二氟平衡酮類似物的製作方法

2023-11-11 22:18:32

專利名稱：二氟平衡酮類似物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的平衡酮(statone)類似物，用於其製備的方法和中間體及其作為抗病毒劑的應用。
逆轉錄病毒是一類以核糖核酸而不是脫氧核糖核酸運載遺傳物質的病毒。逆轉錄病毒與名目繁多的人體疾病有關，其中之一是愛滋病。雖然業已公開了其它的抗病毒劑用於治療愛滋病，例如參見專利申請EP0210688，EP0352000和PCT/US91/09741，本發明化合物未曾公開過，PCT/US91/09741併入本文作為參考。
更具體地說，本發明涉及新的式I二氟平衡酮類似物。 和其立體異構體、水合物，等排物及其藥用可接受的鹽，其中P1是Q或B，其中B是C1-6亞烷基 ，其中T是[(O)b—W—R]和T』是[(O)b』—W』—R』]或H，其中W和W』各為獨立的C1-6亞烷基或沒有且R和R』是各自獨立的—CH2CHO，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，Q，
(R3)d或R7；其條件是，當W直接連於R上的氮原子時，W是C2-6亞烷基，其條件是，當W』直接連於R』上的氮原子時，W』是C2-6亞烷基，其條件是，當R或R』是各自獨立的芳基時，W或W』是各自獨立的C1-6亞烷基，和其條件是，B不是對羥基苯甲基或對烷氧基苯甲基；Q是 P2是C1-6烷基，環戊基，羥基C1-6烷基，苯基，苄基或3—四氫呋喃基；R1是苄氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，苄基，苯乙基，芴基亞甲氧基，2—異喹啉基，PDL， ，NHSO2R4，N(R4)(苯甲基)，或N(R4)(PDL)，其中PDL是—(CH2)a—2—，3—或4—吡啶基，或對位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羥基C1-6亞烷基，或滷；R3是C1-6鏈烯基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，C1-6烷基，或OH，R4是H，C1-6烷基，苯基或苄基，R5是C7-15烷基，C7-15烷氧基，CH([(CH2)d—O—CH2]x—R8)2，支鏈C1-6亞烷基 ，或CH(y)(Z)其中y是C1-15烷基，羥基C1-15烷基或 和Z是(CH2)d—O—CHO，C1-6亞烷基—O—(CH2)d—(O—CH2—CH2)e—O—C1-6烷基， 或(CH2)d—O(CH2)d』R7其條件是，當R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基或嗎啉基時，d』＝2，且其中V是OR4或羥基C1-6烷基，R6是H或C1-3烷基，R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是哌嗪基在某一個氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代；R8是嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是零，1，2或3；b和b』是各自獨立的零或1；d和d』是各自獨立的1或2；e和e′是各自獨立的零，1或2；和X是零或1。
式I化合物的等排物包括那些化合物，其中(a)P1和P2取代基的α—胺基酸殘基是其非天然構象(當有天然構象時)或(b)當正常肽氨基甲醯鍵被修飾成如—CH2NH—(還原)， (N—甲醯胺)，—COCH2—(氧代)，—CH(OH)CH2(羥基)，—CH(NH2)CH2—(氨基)，—CH2CH2—(烴)。除非另有指明，胺基酸最好是其L構象。
本發明的化合物可以是游離形式，如兩性形式，或是鹽，如酸加成或陰離子鹽形式。游離形式的化合物可以本領域已知的方式轉化成鹽形式，反之亦然。
式I肽的藥用可接受的鹽(以水或油溶或可分散產品的形式)包括這些肽的常規無毒鹽或季銨鹽，其由例如無機或有機酸或鹼形成。這些酸加成鹽的實例包括乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸，糖庚酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2—羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2—萘磺酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，pamoate，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，3—苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，和十一酸鹽。鹼鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽如鈉和鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣和鎂鹽，與有機鹼的鹽如二環己胺鹽，N—甲基—D—葡糖胺，和與胺基酸如天冬氨酸，絲氨酸的鹽，等等。同樣，鹼性含氮基團可與如下試劑季銨化如低級烷基滷化物，諸如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽象二甲基，二乙基，二丁基；和二戊基硫酸鹽，長鏈滷化物如十二烷基，月桂基，豆寇基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物，芳烷基滷化物象苄基和苯乙基溴化物和其它。
式I化合物的水合物是具有如下部分結構的水合化合物且在其最終用途時通常是活性形式。 通常，如本文所採用的，術語「烷基」包括(除非另有指明)其直鏈，支鏈和環狀表現形式，特別是這些部分如甲基，乙基，異丙基，正丁基，叔丁基，—CH2—叔丁基，環丙基，正丙基，戊基，環戊基，正己基，環己基和環己基甲基。術語「芳烷基」；當使用時，包括那些連於亞烷基橋部分，優選甲基或乙基的芳基部分。
「芳基」包括碳環和雜環部分，其中主要是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，呋喃基和噻吩；這些部分包括其位置異構體，例如，2—，3—，或4—吡啶基，2—或3—呋喃基和噻吩基，1—，2—或3—吲哚基或1—和3—吲唑基，以及呋喃基和噻吩部分的二氫和四氫類似物。術語「芳基」中也包括如稠合的碳酸部分如並環戊二烯基，茚基，萘基，薁基，庚搭烯基，苊基，芴基，phenalenyl，菲基，蒽基，醋菲基，醋蒽基，苯並菲基，芘基，屈基和並四苯基。術語「芳基」中包括這樣的雜環基如2—或3—苯並[b]噻吩基，2—或3—萘並[2，3—b]噻吩，2—或3—噻蒽基，2H—吡喃—3—(或4—或5—)基，1—異苯並呋喃基，2H—苯並吡喃基—3—基，2—或3—吩惡噻嗯基，2—或3—吡咯基，4—或3—吡唑基，2—吡嗪基，2—嘧啶基，3—噠嗪基，2—中氮茚基，1—異吲哚基，4H—喹嗪—2—基，3—異喹啉基，2—喹啉基，(2，3—二氮雜萘基)，1，8—(1，5—二氮雜萘基，2—喹喔啉基，2—喹唑啉基，3—肉啉基，2—蝶啶基，4aH—咔唑—2—基，2—咔唑基，β—咔啉—3—基，3—菲啶基，2—吖啶基，2— 啶基，1—吩嗪基，3—異噻吩基，2—苯並噻嗪基，3—異惡唑基，2—吩惡嗪基，3—異苯並二氫吡喃基，7—苯並二氫呋喃基，2—吡咯啉—3—基，2—咪唑烷基，2—咪唑啉—4—基，2—吡唑烷基，3—吡唑啉—3—基，2—哌啶基，2—哌嗪基，1—二氫吲哚基，1—異二氫吲哚基，3—嗎啉基，苯並[b]異喹啉基和苯並[b]呋喃基，包括其位置異構體，除了雜環部分不能直接經其氮連接一、二或三個取代基，它們獨立選自C1-6烷基，滷烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基烷基氨基，二烷基氨基，羥基，滷，巰基，硝基，甲醛基，羧基，羰烷氧基和甲醯胺基。
同樣，術語「亞烷基」包括直鏈或支鏈部分。支鏈亞烷基部分的一些實例為乙基亞乙基，2—甲基三亞甲基，2，2—二甲基三亞甲基等等。例如，C3亞烷基可以指(含1—3個碳原子而不是1—6個碳原子)。
芴甲氧部分是通常簡稱FMOC的部分，且是帶—CH2O—的連於芴基9位的芴基部分。本文定義的其它術語為哌啶基 或取代的哌啶基 ，取代基(★)只在一個氮原子上出現，該氮原子不與分子的其它部分相連(經氮原子相連)，取代基是CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4之一。哌啶基和嗎啉基經其分別的氮原子連於分子 的其它部分，而嘧啶基，吡啶基和吡嗪基以除其分別的氮原子外的部位連於分子 的其它部分。
