新的胃促胰酶抑制劑的製作方法

2023-11-11 21:02:02 5

專利名稱：新的胃促胰酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一些新的化合物，製備化合物、其組合物、中間體及 衍生物的方法，以及用於治療炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導的病症的 方法。更具體地說，本發明化合物是用於治療炎性病症或絲氨酸蛋白 酶介導的病症的絲氨酸蛋白酶抑制劑。
背景技術：
絲氨酸蛋白酶代表很廣的一類蛋白水解酶，其參與生理過程，例 如凝血、補體激活、吞噬作用和受損細胞組織的更新。人胃促胰酶 (EC.3.4.21.39)是一種糖基化單體胰凝乳蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶(分子 量-30kDa)，主要位於肥大細胞分泌顆粒中。人們認為胃促胰酶具有 很多功能，包括細胞外基質蛋白的降解、血管緊張素I裂解成血管緊
張素n(除了在大鼠中)，以及基質蛋白酶和細胞因子的激活。胃促胰
酶被serpin al-抗胰凝乳蛋白酶和al-蛋白酶內源性調控。
儘管還未確定胃促胰酶的精確病理-生理作用，但胃促胰酶已涉 及微血管滲漏、嗜中性白細胞聚集、刺激粘液分泌以及細胞因子的調 節。強效的胃促胰酶選擇性抑制劑可被指示用於炎性病症或絲氨酸蛋 白酶(例如肥大細胞)介導的病症，例如譯喘、肺炎和'f曼性阻塞性肺病 (COPD)。因為胃促胰酶可能在心臟和血管壁血管緊張素II的產生中 起作用，所以抑制劑可具有作為用於血管壁損傷和炎症(動脈粥樣硬化
10/再狹窄)以及心臟肥大的抗高血壓治療劑的潛在用途。因此，胃促胰 酶的小分子抑制劑可能提供有用的治療劑。
Beers等的美國專利5,508,273和5z'oorga"Zc cfe Ma/. CAem. Z^"" 1995, 5 (16)， 1801-1806描述了用於治療骨萎縮病的膦酸化合物。
美國專利申請2005/0176769描述了用於治療炎性病症和絲氨酸 蛋白酶介導的病症的芳基和雜芳基取代的次膦酸和膦酸化合物。
因此，本發明的目的是提供膦酸和次膦酸化合物，所述化合物是 絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是胃促胰酶抑制劑，可用於治療炎性病症 或絲氨酸蛋白酶介導的病症。本發明的另一個目的是提供製備膦酸或 次膦酸化合物、其組合物，中間體及衍生物的方法。本發明的又一個 目的是提供治療炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導的病症的方法。
發明概述
及其對映體、非對映體、多晶型物或藥學上可接受的鹽，其中環A、
R1、 R2、 R3、 R4、 n、 W、 X和Y如本文定義。
本發明提供為絲氨酸蛋白酶抑制劑的膦酸和次膦酸化合物。 被本發明化合物抑制的絲氨酸蛋白酶的實例為胃促胰酶。 本發明的另 一個實例包括可用於治療炎性病症或絲氨酸蛋白酶
介導的病症的胃促胰酶抑制劑化合物。
本發明進一步提供用於製備膦酸或次膦酸化合物、其組合物、中 間體和衍生物的方法。
本發明還涉及在其需要患者治療炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導 的病症的方法，該方法包括給予患者有效量的式(I)化合物。
ii發明詳述
本發明涉及下式(I)的化合物及其對映體、非對映體、多晶型物或
藥學上可接受的鹽
其中
W選自氫和CM烷基；
環A選自芳基、雜芳基、苯並稠合雜環基、環烷基和苯並稠合環 烷基；
Fe為獨立選自以下的1-3個取代基氫、d—6烷基、(:2_6烯基、 (:2.6炔基、d—6烷氧基、-OCH2-C2—6烯基、Q一6烷硫基、-OCF3、 -NH2、
-:^11((:1.6)烷基、-n(q—6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、 滷素、羥基和硝基，
其中，當環A為雜芳基或苯並稠合雜環基時，RM壬選地為氧代， 其中任何含芳基的R2取代基都任選地被獨立選自以下的取代基 取代d—6烷基、C!-6烷氧基、Cw烯基、Cw烷硫基、-NH2、 -NH(d_6) 烷基、-N(d—6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、滷素、 羥基和硝基，和
其中任何前述含d-6烷基、C2-6烯基或C^烷氧基的W取代基都
任選地被獨立選自以下的取代基取代-nrur12,芳基、雜芳基、1-3 個卣族原子和羥基；
RH和R"獨立地為氬；任選地被羥基、芳基、-C(K))CM烷氧基 或-NR"R"取代的CL6烷基；或芳基；
R"和R"為獨立選自氫、Cw烷基和芳基的取代基；任選地，R15 和R"各自與它們連接的原子一起形成5元至7元環；W為獨立選自以下的1-3個取代基氫、Cw烷基、C2《烯基、 C2—6炔基、Cw烷氧基、d—6烷硫基、-OCF3、 -0012((:2.6)烯基、-NH2、 -NH(Q—6)烷基、-N(d.6)二烷基、-NHC(=0)Cy、 -N(d.6烷基)C(K))Cy、 -(NC(=0))2NH2、 -C(O)CM烷氧基、-C(=0)NR17R18、 -C(=0)NH環烷 基、-C(K))N(d-6烷基)環烷基、-C(=0)NHCy、 -C(0)N(d.6烷基)Cy、
-c(=o)cy、 -0<:(=0)(:1.6烷基、-oc(=o)nr19r2。、 -c(=o)o芳基、-c(o)o
雜芳基、-C02H、脲基、滷素、羥基、硝基、氰基、芳基、雜芳基、 雜芳基氧基和芳氧基，
其中任何前述含d-6烷基或d-6烷氧基的RS取代基任選地被獨立
選自以下的1-3個取代基取代^11211122、->^(環烷基)、^((:1—6烷基)(環 烷基)、-NHCy、 -N(d.6烷基)Cy、 -NHC(0)-d.6烷基-Q.6烷氧基、芳 基、雜芳基、羥基、卣素、-C(=0)NR23R24、 -OC(=0)NR25R26、 -C^COCm 烷氧基和-C^0)Cy,
其中任何前述含C2-6烯基和C2—6炔基的R3取代基任選地被芳基或
-C—0)NR27r28取代，和
其中RS的芳基、雜芳基和環烷基取代基任選地被獨立選自R14 的1-3個取代基取代；
R"獨立為氫、d—6烷基、Q—6烷氧基、Q-6烯基、d-6烷硫基、-NH2、 -NH(Cw)烷基、-N(Cw)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、 囟素、羥基或硝基；
其中每個含Cw烷基或Cw烷氧基的R"取代基任選地在末端碳 原子上被選自以下的取代基取代-NR29R30、芳基、雜芳基、1-3個卣 族原子或羥基；
R17、 R18、 R19、 R20、 R21、 R22、 R23、 R24、仗25和1126為獨立選自 氫、C^烷基和芳基的取代基，
其中CL6烷基和芳基各自任選地被羥基、芳基、芳氧基、-C(=0)-芳基、-C(O)CM烷氧基、NH2、 -NH(d.6烷基)或-N(CL6)二烷基取代； 任選地，r"和r18、 rW和R2、 r"和r22、 R23和R24或者R25和r26各自與它們連接的原子一起形成5元至7元環；
R"和R"獨立為氫；任選地被羥基、芳基、-C(O)Cl4烷氧基、 NH2、-麗((31-6烷基)或^((:1.6)二烷基取代的Cw烷基；或芳基；任選 地，R"和R"各自與它們連接的原子一起形成5元至7元環；
R"和R^獨立為氫、d，6烷基或芳基，其中d-6烷基任選地被羥
基、芳基、七(=0)(:1-4烷氧基、nh2,、 ^11((:1-6烷基)或->^((:1_6)二烷基
取代，任選地，1129和113各自與它們連接的原子一起形成5元至7元
環；
Cy為雜環基，其任選地被選自以下的取代基取代氧代、Q-6
烷基、-CL6烷基c(o)Cw烷基、-(:1.6烷基<:(=0)<^1.6烷氧基、-Cw烷 基-芳基、-d—6烷基c(-o)芳基、-c(-o)(a6)烷基、《(=0)(<^-6)烷氧
基、-C(K))芳基、-s02芳基、芳基、雜芳基和雜環基，
其中任何含芳基的Cy取代基的芳基部分任選地被獨立選自Cm 烷基、Cw烷氧基、d—6烷硫基、滷素、羥基、NH2-、 -NH(Cw烷基) 和-N(d，6)二烷基的1-3個取代基取代，和
其中雜環基任選地被芳基、1-3個卣族原子或者1-3個氧代取代 基取代；雜環基任選地與所述Cy螺稠合；
n為0或1;
W為0或S;
X為氫或烷基；
Y獨立選自被-os02nh2或羥基取代的d-6烷基；s03H、 c02H、 雜芳基、-OC(=0)NH^。P(=0)OR5R6;前提是當Y為C02H時，環A 必須是雙環體系；
RS選自氫、d-6烷基和芳基，
其中C!-6烷基任選地被nh2、 -NH(Cw)烷基、-N(d-6)二烷基、1,3-二氧雜環戊烷-2-基、Cw烷基羰基氧基-、d_6烷氧基羰基氧基-、Q.6 烷基羰基硫基-、(d—6)烷基氨基羰基-、二(C^)烷基氨基羰基-、1-3個 卣族原子或羥基取代，和其中芳基任選地被d.e烷基、d'6烷氧基、Cw烷硫基、(32-6烯基、
-NH2、 -NH(d.6)烷基、-1^((:1.6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳 基氧基、囟素、羥基或硝基取代，任選地，當W為Q—8烷氧基時， RS和W各自與它們連接的原子一起形成5-8元單環；
W選自d.s烷基、Cw烷氧基、C2-S烯基、雜芳基、芳基和羥基，
其中d.8烷基、d.s烷氧基和<:2.8烯基任選地被選自以下的取代
基取代Cw烷氧基、芳基、雜環基、雜芳基、NH2、 -NH(Cw)烷基、
-N(CL6)二烷基、6烷基羰基氧基-、Cw烷基羰基硫基-、Cw烷氧基
羰基氧基-、(Cw)烷基氨基羰基-、二(d—6)烷基氨基羰基-、1-3個滷族
原子和羥基，
其中當116為d.8烷基時，所述Q—8烷基任選地被選自至多3個氯 原子或至多7個氟原子的卣素取代，和
其中R6的雜芳基和芳基取代基任選地被獨立選自以下的取代基 取代Q—6烷基、Q-6烷氧基、C^烯基、Cw烷硫基、-NH2、 -NH(Cw) 烷基、^((31.6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、滷素、 羥基和硝基；
R4為選自以下的l-3個取代基氫、Cw烷基、(:2.6烯基、d-6烷
氧基、Cw烷硫基、芳基(CL6)烷基、芳基(Q.6)烯基、滷素、羥基、
-C(=0)Cy、 -C(=0)NR31R32、芳基、-C02H、氧代和氰基，
其中Cw烷基、C2.6烯基和Q.6烷氧基各自任選地被-NR331134、芳
基、雜芳基、環烷基、l-3個卣族原子或羥基取代，和
其中芳基和雜芳基各自任選地被獨立選自以下的取代基取代
Cw烷基、Q—6烷氧基、CV6烯基、d-6烷硫基、-NH2、 -NH(C")烷基、
-N(CL6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、1-3個滷族原
子、羥基和硝基；
R31、 R32、 R"和R^為獨立選自氫、d-6烷基和芳基的取代基， 其中CV6烷基任選地被羥基、芳基、-C(=0)CM烷氧基、NH2、
-,((:1.6烷基)或-:^(:1.6)二烷基取代，任選地，R"和R32或1133和R34
15各自與它們連接的原子一起形成5-7元環。
本發明闡述了包括藥學上可接受的載體和上述任一種化合物的 藥物組合物。
本發明闡述了通過混合上述任一種化合物和藥學上可接受的載 體製備的藥物組合物。
本發明闡述了製備藥物組合物的方法，該方法包括混合上述任一 種化合物和藥學上可接受的載體。
本發明還涉及生產本發明化合物及其藥物組合物和藥物的方法。
本發明進一 步涉及治療或改善炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導的 病症的方法。具體地說，本發明的方法涉及治療或改善炎性病症或絲 氨酸蛋白酶(例如胃促胰酶)介導的病症，所述病症例如但不限於過敏 性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、 急性肺損傷、牛皮癬、關節炎、再灌注損傷、局部缺血、高血壓、心 肥大性心肌梗塞、與心肌梗塞和心臟肥大有關的心力衰竭損害、動脈 硬化、結節病、血管狹窄或再狹窄(例如與血管損傷、血管成形術、血 管支架或血管移植物有關的)、肺纖維化、腎纖維化(例如與腎小球性 腎炎有關的)、肝臟纖維化、手術後粘連形成、系統性硬化、瘢痕疙瘩 性瘢痕、類風溼性關節炎、大皰性類天皰瘡和動脈粥樣硬化。另外， 這些化合物可用於調節傷口癒合和重建(例如心臟肥大)以及免疫調 下。
本發明的實施方案包括治療或改善炎性病症或絲氨酸蛋白酶介 導的病症的方法，所述病症選自類過敏性鼻炎、哮喘以及與心肌梗塞 和心臟肥大相關的心力衰竭損害。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中W選自氫和
