Atp-結合盒轉運蛋白調節劑的製作方法

2023-05-28 14:02:11 2

專利名稱：Atp-結合盒轉運蛋白調節劑的製作方法
技術領域：

本發明涉及包括囊性纖維化跨膜轉導調節器(＂CFTR＂)的ATP-結合盒(＂ABC＂)轉運蛋白或其片段的調節劑、其組合物和應用方法。本發明還涉及使用這樣的調節劑治療ABC轉運蛋白介導的疾病的方法。

背景技術：

ABC轉運蛋白是調節轉運大多數藥物、潛在的毒性藥物和異生素以及陰離子的膜轉運蛋白的蛋白家族。ABC轉運蛋白是結合和利用細胞三磷酸腺苷(ATP)作為其特殊活性的同源膜蛋白。一些這樣的轉運蛋白被發現作為多藥抗性蛋白(如MDR1-P糖蛋白質或多藥抗性蛋白，MRP1)，使惡性癌細胞對化療藥物產生抵抗。迄今為止，已經鑑定出48種ABC轉運蛋白並基於它們的序列特徵和功效將它們分成7個家族。

ABC轉運蛋白調節體內多種重要的生理作用並且提供對於有害環境的化合物的防禦。因此，它們表現為重要的潛在藥物標靶，以治療與轉運蛋白缺陷相關的疾病，阻止藥物轉運出靶細胞和幹預其中調節ABC轉運蛋白活性可為有益的其它疾病。

通常與疾病相關的ABC轉運蛋白家族的一個成員是cAMP/ATP-介導的陰離子通道，CFTR。CFTR在包括吸收性和分泌性上皮細胞的多種細胞類型中表達，在那裡它調節陰離子跨膜流動，以及其它離子通道和蛋白質的活性。在上皮細胞中，CFTR的正常功能對於維持電解質周身轉運，包括在呼吸和消化組織的轉運是重要的。CFTR由約1480個胺基酸組成，其編碼細胞膜上形成跨膜區域的串聯重複(tandem repeat)的蛋白質，每一個含六個跨膜螺旋區和一個核苷酸結合域。兩個跨膜域由具有調節通道活性和細胞運輸的多重磷酸化位點的大的、極性的、調節性的(R)-域連接。

已對編碼CFTR的基因進行鑑定和測序(見Gregory，R.J.等(1990)Nature 347382-386；Rich，D.P.等(1990)Nature 347358-362)、(Riordan，J.R.等(1989)Science 2451066-1073)。該基因的缺陷引起CFTR突變生產囊性纖維化(＂CF＂)，此為人最常致命的遺傳性疾病。在美國，約每2,500個嬰兒中有一個受到囊性纖維化的侵襲。在全美人口中，多至1000萬人攜帶有缺陷的基因的單拷貝(single copy)而沒有明顯的疾病表現。與此形成對照的是，具有CF相關基因的雙拷貝的人罹患CF的衰弱和致命表現，包括慢性肺病。

在患有囊性纖維化的患者中，在呼吸上皮中內源性表達的CFTR的突變導致減少頂端陰離子分泌，引起離子和液體轉運失衡。作為結果的陰離子轉運減少，引起粘液在肺中聚集的增加和隨後伴隨的微生物感染，最終引起CF患者死亡。除了呼吸性疾病，CF患者還典型地罹患胃腸疾病和胰腺機能不全，一旦放任不予治療，將導致死亡。另外，多數罹患囊性纖維化的男性無生育能力，並且罹患囊性纖維化的女性的生育能力降低。與CF相關基因的雙拷貝的嚴重影響形成對照的是，具有CF相關基因的單拷貝的人表現出對於霍亂和由腹瀉導致的脫水的抵抗增強——或許解釋為CF基因在人群中具有相當高的頻率。

CF染色體的CFTR基因的序列分析已經揭示，多種疾病發生突變(Cutting，G.R.等(1990)Nature 346366-369；Dean，M.等(1990)Cell 61863870；以及Kerem，B-S.等(1989)Science 2451073-1080；Kerem，B-S等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 878447-8451)。迄今為止，已經鑑定了引起CF基因的突變的>1000種疾病(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最普遍的突變是於CFTR胺基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，並且常常被稱為ΔF508-CFTR。此突變發生在約70％的囊性纖維化病例中並且與嚴重疾病有關。

ΔF508-CFTR中第508位殘基的缺失阻止新生的蛋白質正確地摺疊。此導致抑制突變體蛋白出ER和通過質膜。作為結果，存在於膜上的通道數量比在表達野生型CFTR的細胞中的觀察到的大大減少。除了減少通行，該突變還導致通道門控缺失。膜中通道數量的減少和門控的缺失一起導致陰離子轉運通過上皮減少，引起離子和液體轉運缺陷。(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.42709-2727)。然而，研究顯示，儘管少於野生型CFTR，膜中ΔF508-CFTR數量的減少是功能性的。(Dalemans等(1991)，Nature Lond.354526-528；Denning等，同上；Pasyk和Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.27012347-50)。除了ΔF508-CFTR，其它引起導致通行、合成和/或通道門控缺失的CFTR突變的疾病，可通過向上或向下調節以改變陰離子分泌並改變疾病進程和/或嚴重程度。

雖然CFTR轉運除了陰離子之外的多種分子，清楚的是此作用(陰離子的轉運)表示轉運離子和水通過上皮細胞的重要機制中的一個要素。另外的要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+輔助-轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道，負責將氯攝取入細胞內。

這些要素共同作用通過它們的在細胞中的選擇性表達和定位，實現通過上皮細胞的定向轉運。通過存在於頂端膜的ENaC和CFTR的協調的活性以及在細胞基底面表達的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道，發生氯吸收。從管腔側繼發性主動轉運氯導致細胞內氯聚集，此然後可經由Cl-通道被動離開細胞，產生矢量轉運。Na+/2Cl-/K+輔助-轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道在基底面和CFTR在管腔側的排列協調經由在管腔側的CFTR的氯分泌。由於水很可能地不自身進行主動轉運，其流過上皮依賴於由鈉和氯的大量流動產生的微小的透過上皮的滲透梯度。

除了囊性纖維化，CFTR活性的調節可對不是直接由CFTR突變引起的其它疾病有益，所述疾病為諸如分泌性疾病和其它由CFTR介導的蛋白質摺疊疾病。這些疾病包括，但不限於慢性阻塞性肺病(COPD)、乾眼病和斯耶格倫氏症候群。

COPD以進行性且不完全可逆的氣流受限為特徵。氣流受限是由於粘液過度分泌、肺氣腫和細支氣管炎。突變體或野生型CFTR的激活劑對在COPD中常見的粘液過度分泌和減弱的粘液纖毛清除功能提供可能的治療。具體是，增加陰離子通過CFTR的分泌可促進液體轉運進入氣道表面液體以使粘液水合併且使纖毛流體粘性最優化。此將導致纖毛清除功能增強並且減輕與COPD相關的症狀。乾眼病以淚液產生減少以及淚膜脂質、蛋白和粘蛋白特性不正常為特徵。乾眼有許多原因，其中的一些包括年齡、準分子雷射(Lasik)眼科手術、關節炎、藥物治療、化學/熱燒傷、過敏和疾病，諸如囊性纖維化和Sj

grens′s症候群。經由CFTR增加陰離子分泌將促進液體從角膜內皮細胞和眼周圍的分泌腺轉運以增加角膜水合。此將有助於減輕乾眼病相關症狀。Sj

grens′s症候群是自身免疫性疾病，其中免疫系統侵襲全身產生水份的腺體(moisture-producing glands)，包括眼、口、皮膚、呼吸組織、肝、陰道和腸。症狀包括乾眼、口乾和陰道乾燥以及肺病。該疾病還與類風溼性關節炎、系統性狼瘡、系統性硬化症和多發性肌炎/皮肌炎相關。相信蛋白轉運缺陷引起該疾病，對於該病的可選治療方法有限。CFTR活性調節劑可與受該病累及的器官水合併且有助於解除相關症狀。

如上所討論的，相信ΔF508-CFTR的第508位殘基的缺失阻止新生蛋白正確的摺疊，導致該突變體蛋白質不能出ER並轉運至質膜。結果，不足量的成熟蛋白存在於質膜和氯在上皮組織內的轉運顯著減少。事實上，由ER機制所致的該ABC轉運蛋白的有缺陷的ER代謝過程的細胞現象，已經顯示為不僅是CF病的基礎，而且是大量其它單獨的和遺傳病的基礎。ER機制可能失靈的兩個途徑是，或者通過降低與ER輸出蛋白的偶連導致降解，或者通過ER聚集這些缺陷/錯誤摺疊的蛋白質[Aridor M，等，Nature Med.，5(7)，pp745-751(1999)；Shastry，B.S.，等，Neurochem.International，43，pp1-7(2003)；Rutishauser，J.，等，Swiss Med Wkly，132，pp 211-222(2002)；Morello，JP等，TIPS，21，pp.466-469(2000)；Bross P.，等，HumanMut.，14，pp.186-198(1999)]。與第一類ER功能障礙相關的疾病是囊性纖維化(如以上所討論的，由於錯誤摺疊的ΔF508-CFTR)、遺傳性肺氣腫(由於a1-抗胰蛋白酶；非Piz變量)、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白質C缺乏、1型遺傳性血管性水腫、脂質代謝過程缺陷(Lipid processing deficiencies)，諸如家族性高膽固醇血症、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症(Abetalipoproteinemia)、溶酶體貯積病，諸如I-細胞疾病/假胡爾勒氏(pseudo-Hurler)病、粘多醣病(由於溶酶體代謝酶)、Sandhof/Tay-Sachs(源於β-氨基己糖苷酶)、II型克-納症候群(Crigler-Najjar)(源於UDP-葡糖醛酸基-唾液酸基(glucuronyl-sialyc)-轉移酶)、多發性內分泌病/高胰島素血症、糖尿病(源於胰島素受體)、拉龍侏儒(源於生長激素受體)、髓過氧化物酶缺乏、原發性甲狀旁腺功能減退(源於前甲狀旁腺激素)、黑色素瘤(源於酪氨酸酶)。與後一類ER功能障礙相關的疾病是CDG1型糖基化病(Glycanosis)、遺傳性肺氣腫(源於α1-抗胰蛋白酶(PiZ變量)、先天性甲狀腺功能亢進症、成骨不全(源於I、II、IV型原骨膠原)、遺傳性低纖維蛋白原血症(源於纖維蛋白原)、ACT缺乏(源於α1-抗糜蛋白酶)、尿崩症(DI)、神經生理性尿崩症(Neurophyseal DI)(源於血管加壓素(vasopvessin)激素/V2-受體)、腎原性尿崩症(源於水通道蛋白(Aquaporin)II)、進行性神經性肌萎縮(Charcot-Marie Tooth)症候群(源於外周髓鞘蛋白22)、佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神經退行性疾病，諸如阿爾茨海默病(源於βAPP和早老蛋白(presenilins))、帕金森病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、皮克(Pick’s)病、幾種多聚穀氨醯胺神經性障礙，諸如亨廷頓(Huntington)舞蹈病、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髓和延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症(Dentatorubal pallidoluysian)和強直性肌營養不良，以及海綿狀腦病(Spongiform encephalopathies)，諸如遺傳性克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)(源於朊病毒蛋白代謝過程缺陷)、法布裡病(源於溶酶體α-半乳糖苷酶A)和施特勞斯納(Straussler-Scheinker)症候群(源於Prp代謝過程缺陷)。

除了向上調節CFTR活性，通過CFTR調節劑減少陰離子分泌可有益於治療分泌性腹瀉，其中作為促分泌素激活氯轉運的結果，上皮細胞水轉運引人注目地增加。此機制包括提升cAMP並刺激CFTR。

雖然腹瀉有多種原因，腹瀉病的主要因果關係，最常見的由過多氯轉運產生，包括脫水、酸毒症、生長減慢和凋亡。

在世界許多地區，急性和慢性腹瀉呈現為主要的疾病。腹瀉是不足5歲的兒童營養不良和致死(5,000,000人死亡/年)的重要因素。

分泌性腹瀉也是獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)和慢性炎性腸病(IBD)患者的危險病症。每年從工業化國家到發展中國家去的1600萬旅遊者發生腹瀉，腹瀉嚴重程度和病例數，依旅遊目的國和地區的不同而異。

家畜和寵物，諸如牛、豬和馬、綿羊、山羊、貓和狗的腹瀉，也已知為家畜腹瀉病，是這些動物致死的主因。腹瀉可由任何主要的變化，諸如斷奶或身體運動引起，以及應答於多種細菌或病毒感染，並且一般發生在這些動物生命的最初幾個小時內。

產生腹瀉的最常見的細菌是具有K99菌毛抗原的腸毒性(enterotoxogenic)E-coli(ETEC)。腹瀉的常見的致病病毒包括輪狀病毒和冠狀病毒。其它感染性因素，包括隱孢子蟲(cryptosporidium)、藍伯氏賈第蟲和沙門氏菌屬等。

輪狀病毒感染的症狀包括排洩水樣糞便、脫水和虛弱。與輪狀病毒感染相比，冠狀病毒在新生動物中引起更嚴重的疾病並且具有更高的死亡率。然而，通常，年幼動物可被多於一種病毒感染，或者同時被病毒和細菌微生物感染。此極大地加大了該病的嚴重程度。

因此，需要可用於調節哺乳動物細胞膜上的ABC轉運蛋白活性的ABC轉運蛋白活性調節劑及其組合物。

需要使用這樣的ABC轉運蛋白活性調節劑治療ABC轉運蛋白介導的疾病的方法。

需要在體外哺乳動物細胞膜中調節ABC轉運蛋白活性的方法。

需要可用於調節哺乳動物細胞膜上的CFTR活性的CFTR活性調節劑。

需要使用這樣的CFTR活性調節劑治療CFTR-介導的疾病的方法。

需要在體外哺乳動物細胞膜中調節CFTR活性的方法。

發明簡述
現在已經發現，本發明化合物及其藥學上可接受的組合物，作為ABC轉運蛋白活性，尤其是CTFR活性的調節劑是有用的。這些化合物具有通式I
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、環A、環B和n在本文中描述。

這些化合物和藥學上可接受的組合物用於治療多種疾病、紊亂或病症或減輕所述多種疾病、紊亂或病症的嚴重程度，所述多種疾病、紊亂或病症包括，但不限於囊性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白質C缺乏、1型遺傳性血管性水腫、脂質代謝過程缺陷，諸如家族性高膽固醇血症、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體貯積病，諸如I-細胞疾病/假胡爾勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-薩病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克-納症候群(Crigler-Najjar)、多發性內分泌病/高胰島素血症、糖尿病、拉龍侏儒、髓過氧化物酶缺乏、原發性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺功能亢進症、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症、神經生理性尿崩症、腎原性尿崩症、進行性神經性肌萎縮症候群、佩-梅病、神經退行性疾病，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、皮克病、幾種多聚穀氨醯胺神經性障礙，諸如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髓和延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症和強直性肌營養不良，以及海綿狀腦病，諸如遺傳性克-雅病、法布裡病、施特勞斯納症候群、COPD、乾眼病或斯耶格倫氏病。

發明詳述
I.定義
如本文使用的，除非另有所指，將應用以下定義。

如本文使用的，術語「ABC-轉運蛋白」指ABC-轉運蛋白的蛋白或其片段，其包含至少一個結合域，其中所述蛋白質或其部分存在於體內或體外。如本文使用的，術語「結合域」指在ABC-轉運蛋白上的可結合至調節劑的域。參見，如，Hwang，T.C.等，J.Gen.Physiol.(1998)111(3)，477-90。

如本文使用的，術語＂CFTR＂指囊性纖維化跨膜傳導調節因子或其可能具有調節因子活性的突變體，包括，但不限於ΔF508CFTR和G551D CFTR(參見，如，http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/，對於CFTR突變體)。

如本文使用的，術語「調節」指如，可測量地提高或降低，如，活性。通過提高ABC轉運蛋白，如，CFTR陰離子通道的活性，調節ABC轉運蛋白活性，諸如CFTR活性的化合物，被稱為激動劑。通過降低ABC轉運蛋白，如，CFTR陰離子通道的活性，調節ABC轉運蛋白活性，諸如CFTR活性的化合物，被稱為拮抗劑。激動劑與ABC轉運蛋白，諸如CFTR陰離子通道相互作用，提高受體轉導應答於內源性配體結合的細胞內信號的能力。拮抗劑與ABC轉運蛋白，諸如CFTR相互作用並且與內源性配體或底物競爭受體上的結合位點，以降低受體轉導應答於內源性配體結合的細胞內信號的能力。

詞組「治療ABC轉運蛋白介導的疾病或減輕所述疾病的嚴重程度」是指治療直接由ABC轉運蛋白和/或CFTR活性引起的疾病和減緩不直接由ABC轉運蛋白和/或CFTR陰離子通道活性引起的疾病的症狀。可由ABC轉運蛋白和/或CFTR活性影響到的症狀的疾病實例包括，但不限於囊性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白質C缺乏、1型遺傳性血管性水腫、脂質代謝過程缺陷，諸如家族性高膽固醇血症、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體貯積病，諸如I-細胞疾病/假胡爾勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-薩病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克-納症候群(Crigler-Najjar)、多發性內分泌病/高胰島素血症、糖尿病、拉龍侏儒、髓過氧化物酶缺乏、原發性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、CDG1型糖基化病、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺功能亢進症、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神經生理性尿崩症、腎原性尿崩症、進行性神經性肌萎縮症候群、佩-梅病、神經退行性疾病，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、皮克病、幾種多聚穀氨醯胺神經性障礙，諸如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髓和延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症和強直性肌營養不良，以及海綿狀腦病，諸如遺傳性克-雅病、法布裡病、施特勞斯納症候群、COPD、乾眼病或斯耶格倫氏病。

為了本發明的目的，依據《化學和物理手冊》(Handbook ofChemistry and Physics)第75版，CAS版本的元素周期表，確定化學元素。再有，有機化學的一般原理在Thomas Sorrell的《有機化學》(「Organic Chemistry」，University Science Books，Sausolito1999)和Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons編著的第五版《March’s高等有機化學》(「March’s Advanced Organic Chemistry」，New York2001)中描述，全部內容通過引用結合於本文。

如本文所描述的，本發明化合物可任選被一個或多個取代基取代，如在上文所概述的，或通過本發明的具體類別、亞類和種類所舉例說明的。

如本文使用的，術語「脂族的」包含術語烷基、鏈烯基、炔基，其中每一個如以下所提到的被任選取代。

如本文使用的，「烷基」指含1-12個(如，1-8個、1-6個或1-4個)碳原子的飽和脂族烴基。烷基可為直鏈或支鏈。烷基的實例包括，但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、正-庚基或2-乙基己基。烷基可被一個或多個取代基取代(即，任選取代)，所述取代基為諸如滷代、膦酸基(phospho)、脂環族基[如，環烷基或環烯基]、雜脂環族基[如，雜環烷基或雜環烯基]、芳基、雜芳基、烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、醯基[如，(脂族)羰基、(脂環族)羰基或(雜脂環族)羰基]、硝基、氰基、醯胺基[如，(環烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、雜環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基]、氨基[如，脂族氨基、脂環族氨基或雜脂環族氨基]、磺醯基[如，脂族-SO2-]、亞磺醯基、硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺醯、磺醯胺、氧代、羧基、氨基甲醯基、脂環族氧基、雜脂環族氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羥基。不受任何限制，某些取代烷基的實例包括羧基烷基(諸如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺醯基氨基)烷基(諸如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、醯胺基烷基、(脂環族)烷基或滷代烷基。

如本文使用的，「鏈烯基」指含2-8個(如，2-12個、2-6個或2-4個)碳原子和至少一個雙鍵的脂族碳基團。如烷基一樣，鏈烯基可為直鏈或支鏈。鏈烯基的實例包括，但不限於烯丙基、異戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。鏈烯基可被一個或更多個取代基任選取代，所述取代基為諸如滷代、膦酸基、脂環族基團[例如環烷基或環烯基]、雜脂環族基團[例如雜環烷基或雜環烯基]、芳基、雜芳基、烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、醯基[如，(脂族)羰基、(脂環族)羰基或(雜脂環族)羰基]、硝基、氰基、醯胺基[如，(環烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、雜環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基]、氨基[如，脂族氨基、脂環族氨基、雜脂環族氨基或脂族磺醯基氨基]、磺醯基[如，烷基-SO2-、脂環族-SO2-或芳基-SO2-]、亞磺醯基、硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺醯、磺醯胺、氧代、羧基、氨基甲醯基、脂環族氧基、雜脂環族氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羥基。取代的鏈烯基的某些實例包括但不限於氰基鏈烯基、烷氧基鏈烯基、醯基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)鏈烯基、(磺醯基氨基)鏈烯基(如(烷基-SO2-氨基)鏈烯基)、氨基鏈烯基、醯氨基鏈烯基、(脂環族)鏈烯基或滷代鏈烯基。

如本文使用的，「炔基」指含2-8個(如，2-12個、2-6個或2-4個)碳原子和至少一個三鍵的脂族碳基團。炔基可為直鏈或支鏈。炔基的實例包括，但不限於炔丙基和丁炔基。炔基可被一個或更多個取代基任選取代，所述取代基為諸如芳醯基、雜芳醯基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、滷代、羥基、硫代、巰基、硫烷基[如，脂族硫烷基或脂環族硫烷基]、亞磺醯基[如，脂族亞磺醯基或脂環族亞磺醯基]、磺醯基[如，脂族-SO2-、脂族氨基-SO2-或脂環族-SO2-]、醯胺基[如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基氨基羰基、雜環烷基氨基羰基、環烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(環烷基烷基)羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或雜芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺醯、磺醯胺、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脂環族基團、雜脂環族基團、芳基、雜芳基、醯基[如，(脂環族)羰基或(雜脂環族)羰基]、氨基[如，脂族氨基]、磺醯基、氧代、羧基、氨基甲醯基、(脂環族)氧基、(雜脂環族)氧基或(雜芳基)烷氧基。

如本文使用的，「醯胺基」包括「氨基羰基」和「羰基氨基」兩者。當單獨使用或與另一個基團結合使用時，這些術語指醯胺基，諸如在末端使用時為-N(RX)-C(O)-RY或C(O)-N(RX)2-和在中間使用時為-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY定義如下。醯胺基的實例包括烷基醯胺基(諸如烷基羰基氨基或烷基羰基氨基)、(雜脂環族)醯胺基、(雜芳烷基)醯胺基、(雜芳基)醯胺基、(雜環烷基)烷基醯胺基、芳基醯胺基、芳烷基醯胺基、(環烷基)烷基醯胺基或環烷基醯胺基。

如本文使用的，「氨基」指-NRXRY，其中每一RX和RY獨立為氫、脂族基團、脂環族基團、(脂環族)脂族基團、芳基、芳脂族基團、雜脂環族基團、(雜脂環族)脂族基團、雜芳基、羧基、硫烷基、亞磺醯基、磺醯基、(脂族)羰基、(脂環族)羰基、((脂環族)脂族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(雜脂環族)羰基、((雜脂環族)脂族)羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳脂族)羰基，其中每一個基團在本文定義並且被任選取代。氨基的實例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。當術語「氨基」不是末端基團(如，烷基羰基氨基)時，它表示為-NRX-。RX具有如上定義的相同含義。

如本文使用的，「芳基」單獨使用或作為較大基團如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中的一部分時，指單環(如，苯基)；雙環(如，茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)；以及三環(如，芴基四氫芴基或四氫蒽基、蒽基)環系統，其中所述單環環系統是芳族環或雙環或三環環系統中的至少一個環為芳族環。雙環和三環基團包括苯並稠合的2-3元碳環。例如，苯並稠合的基團包括與兩個或更多個C4-8碳環部分稠合的苯基。芳基被一個或更多個取代基任選取代，所屬取代基包括脂族[如，烷基、鏈烯基或炔基]；脂環族；(脂環族)脂族；雜脂環族；(雜脂環族)脂族；芳基；雜芳基；烷氧基；(脂環族)氧基；(雜脂環族)氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂族)氧基；(雜芳脂族)氧基；芳醯基；雜芳醯基；氨基；氧代(在苯並稠合的雙環或三環芳基的非芳族碳環上)；硝基；羧基；醯胺基；醯基[如，(脂族)羰基；(脂環族)羰基；((脂環族)脂族)羰基；(芳脂族)羰基；(雜脂環族)羰基；((雜脂環族)脂族)羰基；或(雜芳脂族)羰基]；磺醯基[如，脂族-SO2-或氨基-SO2-]；亞磺醯基[如，脂族-S(O)-或脂環族-S(O)-]；硫烷基[如，脂族-S-]；氰基；滷代；羥基；巰基；硫氧基；脲；硫脲；氨磺醯；磺醯胺；或氨基甲醯基。或者，芳基可為未取代的。

取代的芳基的非限制性實例包括滷代芳基[如，單-、二(諸如對、間-二滷代芳基)和(三滷代)芳基]；(羧基)芳基[如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(醯胺基)芳基[如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((雜芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[如，((烷基磺醯基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺醯)芳基[如，(氨基磺醯基)芳基]；(烷基磺醯基)芳基；(氰基)芳基；(羥基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羥基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺醯基)氨基)烷基)芳基；((雜脂環族)羰基)芳基；((烷基磺醯基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羥基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三滷代烷基)芳基；對-氨基-間-烷氧基羰基芳基；對-氨基-間-氰基芳基；對-滷代-間-氨基芳基；或(間-(雜脂環族)-鄰-(烷基))芳基。

如本文使用的，「芳脂族」諸如「芳烷基」指被芳基取代的脂族基團(如，C1-4烷基)。「脂族」、「烷基」和「芳基」在本文中定義。芳脂族諸如芳烷基的實例為苄基。

如本文使用的，「芳烷基」指被芳基取代的烷基(如，C1-4烷基)。「烷基」和「芳基」均在上面定義。芳烷基的實例是苄基。芳烷基被一個或更多個取代基任選取代，所述取代基為諸如脂族[如，烷基、鏈烯基或炔基、包括羧基烷基、羥基烷基或滷代烷基諸如三氟甲基]、脂環族[如，環烷基或環烯基]、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、醯胺基[如，氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基羰基氨基、(環烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基或雜芳烷基羰基氨基]、氰基、滷代、羥基、醯基、巰基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺醯、磺醯胺、氧代或氨基甲醯基。

如本文使用的，「雙環系統」包括形成兩個環的8-12(如，9、10或11)元結構，此兩個環具有至少一個共用原子(如，2個共用原子)。雙環系統包括雙脂環族(如，雙環烷基或雙環烯基)、雙環雜脂族基團、雙環芳基和雙環雜芳基。

如本文使用的，「脂環族」包括「環烷基」和「環烯基」，其中每一個基團是如上提到的被任選取代。

如本文使用的，「碳環」和「環烷基」指3-10個(如，5-10個)碳原子的飽和的碳環單環-或雙環(稠合或橋連)的環。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、降冰片基、立方烷基(cubyl)、八氫-茚基、十氫-萘基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.3.2.]癸基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基或((氨基羰基)環烷基)環烷基。

如本文使用的，「環烯基」指具有一個或更多個雙鍵的3-10個(如，4-8個)碳原子的非芳族碳環。環烯基的實例包括環戊烯基、1，4-環己-二-烯基、環庚烯基、環辛烯基、六氫-茚基、八氫-萘基、環己烯基、環戊烯基、雙環[2.2.2]辛烯基或雙環[3.3.1]壬烯基。

環烷基或環烯基可被一個或更多個取代基任選取代，所述取代基為諸如磷(phosphor)、脂族[如，烷基、鏈烯基或炔基]、脂環族基團、(脂環族)脂族基團、雜脂環族基團、(雜脂環族)脂族基團、芳基、雜芳基、烷氧基、(脂環族)氧基、(雜脂環族)氧基、芳氧基、雜芳氧基、(芳脂族)氧基、(雜芳脂族)氧基、芳醯基、雜芳醯基、氨基、醯胺基[如，(脂族)羰基氨基、(脂環族)羰基氨基、((脂環族)脂族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(雜脂環族)羰基氨基、((雜脂環族)脂族)羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、醯基[如，(脂環族)羰基、((脂環族)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(雜脂環族)羰基、((雜脂環族)脂族)羰基或(雜芳脂族)羰基]、氰基、滷代、羥基、巰基、磺醯基[如，烷基-SO2-和芳基-SO2-]、亞磺醯基[如，烷基-S(O)-]、硫烷基[如，烷基-S-烷基]、硫氧基、脲、硫脲、氨磺醯、磺醯胺、氧代或氨基甲醯基。

如本文使用的，術語「雜環」或「雜脂環族」包括雜環烷基和雜環烯基，其中每一個基團如以下提到的被任選取代。

如本文使用的，「雜環烷基」指3-10元單環-或雙環(稠合或橋連)(如，5-至10-元單環-或雙環)的飽和環結構，其中一個或更多個環原子是雜原子(如，N、O、S或其組合)。雜環烷基的實例包括哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，4-二氧戊環基、1，4-二噻烷基、1，3-二氧戊環基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholyl)、八氫苯並呋喃基、八氫色烯基、八氫硫色烯基、八氫吲哚基、八氫吡啶基、十氫喹啉基、八氫苯並[b]噻吩基、2-氧雜-雙環[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基和2，6-二惡烷-三環[3.3.1.03，7]壬基。單環雜環烷基可與苯基部分稠合，以形成諸如四氫異喹啉的結構，其被分類為雜芳基。

如本文使用的，「雜環烯基」指具有一個或更多個雙鍵的單環-或雙環(如，5-至10-元單環-或雙環)非-芳環結構，且其中一個或更多個環原子是雜原子(如，N、O或S)。依據標準化學命名法對單環和雙環雜脂族編號。

雜環烷基或雜環烯基可被一個或更多個取代基任選取代，所述取代基為諸如磷、脂族[如，烷基、鏈烯基或炔基]、脂環族基團、(脂環族)脂族基團、雜脂環族基團、(雜脂環族)脂族基團、芳基、雜芳基、烷氧基、(脂環族)氧基、(雜脂環族)氧基、芳氧基、雜芳氧基、(芳脂族)氧基、(雜芳脂族)氧基、芳醯基、雜芳醯基、氨基、醯胺基[如，(脂族)羰基氨基、(脂環族)羰基氨基、((脂環族)脂族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(雜脂環族)羰基氨基、((雜脂環族)脂族)羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、醯基[如，(脂環族)羰基、((脂環族)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(雜脂環族)羰基、((雜脂環族)脂族)羰基或(雜芳脂族)羰基]、硝基、氰基、滷代、羥基、巰基、磺醯基[如，烷基磺醯基或芳基磺醯基]、亞磺醯基[如，烷基亞磺醯基]、硫烷基[如，烷基硫烷基]、硫氧基、脲、硫脲、氨磺醯、磺醯胺、氧代或氨基甲醯基。

如本文使用的，「雜芳基」指具有4-15個環原子的單環、雙環或三環環系統，其中一個或更多個環原子是雜原子(如，N、O、S或其組合)，並且，其中所述單環環系統是芳族環或雙環或三環環系統中的至少一個環是芳族環。雜芳基包括具有2-3個環的苯並稠合的環系統。例如，苯並稠合的基團包括與一個或兩個4-8元雜脂環族部分(如，中氮茚基(indolizyl)、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、喹啉基或異喹啉基)稠合的苯並基團。雜芳基的一些實例是吖丁啶基(azetidinyl)、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、異喹啉基、苯並噻唑基、呫噸、噻噸、吩噻嗪、二氫吲哚、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基(puryl)、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、4H-喹嗪基、苯並-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基(naphthyridyl)。

不受任何限制單環雜芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基(thazolyl)、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基(pranyl)、吡啶基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吡唑基(pyrazyl)或1，3，5-三嗪基(triazyl)。依據標準化學命名法對單環雜芳基編號。

不受任何限制雙環雜芳基包括中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、喹啉基、異喹啉基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或蝶啶基。依據標準化學命名法對雙環雜芳基編號。

雜芳基被一個或更多個取代基任選取代，所述取代基為諸如脂族[如，烷基、鏈烯基或炔基]；脂環族基團(脂環族)脂族基團雜脂環族基團(雜脂環族)脂族基團芳基；雜芳基；烷氧基；(脂環族)氧基；(雜脂環族)氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂族)氧基；(雜芳脂族)氧基；芳醯基；雜芳醯基；氨基；氧代(在雙環或三環雜芳基的非芳族碳環或雜環上)；羧基；醯胺基；醯基[如，脂族羰基；(脂環族)羰基；((脂環族)脂族)羰基；(芳脂族)羰基；(雜脂環族)羰基；((雜脂環族)脂族)羰基；或(雜芳脂族)羰基]；磺醯基[如，脂族磺醯基或氨基磺醯基]；亞磺醯基[如，脂族亞磺醯基]；硫烷基[如，脂族硫烷基]；硝基；氰基；滷代；羥基；巰基；硫氧基；脲；硫脲；氨磺醯；磺醯胺；或氨基甲醯基。或者雜芳基可為未取代的。

取代的雜芳基的非限制性實例包括(滷代)雜芳基[如，單-和二-(滷代)雜芳基]；(羧基)雜芳基[如，(烷氧基羰基)雜芳基]；氰基雜芳基；氨基雜芳基[如，((烷基磺醯基)氨基)雜芳基和((二烷基)氨基)雜芳基]；(醯胺基)雜芳基[如，氨基羰基雜芳基、((烷基羰基)氨基)雜芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)雜芳基、(((雜芳基)氨基)羰基)雜芳基、((雜脂環族)羰基)雜芳基和((烷基羰基)氨基)雜芳基]；(氰基烷基)雜芳基；(烷氧基)雜芳基；(氨磺醯)雜芳基[如，(氨基磺醯基)雜芳基]；(磺醯基)雜芳基[如，(烷基磺醯基)雜芳基]；(羥基烷基)雜芳基；(烷氧基烷基)雜芳基；(羥基)雜芳基；((羧基)烷基)雜芳基；[((二烷基)氨基)烷基]雜芳基；(雜脂環族)雜芳基；(脂環族)雜芳基；(硝基烷基)雜芳基；(((烷基磺醯基)氨基)烷基)雜芳基；((烷基磺醯基)烷基)雜芳基；(氰基烷基)雜芳基；(醯基)雜芳基[如，(烷基羰基)雜芳基]；(烷基)雜芳基和(滷代烷基)雜芳基[如，三滷代烷基雜芳基]。

如本文使用的，「雜芳脂族基團」(諸如雜芳烷基)指被雜芳基取代的脂族基團(如，C1-4烷基)。「脂族」「烷基」和「雜芳基」已在上面定義。

如本文使用的，「雜芳烷基」指被雜芳基取代的烷基(如，C1-4烷基)。「烷基」和「雜芳基」均已在上面定義。雜芳烷基被一個或更多個取代基任選取代，所述取代基為諸如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和滷代烷基諸如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基羰基氨基、(環烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、滷代、羥基、醯基、巰基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺醯、磺醯胺、氧代或氨基甲醯基。

如本文使用的，「環部分」和「環狀基團」指包括脂環族基團、雜脂環族基團、芳基或雜芳基的單-、二-和三環環系統，其中每一個已在前文定義。

如本文使用的，「橋連的雙環系統」指其中的環是橋連的雙環雜環脂環系統或雙環脂環族環系統。橋連的雙環系統的實例包括，但不限於金剛烷基、降冰片烷基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.2.3]壬基、2-氧雜-雙環[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基和2，6-二氧雜-三環[3.3.1.03，7]壬基。橋連的雙環系統可被一個或更多個取代基任選取代，所述取代基為諸如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和滷代烷基諸如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基羰基氨基、(環烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、滷代、羥基、醯基、巰基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺醯、磺醯胺、氧代或氨基甲醯基。

如本文使用的，「醯基」指甲醯基或RX-C(O)-(諸如-烷基-C(O)-，還指「烷基羰基」)，其中RX和「烷基」已在前文定義。乙醯基和新戊醯基是醯基的實例。

如本文使用的，「芳醯基」或「雜芳醯基」指芳基-C(O)-或雜芳基-C(O)-。芳醯基或雜芳醯基的芳基和雜芳基部分如前文定義的被任選取代。

如本文使用的，「烷氧基」指烷基-O-基團，其中「烷基」已在前文定義。

如本文使用的，「氨基甲醯基」指具有結構-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基團，其中RX和RY已在上面定義，並且RZ可為脂族基團、芳基、芳脂族基團、雜脂環族基團、雜芳基或雜芳脂族基團。

如本文使用的，「羧基」在用作末端基團時指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；在用作中間基團時為或-OC(O)-或-C(O)O-。

如本文使用的，「滷代脂族」基團指被1-3個滷原子取代的脂族基團。例如，術語滷代烷基包括基團-CF3。

如本文使用的，「巰基」指-SH。

如本文使用的，「磺基(sulfo)」基團在末端使用時指-SO3H或-SO3RX，或在中間使用時指-S(O)3-。

如本文使用的，「磺醯胺」基團在末端使用時指結構-NRX-S(O)2-NRYRZ以及在中間使用時指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上面定義。

如本文使用的，「氨磺醯」基團在末端使用時指結構-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或者在中間使用時指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ在上面定義。

如本文使用的，「硫烷基」在末端使用時指-S-RX，而在中間使用時-S-，其中RX已在上面定義。硫烷基的實例包括包括脂族-S-、脂環族-S-、芳基-S-等。

如本文使用的，「亞磺醯基」在末端使用時指-S(O)-RX，而在中間使用時指-S(O)-，其中RX已在上面定義。亞磺醯基的實例包括脂族-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂環族(脂族))-S(O)-、環烷基-S(O)-、雜脂環族-S(O)-、雜芳基-S(O)-等。

如本文使用的，「磺醯基」在末端使用時指-S(O)2-RX，而在中間使用時指-S(O)2-，其中RX已在上面定義。磺醯基的實例包括脂族-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂環族(脂族))-S(O)2-、脂環族-S(O)2-、雜脂環族-S(O)2-、雜芳基-S(O)2-、(脂環族(醯氨基(脂族)))-S(O)2-等。

如本文使用的，「磺醯基」在末端使用時指-O-SO-RX或-SO-O-RX，而在中間使用時指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已在上面定義。

如本文使用的，「滷素」或「滷代」基團指氟、氯、溴或碘。

如本文使用的，由術語羧基構成的「烷氧基羰基」，單獨或與另一個基團聯用時指諸如烷基-O-C(O)-的基團。

如本文使用的，「烷氧基烷基」指烷基，諸如烷基-O-烷基-，其中烷基已在上面定義。

如本文使用的，「羰基」指-C(O)-。

如本文使用的，「氧代」指＝O。

如本文使用的，術語＂膦酸基＂指亞膦酸基和膦酸基。亞膦酸基和膦酸基的實例包括-P(O)(RP)2，其中RP是脂族基團、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、(脂環族)氧基、(雜脂環族)氧基芳基、雜芳基、脂環族或氨基。

如本文使用的，「氨基烷基」指結構(RX)2N-烷基-。

如本文使用的，「氰基烷基」指結構(NC)-烷基-。

如本文使用的，在末端使用時，「脲」基指結構-NRX-CO-NRYRZ以及「硫脲」基指結構-NRX-CS-NRYRZ，而在中間使用時，指-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上面定義。

如本文使用的，「胍基」指結構-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(＝NRX)NRXRY，其中RX和RY已在上面定義。

