相變製劑的藥物傳遞的製作方法

2023-12-05 15:44:21 2

專利名稱：：相變製劑的藥物傳遞的製作方法相變製劑的藥物傳遞本申請為國際申請PCT/US00/26478於2002年3月28日進入中國國家階段、申請號為00813501.0、發明名稱為"相變製劑的藥物傳遞"的分案申請。發明背景1.發明領域本發明涉及方法、製劑和裝置，它們允許流體和亞固體(less-than-solid)藥物製劑被施用到某些人體表面，然後轉化成更高固態，由此促進給藥及施用後製劑的去除。本發明還涉及能使皮膚或者某些缺乏抵抗力的(compromised)人體表面及貼近組織麻痺的方法和製劑，例如使具有擦傷、破口或術後傷口的皮膚麻痺的方法和製劑。更具體而言，本發明涉及亞固體麻醉製劑和傳遞系統，它們能被施用到所述皮膚或缺乏抵抗力的表面，隨後轉化成軟的粘結固態，在達到麻醉效果後，從所述部位上剝離。此外，本發明涉及施用製劑，其中將大部分局部麻醉藥以不溶態施用到基本上缺乏皮膚屏障或層面如角質層的人體表面，以獲得更受控和更長期的局部麻醉藥釋放。2.發明背景許多局部使用到人體表面上的藥劑是以近似於亞固態的糊劑、凝膠、軟膏、乳膏、溶液形式存在，它們容易被不經意地從施用位置上擦去或流走。例如，在溶液製劑施用到人體皮膚上之後，它能快速流走，並因此導致與原施用位置接觸時間短。在乳膏施用到手臂皮膚上之後，如果不用遮蓋物保護，它能在日常活動中被擦掉。如果在睡前為促進頭發生長而將長壓定乳膏或溶液施用到頭皮上，該乳膏或溶液可在夜間被擦落到枕頭上。此外，許多"亞固體"製劑是髒汙的,需要費力除去。麻醉藥的局部傳遞是一個在現有技術中傳遞方法和製劑如何受限的很好的例子。對皮膚的醫學操作經常是疼痛的。對於與無生命危險的皮膚操作如縫合和除痣相伴的疼痛和不適，大多數人是很熟悉的。經歷這些操作的患者希望能受益於快速而有效的麻醉藥。甚至最近發展的美容操作，例如雷射重修皮膚表面和雷射除葡萄牙酒紅斑或類似胎記，需要效果顯著的麻醉藥。面部皮膚的美容操作可以是特別疼痛的。當前，若干現有技術方法可用於在進行這些醫學和美容操作前使皮膚麻痺，包括通過注射來進行全身麻醉或區域性神經阻斷，通過注射來傳遞局部麻醉藥，和局部傳遞局部麻醉藥，例如將局部麻醉乳膏的共熔混合物(EMLA乳膏)施用到皮膚上。使皮膚麻痺的現有技術方法具有嚴重的缺陷。通過注射來全身麻醉或區域性神經阻斷通常需要麻醉師的參與，一般不能在私人執業場所中進行。注射局部麻醉藥是疼痛、侵入性的，並可能改變皮膚表面的形態。它還將在皮膚上留下針孔，可能結痂或留疤。當需要將麻醉藥傳遞到面部組織時，針頭注射的缺點可能是特別不可接受的。當EMLA乳膏的使用是非侵入性的時候，起效時間常常過長。此外，EMLA乳膏在等待麻醉效果時需要用封存膜覆蓋，並且EMLA乳膏在皮膚上留下汙物，需要在麻醉藥被傳遞完之後將其去除。正如受益於針對某些醫學和美容操作的有效的皮膚麻痺的患者，經受缺乏抵抗力的人體表面和與處理缺乏抵抗力的表面相關之操作所造成的不適的患者也可受益於方便的局部麻醉藥。具有開放性傷口如擦傷、破口或潰瘍的患者，可能需要局部麻醉藥來控制疼痛和清潔或封閉傷口。慢性潰瘍表面，帶有痂和死組織的表面(即，痊癒的灼傷傷口)，需要不時的清創。如果不提供麻醉藥，清創是個令人疼痛的過程。全身止痛、靜脈內麻藥性止痛劑、經注射的區域性神經阻斷和硬膜外麻醉藥可用於控制與清創或傷口相伴的疼痛。但是，全身止痛劑的傳遞、經注射的區域性神經阻斷、硬膜外或靜脈內止痛劑一般需要將專業訓練的醫師和/或特殊的醫學設備來給藥。這些操作還使患者暴露在更嚴重的危險下，並使看護者肩負更大的責任。使大多數活性藥物溶到缺乏角質層的皮膚上的止痛製劑施用過程，可導致危險的藥物快速吸收，及效果持續時間短。一些用在現有技術製劑和裝置中非侵入性麻痺人體表面和表面下組織或止痛的局部麻醉藥具有明顯的局限性。一些普遍使用的局部麻醉藥如利多卡因具有相對受限的滲透性，且止痛效果持續時間相對較短。因此，開發出以下方法將是有利的，在這些方法中，製劑在施用到人體表面之前是亞固體形式，例如糊劑、凝膠、軟膏、乳膏或溶液，然後在施用過程中所述製劑可經一定機理轉化成粘結的固化凝膠以幫助除去。對於一些藥物，如果用於將所述製劑轉化成粘結固體的工具還包括封存覆層，這也是有利的，其中所述覆層抑制製劑中的溶劑蒸發，並防止製劑被擦掉。特別有利的開發出方便且非侵入性地使皮膚，特別是面部皮膚麻痺的方法和製劑。開發出更方便和安全地使缺乏抵抗力的人體表面麻痺的方法和製劑也是有利的。開發出能快速並透皮傳遞麻醉藥且易於去除的麻醉藥製劑也將是有利的。在本申請中，除另外明確指定外，術語"亞固體相"、"亞固態"或"亞固體形式"意指不如固化凝膠那樣硬且粘的形式。這類"亞固體"物質的例子包括牙膏、乳膏、軟膏等。這些"亞固體"物質的一個共性是物質並非強粘結的，或換言之，物質是液體或高粘度流體。實際上，"亞固體"物質是一種不能作為粘結整體來抓取和提起的物質。發明概述本發明涉及用於經皮傳遞藥物製劑的方法和裝置。更具體而言，本發明是用於使用製劑來傳遞局部傳遞藥物的方法和裝置，其中所述製劑作為流動性、可塑或亞固體藥物製劑來施用到患者的皮膚上，它隨後可被轉化成粘結的軟固相以促進位劑的去除。所述製劑通常包括局部傳遞藥物、轉化劑和運載介質或載體。所述藥物被分散在載體中。轉化劑可能包括在具有運載介質(載體)和藥物的藥物製劑中，也可能在施用製劑後添加。在製劑施用於皮膚的時候，製劑是亞固體相。在處理結束時，製劑是可乾淨地從皮膚上剝離的粘結軟固體。局部傳遞藥物可以是單一藥物，例如單一局部麻醉藥，或者是藥物組合，例如利多卡因和丁卡因的共熔混合物。所述藥物可以固體形式分散在整個製劑中，溶解在分散於運載介質的油滴中，或在運載介質內的含水溶液中。藥物應能透皮傳遞，並具有允許利用本發明來受控且有效地傳遞藥物的滲透率。另外，藥物也可具有這樣的滲透率，其可被提高，從而在本發明中是有效的，例如使用滲透增強劑。運載介質可是一種或多種本領域已知的藥物賦形劑。運載介質還可為藥物提供穩定的環境。例如，運載介質可含有維持適宜pH的緩衝液，或可含有減弱製劑成分間水解反應的作用物。運載介質還有助於製劑的施用。允許製劑在施用過程中維持所需粘度的成分可使製劑更容易施用。運載介質還將促進藥物傳遞。滲透增強劑可包括在運載介質中以增強藥物的吸收率。運載介質還可能有助於傳遞之後製劑的去除。具體而言，運載介質可含有乳化劑、增塑劑、粘性劑和吸溼劑等成分。轉化劑給製劑提供了從一相變成更堅固和粘結的另一相，例如從液體或乳膏變成軟固體。製劑以形成連續製劑層的方式施用於患者皮膚。