2小時後，將該溶液濃縮至幹並用乙醚(10mL)和水(5mL)處理。有機相進一步用水(2×10mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發至幹，得到泡沫的化合物5-4(0.450g，91.0％)。1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，3H)，2.15(s，3H)，2.21(s，3H)，4.27(m，1H)，4.49(dd，1H，J＝4.2，11.9Hz)，4.57(dd，1H，J＝6.16，11.9Hz)，5.14(d，1H，J＝3.1Hz)，6.25(s，1H)，8.54(s，1H)，8.75(s，1H)。
步驟5氬氣下將化合物5-4(0.100g，0.259mmol)溶解於無水甲苯(3.0mL)，冷卻至-20℃。緩慢加入DAST(0.2mL，1.55mmol)，加入完成後移去冰浴。繼續攪拌1小時，將混合液倒入飽和NaHCO3(100mL)中，洗滌直到無氣體逸出。將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，矽膠色譜法純化，用30％Et2O-石油醚洗脫，得到純的5-5(0.028g，27.9％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，3H，J＝22.8Hz)，2.20(s，3H)，2.22(s，3H)，4.41-4.55(m，3H)，4.47(dd，1H，J＝9.2，22.0Hz)，6.37(d，1H，J＝17.6Hz)，8.45(s，1H)，8.82(s，1H).
步驟6將化合物5-5(0.018g，0.047mmol)溶解於甲醇(5mL)中，用甲醇鈉(3.6mg，0.67mmol)的甲醇溶液(5mL)處理。室溫下攪拌該溶液1小時，用濃醋酸中和，矽膠柱色譜法純化，用Et2O/甲醇(0-5％)階式梯度洗脫，得到化合物5-6(0.010g，70.9％)。1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，3H，J＝22.4Hz)，4.04(dd，1H，J＝2.11，12.5Hz)，4.17(dd，1H，J＝1.5，9.2Hz，)，4.25(dd，1H，J＝1.9，12.3Hz)，4.61(dd，1H，J＝9.2，22.3Hz)，6.37(d，1H，J＝17.3Hz)，8.70(s，1H)，8.78(s，1H)。
實施例4從(2』R)-6-氯-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基嘌呤開始合成(2』R)-2』-脫氧2』-氟-2』-C-甲基腺苷流程6 步驟1在壓力管中將化合物5-5(0.100g，0.26mmol)與甲醇氨(約7N，25mL)在80℃下加熱12小時。將粗反應物預吸收在矽膠柱上，用Et2O-MeOH(0-5％)階式梯度洗脫進行柱色譜法純化。通過將化合物溶解於最少量的乙醇中並用0.5mL 0.6M的HCl溶液處理，使粗品轉化為鹽酸鹽。濃縮接近乾燥，得到米色晶體的化合物6-1(0.020g，24.2％)。1H NMR(CD3OD)δ1.19(d，3H，J＝22.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝2.7，12.7Hz)，4.06(dd，1H，J＝2.1，12.5Hz，)，4.11(app d，1H，J＝9.2Hz)，4.35(dd，1H，J＝9.4，24.5Hz)，6.35(d，1H，J＝16.5Hz)，8.43(s，1H)，8.85(s，1H)。
實施例5(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷的抗病毒活性HCV複製子試驗根據Stuyver等「在培養基中阻斷牛病毒性腹瀉和C型肝炎病毒複製的核糖核苷類似物」(「A ribonucleoside analogue that blocks the replication ofbovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture」)，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47244-254(2003))所述，測定化合物的抗黃病毒活性。將化合物溶解於DMSO中，並加入培養基中使終濃度為3-100μM。4-天培養後，複製子HCV RNA(圖1A)的劑量依賴性降低。在約2.5μM處，達到複製子RNA降低1-log(或EC90值)。測定rRNA的降低，表明對細胞聚合酶的抑制作用。從抗病毒值減去該細胞毒性值，得到治療指數線和EC90值。基於這些計算，對細胞毒性校正，得到平均EC90值約為2.5μM。圖1A顯示(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷處理後複製子HCV RNA的劑量依賴性降低。病毒下降與細胞RNA水平(核糖體RNA)下降相比較，得到治療指數值。EC90代表劑量依賴性給予(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷後96小時時的90％有效濃度。圖1B顯示用5和25μM處理後，複製子HCV RNA持續降低7天。