本發明的實例包括這樣的式(I)的化合物，其中R1為氫。 本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中環A選自芳 基、雜芳基、苯並稠合雜環基和苯並稠合環烷基。本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中環A選自雜芳 基、苯並稠合雜環基或芳基。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中環A為下式的 雙環aV:
其中所述環a1 a2的a1部分任選地被R2取代；和a2部分任選地被R3取 代。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中環aV的a2 部分為芳香族環。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中當n = 0時， 環A選自萘基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基、二氫 萘基、茚滿基、四唑基和苯並間二氧雜環戊烯基；當n=l時，環A 為苯基、吡啶-2-基或吡啶-3 -基。
在本發明的實施方案中，對於式(I)的化合物，雙環體系用於環A， a 環將為芳香族的。例如，當n-O時，環A選自萘基、苯並噻唑基 和苯並p塞吩基；當n = 1時，環A選自苯基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中n為0。
本發明的實例包括這樣的式(I)的化合物，其中環A為萘基且n為0。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，
其中R2為1-3個獨立選自氫、Cw烷基、C"6烷氧基、-NH2、-NH(C^ 烷基)、-N(Cw)二烷基、芳基、雜芳基、卣素、羥基和硝基的取代基， 和
其中Cw烷基和d-6烷氧基任選地被選自-NR111112、芳基、雜芳 基、l-3個卣族原子和羥基的取代基取代。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中R"為獨立選 自氫、Cw烷基、CM烷氧基、羥基、滷素和-麗2的取代基。本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中R"為氫、CM 烷基、滷素或-NH2。
本發明的實例包括其中f為氫的式(I)化合物。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，
其中W為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C「6烷基、(:2-6烯 基、d—6烷氧基、-0012((32-6)烯基、麗2、 -NH(Cw烷基)、-N(Cw)二 烷基、-NHC(=0)Cy、 -N(C.6烷基)QH3)Cy、 -C(=0)CM烷氧基、 -C(=0)NR17R18、 -C(=0)NH環烷基、《(=0)1^(^-6烷基)環烷基、 -C(=0)NHCy、 -C(K))N(d.6烷基)Cy、 -C(=0)Cy、 -OC(=O)NR19R20、 卣素、羥基、硝基、氰基、芳基和芳氧基，
其中Q-6烷基和Q-6烷氧基任選地被1-3個獨立選自以下的取代
基取代-NR21R22、 -NH環烷基、^((:1.6烷基)環烷基、-NHCy、 -N(d-6 烷基)Cy、芳基、雜芳基、卣素、-C(=0)NR23R24、 -0C(O)NR25R26、 畫C(-0)(CM)烷氧基和-C^O)Cy,
其中C2.6烯基任選地在末端碳上被芳基或-C(-0)NR271128取代，
和
其中芳基和環烷基任選地被1-3個獨立選自R14的取代基取代。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，
其中R3為l-3個獨立選自氫、d-6烷基、d-6烷氧基、-NR19R2、 -NHC(=0)Cy、 -C(=0)NR17R18、 -C(O)NH環烷基、-C(0)N(d.6烷基) 環烷基、卣素和芳基的取代基，
其中Cw烷基和CL6烷氧基任選地在末端碳原子上被1-3個氟原
子、-NH2、 -NHCy或-N(CM烷基)Cy取代，和
其中芳基和環烷基任選地被獨立選自R"的基團取代。 本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中R"為1-3個獨
立選自氫、三氟甲基、任選地被1-3個氟原子取代的CM烷氧基、-NH2、
-NHC(O)Cy或卣素的取代基。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中當R 為NHC(O)Cy時，則Cy優選為哌咬基，其任選地被 選自以下的取代基取代Q—4烷基、CM烷基C(0)d—4烷基、-Cw烷 基C(=0)CM烷氧基、CM烷基C(O)芳基、-C(O)(CM)烷基、 -C(K))(CM)烷氧基、-C(O)芳基、-S02芳基、芳基、雜芳基和雜環基，
其中芳基和Q4烷基c(0)芳基、-<:(=0)芳基和-802芳基的芳基
部分各自任選地被獨立選自Cw烷基、Cw烷氧基、卣素、羥基、NH2、 -NH(d.6烷基)和-N(d.4)二烷基的l-3個取代基取代，和
其中雜環基任選地被芳基、1-3個卣族原子或1個氧代取代基取代。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中W為氫、三 氟曱基、l或2個氟原子、氯、甲氧基、三氟曱氧基或NH2。
本發明的實例包括其中113為氫的式(1)化合物。
本發明的實例包括其中W為0的式(I)化合物。
本發明的實施方案包括其中X為Q—3烷基的式(I)化合物。
本發明的實例包括其中X為氫的式(I)化合物。
本發明的實例包括這樣的式(I)的化合物，其中R1、 R2、 R 和X 各自為氫，且W為0。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，
其中Y獨立選自C卜3烷基、S03H、 C02H、雜芳基、-0C(=0)NH2
和p(,or5r6，和
其中d.3烷基被選自-OS02NH2和羥基的取代基取代。 本發明的實例包括這樣的式(I)的化合物，其中Y獨立地為S03H 或P(=0)OR5R6。
本發明的實例包括其中Y為P(-0)ORSRS的式(I)化合物。 本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物， 其中RS選自氫；Q—6烷基和芳基，
其中d_6烷基任選地被NH2、 -NH(Cw)烷基、->^((:1-6)二烷基、
d-6烷基羰基氧基-、Q-6烷氧基羰基氧基-、Q-6烷基羰基硫基-、(d-6)
19烷基氨基羰基-、二(C^)烷基氨基羰基-、l-3個卣族原子或羥基取代， 和
其中芳基任選地被CL6烷基、CL6烷氧基、Cw烷硫基、C2-6烯基、
-NH2、 -NH(Q.e)烷基、-N(Cw)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳 基氧基、卣素、羥基或硝基取代；任選地，當W為d—8烷氧基時， RS和116各自與它們連接的原子一起形成5-8元單環。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，
其中RS選自氫、Cw烷基和芳基，
其中Q-6烷基任選地被d-6烷基羰基氧基-、Cw烷氧基羰基氧基 -、Cw烷基-羰基硫代-、(d—6)烷基氨基羰基-、二(d'6)烷基氨基羰基-、
1-3個卣族原子或羥基取代，任選地，當116為Q-8烷氧基時，115和 116各自與它們連接的原子一起形成6-7元單環。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中115為氫或任
選地被Cw烷基羰基氧基-、Q.e烷氧基羰基氧基-、CV6烷基羰基硫基 -、(d.6)烷基氨基羰基-或二(d.6)烷基氨基羰基-取代的Cw烷基，任選 地，當W為d-8烷氧基時，W和W與它們各自連接的原子一起形成
6元單環。
本發明的實例包括其中115為氫或Cw烷基的式(I)化合物。 本發明的實例包括其中R5為氬或曱基的式(I)化合物。 本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物， 其中W選自C^烷基、Q.s烷氧基、C^烯基、雜芳基、芳基和 羥基，
其中Cw烷基、d-8烷氧基和(^2.8烯基各自任選地在末端碳原子
上被獨立選自以下的取代基取代d-4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環
基、Cw烷基羰基氧基-、d-6烷基羰基硫基-、CL6烷氧基羰基氧基-、 (d—6)烷基氨基羰基-、二(CL6)烷基-氨基羰基-和羥基，和
其中雜芳基和芳基任選地被1-3個獨立選自芳基、羥基、C^烷 氧基和卣素的取代基取代。本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，
其中RS選自Cw烷基、d-6烷氧基、雜芳基、芳基和羥基，
其中CL6烷基任選地在末端碳原子上被選自Cw烷氧基、芳基或
羥基的取代基取代；和
其中CL6烷氧基任選地在末端碳上^支獨立選自Cw烷基羰基氧基
-和二^1.6)烷基氨基羰基-的取代基取代，和
其中雜芳基和芳基任選地被獨立選自芳基、羥基、Cw烷氧基和
滷素的取代基取代。
本發明的實例包括其中R"選自C"烷基和羥基的式(I)化合物。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，其中w選自曱基、
乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯並[l,3]間二氧雜環戊烯-5-基-丙基、羥
基和任選地在d.3烷氧基上被Q.6烷基羰基氧基-和二(Cw)烷基氨基
羰基-取代的Cw烷氧基。
本發明的實例包括這樣的式(I)的化合物，其中w選自曱基和羥基。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物
其中R4為選自氫、Cw烷基、C2-6烯基、d-6烷氧基、芳基(Cw)
烯基、滷素、羥基、-C(=0)Cy、 -C(=0)NR31R32、芳基、-C02H、氧代 和氰基的1-3個取代基，
其中d-6烷基和d—6烷氧基任選地在末端碳原子上被選自芳基、 -NR33R34、 l-3個卣族原子或羥基的取代基取代，和
其中芳基任選地被獨立選自以下的1-3個取代基取代氫、Cw 烷基、Cw烷氧基、(:2-6烯基、-NH2、-順(<:1.6)烷基、-N(C")二烷基、 芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、滷素、羥基和硝基。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，
其中W為選自以下的1-3個取代基氫、Cw烷基、C2-6烯基、 C"6烷氧基、芳基(Q-6)烯基、滷素、羥基、-C(=0)Cy、 -C(=0)NR31R32、 芳基、-C02H、氧代和氰基，其中Cw烷基和Cw烷氧基任選地被獨立選自-NR331134、芳基、
l-3個卣族原子或雍基的取代基取代，和
其中芳基任選地被獨立選自氫、d—6烷基、d—6烷氧基、芳基、 滷素、羥基和硝基的取代基取代。
本發明的實施方案包括這樣的式(I)的化合物，
其中R4為選自氫、Cw烷基、C2-6烯基、Cw烷氧基、芳基(C^)
烯基、滷素、羥基和-C(K))Cy的l-3個取代基，
其中芳基任選地被選自卣素和CM烷氧基的取代基取代。
本發明的實例包括這樣的式(I)的化合物，其中W為選自氫、Cw
烷基、Cw烷氧基、卣素和羥基的l-3個取代基。
本發明的實施方案包括其中R"為選自氫、氟、氯、溴、羥基、 甲基和甲氧基的1-3個取代基的化合物。
本發明的實例包括這樣的式(I)的化合物，其中R"為選自氫、氯、 溴、羥基、曱基和曱氧基的l-3個取代基。
本發明進一步涉及下式(Ia)的化合物及其對映體、非對映體、多 晶型物或藥學上可接受的鹽
其中
環A為芳基； n為0或1; R5選自氫和Cw烷基； R6選自d.s烷基和羥基；
W為選自氫、C,-6烷基、Cw烷氧基、滷素和羥基的1-3個取代基。
本發明的實例包括這樣的式(Ia)的化合物，其中環A為萘基，且n為0。
本發明的實例包括這樣的式(Ia)的化合物，其中RS為氫或曱基。 本發明的實例包括這樣的式(Ia)的化合物，其中116選自曱基和羥基。
本發明的實例包括這樣的式(Ia)的化合物，其中R"為選自氫、氯、 溴、羥基、曱基和曱氧基的l-3個取代基。
本發明的膦酸和次膦酸的實施方案包括式(Ia)的那些化合物，其 中R5和R6取代基如先前對式(I)的定義一樣(其進一步包括任何組合的 取代)。
本發明的實施方案包括選自以下的化合物或其對映體、非對映 體、多晶型物或藥學上可接受的鹽
