一種具有補血調經作用的四物湯方軟膠囊及其製備方法
2023-12-08 10:17:06
專利名稱：一種具有補血調經作用的四物湯方軟膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種中成藥新製劑，更具體地說，涉及一種以熟地黃、白芍、當歸、川芎四種中草藥提取物為原料的四物湯方軟膠囊及其製備方法。
背景技術：
四物湯方來源於宋代《太平惠民和劑局方》，由熟地黃、白芍、當歸、川芎4味中藥組成。具有補血、活血、調經的功能，用於一切營血虛滯，婦人月經不調、臍腹作痛及崩中漏下、血瘕塊硬、舌淡苔白等證。四物湯方是補血的常用方劑，也是調經的基本方劑。四物湯方用於痛經、月經不調、流產、不孕症、胎位不正、盆腔炎、血管神經性頭痛、低鈣性抽搐症、腎炎等多種疾病的治療，取得了良好的效果[梁乾德，等.天津中醫藥，2003；20(5)83]。目前臨床上使用的四物湯方成藥劑型僅有合劑和顆粒劑。但合劑存在如下不足之處(1)穩定性差，影響藥品質量當歸和川芎的主要有效部位之一揮髮油，在水溶液中極不穩定。有研究[田亞琴，等.上海中醫藥雜誌，2003；37(7)49]表明川芎蒸餾液在室溫下保存90天，蒸餾液的吸收度(含量)下降了31％。當歸和川芎的揮髮油中含量最高(30-80％)、藥理活性最強的成分藁本內酯，在室溫條件下，尤其在水溶液中極易發生異構化反應等而分解，藁本內酯分解後的川芎揮髮油藥理作用明顯下降甚至消失[石力夫，等.中國藥理學與毒理學雜誌，1995；9(2)157]，從而影響藥品質量；(2)久置易產生沉澱；(3)攜帶運輸不方便；(4)當歸和川芎的揮髮油，具有特殊臭味，對胃腸道有一定的刺激性，患者不易接受。因此，四物湯方製成合劑劑型不太合理。而四物湯方顆粒劑一次服用量為10g，服用量大；有效物質含量低，輔料含量80％以上；需要用水衝服，服用不便。臨床上迫切需要質量穩定、療效確切、服用量小、服用方便的四物湯方製劑。目前尚無四物湯方軟膠囊劑型的研製報導。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的不足，提供一種四物湯方軟膠囊，將四物湯方以軟膠囊劑形式口服給藥，服用量小、服用方便，並且可較好地保證藥物的穩定性和療效。
本發明的另一目的在於提供上述四物湯方軟膠囊的製備方法。
本發明提供的四物湯方軟膠囊，由內容物和囊殼兩部分構成，其中內容物材料的組成及其重量比例為四物湯方提取物∶當歸和川芎的揮髮油∶溶劑∶表面活性劑∶抗氧劑∶助懸劑＝120～350∶3～30∶100～500∶4～50∶1～8∶2.5～40；囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶增塑劑∶水∶遮光劑∶泥泊金＝90～120∶20～60∶40～115∶0.1～9.8∶0.3～3.5。
本發明所述的四物湯方提取物和當歸和川芎的揮髮油是以四物湯方配方的組成及其重量比例當歸∶川芎∶白芍∶熟地黃＝1～4∶1～4∶1～4∶1～6為原料，按如下工藝製備取當歸和川芎蒸餾提取揮髮油，即得當歸和川芎的揮髮油；蒸餾後的水溶液另器收集，藥渣與白芍、熟地黃照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(中國藥典2000年版，附錄IO)，用蒸餾後的水溶液配成50％乙醇溶液作溶劑，浸漬24小時後進行滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇、濃縮至相對密度為1.10-1.38，噴霧乾燥或減壓乾燥，粉碎成細粉，即製得四物湯方提取物。
本發明所述的當歸和川芎的揮髮油也可以採用二氧化碳超臨界萃取法從當歸和川芎中提取，提取揮髮油後的當歸和川芎藥渣與熟地黃、白芍合併，以40～80％的乙醇為溶劑採用回流法或滲漉法提取製備四物湯方提取物。
在本發明中，所述的溶劑為液態聚乙二醇、植物油、異丙醇、甘油、丙二醇中的一種或幾種，其中的植物油可以是大豆油、花生油、玉米油、沙棘油、葵花子油、精練菜籽油、麻油、橄欖油、茶油中的一種或幾種；所述的表面活性劑為吐溫類、司盤類、泊洛沙姆、磷脂類中的一種或幾種；所述的抗氧劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、異Vc鈉、維生素C、二丁基羥基甲苯中的一種或幾種；所述的助懸劑劑為蜂蠟、油蠟混合物、固體聚乙二醇之一種；所述的增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩種；所述的遮光劑為二氧化鈦、色素中的一種或兩種；所述的泥泊金為常用的防腐劑，是指泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯、泥泊金苄酯、泥泊金苯酯中的一種或幾種混合使用。