更具體地說，當其中P2是C1-6烷基或羥基C1-6烷基時，這些部分如—C(CH3)3，—CH(CH3)2，—CH(CH3)(C2H5)，—C(OH)(CH3)2和—CH(OH)CH3是優選的。「羥基C1—6烷基」部分可由—CH2—OH的例子說明，「C1-6烷氧基C1-6烷基」部分可由—CH2OCH3的例子說明(雖然在各個情況下，C1-6亞烷基可以是直或支鏈且羥基殘基不限於烷基部分的末端碳原子)。 部分表示可由一個或兩個R3部分(所述部分可以相同或不同)取代的苯基部分。
由於具有所謂氨基保護基(Pg)通常是很優越的，式I的這些化合物的範圍包括那些R1部分，此R1部分與其相鄰羰基部分形成這樣的基團如乙醯基(Ac)，琥珀醯基(Suc)，苯甲醯基(Bz)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(CBZ)，甲苯磺醯基(Ts)，丹醯(DNS)，異戊醯(Iva)，甲氧琥珀醯(MeOSuc)，1—金剛烷磺醯基(AdSO2)，1—金剛烷乙醯(AdAc)，苯乙醯，叔丁基乙醯(Tba)，雙〔(1—萘基)甲基〕乙醯(BNMA)和Rz，其中Rz是如前面描述的適宜地被1至3個獨立選自由下組基團取代氟，氯，溴，碘，三氟甲基，羥基，含1至6個碳的烷基，含1至6個碳的烷氧基，羧基，烷基羰基氨基，其中烷基含1至6個碳，5—四唑基，和含1至15個碳的醯基亞磺醯氨基(即，醯氨基磺醯基和磺醯氨基羰基)，其條件是當醯基亞磺醯氨基含有一個芳基。芳基可以再被一個選自氟，氯，溴，碘和硝基的基團取代。
在其中有R2部分的那些情況下，優選R2代示醯基亞磺醯氨基，特別那些其中醯基亞磺醯氨基含有被滷取代的芳基部分(優選苯基)。優選的R2部分為4—〔(4—氯苯基)磺醯基氨基羰基〕苯基羰基，4—〔4—溴苯基)磺醯基氨基羰基〕苯基羰基和4—〔苯基磺醯基氨基羰基〕苯基羰基(所述部分分別縮寫成4—C1—φ—SAC—Bz，4—Br—φ—SAC—Bz和φ—SAC—Bz)。
期望的氨基保護基中有(1)醯基類型保護基如甲醯，三氟乙醯，鄰苯二甲醯，對甲苯磺醯，苯磺醯，硝基苯基亞磺醯，三苯甲基亞磺醯，鄰硝基苯氧乙醯和α—氯丁醯；(2)芳族氨基甲酸乙酯型保護基如苄氧羰基和取代的苄氧羰基如對氯苄氧羰基，對甲氧苄氧羰基，對硝基苄氧羰基，對溴苄氧羰基，1—(對二苯基基)—1—甲基乙氧羰基，α，α一二甲基—3，5—二甲氧苄氧羰基和二苯甲氧羰基；(3)脂族氨基甲酸乙酯型保護基如叔丁氧羰基(Boc)，二異丙基甲氧羰基，異丙氧羰基，乙氧羰基，和烯丙氧羰基；(4)環烷基氨基甲酸乙酯型保護基如環戊氧羰基，金剛烷氧羰基，環己氧羰基；(5)硫代氨基甲酸乙酯型保護基如苯基硫代羰基；(6)烷基型保護基如三苯甲基和苄基(Bzl)；(7)三烷基矽烷保護基如三甲基矽烷(如果適合)。優選的氨基保護基為叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(CBZ)。用Boc作胺基酸的α—氨基保護基由Bodansky等描述於「ThePractice of Peptide Synthesis」，Springer—Verlag，Berlin(1984)，P.20。
通常本發明化合物可以採用本領域已知的標準化學反應類似地製備。
當希望製備下式化合物時 II其中R1，P2，P1，R5和R5如前所定義，可優越地採用下列反應示意圖概述的方法。反應示意圖A 其中R』1代表任選的氨基保護基，如上所定義的，和R1，P1，P2，R5和R6部分如前所定義。
實現反應示意圖A時，該方法通過進行Reformatsky型反應開始，其中式(3)醛在有鋅存在下，在無水非質子傳遞溶劑，如，四氫呋喃，乙醚，二甲氧乙烷等中，在氮或氬情性氣氛下，與溴二氟乙酸的酯，優選乙酯，進行濃縮反應。將該反應稍微加熱至約60℃約1—12小時或超聲產生化合物(4)。步驟(b)獲得化合物(5)可以直接或間接實現。在一種情況下，將式(4)的酯在大約室溫在有水存在時採用部分水可混溶液(如四氫呋喃，二甲氧乙烷，二惡烷)，用強鹼(LiOH，KOH，NaOH等)去酯化。然後採用類似肽的偶合方法，將如此得的去酯化化合物與適宜的R5R6取代胺胺化。所述偶合方法是在室溫下，在溶劑如CH2Cl2，四氫呋喃或二甲基甲醯胺中，採用DDC和羥苯並三唑的混合酐方法。另外，酯(4)可以在約80℃有或無溶劑(四氫呋喃)下直接與適宜的R5R6取代胺進行反應。化合物(5)製備後，保護基Pg可用標準方法很容易地去除，如氫化法或酸鹼水解。將化合物(6)與適宜的式R1CONH(P2)COOH或R1CO2H保護酸進行肽偶合步驟，採用本文描述的方法(或通過當前可行的任何其它偶合方法)分別產生化合物(7)和(8)。在這一點上，如果需要，與R1形成的醯胺可以可選擇地去保護，或如果需要，在R1的範圍內醯胺可用另一醯胺替代。然後將醇(7)和(8)氧化成相應的酮且，如果需要，該化合物可轉化成其藥用可接受的鹽。
氧化作用可經熟知的Swern氧化法實現，或用1，1，1—三乙醯氧—2，1—benzoxiodol(Dess—Martin試劑)實現。偶合步驟根據本領域熟知的標準步驟實現。
「Swern氧化」是本領域熟知的〔參見Synthesis，(1981)，165〕。例如，它可以如下實現，通過將約2至20當量的二甲基亞碸(DMSO)與約1至10當量的三氟甲基乙酸酐〔(CF3CO)2O〕或草醯氯〔(COCL)2〕反應，所述反應劑溶於惰性溶劑，例如二氯甲烷(CH2Cl2)，所述反應是在惰性氣氛(例如，氮氣或相同功能的氣體)在無水條件在約-70℃至-30℃溫度下形成原位鋶加成物，對該加成物加約1當量的適宜的醇，即化合物(7)和(8)。優選，將醇溶於惰性溶劑，例如CH2Cl2，四氫呋喃，或最少量的DMSO，且讓反應混合物升溫至-50℃或-20℃(經約20—60分鐘)，然後加入約3至30當量的叔胺，例如，三乙胺，二異丙基乙胺，N—甲基嗎啉等完成此反應。
另一個將醇轉化成所需的酮的替代方法是稱作「Dess Martin氧化」反應的和採用Periodone(即，1，1，1—三乙醯氧—2，1—benzox-iodol)氧化反應。〔參見Dess Martin，J.Org.Chem，48，4155，(1983)〕。該氧化作用是如下實現的，將約1當量的醇與1至5當量Periodane(優選1.5當量)接觸，所述試劑在惰性氣氛(優選氮氣)在無水條件在0℃至50℃(優選室溫)下懸浮於惰性溶劑(例如，二氯甲烷)，並讓反應劑接觸約1至48小時。如所期望的，酮分離後，可以實現可選擇的氨基保護基的去保護。
通常，改良的Jones氧化法可以如下方便地實現，通過醇與重鉻酸吡啶鎓一起在縛水的分子篩(例如磨碎的3A分子篩)粉中接觸，將它們反應。其中所述接觸是在冰醋酸存在在約0℃至50℃下，優選在室溫下，接著分離，然後可選擇地去除氨基保護基。
另外，1—5當量三氧化鉻—吡啶配合物(即，就地製備的Sarett試劑)[見Fieser和Fieser″Reagents for Organic Synthesis″1卷，145頁和Sarett等人，J.A.C.S.25,422，(1953)](該配合物是於0—50℃在惰性溶劑(如CH2Cl2)中在惰性氣氛中在無水條件下就地製備的)加1當量醇，該它們反應1—15小時，隨後分離，並任選地除去胺保護基。
在某些情況下，優選R5R6基連接後引入適宜的P1基。在這些情況下，P1可以包含保護基直至步驟(a)後。例如，化合物(3)的P1可以是4—(苯甲氧)苯甲基，其可以氫化成苯酚，優選步驟(a)或(b)後催化氫化。引入適宜P1部分的餘下部分可以在步驟(b)，(d)或(e)後，通過在鹼性條件如碳酸銫或鉀，在溶劑如二烷，四氫呋喃或二甲基甲醯胺存在下，與X—C1-6亞烷基R烷基化而實現。
對於必需的醛(3)的製備和與式(6)胺偶合的酸的製備，取決於P1和/或P2部分是或不是天然胺基酸殘基，採用替代的烷化方法。製備這些中間體其中P1或P2部分是天然胺基酸殘基(或其稍稍修飾物，例如，P1或P2為酪氨酸的甲基醚)，這些化合物或是已知的或通過本領域熟知的方法和技術製備。
製備下式的中間體 (9)其中Pg是氨基保護基，P3是P』1或P』2部分，P』1和P』2為分別對P1和P2所定義的，除了其不為天然有的胺基酸殘基，且R9部分是烷基殘基，當P3是P』1時優選甲基，當P3是P』2時優選乙基，替代方法是可行的。
製備下式的中間體 (10B) (10A)可以採用如下反應示意圖反應示意圖B 其中P3如前定義且X是離去基，優選滷或triflate當P3分別是P』1，P』2時，R9分別是甲基或乙基化合物(12)的製備必需採用Krapcho法[Tetrahedron Letters，26，2205(1976)]進行烷基化，其中化合物(11)用鹼如LDA(二異丙基醯胺鋰)處理，接著在TMEDA(即四甲基亞乙基二胺)在有或無HMPA(即六甲基磷醯胺)的溶劑(四氫呋喃)中，根據標準的Krapcho條件，與所需P3X反應。化合物烷基化後，在約-78℃用二異丁基鋁氫化物(Dibal)在溶劑(如乙醚，甲苯，己烷，四氫呋喃)的混合物中，還原1小時。製備式(10B)醛後，將化合物進行反應示意圖A的過程。
另外，化合物(12)可通過Malonate/Curtius型反應順序製備，[參見Yamada，etat，J.Amer.Chem.Soc，.(1972)94，6203]，如下列反應示意圖所說明的。
