鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸及其製備方法
2023-11-06 13:29:52
專利名稱：：鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸及其製備方法，屬於醫藥
技術領域：
。糖尿病在全世界已被認為是繼腫瘤、心腦血管疾病後的第三大危害人類健康的"殺手"。目前，全世界已確診的糖尿病的患者約為1.5億，據預測到2025年將達10億。據統計，世界上糖尿病的發病率為3%~5%，50歲以上的人平均發病率為10%。有關資料顯示，我國有3000多萬糖尿病患者，每年新增150~200萬患者，而其中II型糖尿病患者佔90%以上。據世界衛生組織最新統計，全世界有糖尿病患者1.25億，平均每分鐘就有6人因患糖尿病死亡，糖尿病造成的死亡，已居當今世界死亡原因的第5位。鹽酸二甲雙胍是一種雙胍類抗糖尿病藥物，英文名稱為MetforminHydrochloride,化學名為1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽；分子式C4HN5.HC1;分子量165.63;為白色結晶或結晶性粉末，無臭；在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚或三氯甲烷中不溶；mp220-225°C,UV2"nm;化學結構式如下格列吡嗪是一種第二代磺醯脲類抗糖尿病藥物，英文名稱為Glipizide,化學名為5-甲基-N-[2-[4-[[[(環已氨基)羰基]氨基]磺醯基]苯基]乙基]-吡嗪甲醯胺；分子式C2,H27NAS;分子量"5.54;為白色或類白色結晶粉末,無臭，幾乎無味；在丙酮、三氯甲烷或二氧六環中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶，在稀氫氧化鈉溶液中易溶；rap203-208。C，UV"5nm;化學結
背景技術：
：構式如下:formulaseeoriginaldocumentpage5鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪是兩種作用機制不同的藥物，對II型糖尿病都有明顯降低血糖的作用。前者通過抑制肝臟的糖異生，降低肝糖輸出，促進骨骼肌、脂肪等組織攝取和利用葡萄糖，促進胰島素與其受體結合，活化受體P亞基的酪氨酸激酶，促進糖原合成酶的活性和GLUL及GLUL的轉位，從而改善胰島素敏感性，以達到治療胰島素抵抗的作用；而格列吡嗪能促進胰島素的分泌，可抑制細胞膜上ATP-敏感的鉀通道，抑制鉀外流，造成細胞的去極化，導致鈣通道開放，鈣離子由細胞外進入細胞內，使胰島素分泌增加，並通過抑制嫌酸二酯酶的活性，使C-AMP水平增高，細胞內結合鈣分解成游離鉤的作用加強，使胰島素分泌增加；兩者合用能有效的增進降糖作用，降低胰島素抵抗，改善糖尿病併發症狀。鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋製劑和現有的普通片或膠囊劑相比，降糖效果有顯著性改善，同時能有效的降低不良反應和減少併發症。微丸劑作為多單位給藥體系，能很好的控制釋藥行為，降低產生突釋的可能性。有人設計將兩種藥物分別製備成微丸後填充到膠囊或製成片劑，但採用空白丸心的吸附作用製備格列吡嗪微丸，空白丸心的性能優劣直接影響到微丸的質量，藥物被吸附在丸心表面，容易產生突釋，造成血糖的急劇降低。