化合物4
Br
化合物5
Br
化合物6
23化合物8 化合物9
Br
,Br
化合物10 化合物ll
化合物13 化合物14
化合物12
化合物15formula see original document page 25 化合物22
化合物20
化合物23
化合物24
化合物16 化合物17
化合物18
化合物21
化合物19
代表性的式(I)化合物或其對映體、非對映體、多晶型物或藥學上 可接受的鹽包括選自以下的化合物化合物 名稱
1 [苯並呋喃-3 -基-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-膦酸，
2 [(5-甲基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-膦酸，
3 [(5-曱氧基-苯並呋喃-3 -基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-膦酸，
4 [(6-甲氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-膦酸，
5 [(5,7-二溴-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-膦酸，
6 [(5，7-二溴-6-曱基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱 基]-膦酸，
7 [(5，7-二溴-6-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱 基]-膦酸，
8 [(5-氯-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-膦酸，
9 [(4-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-膦酸，
10 [(5-溴-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-甲基]-膦酸，
11 [(7-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-膦酸，
12 [(5-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-膦酸，
13 [苯並呋喃-3-基-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱基-次膦酸，
14 甲基-[(5-曱基-苯並呋喃-3-基H萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-次
15 [(5-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-曱基-次膦酸，
16 [(6-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-曱基-次膦酸，
17 [(5，7-二溴-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-曱基-次膦酸，
18 [(5，7-二溴-6-曱基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱基-次膦酸，
19 [(5,7-二溴-6-甲氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-甲 基]-甲基-次膦酸，
20 [(5-氯-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-甲基-次膦 酸，
21 [(4-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-甲基-次
膦酸，
22 [(5-溴-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-甲基-次膦 酸，
23 [(7-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱基-次膦酸，和
24 [(5-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱基-次 化合物形式
本發明的化合物可以藥學上可接受的鹽的形式存在。對於在醫學 中的用途，本發明的化合物的"藥學上可接受的鹽"是指無毒的酸性 /陰離子或鹼性/陽離子鹽形式。
適宜的鹽形式包括酸加成鹽，其例如可使本發明的化合物溶液與 酸溶液混合形成，所述酸例如為乙酸、己二酸、苯曱酸、碳酸、檸檬 酸、富馬酸、乙醇酸、鹽酸、馬來酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀
酸、闢L酸、酒石酸、三氟乙酸等。
而且，當本發明的化合物攜帶酸性部分時，其適宜的鹽可包括石鹹
金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鉤鹽或鎂鹽；和與適宜 的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。
因此，代表性的鹽包括以下的鹽乙酸鹽、己二酸鹽、苯石黃酸鹽、 苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氬鹽、酒石酸氬鹽、硼酸鹽、溴化物、鉤鹽、樟J畝石黃酉菱鹽(camsylate或camphosulphonate)、碳酸鹽、!U匕4勿、 棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽 (gluconate)、穀氨酸鹽、葡糖酸鹽(glyconate)、海巴明鹽、氫溴酸鹽、 鹽酸鹽、碘化物、異硫氰酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二 酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、椋櫚酸 鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、糖精酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥 珀酸鹽、酒石酸鹽、甲笨璜酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽等。
本發明在其範圍內包括本發明化合物的前藥。 一般而言，此類前 藥為化合物的官能衍生物，它們在體內容易轉變為活性化合物。
因此，在本發明的治療方法中，術語"給予"應包括用具體公開 的化合物或前藥化合物治療所述各種病症，儘管未具體公開，但前藥 化合物顯然應包括在本發明範圍內。選擇和製備合適前藥衍生物的常 頭見方法描述於例如"Design of Prodrugs" , H. Bundgaard編著，Elsevier, 1985。膦酸前藥(描述於DeLombaertS.等人，中性內肽酶24.11的非肽 類才中製劑(Non-Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptidase); Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs (o月良S舌'l"生騰酸面旨 前藥的i殳計和藥玉裡學),所oo/^am.c A/ec/z'dw(3/ CAe附^^y Z/g"gra, 1995,5(2), 151-154;和De Lombaert S.等人,iV-膦醯基曱基二肽及其膦 酸面旨前藥(7V-Phosphonomethyl Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs), a New Generation Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424.11) Inhibitors (新一代中性內肽酶(NEP, EC 3.424.11)抑制劑)，丄MW. CAem., 1994, 37, 498-51 l)和次膦酸前藥也包括在本發明範圍內。
本發明化合物可具有至少一個手性中心，因此可作為對映體存 在。此外，本發明化合物還可具有兩個或更多個手性中心，因此還可 作為非對映體存在。其中製備本發明化合物的方法產生立體異構體的 混合物，可通過常規技術如製備型色i普來分離這些異構體。因此，所 述化合物可製備為外消旋混合物，或通過對映體專一性合成或拆分為 單個對映體。可通過標準技術將化合物例如從外消旋混合物拆分為它
28們的組分外消旋體，例如用旋光性^喊形成鹽，隨後通過分級結晶和使 本發明化合物再生形成非對映體對。還可通過形成非對映體酯或醯 胺，隨後色譜分離和除去手性助劑，來拆分外消旋混合物。或者，可 使用手性HPLC柱拆分所述化合物。要理解的是，所有這樣的異構體 及其混合物均包括在本發明範圍內。
在製備本發明化合物的任何方法中，可能必須和/或需要在任何有 關分子上保護敏感基團或反應基團。這可通過常規保護基實現，例如
在Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.編輯，McOmie, Plenum Press, 1973;和T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Gro卯s in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中描述的那些保護基。可 使用本領域已知的方法，在方便的後續階段中除去這些保護基。
而且，所述化合物的某些結晶形式可作為多晶型物存在，這樣的 多晶型物同樣包括在本發明中。此外，某些所述化合物可與水(即水合 物)或普通有機溶劑形成溶劑合物，這樣的溶劑合物也包括在本發明範 圍內。
化學定義
除非另有說明，否則本文中所用的"烷基"無論單獨還是作為取 代基的一部分使用，均是指具有1至8個碳原子或在該範圍內的任何 數目的碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。實例包括曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、 2-己基、3-己基等。
術語"烷氧基"指-O-烷基取代基，其中烷基的定義同上。實例 包括曱氧基、乙氧基、丙氧基等。
術語"烷硫基，，是指-S-烷基取代基，其中在有效化合價允許的情 況下，烷基部分可進一步被取代。
術語"烯基"和"炔基"是指具有2至8個碳原子或在該範圍內 的任何數目的碳原子的直鏈和支鏈碳鏈，其中烯基鏈在其鏈中具有至少一個雙鍵，炔基鏈在其鏈中具有至少一個三鍵。烯基的實例包括乙 烯基、異丙烯基、烯丙基(也稱為丙烯基)、亞丙基等。炔基的實例包 括乙炔基、丙炔基等。烯基和炔基可連接至核分子，並在有效化合價 允許的情況下，在任何原子上進一步被取代。
烷基和烷氧基鏈可在末端碳原子上被取代，或者當作為連接基團 時，可在有效化合價允許的情況下，在碳鏈上被取代。
術語"烷硫基"是指-S-烷基取代基，其中在有效化合價允許的情 況下，烷基部分可進一步^皮取代。
術語"CL6烷基羰基氧基"是指-0-C(0)-CV6烷基取代基，其中在 有效化合價允許的情況下，烷基部分可進一步被取代。
術語"烷氧基羰基"是指-C(0)-0-Cl6烷基取代基，其中在有效
化合價允許的情況下，烷基部分可進一步被取代。
術語"d-6烷氧基羰基氧基"是指-0-C(0)-0-d-6烷基取代基，其
中在有效化合價允許的情況下，烷基部分可進一 步被取代。
術語"Cu6烷基羰基硫基"是指-S-C(0)-CL6烷基取代基，其中在
有效化合價允許的情況下，烷基部分可進一步被取代。
術語"(d.6)烷基氨基羰基"是指-CXCO-NH-C"烷基或
《(0)^!1((:1.6)烷基取代基，其中在有效化合價允許的情況下，氨基或 烷基部分可進一步被取代。
術語"二((:.6)烷基氨基羰基"是指-c(o)-N(d-6烷基)2或 -<:(0)^((:1_6)二烷基取代基，其中在有效化合價允許的情況下，烷基 部分可進一步被取代。
術語"環烷基"是指3至20個碳原子成員(優選3至14個碳原 子成員)的飽和的或部分不飽和的單環或多環烴環。另外，環烷基環任 選地可與一個或多個環烷基環稠合。此類環的實例包括但不限於環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和金剛烷基。