反應示意圖C 其中t—Bu是叔丁基，雖然可以採用其它的選擇性酸保護基，且P3X如前所定義。該反應涉及丙二酸酯(11)的烷基化，接著選擇的去除叔丁基保護基以產生化合物(14)。然後將採用Curtius型重排將這些化合物轉變成(12)。該重排必需經中間形成的疊氮化物、異氰酸、胺轉化成保護的胺，上述中間體在形成後用標準氨基保護基，優選原位保護。
當其中P3代表P』1部分時，採用標準Dibal還原技術將該酯轉變成所需的式(3)醛，特別是在這種狀態下(其中P1不是天然胺基酸殘基)。另外，(由於優選P1是天然胺基酸殘基)該酯去酯化成其相應的酸，轉化成其相應的異羥肟酸，且將此異羥肟酸用氫化鋰鋁處理而轉化成其醛。當其中P3代表P』2部分時，去除化合物(12)的乙酯，所得化合物可直接用於偶合，如反應示意圖A中概述的。
一般性地描述本發明化合物的製備方法後，用下列具體實施例說明可以實現合成的化學和技術。實施例1O—(3—吡啶基甲基)—(D)—纈氨醇 步驟AN—三苯甲基—(D)—纈氨醇將(D)—纈氨醇(4.95g，48.06mmol)，三乙胺(7.4ml，52.87mmol)和三苯甲基氯(14.74g，52.87mmol)的無水二氯甲烷(75ml)溶液在室溫下攪拌17小時。將該有機溶液用水(2*75ml)洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥。過濾和真空濃縮後，所得油狀物(22.4g)經閃式色譜(矽膠，乙酸乙酯/石油醚15/85)純化得標題化合物，產率81％(13.5g，硬油狀物)。Rf0.45(乙酸乙酯/石油醚15/85)。步驟BN—三苯甲基—O—(3—吡啶基甲基)—(D)—纈氨醇在氮氣氛下，向氫化鈉(1.3g，30mmol，55％油分散液，用戊烷預先洗滌兩次)的無水二甲基甲醯胺(3ml)懸浮液中攪拌下加入N—三苯甲基—(D)—纈氨醇(3.45g，10mmol)的二甲基甲醯胺(23ml)溶液。將該反應混合物在室溫下保持30分鐘，然後冷卻至0℃，向其中加入固體碘化四丁銨(0.37g，1mmol)。歷經5分鐘分批加入固體3—吡啶甲基氯鹽酸鹽(1.81g，11mmol)後，去除冷卻浴，並將混合物在室溫下攪拌17小時。將在冰浴中預先冷卻的反應物混合物用水(100ml)水解，並用乙酸乙酯萃取兩次(2×100ml)。有機相用水(2×50ml)洗滌至中性，且合併的有機層經硫酸鈉乾燥。過濾且真空濃縮產生黃色油狀物(4.8g)，用閃式色譜(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯9/1，Rf0.42)純化，得標題化合物，為油狀物(3.4g，產率78％)。步驟CO—(3—吡啶基甲基)—(D)—纈氨醇將N—三苯甲基—O—(3—吡啶基)甲基—(D)—纈氨醇(3.63g，8.3mmol)的甲酸(30ml)溶液在室溫下保持5.5小時。在真空中去除甲酸後，將殘留物溶於水(100ml)，並用乙酸乙酯萃取兩次(100ml，50ml)以去除三苯甲醇。水相用碳酸鈉的飽和水溶液(50ml)和4N氫氧化鈉(3ml)鹼化，並用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。用鹽水洗滌至中性後(2×50ml)，合併的有機層經硫酸鈉乾燥。經通常的處理後，所得的胺便可使用，無需再作純化(1.32g，產率82％)。Rf0.12(矽膠，二氯甲烷/甲醇8/12)。實施例2O—(2—吡啶基甲基)—(D)—纈氨醇 步驟AN—三苯甲基—O—(2—吡啶基甲基)—(D)—纈氨醇標題化合物由實施例1步驟A中給出的化合物，採用實施例1步驟B中描述的烷化方法，用2—吡啶甲基氯鹽酸鹽替代其3—衍生物而製備，產率81％。Rf5.1(矽膠，二氯甲烷/乙醇乙酯9/1)。步驟BO—(2—吡啶基甲基)—(D)—纈氨醇標題化合物由實施例2步驟A中的化合物，採用實施例1步驟C中描述的甲酸去保護獲得產率81％。實施例3O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—(D)纈氨醇 步驟AN—三苯甲基—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基—(D)—纈氨醇標題衍生物由實施例1步驟A的化合物，採用2—(2—甲氧乙氧基)乙基—1—溴化物作為實施例1步驟B中描述的烷化方法的試劑而製備，產率86％。Rf0.74(矽膠，丙酮/石油醚2/8)。步驟BO—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—(D)—纈氨醇將用HCL氣(20ml)飽和的N—三苯甲基—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—(D)—纈氨醇(1.0g，2.28mmol)的無水乙醚溶液在室溫下保持2.5小時。真空濃縮後，所得固體用閃式色譜(矽膠，二氯甲烷先洗脫三苯甲醇，然後二氯甲烷/二乙胺95/5，Rf0.20)純化，給出標題游離胺，為無色油(0.46g，定量)。實施例4O—苯甲基—(D)—纈氨醇 步驟AN—叔丁氧羰基—(D)—纈氨醇將(D)—纈氨醇(5.1g，49.4mmol)和二碳酸二叔丁基酯(10.9g，50mmol)的甲醇(60ml)溶液在室溫下攪拌17小時。真空濃縮後，殘留物用閃式色譜(矽膠，乙酸乙酯/石油醚3/7，Rf0.37)純化，給出標題化合物，定量產率(10.07g，無色油)。MSMH+＝204.步驟BN—叔丁氧羰基—O—苯甲基—(D)—纈氨醇在-5℃和氮氣氛下，向N—叔丁氧羰基—(D)—纈氨醇(10g，49.3mmol)和苯甲基溴(5.86ml，49.3mmol)的無水DMF(50ml)溶液中分批添加固體叔丁醇鉀(11.06g，98.6)mmol，這樣中間溫度不超過+5℃。反應混合物在0℃下攪拌2小時，用乙酸乙酯(2×300ml)稀釋，用1N硫酸氫鉀溶液(50ml)和水(250ml)萃取，且用水洗滌兩次(2×200ml)。有機相經硫酸鈉乾燥後，過濾和真空濃縮，所得油狀物用閃式色譜(矽膠，乙酸乙酯/石油醚1/9，Rf0.42)純化，給出標題化合物，為無色油(9.95g，產率69％)。MSMH+＝294.步驟CO—苯甲基—(D)—纈氨醇將N—叔丁氧羰基—O—苯甲基—(D)—纈氨醇(99.5g，34mmol)的甲酸溶液在室溫下攪拌4小時。真空去除甲酸後，將粘稠的殘留物溶於水(100ml)中，用碳酸氫鈉的飽和溶液(100ml)中和，並用乙酸乙酯萃取有機物兩次(2×200ml)。有機相用水(2×100ml)洗滌至中性，且合併的有機層經硫酸鈉乾燥。過濾和真空蒸發溶液，得標題化合物，為淡黃色油(5.20g，79％)。MSMH+＝194.實施例5O—2—甲氧乙氧甲基—(D)—纈氨醇 步驟AN—叔丁氧碳基—O—(2—甲氧乙氧甲基)—(D)—纈氨基向氮氣氛-10℃下冷卻的N—叔丁氧羰基—(D)—纈氨醇(2.03g，10mmol)的無水二甲基甲醯胺(20ml)溶液。加入1—甲氧乙氧甲基氯(1.37ml，12mmol)，然後分兩批加入叔丁醇鉀(1.35g，12mmol，用10ml二甲基甲醯胺衝洗)。去除冷卻浴，反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。用水(～5ml)水解後，用高真空泵去除大部分溶劑。殘留物用微酸性水(硫酸氫鉀)溶解，用乙酸乙酯萃取兩次(2×100ml)，有機相用水洗滌至中性(2×50ml)。經通常的處理得一油狀物(2.8g)，其通過閃式色譜(矽膠，石油醚/乙酸乙酯7/3；Rf0.43)給出標題醚，產率37％。MSMH+＝292，MNH4+＝309。步驟BO—(2—甲氧乙氧甲基)—(D)—纈氨醇標題胺由實施例5步驟A的化合物，採用實施例4步驟C中描述的方法獲得，產率77％，洗滌用鹽水進行以避免該胺在水相中損失。實施例64—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基戊酸乙酯 步驟AN—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酷氨酸—N，O—二甲基—異羥肟酸將N—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酷氨酸(37.1g，100mmol)，二環己基碳化二亞胺(20.6g，100mmol)和N—羥基苯並三唑水合物(15.3g，100mmol)的無水二氯甲烷(350ml)溶液在0℃下，向此混合物加入N，O—二甲基經胺鹽酸鹽(9.75g，100mmol)和N—甲基嗎啉(10.1g，100mmol)。讓溫度升至室溫，同時持續攪拌15小時。濾出蒸發至乾燥。粗混合物經閃式色譜(矽膠，乙酸乙酯/環己烷2/8)純化，分離出34.3g所期異羥肟酸，為白色固體(產率83％)。Rf0.36(乙酸乙酯/環己烷1/1)。步驟BN—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨醛在0℃，向N—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨酸—N，O—二甲基異羥肟酸(18.2g，44mmol)的無水乙醚和二甲氧乙烷4∶1混合物(300ml)的溶液中，分批加入氫化鋰鋁(1.82g，48mmol)。