如本文使用的，術語「脒基」指結構-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY已在上面定義。

一般，術語「鄰位」指取代基在包含兩個或更多個碳原子的基團中的排位，其中所述取代基連接至鄰近的碳原子。

一般，術語「偕位」指取代基在包含兩個或更多個碳原子的基團中的排位，其中所述取代基連接至同一個碳原子。

術語「在末端」和「在中間」指基團在取代基中的定位。當所述基團出現在取代基末尾並不再結合其餘的化學結構時是末端基團。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基是末端使用羧基的實例。當所述基團出現在化學結構的取代基的中間時，為中間基團。烷基羧基(如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(如，烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在中間使用時的羧基的實例。

如本文使用的，「脂族鏈」指支鏈或直鏈脂族基團(如，烷基、鏈烯基或炔基)。直鏈脂族鏈具有結構-[CH2]v-，其中v是1-12。支鏈脂族鏈被一個或更多個脂族基團取代的直鏈脂族鏈。支鏈脂族鏈具有結構-[CQQ]v-，其中Q獨立是氫或脂族基團；然而，至少在一種情況下Q將會是脂族基團。術語脂族鏈包括烷基鏈、烯基鏈和炔基鏈，其中烷基、鏈烯基和炔基在上面定義。

詞組「任選取代的」與詞組「取代的或未取代的」交互使用。如在本文描述的，本發明化合物可任選被個或更多個取代基取代，所述取代基為諸如以上通常闡述的或如由本發明具體的類別、亞類和種類作為例證的基團。如在本文描述的，變量R1、R2和R3及包含在本文所述結構式中的其它變量包括具體的基團，諸如烷基和芳基。除非另外指明，變量R1、R2和R3及含在其中的其它變量的每一具體的基團，可被一個或更多個本文描述的取代基任選取代。特定基團的每一取代基再被一個至三個選自以下的基團任選取代滷代、氰基、氧代、烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、脂環族基團、雜脂環族基團、雜芳基、滷代烷基和烷基。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，而烷基硫烷基可被一個至三個選自以下的基團任選取代滷代、氰基、氧代、烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、滷代烷基和烷基。作為又一個例子，(環烷基)羰基氨基的環烷基部分可被一個至三個選自以下的基團任選取代滷代、氰基、烷氧基、羥基、硝基、滷代烷基和烷基。當兩個烷氧基連接同一個原子或相鄰的原子時，兩個烷氧基可與它們連接的原子一起形成環。

一般，術語「取代」不論前面帶有術語「任選」與否，均指以特定的取代基置換給定結構中的氫基。特定的取代基在以上的定義中和以下化合物及其實施例的說明中描述。除非另有所指，任選取代的基團可在基團的每一可取代的位上有取代基，並且在任何給定的結構中多於一個位可被多於一個選自特定的基團的取代基取代時，則所述取代基在每個位上可或者相同或者不同。環取代基，諸如雜環烷基，可聯合於另一個環，諸如環烷基，形成螺接-雙環系統，如，兩個環共享一個共同的原子。如本領域普通技術人員將會認識到的是，由本發明預想的取代基的聯合是那些導致形成穩定的或化學上可行的化合物的聯合。

如本文使用的，詞組「穩定的」或「化學上可行的」指在經受使它們的生成、檢測和優選回收、純化和應用於本文公開的一個或更多個目的的條件時基本不改變的化合物。在一些實施方案中，穩定的化合物或化學上可行的化合物是在保持40℃或以下溫度、缺乏溼度或其它化學反應條件下至少一周時基本不改變的化合物。

如本文使用的，有效量被定義為需要對向經治療的患者賦予治療效應的量，所述量典型地根據患者的年齡、體表面積、體重和病症確定。劑量對於動物或人的相互關係(基於每平方米體表面積毫克計)由Freireich等，Cancer Chemother.Rep.，50219(1966)描述。體表面積可由患者的身高和體重大致確定。見，如，Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。如本文使用的，「患者」指哺乳動物，包括人。

除非另有規定，本文中描述的結構還意欲包括該結構的所有異構形式(如，對映體、非對映異構體和幾何(或構象)形式)；例如，每一個不對稱中心的R和S構型、(Z)和(E)雙鍵異構體和(Z)和(E)構象異構體。因此，本發明化合物的單一立體化學異構體以及對映體、非對映異構體和幾何(或構象)形式混合物，在本發明範圍之內。除非另有規定，本發明化合物的所有互變異構形式在本發明範圍之內。加之，除非另有規定，本文中描述的結構還意欲包括僅存在一個或多個同位素富集原子不同的化合物。例如，具有本發明結構的化合物，除了由氘或氚置換氫，或由13C-或14C富集的碳置換碳外，在本發明範圍之內。這樣的化合物，例如，可用作生物學檢驗中的分析工具或探針，或用作治療劑。

本發明化合物是有用的ABC轉運蛋白調節劑並且在治療ABC轉運蛋白介導的疾病中是有用的。

II.化合物
A.通用化合物
本發明涉及用作ABC轉運蛋白活性調節劑的式I化合物，
或其藥學上可接受的鹽。

R1是-ZAR4，其中各ZA獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZA的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-。各R4獨立為RA、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RA獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

R2是-ZBR5，其中各ZB獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZB的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-。各R5獨立為RB、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。各RB獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。或者，任何兩個相鄰的R2基團與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環或任選取代的雜環。

環A為任選取代的具有0-3個選自N、O和S的雜原子的3-7元單環。

環B為具有式Ia的基團
或其藥學上可接受的鹽，其中p是0-3和各R3和R′3獨立為-ZCR6，其中各ZC獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZC的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-。各R6獨立為RC、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RC獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。或者，任何兩個相鄰的R3基團與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環或任選取代的雜環。而且，R′3和相鄰的R3基團與它們連接的原子一起，形成任選取代的雜環。

n是1-3。

然而，在幾個實施方案中，當環A為未取代的環戊基，n是1，R2是4-氯代基，和R1為氫時，則環B不是2-(叔丁基)吲哚-5-基或(2，6-二氯苯基(羰基))-3-甲基-1H-吲哚-5-基；以及當環A為未取代的環戊基，n是0，和R1為氫時，則環B不是

或

B.具體化合物
1.R1基團
R1是-ZAR4，其中各ZA獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZA的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-。各R4獨立為RA、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RA獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

在幾個實施方案，R1是-ZAR4，其中各ZA獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈和各R4為氫。

在一些實施方案，R1是-ZAR4，其中各ZA為鍵和各R4為氫。

2.R2基團
各R2獨立為-ZBR5，其中各ZB獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZB的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-。各R5獨立為RB、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。各RB獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。或者，任何兩個相鄰的R2基團與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環或任選取代的雜環或雜芳基。

在幾個實施方案中，R2為任選取代的脂族基團。例如，R2為任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈。在其它實施例中，R2為任選取代的支鏈或直鏈C1-6烷基鏈、任選取代的支鏈或直鏈C2-6烯基鏈或任選取代的支鏈或直鏈C2-6炔基鏈。在備選的實施方案中，R2為支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其被1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、氰基、脂環族基團、雜脂環族基團、芳基、雜芳基，或它們的組合。例如，R2為支鏈或直鏈C1-6烷基，其被1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、氰基、脂環族基團，雜脂環族基團、芳基、雜芳基，或它們的組合。在另外的其它實施例中，R2為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或叔-丁基，其各自1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、氰基、芳基、雜芳基、脂環族基團或雜脂環族基團。在另外的其它實施例中，R2為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或叔-丁基，其各自為未取代的。

在幾個其它實施方案中，R2為任選取代的支鏈或直鏈C1-5烷氧基。例如，R2為C1-5烷氧基，其由1-3個以下的基團任選取代羥基、芳基、雜芳基、脂環族基團，雜脂環族基團，或其組合。在其它實施例中，R2為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基，其各自被1-3個以下的基團任選取代羥基、芳基、雜芳基、脂環族基團，雜脂環族基團，或其組合。

在幾個實施方案中，R2為羥基、滷代或氰基。

在幾個實施方案中，R2是-ZBR5，而ZB獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂族鏈，其中ZB的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)2-或-NH-，和R5為RB、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3，和RB為氫或芳基。

在幾個實施方案中，兩個相鄰的R2基團形成任選取代的碳環或任選取代的雜環。例如，兩個相鄰的R2基團形成任選取代的碳環或任選取代的雜環，其中的任一個與式I的苯基稠合，其中碳環或雜環具有式Ib

Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立為鍵、-CR7R′7-、-C(O)-、-NR7-或-O-；各個R7獨立為-ZDR8，其中各ZD獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZD的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRD-、-CO2-、-OCO-、-NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD-、-NRDCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-SO2NRD-、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD-。各R8獨立為RD、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。各RD獨立為氫、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。各R′7獨立為氫、任選取代的C1-6脂族基團、羥基、滷代、氰基、硝基，或其組合。或者，任何兩個相鄰的R7基團與它們連接的原子一起形成任選取代的3-7元碳環，如任選取代的環丁基環，或任何兩個R7和R′7基團與它們連接的一個或多個原子一起形成任選取代的3-7元碳環或雜碳環。

在幾個其它的實施例中，兩個相鄰的R2基團形成任選取代的碳環。例如，兩個相鄰的R2基團形成任選取代的5-7元碳環，其被1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、氰基、氧代、氰基、烷氧基、烷基，或其組合。在另一個實施例中，兩個相鄰的R2基團形成5-6元碳環，其被1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、氰基、氧代、氰基、烷氧基、烷基，或其組合。在又一個實施例中，兩個相鄰的R2基團形成未取代的5-7元碳環。

在備選的實施例中，兩個相鄰的R2基團形成任選取代的雜環。例如，兩個相鄰的R2基團形成具有1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的任選取代的5-7元雜環。在幾個實施例中，兩個相鄰的R2基團形成具有1-2個氧原子的任選取代的5-6元雜環。在其它實施例中，兩個相鄰的R2基團形成具有1-2個氧原子的未取代的5-7元雜環。在其它實施方案中，兩個相鄰的R2基團形成選自以下的環


和

在備選的實施例中，兩個相鄰的R2基團形成任選取代的碳環或任選取代的雜環，而第三個R2基團連接於式I苯基上的任何化學上可行的位置。例如，任選取代的碳環或任選取代的雜環，它們二者均由兩個相鄰的R2基團形成，而第三個R2基團，與式I的苯形成具有式Ic的基團

Z1、Z2、Z3、Z4和Z5已在以上式Ib中定義，和R2已在以上式I中定義。

在幾個實施方案中，各個R2基團獨立選自氫、滷代、-OCH3、-OH、-CH2OH、-CH3和-OCF3，和/或兩個相鄰的R2基團與它們連接的原子一起形成


和

在其它實施方案中，R2為至少一個選自以下的基團氫、滷代、甲氧基、苯基甲氧基、羥基、羥基甲基、三氟甲氧基和甲基。

在一些實施方案中，兩個相鄰的R2基團與它們連接的原子一起，形成

或

3.環A
環A為任選取代的具有0-3個選自N、O和S的雜原子的3-7元單環。

在幾個實施方案中，環A為任選取代的3-7元單環脂環族基團。例如，環A為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，其中的每一個被1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、C1-5脂族基團，或其組合。

在其它實施方案中，環A為任選取代的3-7元單環雜脂環族基團。例如，環A為具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子的任選取代的3-7元單環雜脂環族基團。在其它實施例中，環A為四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、吡咯烷酮基或哌啶基，其各自為任選取代的。

在另外的其它實施例中，環A選自


和

各R8獨立為-ZER9，其中各ZE獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-5脂族鏈，其中ZE的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRENRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE-、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2NRE-，各個R9獨立為RE、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、氧代或-OCF3。各RE獨立為氫、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

q是0-5。

在其它實施方案中，環A為選自以下的基團之一


和

在幾個實施方案中，環A是

4.環B
環B為具有式Ia的基團
或其藥學上可接受的鹽，其中p是0-3。

各R3和R′3獨立為-ZCR6，其中各ZC獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZC的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-。各R6獨立為RC、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RC獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族、任選取代的雜脂環族、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。或者，任何兩個相鄰的R3基團與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環或任選取代的雜環，或R′3和相鄰的R3(即連接於式Ia吲哚的2位)，與它們連接的原子一起形成任選取代的雜環。

在幾個實施方案中，環B是

或

其中q是0-3和各R20是-ZGR21，其中各ZG獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-5脂族鏈，其中ZG的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRG-、-CO2-、-OCO-、-NRGCO2-、-O-、-OCONRG-、-NRGNRG-、-NRGCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRG-、-SO2NRG-、-NRGSO2-或-NRGSO2NRG-。各R21獨立為RG、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RG獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

例如，環B是

或

在幾個實施方案中，R′3為氫和R3連接於式Ia吲哚的2、3、4、5、6或7位。在幾個實施例中，R3連接於式Ia吲哚的2或3位，和R3獨立為任選取代的脂族基團。例如，R3為任選取代的醯基。在幾個例子中，R3為任選取代的(烷氧基)羰基。在幾個例子中，R3為(甲氧基)羰基、(乙氧基)羰基、(丙氧基)羰基或(丁氧基)羰基，其中的每一個由1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基，或它們的組合。在其它的例子中，R3為任選取代的(脂族)羰基.例如，R3為任選取代的(烷基)羰基，其被1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基，或其組合。在其它實施例中，R3為(甲基)羰基、(乙基)羰基、(丙基)羰基或(丁基)羰基，其中的每一個由1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基，或它們的組合。

在幾個實施方案中，R3為任選取代的(脂環族)羰基或任選取代的(雜脂環族)羰基。在幾個實施例中，R3為任選取代的(C3-7脂環族)羰基。例如，R3為(環丙基)羰基、(環丁基)羰基、(環戊基)羰基、(環己基)羰基或(環庚基)羰基，其中的每一個由以下基團任選取代脂族基團、滷代、羥基、硝基，氰基，或它們的組合。在幾個備選的實施例中，R3為任選取代的(雜脂環族)羰基。例如，R3為具有1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的任選取代的(雜脂環族)羰基。在其它實施例中，R3為1-3個獨立選自N和O的雜原子的任選取代的(雜脂環族)羰基。在另外的其它實施例中，R3為1-3個獨立選自N和O的雜原子的任選取代的4-7元單環(雜脂環族)羰基。或者，R3為(哌啶-1-基)羰基、(吡咯烷-1-基)羰基或(嗎啉-4-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基，其中的每一個由1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、氰基、硝基或脂族基團。

在另外的其它例子中，R3為任選取代的(脂族)醯氨基如(脂族(氨基(羰基))，其連接於式Ia吲哚環的2或3位。在一些實施方案中，R3為任選取代的(烷基(氨基))羰基，其連接於式Ia吲哚環的2或3位。在其它實施方案中，R3為任選取代的直鏈或支鏈(脂族(氨基))羰基，其連接於式Ia吲哚環的2或3位。在幾個實施例中，R3為(N，N-二甲基(氨基))羰基、(甲基(氨基))羰基、(乙基(氨基))羰基、(丙基(氨基))羰基、(丙-2-基(氨基))羰基、(二甲基(丁-2-基(氨基)))羰基、(叔丁基(氨基))羰基、(丁基(氨基))羰基，其中的每一個由1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、脂環族基團，雜脂環族基團、芳基、雜芳基，或它們的組合。

在其它實施方案中，R3為任選取代的(烷氧基)羰基。例如，R3為(甲氧基)羰基，(乙氧基)羰基，(丙氧基)羰基或(丁氧基)羰基，其中的每一個由1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基，或它們的組合。在幾個例子中，R3為任選取代的直鏈或支鏈C1-6脂族基團。例如，R3為任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基。在其它實施例中，R3獨立為任選取代的甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或叔丁基，其中的每一個由1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、氰基、硝基，或其組合。在其它實施方案中，R3為任選取代的C3-6脂環族基團。示例性實施方案包括環丙基、1-甲基-環丙-1-基等。在其它實施例中，p是2和兩個R3取代基連接於式Ia吲哚的2，4-或2，6-或2，7-位。示例性實施方案包括6-F，3-(任選取代的C1-6脂族或C3-6脂環族基團)；7-F-2-(-(任選取代的C1-6脂族或C3-6脂環族基團))，4F-2-(任選取代的C1-6脂族或C3-6脂環族基團)；7-CN-2-(任選取代的C1-6脂族或C3-6脂環族基團)；7-Me-2-(任選取代的C1-6脂族或C3-6脂環族基團)和7-OMe-2-(任選取代的C1-6脂族或C3-6脂環族)。

在幾個實施方案中，R3為氫。在幾個例子中，R3為任選取代的直鏈或支鏈C1-6脂族基團。在其它實施方案中，R3為任選取代的C3-6脂環族基團。

在幾個實施方案中，R3為選自以下的基團之一-H、-CH3、-CH2OH、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH3、-NH2、滷代、-OCH3、-CN、-CF3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)2CH3、-CH2NH2、-C(O)NH2、

在另一個實施方案中，兩個相鄰的R3基團形成

在幾個實施方案中，R′3獨立為-ZCR6，其中各ZC獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZC的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-，NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-。各R6獨立為RC、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RC獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團，或任選取代的雜芳基。在一個實施方案中，各個RC為氫、C1-6脂族基團或C3-6脂環族基團，其中脂族或脂環族的任何一個任選被至多4個-OH取代基取代。在另一個實施方案中，RC為氫或任選被至多4個-OH取代基取代的C1-6烷基。

例如，在許多實施方案中，R′3獨立為-ZCR6，其中各ZC獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZC的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-C(O)-、-C(O)NRC-、-C(O)O-、-NRCC(O)O-、-O-、-NRCS(O)2-或-NRC-。各R6獨立為RC、-OH或-NH2。各RC獨立為氫、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團，或任選取代的雜芳基。在一個實施方案中，各個RC為氫、C1-6脂族基團或C3-6脂環族基團，其中脂族或脂環族基團的任一個被至多4個-OH取代基任選取代。在另一個實施方案中，RC為氫或被至多4個-OH取代基任選取代的C1-6烷基。

在其它實施方案中，R′3為氫或

其中R31為H或C1-2脂族基團，其被1-3個以下的基團任選取代滷代、-OH，或其組合。R32是-L-R33，其中L為鍵、-CH2-、-CH2O-、-CH2NHS(O)2-、-CH2C(O)-、-CH2NHC(O)-或-CH2NH-；和R33為氫或C1-2脂族基團、脂環族基團、雜脂環族基團，或雜芳基，其各自任選被1個-OH、-NH2或-CN取代。例如，在一個實施方案中，R31為氫和R32為任選被-OH、-NH2或-CN取代的C1-2脂族基團。

在幾個實施方案中，R′3獨立選自下列基團之一-H、-CH3、-CH2CH3、-C(O)CH3、-CH2CH2OH、-C(O)OCH3、




和

5.n術語
n是1-3。

在幾個實施方案中，n是1。在其它實施方案中，n是2。在另外的其它實施方案中，n是3。

C.本發明的示例性化合物 本發明的示例性化合物包括，但不限於在下表中舉例說明的那些化合物。
表1本發明的示例性化合物。


























III.本發明的亞類化合物
本發明的另一方面提供用於調節ABC轉運蛋白活性的化合物。所述化合物具有式Ic
或其藥學上可接受的鹽。

R1、R2和環A在上文的式I中定義，而環B、R3和p在式Ia中定義。而且，當環A為未取代的環戊基，n是1，R2是4-氯代基，和R1為氫時，則環B不是2-(叔丁基)吲哚-5-基或(2，6-二氯苯基(羰基))-3-甲基-1H-吲哚-5-基；以及當環A為未取代的環戊基，n是0，和R1為氫時，則環B不是

或

本發明的另一方面提供用於調節ABC轉運蛋白活性的化合物。所述化合物具有式Id
或其藥學上可接受的鹽。

R1、R2和環A在上文的式I中定義，而環B、R3和p在式Ia中定義。

然而，當R1為H，n是0，環A為未取代的環戊基，而環B為被1-2個R3取代的吲哚-5-基時，則各個R3獨立為-ZGR12，其中各ZG獨立為鍵或未取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZG的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CS-、-CONRGNRG-、-CO2-、-OCO-、-NRGCO2-、-O-、-NRGCONRG-、-OCONRG-、-NRGNRG-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRG-、-SO2NRG-、-NRGSO2-或-NRGSO2NRC-，各個R12獨立為RG、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3，和各RG獨立為氫、未取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、未取代的芳基或任選取代的雜芳基；或任何兩個相鄰的R3基團與它們連接的原子一起形成任選取代的雜環。而且，當R1為H，n是1，R2是4-氯代基，環A為未取代的環戊基，且環B為被1-2個R3取代的吲哚-5-基時，則各個R3獨立為-ZHR22，其中各ZH獨立為鍵或未取代的支鏈或直鏈C1-3脂族鏈，其中ZH的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CS-、-CONRHNRH、-CO2-、-OCO-、-NRHCO2-、-O-、-NRHCONRH-、-OCONRH-、-NRHNRH-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRH-、-SO2NRH-、-NRHSO2-或-NRHSO2NRH-，各個R22獨立為RH、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3，和各RH獨立為氫、取代的C4烷基、任選取代的C2-6鏈烯基、任選取代的C2-6炔基、任選取代的C4鏈烯基、任選取代的C4炔基、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的雜芳基、未取代的苯基或單取代的苯基，或任何兩個相鄰的R3基團與它們連接的原子一起形成任選取代的雜環。

本發明的另一方面提供用於調節ABC轉運蛋白活性的化合物。所述化合物具有式II
或其藥學上可接受的鹽。

R1、R2和環A在上文的式I中定義；R3、R′3和p在式Ia中定義；及Z1、Z2、Z3、Z4和Z5在上文的式Ib中定義。

本發明的另一方面提供用於調節ABC轉運蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IIa
或其藥學上可接受的鹽。

R1、R2和環A在上文的式I中定義；R3、R′3和p在式Ia中定義；及Z1、Z2、Z3、Z4和Z5在上文的式Ib中定義。

本發明的另一方面提供用於調節ABC轉運蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IIb
或其藥學上可接受的鹽。

R1、R2和環A在上文的式I中定義；R3、R′3和p在式Ia中定義；及Z1、Z2、Z3、Z4和Z5在上文的式Ib中定義。

本發明的另一方面提供用於調節ABC轉運蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IIc
或其藥學上可接受的鹽。

R1、R2和n在上文的式I中定義；和R3、R′3和p在式Ia中定義。

本發明的另一方面提供用於調節ABC轉運蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IId
或其藥學上可接受的鹽。

兩個R2基團，與它們連接的原子一起形成形成選自以下的基團


和

R′3獨立選自下列基團之一 -H、-CH3、-CH2CH3、-C(O)CH3、-CH2CH2OH、-C(O)OCH3，



和
和各R3獨立選自-H、-CH3、-CH2OH、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH3、-NH2、滷代、-OCH3、-CN、-CF3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)2CH3、-CH2NH2、-C(O)NH2、


和

IV.通用合成流程
式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物可容易地由市售可獲得的或通過已知方法獲得的已知起始原料合成。製備式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物的示例性合成途徑在以下流程1-22中提供。

如流程1中所示，本發明化合物的製備通過環B胺與環A羧酸的偶合而實現。

流程1
a)SOCl2，DMF(cat.)，DCM；b)

pyr.；c)

HATU，TEA，DCM/DMF。

參照流程1，在催化量的二甲基甲醯胺的存在下，用亞硫醯氯可將酸1a轉化為相應的醯氯1b。醯氯與胺

的反應提供本發明的化合物I.或者，在三乙胺的存在下，採用已知的偶合劑例如HATU，可將酸1a與該胺直接偶合。

如流程2中所示，可製備酸1a 流程2
a)NaOH，BTEAC；b)NaOH，Δ
參照流程2，在氫氧化鈉和相轉移催化劑如氯化丁基三乙基銨的存在下，使腈2a與合適的溴代氯代鏈烷反應，得到中間體2b。水解腈2b提供酸1a。在某些例子中，不需要分離中間體2b。

苯基乙腈2a為可市售獲得的或可如流程3中所示製備 流程3
a)Pd(PPh3)4，CO，MeOH；b)LiAlH4，THF；c)SOCl2；d)NaCN
參照流程3，使芳基溴3a與一氧化碳在甲醇和四(三苯膦)鈀(0)的存在下反應，得到酯3b。用氫化鋰鋁還原3b，得到醇3c，用亞硫醯氯將其轉化為滷化物3d。用氰化鈉還原3d，得到腈2a。

製備腈2a的其它方法在以下流程4和5圖示說明 流程4
a)TosMIC；b)NaBH4，THF；c)SOCl2；d)NaCN 流程5
a)NBS，AIBN，CCl4；b)NaCN，EtOH。


成分的製備在下面的流程中圖示說明。製備環B化合物(其中環B為吲哚)的許多方法已有報導。參見例如Angew.Chem.2005，44，606；J.Am.Chem.Soc.2005，127，5342，)；J.Comb.Chem.2005，7，130；四面體(Tetrahedron)2006，62，3439；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，1045。

一種製備

的方法在流程6中圖示說明 流程6
a)NaNO2，HCl，SnCl2；b)NaOH，R3CH2C(O)R3，EtOH；c)H3PO4，甲苯；d)H2，Pd-C，EtOH。

參照流程6，在HCl和氯化亞錫的存在下，用亞硝酸將硝基苯胺6a轉化為肼6b。用醛或酮CH3C(O)R3還原6b，得到腙6c，將其用磷酸在甲苯中處理，生成硝基吲哚6d和6e的混合物。在披鈀碳的存在下進行催化氫化，得到氨基吲哚6f和6g的混合物，其可用已知方法例如層析分離。

一種備選的方在流程7中圖示說明。

流程7
a)R3aCOCl，Et3N，CH2Cl2；b)n-BuLi，THF；c)NaBH4，AcOH；d)KNO3，H2SO4；e)DDQ，1，4-二氧六環；f)NaNO2，HCl，SnCl2.2H2O，H2O；g)MeCOR3，EtOH；h)PPA；i)Pd/C，EtOH或H2，阮內鎳(Raney Ni)，EtOH或MeOH。


流程8
a)HNO3，H2SO4；b)Me2NCH(OMe)2，DMF；c)H2，阮內鎳(Raney Ni)EtOH。

流程9
a)NBS，DMF；b)KNO3，H2SO4；c)HC≡C-TMS，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N，甲苯，H2O；d)CuI，DMF；e)H2，阮內鎳(Raney Ni)，MeOH。

流程10
a)HNO3，H2SO4；b)SOCl2；EtOH；c)DMA，DMF；d)阮內鎳(RaneyNi)，H2，MeOH。

流程11
a)DMA，DMF；b)阮內鎳(Raney Ni)，H2，MeOH。

流程12
a)R3aCH2COR3b，AcOH，EtOH；b)H3PO4，甲苯；c)H2，Pd/C，EtOH。

流程13
a)NaBH3CN；b)當PG＝SO2Ph時PhSO2Cl，Et3N，DMAP，CH2Cl2；當PG＝Ac時AcCl，NaHCO3，CH2Cl2；c)當RV＝RCO時(RCO)2O，AlCl3，CH2Cl2；當RV＝Br時Br2，AcOH；d)HBr或HCl；e)KNO3，H2SO4；f)MnO2，CH2Cl2或DDQ，1，4-二氧六環；g)H2，阮內鎳(Raney Ni)，EtOH。

流程14
a)NaBH3CN；b)RSO2Cl，DMAP，Et3N，CH2Cl2；c)RDC(O)Cl，AlCl3，CH2Cl2；d)NaBH4，THF；e)HBr；f)KNO3，H2SO2；g)MnO2；g)阮內鎳(Raney Ni)，H2，EtOH。

流程15
a)R3X(X＝Br，I)，三氟甲磺酸鋅，TBAI，DIEA，甲苯；b)H2，阮內鎳(Raney Ni)，EtOH或H2，Pd/C，EtOH或SnCl2.2H2O，EtOH；c)ClSO2NCO，DMF，CH3CN。

流程16
a)當X＝Cl、Br、I，或OTs時R′3X，K2CO3，DMF或CH3CN；b)H2，Pd/C，EtOH或SnCl2·2H2O、EtOH或SnCl2·2H2O、DIEA、EtOH。

流程17
a)Br2，AcOH；b)RC(O)Cl，Et3N，CH2Cl2；c)HC≡CR3a，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N；d)TBAF，THF或tBuOK，DMF或Pd(PPh3)2Cl2，CuI，DMF；e)H2，Pd/C，EtOH或SnCl2，MeOH或HCO2NH4，Pd/C，EtOH。

流程18
a)Br2，AcOH，CHCl3；b)R3aC≡CH，CuI，Et3N，Pd(PPh3)2Cl2；c)RCOCl，Et3N，CH2Cl2；d)TBAF，DMF；e)阮內鎳(Raney Ni)，H2，MeOH；f)ROK，DMF。

流程19
a)Br2，AcOH；b)HC≡CR3a，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N；c)Pd(PPh3)2Cl2，CuI，DMF；d)H2，Pd/C，EtOH或SnCl2，MeOH或HCO2NH4，Pd/C，EtOH。

流程20
a)H2NR′3；b)X＝Br:Br2，HOAc；X＝I:NIS；c)HC≡CR3，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N；d)CuI，DMF或TBAF，THF；e)H2，Pd/C，EtOH或SnCl2，MeOH或HCO2NH4，Pd/C，EtOH。

流程21
a)R′3NH2，DMSO；b)Br2，AcOH；c)TMS-C≡CH，CuI，TEA，Pd(PPh3)2Cl2；d)CuI，DMSO；e)阮內鎳(Raney Ni)，H2，MeOH。

流程22
a)R3aC≡CH，CuI，TEA，Pd(PPh3)2Cl2；b)TBAF，THF；c)阮內鎳(Raney Ni)，MeOH。

流程23
a)NaBH4，NiCl2，MeOH；b)RC(O)Cl；c)Pd(PPh3)Cl2，HC≡C-R3，CuI，Et3N；d)tBuOK，DMF；e)KNO3，H2SO4；f)NaBH4，NiCl2，MeOH。

流程24
a)SnCl2，EtOH或Pd/C，HCO2NH4或H2，Pd/C，EtOH或阮內鎳(Raney Ni)，H2，EtOH。

流程25
a)PPh3，HBr；b)Cl(O)CCH2CO2Et；c)tBuOK；d)(Boc)2O，DMAP；e)KHMDS，R-X；KHMDS，R-X；f)TFA；g)NaNO3，H2SO4；h)LiAlH4，THF；i)SnCl2，EtOH。

流程26
a)LiOH；b)EDC，HOBt，Et3N，HNRyRz；c)BH3-THF；d)if Rz＝H，RC(O)Cl(Z＝RC(O)-)或RSO2Cl(Z＝RSO2-)或RO(CO)Cl(Z＝RO(CO)-)或(RO(CO))2O(Z＝Z＝RO(CO)-)，Et3N，CH2Cl2。

流程27
a)R』3-X(X＝Br，I，或OTs)，鹼(K2CO3或Cs2CO3)，DM[F或CH3CN； b)H2，Pd/C，EtOH或Pd/C，HCO2NH4
流程28
a)R3aX(X＝Cl，Br，I)，AlCl3，CH2Cl2；b)阮內鎳(Raney Ni)，H2，MeOH
流程29
a)HCl/MeOH；PtO2，H2；b)(Boc)2O，Et3N，THF
流程30
a)NaOH或LiOH；b)ROH，HCl；c)NaBH4或LiAlH4或DIBAL-H，THF；d)HNRyRz，HATU，Et3N，EtOH或DMF；e)LiAlH4，THF或BH3·THF；f)H2O2，H2O(Ry＝Rz＝H)；g)H2，Pd/C
流程31
a)Ra-X，NaH；Rb-X，NaH；b)PCl5，CH2Cl2；c)NaOH；d)NaNH2，DMSO；e)CH2N2；f)Pd(PPh3)4，CuI，Et3N；g)RC(O)Cl，pyr，CH2Cl2；h)Pd(CH3CN)2Cl2，CH3CN；i)阮內鎳(Raney Ni)，H2，MeOH
流程32
a)LiOH，THF/H2O；b)HNRyRz，HATU，TEA，DMF/CH2Cl2
流程33
a)LiBH4，THF/H2O或LiAlH4，THF；b)Ra-Li，THF。

流程34
a)NaNO2，AcOH/H2O；b)Zn，AcOH。

流程35
a)NaBH3CN；b)R6CHO，NaHB(OAc)3，TFA，DCE；c)氯醌或CDCl3，光或DDQ
流程36
a)NaH，DMF-THF；R3-X(X＝Cl，Br，I，或OTs)。

流程37
a)NBS；b)Ar-B(OR)2，Pd-FibreCat 1007，K2CO3，EtOH。

流程38
a)RSO2Cl，NaH，THF-DMF；b)R3-X(X＝Br，I，或OTs)，NaH，THF-DMF；c)亞乙基二氧化物(ethylene dioxide)，InCl3；d)POCl3，DMF；e)H2N-OH，CH2Cl2；Ac2O
流程39
a)NaH，THF-DMF；表氯醇；b)ROH；c)HNRyRz
流程40
a)TsCl，Et3N，CH2Cl2；b)NaCN，DMF；c)NaOH，MeOH；d)NaN3，NH4Cl；e)NaN3，DMF；f)Pd/C，H2，MeOH(R＝H)；h)RXC(O)Cl(Z＝RXC(O)-)或RXSO2Cl(Z＝RXSO2-)或RXO(CO)Cl(Z＝RXO(CO)-)或(RXO(CO))2O(Z＝RXO(CO)-)，Et3N，CH2Cl2
流程41
a)ClCH2CHO，NaHB(OAc)3，CH2Cl2；CDCl3，光；b)NaN3，NaI，DMF；c)H2，Pd/C，MeOH，AcOH；d)RC(O)Cl(Z＝RC(O)-)或RSO2Cl(Z＝RSO2-)或RO(CO)Cl(Z＝RO(CO)-)或(RO(CO))2O(Z＝RO(CO)-)，Et3N，CH2Cl2
在以上流程中，其中使用的基團R為取代基，例如，如上文定義的RW。本領域技術人員容易理解，適用於本發明的各種取代基的合成途徑應該是使所採用的反應條件和步驟不會修飾預定的取代基。

V.製劑、給藥和用途。

於是，在本發明的另一個方面，提供藥學上可接受的組合物，其中這些組合物包含如本文描述的任一化合物並任選包含藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物。在某些實施方案中，這些組合物還任選包含一種或多種另外的治療劑。

還將認識到的是，某些本發明化合物可以用於治療的游離形式存在，或適當時，作為其藥學上可接受衍生物或前藥。依據本發明，藥學上可接受的衍生物或前藥包括，但不限於藥學上可接受的鹽、酯、這樣的酯的鹽或任何其它加合物或衍生物，當給予需要的患者時，能夠直接或間接提供如本文描述的化合物或其代謝物或殘餘物。

如本文使用的，術語「藥學上可接受的鹽」指那些在正確的醫學判斷(sound medical judgment)範圍內的鹽，其適宜用於接觸人和較低級動物的組織而不產生毒性、刺激性、變態反應等，並且與合理的效益/風險比相稱。「藥學上可接受的鹽」指本發明化合物的的任何非毒性鹽或酯的鹽，當將它們給予接受者時，能夠直接或間接提供本發明化合物或其具抑制活性的代謝物或殘餘物。

藥學上可接受的鹽為本領域熟悉。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19(此文通過引用結合於本文)中詳細描述了藥學上可接受的鹽。本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括那些衍生於適宜的無機和有機酸以及鹼的鹽。藥學上可接受的無毒性酸加成鹽的實例是與無機酸形成的氨基的鹽，所述無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和過氯酸，或與有機酸形成的鹽，所述有機酸為諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸，或通過使用在本領域使用的其它方法，諸如離子交換下所成的鹽。其它藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖苷鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適宜的鹼的鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發明還構思本文公開的化合物的任何含鹼性氮基團的季銨化作用。可通過這樣的季銨化作用得到可水或油溶解的或分散的產品。典型的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽等。適當時，更多的藥學上可接受的鹽包括採用帶有相反電荷的離子，諸如滷化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的無毒性的銨、季銨和胺陽離子鹽。

如上所描述的，本發明藥學上可接受的組合物另外包含藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物，如本文使用的，包括任何的和所有的溶劑、稀釋劑或其它液體溶媒、分散或混懸輔助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、滑潤劑等，與所需的具體劑型相稱。E.W.Martin編著的雷氏藥學大全(Remington′sPharmaceutical Sciences)第十六版(Mack出版公司，Easton，Pa.，1980)公開了多種用於配製藥學上可接受的組合物的載體及其製備的已知技術。除非任何常規載體介質與本發明化合物不相容，諸如通過產生任何不想要的生物學效應，或另外以有害的方式與藥學上可接受的組合物中的任何成分發生相互作用，其使用預期在本發明範圍內。可作為藥學上可接受的載體的原料的一些實例包括，但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白，諸如人血清白蛋白，緩衝物質，諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質，諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、糖類諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉末化黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑諸如可可酯和栓劑用蠟；油類諸如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；乙二醇；諸如丙二醇或聚乙二醇；酯類諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏(Ringer′s)溶液；乙醇和磷酸鹽緩衝溶液，和其它無毒性的適配滑潤劑諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑，依據配藥師的判斷，防腐劑和抗氧化劑也可存在於組合物中。

在又一方面，本發明提供治療涉及ABC轉運蛋白活性的病症、疾病或紊亂的方法。在某些實施方案，本發明提供治療涉及缺乏ABC轉運蛋白活性的病症、疾病或紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的患者，優選哺乳動物包含式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物的組合物。

在某些優選的實施方案中，本發明提供治療以下疾病的方法，所述疾病是囊性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白質C缺乏、1型遺傳性血管性水腫、脂質代謝過程缺陷，諸如家族性高膽固醇血症、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體貯積病，諸如I-細胞疾病/假胡爾勒氏病(Pseudo-Hurler)、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-薩病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克-納症候群(Crigler-Najjar)、多發性內分泌病/高胰島素血症、糖尿病、拉龍侏儒、髓過氧化物酶缺乏、原發性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺功能亢進症、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神經生理性尿崩症、腎原性尿崩症、進行性神經性肌萎縮症候群、佩-梅病、神經退行性疾病，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、皮克病、幾種多聚穀氨醯胺神經性障礙，諸如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髓和延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症和強直性肌營養不良，以及海綿狀腦病，諸如遺傳性克-雅病(源於朊病毒蛋白質代謝過程缺陷)、法布裡病、施特勞斯納病、分泌性腹瀉、多囊性腎病、慢性阻塞性肺病(COPD)、乾眼病和斯耶格倫氏症候群，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的、包含式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物或以上所列出的其優選實施方案的組合物的步驟。

依據備選的優選的實施方案，本發明提供治療囊性纖維化的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的、包含式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物或其以上所列出的優選的實施方案的組合物的步驟。

依據本發明。化合物或藥學上可接受的組合物的「有效量」是有效治療以下一種或多種疾病或減輕它們的嚴重程度的量，所述疾病是囊性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白質C缺乏、1型遺傳性血管性水腫、脂質代謝過程缺陷，諸如家族性高膽固醇血症、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體貯積病，諸如I-細胞疾病/假胡爾勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-薩病、II型克-納症候群、多發性內分泌病/高胰島素血症、糖尿病、拉龍侏儒、髓過氧化物酶缺乏、原發性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺功能亢進症、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神經生理性尿崩症、腎原性尿崩症、進行性神經性肌萎縮症候群、佩-梅病、神經退行性疾病，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、皮克病、幾種多聚穀氨醯胺神經性障礙，諸如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髓和延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症和強直性肌營養不良，以及海綿狀腦病，諸如遺傳性克-雅病、法布裡病、施特勞斯納病、分泌性腹瀉、多囊性腎病、慢性阻塞性肺病(COPD)、乾眼病和斯耶格倫氏症候群。