複製子系統中(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷的活性總結見表1。顯示了對於三種不同的複製子克隆(HCV-WT(野生型)，9-13和21-5)以及另兩種克隆(S282T和rRNA)，(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷以及2』-C-甲基胞苷和2』-C-甲基腺苷的EC90值。對於複製子克隆，(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷的EC90值為1.6-4.6μM。可是，2』-C-甲基胞苷的EC90值為6.6-37.4μM。有意思的是2』-C-甲基腺苷的EC90值與(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷的EC90值相當。在測試的其它複製子中(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷和2』-C-甲基胞苷的活性結果見表2。
聚合酶試驗表3顯示在NS5B聚合酶試驗中，(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷-5』-三磷酸酯(TP)的效價。測定50％的抑制濃度為1.7-7.7μM。
毒性採用線粒體毒性試驗得到的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷的毒性數據見表6和7所示。表7顯示在該試驗中，(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷和2』-C-甲基胞苷對線粒體DNA合成無影響且對乳酸增加無影響。結果表明(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷相對無毒。表6顯示各種細胞系(Clone A，Huh7，HepG2，MDBK，PBM，CEM，Vero，MRC-5)的細胞毒性分析結果。在所有受試細胞克隆中，(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷和2』-C-甲基胞苷的細胞毒濃度50％(CC50)大於75-100μM。相反，2』-C-甲基腺苷相對有毒性。
試驗的核苷類似物對人骨髓細胞的作用見表9。如圖所示，與2』-甲基胞苷或AZT相比，2』-甲基-2』-氟胞苷的IC50值顯著較高(98.2，BFU-E)和93.9(CFU-GM)。結果表明，與其它核苷化合物相比，2』-甲基-2』-氟胞苷毒性明顯較低。
動物實驗圖2表示(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷的體內毒性分析，在各劑量下雌性瑞士小鼠的平均體重變化(％)。第0天到第5天腹膜內注射給予0、3.3、10、33、100mg/kg。每個劑量組含有5隻小鼠，且在30天的實驗中沒有小鼠死亡。小鼠中未觀察到明顯毒性。
圖3和表6總結了單劑量(33.3mg/kg)口服(表6，圖3)或靜脈內(圖3)給予(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷後，(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷在獼猴中的藥物動力學參數。
其它抗病毒活性(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷的抗病毒活性總結見表4。該表表明，除HCV病毒外，(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷還顯示抗鼻病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒和登革病毒的活性。
表5顯示(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷對HCV替代模型BVDV以及其它病毒包括HIV、HBV和冠狀病毒無活性。相反，2』-C-甲基胞苷和2』-C-甲基腺苷在HCV替代模型BVDV中顯示較高的活性。這些結果表明，必須篩選該系列化合物抗HCV複製子系統與替代HCV系統的活性。
表1(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷抗-HCV複製子活性的總結*