在0℃下攪拌持續1.5小時。通過滴加1M硫酸氫鉀溶液(55ml)進行水解。潷析水相，並用乙酸乙酯再萃取(2×200ml)。合併的有機層用3N鹽酸(250ml)和鹽水(200ml)洗滌。有機相經無水硫酸鎂乾燥。過濾並真空去除溶劑產生所期的醛，為白色固體。由乙酸乙酯/戊烷重結晶，獲得13gN—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨醛晶體。Rf0.51(矽膠，乙酸乙酯/環己烷1/1)。步驟C4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基戊酸乙酯氮氣下，向鋅(1.95g，30matg)的無水四氫呋喃(5ml)懸浮液加入溴二氟乙酸乙酯(6.09g，30mmol)和N—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨醛(3.55g，10mmol)的無水四氫呋喃(25ml)混合物。加入2ml此溶液後，將懸浮液攪拌下回流加熱。通過緩慢加入(滴加)剩餘的醛和溴代酯溶液保持和緩的回流。添加完畢後，在室溫下將此混合物再攪拌4小時。加入1M硫酸(20ml)進行水解，並將混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合併的有機層用鹽水洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥。過濾並真空去除溶劑，獲得一油狀物，其經閃式色譜(矽膠，乙酸乙酯/環己烷梯度液1/9至3/7)純化，分離出1.8g標題化合物(產率38％)。Rf0.55和0.5(乙酸乙酯/環己烷1/1)。
C22H31NO6F2分析計算值C62.62H6.52N2.92實測值 C62.81H6.67N3.05實施例7N—[4—(N—苯甲基羰基—1—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇 步驟AN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—氧甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇將1.14g(2.38mmol)實施例6步驟C的酯和1.32g(6.8mmol)實施例1步驟C的胺的無水四氫呋喃(1.5ml)溶液回流加熱2天。冷卻後，反應混合物用乙酸乙酯(5ml)，戊烷(10ml)稀釋，濾出由此得到的沉澱物，並用戊烷衝洗。殘留物(1.25g)由二氯甲烷/(甲醇/戊烷液滴)的混合物重結晶，得標題化合物，為白色固體(0.8g，產率54％)。Rf0.5(矽膠，乙酸乙酯)。MSMH+＝628.步驟BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇按實施例14描述脫保護後進行步驟A，步驟C中用碳酸鈉代替碳酸氫鈉，從實施例7的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率91％，MSMH+＝528。N—[4—(N—苄氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—苄氧基)苯基—苯基]—O—[(3—吡啶基)—甲基]—D—纈氨醇在氮氣下，向N—苯甲氧羰基—L—纈氨酸(0.101g，0.4mmol)的無水二甲基甲醯胺(2ml)溶液加入由1ml二甲基甲醯胺輔助的N—羥基苯並三唑水合物(0.115g，0.4mmol)和1—乙基—3(3—二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.085g，0.44mmol)。向室溫下攪拌了0.5小時的反應混合物加入帶1ml二甲基甲醯胺的實施例7步驟B的胺(0.221g，0.4mmol)。攪拌持續15小時，將反應混合物用乙酸乙酯(80ml)稀釋，並用水洗滌兩次(2×80ml)，水相用乙酸乙酯(80ml)作第二次萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥。過濾和真空濃縮後，固體殘留物(0.360g)用閃式色譜(矽膠，二氯甲烷/乙醇95/5，Rf0.23)純化，給出標題化合物化合物，產率85％(0.260g)。MSMH+＝761.C42H50N4O7F2的分析計算值C66.38H6.62N7.36實測值C66.68H6.68N7.40步驟DN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇在氮氣下，向-60℃的草醯氯(0.23ml，2.63mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液加入新蒸餾二甲基亞碸(0.42ml，5.26mmol)的2ml二氯甲烷溶液。在-60℃攪拌10分鐘後，讓溫度升至-20℃，緊接著向此混合物滴加實施例7步驟C的醇(0.2g，0.263mmol)的二氯甲烷(7ml)和二甲基亞碸(1ml)溶液。在-20℃攪拌3.5小時後，將此反應混合物冷卻至-78℃，和二異丙基乙胺(1.24ml，8.94mmol)水解並在-78℃下再保持5分鐘。去除冷卻浴，讓混合物回到室溫。用二氯甲烷(25ml)稀釋後，混合物用水洗滌兩次(2×25ml)，水層用二氯甲烷(25ml)再作萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥。過濾和真空濃縮後，殘留物經閃式色譜(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯30/70，接著用中性氧化鋁act。III，四氫呋喃/二氯甲烷/水10/20/0.1，以去除殘留的原料)純化，給出標題酮，產率37％(0.075g)。Rf0.23(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯30/70)。MSMH+＝759C42H48N4O7F2，0.5H2O的分析計算值C65.70H6.43N7.30實測值C65.49H6.34N7.14實施例84—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺 步驟A4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺將實施例6步驟C的酯(0.50g，1.04mmol)的0.77ml3—氨基—2，4—二甲基戊烷(5.2mmol)溶液在75℃加熱90小時。用乙酸乙酯(15ml)稀釋後，用1N硫酸氫鉀(15ml)萃取和用水(2×15ml)洗滌—水相用乙酸乙酯(15ml)再作萃取—合併的有楊層經硫酸鈉乾燥。過濾和濃縮溶劑，獲得一殘留物(0.54g)，其經閃式色譜(矽膠，石油醚/乙酸乙酯75/25，Rf0.34)純化，給出標題化合物，產率42％(0.24g)。MSMH+＝549.步驟B4—氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺標題胺由實施例8步驟A的化合物，採用實施例7步驟B中描停的去保護方法獲得，產率92％。MSMH+＝449.步驟C4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺向N—苯甲氧羰基—L—纈氨酸酐(0.181g，0.37mmol)和實施例8步驟B中描述的胺(0.140g，0.31mmol)的無水二甲基甲醯胺(3ml)的攪拌溶液在氮氣下加入0.041mlN—甲基嗎啉(0.37mmol)。反應混合物在室溫下保持過夜，用水(15ml)稀釋，並用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，有機層用水作第二次洗滌，然後經硫酸鈉乾燥。過濾後，真空去除溶劑，並用閃式色譜(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯85/15，Rf0.16)純化殘留物(0.200g)，得標題化合物，為白色固體(0.080g，產率38％)。MSMH+＝682。步驟D4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺標題化合物由實施例8步驟C的醇，採用實施例7步驟D中描述的Swern氧化法獲得，產率51％。MSMH+＝680，MNH4+＝697。C39H41N3O6F2的分析計算值C64.14H6.97N6.18實測值 C64.53H6.57N5.75實施例94—[N—(3—吡啶丙醯)—L—纈氨醯]氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺 步驟A4—[N—叔丁氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺標題化合物由實施例8步驟B的胺和N—叔丁氧羰基—L—纈氨酸，採用實施例7步驟C中給出的偶合方法，用二氯甲烷作溶劑替代二甲基甲醯而製備，產率76％。