依據本發明方法，可使用有效治療以下一種或多種疾病或減輕它們的嚴重程度的任何量和任何給藥途徑，給予本化合物和組合物，所述疾病是囊性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白質C缺乏、1型遺傳性血管性水腫、脂質代謝過程缺陷，諸如家族性高膽固醇血症、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體貯積病，諸如I-細胞疾病/假胡爾勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-薩病、II型克-納症候群、多發性內分泌病/高胰島素血症、糖尿病、拉龍侏儒、髓過氧化物酶缺乏、原發性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺功能亢進症、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神經生理性尿崩症、腎原性尿崩症、進行性神經性肌萎縮症候群、佩-梅病、神經退行性疾病，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、皮克病、幾種多聚穀氨醯胺神經性障礙，諸如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髓和延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症和強直性肌營養不良，以及海綿狀腦病，諸如遺傳性克-雅病、法布裡病、施特勞斯納病、分泌性腹瀉、多囊性腎病、慢性阻塞性肺病(COPD)、乾眼病和斯耶格倫氏症候群。

所需要的精確量將依據患者與患者之間的差異而有所不同，這取決於種屬、年齡和患者的一般狀況、感染的嚴重程度、具體的藥劑、其給藥模式等。優選以易於給藥和均一劑量的劑量單位形式配製本發明化合物。如本文使用的表達「劑量單位形式」指適於被治療患者的物理離散的藥物單位。然而，應該理解，本發明化合物和組合物的每天總用量將由主治醫生在合理的醫學判斷範圍內決定。針對任何具體患者或生物體的特定的有效劑量水平將有賴於多種因素，包括被治療的紊亂和紊亂的嚴重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥次數、給藥途徑和所使用的特定化合物的排洩速率；治療持續時間；與所用特定化合物聯合或同時使用的藥物等醫學領域熟悉的因素。如本文使用的，術語「患者」指動物，優選哺乳動物，且更優選人。

可依據被治療的感染的嚴重程度，經口服、直腸、胃腸外、腦室內(intracisternally)、陰道內、腹膜內、局部(如通過粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰下(bucally)、作為口或鼻噴霧劑等，給予人和其它動物本發明的藥學上可接受的組合物。在某些實施方案，可按患者體重計以每天約0.01mg/kg至約50mg/kg，優選約1mg/kg至約25mg/kg的劑量水平，一天一次或多次，經口服或胃腸外給予本發明化合物，以獲得需要的治療效應。

用於口服給藥的液體劑型包括，但不限於藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物，液體劑中可含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了稀釋劑，口服組合物還可包括輔助劑，諸如潤溼劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。

可依據已知技術，使用適宜的分散劑或潤溼劑和助懸劑配製可注射的製劑，例如，滅菌可注射的水性的或油質的混懸液。滅菌可注射製劑還可為在無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射的溶液劑、混懸劑或乳劑，例如，作為在1，3-丁二醇中的溶液劑。在可使用的可接受的溶媒和溶劑中的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的、不易揮發的油常規用作溶劑或助懸介質。為此目的，可使用的任何溫和的、不易揮發的油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸諸如油酸用於可注射製劑中。

可注射的製劑可為已滅菌的，例如，通過用截留細菌的濾器過濾，或在用前通過將殺菌劑與以可溶解或分散於滅菌水或其它滅菌的可注射的介質中的滅菌固體組合物的形式混合實現。

為了延長本發明化合物的效應，經常值得做的是減緩化合物由皮下或肌肉注射的吸收。此可通過使用水溶性差的結晶的或非結晶原料的液體混懸液實現。那麼，化合物的吸收速率依賴於其溶解速率，轉而依賴於其晶體大小和晶形。或者，胃腸外給藥的化合物形式的延遲吸收，通過將化合物溶解或懸浮於油性溶媒中實現。通過在生物可降解的聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基質而製備可注射的貯庫(depot)形式。依賴於化合物對聚合物的比率和所用的具體聚合物的性質，可控制化合物的釋放速率。其它生物可降解的聚合物的實例，包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通過將化合物包封在與肌體組織相容的脂質體或微乳劑中，製備貯庫型可注射製劑。

用於直腸或陰道給藥的組合物優選栓劑，其可通過將本發明化合物與適宜的無刺激性賦形劑或載體混合製備，所述賦形劑或載體為諸如在室溫下為固體而在體溫下為液體並因此在直腸或陰道腔熔化並釋放活性化合物的可可酯、聚乙二醇或栓劑用蠟。

用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的、藥學上可接受的賦形劑或載體混合，所述賦形劑或載體為諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增補劑諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，b)粘合劑，例如，羧甲基纖維素、藻酸、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，c)溼潤劑諸如丙三醇，d)崩解劑諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻聚劑(retarding agents)諸如石蠟，f)吸收加速劑諸如季銨化合物，g)潤溼劑，例如，十六烷基醇和丙三醇單硬脂酸酯，h)吸收劑諸如高嶺土和斑脫土和i)滑潤劑諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙烯乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型中還可包含緩衝劑。

相似類型的固體組合物也可在使用這樣的賦形劑如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙烯乙二醇等的軟和硬填充的明膠膠囊劑中用作填充劑。可用包衣材料和外殼諸如腸溶衣材料以及製藥領域熟悉的其它包衣材料，製備片劑、糖衣丸劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型。它們可任選含有遮光劑並且還為一組合物，它們在腸道的某一部分，任選以延時的方式，僅或優先釋放活性成分。可使用的包埋組合物的實例包括聚合體物質和蠟。相似類型固體組合物還可也可在使用這樣的賦形劑如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充的明膠膠囊劑中用作填充劑。

活性化合物還可與以上提到的一個或更多個賦形劑形成微囊形式。可用包衣材料和外殼諸如腸溶衣材料、控制釋放包衣材料以及製藥領域熟悉的其它包衣材料，製備片劑、糖衣丸劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型。在這樣的固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或澱粉混合。在常規實踐中，這樣的劑型除包含惰性稀釋劑外，還可包含另外的物質，如，成片滑潤劑和其它成片輔劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型中還可包含緩衝劑。它們可任選含有遮光劑並且還可為一組合物，它們在腸道的某一部分，任選以延時的方式，僅或優先釋放活性成分。可使用的包埋組合物的實例包括聚合體物質和蠟。

用於局部或透皮給藥的本發明化合物劑型，包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼片劑。活性成分與藥學上可接受的載體以及如可需要時任何必需的防腐劑或緩衝劑在滅菌條件下混合。眼用製劑、滴耳劑和滴眼劑也預期包含在本發明範圍內。再有，本發明包括在提供控制傳遞化合物至體內方面具有更多優勢的透皮貼片的應用。通過將化合物溶解或分散在適當的介質中，製備這樣的劑型。還可使用吸收促進劑以增加化合物透過皮膚。通過或者提供速率控制膜或者通過使化合物分散於聚合物基質或凝膠中，可控制速率。

如以上特別描述的那樣，本發明化合物用作ABC轉運蛋白調節劑。因此，不希望受任何特殊理論的束縛，該化合物和組合物特別用於治療涉及ABC轉運蛋白過度活動或不活動的疾病、病症或紊亂或減輕它們的嚴重程度。當ABC轉運蛋白過度活動或不活動涉及具體疾病、病症或紊亂時，則該疾病、病症或紊亂也可被稱為「ABC轉運蛋白-介導的疾病、病症或紊亂」。因此，在另一個方面，本發明提供用於治療在疾病狀態中涉及ABC轉運蛋白過度活動或不活動的疾病、病症或紊亂或減輕它們的嚴重程度的方法。

可依據本領域通常描述的和本文實施例中描述的方法，分析用於本發明中作為ABC轉運蛋白調節劑的化合物的活性。

還將意識到的是，可在聯合療法中使用本發明化合物和藥學上可接受的組合物，即可與一個或更多個其它需要的療法或醫療程序(medical procedures)同時、在所述療法或醫療程序之前或之後給予化合物和藥學上可接受的組合物。在聯合方案中使用的具體的療法(治療或程序)的聯合，將考慮其與需要的治療和/或程序的兼容性以及考慮所需達到的治療效應。還將意識到的是，所使用的療法可在相同的疾病(例如，可與另一個用於治療相同疾病的藥物同時給予本發明化合物)上實現想要的效應，或者，它們可達到不同的效應(如，控制任何不良反應)。如本文使用的，正常給予以治療或預防特定疾病或病症的另外的治療劑，已知為「適於被治療的疾病或病症」的。

存在於本發明組合物中的另外的治療劑的數量，將只是將正常地給予的包含作為唯一活性劑的該治療劑的組合物的數量。優選地，在目前公開的組合物中的另外的治療劑的數量，將在正常地存在於組合物的數量的約50％-100％的範圍內，所述組合物包含作為唯一治療活性劑的該藥物。

還可將本發明化合物或其藥學上可接受的組合物整合進用於對可植入性裝置，諸如假體(prostheses)、人工瓣膜、人造血管、支架和導管進行包被的組合物中。因此，在另一個方面，本發明包括用於包被植入裝置的組合物，所述組合物包含如在以上一般描述的以及本文以類別和亞類描述的本發明化合物，和適宜用於包被所述可植入性裝置的載體。在又一方面，本發明包括用組合物包被的可植入裝置，所述組合物包含如在以上一般描述的以及本文以類別和亞類描述的本發明化合物，和適用於包被可植入裝置的載體。適宜的包衣材料和包被的植入裝置的一般製劑在美國專利6,099,562；5,886,026；以及5,304,121中描述。包衣材料典型地為生物相容性聚合材料，諸如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯基乙酸乙烯酯及其混合物。包衣材料可任選再用適宜的氟代矽酮、聚多糖、聚乙烯乙二醇、磷脂或其組合塗層最外層而被包被(topcoat)，以賦予組合物的控釋特性。

本發明的另一個方面涉及調節生物樣品或患者(如，體外或體內)中的ABC轉運蛋白活性，所述方法包括給予患者式I化合物或包含所述化合物的組合物，或者使所述生物樣品與式I化合物或包含所述化合物的組合物接觸。如本文使用的，術語「生物樣品」包括，但不限於細胞培養物或其提取物；從哺乳動物獲得的活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其它體液或其提取物。

生物樣品中的ABC轉運蛋白活性的調節用於為本領域技術人員已知的多種目的。這樣的目的的實例包括，但不限於ABC轉運蛋白在生物和病理現象中的研究；以及比較評價新的ABC轉運蛋白調節劑。

在又一個實施方案中，提供在體外或體內調節陰離子通道活性的方法，所述方法包括使所述通道與式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物接觸的步驟。在優選的實施方案中，所述陰離子通道是氯通道或碳酸氫根通道。在其它優選的實施方案中，所述陰離子通道是氯通道。

依據備選的實施方案，本發明提供增加細胞膜中功能性ABC轉運蛋白數量的方法，所述方法包括使所述細胞與式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物接觸的步驟。如本文使用的，術語「功能性ABC轉運蛋白」指能夠具有轉運活性的ABC轉運蛋白。在優選的實施方案中，所述功能性ABC轉運蛋白是CFTR。

依據另一個優選的實施方案，通過測量跨膜電位檢測ABC轉運蛋白的活性。在生物樣品測量跨膜電位的方法可使用本領域任何已知方法，諸如光感膜電位測試法(optical membrane potential assay)或其它的電生理學方法。

光感膜電位測試法利用由Gonzalez和Tsien(參見，Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1995)「單個細胞中由螢光能量共振轉移的電壓感應」(＂Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells＂)Biophys J 69(4)1272-80和Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1997)「使用螢光能量共振轉移的改良的細胞膜電位指示劑」(＂Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescenceresonance energy transfer＂)Chem Biol 4(4)269-77)描述的電壓敏感性FRET傳感器，聯合應用測量螢光變化的儀器，諸如電壓/離子探針讀表(Voltage/Ion Probe Reader)(VIPR)(參見，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等(1999)「基於細胞的分析和用於掃描離子通道標靶的儀器」(＂Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channeltargets＂)Drug Discov Today 4(9)431-439)進行。

這些電壓敏感性測試基於膜-溶性、電壓敏感性染料，DiSBAC2(3)與連接至質膜的外層(outer leaflet)並作為FRET供體的螢光磷脂，CC2-DMPE之間的螢光能量共振轉移(FRET)的變化。膜電位(Vm)的變化引起帶負電荷的DiSBAC2(3)通過質膜重新分布，並且因此使自CC2-DMPE的能量轉移的量發生變化。可使用VIPRTM II監測螢光發射的變化，VIPRTM II是一體化的液體處理器(integrated liquidhandler)和設計在96-或384-孔微滴定板中實施細胞基篩選技術(cell-based screens)的螢光檢測器。

在另一個方面，本發明提供用於在體外或體內、在生物樣品中檢測ABC轉運蛋白或其片段活性的試劑盒，所述試劑盒包含(i)由式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物或任何上述實施方案組成的組合物；和(ii)使用說明書，用於說明如何a)使該組合物與生物樣品接觸；以及b)檢測所述ABC轉運蛋白或其片段的活性。在一個實施方案中，所述試劑盒還包含使用說明書，用於說明如何a)使另外的組合物與生物樣品接觸；b)在有所述另外的化合物的存在下，檢測所述ABC轉運蛋白或其片段的活性；和c.)將在另外的化合物的存在下的ABC轉運蛋白的活性，與存在式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)組合物下ABC轉運蛋白的密度進行比較。優選的實施方案中，試劑盒用於測定CFTR的密度。

為了更全面地理解本文描述的本發明，提出以下實施例。應該理解這些實施例僅僅是用於舉例說明的目的，並以任何方式構成對本發明的限制。

VI.製備和實施
通用方法I羧酸構件

將苄基三乙基氯化銨(0.025當量)和適宜的二滷代化合物(2.5當量)加入到取代的苯基乙腈中。將該混合物於70℃加熱，然後將50％氫氧化鈉(10當量)緩慢加入到該混合物中。將反應物於70℃攪拌12-24小時，以確保環烷基部分形成的完成，然後於130℃加熱24-48小時，以確保完成由腈向羧酸的轉化。深棕色/黑色反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷提取3次，以除去副產物。鹼性水溶液用濃鹽酸酸化至pH小於1，在pH 4時開始形成沉澱，過濾沉澱物並用1M鹽酸洗滌2次。使固體物質溶於二氯甲烷並用1M鹽酸提取2次，用飽和氯化鈉水溶液提取1次。有機溶液經硫酸鈉乾燥並蒸發至幹，得到環烷基羧酸。收率和純度通常大於90％。

實施例11-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-環丙烷羧酸

將2-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈(5.10g 31.7mmol)、1-溴-2-氯-乙烷(9.00mL 109mmol)和苄基三乙基氯化銨(0.181g，0.795mmol)的混合物於70℃加熱，然後將50％(wt./wt.)氫氧化鈉水溶液(26mL)緩慢加入到該混合物中。於70℃攪拌該反應物24小時，然後於130℃加熱48小時。深棕色反應混合物用水(400mL)稀釋，用等體積的乙酸乙酯提取1次並用等體積的二氯甲烷提取1次。鹼性水溶液用濃鹽酸酸化至pH小於1，過濾沉澱物並用1M鹽酸洗。使固體物質溶於二氯甲烷(400mL)，用等體積的1M鹽酸提取2次，用飽和氯化鈉水溶液提取1次。有機溶液經硫酸鈉乾燥並蒸發至幹，得到白色至淺灰白色固體(5.23g，80％)ESI-MS m/z計算值206.1，實測值207.1(M+1)+。保留時間2.37分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.07-1.11(m，2H)，1.38-1.42(m，2H)，5.98(s，2H)，6.79(m，2H)，6.88(m，1H)，12.26(s，1H).
通用方法II羧酸構件
Hal＝Cl，Br，I，所有其它變量如同本文的定義。

於70℃，將氫氧化鈉(50％水溶液，7.4當量)緩慢加入到適宜的苯基乙腈、苄基三乙基氯化銨(1.1當量)和適宜的二滷代化合物(2.3當量)的混合物中。於70℃，將該混合物攪拌過夜，反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯提取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至幹，得到粗品環丙烷甲腈，其直接用於下一步驟。

使粗品環丙烷甲腈在10％氫氧化鈉水溶液(7.4當量)中回流2.5小時。冷卻的反應混合物用乙醚(100mL)洗滌，水相用2M鹽酸酸化至pH2。過濾沉澱的固體，得到環丙烷羧酸，為白色固體。

通用方法III羧酸構件

實施例21-(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷羧酸

2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲基酯
於75℃(油浴溫度)，將5-溴-2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(11.8g，50.0mmol)和四(三苯膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4、5.78g，5.00mmol]在含有乙腈(30mL)和三乙胺(10mL)的甲醇(20mL)溶液在一氧化碳氣氛(55PSI)下攪拌15小時。過濾冷卻的反應混合物並將濾液蒸發至幹。殘留物經矽膠柱層析純化，得到粗品2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲基酯(11.5g)，其直接用於下一步驟。


(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇
於0℃，將溶於20mL無水四氫呋喃(THF)的粗品2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲基酯(11.5g)緩慢加入到氫化鋰鋁(4.10g，106mmol)在無水THF(100mL)中的懸浮液中。然後使該混合物升溫至室溫。於室溫下攪拌1小時後，使該混合物冷卻至0℃並用水(4.1g)處理，隨後用氫氧化鈉(10％水溶液，4.1mL)處理。過濾得到的漿狀物並用THF洗滌。使合併的濾液蒸發至幹，殘留物經矽膠柱層析純化，得到(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇(7.2g，38mmol，76％經兩步)，為無色油狀物。


5-氯代甲基-2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯
於0℃，將亞硫醯氯(45g，38mmol)緩慢加入到(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇(7.2g，38mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。將得到的混合物於室溫下攪拌過夜，然後蒸發至幹。使殘留物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)之間。分離的含水層用二氯甲烷(150mL)提取和有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至幹，得到粗品5-氯代甲基-2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(4.4g)，其直接用於下一步驟。


(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈
將粗品5-氯代甲基-2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(4.4g)和氰化鈉(1.36g，27.8mmol)在二甲亞碸(50mL)中的混合物於室溫下攪拌過夜。。將反應混合物傾入冰中，用乙酸乙酯(300mL)提取。有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至幹，得到粗品(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(3.3g)，其直接用於下一步驟。


1-(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈
於70℃，將氫氧化鈉(50％水溶液，10mL)緩慢加入到粗品(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈，苄基三乙基氯化銨(3.00g，15.3mmol)和1-溴-2-氯代乙烷(4.9g，38mmol)的混合物中。

於70℃，將該混合物攪拌過夜，然後用水稀釋(30mL)反應混合物，並用乙酸乙酯提取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至幹，得到粗品1-(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈，其直接用於下一步驟。


1-(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷羧酸
將1-(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈(得自最後步驟的粗品)在10％氫氧化鈉水溶液(50mL)回流2.5小時。冷卻的反應混合物用乙醚(100mL)洗滌，水相用2M鹽酸酸化至pH 2。過濾沉澱的固體，得到1-(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷羧酸，為白色固體(0.15g，1.6％經四步)。ESI-MS m/z計算值242.04，實測值241.58(M+1)+；1H NMR(CDCl3)δ 7.14-7.04(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，1.74-1.64(m，2H)，1.26-1.08(m，2H)。

實施例32-(2，2-二甲基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈

(3，4-二羥基-苯基)-乙腈
於-78℃、N2下，向苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-乙腈(0.50g，3.1mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中滴加入BBr3(0.78g，3.1mmol)。使該混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌過夜。將H2O(10mL)加入以猝滅反應，分離CH2Cl2層。含水層用CH2Cl2(2×7mL)提取。合併的有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯5:1)，得到(3，4-二羥基-苯基)-乙腈(0.25g，54％)，為白色固體。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.07(s，1H)，8.95(s，1H)，6.68-6.70(m，2H)，6.55(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.32(s，2H)。


2-(2，2-二甲基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈
向(3，4-二羥基-苯基)-乙腈(0.20g，1.3mmol)的甲苯(4mL)溶液中加入2，2-二甲氧基-丙烷(0.28g，2.6mmol)和TsOH(0.010g，0.065mmol)。將該混合物回流加熱過夜。蒸發反應混合物以除去溶劑，使殘留物溶於乙酸乙酯。有機層用NaHCO3溶液、H2O。鹽酸洗滌，經Na2SO4乾燥。減壓蒸發溶劑，得到殘留物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(2，2-二甲基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈(40mg，20％).1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.68-6.71(m，3H)，3.64(s，2H)，1.67(s，6H)。

實施例41-(3，4-二羥基-苯基)-環丙烷羧酸

1-(3，4-二-苄氧基-苯基)-環丙烷甲腈
向(n-C4H9)4NBr(0.50g，1.5mmol)、甲苯(7mL)和(3，4-二-苄氧基-苯基)-乙腈(14g，42mmol)在NaOH(50g)和H2O(50mL)中的混合物中加入BrCH2CH2Cl(30g，0.21mol)。將該反應混合物於50℃攪拌5小時，然後使冷卻至室溫。加入甲苯(30mL)，分離有機層並用H2O、鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥並濃縮。殘留物經矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到1-(3，4-二-苄氧基-苯基)-環丙烷甲腈(10g，66％)。1H NMR(DMSO 300MHz)δ 7.46-7.30(m，10H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.12(d，J＝7.5Hz，4H)，1.66-1.62(m，2H)，1.42-1.37(m，2H)。


1-(3，4-二羥基-苯基)-環丙烷甲腈
在氮氣氛下，向1-(3，4-二-苄氧基-苯基)-環丙烷甲腈(10g，28mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C(0.5g)。在氫氣氛(1atm)下，於室溫攪拌該混合物4h。通過硅藻土墊濾除催化劑，真空蒸發濾液，得到1-(3，4-二羥基-苯基)-環丙烷甲腈(4.5g，92％)。1H NMR(DMSO 400MHz)δ 9.06(br s，2H)，6.67-6.71(m，2H)，6.54(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，1.60-1.57(m，2H)，1.30-1.27(m，2H)。


1-(3，4-二羥基-苯基)-環丙烷羧酸
向NaOH(20g，0.50mol)的H2O(20mL)溶液中加入1-(3，4-二羥基-苯基)-環丙烷甲腈(4.4g，25mmol)。將該混合物回流加熱3小時，然後使冷卻至室溫。用HCl(0.5N)將該混合物中和至pH3-4並用乙酸乙酯(20mL×3)提取。合併的有機層用水、鹽酸洗滌，經無水MgSO4乾燥並真空濃縮，得到1-(3，4-二羥基-苯基)-環丙烷羧酸(4.5g粗品)。經製備型HPLC從900mg粗品獲得500mg純的1-(3，4-二羥基-苯基)-環丙烷羧酸。1H NMR(DMSO，300MHz)δ 12.09(br s，1H)，8.75(br s，2H)，6.50-6.67(m，3H)，1.35-1.31(m，2H)，1.01-0.97(m，2H)。

實施例51-(2-氧代-2，3-二氫苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-羧酸

1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯
於室溫下，向1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸(50g，0.26mol)的MeOH(500mL)溶液中加入甲苯-4-磺酸一水合物(2.5g，13mmol)。將該反應混合物回流加熱20小時。真空蒸發除去MeOH，加入EtOAc(200mL)。有機層用飽和NaHCO3水溶液(100mL)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(53g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.25-7.27(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.62(s，3H)，1.58(q，J＝3.6Hz，2H)，1.15(q，J＝3.6Hz，2H)。


1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯
於0℃，向1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(30.0g，146mmol)的Ac2O(300mL)溶液中加入HNO3(14.1g，146mmol，65％)的AcOH(75mL)溶液。於0～5℃將反應混合物攪拌3小時，然後於0℃滴加入HCl水溶液(20％)。得到的混合物用EtOAc(200mL×3)提取。有機層用飽和NaHCO3水溶液，然後用鹽水順序洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(36.0g，98％)，其直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.84(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.65(s，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.22-1.18(m，2H)。


1-(4-羥基-3-硝基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯
於-70℃，向1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-環丙烷-羧酸甲基酯(10.0g，39.8mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入BBr3(12.0g，47.8mmol)。於-70℃將該混合物攪拌1小時，然後使溫熱至-30℃並於該溫度下攪拌3小時。於-20℃滴加入水(50mL)，使得到的混合物升溫至室溫，然後將其用EtOAc(200mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得到1-(4-羥基-3-硝基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(8.3g，78％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.5(s，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.20-1.15(m，2H)。


1-(3-氨基-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯
在氮氣氛下，向1-(4-羥基-3-硝基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(8.3g，35mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入阮內鎳(0.8g)。在氫氣氛(1atm)下，於35℃將該混合物攪拌8小時。通過硅藻土墊濾除催化劑，真空蒸發濾液，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯1:1)，得到1-(3-氨基-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(5.3g，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.77(s，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.55-1.52(m，2H)，1.15-1.12(m，2H)

1-(2-氧代-2，3-二氫-苯並噁唑-5-基)-環丙烷羧酸甲基酯
於室溫下，向1-(3-氨基-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(2.0g，9.6mmol)的THF(40mL)溶液中加入三光氣(4.2g，14mmol)。於該溫度下將該混合物攪拌20分鐘，然後於0℃滴加入水(20mL)。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-(2-氧代-2，3-二氫-苯並噁唑-5-基)-環丙烷羧酸甲基酯(2.0g，91％)，其直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.66(s，1H)，7.13-7.12(m，2H)，7.07(s，1H)，3.66(s，3H)，1.68-1.65(m，2H)，1.24-1.20(m，2H)。


1-(2-氧代-2，3-二氫苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷羧酸
於室溫下，向1-(2-氧代-2，3-二氫-苯並噁唑-5-基)-環丙烷羧酸甲基酯(1.9g，8.1mmol)的MeOH(20mL)和水(2mL)溶液中分批加入LiOH.H2O(1.7g，41mmol)。於50℃，將該反應混合物攪拌20小時。真空蒸發除去MeOH，然後加入水(100mL)和EtOAc(50mL)。分離含水層，用HCl(3mol/L)酸化並用EtOAc(100mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-(2-氧代-2，3-二氫苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷羧酸(1.5g，84％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ 12.32(brs，1H)，11.59(brs，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，1.44-1.41(m，2H)，1.13-1.10(m，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)218.1。

實施例61-(6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷羧酸

2-氟-4，5-二羥基-苯甲醛
於-78℃、氮氣氛下，向2-氟-4，5-二甲氧基-苯甲醛(3.00g，16.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的攪拌的懸浮液中滴加入BBr3(12.2mL，130mmol)。加入後，使該混合物溫熱至-30℃並於該溫度下攪拌5h。將反應混合物傾入冰水中，通過過濾收集沉澱的固體，用二氯甲烷洗滌，得到2-氟-4，5-二羥基-苯甲醛(8.0g)，其直接用於下一步驟

6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛向2-氟-4，5-二羥基-苯甲醛(8.0g)和BrClCH2(24.8g，190mmol)在無水DMF(50mL)中的攪拌溶液中分批加入Cs2CO3(62.0g，190mmol)。於60℃，將得到的混合物攪拌過夜，然後傾入水中。用EtOAc(200mL×3)提取該混合物。合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並且真空蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(5-20％乙酸乙酯/石油醚)，得到6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛(700mg，兩步收率24％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.19(s，1H)，7.23(d，J＝5.6，1H)，6.63(d，J＝9.6，1H)，6.08(s，2H)

6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇
於0℃，向6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛(700mg，4.2mmol)在MeOH(50mL)中的攪拌溶液中分批加入NaBH4(320mg，8.4mmol)。於此溫度下將該混合物攪拌30min，然後真空濃縮，得到殘留物。使殘留物溶於EtOAc，有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到(6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇(650mg，92％)，其直接用於下一步驟

5-氯代甲基-6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯
於0℃，將(6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇(650mg，3.8mmol)分批加入到SOCl2(20mL)。使該混合物升溫至室溫1h，然後回流加熱1h。過量的SOCl2經減壓蒸發，得到粗產物，其用sat.NaHCO3溶液鹼化至pH～7。含水層用EtOAc(50mL×3)提取。合併的有機層經Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到5-氯代甲基-6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(640mg，90％)，其直接用於下一步驟。


(6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈
於30℃，將5-氯代甲基-6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(640mg，3.4mmol)和NaCN(340mg，6.8mmol)在DMSO(20mL)中的混合物攪拌1h，然後傾入水中。用EtOAc(50mL×3)提取該混合物。合併的有機層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到(6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(530mg，70％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.82(d，J＝4.8，1H)，6.62(d，J＝5.4，1H)，5.99(s，2H)，3.65(s，2H)。


1-(6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈
向一燒瓶中裝入水(10mL)，接著在5分鐘期間內分3次快速加入NaOH(10g，0.25mol)。使該混合物冷卻至室溫。隨後，向該燒瓶中裝入甲苯(6mL)、溴化四丁基-銨(50mg，0.12mmol)、(6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(600mg，3.4mmol)和1-溴-2-氯代乙烷(1.7g，12mmol)。於50℃，將該混合物劇烈攪拌過夜。向冷卻的燒瓶中裝入另外的甲苯(20mL)。分離有機層並用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。真空除去有機層，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到1-(6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈(400mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.61(d，J＝9.3Hz，1H)，5.98(s，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.31-1.27(m，2H)

1-(6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷羧酸
於100℃，將1-(6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈(400mg，0.196mmol)和10％ NaOH(10mL)的混合物攪拌過夜。反應物冷卻後，加入5％ HCl直至pH<5，然後將EtOAc(30mL)加入到反應混合物中。分離各層，真空蒸發合併的有機層，得到1-(6-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷羧酸(330mg，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.2(s，1H)，6.87-6.85(m，2H)，6.00(s，1H)，1.42-1.40(m，2H)，1.14-1.07(m，2H)。

實施例71-(苯並呋喃-5-基)環丙烷羧酸

1-[4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
於0℃，向1-(4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(15.0g，84.3mmol)在DMF(50mL)的攪拌溶液中加入氫化鈉(6.7g，170mmol，60％在礦物油中)。氫氣發生停止後，將2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷(16.5g，84.3mmol)滴加入反應混合物中。於160℃攪拌反應物15小時。將反應混合物傾入冰(100g)中並用CH2Cl2提取。合併的有機物經Na2SO4乾燥。真空蒸發溶劑，得到1-[4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(10g)，其無須純化而直接用於下一步驟。


1-苯並呋喃-5-基-環丙烷羧酸
於室溫下，向1-[4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(20g，～65mmol)在二甲苯(100mL)的懸浮液中加入PPA(22.2g，64.9mmol)。將該混合物回流加熱(140℃)1小時，然後使其冷卻至室溫並從PPA中輕輕倒出。真空蒸發溶劑，得到粗產物，將其經製備型HPLC純化，得到1-(苯並呋喃-5-基)環丙烷羧酸(1.5g，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.25(br s，1H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝11.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.4，11.2Hz，1H)，6.89(d，J＝1.6Hz，1H)，1.47-1.44(m，2H)，1.17-1.14(m，2H)。

實施例81-(2，3-二氫苯並呋喃-6-基)環丙烷羧酸

於室溫下，向1-(苯並呋喃-6-基)環丙烷羧酸(370mg，1.8mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入PtO2(75mg，20％)。在氫氣氛(1atm)下，於20℃攪拌反應混合物3天。過濾反應混合物並真空蒸發溶劑，得到粗產物，將其經製備型HPLC純化，得到1-(2，3-二氫苯並呋喃-6-基)環丙烷羧酸(155mg，42％)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ 7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.55(t，J＝8.7Hz，2H)，3.18(t，J＝8.7Hz，2H)，1.56-1.53(m，2H)，1.19-1.15(m，2H)。

實施例91-(3，3-二甲基-2，3-二氫苯並呋喃-5-基)環丙烷羧酸

1-(4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯
向1-(4-甲氧基苯基)環丙烷羧酸甲基酯(10.0g，48.5mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入在冰水浴中的EtSH(16mL)。於0℃攪拌該混合物20分鐘，然後於0℃緩慢加入AlCl3(19.5g，0.15mmol)。於0℃將該混合物攪拌30min。將該反應混合物傾入冰水中，分離有機層，含水層用二氯甲烷(50mL×3)提取。合併的有機層用H2O、鹽水先後洗滌，經Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-(4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(8.9g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20-7.17(m，2H)，6.75-6.72(m，2H)，5.56(s，1H)，3.63(s，3H)，1.60-1.57(m，2H)，1.17-1.15(m，2H)。


1-(4-羥基-3，5-二碘-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯
向1-(4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(8.9g，46mmol)的CH3CN(80mL)溶液中加入NIS(15.6g，69mmol)。於室溫下攪拌該混合物1小時。濃縮反應混合物，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到1-(4-羥基-3，5-二碘-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(3.5g，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.65(s，2H)，5.71(s，1H)，3.63(s，3H)，1.59-1.56(m，2H)，1.15-1.12(m，2H)。


1-[3，5-二碘-4-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯
於20℃，將1-(4-羥基-3，5-二碘-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(3.2g，7.2mmol)、3-氯-2-甲基-丙烯(1.0g，11mmol)、K2CO3(1.2g，8.6mmol)、NaI(0.1g，0.7mmol)在丙酮(20mL)中的混合物攪拌過夜。濾除固體，真空濃縮濾液，得到1-[3，5-二碘-4-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-環丙烷-羧酸甲基酯(3.5g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.75(s，2H)，5.26(s，1H)，5.06(s，1H)，4.38(s，2H)，3.65(s，3H)，1.98(s，3H)，1.62-1.58(m，2H)，1.18-1.15(m，2H)。


1-(3，3-二甲基-2，3-二氫-苯並呋喃-5-基)-環丙烷羧酸甲基酯
向1-[3，5-二碘-4-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-環丙烷-羧酸甲基酯(3.5g，7.0mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入Bu3SnH(2.4g，8.4mmol)和AIBN(0.1g，0.7mmol)。將該混合物回流加熱過夜。真空下濃縮反應混合物，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到1-(3，3-二甲基-2，3-二氫-苯並呋喃-5-基)-環丙烷羧酸甲基酯(1.05g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.10-7.07(m，2H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.62(s，3H)，1.58-1.54(m，2H)，1.34(s，6H)，1.17-1.12(m，2H)。


1-(3，3-二甲基-2，3-二氫苯並呋喃-5-基)環丙烷羧酸
向1-(3，3-二甲基-2，3-二氫-苯並呋喃-5-基)-環丙烷羧酸甲基酯(1.0g，4.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入LiOH(0.40g，9.5mmol)。於40℃，將該混合物攪拌過夜。緩慢加入HCl(10％)以調節pH至5。得到的混合物用乙酸乙酯(10mL×3)提取。用鹽水洗滌提取物，經Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，粗產物經製備型HPLC純化，得到1-(3，3-二甲基-2，3-二氫苯並呋喃-5-基)環丙烷羧酸(0.37g，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.11-7.07(m，2H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，4.23(s，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.32(s，6H)，1.26-1.23(m，2H)。

實施例102-(7-甲氧基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈


3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸酯
於室溫下，向3，4，5-三羥基-苯甲酸甲基酯(50g，0.27mol)和Na2B4O7(50g)的水(1000mL)溶液中順序加入Me2SO4(120mL)和NaOH水溶液(25％，200mL)。於室溫下攪拌該混合物6小時，然後使其冷卻至0℃。通過加入濃H2SO4將該混合物酸化至pH～2，然後過濾。濾液用EtOAc(500mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(15.3g47％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。


7-甲氧基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲基酯
於80℃，向3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(15.3g，0.0780mol)的丙酮(500mL)溶液中加入CH2BrCl(34.4g，0.270mol)和K2CO3(75.0g，0.540mol)。將得到的混合物回流加熱4h。使該混合物冷卻至室溫，濾除固體K2CO3。減壓濃縮濾液，使殘留物溶於EtOAc(100mL)。有機層用水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並減壓蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到7-甲氧基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲基酯(12.6g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.32(s，1H)，7.21(s，1H)，6.05(s，2H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)。


(7-甲氧基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)甲醇
於室溫下，向7-甲氧基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲基酯(14g，0.040mol)的THF(100mL)溶液中分批加入LiAlH4(3.1g，0.080mol)。將該混合物於室溫下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至0℃並用水(3.1g)和NaOH(10％，3.1mL)順序處理。濾除漿狀物並用THF洗滌。減壓蒸發合併的濾液，得到(7-甲氧基-苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)甲醇(7.2g，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.55(s，1H)，6.54(s，1H)，5.96(s，2H)，4.57(s，2H)，3.90(s，3H)。


6-(氯代甲基)-4-甲氧基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯
於0℃，向SOCl2(150mL)溶液分批加入(7-甲氧基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)甲醇(9.0g，54mmol)。將該混合物攪拌0.5h。過量的SOCl2經減壓蒸發，得到粗產物，將其用飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH～7.含水層用EtOAc(100mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並蒸發，得到6-(氯代甲基)-4-甲氧基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯(10g 94％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.58(s，1H)，6.57(s，1H)，5.98(s，2H)，4.51(s，2H)，3.90(s，3H)。


2-(7-甲氧基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈
於室溫下，向6-(氯代甲基)-4-甲氧基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯(10g，40mmol)的DMSO(100mL)溶液中加入NaCN(2.4g，50mmol)。將該混合物攪拌3h並傾入水(500mL)中。含水層用EtOAc(100mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並蒸發，得到粗產物，用乙醚洗滌之，得到2-(7-甲氧基苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈(4.6g，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.49(s，2H)，5.98(s，2H)，3.91(s，3H)，3.65(s，2H).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ148.9，143.4，134.6，123.4，117.3，107.2，101.8，101.3，56.3，23.1。

實施例112-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈

於-78℃，向t-BuOK(20.2g，0.165mol)的THF(250mL)懸浮液中加入TosMIC(16.1g，82.6mmol)的THF(100mL)溶液。將該混合物攪拌15分鐘，滴加入3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，51.9mmol)的THF(50mL)溶液進行處理並於-78℃繼續攪拌1.5小時，向冷卻的反應混合物加入甲醇(50mL)。將該混合物回流加熱30分鐘。除去溶劑，得到粗產物，使其溶於水(300mL)。含水層用EtOAc(100mL×3)提取。乾燥合併的有機層並減壓蒸發，得到粗產物，其經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-乙腈(5.0g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48-7.33(m，5H)，6.89-6.86(m，3H)，5.17(s，2H)，3.90(s，3H)，3.66(s，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 149.6，148.6，136.8，128.8，128.8，128.2，127.5，127.5，122.1，120.9，118.2，113.8，112.2，71.2，56.2，23.3。

實施例122-(3-(苄氧基)-4-氯代苯基)乙腈

(4-氯代-3-羥基-苯基)乙腈
於-78℃、N2下，將BBr3(17g，66mmol)緩慢加入到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(12g，66mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中。使反應溫度緩慢升至室溫。將該反應混合物攪拌過夜，然後傾入冰和水中。分離有機層，含水層用二氯甲烷(40mL×3)提取。合併的有機層用水、鹽酸洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到(4-氯-3-羥基-苯基)-乙腈(9.3g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，5.15(brs，1H)，3.72(s，2H)。