(當然，製劑可施用到患者皮膚的不同區域，以形成若干不同的"連續層"。)當相變發生時，固化製劑更容易從患者皮膚上去除。所述製劑不留下殘餘物或薄膜。有可能的是，在一些情況下，許多凝膠、乳膏或糊劑形式的製劑可乾燥產生固體。但是，本發明製劑的特點在於，固相(其是從原亞固體製劑轉化而來)是粘結的，並具有某種強度，從而其可作為一層從體表剝離，同時幾乎不留下殘餘製劑。固體形式的製劑也將是柔性的且不易碎。對於一些製劑，相變可被動引發。相變的被動引發可以是源於將製劑從保存中取出或施用到患者皮膚時環境的變化。被動引發不需要患者或看護者主動地開始製劑的轉化過程；轉化過程是由一些自然發生的狀態所引發的。例如，在製劑的水含量因蒸發到大氣中而改變時，發生被動引發的相變，其餘的藥物成分可包括膠凝劑，其使製劑轉化成軟的粘結固體或凝膠。如果聚乙烯醇是本發明乳膏製劑中的成分，聚乙烯醇可作為轉化劑，將乳膏製劑轉換成固體，因為製劑經蒸發失去水分到大氣中。其他潛在的可引發被動相變的環境引發物包括，但不限於，將製劑暴露在人體表面溫度下，和/或將製劑暴露在空氣或光照下。這些被動引發物也可作為安全機制來幫助防止過量給藥。將液體、糊劑或乳膏製劑轉化成粘結的固化凝膠的另一機制包括使用熱逆變凝膠聚合物(一種"熱凝膠")，例如由美國BASFCo卬oration製造的PluronicF127。含有某個量熱凝膠的溶液通常在室溫下為液體，當溫度增加到一定水平後變成非流體凝膠。本發明的一些實施方案在液體、糊劑或乳膏藥物製劑中使用熱凝膠。所述製劑在室溫下為粘液，例如糊劑或乳膏。當製劑施用到人體表面時，體溫使熱凝膠將製劑轉化成非流體凝膠。非流體、"非流動性"凝膠比原製劑形式具有優勢，因為非流體凝膠更堅硬而不易擦掉，不從施用位置上流走，並仍然易於去除。為了實現人體表面上向非流體凝膠的轉化，可能需要通過專門設計熱凝膠聚合物的化學結構和/或組分來優化轉化溫度。例如，設計用於可注射製劑(例如那些在現有技術中發現的)的熱凝膠可能具有大約37'C的轉化溫度。但是，對於皮膚，局部施用製劑的轉化溫度可能只增加到大約3(TC。因此，對於在皮膚上發生的轉化，轉化溫度必須是大約或低於30°C。這可通過改變熱凝膠聚合物的結構來實現。附加性地或替代性地，轉化劑也可主動引發。患者或看護者可通過主動改變製劑周圍的環境或通過改變製劑的化學組成來激活轉化劑。主動引發使製劑變成更堅固的相。例如，當暴露於高水平的某些波長的光下，含有某些聚合物的溶液經歷從液體向固體形式的變化。通過將含有所述聚合物的製劑暴露在高水平具有適宜相應波長的光下，患者或看護者可主動引發製劑中的相變。類似地，當製劑從保存中取出或施用之後，向其中加入藥物成分，可主動引發相變，例如將交聯劑施加到含有可交聯成分的製劑中。允許患者或看護者選擇相變引發時間的製劑給藥物傳遞過程提供了附加的控制和機動性，允許使用者決定何時將製劑轉化成凝膠(並由此影響藥物傳遞)，或決定不轉化製劑(當出於某些原因轉化製劑是不利的或不必要的)。本發明的方法包括第一步即將製劑從其保存環境中取出。本發明各實施方案的特定保存環境可不同，這取決於製劑和所用藥物的性質。例如，製劑可能需要冷藏保存環境，其限制了製劑接觸環境溫度和/或空氣。通過將製劑保存在冷藏室內的氣密性容器中，可提供這樣的環境。其他製劑可能需要在給藥前限制其與光接觸。一些製劑將不需要專門的保存環境。在從保存環境中取出製劑後，將製劑作為流體或其他亞固體形式施用到人體表面。可塑造或操作製劑以使處理表面被基本上均勻的製劑層所覆蓋。可使用製劑塗抹器來產生所需厚度的製劑層。對於本發明的某些藥物製劑，控制皮膚上的製劑層厚度，提供了一種控制藥物傳遞和控制藥物製劑相變完成所需時間的方法。基於以上描述，本發明提供了製劑、裝置和方法，用於傳遞可施用到患者體表並且在傳遞藥物後接著從其上剝離的藥物製劑。不需要從體表擦掉或洗去製劑。該經患者體表傳遞藥物的方法是比較安全的，因為它是非侵入性和時間控制的。本發明還可通過減少藥物製劑施用後清洗所需的時間來節約時間。本發明的製劑和方法使藥物的速率可得以控制。這在涉及到不具有"保護屏障"例如角質層的體表應用中是特別重要的。施用到皮膚或不具有保護屏障的體表的經皮傳遞藥物可被快速吸收，並引起危險的高攝取率。此外，所述藥物可被如此快速地吸收，從而防止藥物產生任何持續的治療影響。附圖簡述從結合附圖給出的以下說明和所附權利要求中可以更為充分地了解本發明的前述和其他目的和特徵。注意到這些附圖只是畫出了本發明的典型實施方案因而不應認為構成對其範圍的限制，通過附圖用附加的特性和細節對本發明進行描述。圖1表示製劑保存容器/傳遞管以及塗抹器噴嘴的透視圖；圖2表示製劑保存容器/傳遞注射器以及塗抹器噴嘴的透視圖；圖3表示用於均勻地噴灑藥物製劑的藥刀的頂視圖；圖4表示用於均勻地噴灑藥物製劑的藥刀的側視圖；圖5表示帶有交聯劑的傳遞貼片的剖視圖；圖6表示帶有施加並置於體表上藥物製劑的傳遞貼片的剖視圖；以及圖7表示該傳遞貼片的透視圖。優選實施方案的詳細描述易於理解，如此處一般說明並示於附圖中的本發明部件，可以用各種不同的結構來構造和設計。因此，下面更為詳細的本發明系統和方法實施方案的描述，如圖1至7所示，不應理解為限制所要求的本發明範圍，而僅僅表示本發明目前的優選實施方案。本發明涉及可以施用到皮膚和/或缺乏抵抗力的人體表面上並且在藥物傳遞完成後接著從其上剝離的藥物製劑和傳遞系統。製劑在從其保存容器中取出後發生變化，從而經歷從亞固態至更堅固態的相變。根據製劑，這一相變是經被動引發或主動引發。設計了本發明的另一製劑，使其不轉化成固體凝膠。本發明還涉及用於以受控速率將藥物傳遞到體表的的藥物製劑，其中所述體表缺乏限制吸收的保護屏障(如角質層)。本發明的一個實施方案使用被動引發的藥物製劑(下文稱"第一製劑"或"製劑I")。第一製劑是粘液、乳膏或糊劑的形式，從而它可作為一定厚度的一層施加到將進行藥物傳遞的皮膚或缺乏抵抗力的體表。當製劑中的溶劑(即，水、醇)蒸發時，第一製劑層變成粘結的、軟的並可剝離的一層。因此，在達到藥物的療效後，"幹"製劑可從皮膚上剝離，幾乎不在皮膚上留下殘餘製劑。另一實施方案涉及主動引發的粘液、乳膏或糊劑藥物製劑(下文稱"第二製劑"或"製劑n")。該第二製劑含有可交聯的、但未交聯的聚合物。所述製劑施用到皮膚上，隨後經用固化性覆層覆蓋而轉化成更堅固態。固化性覆層含有交聯劑，其能將所述製劑轉化成固體凝膠。當藥物傳遞且製劑轉化成固體凝膠之後，製劑可從皮膚上剝離，幾乎不在皮膚上留下殘餘物質。上述兩個實施方案中的製劑可含有形式適於皮膚滲透的局部麻醉藥，並可與本領域已知成分如乳化劑、增稠劑和溶劑一同使用。