術語"雜環基"是指其中1-4個成員為氮的5元至10元非芳族 環，或其中0、 1或2個成員為氮以及最高達2個成員為氧或^f危的5元至10元非芳族環；其中，任選地，所述環含0、 l或2個不飽和鍵。 或者，雜環基環可與苯環稠合(苯並稠合的雜環基)、與5元或6元雜 芳基環(含1個O、 S或N，任選地，另外再含1個氮)稠合、與5元至 7元環烷基或環烯基環稠合、與5元至7元雜環基環(定義同上，但不 存在另外的稠合環選擇)稠合，或者與環烷基、環烯基或雜環基環的連 接碳稠合，以形成螺環部分(螺-稠合的)。對於本發明化合物，形成雜 環的碳原子環成員是完全飽和的。本發明的其它化合物可具有部分飽 和的雜環。另外，雜環基可橋接形成雙環。優選的部分飽和雜環可具 有l-2個雙鍵。這樣的化合物不被認為是完全芳族的，並且不被稱為 雜芳基化合物。雜環基的實例包括但不限於吡咯啉基(包括2H-吡咯、 2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡 唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和口底。秦基。
術語"雜環基羰基，，是指-C(O)-雜環基取代基，其中在有效化合 價允許的情況下，雜環基部分可進一步被取代。
術語"芳基，，是指6個碳成員的不飽和芳族單環，或10至20個 碳成員的不飽和芳族多環。這樣的芳基環的實例包括但不限於苯基、 萘基和蒽基。
術語"苯並稠合的環烷基"是指二環或三環結構，其中至少一個 環取代基是苯基或萘基，並且至少 一個其餘取代基是環烷基環(環烷基 如前所定義)。就這些定義來說，環烷基環可以與另外的苯環稠合(以 提供稠合的多環體系，例如芴)。這樣的苯並稠合的環烷基的實例包括 但不限於茚滿基、1,2,3,4-四氫萘基和芴基。
術語"雜芳基"是指5元或6元芳環，其中該環由碳原子組成， 並具有至少一個雜原子成員。合適的雜原子包括氮、氧或硫。就5元 環而言，雜芳基環含有l個氮、氧或硫，此外還可含有至多3個氮。 對6元環而言，雜芳基環可含有1-3個氮原子。就其中6元環具有3 個氮的情況而言，至多2個氮原子是相鄰的。任選地，雜芳基環與苯 環稠合(苯並稠合的雜芳基)、與5元或6元雜芳基環(含1個O、 S或N,並任選地含1個另外的氮)稠合、與5元至7元環烷基環或5元至 7元雜環(定義同上，但不存在其它稠合環的選擇)稠合。雜芳基的實例 包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、 吡唑基、異噁唑基、異p塞唑基、嗯二唑基、三唑基、p塞二唑基、吡啶 基、噠。秦基、嘧咬基或吡。秦基；稠合的雜芳基，包括吲咪基、異吲哚 基、二氫吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、 苯並噻唑基、苯並嗯唑基、苯並異嗯唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑 基、喹漆基、喹啉基、異p奎淋基和會唑啉基。
術語"芳基(C^)烷基"是指被芳基取代的d—6烷基(例如苄基和
苯乙基)，如為式-d，6烷基-芳基，其中在有效化合價允許的情況下，
芳基可在任何烷基鏈碳原子上發生取代。
術語"芳基((^2.6)烯基"是指被芳基取代的C2-6烯基，如為式-C2-6 烯基-芳基，其中在有效化合價允許的情況下，芳基可在任何烯基鏈碳 原子上發生取代。
術語"芳基烷氧基"表示被芳基取代的烷氧基(例如千氧基)，如 為式-O-烷基-芳基，其中在有效化合價允許的情況下，芳基可在任何 烷基鏈碳原子上發生取代。
術語"芳氧基，，表示被芳基取代的氧基(例如苯曱酸基)，如為式 -O-芳基。
術語"雜芳基氧基"表示被雜芳基取代的烷氧基，如為式-O烷 基-雜芳基，其中在有效化合價允許的情況下，雜芳基可在任何烷基鏈 碳原子上發生取代。
術語"卣素"是指氟、氯、溴和碘。被多個卣族原子取代的取代
基是以提供穩定化合物的方式被取代(例如-CF3或-OCF3)。
每當術語"烷基"或"芳基"或它們任一個的前綴詞根出現在取 代基名稱(例如芳基烷基和烷基氨基)中時，應將其解釋為包括以上針
對"烷基"和"芳基"給出的那些限制。標明的碳原子數(例如d-C6)
應當獨立指烷基部分或其中烷基作為其前綴詞根出現的較大取代基的烷基部分中的碳原子數。對於烷基和烷氧基取代基，標明的碳原子 數包括所有獨立成員，這些獨立成員包括在單獨規定的範圍以及在所 規定範圍內的所有範圍組合中。
一4殳而言，在本文公開內容全文使用的標準命名原則下，首先描 述指定側鏈的末端部分，隨後描述朝著連接位點的鄰近官能團。因此，
例如"苯基d-Q烷基醯氨基d-C6烷基"取代基是指下式基團
在分子中的某一具體位置上的任何取代基或變量的定義將獨立 於其在該分子中其它位置的定義。要理解的是，本領域普通技術人員 可選擇本發明化合物上的取代基和取代方式，以提供化學穩定的並可 易於通過本領域已知技術及本文中描述的那些方法合成的化合物。
藥物糹且合物和4吏用方法
技術領域：
本發明闡述了包括藥學上可接受的載體和任何上述化合物的組 合物。本發明還闡述了將任何上述化合物和藥學上可接受的載體混合 而製備的組合物。本發明進一步闡述了製備組合物的方法，所述方法 包括將任何上述化合物與藥學上可接受的載體混合。本發明還提供包 含與藥學上可接受的載體結合的 一種或多種本發明化合物的組合物。
本發明的化合物為用於治療炎性病症和絲氨酸蛋白酶介導的病 症的有益的絲氨酸蛋白酶抑制劑(尤其為胃促胰酶抑制劑)。已認識到， 肥大細胞產生的絲氨酸蛋白酶如胃促胰酶涉及多種炎症和傷口癒合 事件(例如血管生成、膠原沉積和細胞增殖)。胃促胰酶通過激活存在 於肥大細胞周圍的微環境中的預先存在的因子而起這些作用。例如，
胃促胰酶激活scF、血管緊張素i變為血管緊張素n、內皮素i、 i型
前膠原、金屬蛋白酶、IL-1B、 TGF-P,以及降解細胞外基質(dePaulis 等人.IntArchAllergImmunol 118(1999)422-425; Longley等人，Proc
33Natl Acad Sd USA 94 (1997) 9017-9021)。因此，胃促胰酶的釋放在與 血管增殖、纖維化、組織重建、炎症等有關的多種病理狀況中起顯著 作用。
其中一些炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導的病症包括但不限於過 敏性鼻炎、病毒性鼻炎、嗜喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、 急性肺損傷(例如成人(急性)呼吸窘迫症候群)、牛皮褲、關節炎、再灌 注損傷、局部缺血、高血壓、心肥大性心肌梗塞、與心肌梗塞和心臟 肥大有關的心力衰竭損害、動脈硬化、結節病、血管狹窄或再狹窄(例 如與血管損傷、血管成形術、血管支架或血管移植物有關的)、肺纖維 化、腎纖維化(例如與腎小球性腎炎有關的)、肝臟纖維化、手術後粘 連形成、系統性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、類風溼性關節炎、大皰性類 天皰掩和動脈粥樣硬化。
此外，這些化合物可用於調節傷口癒合和重建(例如心臟肥大)以 及免疫調節。通過下面的非限制性討論提出的胃促胰酶作用機制來闡 明所述化合物治療炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導的病症的用途。可用 胃促胰酶抑制劑治療的其它病症可根據本文描述的方法以及使用動 物敲除模型等來確定。
如上所述，胃促胰酶將血管緊張素I轉化成血管緊張素II,該活 性與血管增殖有關。在人的血管提取物中，血管緊張素轉化酶抑制劑 (賴諾普利)僅抑制了約8%的血管緊張素II活性，而胃促胰酶抑制劑抑 制了 95%的血管緊張素11活性。在靜脈移植物、與插管有關的血管損 傷或嚢性損傷中，胃促胰酶誘導狗的血管增生和再狹窄(Takai和 Miyazaki,21 (2003) 185-189)。這一相同作用機制預計還應適用於與使 用血管支架有關的再狹窄。與血管緊張素II有關的病理性絲氨酸蛋白 酶介導的病症包括但不限於高血壓、心肥大性心肌梗塞、動脈硬化、 結節病、血管狹窄或再狹窄(例如與血管損傷、血管成形術、血管支架 或血管移植物有關的)等。
病理性纖維化可以與器官(例如皮膚、心臟、腎或肝臟)退化或不利的手術後果有關。在^艮多疾病中，預防形成病理性纖維化應是有益 的。例如，肥大細胞胃促胰酶涉及肺纖維化、腎纖維化、肝臟纖維化、 手術後粘連形成、系統性硬化、瘢痕疙癟性瘢痕等。
在心臟中，月巴大細胞與心臟肥大有關，心臟肥大涉及纖維化和重 建。心臟肥大通過讓室壁應力正常化而發展，以保持其功能。有人表 明肥大細胞參與心肌纖維化以及收縮壓超負荷誘導的肥大的發展
(Hara等人，J. Exp. Med. 195 (2002) 375-381)。人們認為，在這些狀態 下相關的心臟重建涉及月巴大細胞胃促胰酶，胃促胰酶激活內皮素1、 基質金屬蛋白酶和TGF-f3。有人表明胃促胰酶抑制劑在心臟肥大的狗 模型中施加了有利的心臟保護作用(Matsumoto等人，Circulation 107 (2003) 2555-2558)。
在腎臟中，肥大細胞胃促胰酶已同樣涉及病理性纖維化。例如， 又據報導，腎小球性腎炎涉及肥大細胞(Ehara和Shigematsu, Kidney Inter. 54(1998) 1675-1683)。該結果發現，肥大細胞是IgA腎炎患者間 質中的其中一個構成性細胞類型，並促發間質性纖維化，導致腎功能 衰退。類似地，肝臟纖維化與肥大細胞有關(Yamashiro等人，Virchows Arch. 433 (1998) 471-479)。雖然，腎臟和肝臟的纖維化機制沒有像對 冠狀動脈纖維化一樣得到充分確定，但是非常有可能的是，胃促胰酶 通過類似信號轉導途徑起作用而引起纖維化(尤其是在肝臟纖維化中， 其中在肥大細胞在對胃促胰酶染色呈陽性處，纖維化發生的頻率似乎 更高)。
胃促胰酶還涉及與手術有關的纖維粘連形成。已經在兩種不同的 動物模型中測試了胃促胰酶抑制劑，並發現其降低粘連數目(Okamoto 等人，J. Surg. Res. 107 (2002) 219-222和Lucas等人，J. Surg. Res. 65 (1999) 135)。業已提出，防止粘連與通過胃促胰酶阻斷潛在的TGF-p 的激活有關(Yoa等人，J. Surg. Res. 92(2000) 40-44)。
膠原誘導的關節炎小鼠在纖維增殖性炎症中表現出增加的肥大 細胞數目和胃促胰酶表達(Kakizoe等人，Inflamm. Res. 48 (1999)318-324)。在人類風溼性關節炎中，表面滑膜的肥大細胞密度增加與 疾病嚴重程度有關(Grotis-Graham和McNeil, Arthritis & Rheumatism 40 (1997) 479-489)。這些作者推論，胃促胰酶及其激活金屬蛋白酶的 能力對在類風溼性關節炎中觀察到的迅速功能衰退起顯著作用。
肥大細胞胃促胰酶通過其裂解LDL的載脂蛋白B-100的能力而 涉及動脈粥樣硬化，該載脂蛋白促進脂蛋白聚集以及巨噬細胞的攝取 (Paananen等人，J. Biol. Chem. 269 (1994) 2023-2031)。胃促胰酶還降解 HDL的載脂蛋白A,該載脂蛋白會降低膽固醇流出和增加脂質沉積 (Lindstedt等人，J. Clin. Invest. 97 (1996) 2174-2182)。因此，胃促胰酶 涉及兩種不同的導致動脈粥樣硬化的途徑。
本發明的一個實施方案為在其需要患者治療炎性病症或絲氨酸 蛋白酶介導的病症的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的任
何上述化合物或組合物。
本發明的 一個實例為在其需要患者治療選自以下的炎性病症或 胃促胰酶介導的病症的方法過壽文性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性 阻塞性肺病、支氣管炎、肺氣肺、牛皮癬、關節炎、再灌注損傷、局 部缺血、高血壓、心肥大性心肌梗塞、與心肌梗塞和心臟肥大有關的 心力衰竭損害、動&W更化、結節病、血管狹窄或再狹窄、肺纖維化、 腎纖維化、肝臟纖維化、手術後粘連形成、系統性硬化、瘢痕疙瘩性 瘢痕、類風溼性關節炎、大皰性類天皰瘡和動脈粥樣硬化，該方法包 括給予所述患者治療有效量的上述任何式(I)或式(Ia)的化合物或其組 合物。
本發明的一個實例為式(I)或式(Ia)的化合物在製備用於在其需要 患者治療炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導的病症的藥物中的用途。
按照化合物在藥物中的用途被抑制的絲氨酸蛋白酶的實施方案 為胃促胰酶。
化合物在用於治療炎性病症或胃促胰酶介導的病症的藥物中的 用途的實例為選自以下的病症過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢
36性阻塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、牛皮癬、關節炎、再灌注損傷、 局部缺血、高血壓、心肥大性心肌梗塞、與心肌梗塞和心臟肥大有關 的心力衰竭損害、動脈硬化、結節病、血管狹窄或再狹窄、肺纖維化、 腎纖維化、肝臟纖維化、手術後粘連形成、系統性硬化、瘢痕疙瘩性 瘢痕、類風溼性關節炎、大皰性類天皰瘡和動脈粥樣硬化。