2-(3-(苄氧基)-4-氯代苯基)乙腈
向(4-氯-3-羥基-苯基)乙腈(6.2g，37mmol)的CH3CN(80mL)溶液中加入K2CO3(10g，74mmol)和BnBr(7.6g，44mmol)。於室溫下將該混合物攪拌過夜。濾除固體，真空下蒸發濾液。殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2-(3-(苄氧基)-4-氯代苯基)-乙腈(5.6g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48-7.32(m，6H)，6.94(d，J＝2Hz，2H)，6.86(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.71(s，2H)。

實施例132-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈

於-78℃，向t-BuOK(20.2g，0.165mol)的THF(250mL)懸浮液中加入TosMIC(16.1g，82.6mmol)的THF(100mL)溶液。將該混合物攪拌15分鐘，滴加入3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，51.9mmol)的THF(50mL)溶液繼續處理並於-78℃繼續攪拌1.5小時。向冷卻的反應混合物加入甲醇(50mL)。將該混合物回流加熱30分鐘。除去反應混合物的溶劑，得到粗產物，使其溶於水(300mL)。含水層用EtOAc(100mL×3)提取。乾燥合併的有機層並減壓蒸發，得到粗產物，其經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈(5.0g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48-7.33(m，5H)，6.89-6.86(m，3H)，5.17(s，2H)，3.90(s，3H)，3.66(s，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 149.6，148.6，136.8，128.8，128.8，128.2，127.5，127.5，122.1，120.9，118.2，113.8，112.2，71.2，56.2，23.3。

實施例142-(3-氯代-4-甲氧基苯基)乙腈

於-78℃，向t-BuOK(4.8g，40mmol)的THF(30mL)懸浮液中加入TosMIC(3.9g，20mmol)的THF(10mL)溶液。將該混合物攪拌10分鐘，滴加入3-氯-4-甲氧基-苯甲醛(1.7g，10mmol)的THF(10mL)溶液進行處理並於-78℃繼續攪拌1.5小時。向冷卻的反應混合物加入甲醇(10mL)。將該混合物回流加熱30分鐘。除去反應混合物的溶劑，得到粗產物，使其溶於水(20mL)。含水層用EtOAc(20mL×3)提取。乾燥合併的有機層並減壓蒸發，得到粗產物，其經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙腈(1.5g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.68(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 154.8，129.8，127.3，123.0，122.7，117.60，112.4，56.2，22.4。

實施例152-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙腈

於-78℃，向t-BuOK(25.3g，0.207mol)的THF(150mL)懸浮液中加入TosMIC(20.3g，0.104mol)的THF(50mL)溶液。將該混合物攪拌15分鐘，滴加入3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(8.00g，51.9mmol)的THF(50mL)溶液進行處理並於-78℃繼續攪拌1.5小時。向冷卻的反應混合物加入甲醇(50mL)。將該混合物回流加熱30分鐘。除去反應混合物的溶劑，得到粗產物，使其溶於水(200mL)。含水層用EtOAc(100mL×3)提取。乾燥合併的有機層並減壓蒸發，得到粗產物，其經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙腈(5.0g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.02-7.05(m，2H)，6.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.67(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 152.3，147.5，123.7，122.5，117.7，115.8，113.8，56.3，22.6。

實施例162-(4-氯代-3-甲氧基苯基)乙腈

氯代-2-甲氧基-4-甲基-苯
向2-氯-5-甲基-苯酚(93g，0.65mol)的CH3CN(700mL)溶液中加入CH3I(110g，0.78mol)和K2CO3(180g，1.3mol)。將該混合物於25℃攪拌過夜。濾除固體，真空蒸發濾液，得到1-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯(90g，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74-6.69(m，2H)，3.88(s，3H)，2.33(s，3H)。


4-溴代甲基-1-氯-2-甲氧基-苯
向1-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯(50g，0.32mol)的CCl4(350mL)溶液中加入NBS(57g，0.32mol)和AIBN(10g，60mmol)。將該混合物回流加熱3小時。真空蒸發溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到4-溴代甲基-1-氯-2-甲氧基-苯(69g，92％).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33-7.31(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，4.46(s，2H)，3.92(s，3H)。


2-(4-氯代-3-甲氧基苯基)乙腈
向4-溴代甲基-1-氯-2-甲氧基-苯(68.5g，0.290mol)的C2H5OH(90％，500mL)溶液中加入NaCN(28.5g，0.580mol)。將該混合物於60℃攪拌過夜。蒸發乙醇，使殘留物溶於H2O。用乙酸乙酯(300mL×3)提取該混合物。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯30:1)，得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(25g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36(d，J＝8Hz，1H)，6.88-6.84(m，2H)，3.92(s，3H)，3.74(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 155.4，130.8，129.7，122.4，120.7，117.5，111.5，56.2，23.5。

實施例171-(3-(羥基甲基)-4-甲氧基苯基)環丙烷羧酸

1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯
於室溫下，向1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸(50g，0.26mol)的MeOH(500mL)溶液中加入甲苯-4-磺酸一水合物(2.5g，13mmol)。將該反應混合物回流加熱20小時。真空蒸發除去MeOH，加入EtOAc(200mL)。有機層用飽和NaHCO3水溶液(100mL)和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(53g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.25-7.27(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.62(s，3H)，1.58(m，2H)，1.15(m，2H)。


1-(3-氯代甲基-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯
於5℃，向1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(30.0g，146mmol)和MOMCl(29.1g，364mmol)的CS2(300mL)溶液中加入TiCl4(8.30g，43.5mmol)。將該反應混合物於30℃加熱1天並傾入冰水中。用CH2Cl2(150mL×3)提取該混合物。真空下蒸發合併的有機提取物，得到1-(3-氯代甲基-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(38.0g)，其無須進一步純化而用於下一步驟。


1-(3-羥基甲基-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯
於室溫下，向1-(3-氯代甲基-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(20g)在水(350mL)中的懸浮液中加入Bu4NBr(4.0g)和Na2CO3(90g，0.85mol)。將該反應混合物於65℃加熱過夜。得到的溶液用HCl水溶液(2mol/L)酸化，用EtOAc(200mL×3)提取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到粗產物，其經柱純化(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得到1-(3-羥基甲基-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(8.0g，39％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.23-7.26(m，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，1.58(q，J＝3.6Hz，2H)，1.14-1.17(m，2H)。


1-[3-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]環丙烷羧酸甲基酯
於室溫下，向1-(3-羥基甲基-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(8.0g，34mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入咪唑(5.8g，85mmol)和TBSCl(7.6g，51mmol)。將該混合物於室溫下攪拌過夜。用鹽水洗滌混合物，經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到粗產物，其經柱純化(石油醚/乙酸乙酯30:1)，得到1-[3-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯(6.7g，56％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.44-7.45(m，1H)，7.19(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)，1.57-1.60(m，2H)，1.15-1.18(m，2H)，0.96(s，9H)，0.11(s，6H)。


1-(3-羥基甲基-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸
於0℃，向1-[3-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯(6.2g，18mmol)的MeOH(75mL)溶液中加入LiOH.H2O(1.5g，36mmol)的水(10mL)溶液。於40℃，將該反應混合物攪拌過夜。真空蒸發除去MeOH。加入AcOH(1mol/L，40mL)和EtOAc(200mL)。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-(3-羥基甲基-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸(5.3g)。

實施例182-(7-氯代苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈

3-氯代-4，5-二羥基苯甲醛
於-40℃、N2下，向3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛(10g，54mmol)的二氯甲烷(300mL)的懸浮液中滴加入BBr3(26.7g，107mmol)。加入後，於此溫度下攪拌該混合物5h，然後傾入冰水中。過濾沉澱的固體並用石油醚洗滌。濾液經減壓蒸發，得到3-氯-4，5-二羥基苯甲醛(9.8g，89％)，其直接用於下一步驟。


7-氯代苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛
向3-氯-4，5-二羥基苯甲醛(8.0g，46mmol)和BrClCH2(23.9g，185mmol)的無水DMF(100mL)溶液中加入Cs2CO3(25g，190mmol)。將該混合物於60℃攪拌過夜，然後傾入水中。得到的混合物用EtOAc(50mL×3)提取。合併的提取物用鹽水洗滌(100mL)，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到7-氯代苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛(6.0g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.74(s，1H)，7.42(d，J＝0.4Hz，1H)，7.26(d，J＝3.6Hz，1H)，6.15(s，2H)。


(7-氯代苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)甲醇
於0℃，向7-氯代苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛(6.0g，33mmol)的THF(50mL)溶液中分批加入NaBH4(2.5g，64mmol))。於此溫度下將該混合物攪拌30min，然後傾入NH4Cl水溶液中。分離有機層，含水層用EtOAc(50mL×3)提取。合併的提取物經Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到(7-氯代苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)甲醇，其直接用於下一步驟。


4-氯代-6-(氯代甲基)苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯
將(7-氯代苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)甲醇(5.5g，30mmol)和SOCl2(5.0mL，67mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物於室溫下攪拌1h，然後傾入冰水中。分離有機層，含水層用二氯甲烷(50mL×3)提取。合併的提取物用水和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到4-氯-6-(氯代甲基)苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯，其直接用於下一步驟。


2-(7-氯代苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈
於40℃，將4-氯-6-(氯代甲基)苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯(6.0g，29mmol)和NaCN(1.6g，32mmol)在DMSO(20mL)中的混合物攪拌1h，然後傾入水中。用EtOAc(30mL×3)提取該混合物。合併的有機層用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到2-(7-氯代苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈(3.4g，58％)。1H NMR δ 6.81(s，1H)，6.71(s，1H)，6.07(s，2H)，3.64(s，2H)。13C-NMR δ 149.2，144.3，124.4，122.0，117.4，114.3，107.0，102.3，23.1。

實施例191-(苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷羧酸

1-苯並噁唑-5-基-環丙烷羧酸甲基酯
於室溫下，向1-(3-氨基-4-羥基苯基)環丙烷羧酸甲基酯(3.00g，14.5mmol)的DMF溶液中加入原甲酸三甲基酯(5.30g，14.5mmol)和催化量的對-甲苯磺酸一水合物(0.3g)。於室溫下，將該混合物攪拌3小時。用水稀釋該混合物並用EtOAc(100mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-苯並噁唑-5-基-環丙烷羧酸甲基酯(3.1g)，其直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.09(s，1)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，3.66(s，3H)，1.69-1.67(m，2H)，1.27-1.24(m，2H)。


1-(苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷羧酸
於0℃，向1-苯並噁唑-5-基-環丙烷羧酸甲基酯(2.9g)的EtSH(30mL)溶液中分批加入AlCl3(5.3g，40mmol)。於室溫下，將該反應混合物攪拌18小時。於0℃滴加入水(20mL)。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到1-(苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷羧酸(280mg，11％經兩步)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ 12.25(brs，1H)，8.71(s，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.40(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，1.49-1.46(m，2H)，1.21-1.18(m，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)204.4。

實施例202-(7-氟代苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈

3-氟-4，5-二羥基-苯甲醛
於-78℃、N2，向3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛(1.35g，7.94mmol)的二氯甲烷(100mL)懸浮液中滴加入BBr3(1.5mL，16mmol)。加入後，使該混合物溫熱至-30℃並在此溫度下攪拌5h。將反應混合物傾入冰水中。過濾收集沉澱的固體，用二氯甲烷洗滌，得到3-氟-4，5-二羥基-苯甲醛(1.1g，89％)，其直接用於下一步驟。


7-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛
向3-氟-4，5-二羥基-苯甲醛(1.5g，9.6mmol)和BrClCH2(4.9g，38.5mmol)的無水DMF(50mL)溶液中加入Cs2CO3(12.6g，39mmol)。將該混合物於60℃攪拌過夜，然後傾入水中。得到的混合物用EtOAc(50mL×3)提取。合併的有機層用鹽水洗滌(100mL)，經Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到7-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛(0.80g，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.78(d，J＝0.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.5，9.3Hz，1H)，7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，6.16(s，2H)

(7-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇
於0℃，向7-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛(0.80g，4.7mmol)的MeOH(50mL)溶液中分批加入NaBH4(0.36g，9.4mmol)。於此溫度下將該混合物攪拌30min，然後濃縮至幹。使殘留物溶於EtOAc。EtOAc層用水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮至幹，得到(7-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇(0.80g，98％)，其直接用於下一步驟。


6-氯代甲基-4-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯
於0℃，向SOCl2(20mL)中分批加入(7-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇(0.80g，4.7mmol)。用1小時使該混合物升溫至室溫，然後回流加熱1h。過量的SOCl2經減壓蒸發，得到粗產物，將其用飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH～7。含水層用EtOAc(50mL×3)提取。合併的有機層經Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到6-氯代甲基-4-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(0.80g，92％)，其直接用於下一步驟。


2-(7-氟代苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈
將6-氯代甲基-4-氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(0.80g，4.3mmol)和NaCN(417mg，8.51mmol)在DMSO(20mL)中的混合物於30℃攪拌1h，然後傾入水中。用EtOAc(50mL×3)提取該混合物。合併的有機層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-(7-氟代苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙腈(530mg，70％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.68-6.64(m，2H)，6.05(s，2H)，3.65(s，2H).13C-NMR δ 151.1，146.2，134.1，124.2，117.5，110.4，104.8，102.8，23.3。

實施例211-(1H-吲哚-5-基)環丙烷羧酸

1-苯基環丙烷羧酸甲基酯
於室溫下，向1-苯基環丙烷羧酸(25g，0.15mol)的CH3OH(200mL)溶液中加入TsOH(3g，0.1mol)。將該混合物回流過夜。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，使其溶於EtOAc。EtOAc層用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到1-苯基環丙烷羧酸甲基酯(26g，96％)，其直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37-7.26(m，5H)，3.63(s，3H)，1.63-1.60(m，2H)，1.22-1.19(m，2H)。


1-(4-硝基苯基)環丙烷羧酸甲基酯
於0℃，向1-苯基環丙烷羧酸酯(20.62g，0.14mol)的H2SO4/CH2Cl2(40mL/40mL)溶液中分批加入KNO3(12.8g，0.13mol)。於0℃，將該混合物攪拌0.5hr。加入冰水，混合物用EtOAc(100mL×3)提取。有機層經無水Na2SO4乾燥並蒸發，得到甲基1-(4-硝基苯基)環丙烷羧酸酯(21g，68％)，其直接用於下一步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.18(dd，J＝2.1，6.9Hz，2H)，7.51(dd，J＝2.1，6.9Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.72-1.69(m，2H)，1.25-1.22(m，2H)。


1-(4-氨基苯基)環丙烷羧酸甲基酯
在氮氣氛下，向1-(4-硝基苯基)環丙烷羧酸甲基酯(20g，0.09mol)的MeOH(400mL)溶液中加入Ni(2g)。將該混合物在氫氣氛(1atm)、於室溫下攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾除去催化劑，真空蒸發濾液，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到1-(4-氨基苯基)環丙烷羧酸甲基酯(11.38g，66％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.86(d，J＝7.8Hz，2H)，4.31(br，2H)，3.61(s，3H)，1.55-1.50(m，2H)，1.30-1.12(m，2H)。


1-(4-氨基-3-溴代苯基)環丙烷羧酸甲基酯
於室溫下，向1-(4-氨基苯基)環丙烷羧酸甲基酯(10.38g，0.05mol)的乙腈(200mL)溶液中加入NBS(9.3g，0.05mol)。將該混合物攪拌過夜。加入水(200mL)。分離有機層，含水層用EtOAc(80mL×3)提取。有機層經無水Na2SO4乾燥並蒸發，得到1-(4-氨基-3-溴代苯基)環丙烷羧酸甲基酯(10.6g，78％)，其直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，1.56-1.54(m，2H)，1.14-1.11(m，2H)。


1-(4-氨基-3-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯基)環丙烷羧酸甲基酯
在N2下，向1-(4-氨基-3-溴代苯基)環丙烷羧酸甲基酯(8g，0.03mol)在Et3N(100mL)中的脫氣溶液中加入乙炔基-三甲基-矽烷(30g，0.3mol)、DMAP(5％mol)和Pd(PPh3)2Cl2(5％mol)。將該混合物於70℃回流過夜。濾除不溶性固體並用EtOAc(100mL×3)洗滌。濾液經減壓蒸發，得到殘留物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到1-(4-氨基-3-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯基)環丙烷羧酸甲基酯(4.8g，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.27(s，1H)，7.10(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，3.60(s，3H)，1.55-1.51(m，2H)，1.12-1.09(m，2H)，0.24(s，9H)。


1-(1H-吲哚-5-基)環丙烷羧酸甲基酯
在N2、室溫下，向1-(4-氨基-3-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯基)環丙烷羧酸甲基酯(4.69g，0.02mol)在DMF(20mL)中的脫氣溶液中加入CuI(1.5g，0.008mol)。將該混合物於室溫下攪拌3hr。濾除不溶性固體並用EtOAc(50mL×3)洗滌。濾液經減壓蒸發，得到殘留物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到1-(1H-吲哚-5-基)環丙烷羧酸甲基酯(2.2g，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，6.52-6.51(m，1H)3.62(s，3H)，1.65-1.62(m，2H)，1.29-1.23(m，2H)。


1-(1H-吲哚-5-基)環丙烷羧酸
向1-(1H-吲哚-5-基)環丙烷羧酸甲基酯(1.74g，8mmol)的CH3OH(50mL)和水(20mL)溶液中加入LiOH(1.7g，0.04mol)。將該混合物於45℃加熱3hr。加入水，混合物用濃HCl酸化至pH～3，然後用EtOAc(20mL×3)提取。有機層經無水Na2SO4乾燥並蒸發，得到1-(1H-吲哚-5-基)環丙烷羧酸(1.4g，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.43(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.04(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，6.35(s，1H)，1.45-1.41(m，2H)，1.14-1.10(m，2H)。

實施例221-(4-氧代苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸

1-[4-(2-叔-丁氧基羰基-乙氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯
於室溫下，向1-(4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(7.0g，3.6mmol)的丙烯酸叔-丁基酯(50mL)溶液中加入Na(42mg，1.8mmol)。將該混合物於110℃加熱1h。冷卻至室溫後，用水猝滅得到的混合物，用EtOAc(100mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到1-[4-(2-叔-丁氧基羰基-乙氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯(6.3g，54％)和未反應的起始原料(3.0g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，1.59-1.56(m，2H)，1.47(s，9H)，1.17-1.42(m，2H)。


1-[4-(2-羧基-乙氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯
將1-[4-(2-叔-丁氧基羰基-乙氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯(6.3g，20mmol)的HCl(20％，200mL)溶液於110℃加熱1h。冷卻至室溫後，過濾得到的混合物。用水洗滌固體並真空乾燥，得到1-[4-(2-羧基-乙氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯(5.0g，96％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.23-7.19(m，2H)，6.85-6.81(m，2H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，1.43-1.39(m，2H)，1.14-1.10(m，2H)。


1-(4-氧代苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸
於0℃，向1-[4-(2-羧基-乙氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯(5.0g，20mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入草醯氯(4.8g，38mmol)和兩滴DMF。將該混合物於0～5℃攪拌1h，然後真空下蒸發。於0℃，向得到的混合物中加入CH2Cl2(50mL)，並於0～5℃繼續攪拌1h。用水緩慢猝滅反應，用EtOAc(50mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯20:1-2:1)，得到1-(4-氧代苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸(830mg，19％)和1-(4-氧代苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸甲基酯(1.8g，38％)。1-(4-氧代苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷-羧酸1H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.33(br s，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，4.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，1.44-1.38(m，2H)，1.10-1.07(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)231.4。1-(4-氧代苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55-4.52(m，2H)，3.62(s，3H)，2.80(t，J＝6.4Hz，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.18-1.15(m，2H)。

實施例231-(4-羥基-4-甲氧基苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸

1-(4-羥基-4-甲氧基苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸
於室溫下，向1-(4-氧代苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸甲基酯(1.0g，4.1mmol)的MeOH(20mL)和水(20mL)溶液中分批加入LiOH·H2O(0.70g，16mmol)。將該混合物攪拌過夜於室溫下，然後通過真空下蒸發除去MeOH。將水和Et2O加入到殘留物並分離含水層，用HCl酸化並用EtOAc(50mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-(4-羥基-4-甲氧基苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸(480mg，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.16(s，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，3.83-3.80(m，2H)，3.39(s，3H)，3.28-3.25(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)，1.25-1.22(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)263.1。

實施例241-(4-羥基-4-甲氧基苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸

1-苯並二氫吡喃-6-基-環丙烷羧酸甲基酯
於0℃、N2氣氛下，向三氟乙酸(20mL)中分批加入NaBH4(0.70g，130mmol)。攪拌5分鐘後，於15℃，加入1-(4-氧代-苯並二氫吡喃-6-基)-環丙烷羧酸甲基酯(1.6g，6.5mmol)溶液。將該反應混合物於室溫下攪拌1h，然後用水緩慢猝滅。得到的混合物用EtOAc(50mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-苯並二氫吡喃-6-基-環丙烷羧酸甲基酯(1.4g，92％)，其直接用於下一步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.07-7.00(m，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.17(t，J＝5.1Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.79-2.75(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.57-1.54(m，2H)，1.16-1.13(m，2H)。


1-(4-羥基-4-甲氧基苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸
於室溫下，向1-苯並二氫吡喃-6-基-環丙烷羧酸甲基酯(1.4g，60mmol)的MeOH(20mL)和水(20mL)溶液中分批加入LiOH·H2O(1.0g，240mmol)。將該混合物於室溫下攪拌過夜，然後通過真空下蒸發除去MeOH。加入水和Et2O，分離含水層，用HCl酸化並用EtOAc(50mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-(4-羥基-4-甲氧基苯並二氫吡喃-6-基)環丙烷羧酸(1.0g，76％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ 12.10(br s，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，2H)，6.61-6.59(m，1H)，4.09-4.06(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，1.88-1.86(m，2H)，1.37-1.35(m，2H)，1.04-1.01(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)217.4。

實施例251-(3-甲基苯並[d]異噁唑-5-基)環丙烷羧酸


1-(3-乙醯基-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯
於室溫下，向AlCl3(58g，440mmol)在CS2(500mL)中的攪拌懸浮液中加入乙醯氯(7.4g，95mmol)。攪拌5分鐘後，加入1-(4-甲氧基苯基)環丙烷羧酸甲基酯(15g，73mmol)。將該反應混合物回流加熱2小時，然後於室溫下將冰水小心地加入到該混合物中。得到的混合物用EtOAc(150mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到1-(3-乙醯基-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(15g，81％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 12.28(s，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.64(s，3H)，1.65-1.62(m，2H)，1.18-1.16(m，2H)。


1-[4-羥基-3-(1-羥基亞氨基-乙基)-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯
於室溫下，向1-(3-乙醯基-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(14.6g，58.8mmol)的EtOH(500mL)的攪拌溶液中加入羥胺鹽酸鹽(9.00g，129mmol)和乙酸鈉(11.6g，141mmol)。將得到的混合物回流加熱過夜。真空除去EtOH後，加入水(200mL)和EtOAc(200mL)。分離有機層，含水層用EtOAc(100mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-[4-羥基-3-(1-羥基亞氨基-乙基)-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯(14.5g，98％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.09(s，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.36(s，3H)，1.62-1.59(m，2H)，1.18-1.15(m，2H)。


(E)-1-(3-(1-(乙醯氧基亞氨基)乙基)-4-羥基苯基)環丙烷羧酸甲基酯
將1-[4-羥基-3-(1-羥基亞氨基-乙基)-苯基]-環丙烷羧酸甲基酯(10.0g，40.1mmol)的Ac2O(250mL)溶液於45℃加熱4h。通過真空下蒸發除去Ac2O，然後加入水(100mL)和EtOAc(100mL)。分離有機層，含水層用EtOAc(100mL×2)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到(E)-1-(3-(1-(乙醯氧基亞氨基)乙基)-4-羥基苯基)環丙烷羧酸甲基酯(10.5g，99％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。


1-(3-甲基苯並[d]異噁唑-5-基)環丙烷羧酸甲基酯
將(E)-1-(3-(1-(乙醯氧基亞氨基)乙基)-4-羥基苯基)環丙烷羧酸甲基酯(10.5g，39.6mmol)和吡啶(31.3g，396mmol)的DMF(150mL)溶液於125℃加熱10h。將冷卻的反應混合物傾入水(250mL)中並用EtOAc(100mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到1-(3-甲基苯並[d]異噁唑-5-基)環丙烷羧酸甲基酯(7.5g，82％)。1HNMR(CDCl3300MHz)δ 7.58-7.54(m，2H)，7.48(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.58(s，3H)，1.71-1.68(m，2H)，1.27-1.23(m，2H)。


1-(3-甲基苯並[d]異噁唑-5-基)環丙烷羧酸
於室溫下，向1-(3-甲基苯並[d]異噁唑-5-基)環丙烷羧酸甲基酯(1.5g，6.5mmol)的MeOH(20mL)和水(2mL)溶液中分批加入LiOH·H2O(0.80g，19mmol)。反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後通過真空下蒸發除去MeOH。加熱水和Et2O，分離含水層，用HCl酸化並用EtOAc(50mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到1-(3-甲基苯並[d]異噁唑-5-基)環丙烷羧酸(455mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.40(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.60-7.57(m，2H)，2.63(s，3H)，1.52-1.48(m，2H)，1.23-1.19(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)218.1。

實施例261-(螺[苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-2，1′-環丁烷]-5-基)環丙烷羧酸

1-(3，4-二羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯
向1-(3，4-二羥基苯基)環丙烷羧酸(4.5g)的MeOH(30mL)溶液中加入TsOH(0.25g，1.3mmol)。於50℃繼續攪拌過夜，然後將該混合物冷卻至室溫。真空下濃縮該混合物，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯3:1)，得到1-(3，4-二羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(2.1g)。1H NMR(DMSO 300MHz)δ 8.81(brs，2H)，6.66(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.51(s，3H)，1.38-1.35(m，2H)，1.07-1.03(m，2H)。


1-(螺[苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-2，1′-環丁烷]-5-基)環丙烷羧酸甲基酯
向1-(3，4-二羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲基酯(1.0g，4.8mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入TsOH(0.10g，0.50mmol)和環丁酮(0.70g，10mmol)。將該反應混合物回流加熱2小時，然後在真空下濃縮。殘留物經矽膠層析純化(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得到1-(螺[苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-2，1′-環丁烷]-5-基)環丙烷羧酸甲基酯(0.6g，50％)。1HNMR(CDCl3 300MHz)δ 6.78-6.65(m，3H)，3.62(s，3H)，2.64-2.58(m，4H)，1.89-1.78(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.53-1.12(m，2H)。


1-(螺[苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-2，1′-環丁烷]-5-基)環丙烷羧酸
向1-(螺[苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-2，1′-環丁烷]-5-基)環丙烷羧酸甲基酯(0.60g，2.3mmol)在THF/H2O(4:1，10mL)中的混合物中加入LiOH(0.30g，6.9mmol)。將該混合物於60℃攪拌24小時。於0℃，將HCl(0.5N)緩慢加入到該混合物中直至pH2-3。用EtOAc(10mL×3)提取該混合物。合併的有機相用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，並用石油醚洗滌，得到1-(螺[苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-2，1′-環丁烷]-5-基)環丙烷羧酸(330mg，59％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.78-6.65(m，3H)，2.65-2.58(m，4H)，1.86-1.78(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.26-1.19(m，2H)。

實施例272-(2，3-二氫苯並[b][1，4]二氧雜環己烯-6-基)乙腈


2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-羧酸乙基酯
於室溫下，向Cs2CO3(270g，1.49mol)的DMF(1000mL)懸浮液中加入3，4-二羥基苯甲酸乙基酯(54.6g，0.3mol)和1，2-二溴乙烷(54.3g，0.29mol)。將得到的混合物於80℃攪拌過夜，然後傾入冰水中。用EtOAc(200mL×3)提取該混合物。合併的有機層用水(200mL×3)和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮至幹。殘留物經矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-羧酸乙基酯(18g，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.53(dd，J＝1.8，7.2Hz，2H)，6.84-6.87(m，1H)，4.22-4.34(m，6H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。


(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-甲醇
於0℃、N2下，向LiAlH4(2.8g，74mmol)的THF(20mL)懸浮液中滴加入2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-羧酸乙基酯(15g，72mmol)的THF(10mL)溶液。將該混合物於室溫下攪拌1h，然後在冷卻下，小心加入水(2.8mL)和NaOH(10％，28mL)猝滅。過濾除去沉澱的固體並將濾液蒸發至幹，得到(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-甲醇(10.6g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 6.73-6.78(m，3H)，5.02(t，J＝5.7Hz，1H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17-4.20(m，4H)。


6-氯代甲基-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯
將(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇(10.6g)在SOCl2(10mL)中的混合物於室溫下攪拌10min，然後傾入冰水中。分離有機層，含水層用二氯甲烷(50mL×3)提取。合併的有機層用NaHCO3(sat溶液)、水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮至幹，得到6-氯代甲基-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯(12g，88％經兩步)，其直接用於下一步驟。


2-(2，3-二氫苯並[b][1，4]二氧雜環己烯-6-基)乙腈
將6-氯代甲基-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯(12.5g，67.7mmol)和NaCN(4.30g，87.8mmol)在DMSO(50mL)中的混合物於室溫下攪拌1h。將該混合物傾入水(150mL)中，然後用二氯甲烷(50mL×4)提取。合併的有機層用水(50mL×2)和鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮至幹。殘留物經矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2-(2，3-二氫苯並[b][1，4]二氧雜環己烯-6-基)乙腈，為黃色油狀物(10.2g，86％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.78-6.86(m，3H)，4.25(s，4H)，3.63(s，2H)。

下表2含有可市售獲得的或通過上述三種方法之一製備的羧酸構件一覽表 表2羧酸構件.






特定的方法氨基吲哚構件的合成
實施例283-甲基-1H-吲哚-6-胺

(3-硝基-苯基)-肼鹽酸鹽
使3-硝基-苯基胺(27.6g，0.2mol)溶於H2O(40mL)和37％ HCl(40mL)的混合物中。於0℃，將NaNO2(13.8g，0.2mol)的H2O(60mL)溶液加入到該混合物中，然後於此溫度下加入SnCl2·H2O(135.5g，0.6mol)的37％ HCl(100mL)。於0℃攪拌0.5小時後，通過過濾分離不溶性物質並用水洗滌，得到(3-硝基苯基)肼鹽酸鹽(27.6g，73％)。


N-(3-硝基-苯基)-N′-亞丙基-肼
將氫氧化鈉溶液(10％，15mL)緩慢加入到(3-硝基苯基)肼鹽酸鹽(1.89g，10mmol)的乙醇(20mL)的攪拌的懸浮液中直至pH6。將乙酸(5mL)加入到該混合物中，接著加入丙醛(0.7g，12mmol)。於室溫下攪拌3小時後，將該混合物傾入冰-水中，得到的沉澱物通過過濾分離，用水洗滌冰風乾，得到(E)-1-(3-硝基苯基)-2-亞丙基肼，其直接用於下一步驟。


3-甲基-4-硝基-1H-吲哚3和3-甲基-6-硝基-1H-吲哚
將(E)-1-(3-硝基苯基)-2-亞丙基肼溶於85％ H3PO4(20mL)和甲苯(20mL)中的混合物於90-100℃加熱2h。冷卻後，減壓除去甲苯。用10％ NaOH將生成的油鹼化至pH8。含水層用EtOAc(100mL x 3)提取。乾燥合併的有機層，過濾並減壓濃縮，得到3-甲基-4-硝基-1H-吲哚和3-甲基-6-硝基-1H-吲哚的混合物[總計1.5g，86％，兩步得自(3-硝基苯基)肼鹽酸鹽]，其無須純化而用於下一步驟。


3-甲基-1H-吲哚-6-胺
在H2(1atm)、室溫下，將得自上面步驟的粗品混合物(3g，17mmol)和10％ Pd-C(0.5g)在乙醇(30mL)中攪拌過夜。濾除Pd-C，減壓濃縮濾液。固體殘留物經柱純化，得到3-甲基-1H-吲哚-6-胺(0.6g，24％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.59(br s.1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.64(s，1H)，6.57(m，1H)，3.57(brs，2H)，2.28(s，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)147.2。

實施例293-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺

3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
於0℃，向5-硝基-1H-吲哚(6.0g，37mmol)和AlCl3(24g，0.18mol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物中滴加入2-溴-2-甲基-丙烷(8.1g，37mmol)。於15℃攪拌過夜後，將該混合物傾入冰(100mL)中。過濾除去沉澱的鹽，含水層用CH2Cl2(30mL×3)提取。合併的有機層用水、鹽酸洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.49(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(brs，1H)，8.05(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(d，J＝1.6Hz，1H)，1.42(s，9H)。


3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
在N2保護下，向3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，12mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入阮內鎳(0.2g)。將該混合物在氫氣氛(1atm)、於15℃攪拌1h。過濾除去催化劑，減壓下將濾液濃縮至幹。殘留物經製備型HLPC純化，得到3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(0.43g，19％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.72(br.s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.09(d，J＝1.6Hz，1H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。

實施例302-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-胺和6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺

2-溴代-5-氟-4-硝基苯胺
於0℃，向3-氟-4-硝基苯胺(6.5g，42.2mmol)在AcOH(80mL)和氯仿(25mL)的混合物中滴加入Br2(2.15mL，42.2mmol)。加入後，得到的混合物於室溫下攪拌2h，然後傾入冰水中。冷卻下，用NaOH水溶液(10％)將該混合物鹼化至pH～8.0-9.0，然後EtOAc(50mL×3)提取。合併的有機層用水(80mL×2)和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(9g，90％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.26(d，J＝8.0，Hz，1H)，7.07(brs，2H)，6.62(d，J＝9.6Hz，1H)。


2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯胺
將2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(9.0g，38.4mmol)、3，3-二甲基-丁-1-炔(9.95g，121mmol)、CuI(0.5g 2.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.4g，4.86mmol)和Et3N(14mL，6.9mmol)在甲苯(100mL)和水(50mL)中的混合物於70℃加熱4h。分離含水層，有機層用水洗滌(80mL×2)和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮至幹。殘留物用乙醚重結晶，得到2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯胺(4.2g，46％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(brs，2H)，6.54(d，J＝14.4Hz，1H)，1.29(s，9H)。


N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁醯胺
於0℃，向2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯胺(4.2g，17.8mmol)的二氯甲烷(50mL)和Et3N(10.3mL，71.2mmol)溶液中加入丁醯氯(1.9g，17.8mmol)。將該混合物於室溫下攪拌1h，然後傾入水中。分離含水層，有機層用水(50mL×2)和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮至幹。殘留物用乙醚洗滌，得到N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁醯胺(3.5g，67％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。


2-叔-丁基-6-氟-5-硝基-1H-吲哚
將N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁醯胺(3.0g，9.8mmol)和TBAF(4.5g，17.2mmol)的DMF(25mL)溶液於100℃加熱過夜。將該混合物傾入水中，然後用EtOAc(80mL×3)提取。合併的提取物用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮至幹。殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到化合物2-叔-丁基-6-氟-5-硝基-1H-吲哚(1.5g，65％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝11.6Hz，1H)，6.35(d，J＝1.2Hz，1H)，1.40(s，9H)。


2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-胺
將2-叔-丁基-6-氟-5-硝基-1H-吲哚(1.5g，6.36mmol)和Ni(0.5g)在MeOH(20mL)中的懸浮液攪拌在H2氣氛(1atm)、室溫下攪拌3h。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液至幹。殘留物在乙醚中重結晶，得到2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-胺(520mg，38％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.46(brs，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.37(brs，2H)，1.29(s，9H)；MS(ESI)m/e 206.6。


6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
將N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁醯胺(500mg，1.63mmol)和t-BuOK(0.37g，3.26mmol)的DMF(10mL)溶液於70℃加熱2h。將該混合物傾入水中，然後用EtOAc(50mL×3)提取。合併的提取物用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，21％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.35(brs，1H)，7.99(s，1H)，7.08(s，1H)，6.25(s，1H)，1.34(s，9H)，1.30(s，9H)。


6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
將6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，0.36mmol)和阮內鎳(Raney Ni)(0.5g)在MeOH(15mL)中的懸浮液在H2氣氛(1atm)、室溫下攪拌2.5h。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液至幹。殘留物在乙醚中重結晶，得到6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(30mg，32％)。1H-NMR(300MHz，MeOD)6.98(s，1H)，6.90(s，1H)，5.94(d，J＝0.6Hz，1H)，1.42(s，9H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/e 205.0。

實施例311-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺

N-叔-丁基-4-硝基苯胺
將1-氟-4-硝基-苯(1g，7.1mmol)和叔-丁基胺(1.5g，21mmol)的DMSO(5mL)溶液於75℃攪拌過夜。將該混合物傾入水(10mL)中並用EtOAc(7mL×3)提取。合併的有機層用水、鹽酸洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮至幹。殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯30:1)，得到N-叔-丁基-4-硝基苯胺(1g，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.03-8.00(m，2H)，6.61-6.57(m，2H)，4.67(brs，1H)，1.42(s，9H)。


(2-溴代-4-硝基-苯基)-叔-丁基-胺
於15℃，向N-叔-丁基-4-硝基苯胺(1g，5.1mmol)的AcOH(5mL)溶液中滴加入Br2(0.86g，54mmol)。加入後，將該混合物於30℃攪拌30min，然後過濾。用NaHCO3水溶液將濾餅鹼化至pH8-9。含水層用EtOAc(10mL×3)提取。合併的有機層用水、鹽酸洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到(2-溴-4-硝基-苯基)-叔-丁基-胺(0.6g，43％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.37(dd，J＝2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H)，5.19(brs，1H)，1.48(s，9H)。


叔-丁基-(4-硝基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-胺
在N2保護下，向(2-溴-4-硝基-苯基)-叔-丁基-胺(0.6g，2.2mmol)的Et3N(10mL)溶液中順序加入Pd(PPh3)2Cl2(70mg，0.1mmol)、CuI(20.9mg，0.1mmol)和乙炔基-三甲基-矽烷(0.32g，3.3mmol)。將該反應混合物於70℃加熱過夜。真空下除去溶劑，殘留物用EtOAc(10mL×3)洗滌。合併的有機層用水、鹽酸洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮至幹。殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到叔-丁基-(4-硝基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-胺(100mg，16％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.20(d，J＝2.4，Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.79(d，J＝9.6Hz，1H)，5.62(brs，1H)，1.41(s，9H)，0.28(s，9H)。


1-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
在N2保護下，向叔-丁基-(4-硝基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-胺(10mg，0.035mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CuI(13mg，0.07mmol)。將該反應混合物於100℃攪拌過夜。此時，將EtOAc(4mL)加入到該混合物中。過濾該混合物，濾液用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到1-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(7mg，93％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.43(d，J＝3.3Hz，1H)，6.63(d，J＝3.3Hz，1H)，1.76(s，9H)。


1-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
在N2保護下，向1-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(6.5g，0.030mol)的MeOH(100mL)溶液中加入阮內鎳(0.65g，10％)。將該混合物在氫氣氛(1atm)、於30℃攪拌1h。過濾除去催化劑，真空濃縮濾液至幹。殘留物經矽膠柱層析純化(PE/EtOAc 1:2)，得到1-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(2.5g，45％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝3.2Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.26(d，J＝3.2Hz，1H)，1.67(s，9H)。MS(ESI)m/e(M+H+)189.2。