所述兩種製劑的麻醉藥實施方案可用於使例如破損皮膚、傷口、潰瘍表面、術後傷口和需要清創的帶有痂和死組織的表面等缺乏抵抗力的體表麻痺。其他應用可能需要各製劑具有一些不同特性，例如無菌性或較高的粘性，因此可能需要不同的藥物成分。本發明的不同應用和用途還可能導致對製劑有不同的要求。例如，當用於傳遞麻醉藥時，第一製劑中公開的實施方案優選能使皮膚在相對較短的時間內麻木，並且相對較少的皮膚刺激。製劑I還應易於施用和去除，這意味它在施用到皮膚上時應是乳膏或糊劑的形式，應形成固體凝膠，從而使其易於從皮膚上剝離而不在皮膚上留下汙物。表A顯示了第一製劑中成分重量百分比的優選範圍。表B、C和D顯示了三例被動激活的製劑I麻醉藥實施方案。表A製劑I__重量百分比藥劑(共熔混合物)0.1-40聚乙烯醇2-30甘油2-30卵磷脂0.2-10.0WaterLockA-100(或A-180)0-6.0水30-95tableseeoriginaldocumentpage13表Ctableseeoriginaldocumentpage13表Dtableseeoriginaldocumentpage13表E麻醉藥製劑ID_^_重量百分比l:l(w:w)利多卡因和丁卡因14.0共熔混合物聚乙烯醇8.5甘油14.0卵磷脂2.1WaterLockA-1801.5水59.9WaterLock^是由GrainProcessingCorporation(Iowa，USA)審!j造的系列吸水聚合物。WaterLock⑧的A-100系列被歸類為澱粉接枝聚(2-丙烯醯胺-共-丙烯酸鈉鹽)。分配給A-100系列的INCI命名是玉米澱粉/丙烯醯胺/丙烯酸鈉共聚物。G-400被歸類為接枝聚(2-丙烯醯胺-共-丙烯酸鈉鹽)，其INCI命名是丙烯醯胺/丙烯酸鈉共聚物。G-400比A-100系列具有更強的吸水性，因此可以更小量使用。在製劑U、IB、Ic和Id中，在所述製劑中以乳化的油滴形式存在的利多卡因和丁卡因共熔混合物是活性麻醉藥成分。聚乙烯醇是在製劑中足量水蒸發後可將乳膏轉化成固體的聚合物。甘油用作增塑劑，其使製劑在水蒸發後變成軟的柔性固體，而不是堅硬的固體。甘油還傾向於保留水分。卵磷脂是乳化劑，其使共熔混合物在製劑中保持微小油滴形式。WaterLocl^用於保留水分和增加粘度，從而使製劑具有最小的流動性。對水喪失和保留的控制是本發明的重要部分，在例如製劑IA、IB、工c和lD等實施方案中是特別重要的。本發明人相信，在製劑中，只有溶於製劑中的水中的藥物分子可有效地透過皮膚。因此，所述製劑的關鍵新特徵是控制水喪失和水瀦留之間的平衡。製劑中水被保留足夠長的時間以使足量藥物在合理的時間內傳遞到皮膚中，同時允許足夠水經蒸發喪失以使製劑變成軟固體，所述軟固體在達到麻痺效果之後可容易地從皮膚上剝離。更具體而言，如果水過快喪失，製劑將過早地終止以足夠速率傳遞藥物，從而沒有如預期的那樣使皮膚麻痺。如果水喪失過慢，甚至在皮膚被麻痺後，部分製劑仍將保持亞固態，與固化製劑相比，亞固體製劑通常更難以去除。在該製劑中，製劑的水瀦留能力由WaterLocl^和甘油提供。WaterLock⑧還對皮膚上製劑的粘度起作用。皮膚上製劑的厚度是本發明的重要因素，特別是對於類似於製劑I的實施方案。如果皮膚上的製劑層過薄，製劑將在足量藥物傳遞完之前幹透。如果製劑層過厚，與皮膚接觸的部分將保持為乳膏，而與空氣接觸的外層可能固化。層厚度應調節至與給定製劑和給定治療需要的適宜水喪失和水瀦留要求相符。例如，較厚層的製劑應用於完成更深程度的麻醉。這是因為，對於厚層製劑，與皮膚接觸的製劑可長時間保留水分，由此長時間傳遞藥物。對於含有局部麻醉藥的第一製劑，最佳厚度應是介於0.5-3mm之間某處，更可能介於l-2mm之間某處，這取決於使特定皮膚麻痺所需時間的長度，以及環境空氣的乾燥程度。因此，本發明的另一新方法是，通過選擇皮膚或其他體表上製劑的最佳厚度來控制製劑的乾燥時間。對於一些應用，在其他體表上使用適於方便地獲得所需製劑厚度的裝置是本發明的重要部分。本發明的一個優點在於，它避免了對通過大量洗滌或清潔皮膚來從皮膚上去除乳膏的需要。洗滌和清潔皮膚需要額外的工作和時間。它還可刺激皮膚和缺乏抵抗力的皮膚體表。根據本發明控制水瀦留，避免了對費時的藥物製劑清除的需要，同時允許足量的藥物傳遞。為使用第一製劑傳遞藥物，將藥物製劑施用到皮膚的目的傳遞位點上。以具有基本上一致厚度的層來施用藥物製劑。對於使用水作為透皮媒介的藥物製劑，當水蒸發時藥物連續地傳遞，直至大多數水已蒸發掉，製劑成為可剝離的軟固體。例如，為使用本發明的第一製劑來使面部皮膚麻痺，可以使待麻痺的面部皮膚區域完全被約lmm製劑覆蓋的方式來施用製劑。所述皮膚區域通常在15-45分鐘內麻痺，這取決於個體和皮膚位點。同時，隨著製劑中水蒸發，製劑乾燥成為一層軟固體。當達到所需麻痺效果時，將固體凝膠從所述皮膚區域上剝離，基本上沒有在皮膚上留下殘餘汙物。所述皮膚區域被麻痺，並且在需要時可接受醫學處理或操作。對於可透皮而不必首先溶於水的藥物，藥物傳遞在水蒸發掉之後可持續。在其中使用藥物共熔混合物的上述及類似製劑中，藥物或藥劑作為共熔混合物油滴存在，而其中小部分作為水相中的溶解分子存在。水相中藥劑的濃度受其水溶性的限制，可能相當低，這取決於製劑的pH和藥劑的pKa。對於本發明的一些實施方案，藥物傳遞可主要起因於水相中溶解的藥劑的傳遞，而非共熔混合物小滴中藥物分子的傳遞。這意味，在這些實施方案中，水對於將藥劑傳遞到皮膚中是必需的。對於藥物傳遞主要起因於水相中溶解的局部麻醉藥的製劑實施方案，對水含量、水瀦留和水喪失的控制是特別關鍵的。在這類製劑施用到皮膚上之後，製劑開始因蒸發失水。為使製劑發揮作用，必須在水喪失程度使製劑不能以足夠速率傳遞藥物之前，傳遞完足量藥物。因此，如果沒有將製劑設計成施用於皮膚後被屏障膜所覆蓋，例如使用EMLA乳膏的情況，製劑中的水必須持續足夠長時間以傳遞藥物，儘管水分正在喪失。然而仍然優選在接近傳遞了足量藥物時有足夠的水分被蒸發，以使製劑成為一層易於去除的可剝離固體。水含量、水瀦留和水喪失的控制是本發明製劑的獨特要求，在製劑設計和使用方法上必須滿足。因此本發明製劑和方法的特點是水分保持足夠長時間以傳遞藥物，同時又不是太長以致於阻止製劑及時變成易於去除的可剝離柔軟固體。通過向製劑中添加保水物質並且將一定厚度的製劑層施用於皮膚或體表上，可以實現適當的水瀦留。製劑施用於其上的體表或皮膚類型可以影響藥物的傳遞。例如，面部皮膚顯著不同於身體其他部分的皮膚。面部皮膚比皮膚其他區域薄並且具有更多的脂質含量。另外，面部皮膚下組織通常比皮膚其他區域具有更多的血管和神經。