*值代表EC90(μM)表2(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷和2』-C-甲基胞苷在其它複製子中的活性

表3HCV1b NS5B聚合酶試驗(IC50，μM)

a值使用批料1測定；b值使用批料2和3測定；c值使用批料2測定。
表4(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷的抗病毒活性總結

aNR＝中性紅表5(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷的抗病毒活性總結

ND＝未測定表6細胞毒性實驗a

a採用MTS試驗測定結果表7線粒體毒性實驗

表8單劑量口服33.3mg/kg的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基胞苷後獼猴中的初步PK參數

表9核苷類似物對人骨髓細胞的作用

權利要求
1.一種通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
2.如權利要求1所述的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥，其中，鹼基選自 其中，Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
3.如權利要求1所述的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
4.一種通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基選自 Y是N或CH；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
5.如權利要求4所述的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥，其中，鹼基是 R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
6.具有以下結構的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接。
7.如權利要求6所述的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥，其中，鹼基選自 Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
8.如權利要求6所述的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
9.通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是 X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基；和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
10.通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是 R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
11.通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥
12.通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
13.通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥
14.通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯。
15.通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥
16.在藥學上可接受的載體中的含有通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥的藥物組合物 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
17.如權利要求16所述的組合物，其中，鹼基選自 其中，Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
18.如權利要求16所述的組合物，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
19.在藥學上可接受的載體中的含有通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥的藥物組合物 其中，鹼基選自 Y是N或CH；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
20.如權利要求19所述的組合物，其中，鹼基是 R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
21.在藥學上可接受的載體中的含有(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥的藥物組合物，所述核苷結構如下 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接。
22.如權利要求21所述的組合物，其中，鹼基選自 Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
23.如權利要求21所述的組合物，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
24.含有通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥和藥學上可接受的載體的藥物組合物 其中，鹼基是 X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基；和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
25.在藥學上可接受的載體中的含有通式如下的(2』R) -2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥的藥物組合物 其中，鹼基是 R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
26.在藥學上可接受的載體中的含有通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥的藥物組合物
27.在藥學上可接受的載體中的含有通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥的藥物組合物 其中，R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
28.在藥學上可接受的載體中的含有通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥的藥物組合物
29.在藥學上可接受的載體中的含有通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥的藥物組合物 其中，X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供-種化合物，其中R1是H或磷酸酯。
30.在藥學上可接受的載體中的含有(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥的藥物組合物，所述核苷的結構如下
31.任選在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的C型肝炎病毒感染中的應用 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
32.如權利要求31所述的應用，其中，鹼基選自 其中，Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH-CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
33.如權利要求31所述的應用，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
34.任選在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的C型肝炎病毒感染中的應用 其中，鹼基選自 Y是N或CH；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
35.如權利要求34所述的應用，其中，鹼基是 R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
36.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的結構如下的(2』R)-2-脫氧-2-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的C型肝炎病毒感染中的應用 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接。
37.如權利要求36所述的應用，其中，鹼基選自 Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
38.如權利要求36所述的應用，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
39.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的C型肝炎病毒感染中的應用 其中，鹼基是 X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
40.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的C型肝炎病毒感染中的應用 其中，鹼基是 R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
41.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的C型肝炎病毒感染中的應用
42.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的C型肝炎病毒感染中的應用 其中，R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
43.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的C型肝炎病毒感染中的應用
44.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的C型肝炎病毒感染中的應用 其中，X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供-種化合物，其中R1是H或磷酸酯。
45.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的C型肝炎病毒感染中的應用
46.一種治療或預防鼻病毒感染的方法，所述方法包括給予宿主任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
47.如權利要求46所述的方法，其中，鹼基選自 Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和其中，R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
48.如權利要求46所述的方法，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
49.一種治療或預防鼻病毒感染的方法，所述方法包括給予宿主任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基選自 Y是N或CH；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