發明內容為了克服現有技術的不足，本發明的目的在於提供一種鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸。本發明的另一個目的在於提供一種鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸的製備方法。本發明是通過以下技術方案來實現的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸，其特徵在於由鹽酸二甲雙胍包衣微丸和格列吡嗪緩釋微丸混合後裝入膠囊中製得，鹽酸二甲雙胍包衣微丸由含藥丸心包緩釋衣膜製得，格列吡嗪緩釋微丸以擠出滾圓法直接製得。前述的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸，其特徵在於所述緩釋衣膜為蘇利絲水分散體。前述的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸，其特徵在於所述鹽酸二甲雙胍包衣微丸和格列吡嗪緩釋微丸是按每iooo粒膠囊中以下重量計的各組分製備而(1)、鹽酸二甲雙胍包衣微丸鹽酸二甲雙胍250500g、蔗糖或乳糖80~200g、微晶纖維素150~300g;包衣液蘇麗絲水分散體150~250g、蒸餾水600~1Q00g;(2)、格列吡嗪緩釋微丸'格列吡嗪2.5~10g、蔗糖或乳糖20~80g、微晶纖維素8~30g、十八醇10~20g。一種製備鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸的方法，其特徵在於包括以下步驟(1)、鹽酸二甲雙胍包衣微丸的製備將鹽酸二甲雙胍、蔗糖或乳糖、微晶纖維素分別粉碎、過100目篩網，混合均勻，用蒸餾水作粘合劑，以擠出滾圓法製備，擠出速率25~35rpm,滾圓轉速2000~2500rpm，滾圓時間2~lOmin，成品30~50。C烘乾，篩取700~900陴之間的微丸，即得含藥微丸；取處方量的蘇麗絲水分散體包衣液，取上述含藥微丸置於流化床中進行包衣流化溫度為35~40°C，流化壓力為0.35~0."MPa，噴霧壓力為0.10~0.2畫Pa,蠕動泵流速9~20rpm，包衣增重15~25%,包衣結束後保持流化狀態，繼續乾燥1015min,取出微丸，30-5(TC老化l~2h，既得鹽酸二甲雙胍緩釋微丸；(2)格列吡嗪緩釋微丸的製備將格列吡嗪、蔗糖或乳糖、微晶纖維素、十八醇分別粉碎過IOO目篩網，混合均勻，以5%的乙醇水溶液為粘合劑，以擠出滾圓法製備格列吡嗪緩釋微丸，擠出速率25~35rpra,滾圓轉速2000~2500rpm,滾圓時間2~10min，成品30-5(TC溫度烘乾，篩取700900卿之間的微丸，即得格列吡嗪緩釋微丸；(3)鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸的製備將步驟(1)和步驟(2)製得的鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪緩釋微丸混合灌入膠囊即得鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸，每IOOO粒膠囊中含鹽酸二甲雙胍250g~500g，格列吡嗪2.5g~10g。蘇利絲(Surelease)是一種使用乙基纖維素作為控釋材料，含成膜劑、增塑劑和穩定劑的水性分散體，是一種簡單易用的全水包衣系統，應用其進行包衣後藥物的釋放不受pH值的影響，可用於顆粒、小丸及片劑的包衣，蘇利絲避免自配包衣處方的篩選難度和時間，降低操作難度，提高生產效率。本發明的有益效果是本發明以蘇麗絲水分散體作為包衣液，應用流化床以擠出滾圓法分別製備鹽酸二甲雙胍包衣微丸和格列吡嗪緩釋微丸，然後將兩者混合填充膠囊製備鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸，一種膠囊中填入兩種微丸，便於質量控制，格列吡嗪緩釋微丸以十八醇作為緩釋材料助於微丸的成形，有效降低突釋，減少由此帶來的血糖降低太多產生的副作用，不影響最終的釋放，且成形性好，不需要釆用包衣技術，得率高，處方工藝簡單，重現性好，鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪能在12小時內緩慢釋藥，減少服藥次數，始終協同作用，更好地平穩血藥濃度，降低不良反應，具有良好的巿場推廣前景。圖1是本發明鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸中格列吡嗪的釋放曲線圖；圖2是本發明鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線圖。