Rf0.17(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)。MSMH+＝648.步驟B4—(L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺標題胺由實施9步驟A中描述的化合物，採用實施例7步驟B中給出的方法製備，定量產率。MSMH+＝548.步驟C4—[N—(3—吡啶基丙醯)—L—纈氨醯]氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺標題化合物由實施例9步驟B的胺和3—吡啶基丙酸，採用實施例7步驟C中描述的偶合方法製備，產率84％。Rf0.17(矽膠，乙酸乙酯)MSMH+＝681。C38H50N4O5F2的分析測定值C67.04H7.40N8.23實測值 C67.34H7.60N7.74步驟D4—[N—(3—吡啶基丙醯)—L—纈氨醯]氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺標題化合物由實施例9步驟C的醇，採用實施例7步驟D中描述的Swern氧化法製備，產率57％。Rf0.2(矽膠，乙酸乙酯)；C38H48N4O5F2，0.75H2O的分析計算值C65.92H7.21N8.09實測值 C65.93H7.21N7.92實施例10N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)絲氨醇 步驟AN—叔丁羰基絲氨醇標題化合物由商業可得的絲氨醇，採用實施例4步驟A中描述的去保護方法製得，為白色固體，產率94％。Rf0.33(矽膠，乙酸乙醯)。步驟BN—叔丁氧羰基—二(O—苯甲基)絲氨醇標題化合物由N—叔丁氧羰基絲氨醇，採用實施例4步驟B是給出的方法，但使用四氫呋喃作溶劑，2，4當量的苯甲基溴和2，2當量的叔丁醇鉀。產率49％。Rf0.17(矽膠，石油醚/乙酸乙酯90/10)。步驟C二(O—苯甲基)絲氨醇標題化合物由實施10步驟B中描述的化合物，按照實施例7步驟B中描述的去保護方法製備，產率80％。步驟DN—[4—叔丁氧羰氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O苯甲基)絲氨醇將實施例6步驟C的酯(0.256g，0.534mmol)和二(O—苯甲基)絲氨醇(0.43g，0.6mmol)的無水四氫呋喃(2ml)溶液回流加熱40小時。去除溶劑後，殘留物用乙酸乙酯(15ml)溶解，用1N硫酸氫鉀(15ml)萃取，並用水洗滌兩次(2×15ml)，水相用15ml乙酸乙酯再作萃取。有機層經硫酸鈉乾燥後，過濾並真空濃縮，殘留物(0.52g)用閃式色譜(矽膠，石油醚/乙酸乙酯70/30，Rf0.35)純化，給出標題衍生物，產率52％(0.33g)。步驟EN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)絲氨醇標題胺由實施例10步驟D化合物，採用實施例7步驟B中給出的去保護方法獲得，產率92％。步驟FN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)絲氨酸標題化合物由實施例10步驟E中給出的胺和N—苯甲氧羰基—L—絲氨酸酐，按照實施例8步驟C中描述的偶合方法，採用二氯甲烷作溶液製備，產率47％。Rf0.30(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)。MSMH+＝838，MNH4+＝855。步驟GN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—二(O—苯甲基)絲氨醇標題衍生物由實施例10步驟F中給出的醇，按照實施例7步驟D中描述的Swern氧化法製備，產率26％。Rf0.11(矽膠，石油醚/乙酸乙酯70/30)。MSMH+＝836。C48H51N3O8F2，0.5H2O的分析計算值C68.23H6.20N4.97實測值 C68.02H6.16N4.81實施例114—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯氧)苯基—N—N(α—L—甲基)苯甲基戊醯胺 步驟A4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊胺標題化合物由實施例6步驟C的酯和α—L—甲基苯甲胺，按照實施例10步驟D中描述的方法製備，產率75％。Rf0.06(矽膠，石油醚/乙酸乙酯80/20)。步驟B4—氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊醯胺標題胺由實施例11步驟A中描述的衍生物，採用實施例7步驟中給出的甲酸去保護法製備，產率92％。步驟C4—(N—苯甲氧羰基)—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊醯胺標題化合物由實施例11步驟B的胺和N—苯甲氧羰基—L—纈氨酸酐採用實施例8步驟C中描述的方法和用二氯甲烷作溶劑製備，產率87％。步驟D4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊醯胺標題化合物由實施例11步驟C的醇，採用實施例7步驟D描述的氧化方法(儘管2次連續的Swern氧化法，回收大於50％的原料)低產率。Rf0.14(矽膠，石油醚/乙酸乙酯70/30)。C39H41N3O6F2，0.5H2O的分析計算值C67.42H6.09N6.05實測值 C67.22H5.91N5.74實施例12N—[4—(N苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—纈氨醇 步驟AN—[4—(叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—纈氨醇標題化合物由實施例6步驟C的酯和實施例5步驟B的胺，採用實施例10步驟D中描述的取代方法製備，產率56％。Rf0.35(矽膠，石油醚/乙酸乙酯55/45)。步驟BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—纈氨醇標題胺由實施例12步驟A的化合物，採用實施例7步驟B中給出的去保護方法，反應溫度保持在5℃替代室溫而製備，定量產率。步驟CN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—纈氨醇標題衍生物由實施例12步驟B的胺和N—苯甲基羰基—L—纈氨酸酐，按照實施例8步驟C中描述的方法，用二氯甲烷作溶液而製備，產率59％。Rf0.25(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯80/20)。MSMH+＝758，MNH4+＝775。步驟DN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—纈氨醇標題化合物由實施例12步驟C的醇，採用實施例7步驟D中描述的Swern氧化法製備，產率73％。Rf0.26(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯70/30)。MSMH+＝770C40H51N3O9F2的分析計算值C63.56H6.80N5.56實測值C63.55H6.78N5.49實施例13N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—甲醯基—D—纈氨醇 將實施例12步驟D中給出的化合物(0.050g，0.066mmol)的甲酸溶液在室溫下攪拌5小時。真空濃縮後，殘留物(0.043g)用微閃式色譜(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯70/30，Rf0.49)純化，給出標題化合物，產率44％。MSMH+＝696。C37H43N3O8F2的分析計算值C63.87H6.23N6.04實測值C64.15H6.35N5.78實施例14N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—纈氨醇 步驟AN—[4—(叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—纈氨醇標題化合物由實施例6步驟C的酯和實施例3步驟B的胺，採用實施例10步驟D中描述的方法製備，產率51％。Rf0.37(矽膠，石油醚/乙酸乙酯30/70)。步驟BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—纈氨醇標題胺由實施例14步驟A的化合物，採用實施例7步驟B中描述的去保護方法製備，產率97％。