50.如權利要求49所述的方法，其中，鹼基是 R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
51.一種治療或預防鼻病毒感染的方法，所述方法包括給予宿主任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的結構如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接。
52.如權利要求51所述的方法，其中，鹼基選自 Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
53.如權利要求51所述的方法，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
54.一種治療或預防鼻病毒感染的方法，所述方法包括給予宿主任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是 X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
55.一種治療或預防鼻病毒感染的方法，所述方法包括給予宿主任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，鹼基是 R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
56.一種治療或預防鼻病毒感染的方法，所述方法包括給予宿主任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥
57.一種治療或預防鼻病毒感染的方法，所述方法包括給予宿主任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
58.一種治療或預防鼻病毒感染的方法，所述方法包括給予宿主任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥
59.一種治療或預防鼻病毒感染的方法，所述方法包括給予宿主任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥 其中，X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯。
60.一種治療或預防鼻病毒感染的方法，所述方法包括給予宿主任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥
61.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃熱病毒感染中的應用 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
62.如權利要求61所述的應用，其中，鹼基選自 Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
63.如權利要求61所述的應用，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
64.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃熱病毒感染中的應用 其中，鹼基選自 Y是N或CH；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
65.如權利要求64所述的應用，其中，鹼基是 R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
66.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的結構如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃熱病毒感染中的應用 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接。
67.如權利要求66所述的應用，其中，鹼基選自 Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
68.如權利要求66所述的應用，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
69.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃熱病毒感染中的應用 其中，鹼基是 X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
70.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃熱病毒感染中的應用 其中，鹼基是 R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
71.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃熱病毒感染中的應用
72.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃熱病毒感染中的應用 其中，R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
73.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃熱病毒感染中的應用
74.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃熱病毒感染中的應用 其中，X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯。
75.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的黃熱病毒感染中的應用
76.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的西尼羅病毒感染中的應用 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
77.如權利要求76所述的應用，其中，鹼基選自 Y是N或CH。R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
78.如權利要求76所述的應用，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
79.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的西尼羅病毒感染中的應用 其中，鹼基選自 Y是N或CH；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
80.如權利要求79所述的應用，其中，鹼基是 R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
81.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的結構如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的西尼羅病毒感染中的應用 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接。
82.如權利要求81所述的應用，其中，鹼基選自 Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
83.如權利要求8l所述的應用，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
84.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的西尼羅病毒感染中的應用 其中，鹼基是 X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
85.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的西尼羅病毒感染中的應用 其中，鹼基是 R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
86.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的西尼羅病毒感染中的應用
87.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的西尼羅病毒感染中的應用 其中，R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
88.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的西尼羅病毒感染中的應用
89.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的西尼羅病毒感染中的應用 其中，X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯。
90.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的西尼羅病毒感染中的應用
91.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的登革病毒感染中的應用 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R1是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
92.如權利要求91所述的應用，其中，鹼基選自 Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
93.如權利要求91所述的應用，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
94.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的登革病毒感染中的應用 其中，鹼基選自 Y是N或CH；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基；R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
95.如權利要求94所述的應用，其中，鹼基是 R1是H，R2是OH，R2』是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
96.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的結構如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的登革病毒感染中的應用 其中，鹼基是嘌呤或嘧啶鹼基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接。
97.如權利要求96所述的應用，其中，鹼基選自 Y是N或CH；R3、R4和R5獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
98.如權利要求96所述的應用，其中，鹼基選自(a)或(b) 其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