上述四物湯方軟膠囊的製備方法，包括以下步驟(1)取助懸劑、抗氧劑、表面活性劑置部分溶劑中，加熱、攪拌至分散混勻後，再加入到預熱至35～50℃的剩餘溶劑中，混勻，得混合液A；
(2)取當歸和川芎的揮髮油，加入到混合液A中，充分混勻，得混合液B；(3)取四物湯方提取物，加入到混合液B中，充分混勻後，過膠體磨磨勻，得內容物；(4)取明膠、增塑劑和水，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入泥泊金、遮光劑，混勻，抽真空脫氣後，50～80℃保溫待用，用得膠皮液；(5)取上述內容物和膠皮液，用軟膠囊生產設備壓製成型，乾燥，即製得本發明軟膠囊。
本發明的有益效果1、提高了穩定性本發明選用軟膠囊劑作為四物湯方的新劑型，克服了現有四物湯方合劑劑型所存在的穩定性差的缺陷。因為在合劑中的水溶液狀態下，前已述及，當歸和川芎揮髮油的主要成分藁本內酯極不穩定，易發生氧化、水解、降解等多種反應而分解，導致含量下降、藥效降低。而在軟膠囊中，藁本內酯基本上是在無水或含水量很低的油性或非水基質的狀態下存在，並且在本發明配方中加入的抗氧劑和遮光劑的雙重保護之下，因而穩定性大大提高。
2、減小了服用劑量。現有的合劑，一次服用10ml，現有的顆粒劑一次服用10g；而本發明的軟膠囊劑一次服用4-5粒，服用量大大減小。
3、服用方便，易於攜帶運輸和貯存。
4、劑型新穎、外觀美潔，患者易於接受。
5、本發明軟膠囊中，加入了表面活性劑如吐溫、磷脂，使揮髮油、藥物等能均勻分散於基質(溶劑)中，呈乳化或混懸狀態，從而減小了對胃腸道的刺激。
6、本發明製備方法簡單，生產的四物湯方軟膠囊有很好的穩定性，療效確切，服用方便，服用量小，具有補血、活血、調經的功能，對於一切營血虛滯、月經不調等婦科疾病具有很好的治療效果。
實施例1 四物湯方提取物、當歸和川芎的揮髮油的製備原料配方當歸500g、川芎500g、白芍500g、熟地黃500g。
製法(1)取當歸和川芎，加15倍量的水蒸餾提取揮髮油8小時，收集揮髮油，即得當歸和川芎的揮髮油；蒸餾後的水溶液另器收集，藥渣備用；(2)取上述藥渣，與白芍、熟地黃照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(中國藥典2000年版，附錄IO)，用上述蒸餾後的水溶液配成50％乙醇溶液作溶劑，浸漬24小時後進行滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇、濃縮至相對密度為1.23，噴霧乾燥，即製得四物湯方提取物。
實施例2 四物湯方提取物、當歸和川芎的揮髮油的製備原料配方當歸400g、川芎400g、白芍500g、熟地黃700g。
製法(1)取當歸和川芎，加13倍量的水蒸餾提取揮髮油6小時，收集揮髮油，即得當歸和川芎的揮髮油；蒸餾後的水溶液另器收集，藥渣備用；(2)取上述藥渣，與白芍、熟地黃照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(中國藥典2000年版，附錄IO)，用上述蒸餾後的水溶液配成60％乙醇溶液作溶劑，浸漬28小時後進行滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇、濃縮至相對密度為1.38(60℃)，減壓乾燥，粉碎成細粉，即製得四物湯方提取物。
實施例3 四物湯方提取物、當歸和川芎的揮髮油的製備原料配方當歸500g、川芎500g、白芍500g、熟地黃500g。
製法(1)取當歸和川芎，用超臨界二氧化碳萃取法提取揮髮油，即得當歸和川芎的揮髮油，提取揮髮油後的當歸和川芎藥渣與熟地黃、白芍合併，以55％的乙醇為溶劑回流提取2次，每次10倍量溶劑、2小時，合併提取液，減壓回收乙醇、濃縮至相對密度為1.36(55～60℃)，減壓乾燥，粉碎成細粉，即製得四物湯方提取物。
實施例4 四物湯方軟膠囊的製備內容物材料四物湯方提取物225g、當歸和川芎的揮髮油4.2ml、大豆油265g、吐溫80 8g、亞硫酸氫鈉1g、二丁基羥基甲苯3g、蜂蠟5g。