具體實施例方式下面將詳細說明本發明的具體實施例方式實施例1製備鹽酸二甲雙胍緩釋微丸處方為(以每1000粒膠囊量計)鹽酸二甲雙胍500g蔗糖或乳糖200g微晶纖維素300g蘇麗絲水分散體(卡樂康公司)lOOOg蒸餾水lOOOg將鹽酸二甲雙胍、蔗糖或乳糖、微晶纖維素分別粉碎、過100目篩網，混合均勻，以蒸餾水為粘合劑，用量330ml,以擠出滾圓法製備鹽酸二甲雙胍含藥微丸。其中擠出速率30rpm，滾圓轉速2500rpm,滾圓時間2min，成品50。C烘乾，篩取700~900帥之間的微丸，即為含藥微丸。將1000g蘇麗絲水分散體中加入1000g蒸餾水，攪拌，混合均勻，作為包衣溶液。取含藥微丸置於流化床中進行包衣，流化溫度為35°C，流化壓力為0.40MPa，噴霧壓力為0.lOMPa，蠕動泵流速為9rpm,包衣結束後保持流化狀態，繼續乾燥15min，取出微丸，40°C下老化lh，得鹽酸二甲雙胍緩釋微丸。格列吡嗪緩釋微丸的製備處方(以每1000粒膠囊量計)格列吡嗪蔗糖或乳糖媒a纖維素2.5g20g8g15g10ml.日日十八醇5%乙醇水溶液將格列吡嗪、蔗糖或乳糖、微晶纖維素、十八醇分別粉碎、過100目篩網，混合均勻，5%乙醇水溶液為粘合劑，以擠出滾圓法製備格列吡嗪微丸，其中擠出速率35rpm,滾圓轉速2200rpm,滾圓時間10min,成品3(TC烘乾，篩取700~900陶之間的微丸，得格列吡嗪緩釋微丸。將上述製得的鹽酸二甲雙胍包衣微丸和格列吡嗪緩釋微丸混合均勻，灌入膠囊即為鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸。實施例2鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的製備處方為(以每1000粒膠囊量計)鹽酸二甲雙胍500g蔗糖或乳糖傲.a纖維素.曰曰150g250g蘇麗絲水分散體792g蒸餾水792g將鹽酸二甲雙胍、蔗糖或乳糖、微晶纖維素分別粉碎、過100目篩網，混合均勻，以蒸餾水為粘合劑，用量275ml。以擠出滾圓法製備鹽酸二甲雙胍含藥微丸，其中擠出速率35rpm，滾圓轉速2500rpm，滾圓時間2min，成品50。C烘乾，篩取700~900陶之間的微丸，即得含藥微丸。將792g蘇麗絲水分散體中加入792g蒸餾水，攪拌，混合均勻，作為包衣溶液。取含藥微丸置於流化床中進行包衣，流化溫度為4(TC，流化壓力為0.45MPa，噴霧壓力為0.15MPa,蠕動泵流速為20rpm，包衣結束後保持流化狀態，繼續乾燥10min,取出微丸，置50'C老化lh,既得鹽酸二甲雙胍緩釋微丸。格列吡嗪緩釋微丸的製備製備處方(每1000粒膠囊)格列吡嗪蔗糖或乳糖嫩.a纖維素5g40g20g18g25ml1玖曰曰十八醇5%的乙醇水溶液將格列吡嗪、蔗糖或乳糖、微晶纖維素、十八醇分別粉碎過100目篩網，混合均勻，以為粘合劑，以擠出滾圓法製備格列吡嗪微丸。其中擠出速率35rpm，滾圓轉速2300rpm,滾圓時間10min。成品3(TC烘乾，篩取700~900帥之間的微丸，得格列吡嗪緩釋微丸。將上述製得的鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪緩釋微丸混合均勻，灌入膠囊即得鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸。實施例3鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的製備處方為(以每1000粒膠囊量計)鹽酸二甲雙胍500g蔗糖或乳糖100g微晶纖維素150g蘇麗絲水分散體600g蒸餾水600g將鹽酸二甲雙胍、蔗糖或乳糖、微晶纖維素分別粉碎過100目篩網，混合均勻，以蒸餾水為粘合劑，用量150ml。以擠出滾圓法製備鹽酸二甲雙胍含藥微丸。擠出速率25rpm,滾圓轉速2200rpm，滾圓時間5min,成品4(TC烘乾，篩取700~900帥之間的微丸，即為含藥微丸。600g蘇麗絲水分散體中加入600g蒸餾水，攪拌，混合均勻，作為包衣溶液。