實施例322-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-胺

(2-溴代-4-硝基-苯基)-甲基-胺
於5℃，向甲基-(4-硝基-苯基)-胺(15.2g，0.1mol)的AcOH(150mL)和CHCl3(50mL)溶液中滴加入Br2(16.0g，0.1mol)。將該混合物於10℃攪拌1h，然後用飽和NaHCO3水溶液鹼化。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)提取，合併的有機物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到(2-溴-4-硝基-苯基)-甲基-胺(2-溴-4-硝基-苯基)-甲基-胺(23.0g，99％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.58(d，J＝9.0Hz，1H)，5.17(brs，1H)，3.01(d，J＝5.4Hz，3H)。


[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-4-硝基-苯基]-甲基-胺
在N2保護下，向(2-溴-4-硝基-苯基)-甲基-胺(22.5g，97.4mmol)的甲苯(200mL)和水(100mL)溶液中順序加入Et3N(19.7g，195mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.8g，9.7mmol)、CuI(0.7g，3.9mmol)和3，3-二甲基-丁-1-炔(16.0g，195mmol)。將該混合物於70℃加熱3小時，然後冷卻至室溫。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-4-硝基-苯基]-甲基-胺(20.1g，94％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，6.50(d，J＝9.2Hz，1H)，5.30(brs，1H)，3.00(s，3H)，1.35(s，9H)。


2-叔-丁基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
將[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-4-硝基-苯基]-甲基-胺(5.0g，22.9mmol)和TBAF(23.9g，91.6mmol)的THF(50mL)溶液回流加熱過夜。通過真空下蒸發除去溶劑，使殘留物溶於鹽水(100mL)和EtOAc(100mL)。分離有機相，經Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到2-叔-丁基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(5.0g，99％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，6.47(s，1H)，3.94(s，3H)，1.50(s，9H)。


2-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
在氮氣氛下，向2-叔-丁基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(3.00g，13.7mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入阮內鎳(0.3g)。將該混合物在氫氣氛(1atm)、室溫下攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾該混合物並在真空下蒸發濾液。粗品殘留物經矽膠柱層析純化(P.E/EtOAc 20:1)，得到2-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-胺(1.7g，66％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89-6.9(m，1H)，6.66(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.14(d，J＝0.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.40(brs，2H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)203.1。

實施例332-環丙基-1H-吲哚-5-胺

2-溴代-4-硝基苯胺
於室溫下，向4-硝基-苯胺(25g，0.18mol)的HOAc(150mL)溶液中滴加入液態Br2(30g，0.19mol)。將該混合物攪拌2小時。過濾收集固體並傾入水(100mL)中，將其用飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH 7並用EtOAc(300mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到2-溴-4-硝基苯胺(30g，80％)，其直接用於下一步驟.。


2-(環丙基乙炔基)-4-硝基苯
在N2下，向2-溴-4-硝基苯胺(2.17g，0.01mmol)、乙炔基-環丙烷(1g，15mmol)和CuI(10mg，0.05mmol)在三乙胺(20mL)中的脫氧溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(210mg，0.3mmol)。將該混合物於70℃加熱並攪拌24小時。濾除固體並用EtOAc(50mL×3)洗滌。濾液經減壓蒸發，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-(環丙基乙炔基)-4-硝基苯胺(470mg，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.14(d，J＝2.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，4.81(brs，2H)，1.55-1.46(m，1H)，0.98-0.90(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)。


N-(2-(環丙基乙炔基)苯基)-4-硝基丁醯胺
於0℃，向2-(環丙基乙炔基)-4-硝基苯胺(3.2g，15.8mmol)和吡啶(2.47g，31.7mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入丁醯氯(2.54g，23.8mmol)。使該混合物溫熱至室溫，攪拌3小時。將得到的混合物傾入冰水。分離有機層。含水層用CH2Cl2(30mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到N-(2-(環丙基乙炔基)苯基)-4-硝基丁醯胺(3.3g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(d，J＝9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18(brs，1H)，8.13(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.59-1.53(m，1H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03-1.01(m，2H)，0.91-0.87(m，2H)。


2-環丙基-5-硝基-1H-吲哚
將N-(2-(環丙基乙炔基)苯基)-4-硝基丁醯胺(3.3g，0.01mol)和TBAF(9.5g，0.04mol)在THF(100mL)中的混合物回流加熱24小時。使該混合物冷卻至室溫並傾入冰水中。用CH2Cl2(50mL×3)提取該混合物。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-環丙基-5-硝基-1H-吲哚(1.3g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(brs，1H)，8.03(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.29(d，J＝0.8Hz，1H)，2.02-1.96(m，1H)1.07-1.02(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)。


2-環丙基-1H-吲哚-5-胺
在氮氣氛下，向2-環丙基-5-硝基-1H-吲哚(1.3g，6.4mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入阮內鎳(0.3g)。於室溫下，將該混合物攪拌在氫氣氛(1atm)過夜。通過硅藻土墊過濾催化劑，真空蒸發濾液，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-環丙基-1H-吲哚-5-胺(510mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝1.6Hz，1H)，6.33(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.33(brs，2H)，1.91-1.87(m，1H)，0.90-0.85(m，2H)，0.70-0.66(m，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)173.2。

實施例343-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺

3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
於0℃，向5-硝基-1H-吲哚(6g，36.8mmol)和AlCl3(24g，0.18mol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物中滴加入2-溴-2-甲基-丙烷(8.1g，36.8mmol)。於15℃攪拌過夜後，將反應混合物傾入冰中(100mL)。過濾除去沉澱的鹽，含水層用CH2Cl2(30mL×3)提取。合併的有機層用水、鹽酸洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.49(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(brs，1H)，8.05(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(d，J＝1.6Hz，1H)，1.42(s，9H)。


3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
在N2保護下，向3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，11.6mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入阮內鎳(0.2g)。將該混合物在氫氣氛(1atm)、於15℃攪拌1hr。過濾除去催化劑，真空濃縮濾液至幹。殘留物經製備型HLPC純化，得到3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(0.43g，19％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.72(brs，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.09(d，J＝1.6Hz，1H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。

實施例352-苯基-1H-吲哚-5-胺

2-溴代-4-硝基苯胺
於5℃，向4-硝基苯胺(50g，0.36mol)的AcOH(500mL)溶液中滴加入液態Br2(60g，0.38mol)。於此溫度下，將該混合物攪拌30分鐘。經過濾收集不溶性固體並傾入EtOAc(200mL)中。用飽和NaHCO3水溶液將該混合物鹼化至pH 7。分離有機層。含水層用EtOAc(300mL×3)提取。乾燥合併的有機層並減壓蒸發，得到2-溴-4-硝基苯胺(56g，72％)，其直接用於下一步驟。


4-硝基-2-(苯基乙炔基)苯胺
在N2下，向2-溴-4-硝基苯胺(2.17g，0.01mmol)、乙炔基-苯(1.53g，0.015mol)和CuI(10mg，0.05mmol)在三乙胺(20mL)中的脫氧溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(210mg，0.2mmol)。將該混合物於70℃加熱並攪拌24小時。濾除固體並用EtOAc(50mL×3)洗滌。濾液經減壓蒸發，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到4-硝基-2-(苯基乙炔基)苯胺(340mg，14％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37-8.29(m，1H)，8.08-8.00(m，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.41-7.37(m，3H)，6.72(m，1H)，4.95(brs，2H)。


N-(2-(苯基乙炔基)苯基)-4-硝基丁醯胺
於0℃，向4-硝基-2-(苯基乙炔基)苯胺(17g，0.07mmol)和吡啶(11.1g，0.14mol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入丁醯氯(11.5g，0.1mol)。使該混合物溫熱至室溫，攪拌3小時。得到的混合物傾入冰水。分離有機層。含水層用CH2Cl2(30mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到N-(2-(苯基乙炔基)苯基)-4-硝基丁醯胺(12g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.69(d，J＝9.2Hz，1H)，8.39(d，J＝2.8Hz，1H)，8.25-8.20(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.45-7.42(m，3H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.79(m，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。


5-硝基-2-苯基-1H-吲哚
將N-(2-(苯基乙炔基)苯基)-4-硝基丁醯胺(5.0g，0.020mol)和TBAF(12.7g，0.050mol)在THF(30mL)中的混合物回流加熱24h。使該混合物冷卻至室溫，傾入冰水中。用CH2Cl2(50mL×3)提取該混合物。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(3.3g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.67(s，1H)，8.06(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H).6.95(s，1H)。


2-苯基-1H-吲哚-5-胺
在氮氣氛下，向5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(2.83g，0.01mol)的MeOH(30mL)溶液中加入阮內鎳(Raney Ni)(510mg)。將該混合物在氫氣氛(1atm)、於室溫下攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾催化劑，真空蒸發濾液，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-苯基-1H-吲哚-5-胺(1.6g，77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(d，J＝1.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，4.48(brs，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)209.0
實施例362-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚-5-胺

2-溴代-3-氟代苯胺
於0℃，向2-溴-1-氟-3-硝基苯(1.0g，5.0mmol)的CH3OH(50mL)溶液中加入NiCl2(2.2g 10mmol)和NaBH4(0.50g 14mmol)。加入後，混將該合物攪拌5min。加入水(20mL)，混合物用EtOAc(20mL×3)提取。有機層經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到2-溴-3-氟代苯胺(600mg，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.07-7.02(m，1H)，6.55-6.49(m，1H)，4.22(br s，2H)。


N-(2-溴代-3-氟代苯基)丁醯胺
於0℃，向2-溴-3-氟代苯胺(2.0g，11mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入丁醯氯(1.3g，13mmol)和吡啶(1.7g，21mmol)。將該混合物於室溫下攪拌24小時。加入水(20mL)，用CH2Cl2(50mL×3)提取該混合物。有機層經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到N-(2-溴-3-氟代苯基)丁醯胺(2.0g，73％)，其直接用於下一步驟。


N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-氟代苯基)丁醯胺
於室溫、N2下，向N-(2-溴-3-氟代苯基)丁醯胺(2.0g，7.0mmol)的Et3N(100mL)溶液中順序加入4，4-二甲基戊-2-炔(6.0g，60mmol)、CuI(70mg，3.8mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(500mg)。將該混合物於80℃加熱過夜。過濾冷卻的混合物，濾液用EtOAc(40mL×3)提取。有機層用飽和NaCl洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發。粗品化合物經矽膠柱純化層析(10％ EtOAc在石油醚中)，得到N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-氟代苯基)丁醯胺(1.1g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝7.6，1H)，7.95(s，1H)，7.21(m，1H)，6.77(t，J＝7.6Hz，1H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82-1.75(m，2H)，1.40(s，9H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。


2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚
於室溫下，向N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-氟代苯基)丁醯胺(6.0g，20mmol)的DMF(100mL)溶液中加入t-BuOK(5.0g，50mmol)。將該混合物於90℃加熱過夜，然後將其傾入水中並用EtOAc(100mL×3)提取。有機層用飽和NaCl和水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚(5.8g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.17(br s，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.76-6.71(m，1H)，6.34(m，1H)，1.41(s，9H)。


2-叔-丁基-4-氟-5-硝基-1H-吲哚
於0℃，向2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚(2.5g，10mmol)的H2SO4(30mL)溶液中加入KNO3(1.3g，10mmol)。於-10℃，將該混合物攪拌0.5h。將該混合物傾入水中並用EtOAc(100mL×3)提取。有機層用飽和NaCl和水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發。粗品化合物經矽膠柱純化層析(10％ EtOAc在石油醚中)，得到2-叔-丁基-4-氟-5-硝基-1H-吲哚(900mg，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.50(br s，1H)，7.86(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.52(dd，J＝0.4，2.0Hz，1H)，1.40(s，9H)。


2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚-5-胺
於0℃，向2-叔-丁基-4-氟-5-硝基-1H-吲哚(2.1g，9.0mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NiCl2(4.2g，18mmol)和NaBH4(1.0g，27mmol)。加入後，將該混合物攪拌5min。加入水(20mL)，混合物用EtOAc(30mL×3)提取。有機層用飽和NaCl和水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，真空下蒸發，得到2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚-5-胺(900mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(brs，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝0.9，2.4Hz，1H)，6.23(s，1H)，1.38(s，9H)。

實施例372，3，4，9-四氫-1H-咔唑-6-胺

2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-6-胺
使6-硝基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑(0.100g，0.462mmol)於40mL閃爍管(裝有磁力攪拌棒和2mL乙醇)溶解。將氯化錫(II)二水合物(1.04g，4.62mmol)加入到反應混合物並將得到的懸浮液於70℃加熱16h。然後用15mL碳酸氫鈉的飽和水溶液稀釋粗品反應混合物，用等體積的乙酸乙酯提取3次。合併乙酸乙酯提取物，經硫酸鈉乾燥，並蒸發至幹得到2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-6-胺(82mg，95％)，其無須進一步純化而使用。

實施例382-叔-丁基-7-氟-1H-吲哚-5-胺

2-溴代-6-氟-4-硝基-苯基胺
於0℃，向2-氟-4-硝基-苯基胺(12g，77mmol)的AcOH(50mL)溶液中滴加入Br2(3.9mL，77mmol)。將該混合物於20℃攪拌3h。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液鹼化，並用EtOAc(100mL×3)提取。合併的有機物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到2-溴-6-氟-4-硝基-苯基胺(18g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.22(m，1H)，7.90(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，4.88(brs，2H)。


2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基胺
在N2保護下，向2-溴-6-氟-4-硝基-苯基胺(11g，47mmol)的無水Et3N(100mL)溶液中加入CuI(445mg，5％mol)、Pd(PPh3)2Cl2(550mg，5％mol)和3，3-二甲基-丁-1-炔(9.6g，120mmol)。將該混合物於80℃攪拌10h。過濾反應混合物，將其傾入冰(100g)中，並用EtOAc(50mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基胺(4.0g，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，4.85(brs，2H)，1.36(s，9H)。


N-[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基]-丁醯胺
於0℃，向2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基胺(4.0g，17mmol)和吡啶(2.7g，34mmol)的無水CH2Cl2(30mL)溶液中滴加入丁醯氯(1.8g，17mmol)。於0℃攪拌5小時後，將反應混合物傾入冰(50g)中並用CH2Cl2(30mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到N-[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基]-丁醯胺(3.2g，62％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 8.10(dd，J＝1.5，2.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，7.22(brs，1H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.36(s，9H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)。


2-叔-丁基-7-氟-5-硝基-1H-吲哚
於室溫下，向N-[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基]-丁醯胺(3.2g，10mmol)的DMF(20mL)溶液中加入t-BuOK(2.3g，21mmol)。將該混合物於120℃加熱2g，然後冷卻至室溫。將水(50mL)加入到反應混合物中並將得到的混合物用CH2Cl2(30mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到2-叔-丁基-7-氟-5-硝基-1H-吲哚(2.0g，81％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.95(brs，1H)，8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.8，11.1Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.4，3.3Hz，1H)，1.43(s，9H)。


2-叔-丁基-7-氟-1H-吲哚-5-胺
在氮氣氛下，向2-叔-丁基-7-氟-5-硝基-1H-吲哚(2.0g，8.5mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Ni(0.3g)。反應混合物在氫氣氛(1atm)、室溫下攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾除去催化劑，真空下蒸發濾液。粗產物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯100:1)，得到2-叔-丁基-7-氟-1H-吲哚-5-胺(550mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.87(brs，1H)，6.64(d，J＝1.5Hz，1H)，6.37(dd，J＝1.8，12.3Hz，1H)，6.11(dd，J＝2.4，3.6Hz，1H)，1.39(s，9H)。MS(ESI)m/z(M+H+)207。

實施例395-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲腈

2-氨基-3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-硝基苯並腈
於室溫下，向2-氨基-3-溴-5-硝基苯並腈(2.4g，10mmol)的無水Et3N(60mL)的攪拌溶液中加入CuI(380mg，5％mol)和Pd(PPh3)2Cl2(470mg，5％mol)。於室溫下，將3，3-二甲基-丁-1-炔(2.1g，25mmol)滴加入到該混合物。反應混合物於80℃攪拌10h。過濾反應混合物，將濾液傾入冰(60g)中，用乙酸乙酯提取。分離各相，有機相經Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，得到粗產物，其經柱層析純化(2-10％EtOAc在石油醚中)，得到2-氨基-3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-硝基苯並腈(1.7g，71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)，5.56(br s，2H)，1.37(s，9H)。


2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈
於室溫下，向2-氨基-3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-硝基苯並腈(1.7g，7.0mmol)的THF(35mL)溶液中加入TBAF(9.5g，28mmol)。將該混合物回流加熱過夜。冷卻反應混合物，減壓除去THF。將水(50ml)加入到殘留物中，用EtOAc提取該混合物。有機物經Na2SO4乾燥，真空蒸發溶劑，得到0.87g粗產物2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈，其無須純化而直接用於下一步驟。


5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲腈
於-5℃，向粗產物2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈(0.87g，3.6mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NiCl2·6H2O(1.8g，7.2mmol)。將該反應混合物攪拌30分鐘，然後於0℃將NaBH4(0.48g，14.32mmol)加入到反應混合物中。5分鐘後，用水猝滅反應混合物，過濾並用EtOAc提取。合併的有機層經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到粗產物，其經柱層析純化(5-20％ EtOAc在石油醚中)，得到5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲腈(470mg，32％經兩步)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.25(s，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.14(d，J＝2.4Hz，1H)，3.57(br s，2H)，1.38(s，9H)。MS(ESI)m/z214(M+H+)。

實施例405-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯

2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸
將2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈(4.6g，19mmol)加入到KOH的EtOH(10％，100mL)溶液中並將該混合物回流加熱過夜。蒸發溶液以除去乙醇，加入少量水，然後用稀鹽酸酸化該混合物，在冰箱中放置後，沉澱出橙黃色固，其經矽膠層析純化(15％ EtOAc在石油醚中)，得到2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸(4.0g，77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 10.79(brs，1H)，8.66(s，1H)，8.45(s，1H)，6.57(s，1H)，1.39(s，9H)。


2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯
於0℃，將SOCl2(3.6g，30mol)滴加入2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸(4.0g，15mol)和甲醇(30mL)的溶液中。將該混合物於80℃攪拌12h。真空蒸發溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(5％ EtOAc在石油醚中)，得到2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(2.95g，70％).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 9.99(brs，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，1.44(s，9H)。


5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯
將2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸酯(2.0g，7.2mmol)和阮內鎳(200mg)在CH3OH(50mL)中的溶液於室溫、H2氣氛下攪拌5h。通過硅藻土墊濾除催化劑，真空蒸發濾液，得到5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(1.2g，68％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.34(brs，1H)，7.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.12(d，J＝1.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，1.45(s，9H)。

實施例41(5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-基)甲醇

(2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-基)甲醇
於78℃，向2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(6.15g，22.3mmol)和二氯甲烷(30ml)的溶液中加入DIBAL-H(1.0M，20mL，20mmol)。將該混合物攪拌1小時，然後緩慢加入水(10mL)。得到的混合物用EtOAc(120mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到(2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-基)甲醇(4.0g，73％)，其直接用於下一步驟。


(5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-基)甲醇
於室溫、H2下，將(2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-基)甲醇(4.0g，16mmol)和阮內鎳(400mg)在CH3OH(100mL)中的混合物攪拌5g。通過硅藻土墊濾除催化劑，真空蒸發濾液，得到(5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-基)甲醇(3.4g，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.53(br s，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.38(d，J＝1.6Hz，1H)，4.89(s，2H)，1.37(s，9H)。

實施例422-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-5-胺

三甲基-(1-甲基-環丙基乙炔基)-矽烷
於0℃，向環丙基乙炔基-三甲基-矽烷(3.0g，22mmol)的乙醚(20mL)溶液中滴加入n-BuLi(8.6mL，21.7mol，2.5M的己烷溶液)。將該反應混合物於環境溫度下攪拌24小時，然後於-10℃滴加入硫酸二甲酯(6.85g，54.3mmol)。將得到的溶液先後於10℃、20℃分別攪拌30分鐘。通過加入飽和NH4Cl水溶液和25％氨水溶液的混合物(1:3，100mL)猝滅該反應。然後使該混合物於環境溫度下攪拌1h。含水層用乙醚(3×50mL)提取，合併的有機層用5％鹽酸水溶液(100mL)、5％ NaHCO3水溶液(100mL)，和水(100mL)順序洗滌。有機物經無水NaSO4乾燥並在常壓下濃縮。減壓下分級蒸餾後，獲得三甲基-(1-甲基-環丙基乙炔基)-矽烷(1.7g，52％)，為無色液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.25(s，3H)，0.92-0.86(m，2H)，0.58-0.56(m，2H)，0.15(s，9H)。


1-乙炔基-1-甲基-環丙烷
向三甲基-(1-甲基-環丙基乙炔基)-矽烷(20g，0.13mol)的THF(250mL)溶液中加入TBAF(69g，0.26mol)。將該混合物於20℃攪拌過夜。將該混合物傾入水中，分離有機層。含水層用THF(50mL)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並在大氣壓下蒸餾，得到1-乙炔基-1-甲基-環丙烷(7.0g，含1/2 THF，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.82(s，1H)，1.26(s，3H)，0.90-0.88(m，2H)，0.57-0.55(m，2H)。


2-溴代-4-硝基苯胺
於5℃，向4-硝基-苯基胺(50g，0.36mol)的AcOH(500mL)溶液中滴加入Br2(60g，0.38mol)。於此溫度下，將該混合物攪拌30分鐘。經過濾收集不溶性固體並用飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH7。含水層用EtOAc(300mL×3)提取。乾燥合併的有機層並減壓蒸發，得到化合物2-溴-4-硝基苯胺(56g，72％)，其直接用於下一步驟。


2-((1-甲基環丙基)乙炔基)-4-硝基苯胺
在N2下，向2-溴-4-硝基苯胺(430mg，2.0mmol)和1-乙炔基-1-甲基-環丙烷(630mg，8.0mmol)在三乙胺(20mL)中的脫氧溶液中加入CuI(76mg，0.40mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(140mg，0.20mmol)。將該混合物於70℃加熱並攪拌24h。濾除固體並用EtOAc(50mL×3)洗滌。濾液經減壓蒸發，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-((1-甲基環丙基)乙炔基)-4-硝基苯胺(340mg，79％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15-8.14(m，1H)，7.98-7.95(m，1H)，6.63(d，J＝6.9Hz，1H)，4.80(brs，2H)，1.38(s，3H)，1.04-1.01(m，2H)，0.76-0.73(m，2H)。


N-[2-(1-甲基-環丙基乙炔基)-4-硝基-苯基]-丁醯胺
於0℃，向2-((1-甲基環丙基)乙炔基)-4-硝基苯胺(220mg，1.0mmol)和吡啶(160mg，2.0mol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入丁醯氯(140mg，1.3mmol)。使該混合物溫熱至室溫，攪拌3h。將該混合物傾入冰水中。分離有機層，含水層用CH2Cl2(30mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到N-[2-(1-甲基-環丙基-乙炔基)-4-硝基-苯基]-丁醯胺(230mg，82％)，其直接用於下一步驟。


2-(1-甲基環丙基)-5-硝基-1H-吲哚
將N-[2-(1-甲基-環丙基乙炔基)-4-硝基-苯基]-丁醯胺(1.3g，4.6mmol)和TBAF(2.4g，9.2mmol)在THF(20mL)中的混合物回流加熱24h。使該混合物冷卻至室溫並傾入冰水中。用CH2Cl2(30mL×3)提取該混合物。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-(1-甲基環丙基)-5-硝基-1H-吲哚(0.70g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.56(brs，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(d，J＝1.6Hz，1H)，1.52(s，3H)，1.03-0.97(m，2H)，0.89-0.83(m，2H)。


2-(1-甲基-環丙基)-1H-吲哚-5-基胺
在氮氣氛下，向2-(1-甲基環丙基)-5-硝基-1H-吲哚(0.70g，3.2mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入阮內鎳(100mg)。將該混合物在氫氣氛(1atm)、室溫下攪拌過夜。通過硅藻土墊濾除催化劑，真空下蒸發濾液。殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-(1-甲基-環丙基)-1H-吲哚-5-基胺(170mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.65(brs，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(s，1H)，3.45(brs，2H)，1.47(s，3H)，0.82-0.78(m，2H)，0.68-0.63(m，2H)。

實施例432-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲基酯

2，2-二甲基-3-氧代丁酸甲基酯
於0℃，向NaH(42g，1.1mol，60％)的THF(400mL)懸浮液中滴加入3-氧代丁酸甲基酯(116g，1.00mol)的THF(100mL)溶液。於此溫度下，將該混合物攪拌0.5小時，然後於0℃滴加入MeI(146g，1.1mol)。使得到的混合升溫至室溫並攪拌1h。於0℃分批加入NaH(42g，1.05mol，60％)，於此溫度下，將得到的混合物繼續攪拌0.5h。於0℃滴加入MeI(146g，1.05mol)。使反應混合升溫至室溫並攪拌過夜。將該混合物傾入冰水中，分離有機層。含水層用EtOAc(500mL×3)提取。乾燥合併的有機層並減壓蒸發，得到2，2-二甲基-3-氧代丁酸甲基酯(85g)，其直接用於下一步驟。


3-氯-2，2-二甲基丁-3-烯酸甲基酯
於0℃，向PCl5(270g，1.3mol)的CH2Cl2(1000mL)懸浮液中滴加入2，2-二甲基-3-氧代丁酸甲基酯(85g)，接著加入約30滴無水DMF。將該混合物回流加熱過夜。冷卻反應混合物至環境溫度並緩慢傾入冰水中。分離有機層，含水層用CH2Cl2(500mL×3)提取。合併的有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，殘留物在減壓下蒸餾，得到3-氯-2，2-二甲基丁-3-烯酸甲基酯(37g，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.33(s，1H)，3.73(s，3H)，1.44(s，6H)。


3-氯代-2，2-二甲基丁-3-烯酸
將3-氯-2，2-二甲基丁-3-烯酸甲基酯(33g，0.2mol)和NaOH(9.6g，0.24mol)在水(200mL)中的混合物回流加熱5h。使該混合物冷卻至環境溫度並用乙醚提取。棄取有機層。含水層用冷的20％HCl溶液酸化，用乙醚(200mL×3)提取。乾燥合併的有機層並減壓蒸發，得到3-氯-2，2-二甲基-丁-3-烯酸(21g，70％)，其直接用於下一步驟。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.90(brs，1H)，5.37(dd，J＝2.4，6.8Hz，2H)，1.47(s，6H)。


2，2-二甲基-丁-3-炔酸
於-78℃，將液態NH3在3-頸、250mL圓底燒瓶中冷凝。將Na(3.98g，0.173mol)分批加入到燒瓶中。於-78℃，將該混合物攪拌2小時，然後於-78℃滴加入無水DMSO(20mL)。將該混合物於室溫下攪拌直至再無NH3放出。於-40℃滴加入3-氯-2，2-二甲基-丁-3-烯酸(6.5g，43mmol)的DMSO(10mL)溶液。溫熱該混合物並於50℃攪拌5小時，然後於室溫下攪拌過夜。將混濁的橄欖綠色溶液傾入冷的20％ HCl溶液中，然後用乙醚提取3次。乙醚提取物經無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗品2，2-二甲基-丁-3-炔酸(2g)，其直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.30(s，1H)，1.52(s，6H)。


2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯
於0℃，向二氯甲烷(～10g)的乙醚(400mL)溶液中滴加入2，2-二甲基-丁-3-炔酸(10.5g，93.7mmol)。使該混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。在大氣壓下蒸餾該混合物，得到粗品2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(14g)，其直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.76(s，3H)，2.28(s，1H)，1.50(s，6H)。


4-(2-氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯
在N2下，向化合物2-溴-4-硝基苯胺(9.43g，43.7mmol)、2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(5.00g，39.7mmol)、CuI(754mg，3.97mmol)和三乙胺(8.03g，79.4mmol)在甲苯/H2O(100/30mL)中的脫氧溶液中加入Pd(PPh3)4(6.17g，3.97mmol)。將該混合物於70℃加熱並攪拌24h。冷卻後，過濾除去固體並用EtOAc(50mL×3)洗滌。分離有機層，含水層用EtOAc(50mL×3)洗滌。乾燥合併的有機層並減壓蒸發，得到殘留物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到4-(2-氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(900mg，9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，5.10(brs，2H)，3.80(s，3H)，1.60(s，6H)。


4-(2-丁醯氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯
於0℃，向4-(2-氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(260mg，1.0mmol)和吡啶(160mg，2.0mol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入丁醯氯(140mg，1.3mmol)。反應混合升溫至室溫，攪拌3小時，然後將該混合物傾入冰水中。分離有機層，含水層用CH2Cl2(30mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到4-(2-丁醯氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(150mg，45％)，其直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.79(brs，1H)，8.71(d，J＝9.2Hz，1H)，8.24(d，J＝2.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.63(s，6H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸甲基酯
在N2下，向4-(2-丁醯氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(1.8g，5.4mmol)在乙腈(30mL)中的脫氧溶液中加入Pd(CH3CN)2Cl2(0.42g，1.6＝mmol)。將該混合物回流加熱24h。使該混合冷卻至環境溫度後，過濾除去固體並用EtOAc(50mL×3)洗滌。濾液經減壓蒸發，得到殘留物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸甲基酯(320mg，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.05(brs，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.54(d，J＝1.6Hz，1H)，3.78(d，J＝9.6Hz，3H)，1.70(s，6H)。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲基酯
於室溫下，將2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸甲基酯(60mg，0.23mmol)和阮內鎳(10mg)在MeOH(5mL)中的懸浮液在氫氣(1atm)中氫化過夜。通過硅藻土墊濾除催化劑，真空蒸發濾液，得到殘留物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲基酯(20mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.37(br s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.20(d，J＝1.2Hz，1H)，3.72(d，J＝7.6Hz，3H)，3.43(br s，1H)，1.65(s，6H)；MS(ESI)m/e(M+H+)233.2。

實施例442-異丙基-1H-吲哚-5-胺

2-異丙基-5-硝基-1H-吲哚
將4-(2-丁醯氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(0.50g，1.5mmol)和TBAF(790mg，3.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物於70℃加熱24h。冷卻反應混合物至室溫並傾入冰水中。用乙醚(30mL×3)提取該混合物。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到殘留物，將其經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到2-異丙基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.68(s，1H)，8.25(br s，1H)，8.21(dd，J＝2.4，10.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，6.41(s，1H)，3.07-3.14(m，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)。


2-異丙基-1H-吲哚-5-胺
於室溫下，將2-異丙基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，0.49mmol)和阮內鎳(10mg)在MeOH(10mL)中的懸浮液在氫氣(1atm)中氫化過夜。通過硅藻土墊濾除催化劑，真空蒸發濾液，得到殘留物，其經柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-異丙基-1H-吲哚-5-胺(35mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.69(br s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.07(t，J＝1.2Hz，1H)，3.55(br s，2H)，3.06-2.99(m，1H)，1.33(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/e(M+H+)175.4。

實施例451-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

溴化三苯基(2-氨基苄基)鏻
使2-氨基苄基醇(60.0g，0.487mol)溶於乙腈(2.5L)並使之回流。加入三苯膦氫溴酸鹽(167g，0.487mol)，將該混合物回流加熱3小時。濃縮反應混合物至約500mL並於室溫下放置1h。過濾沉澱物並用冷乙腈洗滌，接著用己烷洗滌。於40℃、真空下乾燥該固體過夜，得到溴化三苯基(2-氨基苄基)鏻(193g，88％)。


溴化三苯基((乙基(2-氨基甲醯基)乙酸酯)-2-苄基)鏻
向溴化三苯基(2-氨基苄基)鏻(190g，0.43mol)在無水二氯甲烷(1L)中的懸浮液中加入乙基丙二醯氯(55mL，0.43mol)。於室溫下攪拌反應物3小時。將該混合物蒸發至幹，然後加入乙醇(400mL)。將該混合物回流下加熱直至獲得澄清溶液。於室溫下攪拌該溶液3小時。過濾沉澱物，用冷乙醇洗滌，接著用己烷洗滌並乾燥。以同樣的方式從母液中第二份收穫。為除去殘留的乙醇，合併此兩份收穫，在加熱下使其溶於二氯甲烷(約700mL)並蒸發。於50℃、真空下乾燥該固體過夜，得到溴化三苯基((乙基(2-氨基甲醯基)乙酸酯)-2-苄基)-鏻(139g，58％)。


2-(1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯
將溴化三苯基((乙基(2-氨基甲醯基)乙酸酯)-2-苄基)鏻(32.2g，57.3mmol)加入到無水甲苯(150mL)，將該混合物回流下加熱。用15分鐘分批加入新製備的叔丁醇鉀(7.08g，63.1mmol)。繼續回流另外30分鐘。通過硅藻土塞熱過濾該混合物並減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液，經45min)，得到2-(1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯(9.12g，78％)。


2-((乙氧基羰基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
向2-(1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯(14.7g，72.2mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中分批加入4-二甲基氨基吡啶(8.83g，72.2mmol)和碳酸二-叔-丁基酯(23.7g，108mmol)。於室溫下攪拌2小時後，混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經矽膠層析純化(0to20％EtOAc的己烷溶液)，得到2-((乙氧基羰基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(20.0g，91％)。


2-(2-(乙氧基羰基)丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
將2-((乙氧基羰基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(16.7g，54.9mmol)加入到無水THF(100mL)中並冷卻至-78℃。緩慢加入0.5M六甲基二矽氮烷基鉀(potassium hexamethyldisilazane)(165mL，82mmol)溶液，以使內溫停留在低於-60℃。於-78℃繼續攪拌30分鐘。向該混合物中加入甲基碘(5.64mL，91mmol)。將該混合物於室溫下攪拌30min，然後冷卻至-78℃。緩慢加入0.5M六甲基二矽氮烷基鉀(210mL，104mmol)溶液，於-78℃將該混合物攪拌另外30分鐘。加入更多的甲基碘(8.6mL，137mmol)，將該混合物於室溫下攪拌1.5h。用飽和氯化銨猝滅反應並分配於水和二氯甲烷之間。含水層用二氯甲烷提取，合併的有機相經硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(0to20％乙酸乙酯in己烷)，得到2-(2-(乙氧基羰基)丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(17.1g，94％)。


2-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸乙基酯
使2-(2-(乙氧基羰基)丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(22.9g，69.1mmol)溶於二氯甲烷(200mL)，然後加入TFA(70mL)。將該混合物於室溫下攪拌5h。將該混合物蒸發至幹，溶於二氯甲烷並用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。產物經矽膠柱層析純化(0-20％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸乙基酯(12.5g，78％)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
使2-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸乙基酯(1.0g，4.3mmol)溶於濃硫酸(6mL)並冷卻至-10℃(鹽/冰混合物)。用30分鐘滴加入硝酸鈉(370mg，4.33mmol)的濃硫酸(3mL)溶液。再繼續攪拌30分鐘-10℃。將混合物傾入冰中，產物用二氯甲烷提取。合併的有機相用少量飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。產物經矽膠柱層析純化(5-30％ EtOAc在己烷中)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.68g，57％)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇
於0℃，向LiAlH4(1.0M在THF中，1.1mL，1.1mmol)的THF(5mL)的冷卻溶液中滴加入2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.20g，0.72mmol)的THF(3.4mL)溶液。加入後，使該混合物升溫至室溫並攪拌3h。使該混合物冷卻至0℃，然後緩慢加入水(2mL)，接著小心地加入15％ NaOH(2mL)和水(4mL)。將該混合物於室溫下攪拌0.5h並通過採用乙酸乙酯的硅藻土塞過濾。從含水層中分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.098g，58％)。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇
向2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.094g，0.40mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入氯化錫二水合物(0.451g，2.0mmol)。將該混合物於微波爐中於120℃加熱1h。混合物用乙酸乙酯和水稀釋，然後用飽和NaHCO3水溶液猝滅。通過採用乙酸乙酯的硅藻土塞過濾反應混合物。從含水層中分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.080g，98％)。

實施例462-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺

4-硝基-2-(吡啶-2-基乙炔基)苯胺
在N2下，向2-碘-4-硝基苯胺(3.0g，11mmol)的DMF(60mL)和Et3N(60mL)溶液中加入2-乙炔基吡啶(3.0g，45mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(600mg)和CuI(200mg)。將該反應混合物於60℃攪拌12h。混合物用水稀釋並用二氯甲烷提取(3×100mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。殘留物經矽膠層析純化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-硝基-2-(吡啶-2-基乙炔基)苯胺(1.5g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.60(s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝1.8，6.9Hz，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.05(brs，2H)，6.80(d，J＝6.9Hz，1H)。


5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚
向4-硝基-2-(吡啶-2-基乙炔基)苯胺(1.5g，6.3mmol)的DMF(50mL)溶液中加入t-BuOK(1.5g，13mmol)。反應混合物於90℃攪拌2h。混合物用水稀釋並用二氯甲烷提取(3×50mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。殘留物經矽膠層析純化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(1.0g，67％得率)。1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ 12.40(s，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.07-7.91(m，3H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.42-7.37(m，2H)。


2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺
向5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(700mg，2.9mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入SnCl2(2.6g，12mmol)。將該混合物回流加熱10小時。加入水，混合物用EtOAc(50mL×3)提取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。殘留物經矽膠層析純化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(120mg，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.33(brs，1H)，8.55(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.23(d，J＝6.4Hz，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71-6.69(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)。

實施例472-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺

[2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-(2-碘-4-硝基-苯基)-胺
於0℃，向2-碘-4-硝基苯胺(2.0g，7.6mmol)和2-(叔-丁基二甲基甲矽烷基氧基)-乙醛(3.5g，75％ purity，15mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入TFA(1.5mL)。於此溫度下，將該反應混合物攪拌30分鐘，然後分批加入NaCNBH3(900mg，15mmol)。將該混合物攪拌2小時，然後用水猝滅。得到的混合物用EtOAc(30mL×3)提取，合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，殘留物經矽膠層析純化(5％乙酸乙酯/石油)，得到[2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-(2-碘-4-硝基-苯基)-胺(800mg，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝2.7Hz，1H)，8.12(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.49(d，J＝9.3Hz，1H)，5.46(br s，1H)，3.89(t，J＝5.4Hz，2H)，3.35(q，J＝5.4Hz，2H)，0.93(s，9H)，0.10(s，6H).