施用於面部皮膚的製劑可以比施用於皮膚其他區域的製劑具有較短的起效時間。在經皮藥物傳遞中皮膚類型的差別十分重要，在設計使面部皮膚麻痺的製劑時必須予以考慮。例如，因為在面部皮膚上起效時間較短，所以給定的麻醉藥製劑有可能能夠使面部皮膚麻痺，但是不能夠使其他皮膚麻痺。特定製劑的水喪失在製劑用於使皮膚某些區域麻痺時可能會過快地發生，而同樣製劑在用於面部皮膚上時可以很好地起效，因為對於面部皮膚其起效時間較短。製劑中使用一定物質可以使製劑較慢地起效但是使製劑在其他方面更為有用。製劑中較高的甘油濃度會在一定程度上延緩起效時間，但是甘油可以使本應固化的製劑柔軟，有助於保持水分，並且還可能使製劑中的酯類局部麻醉藥更穩定。因此，含有較高濃度甘油的製劑可充分地起到使面部皮膚而非其他皮膚區域麻痺的作用。許多藥物和藥物類別可應用於本發明的方法，如本文闡述的製劑中所例舉的。例如，所述藥劑或藥物可以是抗病毒藥(例如，無環鳥苷)；抗生素(例如，桿菌肽、氯黴素、克林黴素、紅黴素、慶大黴素、莫匹羅星、新黴素、四環素)；抗真菌藥(例如，兩性黴素B、苯甲酸、水楊酸、布特康唑(butaconazole)、環吡司、碘氯羥喹、克黴唑、硝酸益康唑、滷普羅近、酮康唑、麥肯唑(micronazole)、萘替芳、制黴菌素、奧昔康唑、硫代硫酸鈉、特康唑、三醋汀、十一碳烯酸和十一碳烯酸鹽)；其他防腐劑(例如，苯扎氯銨、六氯酚、碘、磺胺米隆、甲硝唑、呋喃西林、硫化硒、磺胺嘧啶銀)；抗炎藥(例如，皮質甾類)；止癢劑；細胞刺激劑和增生劑(例如，用於治療痤瘡的維A酸)；潤滑藥(例如，維生素A、D);處理壞死組織和皮膚潰瘍或用於清創的藥物(例如，膠原酶、纖溶酶、脫氧核糖核酸酶、舒替蘭酶)；抗皮膚癌/抗角化病藥(例如，氟尿嘧啶)；清創藥(例如，聚糖酐)；促生髮劑(例如，米諾地爾)；脫色素劑(例如，對苯二酚、莫諾苯宗)；防曬劑和化學防曬劑(例如，氨基苯甲酸衍生物如氨基苯甲酸和鄰氨基苯甲酸薄荷酯；苯甲酮衍生物如二羥苯甲酮和羥苯甲酮；水楊酸鹽衍生物；肉桂酸衍生物；gigalloyltrioleate);不透光的物理防曬劑(例如，紅礦脂、二氧化鈦、氧化鋅)；其他皮膚病學藥物和藥劑，例如牛皮癬用藥(例如，地蒽酚、鈣泊三醇(calcipotriene));促進傷口癒合的藥物，處理疣和胎塊的藥物，處理潰瘍皮膚表面的藥物，需要以貼片形式傳遞的用於新生兒的藥物(貼片中粘合劑可能對新生兒皮膚具有過強的侵襲性)；施用於黏膜的藥物(例如，前列地爾和(在陰莖頭上和/或尿道中)處理男性勃起障礙的其他藥物)，處理黏膜疣的藥物(例如，咪喹莫特)和處理昆蟲咬傷和小切傷的藥物(例如，局部麻醉藥)。對於使用局部麻醉藥的實施方案，藥物可是利多卡因和丙胺卡因或化合物、混合物的共熔混合物，或下組中化合物的共熔混合物，所述組由利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、普魯卡因、丁哌卡因、布特卡因、地布卡因、依替卡因、甲哌卡因、環甲卡因、海克卡因和丙美卡因構成。在不犧牲製劑功能的情況下，可替換製劑中的許多非活性成分。某些成分的替換甚至可使製劑更可取，例如使其更穩定，成本更低，和/或易於使用或製備。卵磷脂作為優選乳化劑公開，但其他化合物也可用作乳化劑，例如明膠、脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯、聚氧化乙烯、脂肪酸酯、PemulenTRl、TR2(BFGoodrich)。可使用除甘油外的增塑劑。熔點低於30'C且是水溶性的、但揮發性大大低於水的某些化合物也可用作增塑劑。這些化合物包括低分子量(即，分子量=600)的聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮。某些油，如蓖麻油，也可用作增塑劑。除Water!^(^@外的化合物也可用於提供粘度和保留水分。可增加粘度的化合物包括聚丙烯酸聚合物、吉蘭糖膠、角叉菜膠、纖維素如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。吸溼性或能保水的物質可用於保留水分，例如山梨醇、棉纖維和上述增粘化合物中的一些。應當理解，上文和下文公開的所有替代成分和作用物不是排他或限制性的，而是作為本發明的替代實施方案的例子來提供。製劑II是本發明的實施方案，其含有可交聯但未交聯的聚合物，可在從皮膚上去除前使所述聚合物交聯。有兩種優選方法引發交聯過程。一種方法是使製劑與交聯劑接觸，例如通過用一層交聯劑浸漬的材料覆蓋所述製劑。當製劑開始傳遞藥物，交聯劑擴散到製劑中並將製劑轉化成固體。製劑II可替代性地包括聚合物，在用外部引發機制例如一定波長的光如紫外光處理時，所述聚合物可發生交聯。在製劑施用到皮膚上並接觸必需水平的紫外光之後，所述製劑經這一引發機制被轉化成固體凝膠。在兩種情況下，在完成足夠的藥物傳遞的時間之前或附近，製劑形成固體凝膠，由此易於從皮膚上剝離而不在皮膚上留下汙物。表F顯示了含有未交聯但可交聯聚合物的共熔混合物藥物製劑的例子以及重量比的優選範圍表F製劑II重量百分比藥劑(可為共熔混合物)聚乙烯醇卵磷脂0.5-10.0WaterLockA-100(或A陽180)水錶G麻醉藥製劑II重量百分比l:l(w:w)利多卡因和丁卡因共熔混合物聚乙烯醇卵磷脂WaterLockA-180水在這一實施方案中，聚乙烯醇是可交聯但未交聯的聚合物。硼酸鈉是用於聚乙烯醇的交聯劑，將其浸漬到一層紗布中。為抑制製劑中水的喪失，用一層柔性塑料如聚氨脂膜或帶來層壓紗布是可取的。可能使用其他交聯劑，如硼酸和硼酸鹽，或其他含硼化合物。為使用如上表G所示製劑IlA的麻醉藥實施方案，將製劑製劑施用到需要麻痺的皮膚區域上，從而使皮膚被0.5-1mm的製劑覆蓋。將硼酸鹽浸漬的紗布/塑料薄膜層置於製劑層上，從而使硼酸鹽浸漬的紗布與製劑直接接觸。每一平方釐米的硼酸鹽紗布含有約lmg硼酸鈉。然後，紗布中的硼酸鈉擴散到製劑中，從而通過交聯製劑中的聚乙烯醇，在約15-20分鐘內將製劑轉化成粘結的軟固體。利用製劑IlA的麻醉藥實施方案，皮膚在約30-45分鐘內麻痺。在達到所需麻醉效果後，將紗布層從皮膚上剝離。由於固化製劑附著在紗布層上，所以用紗布將其剝離皮膚而不在皮膚上留下汙物。當然，交聯劑可通過其他方法如噴灑來輸送到製劑中。當涉及製劑II和主動引發的實施方案時，許多藥物(除局部施用的局部麻醉藥外)和藥物類別的傳遞可受益於本發明的方法。