化合物在治療炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導的病症的藥物中的
用途的實例為選自以下的病症過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、 支氣管炎、肺氣腫、急性肺損傷、與心"幾梗塞和心臟肥大有關的心力 衰竭損害。
化合物在治療炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導的病症的藥物中的 用途的實例為選自以下的病症過壽文性鼻炎、哮喘以及與心月幾梗塞和 心臟肥大有關的心力衰竭損害。
本文使用的術語"治療，，是指在其需要患者改善、停止、延遲或 緩解炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導的病症的方法。所有這樣的治療方 法都在本發明範圍內。
按照本發明的方法，本文所述組合物的各種組分也可以在療程中 的不同時間單獨給藥，或以分開或單一組合形式同時給藥。因此可理 解，本發明包括所有此類同時或交替治療的方案，相應地解釋術語"給 予，，。
本文所用的術語"患者"是指為治療、觀察或實驗對象的動物(優 選哺乳動物；最優選人)。
本文所用的術語"治療有效量"表示研究人員、獸醫、醫生或其 他臨床醫師尋找的活性化合物或藥劑在組織系統、動物或人中引起生 物或醫學反應的量，所述生物或醫學反應包括所治療的疾病或病症的 症狀的緩解。
本文所用的術語"組合物，，旨在包括含有規定量的特定成分的產 品，以及由規定量的特定成分組合直接或間接產生的任何產品。
為製備本發明的組合物，按常規藥物混合技術將作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或其鹽與藥物載體密切混合，所述載體可採用 多種形式，取決於給藥(例如口服或胃腸夕卜)需要的製劑形式。合適的 藥學上可接受的載體在本領域中眾所周知。對其中 一些藥學上可接受的載體的4苗述可見於 American Pharmaceutical Association 和 Pharmaceutical Society of Great Britain 出X反的 The Handbook of Pharmaceutical Excipients。配製組合物的方法已在大量出版物中描述，例如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded,第1 -3巻, lieberman 等人編輯；Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,第1-2巻.Avis等人編輯；和Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems,第1-2巻，由Lieberman等人編輯；Marcel Dekker, Inc.出版。在製備用於口服、局部、吸入/吹入和胃腸外給藥的液體劑型的本 發明組合物時，可使用任何普通藥物介質或賦形劑。因此，對於液體 劑型，例如混懸液(即膠體、乳液和分散體)和溶液，合適的載體和添 加劑包括但不限於藥學上可接受的溼潤劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、 pH控制劑(即緩衝劑)、等滲劑、著色劑、調味劑、芳香劑、防腐劑(即 用於控制微生物生長等)，並可使用液體溶媒。不是每一種液體劑型都 需要所有以上列舉的組分。在固體口服製劑如粉劑、顆粒劑、膠嚢劑、嚢片劑、軟膠嚢、丸 劑和片劑(各自包括即釋、定時釋放和緩釋製劑)中，合適的載體和添 加劑包括但不限於稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑、崩解 劑等。由於它們易於給藥，所以片劑和膠嚢劑4是供了最有利的口服單 位劑型，在這種情形中，顯然使用固體藥物載體。如需要，通過標準 技術給片劑包糖衣、明膠衣、薄膜衣或腸溶衣。優選這些組合物為通過口、鼻內、舌下、眼內、透皮、胃腸外、 直腸、陰道、吸入或吹入方式給藥的單位劑型，例如片劑、丸劑、膠 嚢劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、胃腸外給藥的無菌溶液劑或混懸劑、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射器裝置或栓劑。或 者，組合物可以適用於每周一次或每月一次給藥的形式提供；例如， 活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽可適合提供肌內注射的緩釋製劑。為製備固體組合物如片劑，將主要的活性成分與藥物載體混合， 所述藥物載體例如為常規壓片成分，如稀釋劑、粘結劑、粘合劑、崩 解劑、潤滑劑、抗粘劑和助流劑。合適的稀釋劑包括但不限於澱粉(即玉米、小麥或馬鈴薯澱粉， 它們可被水解)、乳糖(顆粒狀，噴霧乾燥或無水)、蔗糖、基於蔗糖的稀釋劑(精製細砂糖；蔗糖加約7%至10%重量轉化糖；蔗糖加約3% 重量改性糊精；蔗糖加轉化糖、約4%重量轉化糖、約0.1%至0.2%重 量玉米澱粉和硬脂酸鎂)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纖維 素、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。合適的粘結劑和粘合劑包括但不限於阿拉伯膠、瓜爾膠、黃芪膠、 蔗糖、明膠、葡萄糖、澱粉和纖維素製品(即曱基纖維素、羧曱基纖維 素鈉、乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素等)、水溶性或 水分散性粘合劑(即藻酸及其鹽、矽酸鎂鋁、羥乙基纖維素、聚乙二醇、 多糖酸、皂土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和預膠化澱粉)等。合適的崩解劑包括但不限於澱粉(玉米、馬鈴薯等)、澱粉羥乙酸鈉、預膠化澱粉、粘土(矽酸鎂鋁)、纖維素(例如交聯羧曱基纖維素鈉 和微晶纖維素)、藻酸鹽、預膠化澱粉(即玉米澱粉等)、膠(即瓊脂、瓜 爾膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠和黃芪膠)、交聯聚乙烯吡咯烷酮等。 合適的潤滑劑和抗粘劑包括但不限於硬脂酸鹽(硬脂酸鎂、硬脂 酸鉤和石更脂酸鈉)、石更脂酸、滑石蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸 鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等。合適的助流劑包括但不限 於滑石粉、玉米澱粉、二氧化矽等。可將甜味劑和矯味劑加入咀嚼固 體劑型，以改善口服劑型的口感。此外，可加入著色劑和包衣材料或 將其應用於固體劑型，以易於識別藥物或為了美觀目的。將這些載體與藥物活性成分一起配製，以提供具有治療釋^L特徵的藥物活性成分 的準確合適劑量。通常，將這些載體與藥物活性成分混合，以形成含有本發明藥物 活性成分或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物的固體預製劑組合物。通常，通過以下三種常用方法之一形成該預製劑(a)溼法制粒，(b) 幹法制粒，和(c)乾燥混合。當述及這些預製劑組合物是均勻的時，表 示活性成分被均勻地分散在整個組合物中，以致組合物可容易地細分 為等效劑型，例如片劑、丸劑和膠嚢劑。然後將該固體預製劑組合物 細分為含約0.01 mg至約500 mg本發明活性成分的上述種類的單位劑 型。也可將含有新組合物的片劑或丸劑配製成多層片劑或丸劑，以提 供緩釋產品或提供雙釋放產品。例如，雙釋放片劑或丸劑可包含內劑 量和外劑量成分，後者為包封前者的形式。兩種成分可通過腸溶層隔 離，腸溶層用於阻止在胃中崩解並允許內部成分完整地穿過胃進入十 二指腸或延遲釋放。有多種物質可用於此類腸溶層或包衣，這些物質 包括許多聚合物，例如蟲膠、醋酸纖維素、鄰苯二曱酸乙酸纖維素、 聚醋酸乙烯鄰苯二曱酸酯、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥 丙基曱基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物等。 還可使用在溶液中微溶或不溶的物質(對於溼法制粒，其起粘合劑作用) 或熔融形式的低熔點固體(在溼法制粒中，其可與活性成分混合)通過 薄膜包衣或溼法制粒製備緩釋片劑。這些物質包括可用於制粒、包衣、 包埋或其它限制活性成分溶解性以獲得延長釋放產品或緩釋產品的 天然和合成聚合物蠟、氫化油、脂肪酸和醇(即i奪蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇等)、脂肪酸金屬皂酯和其它可接受的物質。可將本發明的新組合物摻入其中用於口服或注射給藥的液體形 式包括但不限於水溶液、適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液、用食 用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調t朱的乳液，以及酏劑和類 4以藥物溶4某。用於水性混懸液的合適懸浮劑包括合成膠和天然膠，例如阿拉伯 膠、瓊脂、藻酸鹽(即丙烯藻酸鹽、藻酸鈉等)、瓜爾膠、刺梧桐樹膠、 槐豆膠、果膠、黃芪膠和黃原膠；纖維素製品，例如羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素及其組合；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即 羧聚乙烯)和聚乙二醇；粘土，例如皂土、水輝石、綠坡縷石或海泡石； 以及其它藥學上可接受的懸浮劑，例如卵磷脂、明膠等。合適的表面活性劑包括但不限於多庫酯鈉、十二烷基硫酸鈉、聚 山梨醇酯、辛苯聚糖-9、壬苯聚醇-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯 40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、 polyoxamer 188、 polyoxamer235 及其組合。合適的抗絮凝劑或分散劑包括藥用級卵磷脂。合適的絮凝 劑包括但不限於簡單中性電解質(即氯化鈉、氯化鉀等)、高電荷不溶 聚合物和聚合電解質類、水溶性二價或三價離子(即鈣鹽、明礬或硫酸 鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽(其可作為pH緩沖劑和絮凝劑在製劑中聯合使 用)。合適的防腐劑包括但不限於尼泊金S旨(即尼泊金曱酯、乙酯、正 丙酯和正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、苯曱醇、苯甲酸、葡萄糖 酸氯己定、苯乙醇等。有很多可用於液體藥物劑型的液體溶媒，但是， 用於具體劑型的液體溶媒必須與懸浮劑配伍。例如，非極性液體溶媒如脂肪族酯和油液體溶媒最好與懸浮劑如 低HLB (親水-親油平衡值)表面活性劑、司拉氯銨水輝石、水不溶性 樹脂、水不溶性成膜聚合物等共用。相反，極性液體如水、醇、多元 醇和二元醇最好和懸浮劑如高HLB表面活性劑、粘土矽酸鹽、膠、 水溶性纖維素製品、水溶性聚合物等聯用。對於胃腸外給藥，需要無 菌混懸液和溶液。可用於胃腸外給藥的液體形式包括無菌溶液、乳液 和混懸液。當需要靜脈內給藥時，使用通常含合適防腐劑的等滲制齊1]。而且，可通過局部使用合適的鼻內溶媒的鼻內劑型或通過透皮貼 劑給予本發明的化合物，本領域普通技術人員熟知這種劑型的組合物。為按透皮傳遞系統的形式給藥，在整個劑量方案中，給予的治療 劑量當然是連續的而非間斷的。本發明化合物還可按適用於鼻內或吸入療法的形式給藥。對這樣 的療法，本發明的化合物可便利地以溶液或混懸液的形式從壓縮或泵 送的泵噴霧容器中遞送，或利用合適的推進劑(例如二氯二氟曱烷、三 氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體)，以氣霧劑噴 霧形式從加壓容器或噴霧器(例如定量吸入器、乾粉吸入器或用於吸入 遞送的其它常規或非常規方式或裝置)遞送。就加壓氣霧劑而言，可通 過"l是供閥門以遞送計量的量來確定劑量單位。加壓容器或噴霧器可含 有活性化合物的溶液或混懸液。可配製用於吸入器或吹入器的膠嚢和 藥筒(例如由明膠製備的那些)，其含有本發明化合物和合適的粉末基 質例如乳糖或澱粉的粉末混合物。本發明的化合物還可以脂質體釋藥系統的形式(例如小單層嚢、 大單層嚢、多層嚢等)給藥。脂質體可由多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺、 磷脂醯膽鹼等形成。