5-{2-[2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基氨基]-5-硝基-苯基}-3，3-二甲基-戊-4-炔酸乙基酯
在N2保護下，向[2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-(2-碘-4-硝基-苯基)-胺(800mg，1.9mmol)的Et3N(20mL)溶液中順序加入Pd(PPh3)2Cl2(300mg，0.040mmol)、CuI(76mg，0.040mmol)和3，3-二甲基-丁-1-炔(880mg，5.7mmol)。將該反應混合物於80℃加熱6h並冷卻至室溫。得到的混合物用EtOAc(30mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到5-{2-[2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基氨基]-5-硝基-苯基}-3，3-二甲基-戊-4-炔酸乙基酯(700mg，82％)，其無須進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.09(s，1H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，6.54(d，J＝9.2Hz，1H)，6.45(brs，1H)，4.17-4.10(m，4H)，3.82(t，J＝5.6Hz，2H)，3.43(q，J＝5.6Hz，2H)，2.49(s，2H)，1.38(s，6H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。


3-[1-(2-羥基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁酸乙基酯
將5-{2-[2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基氨基]-5-硝基-苯基}-3，3-二甲基-戊-4-炔酸乙基酯(600mg，1.34mmol)和PdCl2(650mg)的CH3CN(30mL)溶液回流加熱過夜。得到的混合物用EtOAc(30mL×3)提取。合併的有機提取物經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發。使殘留物溶於THF(20mL)，加入TBAF(780mg，3.0mmol)。將該混合物於室溫下攪拌1h，真空除去溶劑，殘留物經矽膠層析純化(10％乙酸乙酯/石油)，得到3-[1-(2-羥基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁酸乙基酯(270mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.36(d，J＝9.0Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.46(t，J＝6.6Hz，2H)，4.00-3.91(m，4H)，2.76(s，2H)，1.61(s，6H)，0.99(t，J＝7.2Hz，1H)，0.85(s，9H)，0.03(s，6H)。


3-[1-(2-羥基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇
於-78℃，向3-[1-(2-羥基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁酸乙基酯(700mg，2.1mmol)的THF(25mL)溶液中加入DIBAL-H(1.0M，4.2mL，4.2mmol)。將該混合物於室溫下攪拌1h。加入水(2mL)，得到的混合物用EtOAc(15mL×3)提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發。殘留物經矽膠層析純化(15％乙酸乙酯/石油)，得到3-[1-(2-羥基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇(300mg，49％)。1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ 8.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，6.36(d，J＝9.3Hz，1H)，6.50(s，1H)，5.25(br s，1H)，4.46-4.42(m，4H)，3.69-3.66(m，2H)，3.24-3.21(m，2H)，1.42(s，6H)。


3-[5-氨基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇
於室溫、H2氣氛下，將3-[1-(2-羥基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇(300mg，1.03mmol)和阮內鎳(200mg，)的CH3OH(30mL)溶液攪拌5h。通過硅藻土墊過濾催化劑，真空蒸發濾液，得到殘留物，將其經製備型TLC純化，得到3-[5-氨基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇(70mg，26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.47(t，J＝5.4Hz，2H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，3.68(t，J＝5.7Hz，2H)，2.16(t，J＝5.7Hz，2H)，4.00-3.91(m，4H)，2.76(s，2H)，1.61(s，6H)，1.42(s，6H)。

實施例482-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯

2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺
將5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(1.0g，4.2mmol)加入到HCl/MeOH(2M，50mL)中。將該反應混合物於室溫下攪拌1小時，真空蒸發溶劑。將PtO2(200mg)加入到殘留物的MeOH(50mL)溶液中，將該反應混合物在氫氣氛(1atm)、室溫下攪拌2h。通過硅藻土墊過濾催化劑並真空蒸發溶劑，得到2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(1.0g)，其直接用於下一步驟。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
向2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(1.0g)的Et3N(25mL)和THF(25mL)溶液中加入Boc2O(640mg，2.9mmol)。反應混合物於室溫下攪拌過夜。混合物用水稀釋並用二氯甲烷提取(3×25mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。殘留物經矽膠層析純化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，接著經製備型HPLC純化，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(15mg，1％經兩步)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.82(s，1H)，7.58(s，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.25(s，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.12-3.10(m，1H)，2.81-2.76(m，1H)，2.06-1.97(m，4H)，1.70-1.58(m，2H)，1.53(s，9H)。

實施例496-氨基-1H-吲哚-2-甲腈

(3-硝基苯基)肼鹽酸鹽
使3-硝基苯胺(28g，0.20mol)溶於H2O(40mL)和37％ HCl(40mL)的混合物中。於0℃，將NaNO2(14g，0.20mol)的H2O(60mL)溶液加入到混合物中，然後加入SnCl2.H2O(140g，0.60mol)的37％HCl(100mL)溶液。於0℃攪拌0.5小時後，通過過濾分離不溶性物質並用水洗滌，得到(3-硝基苯基)肼鹽酸鹽(28g，73％)。


(E)-2-(2-(3-硝基苯基)亞肼基)丙酸乙基酯
使(3-硝基苯基)肼鹽酸鹽(30g，0.16mol)和2-氧代-丙酸乙基酯(22g，0.19mol)溶於乙醇(300mL)。將該混合物於室溫下攪拌4小時，然後減壓蒸發溶劑，得到(E)-2-(2-(3-硝基苯基)亞肼基)丙酸乙基酯，其直接用於下一步驟。


4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯和6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
使(E)-2-(2-(3-硝基苯基)亞肼基)丙酸乙基酯溶於甲苯(300mL)，加入PPA(30g)。將該混合物回流加熱過夜，然後冷卻至室溫。傾析溶劑並蒸發，得到粗品混合物，其無須純化而用於下一步驟(15g，40％)。


4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸
將6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(0.5g)和10％ NaOH(20mL)的混合物回流加熱過夜，然後冷卻至室溫。混合物用乙醚提取，含水層用HCl酸化至pH1～2。過濾分離不溶性固體，得到粗品混合物，其無須純化而用於下一步驟(0.3g，68％)。


4-硝基-1H-吲哚-2-甲醯胺和6-硝基-1H-吲哚-2-甲醯胺
將6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(12g，58mmol)和SOCl2(50mL，64mmol)在苯(150mL)中的混合物回流加熱2h。減壓除去苯和過量的SOCl2。使殘留物溶於無水CH2Cl2(250mL)，於0℃滴加入NH3.H2O(22g，0.32mol)。將該混合物於室溫下攪拌1h。過濾分離不溶性固體，得到粗品混合物(9.0g，68％)，其直接用於下一步驟。


4-硝基-1H-吲哚-2-甲腈和6-硝基-1H-吲哚-2-甲腈
使6-硝基-1H-吲哚-2-甲醯胺(5.0g，24mmol)溶於CH2Cl2(200mL)。於室溫下，將Et3N(24g，0.24mol)和(CF3CO)2O(51g，0.24mol)滴加入該混合物中。續攪拌混合物1h，然後傾入水(100mL)中。分離有機層，含水層用EtOAc(100mL x 3)提取。合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產物，其經矽膠柱層析純化，得到不純的樣品4-硝基-1H-吲哚-2-甲腈(2.5g，55％)。


6-氨基-1H-吲哚-2-甲腈
於室溫、H2(1atm)腺癌，將6-硝基-1H-吲哚-2-甲腈(2.5g，13mmol)和阮內鎳(500mg)在EtOH(50mL)中的混合物攪拌1h。通過過濾除去阮內鎳，濾液經減壓蒸發，得到殘留物，其經矽膠柱層析純化，得到6-氨基-1H-吲哚-2-甲腈(1.0g，49％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.42(s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)；MS(ESI)m/e(M+H+)158.2.
實施例506-氨基-1H-吲哚-3-甲腈

6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈
於0℃，向6-硝基吲哚(4.9g30mmol)in DMF(24mL)和CH3CN(240mL)的溶液中滴加入ClSO2NCO(5.0mL)的CH3CN(39mL)。加入後，使反應物升溫至室溫並攪拌2h。然後使該混合物傾入冰-水中，用sat.NaHCO3溶液鹼化至pH7～8。混合物用乙酸乙酯提取。有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(4.6g，82％)。


6-氨基-1H-吲哚-3-甲腈
在H2(1atm)、室溫下，將6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(4.6g，25mmol)和10％ Pd-C(0.46g)在EtOH(50mL)中的懸浮液攪拌過夜。過濾後，濃縮濾液，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到6-氨基-1H-吲哚-3-甲腈(1.0g，98％)，為粉紅色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.51(s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，5.0(s，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)157.1。

實施例512-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺

N-o-甲苯基新戊醯胺(Tolyl pivalamide)
於10℃，向鄰-甲苯基胺(21g，0.20mol)和Et3N(22g，0.22mol)的CH2Cl2溶液中加入2，2-二甲基-丙醯氯(25g，0.21mol)。加入後，將該混合物於室溫下攪拌過夜。混合物用HCl水溶液(5％，80mL)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到N-鄰-甲苯基新戊醯胺(35g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.34(s，9H)。


2-叔-丁基-1H-吲哚
於15℃，向N-鄰-甲苯基新戊醯胺(30.0g，159mmol)的無水THF(100mL)溶液中滴加入n-BuLi(2.5M在己烷中，190mL)。加入後，於15℃將該混合物攪拌過夜。在冰-水浴中冷卻混合物，用飽和NH4Cl處理。分離有機層，含水層用乙酸乙酯提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。殘留物經矽膠柱層析純化，得到2-叔-丁基-1H-吲哚(24g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.99(br.s，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06-7.13(m，2H)，6.26(s，1H)，1.39(s，9H).

2-叔-丁基二氫吲哚
於10℃，向2-叔-丁基-1H-吲哚(10g，48mmol)的AcOH(40mL)溶液中加入NaBH4。於10℃將該混合物攪拌20分鐘，然後在冰冷卻下滴加入H2O進行處理。混合物用乙酸乙酯提取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到2-叔-丁基二氫吲哚(9.8g)，其直接用於下一步驟。


2-叔-丁基-6-硝基二氫吲哚和2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
於0℃，向2-叔-丁基二氫吲哚(9.7g)的H2SO4(98％，80mL)溶液中緩慢加入KNO3(5.6g，56mmol)。加入後，將該反應混合物於室溫下攪拌1h。將該混合物小心地傾入碎冰中，用Na2CO3鹼化至pH8，用乙酸乙酯提取。合併的提取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。殘留物經膠柱層析純化，得到2-叔-丁基-6-硝基二氫吲哚(4.0g，31％經兩步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.52(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，3.76(t，J＝9.6Hz，1H)，2.98-3.07(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，0.91(s，9H)。


2-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚
於室溫下，向2-叔-丁基-6-硝基二氫吲哚(2.0g，9.1mmol)的1，4-二氧六環(20mL)溶液中加入DDQ(6.9g，30mmol)。將該混合物回流加熱2.5小時，然後過濾並真空濃縮。殘留物經膠柱層析純化，得到2-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(1.6g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(br.s，1H)，8.29(s，1H)，8.00(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝9.3Hz，1H)，6.38(s，1H)，1.43(s，9H)。


2-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
向2-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(1.3g，6.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入阮內鎳(0.2g)。於室溫下，將混合物在1atm氫氣下氫化3h。過濾反應混合物，濃縮濾液。殘留物用石油醚洗滌，得到2-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺(1.0g，89％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.19(s，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.25(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，5.79(d，J＝1.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，1.24(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。

實施例523-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺

3-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚
於室溫、氮氣下，向6-硝基吲哚(1.0g，6.2mmol)、三氟乙酸鋅(2.1g，5.7mmol)和TBAI(1.7g，5.2mmol)在無水甲苯(11mL)中的混合物中加入DIEA(1.5g，11mmol)。於120℃，將該反應混合物攪拌10min，接著加入叔-丁基溴(0.71g，5.2mmol)。於120℃，將得到的混合物攪拌45分鐘。濾除固體並將濾液濃縮至幹。殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到3-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(0.25g，19％)，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ 8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.1，14.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(s，1H)，1.46(s，9H).

3-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
於室溫下，將3-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(3.0g，14mmol)和阮內鎳(0.5g)的懸浮液在H2(1atm)下氫化攪拌3h。過濾除去催化劑，將濾液濃縮至幹。殘留物經矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到3-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺(2.0g，77％)，為灰色固體1HNMR(CDCl3)δ7.58(m，2H)，6.73(d，J＝1.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.57(dd，J＝0.8，8.6Hz，1H)，3.60(br，2H)，1.42(s，9H)。

實施例535-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-胺

1-甲基-2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯
於0℃，向HNO3(98％，30mL)和H2SO4(98％，30mL)的混合物中滴加入1-甲基-3-三氟甲基-苯(10g，63mmol)。加入後，將該混合物於室溫下攪拌30min，然後傾入冰水中。過濾沉澱物並用水洗滌，得到1-甲基-2，4-二硝基-5-三氟甲基-苯(2.0g，13％)。


(E)-2-(2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基乙胺
將1-甲基-2，4-二硝基-5-三氟甲基-苯(2.0g，8.0mmol)和DMA(1.0g，8.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物於100℃攪拌30min。將該混合物傾入冰-水中並攪拌1h。過濾沉澱物並用水洗滌，得到(E)-2-(2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基乙胺(2.1g，86％)。


5-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-胺
在H2(1atm)、室溫下，將(E)-2-(2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基乙胺(2.1g，6.9mmol)和阮內鎳(1g)在乙醇(80mL)中的懸浮液攪拌5h。過濾除去催化劑，將濾液濃縮至幹。殘留物經矽膠柱純化，得到5-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-胺(200mg，14％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.79(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.12(s，1H)，6.78(s，1H)，6.27(s，1H)，4.92(s，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)200.8。

實施例545-乙基-1H-吲哚-6-胺

1-(苯基磺醯基)二氫吲哚
於0℃，向DMAP(1.5g)、苯磺醯氯(24.0g，136mmol)和二氫吲哚(14.7g，124mmol)在CH2Cl2(200mL)中的混合物滴加入Et3N(19.0g，186mmol)。混合物於室溫下攪拌過夜。有機層用水洗滌(2x)，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮至幹，得到1-(苯基磺醯基)二氫吲哚(30.9g，96％)。


1-(1-(苯基磺醯基)二氫吲哚-5-基)乙酮
向AlCl3(144g，1.08mol)在CH2Cl2(1070mL)中的懸浮液中加入乙酐(54mL)。將該混合物攪拌15分鐘，然後滴加入1-(苯基磺醯基)二氫吲哚(46.9g，0.180mol)的CH2Cl2(1070mL)溶液。將該混合物攪拌5h，通過緩慢加入碎冰猝滅。分離有機層，含水層提取用CH2Cl2。合併的有機物用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到1-(1-(苯基磺醯基)二氫吲哚-5-基)乙酮(42.6g)。


5-乙基-1-(苯基磺醯基)二氫吲哚
於0℃，經1小時向TFA(1600mL)中加入硼氫化鈉(64.0g，1.69mol)。經1小時向混合物中滴加入1-(1-(苯基磺醯基)二氫吲哚-5-基)乙酮(40.0g，0.133mol)的TFA(700mL)溶液。然後於25℃，將該混合物攪拌過夜。用H2O(1600mL)稀釋後，通過於0℃加入氫氧化鈉顆粒使該混合物呈鹼性。分離有機層，含水層用CH2Cl2提取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。殘留物矽膠柱純化，得到5-乙基-1-(苯基磺醯基)二氫吲哚(16.2g，47％經兩步)。


5-乙基二氫吲哚
將5-乙基-1-(苯基磺醯基)二氫吲哚(15g，0.050mol)在HBr(48％，162mL)中的混合物回流加熱6h。混合物用飽和NaOH鹼化至pH9，然後用乙酸乙酯提取之。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。殘留物矽膠柱純化，得到5-乙基二氫吲哚(2.5g，32％)。


5-乙基-6-硝基二氫吲哚
於0℃，向5-乙基二氫吲哚(2.5g，17mmol)的H2SO4(98％，20mL)溶液中緩慢加入KNO3(1.7g，17mmol)。將該混合物於0-10℃攪拌10分鐘。然後使該混合物小心地傾入冰中，用NaOH溶液鹼化至pH 9，用乙酸乙酯提取。合併的提取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮至幹。殘留物矽膠柱純化，得到5-乙基-6-硝基二氫吲哚(1.9g，58％)。


5-乙基-6-硝基-1H-吲哚
向5-乙基-6-硝基二氫吲哚(1.9g，9.9mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入MnO2(4.0g，46mmol)。將該混合物於環境溫度下攪拌8h。濾除固體，將濾液濃縮至幹，得到5-乙基-6-硝基-1H-吲哚(1.9g)。


5-乙基-1H-吲哚-6-胺
於室溫下，將5-乙基-6-硝基-1H-吲哚(1.9g，10mmol)和阮內鎳(1g)的懸浮液在H2(1atm)下氫化2h。過濾除去催化劑，將濾液濃縮至幹。殘留物經矽膠柱純化，得到5-乙基-1H-吲哚-6-胺(760mg，48％經兩步)。1H NMR(CDCl3)δ 7.90(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.00(s，1H)，6.78(s，2H)，6.39(s，1H)，3.39(b rs，2H)，2.63(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)161.1。

實施例556-氨基-1H-吲哚-4-羧酸乙基酯

2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸
於0℃，向HNO3(95％，80mL)和H2SO4(98％，80mL)的混合物中緩慢加入2-甲基苯甲酸(benzic acid)(50g，0.37mol)。加入後，將該反應混合物在低於30℃溫度下攪拌1.5h。然後將混合物傾入冰-水中並攪拌15min。過濾沉澱物並用水洗滌，得到2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸(70g，84％)。


2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯
將2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸(50g，0.22mol)在SOCl2(80mL)中的混合物回流加熱4h，然後濃縮至幹。使殘留物溶於CH2Cl2(50mL)，向其中加入EtOH(80mL)，將該混合物於室溫下攪拌1h。將該混合物傾入冰-水中並用EtOAc提取(3 x 100mL)。合併的提取物用sat.Na2CO3(80mL)、水(2 x 100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮至幹，得到2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯(50g，88％)。


(E)-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯
將2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯(35g，0.14mol)和DMA(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物於100℃加熱5h。將該混合物傾入冰-水中，過濾沉澱的固體並用水洗滌，得到(E)-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯(11g，48％)。


6-氨基-1H-吲哚-4-羧酸乙基酯
將(E)-乙基2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3，5-二硝基苯甲酸酯(11g，0.037mol)和SnCl2(83g，0.37mol)在乙醇中的混合物回流加熱4小時。將該混合物濃縮至幹，將該殘留物傾入水中並用sat.aq.Na2CO3鹼化至pH8。過濾沉澱的固體，濾液用乙酸乙酯提取(3 x 100mL)。合併的提取物用水洗滌(2 x 100mL)和鹽水(150mL)，經Na2SO4乾燥並濃縮至幹。殘留物經矽膠柱純化，得到6-氨基-1H-吲哚-4-羧酸乙基酯(3.0g，40％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 10.76(br s，1H)，7.11-7.14(m，2H)，6.81-6.82(m，1H)，6.67-6.68(m，1H)，4.94(br s，2H)，4.32-4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35-1.31(t，J＝7.2，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)205.0。

實施例565-氟-1H-吲哚-6-胺

1-氟-5-甲基-2，4-二硝基苯
在冰-冷卻下，以使溫度不超過35℃的速率，向HNO3(60mL)和H2SO4(80mL)的攪拌溶液中滴加入1-氟-3-甲基苯(28g，25mmol)。於室溫下，將該混合物攪拌30min，然後傾入冰水(500mL)中。得到的沉澱物(1-氟-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-氟-3-甲基-2，4-二硝基苯的混合物，32g，約7:3比例)通過過濾收集，通過從50mL異丙基醚中重結晶純化，得到純的1-氟-5-甲基-2，4-二硝基-苯，為白色固體(18g，36％)。


(E)-2-(5-氟-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺
將1-氟-5-甲基-2，4-二硝基-苯(10g，50mmol)、DMA(12g，100mmol)和DMF(50mL)的混合物於100℃加熱4h。冷卻溶液並傾入水中。收集沉澱的紅色固體，用水洗滌並乾燥，得到(E)-2-(5-氟-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(8.0g，63％)。


5-氟-1H-吲哚-6-胺
將(E)-2-(5-氟-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(8.0g，31mmol)和阮內鎳(8g)在EtOH(80mL)中的懸浮液在H2(40psi)、室溫下攪拌1h。過濾後，濃縮濾液，殘留物經膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到5-氟-1H-吲哚-6-胺(1.0g，16％)，為棕色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ 10.56(br s，1H)，7.07(d，J＝12Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.91(br s，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)150.1.
實施例575-氯代-1H-吲哚-6-胺

1-氯代-5-甲基-2，4-二硝基苯
在冰-冷卻下，以使溫度不超過35℃的速率，向HNO3(55mL)和H2SO4(79mL)的攪拌溶液中滴加入1-氯-3-甲基苯(25.3g，200mmol)。於環境溫度下，將該混合物攪拌30min，然後傾入冰水(500mL)中。得到的沉澱物經過濾收集並通過重結晶純化，得到1-氯-5-甲基-2，4-二硝基苯(26g，60％)。


(E)-2-(5-氯代-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺
將1-氯-5-甲基-2，4-二硝基-苯(11.6g，50.0mmol)、DMA(11.9g，100mmol)在DMF(50mL)中的混合物於100℃加熱4h。冷卻溶液並傾入水中。沉澱的紅色固體經過濾收集，用水洗滌並乾燥，得到(E)-2-(5-氯-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(9.84g，72％)。


5-氯代-1H-吲哚-6-胺
將(E)-2-(5-氯-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(9.8g，36mmol)和阮內鎳(9.8g)在EtOH(140mL)中的懸浮液在H2(1atm)、室溫下攪拌4h。過濾後，濃縮濾液，殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到5-氯-1H-吲哚-6-胺(0.97g，16％)，為灰色粉末。1HNMR(CDCl3)δ 7.85(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.03(s，1H)，6.79(s，1H)，6.34(s，1H)，3.91(br s，1H)；MS(ESI)m/e(M+H+)166.0。

實施例586-氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙基酯

3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸
於0℃，向HNO3(95％，80mL)和H2SO4(98％，80mL)的混合物中緩慢加入3-甲基苯甲酸(50g，0.37mol)。加入後，將該混合物在低於30℃下攪拌1.5小時。然後使該混合物傾入冰-水中並攪拌15min。過濾沉澱的固體並用水洗滌，得到3-甲基-2，6-二硝基-苯甲酸和5-甲基-2，4-二硝基苯甲酸的混合物(70g，84％)。向該混合物(70g，0.31mol)的EtOH(150mL溶液中)滴加入SOCl2(54g，0.45mol)。將該混合物回流加熱2小時，然後在減壓下濃縮至幹。使殘留物分配於EtOAc(100mL)和aq.Na2CO3(10％，120mL)之間。有機層用鹽水洗滌(50mL)，經Na2SO4乾燥並濃縮至幹，得到5-甲基-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯(20g)，將其一邊放置。含水層經HCl酸化至pH 2～3，過濾沉澱的固體，用水洗滌並風乾，得到3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸(39g，47％)。


3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯
將3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸(39g，0.15mol)和SOCl2(80mL)的混合物回流加熱4h。減壓蒸發過量的SOCl2，將該殘留物滴加入EtOH(100mL)和Et3N(50mL)的溶液中。將該混合物於20℃攪拌1h，然後濃縮至幹。使殘留物溶於EtOAc(100mL)，用Na2CO3(10％，40mL x 2)、水(50mL x 2)和鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(20g，53％)。


(E)-3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯
將3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(35g，0.14mol)和DMA(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物於100℃加熱5h。將該混合物傾入冰水中。過濾沉澱的固體並用水洗滌，得到(E)-3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(25g，58％)。


6-氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙基酯
於室溫下，將(E)-3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(30g，0.097mol)和阮內鎳(10g)在EtOH(1000mL)中的混合物在50psi氫化2h。過濾除去催化劑，將濾液濃縮至幹。殘留物經矽膠柱純化，得到6-氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙基酯，為灰白色固體(3.2g，16％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.38(s，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(t，J＝3.0Hz，1H)，6.65(s，2H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，6.27-6.26(m，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。

實施例596-氨基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯

(E)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯
將5-甲基-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯(39g，0.15mol)和DMA(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物於100℃加熱5h。將該混合物傾入冰水中，過濾沉澱的固體並用水洗滌，得到(E)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯(15g，28％)。


6-氨基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯
於室溫下，將(E)-乙基5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酸酯(15g，0.050mol)和阮內鎳(5g)在EtOH(500mL)中的混合物在50psi氫氣下氫化2h。過濾除去催化劑，將濾液濃縮至幹。殘留物經矽膠柱純化，得到6-氨基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(3.0g，30％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 10.68(s，1H)，7.99(s，1H)，7.01-7.06(m，1H)，6.62(s，1H)，6.27-6.28(m，1H)，6.16(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32-1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。

實施例605-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺

磷酸2-叔-丁基-4-甲基苯基酯二乙基酯
於0℃，向NaH(60％在礦物油中，8.4g，0.21mol)的THF(200mL)懸浮液中滴加入2-叔-丁基-4-甲基苯酚(33g，0.20mol)的THF(100mL)溶液。將該混合物於0℃攪拌15min，然後於0℃滴加入氯代磷酸二乙基酯(37g，0.21mol)。加入後，將該混合物於環境溫度下攪拌30min。反應物用飽和NH4Cl(300mL)猝滅，然後用Et2O(350mLx 2)提取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，，然後真空蒸發，得到2-叔-丁基-4-甲基苯基二乙基磷酸酯(混有礦物油)，為無水油狀物(60g，～100％)，其直接用於下一步驟。


1-叔-丁基-3-甲基苯
於-78℃、N2氣氛下，向NH3(液體，1000mL)中加入磷酸2-叔-丁基-4-甲基苯基酯二乙基酯(60g，得自最後步驟的粗品，約0.2mol)的Et2O(無水，500mL)溶液。將小塊鋰金屬加入到該溶液中，直至持續出現藍色。反應混合物於-78℃攪拌15min，然後用sat.NH4Cl猝滅，直至混合物變為無色。蒸發液態NH3，使殘留物溶於水。混合物用Et2O(400mL x 2)提取。合併的有機物經Na2SO4乾燥並蒸發，得到1-叔-丁基-3-甲基苯(混有礦物油)，為無水油狀物(27g，91％)，其直接用於下一步驟。


1-叔-丁基-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-叔-丁基-3-甲基-2，4-二硝基-苯
於0℃，向HNO3(95％，14mL)加入H2SO4(98％，20mL)，然後滴加入1-叔-丁基-3-甲基苯(7.4g，～50mmol，得自最後步驟的粗品)並將溫度保持在30℃以下。將該混合物於環境溫度下攪拌30min，傾入碎冰(100g)中，並用EtOAc提取(50mL x 3)。合併的有機層用水和鹽水洗滌，然後蒸發，得到棕色油，其經膠柱層析純化，得到1-叔-丁基-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-叔-丁基-3-甲基-2，4-二硝基苯的混合物(2:1 by NMR)，為黃色油狀物(9.0g，61％)。


(E)-2-(5-叔-丁基-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺
將1-叔-丁基-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-叔-丁基-3-甲基-2，4-二硝基苯(9.0g，38mmol，經NMR測定為2:1)和DMA(5.4g，45mmol)在DMF(50mL)中的混合物回流加熱2小時，然後使冷卻至室溫。將該反應混合物傾入冰水中並用EtOAc提取(50mL x 3)。合併的有機層用水和鹽水洗滌，然後蒸發，得到棕色油，其經柱純化，得到(E)-2-(5-叔-丁基-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5.0g，68％)。


5-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
將(E)-2-(5-叔-丁基-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5.3g，18mmol)和氯化錫(II)二水合物(37g，0.18mol)的乙醇(200mL)溶液回流加熱過夜。使該混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘留的漿狀物用水稀釋(500mL)並用10％aq.Na2CO3鹼化至pH8。得到的懸浮液用乙酸乙酯提取(3 x 100mL)。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯提取物，經Na2SO4乾燥並濃縮。殘留的固體用CH2Cl2洗滌，得到黃色粉末，其經膠柱層析純化，得到5-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺(0.40g，12％)。1H NMR(DMSO.d6)δ 10.34(br s，1H)，7.23(s，1H)，6.92(s，1H)，6.65(s，1H)，6.14(s，1H)，4.43(br s，2H)，2.48(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。

通用方法IV醯基氨基吲哚的合成

使1當量合適的羧酸和1當量合適的胺溶於含有三乙胺(3當量)的N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中。加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)，攪拌該溶液。粗產物經反相製備型液相層析純化，得到純產物。

實施例61N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-環丙烷甲醯胺

使2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(19mg，0.10mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-環丙烷羧酸(19mg，0.10mmol)溶於含有三乙胺(28μL，0.20mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(1.00mL)中。將O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(42mg，0.11mmol)加入到該混合物中，將得到的溶液攪拌3小時。過濾粗品反應混合物，經反相HPLC純化。ESI-MS m/z計算值362.2，實測值363.3(M+1)+；保留時間3.48分鐘。

通用方法V醯基氨基吲哚的合成

在氮氣下，將1當量合適的羧酸置於烘箱乾燥的燒瓶中。加入最少量(3當量)的亞硫醯氯和催化量的N，N-二甲基甲醯胺，於60℃將該溶液攪拌20分鐘。真空除去過量的亞硫醯氯，使得到的固體懸浮於最少量的無水吡啶中。將該溶液緩慢加入到1當量合適的胺溶於最少量無水吡啶中的攪拌溶液中。於110℃將得到的混合物攪拌15小時。將該混合物蒸發至幹，懸浮於二氯甲烷中，然後用1N HCl提取3次。然後有機層經硫酸鈉乾燥，蒸發至幹，然後經柱層析純化。

實施例625-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(化合物28)

在N2下，使1-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-環丙烷羧酸(2.07g，10.0mmol)溶於亞硫醯氯(2.2mL)。加入N，N-二甲基甲醯胺(0.3mL)，將該溶液攪拌30分鐘。真空除去過量的亞硫醯氯，使得到的固體溶於含有三乙胺(2.8mL，20.0mmol)的無水二氯甲烷(15mL)中。將在15mL無水二氯甲烷中的5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(2.04g，10.0mmol)緩慢加入到反應物中。將得到的溶液攪拌1小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物至50mL並用50mL 1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌3次。有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至幹，得到5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯，為灰色固體(3.44g，88％)。ESI-MS m/z計算值392.4；實測值393.1(M+1)+保留時間3.17分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.80(s，1H)，8.64(s，1H)，7.83(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.07(m，1H)，7.02(m，1H)，6.96-6.89(m，2H)，6.02(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.42-1.39(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.06-1.03(m，2H)。

實施例631-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

在氮氣下，使1-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-環丙烷羧酸(1.09g，5.30mmol)溶於2mL亞硫醯氯。加入催化量的(0.3mL)N，N-二甲基甲醯胺(DMF)，將該反應混合物攪拌30分鐘。蒸發過量的亞硫醯氯，使得到的使殘留物溶於15mL二氯甲烷。將該溶液緩慢加入到2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(1.0g，5.3mmol)的含有三乙胺(1.69mL，12.1mmol)的10mL二氯甲烷溶液中。將得到的溶液攪拌10分鐘。將溶劑蒸發至幹，粗品反應混合物經矽膠柱層析純化，使用在己烷中的5-50％乙酸乙酯的梯度液。合併純的部分並蒸發至幹，得到淡紅色粉末(1.24g62％)。ESI-MS m/z計算值376.18，實測值377.3(M+1)+。保留時間3.47分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.77(s，1H)，8.39(s，1H)，7.56(d，J＝1.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05-6.87(m，4H)，6.03(s，3H)，1.44-1.37(m，2H)，1.33(s，9H)，1.05-1.00(m，2H)。

實施例641-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

使1-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-5-胺(20.0mg，0.100mmol)和1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸(20.6mg，0.100mmol)溶於含有三乙胺(42.1μL，0.300mmol)和磁力攪拌棒的N，N-二甲基甲醯胺(1mL)。將O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(42mg，0.11mmol)加入混合物中，於80℃攪拌得到的溶液6h。然後使粗產物經製備型HPLC純化，用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。ESI-MS m/z計算值388.2，實測值389.2(M+1)+。保留時間3.05分鐘。

實施例651-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[1，2-a]吲哚-7-基)環丙烷甲醯胺

使1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[1，2-a]吲哚-7-胺(40.0mg，0.200mmol)和1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸(41.2mg，0.200mmol)溶於含有三乙胺(84.2μL，0.600mmol)和磁力攪拌棒的N，N-二甲基甲醯胺(1mL)。將O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)加入到混合物中，將得到的溶液於室溫下攪拌5分鐘。粗產物經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[1，2-a]-吲哚-7-基)環丙烷甲醯胺。ESI-MS m/z計算值388.2，實測值389.2(M+1)+。保留時間2.02分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.41(s，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.03(s，2H)，5.98(d，J＝0.7Hz，1H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)，2.35(t，J＝6.8Hz，2H)，1.42-1.38(m，2H)，1.34(s，6H)，1.05-1.01(m，2H).
實施例665-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯

使1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷碳醯氯(45mg，0.20mmol)和5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(49.3mg，0.200mmol)溶於含有磁力攪拌棒和三乙胺(0.084mL，0.60mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(2mL)。將得到的溶液於室溫下攪拌10分鐘。然後粗產物經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯。ESI-MS m/z計算值434.2，實測值435.5.(M+1)+。保留時間2.12分鐘。

實施例671-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

於室溫下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸(0.075g，0.36mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入HBTU(0.138g，0.36mmol)和Et3N(152μL，1.09mmol)。將該混合物於室溫下攪拌10分鐘，然後加入2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.074g，0.36mmol)的乙腈(1.94mL)溶液。加入後，將該反應混合物於室溫下攪拌3h。減壓蒸發溶劑，使殘留物溶於二氯甲烷。有機層用1N HCl(1 x3mL)和飽和NaHCO3水溶液(1 x 3mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發。粗品物質經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(0.11g，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.55(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04-6.90(m，4H)，6.06(s，1H)，6.03(s，2H)，4.79(t，J＝2.7Hz，1H)，3.46(d，J＝0.0Hz，2H)，1.41-1.39(m，2H)，1.26(s，6H)，1.05-1.02(m，2H)。

實施例671-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-6-基)環丙烷甲醯胺

使2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-6-胺(81.8mg，0.439mmol)和1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸(90.4mg，0.439mmol)溶於含有二異丙基乙胺(0.230mL，1.32mmol)和磁力攪拌棒的乙腈(3mL)中。將O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(183mg，0.482mmol)加入到混合物中，將得到的溶液於70℃攪拌16h。蒸發溶劑，然後粗產物經40g矽膠純化，使用5-50％乙酸乙酯在己烷中的梯度液，乾燥後得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-6-基)環丙烷甲醯胺，為米色粉末(0.115g，70％)。ESI-MS m/z計算值374.2，實測值375.3(M+1)+。保留時間3.43分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.52(s，1H)，8.39(s，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10-6.89(m，5H)，6.03(s，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，1.82-1.77(m，4H)，1.41-1.34(m，2H)，1.04-0.97(m，2H).
實施例694-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯

使1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷碳醯氯(43mg，0.19mmol)和4-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(60mg，0.19mmol)溶於含有磁力攪拌棒和三乙胺(0.056mL，0.40mmol)的二氯甲烷(1mL)。將得到的溶液於室溫下攪拌兩天。然後將粗產物蒸發至幹，溶於最少量的N，N-二甲基甲醯胺中，然後經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到4-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯。ESI-MS m/z計算值503.2，實測值504.5.(M+1)+。保留時間1.99分鐘。

實施例702-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯

2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
將2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(3.0g，9.9mmol)加入到無水THF(29mL)中並冷卻至-78℃。以使內溫維持在-60℃以下的速率緩慢加入0.5M的六甲基二矽氮烷基鉀(20mL，9.9mmol)溶液。於-78℃繼續攪拌1h。將甲基碘(727μL，11.7mmol)加入到混合物中。於室溫下，將該混合物攪拌30分鐘。用sat.aq.氯化銨猝滅該混合物，並分配於水和二氯甲烷之間。含水層用二氯甲烷提取，合併的有機相經Na2SO4乾燥並減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝1/9)，得到2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(2.8g，88％)。


2-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
使2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(2.77g，8.74mmol)溶於二氯甲烷(25mL)，然後加入TFA(9.8mL)。將該混合物於室溫下攪拌1.5h。將該混合物蒸發至幹，使溶於二氯甲烷並用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。產物經矽膠柱層析純化(0-20％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.92g，50％)。


2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
使2-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.91g，4.2mmol)溶於濃硫酸(3.9mL)並冷卻至-10℃(鹽/冰混合物)。用35分鐘滴加入硝酸鈉(0.36g，4.2mmol)的濃硫酸(7.8mL)溶液。於-10℃繼續攪拌另外30min。將該混合物傾入冰中，產物用乙酸乙酯提取。合併的有機相用少量飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。產物經矽膠柱層析純化(5-30％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.34g，31％)。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
向2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.10g，0.38mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入氯化錫二水合物(0.431g，1.91mmol)。將該混合物於微波爐中於120℃加熱1h。混合物用乙酸乙酯稀釋，然後加入水和飽和NaHCO3水溶液。通過採用乙酸乙酯的硅藻土塞過濾反應混合物。從含水層中分離有機層。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.088g，99％)。


2-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
於室溫下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸(0.079g，0.384mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入HBTU(0.146g，0.384mmol)和Et3N(160μL，1.15mmol)。將該混合物於室溫下攪拌10分鐘，然後加入2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.089g，0.384mmol)的乙腈(2.16mL)溶液。加入後，將該反應混合物於室溫下攪拌2h。減壓蒸發溶劑，使殘留物溶於二氯甲烷。有機層用1N HCl(1 x3mL)洗滌，然後用飽和NaHCO3水溶液(1 x 3mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發。粗品物質經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到2-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.081g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(s，1H)，7.67(s，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.04-7.01(m，3H)，6.89(d，J＝0.0Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.06(s，2H)，4.25-4.17(m，2H)，3.91(q，J＝7.2Hz，1H)，1.72-1.70(m，2H)，1.61(s，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，4H)，1.13-1.11(m，2H).
實施例712-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯

2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(4.60g，16.7mmol)溶於THF/水(2:1，30mL)。加入LiOH H2O(1.40g，33.3mmol)，將該混合物於50℃攪拌3h。通過小心地加入3N HCl使該混合物呈鹼性。產物用乙酸乙酯提取，合併的有機相用鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸(4.15g，99％)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙醯胺
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)-丙酸(4.12g，16.6mmol)溶於乙腈(80mL)。加入EDC(3.80g，0.020mmol)、HOBt(2.70g，0.020mmol)、Et3N(6.9mL，0.050mmol)和氯化銨(1.34g，0.025mmol)，將該混合物於室溫下攪拌過夜。加入水，混合物用乙酸乙酯提取.合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，乾燥得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙醯胺(4.3g，99％)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-胺
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙醯胺(200mg，0.81mmol)懸浮於THF(5ml)中並冷卻至0℃。緩慢加入硼烷-THF複合物溶液(1.0M，2.4mL，2.4mmol)，將該混合物於室溫下過夜。使該混合物冷卻至0℃並用3N HCl小心地酸化。蒸發掉THF，加入水，混合物用乙酸乙酯洗滌。用50％ NaOH使含水層呈鹼性，混合物用乙酸乙酯提取。乾燥合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-胺(82mg，43％)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-胺(137mg，0.587mmol)溶於THF(5mL)並冷卻至0℃。加入Et3N(82μL，0.59mmol)和二碳酸二叔丁基酯(129mg，0.587mmol)，將該混合物於室溫下攪拌過夜。加入水，混合物用乙酸乙酯提取。殘留物經矽膠層析純化(10-40％乙酸乙酯在己烷中)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(131mg，67％)。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯
向2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(80mg，0.24mmol)的THF(9mL)和水(2mL)溶液中加入甲酸銨(60mg，0.96mmol)，接著加入10％ Pd/C(50mg)。將該混合物於室溫下攪拌45分鐘。濾除Pd/C，蒸發除去有機溶劑。剩餘的含水層用二氯甲烷提取。合併的有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(58mg，80％)。


2-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯
使2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(58mg，0.19mmol)、1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-6-基)環丙烷羧酸(47mg，0.23mmol)、EDC(45mg，0.23mmol)、HOBt(31mg，0.23mmol)和Et3N(80μL，0.57mmol)溶於DMF(4mL)並於室溫下攪拌過夜。混合物用水稀釋並用乙酸乙酯提取。合併的有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至幹。殘留物經矽膠層析純化(10-30％乙酸乙酯在己烷中)，得到2-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(88mg，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18-7.16(m，2H)，7.02-6.94(m，3H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.19(d，J＝1.5Hz，1H)，6.02(s，2H)，4.54(m，1H)，3.33(d，J＝6.2Hz，2H)，1.68(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.35(s，6H)，1.09(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)。

實施例72(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺

(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基)-5-硝基-1H-吲哚
在氮氣下，向苯磺酸(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基酯4-甲基酯(1.58g，5.50mmol)的無水DMF(10mL)攪拌溶液中加入2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(1.00g，4.58mmol)，接著加入Cs2CO3(2.99g，9.16mol)。在氮氣下，將該混合物攪拌並於80℃加熱。20小時後，經LCMS觀察到50％的轉化。用Cs2CO3(2.99g，9.16mol)和(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.58g，5.50mmol)再處理反應混合物並於80℃加熱24小時。冷卻反應混合物至室溫。過濾固體並用乙酸乙酯和己烷(1:1)洗滌。分離各層，有機層用水(2x 10mL)和鹽水(2 x 10mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/己烷＝1.5/1)，得到(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基)-5-硝基-1H-吲哚(1.0g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.2，9.1Hz，1H)，7.49(d，J＝9.1Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.52-4.45(m，3H)，4.12(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，3.78(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.51(s，9H)，1.33(s，3H).