MSMH+＝539。步驟CN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧)—1—乙基]—D—纈氨醇標題衍生物由實施例14步驟的胺和N—苯甲氧羰基—L—纈氨酸酐，採用實施例8步驟C中描述的偶合方法和用二氯甲烷作溶劑而製備，產率74％。Rf0.19(大部分3—羥基官能異構體)和0.13(小部分)矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯60/40)。MSMH+＝772。步驟DN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧苯基—戊基]—O—(2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—纈氨醇標題化合物由實施例14步驟C的醇，採用實施例7步驟D中給出的氧化方法製備，產率74％。Rf0.13(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯70/30)。MSMH+＝770。C41H53N3O9F2的分析計算值C63.96H6.84N5.46實測值C63.94H6.86N5.38實施例154—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊醯胺 步驟A4—(叔丁氧羰基)氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊醯胺標題化合物由實例例6步驟C的酯和商業可得的二苯甲基胺(經氫氧化鉀蒸餾)，採用實施例10步驟D中描述的方法獲得，產率45％。Rf0.50(矽膠，環己烷/乙酸乙酯1/1)。MSMH+＝617。步驟B4—氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊醯胺標題胺由實施例15步驟A的衍生物，按照實施例7步驟B中給出的去保護方法獲得，產率82％。步驟C4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊醯胺標題化合物由實施例15步驟B和N—苯甲氧羰基—L—纈氨酸酐，按照實施例8步驟C中給出的偶合方法，用二氯甲烷作溶劑而製備，產率83％。Rf0.49(矽膠，環己烷/乙酸乙酯1/1)。MSMH+＝750。步驟D4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊醯胺標題衍生物由實施例15步驟C的醇，採用實施例7步驟D中描述的Swern氧化法獲得。Rf0.47(矽膠，環己烷/乙酸乙酯1/1)。MSMH+＝748，MNH4+＝765。C44H43N3O6F2的分析計算值C70.67H5.79N5.62實測值 C69.88H5.89N5.49實施例164—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊醯胺 步驟AN—叔丁氧羰基—1，1—二(2—吡啶基)甲基胺向商品二(2—吡啶基)甲酮(3.68g，20mmol)的無水甲醇溶液加入乙酸銨(15.40g，200mmol)和氰基氫硼化鈉(0.88g，14mmol)。在室溫攪拌24小時後，反應混合物用37％鹽酸水解至PH＝2，並真空去除溶劑。殘留物取入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取兩次(2×60ml)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥。過濾和真空去除溶劑後，殘留物取入無水二氯甲烷(50ml)中，並加入二叔丁基碳酸氫酯(2.80g，13mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌16小時。真空去除溶劑，殘留物用閃式色譜(矽膠，環己烷/乙酸乙酯3/7)純化，給出標題化合物，產率17％(0.90g)。步驟B1，1—二(2—吡啶基)甲基胺在0℃下，向實施例16步驟A化合物(0.85g，3mmol)的無水乙醚(10ml)溶液加入氯化氫氣的無水乙醚飽和溶液40ml，將反應混合物在0℃攪拌，然後讓溫度升至室溫過夜。真空去除溶液，殘留物取入乙酸乙酯(10ml)中，用飽和的碳酸鈉飽和溶液洗滌三次(3×30ml)，有機層經硫酸鎂乾燥。真空去除溶劑得標題化合物，產率55％(0.30g)。步驟C4—(叔丁氧羰基)氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊醯胺標題化合物由實施例6步驟C的酯和實施例16步驟B的胺，按照實施例10步驟D中描述的方法製備，產率43％。Rf0.40(矽膠，乙酸乙酯)。MSMH+＝619。步驟D4—氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊醯胺標題胺由實施例16步驟C的化合物，採用實施例7步驟B中描述的去保護方法製備，產率77％。步驟E4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊醯胺標題化合物由實施例16步驟D的胺和N—苯甲氧羰基—L—纈氨酸酐，採用實施例8步驟D中描述的偶，採用二氯甲烷作溶劑而製備，產率70％。Rf0.49(矽膠，乙酸乙酯)。MSMH+＝752。步驟F4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊醯胺標題化合物由實施例16步驟E的醇，採用實施例7步驟D中描述的氧化法製備，產率42％。Rf0.39(矽膠，乙酸乙酯)MSMH+＝750。C42H41N5O6F2，0.5H2O的分析計算值C66.48H5.58N9.23實測值 C66.37H5.55N8.91實施例17N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—嗎啡酚基(morpholyl)}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇 步驟AN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—3—羥基—5—(4—羥基)苯基戊酸乙酯在有10％鉑/焦碳(0.074g)存在下，將實施例16步驟C化合物(0.719g，1.5mmol)的乙醇溶液在氫氣氛下保持7.5小時。氫氣氛轉成氮氣氛，濾出懸浮物，溶液在真空中濃縮，由此得的標題化合物原樣用於下一步驟(0.500g，產率83％)。Rf0.51(矽膠，石油醚/乙酸乙酯1/1)。步驟BN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—羥基)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇標題化合物由實施例17步驟A的酯和實施例1步驟C的胺，按照實施例10步驟D中描述的方法製備，產率82％。Rf0.47(矽膠，乙酸乙酯)。步驟CN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—{2—N—嗎啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇在室溫有碳酸硒(0.166g，0.51mmol)和碘化鉀(0.0035mg，0.021mmol)存在下，將實施例17步驟B描述的酚衍生物(0.081g，0.15mmol)和4—(乙—氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.039g，0.21mmol)的無水二氯甲烷在氮氣下攪拌66小時。反應混合物用乙酸乙酯(15ml)稀釋，並用水洗滌兩次(2×15ml)，水相用乙酸乙酯(15ml)再作萃取。合併的有機層在硫酸鈉上乾燥後，過濾並真空濃縮，將殘留物(0.117g)用閃式色譜(矽膠，乙酸乙酯/甲醇90/10，Rf0.27)純化，給出標題化合物，產率51％(0.050g)。MSMH+＝651。步驟DN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—{2—N—嗎啉酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇標題胺由實施例17步驟C的衍生物，按照實施例7步驟B中描述的去保護方法製備，定量產率。MSMH+＝551。步驟EN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—{2—N—嗎啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨基標題化合物由實施例17步驟E的醇，採用實施例7步驟C給出偶合方法獲得，產率53％。Rf0.17(矽膠，二氯甲烷/乙醇95/5)。