還可以通過使用作為單一載體與化合物分子偶聯的單克隆抗體 傳遞本發明的化合物。本發明的化合物還可與作為靶向藥物載體的可 溶性聚合物偶聯。此類聚合物可包括但不限於聚乙烯吡咯烷酮、吡喃 共聚物、聚羥丙基曱基丙烯醯胺苯酚、聚羥基乙基天冬醯胺苯酚和被 棕櫚醯殘基取代的聚環氧乙烷聚賴氨酸。而且，本發明的化合物還可 偶聯到一類用於實現控釋藥物的可生物降解的聚合物上，例如丙交酯 (包括乳酸d-、 l-和內消旋丙交酯)的均聚物和共聚物(其表示含兩種或 更多種不同化學重複單元的聚合物)、乙交酯(包括乙醇酸)、S-己內酉旨、對-二氧雜環己酮(l，4-二氧雜環己-2-酮)、三亞曱基環碳酸酯(l,3-二氧 雜環己-2-S同)；三亞曱基環碳酸酯的烷基衍生物、5-戊內酯、P-丁內酯、 Y-丁內酯、s-癸內酯、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、1,4-二氧雜環庚-2-酮(包括其二聚體1,5,8,12-四氧雜環十四烷-7,14-二酮)、1,5-二氧雜環 庚-2-酮、6,6-二甲基-1,4-二氧雜環己-2-酮、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠及其共混物的交聯或兩親性嵌段共 聚物。治療有效量的化合物或其組合物可為約0.001 mg/kg/劑至約300 mg/kg/劑。優選地，治療有效量可為約0.001 mg/kg/劑至約100 mg/kg/ 劑。更優選地，治療有效量可為約0.001 mg/kg/劑至約50 mg/kg/劑。 最優選地，治療有效量可為約0.001 mg/kg/劑至約30 mg/kg/劑。因此， 例如對於平均重量為70kg的患者，如本文所述的每劑量單位(例如片 劑、膠嚢、粉劑、注射劑、栓劑、 一茶匙容量等)所含活性成分的治療 有效量範圍在約1 mg/日至約21,000 mg/日的範圍內。對於口服給藥， 優選提供片劑形式的組合物，其含有O.Ol、 0.05、 0.1、 0,5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15.0、 25.0、 50.0、 100、 150、 200、 250和500毫克活性 成分，.給予需要治療的患者的劑量可以根據症狀調整。本領域4支術人員可容易地確定最佳給藥劑量，最佳給藥劑量隨使 用的具體化合物、給藥模式、製劑濃度和疾病狀況的發展而定。此外， 與要治療的具體患者有關的因素，包括患者年齡、體重、膳食和給藥 時間，致使需要將劑量調節至合適的治療水平。有利的是，本發明化 合物可按單日劑量給藥，或可將總日劑量分為每日2次、3次或4次 的分劑量給藥。用於本說明書、尤其是用於流程和實施例的縮寫如下縮寫 含義Boc叔丁氧基羰基BOC-ON2-(叔丁氧基羰基氧基亞氨基)-2-苯基乙腈BuLi正丁基鋰t陽BuOH叔丁醇Cpd化合物LiOH氫氧化鋰min/h/d分鐘/1小時/幾小時/1天/幾天rt/RT室溫THF四氬p夫喃43TFA 三氟乙酸 TMSBr 溴三曱基矽烷一般合成方法本發明的代表性化合物可按下述一般合成方法合成，並在隨後的 流程中更具體地描述。因為所述流程為舉例性說明，所以不應將本發 明解釋為受表達的化學反應和條件限制。流程中所用的各種起始原料 的製備完全在本領域技術人員的技能範圍內。以下流程描述了 一般合成方法，由此可製備本發明的中間體和目 標化合物。另外的代表性化合物及其立體異構體、外消旋混合物、非 對映體和對映體可使用依據一般流程製得的中間體以及本領域技術 人員已知的其它材料、化合物和試劑合成。所有這樣的化合物及其立 體異構體、外消旋混合物、非對映體和對映體都包括在本發明範圍內。 因為所述流程為舉例性說明，所以不應將本發明解釋為受表達的化學 反應和條件限制。流程中所用的各種起始原料的製備完全在本領域技 術人員的技能範圍內。流程A流程A闡述了本發明代表性化合物的通用製備方法。使膦酸酯或亞膦酸酯陰離子(由其相應的膦酸酯或亞膦酸酯化合 物A2和有機金屬鹼如正丁基鋰製備)與在溶劑如THF中的異氰酸鹽化 合物A1反應，得到氨基膦酸酯或氨基亞膦酸酯化合物A3。本領域技 術人員會認識到，可利用常規化學轉化製備本發明的某些112和113取 代基。例如，對於其中W為氨基的化合物的製備，可在釔催化劑存在，可 使其中W為氨基的化合物與氰酸鹽等反應。其中W和W如前定義的化合物A2可按照已知方法(Katritsky等 人，Og. /Ve/ . /Voced 1990， 22(2), 209-213; J j附.CTzew. & c.， 2002， W《9386-9387;和CTzem. 1963， 9《3184-3194)製備，可由 市售可得的或已知的卣代烷基取代的雜芳基環製備。氟化R6化合物可按照本領域已知的方法製備，例如類似於在 Garabadzhia等人,Journal General Chemistry USSR, English translation, 1981， 1905-1910頁中所述方法的方法。化合物A3可用在溶劑如吡啶中的溴化三曱基矽烷去烷基化，之 後用稀HC1處理，得到化合物A4。流程B流程B顯示了4吏用在文獻C/ Ozem. 2002，似3-似《154-163; J!Ozew. Soc. 2002， "4, 9386-9387)中描述的方法製備 其中116為烷基或烯基取代基的化合物B3的方法。9 1.TFAH2N(CH2)3Si(OMe)3 96 1. MaH \ >化合物B2 (其中W不是氬)是已知的；其某些類似物可商購，或者可按照C/^m 1997， W (17) 2706-2725製備。另 一種製備這類 化合物(其中R4不是氫)的方法在文獻(Md. 1995， 3S(17)，3297-3312;Med C&w. 1999， 7' 2697-2704)中描述。h—p-h _2. Pd2(dba)36cH3，=烯基或 炔基化合物B2 (其中114為氫)按照在CAem.， 1997， W (17) 2706-2725中描述的方法製備。formula see original document page 46化合物B4與丙炔酸乙酯溶液(在存在溶劑如TEA和THF的情況 下)反應，提供化合物formula see original document page 46在催化劑(例如Pd(OAc)2和PPH3)和鹼性溶液(例如NaHC03的 DMF溶液)存在下，^使化合物B5反應，得到化合物B6。B6FT B2 RH使化合物B6與試劑溶液(例如在溶劑如CH2Cl2中的DIBAL-H) 反應，得到非分離的中間體，其隨後在催化劑溶液(例如在溶劑如ecu 中的PPh3Br2)存在下反應，得到化合物B2。FT B7 'R4使化合物B2與亞磷酸三乙酯溶液(在諸如無水曱苯的溶劑中)反 應，得到化合物B7，其按照流程A的方法前進，得到本發明的代表性化合物。使化合物B2與亞磷酸曱基二乙酯溶液(在諸如無水曱苯的溶劑中)反應，得到化合物B8，其按照流程A的方法前進，得到本發明的代表性化合物。流程C流程C闡述了本發明代表性化合物的通用製備方法，其中式(I) 的環A為芳基取代基，式(I)的n等於1 。PhO、々o .p、NC02H/ \ 3 OPhC2 ^R2 R2 乂N，R2 R3 " ONCOL R2 R3使a/p-不飽和的羧酸化合物Cl與疊氮磷酸二烷基酯 (phosphorazidic acid dialkyl ester)化合物C2反應，得到化合物C3。 化合物C3隨後可進行Curtius重排，得到異氰酸酯中間體化合物C4。R2 R3'NCO C4 R2 W將化合物C4與在質子惰性溶劑如THF和有機金屬鹼(如正丁基 鋰)的混合物中的膦酸酯或亞膦酸酯陰離子(使用得自流程A的化合物 C2或得自流程B的化合物B3)反應，得到氨基膦酸酯或氨基亞膦酸酯 化合物C5。化合物C5可用溴化三曱基矽烷去烷基化，之後用稀HC1處理，得到化合物C6。流程D流程D進一步闡述了本發明代表性化合物的製備，其中式(I)的Y 為雜芳基取代基。formula see original document page 48化合物D1 (其中R"為氫)是已知的，並市售可得。 化合物Dl可溶解在質子惰性溶劑中，用有才幾金屬^4如正-BuLi 處理，隨後與異氰酸酯化合物Al反應，得到化合物D2。化合物D2可與疊氮化鈉進行環加成反應，得到化合物D3<流程E流程E顯示了本發明代表性化合物的製備，其中式(I)的Y為磺酸。化合物B2可以用亞硫酸鈉處理，得到化合物El。然後化合物 El可用有機金屬鹼如異丙基溴化鎂處理，並與異氰酸酯化合物Al反 應，得到化合物E2。流程F流程F闡述了本發明代表性化合物的製備，其中式(I)的Y為羧薛OH H2C=C(CH3)2 /^0' F2F1 R"F3 FT化合物Fl可在酸性條件下與異丁烯反應，得到酯化合物F3<F3 RF4 FT然後可用強鹼如二乙基氨基鋰處理化合物F3，並進一步與異氰 酸酯化合物Al反應，得到化合物F4。F4 R4 F5 R4通過用TFA處理將化合物F4轉變為其相應的羧酸化合物F5。流程G流程G闡述了本發明代表性化合物的製備，其中式(I)的Y為羥 甲基。可在氫化物源如硼氫化鈉存在下將化合物Gl還原為伯醇，得到 曱醇化合物G2。流程H流程H闡述了本發明代表性化合物的製備，其中式(I)的Y為氨 基磺酸曱基。可用鹼如氫化鈉處理化合物G2,接著加入氨磺醯氯，得到化合 物Hl。流程I流程I闡述了本發明代表性化合物的通用製備方法，其中R3為如 本發明定義的在環A上的醯胺取代基。A、' 11NH2、N02BOC-ONNH,1213NHBOC可在鈀催化劑存在下，通過氫化還原二硝基取代的化合物Il,得到化合物I2,然後可用BOC-ON對其醯化，得到化合物I3。Et02C |4C02H可以用醯基氯化合物15醯化化合物14,得到化合物I6,接著皂 化化合物16 (使用諸如LiOH的試劑)，得到羧S吏化合物17。C02HNH2 A 、 13NHBOC可使用適宜的偶聯劑、活化劑和溶劑，通過將化合物13偶聯至 化合物17,製備化合物18。在酸性條件下除去化合物18的Boc保護 基，得到游離胺化合物I9。H02C用有機金屬鹼如正丁基鋰處理化合物A2,接著與二氧化碳反應51得到象化膦酸酯化合物110。formula see original document page 52
通過用亞硫醯二氯處理將化合物110轉變為其醯基氯，接著與胺 化合物I9縮合，得到醯胺化合物Ill。formula see original document page 52使用溴化三甲基矽烷去烷基化化合物Ill,並用HC1處理，得到 化合物112。
流程J
流程J闡述了製備本發明的代表性化合物的方法。formula see original document page 52
可在氫化物源存在下，將其中R3為烷氧基羰基取代基的化合物 Jl還原為相應的醇化合物J2 。可將化合物J2氧化為醛化合物J3。
使化合物J3與Wittig試劑反應，得到烯烴化合物J4。
可在如上文所述的適宜偶聯劑存在下，使化合物J5與胺如苄胺 偶聯，得到醯胺化合物J6。可使用先前在流程A中描述的程序去烷基化化合物J6,得到化
合物J7。
或者，其中Rs為烷氧基或-C(0)NRHR^的本發明其它化合物可 來源於化合物J2。可使用本領域技術人員已知的試劑和方法烷基化化 合物J2的羥基，得到其中R3為烷氧基的化合物。
或者，化合物J2的羥基可與本領域技術人員已知的多種醯化試 劑如異氰酸酯反應，得到其中R 為氨基曱酸酯的本發明化合物。
流程K
流程K描述了製備本發明的代表性化合物的方法。
如在流程K中所示，可在氫化物源存在下，在酸性條件下使化合 物J3與多種胺反應，得到化合物Kl 。
通過在流程A中描述的方法去烷基化化合物Kl,得到化合物K2。
流程L
在流程L中顯示了本發明的代表性化合物的製備，其中R 為如 前定義的-C(O)Cy,所述Cy通過氮原子連接。可在鹼性條件下皂化化合物Jl,得到化合物L1 (其中環A為苯 基或萘基)。
化合物L2可與取代的胺(其中Cy如前定義)反應，得到化合物L3。
使用前述方法去烷基化化合物L3,得到化合物L4。
流程M
流程M闡述了製備本發明的代表性化合物的方法，其中R5和R' 是如本文定義的適宜取代的烷氧基取代基。02N
可在MSNT (l-(l,3,5-三曱基苯-2-磺醯基)-3-硝基-l,2,4-三唑)存在 下，使其中R/為氫和W為羥基的式Ml的化合物與適宜取代的醇偶 聯，得到式M2的化合物，其中RS為取代的烷基，且W為如本文定 義的取代的烷氧基。
或者，可使用適宜取代的烷基化劑精心製備式M1的化合物，得 到本發明的化合物，其中膦酸的任一個或兩個羥基被烷基化。在此情 況下的烷基化劑為烷基取代基，其如對R"或R"斤定義的任選地被取 代，所述烷基取代基被離去基團取代。離去基團被定義為針對親核置 換被活化的取代基，包括滷化物、曱苯磺酸鹽等。
流程N
流程N闡述了本發明代表性化合物的製備，其中W和R6 (當R6 為烷氧基時)與它們 一起連接的原子一起形成單環。
Rc-CH2OP(CI)2, N1 TEA 6
N2 、