這些藥物包括，但不限於抗病毒藥(例如，無環鳥苷)；抗生素(例如，桿菌肽、氯黴素、克林黴素、紅黴素、慶大黴素、莫匹羅星、新黴素、四環素)；抗真菌藥(例如，兩性黴素B、苯甲酸、水楊酸、布特康唑、環吡司、碘氯羥喹、克黴唑、硝酸益康唑、滷普羅近、酮康唑、麥肯唑、萘替芳、制黴菌素、奧昔康唑、硫代硫酸鈉、特康唑、三醋汀、十一碳烯酸和十一碳烯酸鹽)，其他防腐劑(例如，苯扎氯銨、六氯酚、碘、磺胺米隆、甲硝唑、呋喃西林、硫化硒、磺胺嘧啶銀)；抗炎藥(例如，皮質甾類)；止癢劑；細胞刺激劑和增生劑(例如，用於治療痤瘡的維A酸)；潤滑藥(例如，維生素A、D);處理壞死組織和皮膚潰瘍或用於清創的藥物(例如，膠原酶、纖溶酶、脫氧核糖核酸酶、舒替蘭酶)；抗皮膚癌/抗角化病藥(例如，氟尿嘧啶)；清創藥(例如，聚糖酐)；促生髮劑(例如，米諾地爾)；脫色素劑(例如，對苯二酚、莫諾苯宗)；防曬劑和化學防曬劑(例如，氨基苯甲酸衍生物如氨基苯甲酸和鄰氨基苯甲酸薄荷酯；苯甲酮衍生物如二羥苯甲酮和羥苯甲酮；水楊酸鹽衍生物；肉桂酸衍生物；gigalloyltrioleate);不透光的物理防曬劑(例如，紅礦脂、二氧化鈦、氧化鋅)；其他皮膚病學藥物和藥劑，例如牛皮癬用藥(例如，地蒽酚、鈣泊三醇)；促進傷口癒合的藥物，處理疣和胎塊的藥物，處理潰瘍皮膚表面的藥物，需要以貼片形式傳遞的用於新生兒的藥物(貼片中粘合劑可能對新生兒皮膚具有過強的侵襲性)；施用於黏膜的藥物(例如，前列地爾和(在陰莖頭上和/或尿道中)處理男性勃起障礙的其他藥物)，處理黏膜疣的藥物(例如，咪喹莫特)和處理昆蟲咬傷和小切傷的藥物(例如，局部麻醉藥)。丁卡因是製劑I和II麻醉藥實施方案中局部麻醉藥的良好選擇。因為丁卡因在含水製劑中可以水解降解，所以添加可抑制水解降解的化合物可能是可取的。製劑中足夠高濃度的甘油可經限制水-丁卡因接觸來充當這樣的抑制性物質，所述水-丁卡因接觸是甘油-水混合物中發生水解反應所必需的。可提供類似水解抑制作用的其他化合物包括聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮。相同方法可用於包括其他酯類局部麻醉藥，例如苯佐卡因、普魯卡因、布特卡因、環甲卡因、海克卡因和丙美卡因，當它們被用於製劑中時。酯類局部麻醉藥可以水解降解。在上述兩種實施方案中，許多局部麻醉藥或其組合都可使用。但是，使用丁卡因，或與另一局部麻醉藥組合或單獨使用，提供了特別的優點。未電離形式的丁卡因是本發明的製劑和方法中的主要形式，與其他普遍使用的局部麻醉藥如利多卡因和丙胺卡因相比，可更快且更深地透過皮膚。這一特點對於依賴溶劑蒸發來向固體轉化的製劑和方法而言是特別重要的。為了使治療有效，足量藥物必需在過多溶劑(為傳遞藥物所必需)蒸發掉前透過皮膚。因此，在依賴溶劑蒸發來固化的製劑中，使用丁卡因，特別是未電離的丁卡因，為麻醉藥傳遞提供了獨特的優點。在本發明的一方案中，丁卡因至少是20%未電離的。還觀察到，與利多卡因相比，丁卡因具有更長期的麻醉藥效果。近來的研究表明，透皮傳遞的丁卡因具有長期的麻醉藥效果，甚至長於經注射的利多卡因。丁卡因，在經適當和安全地給藥時，是非常有利的經透皮傳遞局部麻醉藥的一種選擇。除了耙向局部組織的藥物之外，一些靶向體循環或區域性組織的藥物也可受益於本發明的方法。這些藥物包括激素(例如，雌二醇、睪酮)、助戒菸劑(例如，菸鹼)、心血管藥(例如，硝酸甘油)、止痛藥(麻醉劑、類甾醇)、抗炎藥。這些藥目前是用透皮貼片來傳遞的，所述貼片被製造成在其中帶有藥物製劑(下文稱"成品藥物製劑貼片")。但是，將貼片製成包括藥物製劑以及隨後包裝每個單貼片將大大增加貼片的成本。此外，可能難於為滿足特定治療需要而在製造過程之中或之後改變或改進成品藥物製劑貼片。例如，可能不易改變成品藥物製劑貼片的接觸面積，該面積與藥物傳遞量成正比。使用本發明方法和製劑，可顯著降低成本，並使使用者能容易地選擇傳遞最適合其個體需要的藥物量的接觸面尺寸。例如，吸菸者可將含有菸鹼和聚乙烯醇的製劑擠壓進空貼片(即，具有淺空腔的泡沫帶墊(foamtapepad))中，而不使用具有預定尺寸的戒菸用成品菸鹼貼片。所述淺空腔的底部用一層硼酸鈉浸漬的材料覆蓋。具有所需淺空腔面積的泡沫帶可選自所提供的眾多不同尺寸中。然後，將具有己填充空腔的泡沫帶墊施用於使用者皮膚以傳遞菸鹼製劑。適當空腔面積的選擇使得使用者選擇出適當傳遞劑量。在施用後，製劑在約20分鐘內被轉化成粘結固體，從而便於去除。泡沫帶墊可製成適於特定處理的不同尺寸和形狀。因此，可分別製造和保存藥物和多種貼片，然後在使用前適當地填充並施用，從而使固體粘結貼片的製造比成品藥物製劑貼片更便宜。本發明的另一實施方案提供了如圖5、6和7所示的具有預製淺空腔的貼片，以及包括藥物和可交聯但未交聯聚合物的製劑。在所述空腔的底部是一層用交聯劑浸漬的材料，所述交聯劑能夠交聯所述聚合物。為使用貼片，使用者用所述製劑填充空腔，將已填充貼片施加到體表以傳遞藥物。貼片通過其上的粘合劑附著於皮膚。在一段時間(例如，20分鐘)後，製劑被轉化成固體凝膠。在達到希望的應用效果後，將貼片從皮膚上去除。膠凝化的製劑不在皮膚上留下汙物。這一方法還提供了邊界明確的傳遞區域，由淺空腔的面積所限定。在本發明的上述兩種實施方案中，在一些情況下，通過加熱製劑和製劑下皮膚，有可能縮短藥物的起效時間。例如，可使用強制空氣加熱，簡單地通過將熱空氣吹到面部皮膚上，縮短面部皮膚上麻醉藥的起效時間。其他熱源，如熱燈或發熱性加熱貼片，可類似地用於加熱製劑和皮膚，降低起效時間並改善藥物傳遞。外部加熱也可用於縮短凝膠固化時間(例如，當使用依賴於蒸發來固化的製劑時，或使用熱凝膠時)，並由此改變藥物傳遞速率和量。為維持均一的傳遞速率，應注意均勻加熱皮膚上的製劑。本發明方法和製劑的一個應用是處理昆蟲咬傷、螫傷和小切傷。含有局部麻醉藥和/或其他藥物的製劑可減輕疼痛、發癢或者由昆蟲咬傷、螫傷或小切傷引起的其他不適。施用後可固化的製劑較堅硬而不易擦掉，並易於去除。所述製劑還形成了保護屏障，其可能是安慰性的，可能防止無意或不希望的皮膚接觸，例如當患者極想抓撓昆蟲叮咬處時。帶有一些改進的上述製劑和方法，在使一定的缺乏抵抗力的人體表面麻痺方面，可具有超越現有技術局部麻醉藥的獨特優點。例如，當所有或大部分藥物溶於其中的現有技術麻醉藥溶液施用到無皮膚的缺乏抵抗力的體表時，大部分局部麻醉藥將在較短的時間內被組織吸收。特別是當缺乏抵抗力的區域不具有通常的自身防滲透屏障即角質層時。在許多情況下，快速攝取可能使局部麻醉藥傳遞不能維持足夠長的時間，更重要的是，還可能危險地導致患者血液中局部麻醉藥濃度過高。