取含藥微丸置於流化床中進行包衣。流化溫度為4(TC,流化壓力為0.35MPa,噴霧壓力為0.15MPa,蠕動泵流速為llrpm。包衣結東後保持流化狀態，繼續乾燥10min,取出微丸，置4(TC老化2h既得鹽酸二甲雙胍緩釋微丸。格列吡嗪緩釋微丸的製備處方(以每1000粒膠囊量計)格列吡嗪10g蔗糖或乳糖80g微晶纖維素30g十八醇20g5%的乙醇水溶液32ml將主藥和輔料分別粉碎過100目篩網，混合均勻，以5%的乙醇水溶液為粘合劑，以擠出-滾圓法製備格列吡嗪微丸，擠出速率35rpm，滾圓轉速2500rpm,滾圓時間8min,成品35。C烘乾，篩取700~900帥之間的微丸，即得格列吡嗪緩釋微丸。將上述製得的鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪緩釋微丸混合均勻，灌入膠囊即為鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸。實施例4本實施例為本發明實施例的產品對II型糖尿病患者的治療效果。117例II型糖尿病患者，隨機分成試驗組和對照組兩組，兩組年齡、性別、體質量指數、血壓、心率、空腹血糖、治療情況比較均無統計學差異，具有可比性；按雙盲雙模擬、陽性藥物對照的原則進行試驗。試驗組給予本實施例製得的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸膠囊(其中含格列吡嗪5-10mg，鹽酸二甲雙胍500mg),每日1次，早餐前服用；對照組給予格列吡嗪速釋片(滅糖脲)10-30mg和鹽酸二甲雙胍普通片(格華止)lg-1.5g，每日2次，早、晚餐前服用，實驗進行共8周，每2周觀察空腹血糖(FPG)、餐後2小時血糖(A2hPG)1次。採用SPSS11.O軟體進行數據處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較採用成組設計的t檢驗，同組內不同時點比較釆用配對t檢驗；等級資料比較釆用秩和檢驗;率的比較釆用x2檢驗；P〈0.05為差別有統計學意義。結果如下tableseeoriginaldocumentpage11結果表明本發明實施例製備的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪海藻酸鈣緩釋膠囊能顯著降低患者的空腹血糖和餐後2小時血糖，與對照組相比，有顯著性差異(PO.Ol)。所有受試者均未出現肝腎損害(PX).05)。這表明，本發明能有效控制糖尿病患者的血糖，效果顯著優於兩種藥物的普通片，並且減少了服藥次數，更容易被患者接納。實施例5樣品釋放度曲線檢測實驗取上述實施例中製備的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸6份，按藥典2005版附錄XD釋放度測定法第一法，依法操作，在pH7.4的緩衝溶液中1、2、4、6、8、10、12小時取樣，按樣品釋放度測定方法測定分析，分別計算鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的累積釋放百分率。以時間點為橫坐標，以每個時間點鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪累積釋放百分率作為縱坐標，繪製釋放曲線。如圖l所示，三批樣品的兩種藥物在pH7.4的緩衝溶液中lh累計釋放率均在25%左右，6h累計釋放率均在70%左右，12小時的累積釋放度均大於85%。樣品釋放度檢測實驗按中國藥典2005版二部附錄釋放度測定法的有關規定，確定在pH7.4的緩衝溶液中1、2、4、6、8、10、12小時取樣，以紫外分光光度法測定鹽酸二甲雙胍的濃度，以高效液相法測定格列吡嗪的濃度，計算兩者的累積釋放率。三批樣品兩種藥物在pH7.4的緩衝溶液中12小時的累積釋放度大於85%。以上已以較佳實施例公開了本發明，然其並非用以限制本發明，凡採用等同替換或者等效變換方式所獲得的技術方案，均落在本發明的保護範圍之內。權利要求1.鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸，其特徵在於由鹽酸二甲雙胍包衣微丸和格列吡嗪緩釋微丸按每1000粒膠囊中含鹽酸二甲雙胍250g～500g，格列吡嗪2.5g～10g的比例混合後裝入膠囊中製得，其中鹽酸二甲雙胍包衣微丸由含藥丸心包緩釋衣膜製得，格列吡嗪緩釋微丸以擠出滾圓法直接製得。2、根據權利要求l所述的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸，其特徵在於所述緩釋衣膜為蘇利絲水分散體，所述格列吡嗪緩釋微丸以十八醇作緩釋材料。3、根據權利要求2所述的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸，其特徵在於所述鹽酸二甲雙胍包衣微丸和格列吡嗪緩釋微丸是按每1000粒膠囊中以下重量計的各組分製備而成(1)、鹽酸二甲雙胍包衣微丸鹽酸二甲雙胍250500g、蔗糖或乳糖80~200g、微晶纖維素150~300g;包衣液蘇麗絲水分散體150~250g、蒸餾水600~1000g;(2)、格列吡嗪緩釋微丸格列吡嗪2.5~10g、蔗糖或乳糖20~80g、微晶纖維素8~30g、十八醇10~20g。4、一種製備如權利要求3所述的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸的方法，其特徵在於包括以下步驟(1)、鹽酸二甲雙胍包衣微丸的製備將鹽酸二甲雙胍、蔗糖或乳糖、微晶纖維素分別粉碎、過100目篩網，混合均勻，用蒸餾水作粘合劑，以擠出滾圓法製備，擠出速率25~35rpm，滾圓轉速2000~2500rpm,滾圓時間2~lOmin，成品30~50。C烘乾，篩取700~900wn之間的微丸，即得含藥微丸；取處方量的蘇麗絲水分散體包衣液，取上述含藥微丸置於流化床中進行包衣流化溫度為35~40°C，流化壓力為0.35~0.45MPa,噴霧壓力為0.10~0.20MPa,蠕動泵流速9~20rpm，包衣增重15~25%,包衣結束後保持流化狀態，繼續乾燥1015min，取出微丸，305(TC老化l~2h，既得鹽酸二甲雙胍緩釋微丸；(2)格列吡嗪緩釋微丸的製備將格列吡嗪、蔗糖或乳糖、微晶纖維素、十八醇分別粉碎過ioo目篩網，混合均勻，以5%的乙醇水溶液為粘合劑，以擠出滾圓法製備格列吡嗪緩釋微丸，擠出速率2535rpm，滾圓轉速2000~2500rpm，滾圓時間210min,成品30~5(TC溫度烘乾，篩取700-900Mm之間的微丸，即得格列吡嗪緩釋微丸；(3)鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸的製備將步驟(1)和步驟(2)製得的鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪緩釋微丸混合灌入膠囊即得鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸，每iooo粒膠囊中含鹽酸二甲雙胍250g500g，格列吡嗪2.5g10g。全文摘要本發明公開了一種鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸及其製備方法。該製備方法分別製備鹽酸二甲雙胍的包衣緩釋微丸和格列吡嗪緩釋微丸，然後將兩者按每1000粒膠囊中含鹽酸二甲雙胍250g～500g，格列吡嗪2.5g～10g的比例將兩種微丸填充於膠囊中獲得的，其中鹽酸二甲雙胍包衣微丸由含藥丸心包緩釋衣膜製得，格列吡嗪緩釋微丸以擠出滾圓法直接製得。本發明將一種膠囊中填入兩種微丸，便於分別進行質量控制，格列吡嗪緩釋微丸以十八醇作緩釋材料便於微丸的成形，有效降低突釋。鹽酸二甲雙胍以及格列吡嗪在12小時內緩慢釋藥，減少服藥次數，更好地平穩血藥濃度，降低不良反應，具有良好的市場推廣前景。文檔編號A61P3/10GK101278919SQ20081002506公開日2008年10月8日申請日期2008年5月6日優先權日2008年5月6日發明者呂文莉,平其能,峰操,肖衍宇,範文源申請人:中國藥科大學