可用二氯亞磷酸酯(dichlorophosphite)(其中Rc為千基或低級烷基 -)處理式Nl的二醇(其中s為0、 1或2),形成式N2的環膦酸酯。
56可使用對流程A所述的方法，將式N3的化合物精心製備成式
N4的化合物。
具體的合成實施例
陳述以下實施例以幫助理解本發明，這些實施例無意且不應視為 以任何方式限定後附權利要求書中描述的本發明。所述中間體也可用 於隨後的實施例，以產生本發明的其它化合物。沒有進行任何嘗試來 優化在任何反應中獲得的收率。本領域技術人員應知曉如<可通過反應 時間、溫度、溶劑和/或試劑的常規改變來提高所述收率。
所有化學品都得自供應商，使用時不再進一步純化。用Me4Si作 內標，在Bruker AC 300B (300 MHz質子)或Bruker AM-400 (400 MHz質子)光譜儀上記錄&和13C NMR圖譜(s =單峰，d =雙峰，m =多峰，t =三峰，br =寬峰)。ES-MS在Micromass⑧質譜儀或Agilent HPLC質譜儀上記錄。TLC用Whatman 矽膠板進行。製備型
TLC用Analtecl^錐形矽膠GF板進行。製備型HPLC分離在使用 Phenomenex Kromasil 100A C18柱(25 cm><21.2 mm) 的Gilson⑧HPLC上進行，該柱使用CH3CN"K/0.2% TFA的梯度；分析型HPLC分離在Supelco ABZ+Plus柱(5 cmx2.1 mm)或YMC J，Sphere H80 S4柱(5 cmx2 mm)上進行，在Hewlett Packard 1100 UV 檢測器上於220 nm和254 nm進行檢測。所用梯度為10%-90% CH3CN/ 水/0.1。/。TFA， 6分鐘。報告的純度百分比數據基於220 nm數據。微 量分才斤由Robertson Microlit Laboratories, Inc.進4亍。
實施例1-膦酸(化合物1) 按照在JCAew.， 1997, W (17) 2706-2725中所述的方法如下 製備化合物Id:
在TEA和THF存在下，使化合物la與丙炔酸乙酯於室溫反應, 得到化合物lb。
在Pd(OAc)2和PPH3和鹼NaHC03的DMF溶液存在下，使化合 物lb於110。C反應16小時，得到化合物lc。
Pd(OAc)2, O
PPh3, NaH(io3, DMF
58D舊AL-H, 0
PPh3Br2， CCI4
在-78。C使化合物lc與DIBAL-H的012(:12溶液反應，並使其升 溫至室溫，得到未分離的中間體。於-0。C在PPh3Br2和CCU存在下使 中間體反應，得到化合物ld。
向化合物Id (0.29 g; 1.36 mmol)的10 mL無水曱苯::容液加入亞膦 酸三乙酯(1.35mL; 7.8 mmol),回流加熱溶液總共23小時。在高真空 (< 0.5毫託)下於90°C濃縮反應物。粗產物通過快速柱(EtOAc/庚烷梯 度)純化，得到為澄清粘性油狀物的0.30g化合物le(HPLC: 100%3.09 分鐘；MS(ES): MH+-269)。
在Ar下於-78。C向正丁基鋰(1.49 mmol)在7 mL無水THF中的溶 液滴加化合物le (0.30 g; 1.10 mmol)在7 mL無水THF中的溶液。將 黃色溶液於-78。C攪拌45分鐘，滴加2-萘基異氰酸酯化合物lf (0.20 g; 1.21 mmol)在7 mL無水THF中的混合物。4吏反應物在乾冰/丙酮浴中 緩慢溫熱2小時，然後用飽和水性NH4C1 (2 mL)猝滅。將混合物升溫至玄溫，加入水，直至出現2個澄清層。分離各層，用5 mL EtOAc 萃取水性部分3次。用10 mL鹽水洗滌合併的有機物1次，並經Na2S04 乾燥。過濾混合物，有機物在減壓下濃縮，將粗產物與MeCN研磨， 得到為白色固體狀的化合物lg (0.29 g)。 HPLC: 100% 3.93分鐘保留 時間；MS(ES): MH+ = 438。
以15分鐘間隔分三份向化合物lg (0.29 g; 0.65 mmol)的5 mL無 水吡咬溶液加入TMS-Br (0.69 mL; 5.24 mmol)。在90分鐘總反應時 間後，濃縮反應混合物，加入MeOH和1 NHC1,得到澄清溶液。濃 縮該溶液，殘餘物在1NHC1中攪拌1小時。收集固體，在N2下在過 濾漏鬥中乾燥，然後重懸浮在MeCN中，攪拌45分鐘，然後收集。 以相同方式由濾過液分離第二茬產物，將合併的產物懸浮在少量 MeOH中，加入緩血酸胺(l當量；63mg)，產生澄清溶液。過濾溶液, 在減壓下濃縮，由含有少量EtOAc的MeCN重結晶粗鹽，得到為白 色粉末狀的化合物1。 HPLC: 3.75分鐘保留時間；MS (ES) MH+ = 382; !H NMR (DMSO-d6) S 4.30 (d, 1H, J = 21.8 Hz), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, IH)， 7.32-7.45 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.26 (d, 1H, J = U Hz), 11.44 (s, IH)。
u:領域技術人員已知的適宜的起始原 料、試劑和條件，可製備代表本發明的其它化合物或其對映體、非對 映體、多晶型物或藥學上可接受的鹽
化合物 名稱
2 [(5-曱基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-甲基]-膦酸
3 [(5-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-膦酸
4 [(6-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-甲基]-膦酸
5 [(5,7-二溴-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-膦酸
6 [(5,7-二溴-6-曱基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱 基]-膦酸
7 [(5,7-二溴-6-甲氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基> 曱基]-膦酸
8 [(5-氯-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-膦酸
9 [(4-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-膦酸
10 [(5-淡-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-甲基]-膦酸
11 [(7-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-膦酸
12 [(5-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-膦酸
13 [苯並呋喃-3-基-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-曱基-次膦酸
14 曱基-[(5-曱基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-
次膦酸
15 [(5-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-曱基 -次膦酸
16 [(6-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-曱基 -次膦酸化合物 名稱
17 [(5,7-二溴-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-甲基]-曱基 -次膦酸
18 [(5,7-二溴-6-曱基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱 基]-曱基-次膦酸
19 [(5,7-二溴-6-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-甲基]-曱基-次膦酸
20 [(5-氯-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-甲基-次
膦酸
21 [(4-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱基-
次膦酸
22 [(5-溴-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱基-次
膦酸
23 [(7-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-甲基 -次膦酸
24 [(5-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘_2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱基_
次膦酸
生物實驗實施例
本發明化合物作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，尤其是作為胃促胰酶抑 製劑用於治療炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導的病症的用途可按本文 中所述方法測定。
實施例1
SW化的水解測定
使用人皮膚胃促胰酶(Cortex Biochem)、 顯色底物 (Suc-Ala-Ala-Pra-Phe-pNa)(Bachem)的水性緩沖液(450 mM Tris, 1800mM NaCl， pH 8.0)和微量讀板器(Molecular Devices),通過分光光度法 測量酶催化水解速率。通過固定酶和底物濃度(IO nM酶，0.7 mM底 物)，並改變抑制劑濃度，進行ICs。實驗。在加入酶時，在有和無抑制 劑存在下，在37。C保持30分鐘，用軟體程序Softmax (Molecular Devices)監測405 nM處的吸光度變化。通過對比不含抑制劑和含抑制 劑的樣品的初始反應斜率，計算抑制百分率。
用四參數擬合邏輯模型測定為胃促胰酶抑制劑的化合物1的IC50
值(2.54 ± 0.56 nM; N = 4)。
儘管前述說明書教導了本發明的原則，並提供實施例進行舉例性 說明，但要理解的是，本發明的實施包括所有通常的變化、改變和/ 或修改，這類變化、改變和/或修改在以下的權利要求書及其等同方案 的範圍內。
權利要求
1.一種下式(I)的化合物及其對映體、非對映體、多晶型物或藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫和C1-4烷基；環A選自芳基、雜芳基、苯並稠合雜環基、環烷基和苯並稠合環烷基；R2為獨立選自以下的1-3個取代基氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-OCH2-C2-6烯基、C1-6烷硫基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、滷素、羥基和硝基，其中，當環A為雜芳基或苯並稠合雜環基時，R2任選地為氧代，其中任何含芳基的R2取代基都任選地被獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、滷素、羥基和硝基，和其中任何前述含C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基的R2取代基都任選地被獨立選自以下的取代基取代-NR11R12、芳基、雜芳基、1-3個滷族原子和羥基；R11和R12獨立地為氫；任選地被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基或-NR15R16取代的C1-6烷基；或芳基；R15和R16為獨立選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基；任選地，R15和R16各自與它們連接的原子一起形成5元至7元環；R3為獨立選自以下的1-3個取代基氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-OCH2(C2-6)烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-(NC(＝O))2NH2、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)NR19R20、-C(＝O)O芳基、-C(＝O)O雜芳基、-CO2H、脲基、滷素、羥基、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜芳基氧基和芳氧基，其中任何前述含C1-6烷基或C1-6烷氧基的R3取代基均任選地被獨立選自以下的1-3個取代基取代-NR21R22、-NH(環烷基)、-N(C1-6烷基)(環烷基)、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、-NHC(O)-C1-6烷基-C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、羥基、滷素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)Cy，其中任何前述含C2-6烯基和C2-6炔基的R3取代基均任選地被芳基或-C(＝O)NR27R28取代，和其中R3的芳基、雜芳基和環烷基取代基任選地被獨立選自R14的1-3個取代基取代；R14獨立為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、滷素、羥基或硝基；其中每個含C1-6烷基-或C1-6烷氧基的R14取代基任選地在末端碳原子上被選自-NR29R30、芳基、雜芳基、1-3個滷族原子或羥基的取代基取代；R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26為獨立選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基和芳基各自任選地被羥基、芳基、芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；任選地，R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24或者R25和R26各自與它們連接的原子一起形成5元至7元環；R27和R28獨立為氫；任選地被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；任選地，R27和R28各自與它們連接的原子一起形成5元至7元環；R29和R30獨立為氫、C1-6烷基或芳基，其中C1-6烷基任選地被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2，、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代，任選地，R29和R30各自與它們連接的原子一起形成5元至7元環；Cy為雜環基，其任選地被選自以下的取代基取代氧代、C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、雜芳基和雜環基，其中任何含芳基的Cy取代基的芳基部分任選地被獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、滷素、羥基、NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基的1-3個取代基取代，和其中雜環基任選地被芳基、1-3個滷族原子或者1-3個氧代取代基取代；並且雜環基任選地與所述Cy螺稠合；n為0或1；W為O或S；X為氫或C1-3烷基；Y獨立選自被-OSO2NH2或羥基取代的C1-6烷基；SO3H、CO2H、雜芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6；前提是當Y為CO2H時，環A必須是雙環體系；R5選自氫、C1-6烷基和芳基，其中C1-6烷基任選地被NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、1，3-二氧雜環戊烷-2-基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1-3個滷族原子或羥基取代，和其中芳基任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、滷素、羥基或硝基取代，任選地，當R6為C1-8烷氧基時，R5和R6各自與它們連接的原子一起形成5-8元單環；R6選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、雜芳基、芳基和羥基，其中C1-8烷基、C1-8烷氧基和C2-8烯基任選地被選自以下的取代基取代C1-6烷氧基、芳基、雜環基、雜芳基、NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1-3個滷族原子和羥基，其中當R6為C1-8烷基時，所述C1-8烷基任選地被選自至多3個氯原子或至多7個氟原子的滷素取代，和其中R6的雜芳基和芳基取代基任選地被獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、滷素、羥基和硝基；R4為選自以下的1-3個取代基氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、滷素、羥基、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代和氰基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基各自任選地被-NR33R34、芳基、雜芳基、環烷基、1-3個滷族原子或羥基取代，和其中芳基和雜芳基各自任選地被獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、1-3個滷族原子、羥基和硝基；R31、R32、R33和R34為獨立選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基任選地被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代，任選地，R31和R32或R33和R34各自與它們連接的原子一起形成5-7元環。
2. 權利要求l的化合物，其中環A為萘基，且n為0。
3. 權利要求l的化合物，其中R1、 R2、 RS和X各自為氫，W為0。
4. 權利要求1的化合物，其中Y獨立地為S03H或P(=0)OR5R6。
5. 權利要求4的化合物，其中Y為P(=0)OR5R6。
6. 權利要求1的化合物，其中RS為氫或Q-6烷基。
7. 權利要求6的化合物，其中RS為氫或曱基。
8. 權利要求1的化合物，其中W選自Cw烷基和羥基。
9. 權利要求8的化合物，其中R^選自甲基和羥基。
10. 權利要求1的化合物，其中R"為1-3個選自氫、Cw烷基、 d-6烷氧基、卣素和羥基的取代基。
11. 權利要求10的化合物，其中R"為1-3個選自氫、氯、溴、 羥基、甲基和甲氧基的取代基。
12. —種下式(Ia)的化合物及其對映體、非對映體、多晶型物或藥 學上可接受的鹽其中環A為芳基； n為0或1; R5選自氫和Cw烷基； W選自d.s烷基和羥基；W為選自氫、C"烷基、Cw烷氧基、卣素和羥基的1-3個取代基。
13. 權利要求12的化合物，其中環A為萘基，且n為0。
14. 權利要求12的化合物，其中RS為氫或曱基。
15. 權利要求12的化合物，其中W選自曱基和羥基。
16. 權利要求12的化合物，其中R"為選自氫、氯、溴、羥基、 曱基和甲氧基的1-3個取代基。
17. —種選自以下的化合物或其對映體、非對映體、多晶型物或 藥學上可接受的鹽[苯並呋喃-3-基-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-膦酸，[(5-曱基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-膦酸， [(5-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-膦酸， [(6-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-膦酸， [(5,7-二溴-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-膦酸，[(5，7-二溴-6-甲基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-膦酸，[(5，7-二溴-6-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基〗-膦酸，[(5-氯-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-膦酸，[(4-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-膦酸，[(5-溴-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-膦酸，[(7-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-膦酸，[(5-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-膦酸，[苯並呋喃-3 -基-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-甲基-次膦酸，甲基-[(5-曱基-苯並呋喃-3-基)-(萘_2-基氨基甲醯基)-曱基]-次膦 酸，[(5-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-甲基-次[(6-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-曱基]-曱基-次膦酸，[(5,7-二溴-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱基-次膦酸，[(5,7-二溴-6-曱基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱[(5，7-二溴-6-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱基-次膦酸，[(5-氯-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-甲基-次膦酸，[(4-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱基-次膦 酸，[(5-澳-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-曱基]-曱基-次膦酸，[(7-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱醯基)-甲基]-曱基-次膦酸5 和[(5-羥基-苯並呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲醯基)-甲基]-曱基-次膦 酸。
18. —種包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體的組合
19. 一種包含權利要求12的化合物和藥學上可接受的載體的組 合物。
20. 權利要求1的化合物在製備用於治療炎性病症或胃促胰酶介 導的病症的藥物中的用途。
21. 權利要求20的用途，其中所述病症選自過敏性鼻炎、病毒 性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、牛皮癬、關節 炎、再灌注損傷、局部缺血、高血壓、心肥大性心肌梗塞、與心肌梗 塞和心臟肥大有關的心力衰竭損害、動脈硬化、結節病、血管狹窄或 再狹窄、肺纖維化、腎纖維化、肝臟纖維化、手術後粘連形成、系統 性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、類風溼性關節炎、大皰性類天皰瘡和動脈 粥樣硬化。
22. 權利要求21的用途，其中所述病症選自過每文性鼻炎、哮喘、 慢性阻塞性肺病、支氣管炎、肺氣胂、急性肺損傷、與心肌梗塞和心 髒肥大有關的心力衰竭損害。
23. 權利要求22的用途，其中所述病症選自過敏性鼻炎、哮喘 以及心肌梗塞和心臟肥大有關的心力衰竭損害。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物，或其對映體、非對映體、多晶型物或藥學上可接受的鹽，和製備所述化合物及其組合物、中間體以及衍生物的方法，以及用於治療炎性病症或絲氨酸蛋白酶介導的病症的方法。
文檔編號C07D307/80GK101558053SQ200780046373
公開日2009年10月14日 申請日期2007年10月18日 優先權日2006年10月18日
發明者B·E·馬利亞諾夫, E·鮑威爾, L·德加拉維拉, M·J·豪金斯, M·N·格雷科 申請人:詹森藥業有限公司