(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基-1H-吲哚-5-胺
向(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基)-5-硝基-1H-吲哚(1.0g，3.0mmol)的乙醇(20mL)和水(5mL)的攪拌溶液中加入甲酸銨(0.76g，12mmol)，接著緩慢加入10％披鈀碳(0.4g)。將該混合物於室溫下攪拌1h。通過硅藻土塞過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌。濾液經減壓蒸發，使粗產物溶於乙酸乙酯。有機層用水(2x 5mL)和鹽水(2 x 5mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發，得到(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基-1H-吲哚-5-胺(0.89g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.04(d，J＝4Hz，1H)，6.70(d，J＝2.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.05(s，1H，)，4.38-4.1(m，2H)，4.21(dd，J＝7.5，16.5Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，3.66(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，3.33(br s，2H)，1.40(s，3H)，1.34(s，9H)，1.25(s，3H).

N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
於室溫下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸(0.73g，3.0mmol)中加入亞硫醯氯(660μL，9.0mmol)和DMF(20μL)。將該混合物攪拌30分鐘，然後減壓蒸發過量的亞硫醯氯。向得到的醯氯中加入二氯甲烷(6.0mL)和Et3N(2.1mL，15mmol)。將(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基-1H-吲哚-5-胺(3.0mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液加入到冷卻的醯氯溶液中。加入後，將該反應混合物於室溫下攪拌45分鐘。過濾反應混合物，濾液經減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝3/7)，得到N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(1.33g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48(d，J＝2Hz，1H，)，7.31(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.27(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.02(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.92(br s，1H)，6.22(s，1H)，4.38-4.05(m，3H)，3.91(dd，J＝5，8Hz，1H)，3.75(dd，J＝5，8Hz，1H)，2.33(q，J＝8Hz，2H)，1.42(s，3H)，1.37(s，9H)，1.22(s，3H)，1.10(q，J＝8Hz，2H).

N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，3-二羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並-[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯
向N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(1.28g，2.43mmol)在甲醇(34mL)和水(3.7mL)的攪拌溶液中加入對-甲苯磺酸-水合物(1.87g，9.83mmol)。攪拌反應混合物並於80℃加熱25分鐘。減壓蒸發溶劑。使粗產物溶於乙酸乙酯。有機層用飽和NaHCO3水溶液(2 x 10mL)和鹽水(2 x 10mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝13/7)，得到N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，3-二羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(0.96g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.50(d，J＝2Hz，1H)，7.31(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.27(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.02(br s，1H)，6.96(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.35(dd，J＝8，15Hz，1H)，4.26(dd，J＝4，15Hz，1H，)，4.02-3.95(m，1H)，3.60(dd，J＝4，11Hz，1H)，3.50(dd，J＝5，11Hz，1H)，1.75(q，J＝8Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.14(q，J＝8Hz，3H).
實施例733-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羥基丙酸

3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代丙酸
向N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷-甲醯胺(97mg，0.20mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入Dess-Martin過碘烷(periodinane)(130mg，0.30mmol)。將該混合物於室溫下攪拌3h。濾除固體並用EtOAc洗滌。將濾液分配於EtOAc和水之間。含水層用EtOAc提取兩次，合併的有機層用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。除去溶劑後，殘留物經製備型TLC純化，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代丙酸，其無須進一步純化而使用。


3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羥基丙酸
於0℃，向3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代丙酸(50mg，0.10mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入NaBH4(19mg，0.50mmol)。將該混合物於室溫下攪拌15min。使得到的混合物分配於EtOAc和水之間。含水層用EtOAc提取兩次，合併的有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥。除去溶劑後，使殘留物溶於DMSO並經製備型LC/MS純化，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羥基丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36(s)，7.27-7.23(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.71(s，3H)，4.59(q，J＝10.3Hz，1H)，4.40-4.33(m，2H)，1.70(d，J＝1.9Hz，2H)，1.15(q，J＝4.0Hz，2H).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ 173.6、173.1、150.7、144.1、143.6、136.2、135.4、134.3、131.7、129.2、129.0、127.6、126.7、116.6、114.2、112.4、110.4、110.1、99.7、70.3、48.5、32.6、30.9、30.7、16.8。MS(ESI)m/e(M+H+)501.2。

實施例74(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘(dideuterium)苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺

1-(3，4-二羥基苯基)環丙烷羧酸甲基酯
向1-(3，4-二羥基苯基)環丙烷羧酸(190mg，1.0mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入4-甲基苯磺酸(19mg，0.10mmol)。將該混合物於80℃加熱過夜。真空下濃縮反應混合物，使分配於EtOAc和水之間。含水層用EtOAc提取兩次，合併的有機層用sat.NaHCO3和鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。除去溶劑後，真空乾燥殘留物，得到1-(3，4-二羥基苯基)環丙烷羧酸甲基酯(190mg，91％)，其無須進一步純化而使用。。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.76-6.71(m，2H)，6.66(d，J＝7.9Hz，1H)，3.56(s，3H)，1.50(q，J＝3.6Hz，2H)，1.08(q，J＝3.6Hz，2H)。


1-(2，2-二氘苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸甲酯
向1-(3，4-二羥基苯基)環丙烷羧酸甲基酯(21mg，0.10mmol)和CD2Br2(35mg，0.20mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入Cs2CO3(19mg，0.10mmol)。將該混合物於120℃加熱30min。使反應混合物分配於EtOAc和水之間。含水層用EtOAc提取兩次，合併的有機層用1NNaOH和鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥。除去溶劑後，真空乾燥殘留物得到1-(2，2-二氘苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸甲基酯(22mg)，其無須進一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.76-6.71(m，2H)，6.66(d，J＝7.9Hz，1H)，3.56(s，3H)，1.50(q，J＝3.6Hz，2H)，1.08(q，J＝3.6Hz，2H)。


1-(2，2-二氘苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸
向1-(2，2-二氘苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸甲基酯(22mg，0.10mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入NaOH(1N，0.25mL，0.25mmol)。將該混合物於80℃加熱2h。使反應混合物分配於EtOAc和1N NaOH之間。含水層用EtOAc提取兩次，用1N HCl中和並用EtOAc提取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。除去溶劑後，真空乾燥殘留物，得到1-(2，2-二氘苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸(21mg)，其無須進一步純化而使用。


(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
向1-(2，2-二氘苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸(21mg，0.10mmol)、(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-胺(30mg，0.10mmol)、HATU(42mg，0.11mol)的DMF(1mL)溶液中加入三乙胺(0.030mL，0.22mmol)。於室溫下該混合物加熱5min。使反應混合物分配於EtOAc和水之間。含水層用EtOAc提取兩次，合併的有機層用1N NaOH、1N HCl和鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥。除去溶劑後，殘留物經膠柱層析純化(20-40％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(24mg，49％得自1-(3，4-二羥基苯基)環丙烷羧酸甲基酯)。MS(ESI)m/e(M+H+)493.5。


(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘-苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
向(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘-苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(24mg，0.050mmol)在甲醇(0.5mL)和水(0.05mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(2.0mg，0.010mmol)。將該混合物於80℃加熱30min。使反應混合物分配於EtOAc和水之間。含水層用EtOAc提取兩次，合併的有機層用sat.NaHCO3和鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥。除去溶劑後，使殘留物經製備型HPLC純化，得到(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(12mg，52％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝22.8，14.0Hz，2H)，6.95-6.89(m，2H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.28(dd，J＝15.1，8.3Hz，1H)，4.19(dd，J＝15.1，4.5Hz，1H)，4.05(q，J＝7.1Hz，1H)，3.55(dd，J＝11.3，4.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，1.60(q，J＝3.5Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.02(q，J＝3.5Hz，2H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ 171.4，149.3，147.1，146.5，134.8，132.3，129.2，126.5，123.6，114.3，111.4，110.4，109.0，107.8，98.5，70.4，63.1，46.6，31.6，30.0，29.8，15.3。MS(ESI)m/e(M+H+)453.5。

還應該注意到，通過用試劑CHDBR2取代CD2BR2並按照實施例74中描述的方法，可合成該化合物的一氘化的類似物。而且，如本文所述的該化合物的二氘化類似物(如式I的類似物)可用已知的合成方法以及本文所述的方法製備。二氘化類似物包括本發明化合物的二氘化和一-氘化類似物兩者。當用下述測定法測試時，所述化合物的二氘化類似物和一氘化類似物顯示出可測量的活性。

實施例754-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊酸

1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
於室溫下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸(0.068g，0.33mmol)加入亞硫醯氯(72μL，0.99mmol)和DMF(20μL)。將該混合物攪拌30分鐘，然後減壓蒸發過量的亞硫醯氯。向得到的醯氯中加熱二氯甲烷(0.5mL)和Et3N(230μL，1.7mmol)。將4-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊烷腈(0.33mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到該醯氯溶液，於室溫下攪拌該混合物1.5h。得到的混合物用二氯甲烷稀釋，用1N HCl(2 x 2mL)、飽和NaHCO3水溶液(2 x 2mL)和鹽水(2 x 2mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。


4-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊酸
將1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(0.060g，0.15mmol)和KOH(0.081g，1.5mmol)在50％ EtOH/水(2mL)中的混合物在微波爐中，於100℃加熱1h。減壓蒸發溶劑。使粗產物溶於DMSO(1mL)，過濾並經反相製備型HPLC純化，得到4-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.98(s，1H)，10.79(s，1H)，8.44(s，1H)，7.56(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.05(s，1H)，6.02(s，2H)，1.97-1.87(m，4H)，1.41-1.38(m，2H)，1.30(s，6H)，1.04-1.02(m，2H)。

實施例761-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(1-羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇
於0℃，向LiAlH4(1.0M在THF中，1.2mL，1.2mmol)在THF(5.3mL)中的冷卻溶液中滴加入2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.20g，0.76mmol)的THF(3.66mL)溶液。加入後，使該混合物升溫至室溫並於室溫下攪拌3h。將該混合物冷卻至0℃。緩慢加入水(2mL)，接著小心地加入15％ NaOH(2mL)和水(4mL)。將該混合物於室溫下攪拌0.5h，然後通過使用乙酸乙酯的短硅藻土塞過濾。從含水層中分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.14g，81％)。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇
向2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.13g，0.60mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氯化錫二水合物(0.67g，3.0mmol)。將該混合物於微波爐中，於120℃加熱1h。混合物用乙酸乙酯稀釋，然後加熱水和飽和NaHCO3水溶液。通過採用乙酸乙酯的硅藻土塞過濾反應混合物。從含水層中分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.093g，82％)。


1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(1-羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
於室溫下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸(0.10g，0.49mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中加入HBTU(0.185g，0.49mmol)和Et3N(205μL，1.47mmol)。將該混合物於室溫下攪拌10分鐘，然後加入2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.093g，0.49mmol)在乙腈(2.7mL)中的漿狀物。加入後，將該反應混合物於室溫下攪拌5.5小時。減壓蒸發溶劑，使殘留物溶於二氯甲烷。有機層用1N HCl(1x 3mL)和飽和NaHCO3水溶液(1 x 3mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發。粗品物質經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝13/7)，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(1-羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(0.095g，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.74(s，1H)，8.38(s，1H)，7.55(s，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02-6.90(m，4H)，6.06(s，1H)，6.02(s，2H)，4.76(t，J＝5.3Hz，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，1.41-1.38(m，2H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H)，1.05-1.02(m，2H).
實施例771-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基環丙烷甲醯胺

1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基環丙烷甲醯胺
使2-叔-丁基-N-甲基-1H-吲哚-5-胺(20.2mg，0.100mmol)和1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羧酸(20.6mg，0.100mmol)溶於含有三乙胺(42.1μL，0.300mmol)和磁力攪拌棒的N，N-二甲基甲醯胺(1mL)。將O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(42mg，0.11mmol)加入到混合物中，將得到的溶液於80℃攪拌16h。然後使粗產物經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基環丙烷甲醯胺。ESI-MS m/z計算值390.2，實測值391.3(M+1)+。保留時間3.41分鐘。

實施例78N-(2-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-6-基)-N-甲基環丙烷甲醯胺

將氫化鈉(0.028g，0.70mmol，在油中的60％重量分散液)緩慢加入到N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-6-基)環丙烷甲醯胺(0.250g，0.664mmol)在4.5mL無水四氫呋喃(THF)和0.5mL無水N，N-二甲基甲醯胺(DMF)的混合液的攪拌溶液中。將得到的懸浮液攪拌2分鐘，然後碘代甲烷(0.062mL，1.0mmol)加入到反應混合物中。需要另外兩等份氫化鈉和碘代甲烷以消耗所有的起始原料(通過LC/MS監測)。將粗反應產物蒸發至幹，再溶於最少量的DMF中並經製備型LC/MS層析純化，得到純產物(0.0343g，13％)ESI-MS m/z計算值404.2，實測值405.3(M+1)+。保留時間3.65分鐘。

實施例791-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

將5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(1.18g，3.0mmol)加入到LiBH4(132mg，6.0mmol)的THF(10mL)和水(0.1mL)的溶液中。於25℃將該混合物攪拌16h，然後用水猝滅(10mL)，通過加入1N HCl使緩慢酸化。混合物用三份50-mL的乙酸乙酯提取。有機提取物經Na2SO4乾燥並蒸發，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(770mg，73％)。經反相HPLC進一步純化成少量。ESI-MS m/z計算值350.4，實測值351.3(M+1)+；保留時間2.59分鐘。

實施例805-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-N-叔-丁基-1H-吲哚-2-甲醯胺

5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
使5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(392mg，1.0mmol)和LiOH(126mg，3mmol)溶於H2O(5mL)和1，4-二氧六環(3mL)。將該混合物在100℃油浴中加熱24小時，然後使其冷卻至室溫。將該混合物用1N HCl酸化，並用三份20mL二氯甲烷提取。有機提取物經Na2SO4乾燥並蒸發，得到5-(1-(苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(302mg，83％)。經反相HPLC進一步純化成少量。ESI-MS m/z計算值364.1，實測值365.1(M+1)+；保留時間2.70分鐘。


5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-N-叔-丁基-1H-吲哚-2-甲醯胺
使5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷-甲醯胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(36mg，0.10mmol)和2-甲基丙-2-胺(8.8mg，0.12mmol)溶於含有三乙胺(28μL，0.20mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)。將O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(46mg，0.12mmol)加入到混合物中，將得到的溶液攪拌3小時。過濾該混合物，經反相HPLC純化得到5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-N-叔-丁基-1H-吲哚-2-甲醯胺。ESI-MS m/z計算值419.2，實測值420.3(M+1)+；保留時間3.12分鐘。

實施例81N-(3-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺

使1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(50mg，0.13mmol)溶於AcOH(2mL)的溶液溫熱至45℃，向該混合物中加入NaNO2(9mg)的H2O(0.03mL)溶液。於45℃將該混合物攪拌30min，然後收集沉澱，用Et2O洗滌。該物質無須進一步純化而用於下一步驟。向該粗品物質，1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-亞硝基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺中加入AcOH(2mL)和Zn粉(5mg)。於環境溫度下將該混合物攪拌1h。將EtOAc和H2O加入到混合物中。分離各層，有機層用sat.aq.NaHCO3洗滌，經MgSO4乾燥並真空濃縮。使殘留物溶於DMF(1mL)並用prep-HPLC純化。LCMSm/z 392.3；保留時間2.18min。

實施例821-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
於室溫下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(120mg，0.31mmol)的無水DMF-THF(3.3mL，1:9)溶液中加入NaH(60％在礦物油中，49mg，1.2mmol)。在N2下30分鐘後，使懸浮液冷卻至-15℃並滴加入甲烷磺醯氯(1.1eq.)的DMF(0.5mL)溶液。於-15℃，將該反應混合物攪拌30min，然後於室溫下攪拌6h。於0℃加入水(0.5mL)，除去溶劑，殘留物用MeOH稀釋，過濾並經製備型HPLC純化，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。1HNMR(400MHz，DMSO)δ 11.6(s，1H)，8.7(s，1H)，7.94(d，J＝1.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.03(d，J＝1.7Hz，1H)，6.95(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02(s，2H)，3.07(s，3H)，1.56-1.40(m，9H)，1.41(dd，J1＝4.0Hz，J2＝6.7Hz，2H)，1.03(dd，J1＝4.0Hz，J2＝6.7Hz，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)455.5。

實施例831-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-苯基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-溴-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
經2分鐘，將剛剛重結晶的N-溴代琥珀醯亞胺(0.278g，1.56mmol)滴加入1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(0.500g，1.56mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中。使該反應混合物避光並攪拌5分鐘。將得到的綠色溶液傾入40mL水中。過濾形成的灰色沉澱物並用水洗滌，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-溴-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(0.564g，91％)。ESI-MS m/z計算值398.0，實測值399.3(M+1)+。保留時間3.38分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.37(s，1H)，8.71(s，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96-6.88(m，2H)，6.03(s，2H)，1.43-1.40(m，2H)，1.09-1.04(m，2H).

1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-苯基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
將苯基硼酸(24.6mg，0.204mmol)加入到含有纖維催化劑1001(FibreCat 1001)(6mg)和1M碳酸鉀水溶液(0.260mL)的1-(苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-溴-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(39.9mg，0.100mmol)的乙醇(1mL)溶液中。然後，將該反應混合物於130℃、在微波反應器中加熱20分鐘。然後使粗產物經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-苯基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。ESI-MS m/z計算值396.2，實測值397.3(M+1)+。保留時間3.52分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65-7.61(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，6.98-6.87(m，2H)，6.02(s，2H)，1.43-1.39(m，2H)，1.06-1.02(m，2H)。

實施例841-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)環丙烷-甲醯胺
將POCl3(12g，80mmol)滴加入到保持在-20℃的DMF(40mL)。加入完成後，使該反應混合物溫熱至0℃並攪拌1h。加入1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(3.0g，8.0mmol)並使該混合物溫熱至25℃。攪拌30分鐘後，將該反應混合物傾入冰中並攪拌2h。然後使該混合物於100℃加熱30min。冷卻混合物，收集固體沉澱物並用水洗滌。然後使該固體溶於200mL二氯甲烷並用200mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機物經Na2SO4乾燥並蒸發，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)環丙烷-甲醯胺(2.0g，61％)。ESI-MSm/z計算值404.5，實測值405.5(M+1)+；保留時間3.30分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.48(s，1H)，10.39(s，1H)，8.72(s，1H)，8.21(s，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.04-7.03(m，1H)，6.97-6.90(m，2H)，6.03(s，2H)，1.53(s，9H)，1.42-1.39(m，2H)，1.05-1.03(m，2H)。


(Z)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-((羥基亞氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(21mg，0.30mmol)。攪拌48小時後，將混合物蒸發至幹經柱層析純化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到(Z)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-((羥基亞氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(81mg，77％)。ESI-MS m/z計算值419.5，實測值420.5(M+1)+；保留時間3.42分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.86(s，0.5H)，10.55(s，0.5H)，8.56-8.50(m，2H)，8.02(m，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，7.03(m，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.03(s，2H)，1.43(s，9H)，1.40-1.38(m，2H)，1.04-1.01(m，2H)。


1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)環丙烷-甲醯胺
使(Z)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-((羥基亞氨基)-甲基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(39mg，0.090mmol)溶於乙酐(1mL)並回流加熱3h。在冰浴中冷卻混合物，收集沉澱物並用水洗滌。在高真空下進一步乾燥該固體，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。ESI-MS m/z計算值401.5，實測值402.5(M+1)+；保留時間3.70分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.72(s，1H)，8.79(s，1H)，7.79(s，1H)，7.32(m，2H)，7.03-7.02(m，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.03(s，2H)，1.47(s，9H)，1.43-1.41(m，2H)，1.06-1.04(m，2H)。

實施例851-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

在密封管中，將1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(75mg，0.20mmol)和碘代甲烷(125μL，2.0mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液於120℃加熱24h。過濾反應物，經反相HPLC純化，ESI-MS m/z計算值390.5，實測值391.3(M+1)+；保留時間2.04分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.30(s，1H)，8.39(s，1H)，7.51(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.03(s，2H)，2.25(s，3H)，1.40-1.38(m，11H)，1.03-1.01(m，2H)。

實施例861-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

於-78℃，將約100μL亞乙基二氧化物(ethylene dioxide)在反應管中冷凝。加入1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(200mg，0.50mmol)和三氯化銦(20mg，0.10mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，於100℃，將該反應混合物在微波爐中照射20min。收集揮發物，殘留物經膠柱層析純化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(5mg，3％)。ESI-MSm/z計算值420.5，實測值421.3(M+1)+；保留時間1.67分鐘。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ 8.78(s，1H)，7.40(m，1H)，7.33(s，1H)，7.08(m，1H)，6.95-6.87(m，3H)，6.79(m，1H)，5.91(s，2H)，3.51(dd，J＝5.9，7.8Hz，2H)，2.92-2.88(m，2H)，2.64(t，J＝5.8Hz，1H)，1.50(m，2H)，1.41(s，9H)，1.06(m，2H)。

實施例872-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)乙酸

向2-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯(0.010g，0.025mmol)的THF(0.3mL)溶液中加入LiOH.H2O(0.002g，0.05mmol)和水(0.15mL)。將該混合物於室溫下攪拌2h。將二氯甲烷(3mL)加入到反應混合物中，有機層用1N HCl(2 x 1.5mL)和水(2 x 1.5mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並過濾。濾液經減壓蒸發，得到2-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.53(s，1H)，10.90(s，1H)，8.42(s，1H)，7.57(s，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05-6.90(m，4H)，6.17(s，1H)，6.02(s，2H)，3.69(s，2H)，1.41-1.39(m，2H)，1.04-1.02(m，2H)。

實施例885-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸

使5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(30mg，0.069mmol)溶於含有磁力攪拌棒和氫氧化鋰(30mg，0.71mmol)的1，4-二氧六環(1.5mL)和水(2mL)的混合物中。將得到的溶液於70℃攪拌45分鐘。然後用2.6M鹽酸酸化粗產物並用等體積的二氯甲烷提取3次。合併二氯甲烷提取物，經硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發至幹。使殘留物溶於最少量的N，N-二甲基甲醯胺，然後經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸。ESI-MS m/z計算值434.2，實測值435.5。保留時間1.85分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.05(s，1H)，9.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96-6.88(m，2H)，6.22(d，J＝2.3Hz，1H)，6.02(s，2H)，1.43-1.40(m，2H)，1.37(s，9H)，1.06-1.02(m，2H)。

實施例891-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羥基丙-2-基)二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
使1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(50mg，0.13mmol)溶於二氯乙烷(0.20mL)和2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-酮(0.20mL)。加入三氟乙酸(0.039mL)，將得到的溶液攪拌20分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(55mg，0.26mmol)，將該反應混合物攪拌30分鐘。然後將粗品反應混合物蒸發至幹，溶於N，N-二甲基甲醯胺並經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液。


1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
使1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羥基丙-2-基)二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(40.3mg，0.0711mmol，為三氟乙酸鹽)溶於甲苯(1mL)。向得到的溶液中加入2，3，5，6-四氯代環己-2，5-二烯-1，4-二酮(35mg，0.14mmol)。將得到的懸浮液在100℃油浴中加熱10分鐘。然後將粗產物蒸發至幹，溶於1mL N，N-二甲基甲醯胺並經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。ESI-MS m/z計算值450.2，實測值451.5(M+1)+。保留時間1.59分鐘。

實施例90N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺

N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
使1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-氰基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(375mg，0.934mmol)溶於35mL乙酸乙酯。於100℃、100巴氫氣下，通過連續流氫化反應器使含有10％披鈀碳的該溶液再循環8h。然後將粗產物蒸發至幹，在12g矽膠上純化，使用0-100％乙酸乙酯(含有0.5％三乙基胺)在己烷中的梯度液，得到N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲醯胺(121mg，32％)。ESI-MS m/z計算值405.2，實測值406.5(M+1)+。保留時間1.48分鐘。

實施例915-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲醯胺

5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲醯胺
使1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-氰基-1H-吲哚-5-基)-環丙烷甲醯胺(45mg，0.11mmol)懸浮於甲醇(1.8mL)、30％過氧化氫水溶液(0.14mL，4.4mmol)和10％氫氧化鈉水溶液(0.150mL)的混合物中。於室溫下，將得到的懸浮液攪拌72h。然後用亞硫酸鈉猝滅過氧化氫。反應混合物用0.5mL N，N-二甲基甲醯胺稀釋，過濾並經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷-甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲醯胺。ESI-MS m/z計算值419.2，實測值420.3(M+1)+。保留時間1.74分鐘。

實施例921-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-(甲基亞磺醯氨基-甲基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-(甲基亞磺醯氨基甲基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
使N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(20mg，0.049mmol)溶於含有三乙胺(20.6μL，0.147mmol)和磁力攪拌棒的DMF(0.5mL)。然後將甲烷磺醯氯(4.2μL，0.054mmol)加入到反應混合物中。於室溫下，將該反應混合物攪拌12h。粗產物經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-(甲基亞磺醯氨基甲基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。ESI-MS m/z計算值483.2，實測值484.3(M+1)+。保留時間1.84分鐘。

實施例93N-(7-(乙醯氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺

使N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(20mg，0.049mmol)溶於含有三乙胺(20.6μL，0.147mmol)和磁力攪拌棒的DMF(0.5mL)。然後將乙醯氯(4.2μL，0.054mmol)加入到反應混合物中。於室溫下，將該反應混合物攪拌16h。粗產物經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到N-(7-(乙醯氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺。ESI-MS m/z計算值447.2，實測值448.3(M+1)+。保留時間1.76分鐘。

實施例94N-(1-乙醯基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲醯胺

於室溫下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(120mg，0.31mmol)的無水DMF-THF(3.3mL，1:9)溶液中加入NaH(60％在礦物油中，49mg，1.2mmol)。在N2下30分鐘後，將該懸浮液冷卻至-15℃，滴加入乙醯氯(1.1eq.)的DMF(0.5mL)溶液。於-15℃，將該反應混合物攪拌30min，然後於室溫下攪拌6h。於0℃加入水(0.5mL)，除去溶劑，殘留物用MeOH稀釋，過濾並經製備型HPLC純化，得到N-(1-乙醯基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環-丙烷甲醯胺。1HNMR(400MHz，DMSO)δ 8.9(s，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.01(d，J＝1.5Hz，1H)，6.93(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(bs，1H)，6.02(s，2H)，2.80(s，3H)，1.42-1.40(m，11H)，1.06-1.05(m，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)419.3。

實施例95N-(1-(2-乙醯氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺


N-(1-(2-氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並-[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
向2-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙基氨基甲酸叔-丁基酯(620mg，1.08mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入TFA(2mL)。將該反應物於室溫下攪拌1.5小時，然後用固體NaHCO3中和。使該溶液分配於H2O和CH2Cl2之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到為乳白色固體的產物(365mg，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.38(s，1H)，7.87(br s，3H，NH3+)，7.52(s，1H)，7.45-7.38(m，3H)，7.32(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.46(m，2H)，3.02(m，2H)，1.46(m，2H)，1.41(s，9H)，1.14(m，2H).HPLC保留時間1.66min，10-99％CH3CN，3min run；ESI-MS 474.4m/z(M+H+)。


N-(1-(2-乙醯氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
向N-(1-(2-氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷-甲醯胺(47mg，0.10mmol)和Et3N(28μL，0.20mmol)的DMF(1mL)溶液中加入乙醯氯(7.1μL，0.10mmol)。將該混合物於室溫下攪拌1小時，然後過濾，經反相HPLC純化(10-99％ CH3CN/H2O)，得到N-(1-(2-乙醯氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.35(s，1H)，8.15(t，J＝5.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.43-7.31(m，4H)，6.17(s，1H)，4.22(m，2H)，3.30(m，2H)，1.85(s，3H)，1.47(m，2H)，1.41(s，9H)，1.13(m，2H).HPLC保留時間2.06min，10-99％ CH3CN，3min run；ESI-MS516.4 m/z(M+H+)。

實施例961-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烯甲醯胺

在N2下，使1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(320mg，0.84mmol)溶於由無水DMF(0.5mL)和無水THF(5mL)組成的混合物中。於室溫下加入NaH(60％在礦物油中，120mg，3.0mmol)。攪拌30分鐘後，使該混合物冷卻至-15℃，然後滴加入表氯醇(79μL，1.0mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液。於-15℃，將該反應混合物攪拌15min，然後於室溫下攪拌8h。加入MeOH(1mL)，將該混合物在微波爐中於105℃加熱10分鐘。冷卻混合物，過濾並經製備型HPLC純化，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.44(s，1H)，7.59(d，J＝1.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.03(s，2H)，4.33(dd，J＝15.0，4.0Hz，1H)，4.19(dd，J＝15.0，8.1Hz，1H)，4.02(ddd，J＝8.7，4.8Hz，1H)，3.41-3.32(m，2H)，3.30(s，3H)，1.41(s，9H)，1.41-1.38(m，2H)，1.03(dd，J＝6.7，4.0Hz，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)465.0。

實施例971-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羥基-3-(甲基-氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

在N2下，使1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(320mg，0.84mmol)溶於由無水DMF(0.5mL)和無水THF(5mL)組成的混合物中。於室溫下加入NaH(60％在礦物油中，120mg，3.0mmol)。攪拌30分鐘後，使該混合物冷卻至-15℃，然後滴加入表氯醇(79μL，1.0mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液。於-15℃，將該反應混合物攪拌15min，然後於室溫下攪拌8h。加入MeNH2(2.0M在MeOH中，1.0mL)，將該混合物在微波爐中於105℃加熱10分鐘。冷卻混合物，過濾並經製備型HPLC純化，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羥基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.50(s，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.35(dd，J＝14.3，8.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，1H)，6.94(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.20(d，J＝2.3Hz，1H)，6.03(s，2H)，2.82(d，J＝4.7Hz，1H)，2.72(d，J＝4.7Hz，1H)，2.55(dd，J＝5.2，5.2Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.43(s，9H)，1.39(dd，J＝6.4，3.7Hz，2H)，1.04(dd，J＝6.5，3.9Hz，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)464.0。

實施例98(S)-N-(1-(3-氨基-2-羥基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺


苯磺酸(R)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羥基丙基-4-甲基酯
向(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟-苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(3.0g，6.1mmol)的二氯甲烷(20mL)攪拌溶液中加入三乙胺(2mL)和對-甲苯磺醯氯(1.3g，7.0mmol)。18小時後，使該反應混合物分配於10mL水和10mL乙酸乙酯之間。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。殘留物用矽膠柱層析純化(0-60％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羥基丙基-4-甲基-苯磺酸酯(3.21g，86％).LC/MS(M+1)＝641.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.77(d，2H，J＝16Hz)，7.55(d，1H，J＝2Hz)，7.35(d，2H，J＝16Hz)，7.31(m，3H)，6.96(s，1H)，6.94(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.22(s，1H)，4.33(m，1H)，4.31(dd，1H，J＝6，15Hz)，4.28(dd，1H，J＝11，15Hz)，4.18(m，1H)，3.40(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.36(dd，1H，J＝3，6Hz)，2.46(s，3H)，2.40(br s，1H)，1.74(m，2H)，1.40(s，9H)，1.11(m，2H).

(R)-N-(1-(3-Azid鄰-2-羥基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
向(R)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羥基丙基-4-甲基苯磺酸酯(3.2g，5.0mmol)的DMF(6mL)的攪拌溶液中加入疊氮化鈉(2.0g，30mmol)。將該反應物於80℃加熱2h。使該混合物分配於20mL乙酸乙酯和20mL水之間。分離各層，蒸發有機層。殘留物用柱層析純化(0-85％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-N-(1-(3-azid鄰-2-羥基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲醯胺(2.48g)。LC/MS(M+1)＝512.5。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55(d，1H，J＝2Hz)，7.31(m，3H)，6.96(s，1H)，6.94(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.22(s，1H)，4.33(m，1H)，4.31(dd，1H，J＝6，15Hz)，4.28(dd，1H，J＝11，15Hz)，4.18(m，1H)，3.40(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.36(dd，1H，J＝3，6Hz)，2.40(br s，1H)，1.74(m，2H)，1.40(s，9H)，1.11(m，2H).

(S)-N-(1-(3-氨基-2-羥基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟-苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
在氫氣囊填充的氫氣下，向(R)-N-(1-(3-azid鄰-2-羥基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(2.4g，4.0mmol)的MeOH(25mL)攪拌溶液中加入5％Pd/C(2.4g)。18小時後，通過硅藻土過濾反應混合物，用300mL乙酸乙酯洗滌。有機層用1N HCl洗滌並蒸發，得到(S)-N-(1-(3-氨基-2-羥基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟-苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷-甲醯胺(1.37g)。MS(M+1)＝486.5。

實施例99(S)-甲基3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羥基丙基氨基甲酸酯

向(R)-N-(1-(3-氨基-2-羥基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(0.10g，0.20mmol)的甲醇(1mL)攪拌溶液中加入2滴三乙胺和甲基氯代甲醯氯(0.020mL，0.25mmol)。30分鐘後，過濾反應混合物，用反相HPLC純化，得到(S)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環-丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羥基丙基氨基甲酸甲基酯。在3分鐘操作中的保留時間是1.40分鐘。LC/MS(M+1)＝544.3。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.30(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.28(m，1H)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，7.14(d，1H，J＝8Hz)，7.04(br s，1H)，6.97(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.24(s，1H)，5.19(1H，br s)，4.31(dd，1H，J＝6，15Hz)，4.28(dd，1H，J＝11，15Hz)，4.18(m，1H)，3.70(s，3H)，3.40(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.36(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.26(m，1H)，1.74(m，2H)，1.40(s，9H)，1.11(m，2H)。

實施例1004-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸

1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
於0℃，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)環-丙烷甲醯胺(851mg，2.26mmol)的乙酸(60mL)溶液中加入NaBH3CN(309mg，4.91mmol)。將該反應混合物於室溫下攪拌5min，此後經LCMS未能檢出起始原料。減壓蒸發溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(5-40％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(760mg，89％)。


4-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基二氫吲哚-1-基)丁酸
於室溫下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(350mg，0.93mmol，1eq)的無水甲醇(6.5mL)和AcOH(65μL)溶液中加入4-氧代丁酸(15％在水中，710mg，1.0mmol)。攪拌20分鐘後，一次性加入NaBH3CN(130mg，2.0mmol)，將該反應混合物於室溫下攪拌另外4h。於0℃，通過加入AcOH(0.5mL)猝滅反應混合物，減壓除去溶劑。殘留物經矽膠柱層析純化(5-75％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基二氫吲哚-1-基)丁酸(130mg，30％)。


4-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸
使4-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基二氫吲哚-1-基)丁酸(130mg，0.28mmol)溶於乙腈-H2O-TFA的混合物中。減壓除去溶劑，使得到的殘留物溶於CDCl3。短暫暴露於日光(5-10min)後，溶液轉變為紫色。於室溫下，將該混合物在開放的氣氛中攪拌，直至起始原料完全消失(8h)。減壓除去溶劑，殘留物經反相HPLC純化，得到4-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.03(dd，J＝9.4，1.9Hz，1H)，7.00-6.98(m，2H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.02(s，2H)，4.29-4.24(m，2H)，2.48(dd，J＝6.9，6.9Hz，2H)，2.12-2.04(m，2H)，1.69(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.09(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)463.0.
實施例1011-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(4-(2-羥基乙基-氨基)-4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

向4-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸(10mg)的無水DMF(0.25mL)溶液中順序加入Et3N(9.5mL，0.069mmol)和HBTU(8.2mg，0.022mmol)。於60℃攪拌10分鐘後，加入乙醇胺(1.3μL，0.022mmol)，於60℃，將該混合物攪拌4小時。經製備型HPLC純化後，獲得1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(4-(2-羥基乙基-氨基)-4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(5.8mg，64％)。MS(ESI)m/e(M+H+)506.0。

實施例1021-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

於室溫、N2下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(62mg，0.16mmol)的無水DMF(0.11mL)和THF(1mL)溶液中加入NaH(60％在礦物油中，21mg，0.51mmol)。攪拌30分鐘後，使該混合物冷卻至0℃並加入2-氯-N，N-二甲基乙醯胺(11mL，0.14mmol)。於0℃，將該反應混合物攪拌5min，然後於室溫下攪拌10h。混合物經製備型HPLC純化，在Pd-C(10mg)存在下，使得到的固體溶於DMF(0.6mL)。於室溫下，將該混合物在開放氣氛中攪拌過夜。過濾反應混合物，經製備型HPLC純化，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。MS(ESI)m/e(M+H+)462.0。

實施例1033-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環-丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)丙酸

N-(2-叔-丁基-1-(2-氯代乙基)二氫吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
於室溫、N2下，向N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氫吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(71mg，0.17mmol)的無水二氯甲烷(1mL)溶液中加入氯代乙醛(53μL，0.41mmol)。攪拌20分鐘後，一次性加入NaBH(OAc)3(90mg，0.42mmol)。將該反應混合物於室溫下攪拌過夜。產物經矽膠柱層析純化(2-15％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-叔-丁基-1-(2-氯代乙基)二氫吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(51mg，63％)。


N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氫吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
將N-(2-叔-丁基-1-(2-氯代乙基)二氫吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(51mg)、NaCN(16mg，0.32mmol)和KI(cat)在EtOH(0.6mL)和水(0.3mL)中合併並於微波爐中，於110℃加入30分鐘。減壓除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(2-15％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氫吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(24mg，48％)。


3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環-丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)丙酸
使N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氫吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷-甲醯胺(24mg，0.050mmol)溶於50％ aq.KOH(0.5mL)和1，4-二氧六環(1mL)中。將該混合物於125℃加熱2h。除去溶劑，殘留物經製備型HPLC純化。使殘留物溶於CDCl3(1mL)，然後短暫暴露於日光。攪拌形成的紫色溶液，直至起始原料完全消失(1h)。減壓除去溶劑，殘留物經製備型HPLC純化，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環-丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)丙酸.MS(ESI)m/e(M+H+)485.0。

實施例1041-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(2-羥基-乙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烯甲醯胺