囊殼材料明膠100g、甘油45g、水90g、二氧化鈦6g、薑黃色素0.6g、泥泊金丙酯1.5g。
製備方法(1)取吐溫80、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、蜂蠟，置100g大豆油中，加熱、攪拌至分散混勻後，再加入到預熱至50℃的剩餘大豆油中，混勻，得混合液A；(2)取當歸和川芎的揮髮油，加入到混合液A中，充分混勻，得混合液B；(3)取四物湯方提取物，加入到混合液B中，充分混勻後，過膠體磨磨勻，得內容物；(4)取明膠、甘油和水，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入泥泊金丙酯、二氧化鈦、薑黃色素，充分混勻，抽真空脫氣後，60℃保溫待用，用得膠皮液；(5)取上述內容物和膠皮液，用軟膠囊生產設備壓製成型，乾燥，即製得本發明四物湯方軟膠囊。
實施例5 四物湯方軟膠囊的製備內容物材料四物湯方提取物120g、當歸和川芎的揮髮油5.2ml、玉米油250g、吐溫80 5g、泊洛沙姆10g、異Vc鈉3.3g、油蠟混合物7g。
囊殼材料明膠110g、甘油35g、水100g、日落黃1.2g、泥泊金甲乙酯2g。
製備方法(1)取吐溫80、泊洛沙姆、異Vc鈉、油蠟混合物，置110g玉米油中，加熱、攪拌至分散混勻後，再加入到預熱至45℃的剩餘玉米油中，混勻，得混合液A；(2)取當歸和川芎的揮髮油，加入到混合液A中，充分混勻，得混合液B；(3)取四物湯方提取物，加入到混合液B中，充分混勻後，過膠體磨磨勻，得內容物；(4)取明膠、甘油和水，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入泥泊金甲乙酯、日落黃，充分混勻，抽真空脫氣後，65℃保溫待用，用得膠皮液；(5)取上述內容物和膠皮液，用軟膠囊生產設備壓製成型，乾燥，即製得本發明四物湯方軟膠囊。
實施例6 四物湯方軟膠囊的製備內容物材料四物湯方提取物210g、當歸和川芎的揮髮油11.3ml、沙棘油275g、吐溫80 8g、大豆磷脂32g、二丁基羥基甲苯5.4g、蜂蠟9g。
囊殼材料明膠100g、山梨醇10g、甘油30g、水80g、二氧化鈦5g、胭脂紅3g、泥泊金丁酯1.5g。
製備方法(1)取吐溫80、大豆磷脂、二丁基羥基甲苯、蜂蠟，置100g沙棘油中，加熱、攪拌至分散混勻後，再加入到預熱至50℃的剩餘沙棘油中，混勻，得混合液A；(2)取當歸和川芎的揮髮油，加入到混合液A中，充分混勻，得混合液B；(3)取四物湯方提取物，加入到混合液B中，充分混勻後，過膠體磨磨勻，得內容物；(4)取明膠、山梨醇、甘油和水，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入二氧化鈦、胭脂紅、泥泊金丁酯，充分混勻，抽真空脫氣後，70℃保溫待用，用得膠皮液；(5)取上述內容物和膠皮液，用軟膠囊生產設備壓製成型，乾燥，即製得本發明四物湯方軟膠囊。
本發明軟膠囊穩定性試驗一、樣品本發明軟膠囊，36粒/瓶。四物合劑(按《中國藥典》2000年版一部「四物合劑」的製法新制，經檢驗符合規定)，10支/盒，10ml/支。
二、方法室溫留樣考察法；考察時間3個月，定時取樣測定含量。考察指標藁本內酯含量。
三、藁本內酯含量測定的方法與結果按文獻[王愛武，等.中國醫院藥學雜誌，2003；23(1)32]方法進行含量測定。
1、儀器CS9301型雙波長薄層掃描儀。定量毛細管；紫外分析儀。
2、對照品溶液的製備精密稱取藁本內酯1.0mg，用無水乙醇定容至2ml容量瓶中，即得。
3、供試品溶液的製備精密稱取本發明軟膠囊內容物1g，精密加入無水乙醇20ml，超聲10分鐘，密閉放置12小時後，離心，取上清液置於20ml量瓶中，定容至刻度，作為本發明軟膠囊供試品溶液。另精密量取四物合劑4ml，用乙醚萃取3次，10ml/次。合併萃取液，揮幹，用無水乙醇定容於20ml容量瓶中，即得四物合劑供試品溶液。
4、層析條件精密吸取上述3種溶液各5ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以石油醚∶醋酸乙酯(95∶0.5)為展開劑，上行展開，取出，晾乾，在紫外燈365nm下定位斑點。供試品溶液、對照品溶液在相同的Rf值處，均呈亮藍色螢光斑點。
5、掃描條件雙波長反射鋸齒法掃描，燈源為D2燈，λs＝270nm，λR＝370nm，狹縫0.4×0.4，Sx＝3，X＝12mm，Y＝14mm。