類似地，如果施用非粘結膠態(gelly)製劑(類似於糊劑)，例如，由Astra生產的2%鹽酸利多卡因凝膠(Xylacaine2%jelly)，其將難以去除。去除這類製劑的工作可能進一步損傷缺乏抵抗力的組織。除在共熔混合物和固體顆粒中以外，活性藥物還可存在於製劑中乳化的油滴中。表H顯示了一種製劑，其中活性麻醉藥丁卡因鹼溶於製劑中乳化的油滴中。表H丁卡因鹼溶於油滴製劑成分_重量百分比丁卡因鹼5蓖麻油15聚乙烯醇9.4卵磷脂2.4WaterLockA-1801.5水66.7在這種製劑種，活性藥物溶於油(即，蓖麻油、油醇)中。藉助乳化劑，含藥油在製劑水相中作為小油滴乳化。與使用顆粒形式的藥物相比，將油中藥物乳化的優點在於，使藥物更均勻地分布到製劑中。此外，如果藥物可水解降解，油可提供"庇護所"或微環境以防止藥物與水接觸，由此降低水解降解率。在製劑I和II中，利多卡因和丁卡因的共熔混合物為丁卡因提供了這類環境或"庇護所"。但是，對於不能與其他活性藥物形成共熔混合物的藥物，上述方法是一種好的替代方法。丁卡因鹼首先以1:3重量比溶於蓖麻油中，形成油相。聚乙烯醇在約90'C分散在水中，然後加入卵磷脂，形成水相。在油相和水相徹底混合前加入WaterLockA-180，產生糊劑。將一層(1-2mm)所述製劑施用到人手臂皮膚上，將其用一層紗布層壓的泡沫帶覆蓋，所述紗布已用硼酸鈉浸漬，在約l小時後皮膚麻木。在處理缺乏抵抗力的組織方面，本發明的製劑和方法提供了獨特的優點，包括製劑中藥物受控釋放和易於去除。例如，在膠化局部麻醉藥製劑中，局部麻醉藥溶解度低，由此大部分局部麻醉藥為未溶解形式(即，共熔混合物油滴、固體顆粒、溶於一定油滴的藥物)，未溶解的局部麻醉藥不能象溶解分子那樣自由和快速地在製劑內移動。這是因為，油滴和顆粒的移動受聚合物膠凝劑的限制。因此，當這類製劑與傷口表面(例如，具有缺乏抵抗力的外皮層的區域)直接接觸時，只有溶解的局部麻醉藥分子可經擴散移入組織中。(與皮膚表面直接接觸的製劑中，油滴可直接被吸收到組織中，但這一吸收不能持續進行。溶於製劑水相中的局部麻醉藥分子濃度受溶解度的限制，是恆定的。當溶解的局部麻醉藥分子離開製劑時，更多的局部麻醉藥分子將離開共熔混合物或顆粒或油滴，溶解於水溶液中。結果，從製劑釋放的速率隨時間相對恆定，直至大部分局部麻醉藥從製劑中排出。這避免了在短時間內將所有局部麻醉藥"傾倒"給機體，即使當體表具有最小的防局部麻醉藥分子屏障時。上述局部麻醉藥製劑的一個重要應用是，控制術後傷口的疼痛。局部麻醉藥施加於手術傷口據信可顯著減輕疼痛，由此減少甚至消除對全身麻醉藥的需求。由於手術傷口沒有皮膚保護，本發明製劑的受控釋放特性，對於抗過量給藥的安全性方面和足夠長的藥效持續時間方面，是特別重要的。因此，本發明的一個重要部分是向術後傷口施用局部麻醉藥製劑，其中大部分活性藥物是未溶解形式。製劑可以是亞固體形式，例如液體、粘液、糊劑、乳膏；也可以是固體凝膠，可以引入貼片中。對於大多數實施方案，希望將製劑轉化成粘結固體以助於去除，但是，在一些實施方案中，製劑保持亞固體形式。通常希望在傳遞了適宜量的藥物後，製劑可徹底且方便地去除。這在接近缺乏抵抗力的皮膚表面的情況下時特別重要的，在這種情況下，為去除製劑積極清潔表面將導致進一步創傷。本發明藥物製劑在藥物傳遞完成時被轉化成粘結的軟固體。這使得製劑去除的難度與現有技術相比顯著降低。根據處理和所希望的效果，藥物製劑可在固化的不同階段去除。例如，製劑可在相變100%完成前去除。通常，製劑在至少50%製劑被轉化成固體後去除。在一些應用中，軟固體凝膠自身增加所述處理的益處。凝膠可為需要覆蓋的皮膚提供保護措施。這在向缺乏抵抗力的皮膚區域傳遞藥物方面是特別有利的。軟固體可幫助軟化或水化皮膚以促進藥物傳遞或任何後續處理。例如，在清創前使缺乏抵抗力的體表麻痺時，還希望經水化軟化死組織和痂。在這方面，包括用軟化片覆蓋局部麻醉藥層的本發明實施方案是特別有利的。本發明製劑具有高濃度的水分。利用其中用具有防水層的層壓片覆蓋製劑的實施方案，可用高水化製劑和麻醉藥同時處理死組織和痂。與使完整皮膚麻痺的製劑相比，清創用製劑可能需要具有更高的流動性，以使其能與不平滑或帶痂表面很好地接觸。其中具有低濃度增稠劑的製劑可提供一種更高流動性的實施方案。基於上述原因，對於確定製劑何時變為固化和粘結凝膠，以及確定在製劑因水分蒸發而幹透並終止傳遞前是否能傳遞足量藥物，製劑層厚度具有重要的作用。因此，希望存在一種塗抹器，使看護者能方便地將具有基本上均一的預定厚度的製劑層施用到皮膚上。一種此塗抹器為傳遞噴嘴10，其一端可以旋擰在製劑的可擠壓容器12上，如圖1所示。替代地，該塗抹器可以類似於帶有如圖2所示專用傳遞噴嘴10的注射器14。噴嘴10的另一端具有預定尺寸的平且薄的開口16。例如，該開口可以為10mm長和1mm寬。當製劑通過傳遞噴嘴10從容器12中擠出或者從注射器14中壓出時，其形狀為10mm寬且lmm厚的層。當此層被施加於皮膚上時，其厚度相當均勻。噴嘴10可以可拆卸地或永久性地固定於容器12上。圖1和2表示一個內螺旋塗抹器噴嘴IO,噴嘴10還配合有一個luer鎖。噴嘴10可以旋擰在具有一匹配螺旋接收端的容器12上，或者鎖合定位在注射器14上。還希望使噴嘴IO具有不同的寬度和長度，使得可以施加具有所需厚度和寬度的不同製劑層以適合不同的體表並且達到所需的製劑厚度。噴嘴還可以是無菌的和一次性的。圖3和4表示一種用於均勻延展製劑的裝置。延展藥刀20具有刀片22，用於抹平剛施加的藥物製劑的不規則表面。手柄24使得可以容易地操作刀片。墊片26有助於將製劑38延展成均勻的厚度，由線段28表示。墊片26可以固定地或可轉動地連接在藥刀刀片上。在已經將亞固體藥物製劑38施加於體表40上之後，可以使延展器/藥刀20與體表40和製劑38接觸，並且沿著製劑拖動以抹平製劑，並使其具有均勻的厚度。另一實施方案提供了預製的封裝製劑層，其允許傳遞預定厚度的製劑層。所述製劑保存在包裝容器中，作為具有預定厚度的一層。保存環境和容器可能有助於維持製劑層的預製形狀和所需厚度。例如，預製層可保存在冷藏環境中，封裝在一次性塑料盤中。從保存環境中取出後，製劑層將具有粘度，該粘度使所述層能被塑造，以與患者皮膚相適，同時基本上保持其預製厚度。在從保存環境中取出並施用後，所述層仍為亞固態。在製劑將藥物傳遞給皮膚的同時，製劑也在一段時間內經歷向粘結軟固體的轉化。在傳遞了足量藥物後，製劑層完成其向軟固體面的轉化，可從皮膚上剝離，而不在皮膚上留下顯著量的殘餘製劑。所述製劑和方法也可用在人的黏膜上。由於起效更快，需要設計製劑以使其在更短時間內固化。例如，利用具有更少或不含保水成分的製劑，和/或經施用更薄的製劑層到黏膜上，可實現麻醉。