於室溫、N2下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟代二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(340mg，0.86mmol)在含有1％乙酸的無水MeOH(5.7mL)溶液中加入乙二醛40％的水(0.60mL，5.2mmol)溶液。攪拌20分鐘後，一次性加入NaBH3CN(120mg，1.9mmol)，將該反應混合物於室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，獲得的殘留物經矽膠柱層析純化(10-40％乙酸乙酯/己烷)，得到淡黃色油狀物，用含有0.05％ TFA和CDCl3的50/50CH3CN-H2O進行測量。減壓除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(20-35％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.92(s，2H)，4.21(dd，J＝6.9，6.9Hz，2H)，3.68(m，2H)，2.28(s，1H)，1.60(dd，J＝3.7，6.7Hz，2H)，1.35-1.32(m，9H)，1.04(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)439.0.
實施例1051-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(3-羥基-丙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

3-(苄氧基)丙醛
於室溫、N2下，向PCC(606mg，2.82mmol)的無水二氯甲烷(8mL)的懸浮液中加入3-苄氧基-1-丙醇(310mg，1.88mmol)在無水二氯甲烷中的溶液。反應混合物於室溫下攪拌過夜，通過硅藻土過濾並濃縮。殘留物經矽膠柱層析純化(1-10％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(苄氧基)丙醛(243mg，79％)。


1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
於室溫下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟代二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(160mg，0.50mmol)的無水二氯甲烷(3.4mL)溶液中加入3-(苄氧基)丙醛(160mg，0.98mmol)。攪拌10分鐘後，一次性加入NaBH(OAc)3(140mg，0.65mmol)，於室溫下，將該反應混合物攪拌4h。減壓除去溶劑，使殘留物溶於含有0.05％TFA的50/50 CH3CN-H2O的混合物中。將該混合物濃縮至幹，使殘留物溶於CDCl3(5mL)並短暫暴露於日光。於室溫下，將紫色溶液在開放的氣氛中攪拌2h。減壓除去溶劑，在1atm H2下，將殘留物用Pd-C(10mg)在MeOH(2mL)中處理2h。通過硅藻土過濾催化劑，減壓除去溶劑。殘留物經製備型TLC(30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(18mg，8％得自1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟代二氫吲哚-5-基)環丙烷-甲醯胺)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝2.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，6.91(d，J＝1.6Hz，1H)，6.85(d，J＝11.7Hz，1H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.94(s，2H)，4.25-4.21(m，2H)，3.70(dd，J＝5.7，5.7Hz，2H)，1.93-1.86(m，2H)，1.61(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.04(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)453.0。

實施例106N-(1-(2-乙醯氨基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺

N-(1-(2-疊氮基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲醯胺
於室溫下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氫吲哚-5-基)環丙烷-甲醯胺(73mg，0.19mmol)的無水二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入氯代乙醛(60μL，0.24mmol)。攪拌10分鐘後，一次性加入NaBH(OAc)3(52mg，0.24mmol)，於室溫下，將該反應混合物攪拌另外30min。減壓除去溶劑，殘留物經製備型HPLC純化，得到二氫吲哚，當其溶於CDCl3中時被氧化為相應的吲哚。於85℃，將得到的吲哚用NaN3(58mg，0.89mmol)和NaI(cat)在無水DMF(0.8mL)中處理2h。反應混合物經製備型HPLC純化，得到N-(1-(2-疊氮基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(15mg，18％得自1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氫吲哚-5-基)環丙烷-甲醯胺)。


N-(1-(2-乙醯氨基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
於室溫下，在Pd-C(2mg)的存在下，將N-(1-(2-疊氮基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(13mg，0.029mmol)的MeOH-AcOH(0.2mL，99:1)溶液在1atmH2中攪拌2h，通過硅藻土過濾並減壓濃縮。於0℃，將粗產物用AcCl(0.05mL)和Et3N(0.05mL)在無水THF(0.2mL)中處理30min，然後於室溫下1h。混合物經製備型HPLC純化，得到N-(1-(2-乙醯氨基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺。MS(ESI)m/e(M+H+)462.0。

實施例107N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺


3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羥基丙基-4-甲基苯磺酸酯
於0℃，在Et3N(56μL，0.40mmol)的存在下，向N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(172mg，0.35mmol)的無水二氯甲烷(1.4mL)溶液中加入TsCl(71mg，0.37mmol)。將該反應混合物於室溫下攪拌2h，然後冷卻至0℃，加入另一份TsCl(71mg，0.37mmol)。於室溫下攪拌1小時後，混合物經矽膠柱層析純化(10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羥基丙基-4-甲基苯-磺酸酯(146mg，64％)。


N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
於85℃，將N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲醯胺(145mg，0.226mmol)用在無水DMF(1.5mL)中的粉末化的NaCN(34mg，0.69mmol)處理2h。冷卻反應混合物至室溫，然後用二氯甲烷(10mL)和aq.sat.NaHCO3(10mL)稀釋。分離有機相，含水層用二氯甲烷提取(2 x 10mL)。合併有機相，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘留物經矽膠柱層析純化(25-55％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(89mg，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.88(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.32-4.19(m，3H)，2.83(s，1H)，2.40(dd，J＝5.2，5.2Hz，2H)，1.62(dd，J＝6.6，3.6Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.04(dd，J＝6.9，3.9Hz，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)496.0。

實施例108N-(2-叔-丁基-1-(2-羥基-3-(2H-四唑-5-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺

於室溫下，向N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(27mg，0.054mmol)的無水DMF(1.2mL)溶液中順序加入NH4Cl(35mg，0.65mmol)和NaN3(43mg，0.65mmol)。將該反應混合物在微波爐中，於110℃攪拌4小時，此時50％的起始原料轉化為所需產物。反應混合物經製備型HPLC純化，得到N-(2-叔-丁基-1-(2-羥基-3-(2H-四唑-5-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並-[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺。MS(ESI)m/e(M+H+)539.0。

實施例1094-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環-丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-3-羥基丁酸

於60℃，將N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(14mg，0.028mmol)的甲醇(0.8mL)和4M NaOH(0.8mL)溶液攪拌4h。反應混合物用4M HCl中和並濃縮。殘留物經製備型HPLC純化，得到4-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-1-基)-3-羥基丁酸。MS(ESI)m/e(M+H+)515.0。

實施例110N-(1-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺

1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氫吲哚-5-基)-環丙烷甲醯胺
於室溫下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氯代乙基)二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(66mg，0.15mmol)的乙醇(0.8mL)和水(0.4mL)的溶液中加入NaCN(22mg，0.45mmol)和KI(cat)。將該反應混合物在微波爐中，於110℃攪拌30min，然後經矽膠柱層析(5-15％乙酸乙酯/己烷)純化，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基-乙基)二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(50mg，77％)。


N-(1-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基-乙基)二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(50mg，0.12mmol)的無水DMF(2.6mL)溶液中加入NH4Cl(230mg，4.3mmol)和NaN3(280mg，4.3mmol)。將該反應混合物在微波爐中，於110℃攪拌30min，過濾並經製備型HPLC純化。使固體殘留物溶於CDCl3(3mL)並短時(2-4min)暴露於日光，其開始改變顏色(紫色)。於室溫下，於開放氣氛下攪拌2小時後，除去溶劑，殘留物經製備型HPLC純化，得到N-(1-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺。MS(ESI)m/e(M+H+)473.0。

實施例1111-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

於室溫、N2下，向1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟代二氫吲哚-5-基)環丙烷-甲醯胺(150mg，0.38mmol)的無水二氯甲烷(2.3mL)溶液中加入四氫吡喃-3-甲醛(54mg，0.47mmol)。於室溫下攪拌20分鐘後，一次性加入NaBH(OAc)3(110mg，0.51mmol)加入。將該反應混合物於室溫下攪拌6h，然後經矽膠柱層析(5-20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)二氫吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(95mg，50％)。將CDCl3加入到二氫吲哚中，使該溶液於環境溫度下攪拌過夜。濃縮溶液，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。MS(ESI)m/e(M+H+)493.0。

實施例1121-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

在氬氣氛下，使5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷-甲醯胺基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(100mg，0.255mmol)溶於無水四氫呋喃(2mL)。使該溶液在冰水浴中冷卻至0℃，然後通過注射器加入甲基鋰(0.85mL，1.6M在乙醚中)。使該混合物升溫至室溫。然後將粗產物分配於飽和氯化鈉水溶液(5mL)和二氯甲烷(5mL)之間。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發至幹，在12g矽膠上純化，使用20-80％乙酸乙酯在己烷中的梯度液，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(35mg，36％)，為白色固體。ESI-MS m/z計算值378.2，實測值379.1(M+1)+。保留時間2.18分鐘。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.78(s，1H)，8.39(s，1H)，7.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.12(d，J＝1.5Hz，1H)，6.03(s，2H)，5.18(s，1H)，1.50(s，6H)，1.41-1.38(m，2H)，1.05-0.97(m，2H)。

實施例113N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺

將三氟乙酸(0.75mL)加入到2-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(77mg，0.16mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，將該混合物於室溫下攪拌1.5h。蒸發混合物，使溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發至幹，得到N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(53mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.58(s，1H)，7.60(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.02-6.94(m，3H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(d，J＝1.2Hz，1H)，6.02(s，2H)，2.84(s，2H)，1.68(dd，J＝3.6，6.7Hz，2H)，1.32(s，6H)，1.08(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)。

實施例1141-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(1-(二甲基氨基)-2-甲基-丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

向N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(20mg，0.051mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸鉀(35mg，0.26mmol)和碘代甲烷(7.0μL，0.11mmol)。將該混合物攪拌2h。加入水並用二氯甲烷提取混合物。合併的有機相經硫酸鎂乾燥，蒸發，與甲苯(3x)一起共蒸發並經矽膠層析純化(0-30％ EtOAc的己烷溶液)，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(7mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.74(s，1H)，7.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.01-6.95(m，3H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.10(d，J＝0.9Hz，1H)，6.02(s，2H)，2.43(s，2H)，2.24(s，6H)，1.68(dd，J＝3.7，6.7Hz，2H)，1.33(s，6H)，1.08(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)。

實施例115N-(2-(1-乙醯氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺

向N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(21mg，0.054mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入吡啶(14μL，0.16mmol)，接著加入乙酐(6.0μL，0.059mmol)。將該混合物攪拌2h。加入水，混合物用二氯甲烷提取，蒸發，與甲苯(3x)一起共蒸發並經矽膠層析純化(60-100％乙酸乙酯在己烷中)，得到N-(2-(1-乙醯氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯並[d][1，3]-間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺(17mg，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.66(t，J＝6.2Hz，1H)，7.56(d，J＝1.7Hz，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.02-6.89(m，4H)，6.08(d，J＝1.5Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.31(d，J＝6.2Hz，2H)，1.80(s，3H)，1.41-1.38(m，2H)，1.26(s，6H)，1.04-1.01(m，2H)。

實施例1161-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

使1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(83mg，0.20mmol)溶於含有氯化銨(128mg，2.41mmol)、疊氮化鈉(156mg，2.40mmol)和磁力攪拌棒的N，N-二甲基甲醯胺(1mL)中。將該反應混合物在微波爐中，於110℃加熱40分鐘。過濾粗產物，然後經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。ESI-MS m/z計算值458.2，實測值459.2(M+1)+。保留時間1.53分鐘。1H NMR(400MHz，CD3CN)9.23(s，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.95-6.89(m，2H)，6.17(dd，J＝0.7，2.2Hz，1H)，6.02(s，2H)，2.61-2.57(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.39(s，6H)，1.12-1.09(m，2H)。

實施例1171-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺

使2-(5-(1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環-丙烷甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(55mg，0.11mmol)溶於含有三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(2.5mL)。於室溫下，將該反應混合物攪拌6h。粗產物經製備型HPLC純化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。ESI-MS m/z計算值403.2，實測值404.4(M+1)+。保留時間0.95分鐘。

實施例1185-叔-丁基-1H-吲哚-6-基胺

2-溴代-4-叔-丁基-苯基胺
於室溫下，向4-叔-丁基-苯基胺(447g，3.00mol)的DMF(500mL)溶液中滴加入在DMF(500mL)中的NBS(531g，3.00mol)。加入完成後，反應混合物用水稀釋並用EtOAc提取。有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。粗產物無須進一步純化而直接用於下一步驟。


2-溴代-4-叔-丁基-5-硝基-苯基胺
於室溫下，將2-溴代-4-叔-丁基-苯基胺(160g，0.71mol)滴加入到H2SO4(410mL)中，得到澄清溶液。然後將該澄清溶液冷卻至-5和-10℃直接。滴加入KNO3(83g，0.82mol)的H2SO4(410mL)溶液，同時使溫度維持在-5至-10℃。完成後，將反應混合物傾入冰/水中並用EtOAc提取。合併的有機層用5％ Na2CO3和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。殘留物經柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚1:10)，得到2-溴-4-叔-丁基-5-硝基-苯基胺，為黃色固體(150g，78％)。


4-叔-丁基-5-硝基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基胺
在氮氣氛下，向2-溴-4-叔-丁基-5-硝基-苯基胺(27.3g，100mmol)在甲苯(200mL)和水(100mL)的混合物中加入Et3N(27.9mL，200mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.11g，3.00mmol)、CuI(950mg，0.500mmol)和三甲基甲矽烷基乙炔(21.2mL，150mmol)。在密封的壓力燒瓶中，將該反應混合物於70℃加熱2.5h，冷卻至室溫，通過硅藻土短塞過濾。用EtOAc洗滌濾餅。合併的濾液用5％ NH4OH溶液和水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。粗產物膠柱層析純化(0-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-叔-丁基-5-硝基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基胺，為棕色粘稠液體(25g，81％)。


5-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚
在氮氣氛下，向4-叔-丁基-5-硝基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基胺(25g，86mmol)的DMF(100mL)溶液中加入CuI(8.2g，43mmol)。在密封的壓力燒瓶中，將該反應混合物於135℃加熱過夜，冷卻至室溫，通過硅藻土短塞過濾。用EtOAc洗滌濾餅。合併的濾液用水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。粗產物膠柱層析純化(10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到5-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚，為黃色固體(13g，69％)。


5-叔-丁基-1H-吲哚-6-基胺
將阮內鎳(3g)加入到在甲醇(100mL)中的5-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(15g，67mmol)中。於30℃，將該混合物在氫氣(1atm)攪拌3h。過濾除去催化劑。濾液經Na2SO4乾燥並濃縮。粗品深棕色粘稠油經膠柱層析純化(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得到5-叔-丁基-1H-吲哚-6-基胺，為灰色固體(11g，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.3(br s，1H)，7.2(s，1H)，6.9(m，1H)，6.6(s，1H)，6.1(m，1H)，4.4(brs，2H)，1.3(s，9H)。

化學領域的技術人員可使用實施例和流程，結合已知的合成方法來合成本發明的化合物，包括在下表3中的化合物。
表3示例性化合物的物理數據








用於檢定和檢測化合物ΔF508-CFTR的修正性質的分析
用於分析化合物的ΔF508-CFTR調節性質的膜電位光學方法
應用由Gonzalez和Tsien(見，Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1995)「單細胞中由螢光能量共振轉移的電壓傳感」(「Voltage sensingby fluorescence resonance energy transferin single cells」)Biophys J69(4)1272-80和Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1997)「使用螢光能量共振轉移的改良的細胞膜電位指示劑」(「Improved indicators of cellmembrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」)Chem Biol4(4)269-77)描述的電壓敏感性FRET傳感器，結合用於檢測螢光變化的檢測儀表，諸如電壓/離子探針讀數器(VIPR)(見，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等(1999)「用於篩查離子通道標靶的基於細胞的分析和檢測儀表」(「Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets」)Drug Discov Today4(9)431-439)進行光學膜電位分析。

這些電壓敏感性分析是基於膜-溶性、電壓敏感性染料DiSBAC2(3)與連接至質膜的外層並作為FRET供體的螢光磷脂CC2-DMPE之間的螢光能量共振轉移(FRET)的變化。膜電位(Vm)的變化引起帶負電荷的DiSBAC2(3)通過質膜重新分布，並且因此使自CC2-DMPE的能量轉移的量發生變化。可使用VIPRTM II監測螢光發射的變化，VIPRTM II是一體化的液體處理器和設計在96-或384-孔微滴定板中實施基於細胞的篩選技術的螢光檢測器。

修正化合物的鑑定
為了鑑定修正與ΔF508-CFTR相關的通行缺陷的小分子；開發單加藥HTS分析格式方法(format)。在無血清培養基中，存在或缺乏(陰性對照)測試化合物下，將細胞於37℃孵育16小時。作為陽性對照，將鋪陳於384-孔板中的細胞於27℃至「溫度-修正」ΔF508-CFTR下孵育16小時。隨後用Krebs Ringers液漂洗細胞3遍和加載電壓敏感性染料。為了激活ΔF508-CFTR，與無Cl--培養基一起向各孔加入10μM毛喉素和CFTR增強劑，染料木黃酮(20μM)。無Cl--培養基的加入促進Cl-流出以響應ΔF508-CFTR活化，並且使用基於FRET的電壓-傳感器染料用光學監測所產生的膜去極化。

增強劑化合物的鑑定
為了鑑定ΔF508-CFTR的增強劑，開發雙加藥HTS分析格式方法。在第一次加藥期間，向每一孔加入含或不含測試化合物的無Cl--培養基。22秒後，第二次加入含2-10μM毛喉素的無Cl--培養基以激活ΔF508-CFTR。兩次加藥後細胞外Cl-濃度是28mM，此為響應ΔF508-CFTR活化所促進的Cl-流出，並且使用基於FRET的電壓-傳感器染料用光學監測所產生的膜去極化。浴液#1(以mM計)NaCl160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10，用NaOH調節pH 7.4。

無氯化物-浴液用葡糖酸鹽取代浴液#1中的鹽酸鹽。

CC2-DMPE製備為於DMSO中的10mM儲備液並於-20℃儲存。

DiSBAC2(3)製備為於DMSO中的10mM儲備液並於-20℃儲存。

細胞培養
將穩定表達ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞用於膜電位光學檢測。於37℃、5％ CO2和90％溼度下，將細胞保持在添加了2mM穀氨醯胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青黴素-鏈黴素和25mM HEPES的Dulbecco’s改良Eagle’s培養基的175cm2的培養瓶中。為了進行所有的光學分析，將細胞以30,000個/孔的密度接種於塗敷了人工基底膜(matrigel)的384-孔板上並於37℃培養2小時，隨後於27℃培養24小時用於增強劑分析。為了進行修正分析，將細胞於27℃或37℃，在有或沒有化合物的情況下培養16-24小時。用於分析化合物的ΔF508-CFTR調節性質的電生理學分析Using腔室分析 在產生極化的表達ΔF508-CFTR的上皮細胞上進行Using腔室的實驗，以進一步鑑別於光學分析中鑑定的ΔF508-CFTR調節劑。將生長在Costar Snapwell細胞培養嵌膜(inserts)中的FRTΔF508-CFTR上皮細胞貼壁(mounted)於Ussing腔室(Physiologic Instruments，Inc.，SanDiego，CA)並使用電壓鉗系統(Department of Bioengineering，University of Iowa，IA和Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)使該單層連續地短路。通過應用2-mV脈衝測量跨上皮電阻。在這些條件下，證明FRT上皮電阻為4KΩ/cm2或更大。將溶液維持在27℃並鼓泡通入空氣。使用無細胞嵌膜校正電極偏移電位和液體電阻。在這些條件下，電流反映通過於頂端膜表達的ΔF508-CFTR的Cl-流。ISC是使用MP100A-CE界面和AcqKnowledge軟體(v3.2.6；BIOPAC Systems，Santa Barbara，CA)獲得的數據化資料。
修正化合物的鑑定
典型的方案應用基底至頂端膜Cl-濃度梯度。為了設置此梯度，將生理林格氏液(normal ringer)用於基底膜，而用等摩爾的葡糖酸鈉(用NaOH滴定為pH 7.4)置換頂端膜的NaCl，得到大的跨上皮細胞的Cl-濃度梯度。所有實驗在完整的單層細胞上進行。為了充分激活ΔF508-CFTR，使用毛喉素(10μM)和PDE抑制劑，IBMX(100μM)，隨後加入CFTR增強劑，染料木黃酮(50μM)。

如在其它細胞類型中觀察到的那樣，穩定表達ΔF508-CFTR的FRT細胞在低溫下的孵育，增加質膜中CFTR功能性密度。為了確定修正(correction)化合物的活性，將細胞與10μM的測試化合物一起於37℃孵育24小時，隨後在計數前洗滌3遍。對化合物-處理的細胞中的cAMP-和染料木黃酮-介導的ISC以27℃和37℃對照組進行標準化，並表示為百分活性。與37℃對照組比較，將細胞與修正化合物一起預孵育顯著增加cAMP-和染料木黃酮-介導的ISC。

增強劑化合物的鑑定
典型的方案應用基底至頂端膜Cl-濃度梯度。為了設置此梯度，將生理林格氏液用於基底膜，並用制黴菌素(360μg/ml)調節滲透性，而用等摩爾的葡糖酸鈉(用NaOH滴定為pH7.4)置換頂端膜的NaCl，得到大的跨上皮細胞Cl-濃度梯度。在用制黴菌素調節滲透性後，所有實驗進行30分鐘。將毛喉素(10μM)和所有測試化合物加至細胞培養嵌膜的兩邊。將推定的ΔF508-CFTR增強劑的功效與已知增強劑、染料木黃酮的功效進行比較。

溶液
基底膜溶液(以mM計)NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N-2-羥基乙基哌嗪-N』-2-乙烷磺酸(HEPES)(10)和右旋糖(10)。用NaOH滴定將溶液調節為pH7.4。

頂端膜溶液(以mM計)如同基底溶液一樣，不同的是用葡糖酸Na(135)置換NaCl。

細胞培養
使用表達ΔF508-CFTR(FRTΔF508-CFTR)的Fisher大鼠上皮(FRT)細胞用於Ussing腔室實驗，以推定在我們的光學分析中鑑定的ΔF508-CFTR調節劑。將細胞培養在Costar Snapwell細胞培養嵌膜中，並於37℃和5％ CO2下，於添加了5％胎牛血清、100U/ml青黴素和100μg/ml鏈黴素的Coon’s改良Ham’s F-12培養基中培養5天。在鑑別增強劑化合物活性使用前，將細胞於27℃培養16-48小時以對ΔF508-CFTR進行校正。為了測定修正化合物的活性，將細胞與化合物一起或不與化合物一起、於27℃或37℃培養24小時。

使用穿孔膜片鉗、全細胞計數儀，監測於溫度-和測試化合物-校正的NIH3T3細胞(穩定表達ΔF508-CFTR)中的肉眼觀ΔF508-CFTR電流(IΔF508)。簡言之，於室溫採用Axopatch 200B膜片鉗放大器(Axon Instruments Inc.，Foster City，CA)進行IΔF508的電壓鉗計數。於10kHz的採樣頻率和1kHz的低通濾波獲得所有計數。當填充細胞內液時吸管的電阻為5-6MΩ。在此計數條件下，於室溫下經計數的Cl-(ECl)逆向電位是-28mV。所有計數具有>20GΩ的封閉電阻(seal resistance)和<15MΩ的串聯電阻。使用裝配有連接Clampex 8的Digidata 1320A/D界面的PC(Axon Instruments Inc.)實施脈衝產生、數據獲得和分析。浴液中含<250μl的鹽水並使用重力驅動的灌注系統以2ml/min速率持續灌注。

修正化合物的鑑定
為了測定修正化合物對增加質膜中功能性ΔF508-CFTR的密度的活性，作者使用以上描述穿孔膜片鉗-計數技術檢測用修正化合物處理24小時後的電流密度。為了完全激活ΔF508-CFTR，將10μM毛喉素和20μM染料木黃酮加至細胞中。在作者的計數條件下，於27℃孵育24小時後的電流密度比於37℃孵育24小時後所觀察到的高。這些結果與已知的低溫孵育對質膜中ΔF508-CFTR的密度產生的效應一致。為了測定修正化合物對CFTR電流密度的作用，將細胞10μM的測試化合物一起於37℃培養24小時，並將電流密度與27℃和37℃對照組的(％活性)進行比較。計數前，用細胞外計數介質洗滌細胞3遍，以去除任何殘留的測試化合物。與37℃對照組比較，用10μM的修正化合物預孵育顯著增加cAMP-和染料木黃酮-依賴的電流。

增強劑化合物的鑑定
通過使用穿孔膜片鉗-計數技術，也觀察到ΔF508-CFTR增強劑對於增加穩定表達ΔF508-CFTR的NIH3T3細胞中肉眼可見的ΔF508-CFTR Cl-電流(IΔF508)的能力。與在光學分析中觀察到的效價強度和效能類似，由光學分析鑑定的增強劑產生IΔF508的劑量依賴性增加。在所有檢驗的細胞中，在應用增強劑之前和期間，逆向電位為-30mV左右，此為計算的ECl(-28mV)。

溶液
細胞內溶液(以mM計)天門冬胺酸銫(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)和240μg/ml兩性黴素-B(用CsOH將pH調節至7.35)。

細胞外溶液(以mM計)N-甲基-D-穀氨醯胺(NMDG)-Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(用HCl將pH調節至7.35)。

細胞培養
將穩定表達ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞用於全細胞計數。於37℃、5％ CO2和90％溼度下，將細胞保持在添加了2mM穀氨醯胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青黴素-鏈黴素和25mM HEPES的Dulbecco’s改良Eagle’s培養基的175cm2的培養瓶中。為了進行全細胞計數，將細胞以2,500-5,000個的密度接種塗布了聚-L-賴氨酸蓋玻片上，並在用作測試增強劑活性前於27℃培養24-48小時。並在有或沒有修正化合物的情況下於37℃孵育，用於檢測修正劑的活性。

使用離體的內面向外式(inside-out)膜片，觀察到於NIH3T3細胞穩定表達的經溫度-校正的ΔF508-CFTR的單通道活性和增強劑化合物的活性。簡言之，於室溫下，用Axopatch 200B膜片-鉗放大器(Axon Instruments Inc.)實施單通道活性的電壓-鉗計數。於10kHz的採樣頻率和400Hz的低通濾波獲得所有計數。由Corning Kovar Sealing#7052玻璃(World Precision Instruments，Inc.，Sarasota，FL)製作膜片吸管，並且當填充細胞外液時吸管的電阻為5-6MΩ。通過加入1mMMg-ATP和75nM的cAMP-依賴的蛋白激酶，切除催化性亞單位(PKA；Promega Corp.Madison，WI)後，激活ΔF508-CFTR。通道活性穩定後，使用重力驅動的微量灌注系統灌注膜片。流入物鄰近膜片，在1-2秒內產生完全的溶液交換。為了在快速灌注中維持ΔF508-CFTR活性，將非特異性磷酸酯酶抑制劑F-(10mM NaF)加至浴液中。在這些計數條件下，在整個膜片計數期間(至多60分鐘)通道活性保持不變。由從細胞內液移向細胞外溶液的正電荷移動(陰離子向反方向移動)產生的電流顯示為正向電流。吸管電位(Vp)維持在80mV。

從含≤2個活性通道的膜片分析通道活性。同時開放的最多數量取決於實驗過程中活性通道的數量。為了測定單通道電流振幅，於100Hz「離線」過濾從120秒的ΔF508-CFTR活性的計數數據，然後用於構造全點振幅柱狀圖(all-point amplitude histograms)，應用Bio-膜片分析軟體(Bio-Logic Comp.France)用多元高斯函數進行擬合。由120秒的通道活性測定總的微觀電流和和開放概率(Po)。使用Bio-膜片軟體或從Po＝I/i(N)的關係，測定Po，這裡I＝指電流，i＝單通道電流振幅和N＝膜片中活性通道的數量。

溶液
細胞外溶液(以mM計)NMDG(150)、天門冬氨酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris鹼將pH調節至7.35)。

細胞內溶液(以mM計)NMDG-Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)和Tris鹼(14)(用HCl將pH調節至7.35)。

細胞培養
將穩定表達ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞用於離體-膜片-鉗計數。於37℃、5％ CO2和90％溼度下，將細胞保持在添加了2mM穀氨醯胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青黴素-鏈黴素和25mM HEPES的Dulbecco’s改良Eagle’s培養基的175cm2的培養瓶中。為了進行單通道計數，以2,500-5,000個細胞的密度接種於塗布了聚-L-賴氨酸蓋玻片上並在使用前於27℃培養24-48小時。

本發明的化合物用作ATP結合盒轉運蛋白的調節劑。採用上述方法，測定出本發明化合物的活性(即EC50)為從約3.8nM-約13.5μM。而且，採用上述的這些方法，測定出本發明化合物的效力為從約35％-約110％。

其它實施方案
應該理解，已經結合本文中詳細的說明對本發明進行描述，之前的說明意欲對本發明進行闡述而不對本發明的範圍有所限制，本發明的範圍由所附的權利要求書的範圍限定。其它方面、優點和改良均包含在以下權利要求書的範圍內。
權利要求
1.一種式Id化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中
R1是-ZAR4，其中各ZA獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZA的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-；
各R4獨立為RA、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；
各RA獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
各R2獨立是-ZBR5，其中各ZB獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZB的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-；
各R5獨立為RB、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；
各RB獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
或者，任何兩個相鄰的R2基團與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環或任選取代的雜環；
環A為任選取代的具有0-3個選自N、O和S的雜原子的3-7元單環；
環B為具有式Ia的基團
或其藥學上可接受的鹽，其中
p是0-2，
各R3和R′3獨立為-ZCR6，其中各ZC獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZC的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-；
各R6獨立為RC、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；
各RC獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
或者，任何兩個相鄰的R3基團與它們連接的原子一起形成任選取代的雜環；和
n是1-3；
前提是
當環A為未取代的環戊基，n是1，R2是4-氯代基，和R1為氫時，則環B不是2-(叔丁基)吲哚-5-基或(2，6-二氯苯基(羰基))-3-甲基-1H-吲哚-5-基；以及當環A為未取代的環戊基，n是0，和R1為氫時，則環B不是
或
2.權利要求1的化合物，其中R1是-ZAR4，ZA為鍵，和R4為氫。
3.權利要求1或2的化合物，其中R2為任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族基團。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R2為支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其被1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、氰基、脂環族基團、雜脂環族基團、芳基、雜芳基或其組合。
5.權利要求1-2中任一項的化合物，其中R2為任選取代的支鏈或直鏈C1-5烷氧基。
6.權利要求1-2或5中任一項的化合物，其中R2為C1-5烷氧基，其由1-3個以下的基團任選取代羥基、芳基、雜芳基、脂環族基團、雜脂環族基團，或其組合。
7.權利要求1-2中任一項的化合物，其中R2為羥基、滷代或氰基。
8.權利要求1-2中任一項的化合物，其中R2是-ZBR5；ZB獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂族鏈，其中ZB的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)2-或-NH-；R5為RB、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3，和RB為氫或芳基。
9.權利要求1-2中任一項的化合物，其中兩個相鄰的R2基團與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環或任選取代的雜環或任選取代的雜芳基、其中的任一個與式I的苯基稠合，其中碳環或雜環具有式Ib
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每一個獨立為鍵、-CR7R′7-、-C(O)-、-NR7-或-O-；各個R7獨立為-ZDR8，其中各ZD獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZD的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRD-、-CO2-、-OCO-、-NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD-、-NRDCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-SO2NRD-、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD-；
各R8獨立為RD、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；
各RD獨立為氫、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；和
各R′7獨立為氫，任選取代的C1-6脂族基團、羥基、滷代、氰基、硝基，或其組合。
10.權利要求1-2或9中任一項的化合物，其中兩個相鄰的R2基團與它們連接的原子一起形成5-6元碳環，其被1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、氰基、氧代、氰基、烷氧基、烷基，或其組合。
11.權利要求1-2或9中任一項的化合物，其中兩個相鄰的R2基團與它們連接的原子一起形成任選取代的具有1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環。
12.權利要求1-2或9中任一項的化合物，其中兩個相鄰的R2基團與它們連接的原子一起形成選自以下的雜環
和
13.權利要求1-2中任一項的化合物，其中各個R2基團獨立選自氫、滷代、-OCH3、-OH、-CH2OH、-CH3和-OCF3，或兩個相鄰的R2基團與它們連接的原子一起形成
或
14.權利要求1-13中任一項的化合物，其中環A為環丙基、環丁基、環戊基，環己基，或環庚基，其中的每一個由1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、C1-5脂族基團，或其組合。
15.權利要求1-13中任一項的化合物，其中環A為任選取代的3-7元單環雜脂環族基團。
16.權利要求1-13中任一項的化合物，其中環A為選自以下的基團之一
和
其中
各R9獨立為-ZER10，其中各ZE獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZE的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRENRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE-、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2NRE-；
各R10獨立為RE、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、氧代或-OCF3，
各RE獨立為氫、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；和
q是0-5。
17.權利要求1-16中任一項的化合物，其中環B是
或
18.權利要求1-17中任一項的化合物，其中環B是
或
19.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R』3或R3之一為任選取代的醯基。
20.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R3或R′3之一為被選自以下的1-3個基團任選取代的(烷氧基)羰基滷代、羥基或其組合。
21.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R3或R′3之一為被選自以下的1-3個基團任選取代的(脂族)羰基滷代、羥基或其組合。
22.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R3或R′3之一為(脂環族)羰基或(雜脂環族)羰基，各自被選自以下的1-3個基團任選取代脂族基團，滷代、羥基、硝基，氰基或其組合。
23.權利要求22的化合物，其中R3或R′3之一為(哌啶-1-基，)羰基、(吡咯烷-1-基)羰基、(嗎啉-4-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、(環丙基)羰基、(環丁基)羰基、(環戊基)羰基、(環己基)羰基或(環庚基)羰基，其各自被選自以下的1-3個基團任選取代滷代、羥基、氰基、硝基、脂族基團，或其組合。
24.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R3為任選取代的(脂族)醯氨基，其連接於式Ia吲哚環的2或3位。
25.權利要求1-17或24中任一項的化合物，其中R3為(N，N-二甲基(氨基))羰基、(甲基(氨基))羰基、(乙基(氨基))羰基、(丙基(氨基))羰基、(丙-2-基(氨基))羰基、(二甲基(丁-2-基(氨基)))羰基、(叔丁基(氨基))羰基、(丁基(氨基))羰基、其中的每一個由1-3個以下的基團任選取代滷代、羥基、脂環族基團、雜脂環族基團、芳基、雜芳基，或它們的組合。
26.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R』3為
其中R31為H或C1-2脂族基團，其被1-3個以下的基團任選取代滷代、-OH，或其組合，R32是-L-R33，其中L為鍵、-CH2-、-CH2O-、-CH2NHS(O)2-、-CH2C(O)-、-CH2NHC(O)-或-CH2NH-，和R33為氫或C1-2脂族基團，脂環族基團、雜脂環族基團，或雜芳基，其各自任選被1個-OH、-NH2或-CN取代。
27.權利要求26的化合物，其中R』3獨立選自下列基團之一-H、-CH3、-CH2CH3、-C(O)CH3、-CH2CH2OH、-C(O)OCH3、
和
28.權利要求1-29中任一項的化合物，其中R3為氫。
29.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R′3獨立為-ZCR6，其中各ZC獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZC的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC--OCONRC-、-NRCNRC-，NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-，其中各個R6獨立為RC、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3·，和各RC獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團，或任選取代的雜芳基。
30.化合物，其具有如表1所示化合物號1-306的結構。
31.藥用組合物，其包含如權利要求1-30中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
32.一種調節ABC轉運蛋白活性的方法，所述方法包括使所述ABC轉運蛋白與下式化合物或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟
其中
R1是-ZAR4，其中各ZA獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZA的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-；
各R4獨立為RA、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；
各RA獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
各R2獨立是-ZBR5，其中各ZB獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZB的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-；
各R5獨立為RB、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；
各RB獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
或者，任何兩個相鄰的R2基團與它們連接的原子一起形成任選取代的碳環或任選取代的雜環；
環A為任選取代的具有0-3個選自N、O和S的雜原子的3-7元單環；
環B為具有式Ia的基團
或其藥學上可接受的鹽，其中
p是0-2，
各R3和R′3獨立為-ZCR6，其中各ZC獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中ZC的至多兩個碳單位任選和獨立地被以下基團替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-；
各R6獨立為RC、滷代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；
各RC獨立為氫、任選取代的脂族基團、任選取代的脂環族基團、任選取代的雜脂環族基團、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
或者，任何兩個相鄰的R3基團與它們連接的原子一起形成任選取代的雜環；
n是1-3。
33.一種調節ABC轉運蛋白活性的方法，所述方法包括使所述ABC轉運蛋白與如權利要求1-30中任一項所示的化合物或權利要求32的藥用組合物接觸的步驟。
34.權利要求32-33中任一項的方法，其中所述ABC轉運蛋白為CFTR。
35.一種在患者中治療疾病或減輕疾病的嚴重程度的方法，其中所述疾病選自囊性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白質C缺乏、1型遺傳性血管性水腫、脂質代謝過程缺陷，諸如家族性高膽固醇血症、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體貯積病，諸如I-細胞疾病/假胡爾勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-薩病、II型克-納症候群、多發性內分泌病/高胰島素血症、糖尿病、拉龍侏儒、髓過氧化物酶缺乏、原發性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、先天性甲狀腺功能亢進症、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神經生理性尿崩症、腎原性尿崩症、進行性神經性肌萎縮、佩-梅病、神經退行性疾病，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、皮克病、幾種多聚穀氨醯胺神經性障礙，諸如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髓和延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症和強直性肌營養不良，以及海綿狀腦病，諸如遺傳性克-雅病(源於朊病毒蛋白代謝過程缺陷)、法布裡病、施特勞斯納症候群、COPD、乾眼病或斯耶格倫氏病，所述方法包括給予所述患者有效量的依據權利要求1-30或32中任一項的化合物或權利要求31的藥用組合物的步驟。
36.一種調節ABC轉運蛋白活性的方法，所述方法包括使所述ABC轉運蛋白與表1中所示的化合物接觸的步驟。
37.一種用於在體外或體內檢測生物樣品的ABC轉運蛋白或其片段的活性的試劑盒，所述試劑盒包含
(i)包含依據權利要求1-30或32中任一項的化合物的組合物；以及
(ii)使用說明書，用於說明如何
a)使該組合物與生物樣品接觸；以及
b)檢測所述ABC轉運蛋白或其片段的活性。
38.權利要求37的試劑盒，其還包含用於以下目的的使用說明書
a)使另外的組合物與所述生物樣品接觸；
b)在所述另外的化合物的存在下，檢測所述ABC轉運蛋白或其片段的活性；以及
c)將在所述另外的化合物的存在下的ABC轉運蛋白的活性，與在式(I)組合物存在下ABC轉運蛋白的密度進行比較。
39.權利要求37或權利要求38的試劑盒，其中所述試劑盒用於檢測CFTR的密度。
全文摘要
本發明化合物及其藥學上可接受的組合物，用作包括囊性纖維化跨膜轉導調節劑(″CFTR″)的ATP-結合盒(″ABC″)轉運蛋白或其片段的調節劑。本發明還涉及使用本發明化合物治療ABC轉運蛋白介導的疾病的方法。
文檔編號C07D405/12GK101460489SQ200780021073
公開日2009年6月17日 申請日期2007年4月9日 優先權日2006年4月7日
發明者S·S·H·魯亞, P·D·J·格魯滕惠斯, F·范古爾, J·周, B·比爾, M·T·米勒, J·麥卡特尼, M·M·J·努馬 申請人:弗特克斯藥品有限公司