6、樣品含量測定精密吸取各供試品溶液5ul、對照品溶液3ul、1ul，分別交叉點於同一矽膠G薄層板上，按照上述條件操作，採用外標兩點法計算樣品中藁本內酯含量，結果見表1。
表1 本發明軟膠囊中藁本內酯穩定性放置時間 0個月 1個月 2個月 3個月四物合劑(mg/ml) 1.62 1.45 1.28 1.03本發明(mg/g) 7.22 7.16 7.14 7.02由上表可見，本發明軟膠囊在室溫下留樣三個月以後，藁本內酯含量為7.02mg/g，含量僅下降2.77％；而四物合劑室溫下留樣三個月以後，藁本內酯含量為1.03mg/ml，下降了36.42％，表明本發明軟膠囊劑的穩定性明顯優於四物合劑。
權利要求
1.一種四物湯方軟膠囊，由內容物和囊殼兩部分構成，其特徵在於所述的內容物材料的組成及其重量比例為四物湯方提取物∶當歸和川芎的揮髮油∶溶劑∶表面活性劑∶抗氧劑∶助懸劑＝120～350∶3～30∶100～500∶4～50∶1～8∶2.5～40；囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶增塑劑∶水∶遮光劑∶泥泊金＝90～120∶20～60∶40～115∶0.1～9.8∶0.3～3.5。
2.根據權利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特徵在於所述的溶劑為液態聚乙二醇、植物油、異丙醇、甘油、丙二醇中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特徵在於所述的表面活性劑為吐溫類、司盤類、泊洛沙姆、磷脂類中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特徵在於所述的抗氧劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、異Vc鈉、維生素C、二丁基羥基甲苯中的一種或幾種。
5.根據權利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特徵在於所述的助懸劑劑為蜂蠟、油蠟混合物、固體聚乙二醇之一種。
6.根據權利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特徵在於所述的增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩種。
7.根據權利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特徵在於所述的遮光劑為二氧化鈦、色素中的一種或兩種。
8.權利要求1所述的四物湯方軟膠囊的製備方法，包括以下步驟(1)取助懸劑、抗氧劑、表面活性劑置部分溶劑中，加熱、攪拌至分散混勻後，再加入到預熱至35～50℃的剩餘溶劑中，混勻，得混合液A；(2)取當歸和川芎的揮髮油，加入到混合液A中，充分混勻，得混合液B；(3)取四物湯方提取物，加入到混合液B中，混勻後，過膠體磨磨勻，得內容物；(4)取明膠、增塑劑和水，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入泥泊金、遮光劑，混勻，抽真空脫氣後，50～80℃保溫待用，用得膠皮液；(5)取上述內容物和膠皮液，用軟膠囊生產設備壓製成型，乾燥，即製得本發明軟膠囊。
9.根據權利要求1-8所述的四物湯方軟膠囊，其特徵在於採用水蒸氣蒸餾法或二氧化碳超臨界萃取法從當歸和川芎中提取當歸和川芎的揮髮油，再用4～80％的乙醇從當歸和川芎的藥渣、熟地黃、白芍中提取四物湯方提取物。
全文摘要
本發明公開了一種具有補血調經作用的四物湯方軟膠囊，由內容物和囊殼兩部分組成，其中內容物由熟地黃、白芍、當歸、川芎四味中藥組成的四物湯方提取物、當歸和川芎的揮髮油、溶劑、表面活性劑、抗氧劑和助懸劑構成；囊殼是由明膠、增塑劑、水、遮光劑和防腐劑泥泊金構成。本發明還公開了該軟膠囊的製備方法。本發明製備方法簡單，生產的四物湯方軟膠囊有很好的穩定性，療效確切，服用方便，具有補血、活血、調經的功能，對於一切營血虛滯、月經不調等婦科疾病具有很好的治療效果。
文檔編號A61P13/12GK1600360SQ20041002776
公開日2005年3月30日 申請日期2004年6月24日 優先權日2004年6月24日
發明者陳志成 申請人:陳志成