所述製劑的自控特性提供了極重要的益處。共熔混合物所提供的控制，允許藥物受控釋放到缺乏"保護屏障"的皮膚上以控制吸收。即使在不需要可剝離製劑的情況下，受控吸收也可能是有益的。例如，角質層是皮膚對抗外來物質的主要屏障，當人體表面不具有角質層時，皮膚沒有屏障來防止經皮傳遞藥物的快速吸收，而這將引起嚴重副作用和效果持續時間短。這些人體表面包括黏膜組織、潰瘍表面、創傷皮膚和術後傷口。在這種情況下，製劑不必在施用後轉化成凝膠，因此不需要轉化劑，可以是貼片、乳膏或糊劑的形式。因此，本發明的另一目的是提供另一製劑，其中大部分藥物以油滴或固體顆粒置於製劑中，或者溶於製劑水相中乳化的油滴中，從而使藥物持續釋放到人體表面，該人體表面上沒有重要的抗吸收屏障，例如皮膚角質層。對於依賴水分將藥物傳遞到皮膚中的製劑，例如制剤Ia-Id，水分蒸發將大大降低和基本上終止吸收，或顯著減低藥物吸收率。如果沒有這一特性，使用者有可能獲得危險程度的高劑量麻醉藥。此外，某些皮膚區域比其他皮膚區域的可滲透性高更多。在高可滲透皮膚中長期接觸製劑的可能進一步增加，麻醉藥用在高可滲透皮膚，如面部皮膚或缺乏保護屏障的皮膚，將導致傳遞的麻醉藥達到危險的毒性水平。藥物傳遞因液體蒸發而終止或顯著降低是本發明的重要安全特徵，特別是對於以下施用過程其中長期吸收可能有害於使用者的過程，和其中保健專家沒有對接受藥物的患者進行密切監控的過程。例如，製劑I能在約30-60分鐘內使皮膚麻痺。但是，如果使用者將製劑放在較大的皮膚區域上，忘了在達到效果後去除製劑，並把它留在皮膚上很長時間，則製劑將在水分蒸掉後且製劑乾燥後終止傳遞藥物。自我終止性傳遞防止了過量給藥。透皮藥物傳遞速率和劑量主要由與藥物製劑接觸的體表面積大小決定。不提供控制製劑所覆蓋表面積能力的藥物傳遞系統。難以控制藥物傳遞速率和劑量。不允許表面積以調節方式改變的藥物傳遞系統，難以根據變化的環境來改變劑量和速率。本發明提供了改變和控制與製劑接觸的表面積的能力。通過以亞固體製劑提供在施用後轉化成固體的製劑，本發明允許改變表面積以適應不同應用，但在製劑轉化後，允許製劑維持所需的表面。一旦固化，藥物就不從給藥處流走，不在其他位置上被吸收，由此改變了總的傳遞劑量和速率。允許使用者從多種具有不同表面積的貼片中進行選擇，並用將要轉化成固體的藥物製劑填充貼片，這種情況提供了類似的益處。實施例1作為醫療手術或程序的一部分，病人面部皮膚必須要麻醉。將製劑I如製劑U、lB或Ic的麻醉實施方案中lmm層採用與圖l所顯示相似的塗抹器施用到面部皮膚上。約30-45分鐘後，將皮膚麻醉，該製劑變為一層粘結軟固體。將該粘結軟層從面部皮膚剝離出來，面部皮膚可以進一步進行手術。實施例2作為醫療手術或程序一部分，病人的面部皮膚部分必須要麻醉。將製劑II如製劑IlA的麻醉實施方案施用到面部皮膚上形成lmm厚層。將用lmg/cir^硼酸鈉飽和以及覆蓋著一層聚氨酯薄片的1張紗布應用到面部皮膚上的製劑層，將紗布面直接與製劑接觸。約20分鐘後，硼酸鈉將製劑轉化成固體粘結的凝膠。在大約同一時間或不久後將皮膚麻醉。當覆蓋的薄片從皮膚剝離後，凝膠狀製劑和與薄片一起離開，在皮膚上留下很少殘留製劑。受麻醉的面部皮膚準備做手術。實施例3一個病人腿部有慢性潰瘍，引發疼痛。將一個lmm層的滅過菌的製劑U應用到潰瘍面降低或去除疼痛。利多卡因和丁卡因逐漸從製劑中釋放出來延長減輕病痛的時間。45分鐘後製劑變成粘結軟固體，並可以任何時間被除去而在潰瘍表面不留殘留的製劑。在這種情況下，潰瘍表面的流體可保持製劑潮溼並因此使得局部麻醉的傳遞持續一段時間成為可能。實施例4將製劑IlA經高溫或輻射滅菌並用作為燒傷病人請創提供麻醉。將製劑II施用到有待清創的區域上從而形成lmm厚層。將與實施例2中相似的薄片安放到製劑層上，將紗布面直接與製劑接觸。約20分鐘後，硼酸鈉將製劑轉化成固體粘結的凝膠。60分鐘後，製劑下的組織面積顯著被麻醉。薄片從皮膚剝離，凝膠狀製劑與薄片一起離開，在組織上留下很少殘留製劑。在明顯減少或不採用全身性止痛藥的情況下，現在該區域可更容易和無痛地被清創。實施例5製劑IlA的修飾版本用在為痂清創提供麻醉。處理與實施例4相似，除了本實施例中的製劑沒有WaterLock⑧外。本實施例中的製劑與製劑II相同，除了製劑中1.6%WaterLock⑤用水代替。與製劑II相比，該製劑粘性較小，因此與皮膚和痂更好接觸。實施例6與製劑IlA相似的製劑，由高溫或輻射滅菌，並施用到手術後的傷口上。該製劑不含轉換劑。如上所討論，將局部麻醉劑釋放到傷口表面，並最終以一種控制方式滲透到體內，因而在延長的時間期限內提供了延長的麻醉效果以及使得潛在的副作用最低。實施例7將與製劑IIA相似的製劑施用到潰瘍皮膚或黏膜表面或創傷體表面。如上所討論，將局部麻醉劑釋放到傷口表面，並最終以一種控制方式滲透到體內，因而在延長的時間期限內提供了延長的麻醉效果以及使得潛在的副作用最低。實施例8與實施例6和7相似，除了製劑含有轉換劑外。製劑應用後，病人或看護者可選擇性地選擇將製劑轉換成固體凝膠，通過將含有lmg/cm2的硼酸鈉的紗布應用到製劑上以便將製劑轉換成粘結固體凝膠。將製劑轉換成凝膠後使得使用後容易去除製劑。實施例9將米諾地爾摻入到包含合適比率的水、聚乙二醇-600和聚乙烯醇的溶液中以形成粘性液體。將一層lmm厚的粘性液體臨睡前施用到患者的頭皮上以促進毛髮生長。約20分鐘後，製劑中大多數水蒸發，製劑在頭皮上變成稀薄固體粘結膜。這使得晚上製劑被枕頭噌掉的機會降到最低。可將能增加"幹"製劑層與頭皮粘結的物質如某種聚丙烯粘附劑添加到製劑中以使得這種"幹"製劑層更緊地貼在頭皮上。實施例10一種局部麻醉製劑含有熱凝膠，具有下列表I所顯示的組分表I使用熱凝膠的麻醉製劑成分_重量百分比1:1(w:w)利多卡因和丁卡因的共熔混合物12.0PluronicF127(BASFCorp.)25.0卵磷脂2.3水60.7組分充分混合，利多卡因和丁卡因的共熔混合物以乳化在水相中的小油滴形式存在。室溫下的製劑為可流動液體。為使用，將製劑滅菌然後施用到手術傷口上。面部溫度將製劑轉變成凝膠，從而阻止製劑從應用部位流走。主動加熱方法如紅外輻射和吹熱空氣可用來幫助將製劑轉化為凝膠。另一方面，可開發出轉化溫度範圍約28-33t:的熱凝膠，並代替PhironicF127用於製劑中，這樣僅體溫就能將製劑轉化為固體化凝膠。在優選熱凝膠實施方案中，從室溫提高到28-38°C，優選29-34。C時製劑可轉化成更固態。製劑的轉換由製劑放到或放入溫度至少為28r的人體中產生。實施例11病人身體皮膚表面有灼傷。