MSMH+＝784.C41H55N5O8F2，0.25H2O的分析計算值C62.46H7.10N8.88實測值C62.41H6.94N8.69步驟FN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—嗎啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇標題化合物由實施例17步驟F中描述的醇，採用實施例7步驟D中描述的Swern氧化法製備，產率25％。Rf0.06(矽膠，乙酸乙酯/丙酮8/2)。C41H53N5O8F2，H2O的分析計算值C61.56H6.93N8.76實測值C61.56H6.80N8.26替代方法向實施例17步驟E的醇(0.244g，0.31mmol)的新蒸餾二氯甲烷(10ml)溶液加入Dess—Martin試劑(0.528g，1.24mmol)和叔丁醇(0.06ml，0.62mmol)。在室溫攪拌10分鐘後，將反應混合物用2—丙酮(1ml)驟止並真空濃縮。將反色固體殘留物懸浮於二氯甲烷(4ml，然後2ml用於衝洗)中，固體部分經Fluoropore過濾器濾除。真空濃縮，得一殘留物，其用閃式色譜(矽膠，二氯甲烷/甲醇98/2，以去除Dess—Martin試劑的副產物，然後二氯甲烷/甲醇96/4，最後二氯甲烷/甲醇90/10以洗脫所需產品)純化，得標題酮，為白色固體，產率61％(0.148g)。C41H53N5O5F2，0.5H2O的分析計算值C62.26H6.88N8.86實測值C62.49H6.98N8.97實施例18N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—嗎啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇 步驟AN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—{2—N—嗎啡酚基}乙氧基)—苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇標題化合物由實施例17步驟A的酯和實施例2步驟B的胺，採用實施10步驟D描述的方法製備，產率67％。Rf0.29(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯3/7)。步驟BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—羥基)—1—苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—纈氨酸標題胺由實施例18步驟A的衍生物由實施例7步驟B中給出的去保護方法製備，產率96％。MSMH+＝438。步驟CN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇標題衍生物由實施例18步驟B的胺和N—苯甲氧羰基—L—纈氨酸，採用實施例7步驟C中描述的偶合方法製備，產率47％。Rf0.31(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯2/8)。MSMH+＝671。步驟DN—[4—N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—羥基—1—氧代—5—(4—{2—N—嗎啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇標題化合物由實施例18步驟C的酚衍生物，採用實施例17步驟C中描述的烷化法製備。步驟EN—[4—N—苯甲基羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—嗎啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇標題化合物由實施例18步驟D中給出的化合物，採用實施例7步驟D中描述的氧化方法製備。
本發明化合物用作複製所需的逆病蛋白酶(特別是HIV—1和HIV—2病毒蛋白酶)的抑制劑，人免疫缺損病毒(HIV)感染的預防或治療，和隨後的病理疾病如能被HIV病毒感染的哺乳的動物的獲得性免疫缺損綜合症(AIDS)的治療。治療AIDS，預防被HIV感染或治療被HIV感染，是指包括，但不限於，治療很廣範圍的HIV感染病態AIDS，ARC(與AIDS相關的綜合症)，有症狀和無症狀的，和實際或潛在暴露於HIV。例如懷疑過去通過例如輸血、偶然針刺或手術期間暴露於患者的血液而暴露於HIV後，用來發明化合物預防被HIV感染。
術語″立體異構體″是個體分子的所有異構體的一般術語，上述分子只是其原子在空間方向上有所不同。它包括鏡象異構體(對映體)，幾何(順/反)異構體，和帶有多於一個互不成鏡像的一個手性中心的化合物的異構體(非對映異構體)對於胺基酸，可以使用標示L/D，或R/S，如IUPAC—IUB Joint Commission on Biochemical-Nomenclature，Eur.J.Biochem。1389—37(1984)中所描述的。
對於這些目的，本發明化合物可以以含有常規無毒藥用可接受載體、輔助劑和賦形劑的劑量單位製劑如下給藥口服、非腸道(包括皮下注射、靜脈內、皮內、經皮、胸骨內注射或輸注技術)，通過吸入噴霧或直腸。
由此，根據本發明還提供治療HIV感染和AIDS的治療方法和藥用組合物。治療涉及向需要這種治療的患者施用藥用組合物，該組合物包含藥用載體和治療有效量的本發明化合物或其藥用可接受的鹽。
這些藥用組合物可以是如下形式可口服懸浮液或片劑；鼻噴霧劑；消毒可注射製劑，如消毒可注射水或油懸劑或栓劑或它們可經皮給藥。
當以懸浮液口服時，這些組合物根據藥用製劑領域已熟知的技術製備，且可含有微晶纖維素以成塊，藻酸或藻酸鈉作為懸浮劑；甲基纖維素作為增稠劑，和本領域已知的甜味劑/芳香劑。作為即釋片劑，這些組合物可含有微晶纖維素、磷酸氫鈣、澱粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或其它本領域已知的賦形劑、粘合劑、擴充劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。
通過鼻氣霧劑或吸入給藥時，這些組合物根據藥用製劑領域已熟知的技術製備，且可採用苯甲醇或其它適合的防腐劑、提高生物活性的吸收促進劑、碳氟化物、和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑，製備鹽水溶液。
可注射溶液或懸浮液可根據已知技術，採用適合的無毒、非腸道可接受稀釋劑可溶劑，如甘露醇、1，3—丁二醇、水、Ringer溶液或等滲氯化鈉溶液，或適合的分散劑或潤溼劑和懸浮劑，如消毒，混合，固定油，包括合成單或二甘油酯，和脂肪酯，包括油酸，加工而制。
當以栓劑形式直腸給藥時，這些組合物可通過將藥物與適合的非刺激賦形劑混合而製備。該賦形如可可油，合成甘油酯或聚乙二醇，在常溫下是固體，但在直腸腔中液化和/或溶解以釋放藥物。
0.02至5.0或10.0克每天級的劑量水平在治療或預防上述疾病中是有用的，對於口服劑量要更高些。例如，被HIV感染可以通過每公斤體重服用1至50毫克本發明化合物，每日一至三次而有效地治療。然而，可以理解，對於任何特定患者，具體的劑量水平和服藥次數會有變化且取決於各種因素，這些因素包括採用的具體化合物的活性，此化合物的代謝穩定性和作用時間長短，年齡，體重，通常的健康狀況，性別，飲食，給藥方式和時間，排洩速率，藥物組合，特定疾病的嚴重度，和進行治療的宿主。
本發明還涉及該HIV蛋白酶抑制劑化合物與一或多種用於治療AIDS的藥劑的組合，如與已知的適合治療HIVl和HIV2病毒感染的抗病毒劑(例如AZT)組合，有或無PNP酶抑制，或與DDI和PNP酶抑制聯合治療。
本發明化合物可以採用如下公開的技術測定其HIV蛋白酶抑制作用。
逆轉錄病毒酶的製備和測定蛋白酶的抑制作用A)逆轉錄病毒酶的製備為製備該重組蛋白酶，將HIV蛋白酶經E.Coli表達，方法見出版物C.Euenet等，European Journal of Pharmacology，Molecular Para-macology Section，172(1989)443—451。B)測定重組病毒蛋白酶的抑制作用用肽底物[Ser—Glu—Asn—Tyr—Pro—Ile—Val—NH2，Km＝1mM溶於50mM乙酸鈉，10％甘油，5％乙二醇，PH5.5]在37℃抑制該蛋白酶的作用1小時，將溶於10ulDMSO的各種濃度抑制劑加入80ul測定溶液中，反應通過加入10μl(1.6μg)重組蛋白酶開始。反應由16μl4M高氯酸驟止。反應產物通過HPLC(VYDAC寬孔5cm C—18反相，乙腈梯度液，0.1％三氟乙酸分離。反應的抑制程度由產物的峰高測定。獨立地合成的產物的HPLC提供產物組合物的定量標準和構形。
根據上述參考技術，以及通過使用其它已知技術，以及比較已知的用於治療上述疾病病態的化合物，可以相信，有足夠的材料可以保證本領域的通常技術之一可實施本發明。