99.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的登革病毒感染中的應用 其中，鹼基是 X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R2和R2』獨立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18醯基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任選地被選自下列的基團取代N3、CN、1-3個滷原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4醯基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4醯基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4醯基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4醯基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4醯基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4醯基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4醯基)2、OR7；R2和R2』可一起形成任選地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一個或兩個取代的乙烯基；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；和R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
100.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R) -2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的登革病毒感染中的應用 其中，鹼基是 R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；R3和R4獨立地是H，滷素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR』，SH，SR』，NH2，NHR』，NR』2，C1-C6低級烷基，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低級烯基如CH＝CH2，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低級炔基如C≡CH，C2-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級炔基，C1-C6低級烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6滷代(F、Cl、Br、I)低級烷氧基，CO2H，CO2R』，CONH2，CONHR』，CONR』2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R』；R』是任選取代的C1-C12烷基(尤其當烷基是胺基酸殘基時)、環烷基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C2-C6低級烯基、或任選取代的醯基。
101.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的登革病毒感染中的應用
102.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的登革病毒感染中的應用 其中，R1和R7獨立地是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1或R7獨立地是H或磷酸酯；R1和R7也可與環狀磷酸酯基團連接；和R6是任選取代的烷基(包括低級烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羥基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、疊氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烴(任選被取代)或氟。
103.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的登革病毒感染中的應用
104.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的登革病毒感染中的應用 其中，X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和R1是H，磷酸酯，包括單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩定的磷酸酯前藥，H-膦酸酯，包括穩定的H-膦酸酯，醯基，包括任選取代的苯基和低級醯基，烷基，包括低級烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基和苄基，其中苯基被任選地取代，脂質，包括磷脂，L或D-胺基酸，碳水化合物，肽，膽固醇，或其它藥學上可接受的離去基團，體內給藥後，離去基團可提供一種化合物，其中R1是H或磷酸酯。
105.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的登革病毒感染中的應用
106.任選地在藥學上可接受的載體中的抗病毒有效量的通式如下的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D)或其藥學上可接受的鹽或其前藥在治療或預防宿主的西尼羅病毒感染中的應用
107.如權利要求31所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
108.如權利要求41所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
109.如權利要求43所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
110.如權利要求45所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
111.如權利要求46所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
112.如權利要求56所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
113.如權利要求58所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
114.如權利要求60所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
115.如權利要求61所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
116.如權利要求71所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
117.如權利要求73所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
118.如權利要求75所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
119.如權利要求76所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
120.如權利要求86所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
121.如權利要求88所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
122.如權利要求90所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
123.如權利要求91所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
124.如權利要求101所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
125.如權利要求103所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
126.如權利要求105所述的應用，其中，聯合或交替給予抗病毒有效量的(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷與至少一種選自下列的治療幹擾素，包括幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素、幹擾素β、幹擾素γ、幹擾素τ和幹擾素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韋林；幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α與利巴韋林或左旋韋林聯合使用；左旋韋林；蛋白酶抑制劑，包括NS3抑制劑，NS3-4A抑制劑；解旋酶抑制劑；聚合酶抑制劑，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制劑；膠黴毒素；IRES抑制劑；反義寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲醯苯胺，核酶；另一種核苷，核苷前藥或核苷衍生物；1-氨基-烷基環己烷；抗氧化劑，包括維生素E；角鯊烯；金剛胺；膽汁酸；N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬氨酸；苯二羧醯胺；聚腺苷酸；苯並咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制劑；預防疫苗；免疫調節劑，一種IMPDH抑制劑；水飛薊素-磷脂醯膽鹼內涵體；和麥考酚酸酯。
127.一種合成(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)的方法，所述方法包括核鹼基與以下中間體結構的糖基化 其中，R是低級烷基、醯基、苯甲醯基或甲磺醯基；Pg是任何可接受的保護基，包括但不限於C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基，或兩個Pg可連接在一起形成1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞矽氧烷基)。
128.一種合成(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)的方法，所述方法包括如下中間體結構中任一Pg的選擇性脫保護 其中，X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；Pg獨立地是選自下列的任何藥學上可接受的保護基C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基，或兩個Pg可連接在一起形成1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞矽氧烷基)。
129.一種合成(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)的中間體，其中，所述中間體具有以下結構 其中，R是低級烷基、醯基、苯甲醯基或甲磺醯基；Pg是任何可接受的保護基，包括但不限於C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基，或兩個Pg可連接在一起形成1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞矽氧烷基)。
130.合成(2』R)-2』-脫氧-2』-氟-2』-C-甲基核苷(β-D或β-L)中的中間體，其中，所述中間體具有以下結構 其中，X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；Pg獨立地是選自下列的任何藥學上可接受的保護基C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷，或兩個Pg可連接在一起形成1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞矽氧烷基)。
全文摘要
本發明提供在宿主，包括動物尤其是人中，使用(2』R)－2』－脫氧－2』－氟－2』－C－甲基核苷或其藥學上可接受的鹽或其前藥，治療黃病毒科感染，包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒以及鼻病毒感染的組合物的方法。
文檔編號C07H19/00GK1816558SQ200480019148
公開日2006年8月9日 申請日期2004年4月21日 優先權日2003年5月30日
發明者J·克拉克 申請人:法莫賽特股份有限公司