通過給灼傷的皮膚表面施用一層製劑處理灼傷。藥物製劑將治療藥物如抗生素和局部麻醉劑傳遞到灼傷的皮膚表面，但製劑允許藥物受控釋放到傷口面。由於藥物在傳遞中，使用交聯劑可啟動製劑相的變化。將交聯劑噴霧到凝膠上。霧滴含有能啟動相變化的介質，並通過與配方接觸吸收到製劑中。霧也可給圍繞灼傷面的皮膚提供溼度。處理灼傷的製劑設計成允許部分製劑與皮膚接觸以維持一定溼度，如所需地使得灼傷皮膚面易於水化以及允許延長藥物傳遞。固體化的藥物製劑提供了對傷口表面的保護方法，特別是免遭啟動或疼痛接觸以及免遭感染。製劑基本固定化後，固定化的藥物製劑能容易去除而沒必要擦去殘留的製劑。作為交聯劑噴霧一種替代物，浸泡在交聯劑中的紗布紡織品物能放在製劑上。紗布給傷口提供額外的保護。對一些治療來說，使用預製成型的製劑層以降低與傷口接觸潛在的疼痛或感染具有優勢。本發明可以其他特定的形式實施方案而不背離其精神或實質特徵。所描述的實施方案在所有方面只能看作說明而不是限制。因此本發明的範圍由附加的權利要求表示而不是由前面的說明。伴隨權利要求相當範圍和意思內的所有變化都必定包含在它們的範圍內。實施例12將局部麻醉實施方案製劑摻入到貼片中並用硼酸鈉凝膠化。製劑具有下列表J所顯示的成分成分利多卡因鹼蓖麻油聚乙烯醇卵磷脂水使用蓖麻油的利多卡因鹼製劑_重量百分比159.42.468.2除了蓖麻油外，如油醇油也可用於製劑。將貼片放置在手術後的傷口上來控制疼痛。溶解在水相中的利多卡因滲透到傷口組織中以提供止痛效果，但由於交聯的聚乙烯醇網的阻礙蓖麻油滴中的利多卡因不能直接從製劑中移動出來。由於留在製劑中溶解的利多卡因越多，油滴中溶解到水相併準備滲透到傷口組織的利多卡因也就越多。既然大多數利多卡因存在於油滴中，水相中的利多卡因濃度降低(通過選擇製劑的pH即7)，利多卡因逐步和受控地釋放到傷口組織中。這應避免將利多卡因傾倒入組織中以及延長止痛效果的時間。實施例13與實施例1中相似，除了將製劑應用到蚊子叮咬或蜜蜂針剌的部位。叮咬部位癢或疼痛約1小時後消失。實施例14與實施例1中相似，除了製劑通過高溫或輻射將製劑滅菌並應用到皮膚上小切口。約l小時後疼痛減輕。表K使用蓖麻油的利多卡因鹼製劑_成分重量百分比利多卡因鹼蓖麻油聚乙烯醇卵磷脂水實施例15與實施例1中相似，除了製劑通過高溫或輻射將製劑滅菌並應用到皮膚上小切口。製劑由下列成分組成159.42.468.2成分利多卡因鹼蓖麻油聚乙烯醇卵磷脂WaterLockA-180水錶L使用蓖麻油的利多卡因鹼製劑重量百分比159.42.466.7疼痛在短時間內減輕。實施例16病人患有男性勃起功能障礙。病人使用含有前列地爾的本發明製劑處理。該製劑也用熱凝膠。製劑在使用過程中是液態並將製劑通過陰莖頂端的尿道口插入到陰莖尿道中。前列地爾吸收到黏膜組織中。來自外圍組織的體熱啟動製劑從亞固體轉化為更堅固形式，如更粘液體或流體凝膠。在轉化前，液體製劑能容易地流進尿道中，這方便施用製劑。製劑轉化後更堅固形式，可防止製劑在施用足夠的藥物前從尿道流出，並防止藥物過早地從尿道黏膜組織中流走。獲得持續的勃起後，製劑能通過尿道和外圍組織操作或通過射精除去。製劑能與其他藥物介質如避孕品或藥物組合使用以促進懷孕。實施例17病人需要使用經皮傳遞的藥物治療。由於病人體重大和通常用於傳遞劑量的空間表面積對病人太小，所以典型的經皮藥物傳遞劑量對病人不夠。使用本發明，看護者能通過選擇有較大處理表面積未填充的貼片以及用藥物製劑填充的貼片修飾劑量。在使用通常使用的同種藥物製劑時，貼片的較大表面積允許看護者增加藥物劑量。權利要求1.用於使人體表面和所述表面下組織麻痺的製劑，其包括至少一種局部麻醉藥；膠凝劑；和可蒸發液體，其存在的量足以遞送所述局部麻醉藥，所述製劑為亞固體形式，所述膠凝劑能促進所述製劑在部分所述可蒸發液體被蒸發掉之後轉化成粘結軟固體。2.權利要求l的製劑，進一步包括增塑劑，其中所述增塑劑能在所述可蒸發液體被基本上全部蒸發掉之後維持所述製劑以固體形式存在。3.權利要求l的製劑，其中所述膠凝劑選自吉蘭糖膠、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜膠、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇，及其組合。4.權利要求l的製劑，其中所述局部麻醉藥包括至少一種利多卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、丁哌卡因、甲哌卡因、地布卡因、依替卡因、布特卡因、環甲卡因、海克卡因、丁卡因、丙美卡因、諾哌卡因，及其組合。5.權利要求1的製劑，其中所述局部麻醉藥是兩種局部麻醉藥的共熔混合物。6.權利要求5的製劑，其中所述共熔混合物是利多卡因和丁卡因的共熔混合物。7.權利要求5的製劑，其中所述共熔混合物是利多卡因和丙胺卡因的共熔混合物。8.權利要求l的製劑，其中所述局部麻醉藥溶解在油中，所述油在水中基本上不溶並作為油滴位於所述製劑中。9.權利要求8的製劑，其中所述油選自蓖麻油和油醇。10.權利要求1的製劑，其中所述製劑進一步包括抑制酯類局部麻醉藥水解降解的物質。11.權利要求l的製劑，其中所述可蒸發液體選自水和醇。12.權利要求l的製劑，其中所述製劑進一步包括能保水的物質。13.權利要求12的製劑，其中所述能保水的物質選自山梨醇、甘油、2-丙烯醯胺-共-2-丙烯酸鈉鹽(WaterLockA-100系列)、鈉鹽(WaterLockA-400系列)和聚(2-丙烯醯胺-共-2-丙烯酸)。14.權利要求l的製劑，其中所述製劑進一步包括乳化劑。15.權利要求14的製劑，其中所述乳化劑選自卵磷脂、明膠、聚山梨醇酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯、PemulenTRl、PemulenTR2和脫水山梨醇酯。全文摘要本發明涉及在人體表面傳遞藥物的裝置和方法。所述製劑包括藥物、能將所述製劑從亞固體相轉化成粘結軟固體相的轉化劑以及用於所述藥物和轉化劑的運載介質或載體。所述藥物製劑以亞固體相施用到該人體表面，然後在藥物經人體表面傳遞時轉化成軟固體相。在藥物傳遞完成後，可將軟固體製劑作為一種粘結固體製劑從人體表面上去除或剝離。所述藥物製劑提供了對藥物傳遞速率的控制，並允許在不在體表上留下髒汙的殘留製劑的情況下去除所述製劑。文檔編號A61K47/04GK101219108SQ200810003038公開日2008年7月16日申請日期2000年9月27日優先權日1999年9月28日發明者潔張申請人:沙斯公司