的確，對於大多數已發現的用於藥用工業的化合物種類，某些subgenetic組和某些特定的化合物會更優選，如那些例示於下列表中的化合物。在本發明的概念之內，已發現優選化合物是那些其中R5為CH(Y)(Z)和P1為B，特別是T′為H的化合物。
權利要求
1.一種式I化合物 I和其立體異構體、水合物，等排物及其藥用可接受的鹽，其中P1是Q或B，其中B是C1-6亞烷基 其中T是[(O)b—W—R]和T』是[(O)b』—W』—R』]或H，其中W和W』各為獨立的C1-6亞烷基或沒有且R和R』是各自獨立的—CH2CHO，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，Q， 或R7；其條件是，當W直接連於R上的氮原子時，W是C2-6亞烷基，其條件是，當W』直接連於R』上的氮原子時，W』是C2-6亞烷基，其條件是，當R或R』是各自獨立的芳基時，W或W』是各自獨立的C1-6亞烷基，和其條件是，B不是對羥基苯甲基或對烷氧基苯甲基；Q是 P2是C1-6烷基，環戊基，羥基C1-6烷基，苯基，苄基或3—四氫呋喃基；R1是苄氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，苄基，苯乙基，芴基亞甲氧基，2—異喹啉基，PDL， NHSO2R4，N(R4)(苯甲基)，或N(R4)(PDL)，其中PDL是—(CH2)a—2—，3—或4—吡啶基，或對位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羥基C1-6亞烷基，或滷；R3是C1-6鏈烯基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，C1-6烷基，或OH，R4是H，C1-6烷基，苯基或苄基，R5是C7-15烷基，C7-15烷氧基，CH([(CH2)d—O—CH2]x—R8)2，支鏈C1-6亞烷 ，或CH(y)(Z)其中y是C1-15烷基，羥基C1-15烷基或 ，和Z是(CH2)d—O—CHO，C1-6亞烷基—O—(CH2)d—(O—CH2—CH2)c—O—C1-6烷基，(CH2)e或 其條件是，當R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基或嗎啉基時，d』＝2，且其中V是OR4或羥基C1-6烷基，R6是H或C1-3烷基，R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是哌嗪基在某一個氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代；R8是嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是零，1，2或3；b和b』是各自獨立的零或1；d和d』是各自獨立的1或2；e和e′是各自獨立的零，1或2；和X是零或1。
2.權利要求1的化合物，其中X是1。
3.權利要求2的化合物，其中X是P1是B。
4.權利要求1的化合物，其中P2是C1-6烷基。
5.權利要求1的化合物，其中R5是CH(Y)(Z)。
6.權利要求1的化合物，它是N—[4—(N—苯甲基氧基羰基—1—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇；4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺；4—[N—(3—吡啶丙醯)—L—纈氨醯]氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—異丙基—2—甲基—丙烷)戊醯胺；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)絲氨醇；4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊醯胺；N—[4—(N苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—纈氨醇；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—甲醯基—D—纈氨醇；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—纈氨醇；4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊醯胺；4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊醯胺；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—嗎啡酚基(morpholyl)}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇；或N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—纈氨醯)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—嗎啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—纈氨醇。
7.根據權利要求1的化合物，其用作藥用活性化合物。
8.根據權利要求1的化合物，其用於治療HIV感染。
9.一種藥用組合物，包含根據權種要求1的化合物，可選擇地與藥用可接受載體組合。
10.根據權利要求7的藥用組合物，用於治療HIV感染。
11.根據權種要求1的化合物的應用，其可選擇地與藥用可接受載體組合，用於製備治療HIV感染的藥用組合物。
12.一種製備式I化合物及其水合物，等排物和可藥用鹽的方法 IP1是Q或B，其中B是C1-6亞烷基 ，其中T是[(O)b—W—R]和T』是[(O)b』—W』—R』]或H，其中W和W』各為獨立的C1-6亞烷基或沒有且R和R』是各自獨立的—CH2CHO，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，Q， 或R7；其條件是，當W直接連於R上的氮原子時，W是C2-6亞烷基，其條件是，當W』直接連於R』上的氮原子時，W』是C2-6亞烷基，其條件是，當R或R』是各自獨立的芳基時，W或W』是各自獨立的C1-6亞烷基，和其條件是，B不是對羥基苯甲基或對烷氧基苯甲基；Q是 P2是C1-6烷基，環戊基，羥基C1-6烷基，苯基，苄基或3—四氫呋喃基；R1是苄氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，苄基，苯乙基，芴基亞甲氫基，2—異喹啉基，PDL， NHSO2R4，N(R4)(苯甲基)，或N(R4)(PDL)，其中PDL是—(CH2)a—2—，3—或4—吡啶基，或對位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羥基C1-6亞烷基，或滷；R3是C1-6鏈烯基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，C1-6烷基，或OH，R4是H，C1-6烷基，苯基或苄基，R5是C7-15烷基，C7-15烷氧基，CH([(CH2)d—O—CH2]x—R8)2，支鏈C1-6亞烷基 ，或CH(y)(Z)其中y是C1-15烷基，羥基C1-15烷基或 ，和Z是(CH2)d—O—CHO，C1-6亞烷基—O—(CH2)d—(O—CH2—CH2)e—O—C1-6烷基， 或 其條件是，當R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基或嗎啉基時，d』＝2，且其中V是OR4或羥基C1-6烷基，R6是H或C1-3烷基，R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是哌嗪基在某一個氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代；R8是嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是零，1，2或3；b和b』是各自獨立的零或1；d和d』是各自獨立的1或2；e和e′是各自獨立的零，1或2；和X是零或1。該方法包含採用下式化合物 其中R1，P2，P1，R5和R6如上定義，將此化合物氧化，以及可選擇地將所得的氧化化合物轉化成其藥用可接受的鹽。
13.根據權利要求12的方法，其中氧化步驟採用Dess Martin氧化法。
14.根據權利要求12的方法，其中氧化步驟採用Swern氧化法。
全文摘要
本發明涉及新的二氟平衡酮類似物，用作其製備的方法和中間體以及其作為抗病毒劑的應用。
文檔編號C07D213/30GK1126988SQ94192700
公開日1996年7月17日 申請日期1994年6月7日 優先權日1993年7月8日
發明者D·施爾林, C·塔爾紐斯, V·萬多爾塞拉爾 申請人:默裡爾多藥物公司