一種列奈唑酮的製備新方法

2023-12-05 17:37:26

專利名稱：一種列奈唑酮的製備新方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域，具體涉及抗菌藥物列奈唑酮的製備新 維。
(二)
背景技術：
近年來，各類抗生素與抗菌劑的耐藥菌發展迅速，例如，耐甲氧
西林金葡球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青黴素 肺炎鏈球菌(PRSP)、多重耐藥性結核桿菌，尤其是耐萬古黴素腸球菌 (VRE)的出現，給臨床治療造成了困難。由於現有藥物尚難有效控制 此類藥菌感染，因此藥物化學家正努力研製新型抗耐藥菌的藥物，設 計並篩選具有新化學結構、新作用機制或新作用耙位的新抗菌藥。 Linezolid是2000年上市的第一個全化學合成的惡唑烷酮類抗菌 藥，化學名稱為(5>N-((3-(3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-惡唑 烷基)甲基)乙醯胺，CAS號
利奈唑酮是由Pharmacia UpJohn公司開發研製的第一個噁唑烷 酮類藥物，2000年4月在美國上市，主要用於治療由耐藥革蘭氏陽 性菌引起的感染性疾病。該藥對骨骼、肺部、腦脊液等的滲透性和組織濃度的藥動學特徵良好，也可用於外科感染性疾病的治療。
Linezolid抗菌作用機制與其它抗菌劑不同，系通過與50S核糖體亞單位結合，抑制革蘭氏陽性菌信使RNA轉移，從而作用於蛋白質合成的早期階段，在作用上，該品阻止蛋白質合成甚至在它開始之前，這可能是限制它引起抗藥性並降低與其它抗菌藥交叉耐藥風險趨勢的一種機制。
目前文獻報導列奈唑酮的合成方法有以下幾種專利US 5837870和Steven J. Brickner等人(J Ozew.1996， W， 673-679)公開報導了以N-苄氧羰基-3-氟_4-嗎啉硝基苯胺在低溫條件下(-78°C)在正丁基鋰存在下與(7 )-縮水甘油丁酸酯縮合，生成(必-[3-(3， _氟-4，-嗎啉基)苯基-2-氧代-5-惡唑烷基]甲醇，再磺醯化、胺化、還原和乙醯化，得到列奈唑酮，如下所示。
O
中國專利CN200510048548.4公開了以光氣法合成3_氟-4-嗎啉苯異氰酸酯；然後與("-縮水甘油丁酸酯環化生成(R)-N-(3-氟-4-嗎啉苯基)-惡唑酮_5-甲基丁酸酯；與甲醇鈉反應生成(A!) -N-(3_氟-4-嗎啉苯基)-惡唑酮-5-甲醇；然後磺醯化、胺化、還原和乙醯化，得到列奈唑酮，如下所示。formula see original document page 7
W02007/116284提出了 S-環氧氯丙烷和4-氯苯甲醛在氨水下，生成(S)-l-氯-3-[(4-氯-E-苯亞甲基)-氨基]-丙醛-2-醇，與(3，—氟-4'-嗎啉-4-苯基)-氨基甲酸苄酯在叔丁基鋰的作用下，生成(S)-5-{[(4-氯-苯甲亞基)-氨基]-甲基}-3-(3，-氟-4，-嗎啉-4-苯基)-惡唑垸酮，在鹽酸作用下生成(S) -N-[3-(3，-氟-4，-嗎啉-4-苯基]-2惡唑烷-5-甲基)-氨基鹽酸鹽，用氫氧化鈉調節PH值到中性，加入醋酐，生成列奈唑酮，如下所示。
formula see original document page 7文獻(T^ra/zWraM &"， 19卯，W， 4855-4866)報導了以甘露醇為原料，與3-氟-4-嗎啉苯胺經三步反應得到5-羥基甲基惡唑烷酮，再重氮化，然後與巰基乙酸反應得到列奈唑酮。
上述方法使用危險的反應試劑丁基鋰或叔丁基鋰，劇毒試劑光氣，或者使用昂貴的原料，且反應路線較長，環境汙染嚴重，成本較高，不利於工業化生產。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種步驟簡單、反應條件溫和、操作簡便、環境友好的列奈唑酮的製備新方法。
為解決上述技術問題，本發明採用如下技術方案一種列奈唑酮的製備新方法，包括如下步驟
步驟A:在催化劑A作用下使式(I)所示的3-氟-4-嗎啉苯基異氰
酸酯與(R)-環氧氯丙烷反應得到化合物(n);所述的催化劑A為二碘
化鎂、二溴化鎂、二氯化鎂、高氯酸鎂或三氟甲磺酸鎂；步驟B:化合物(n)與疊氮化鈉反應得到化合物(III);步驟C:化合物(ni)加氫還原，然後經乙醯化得到化合物(IV);反應方程式如下
下面對上述三步反應進行詳細說明。
本發明中，步驟A所述的反應具體可按照如下步驟進行在無溶劑條件下或有機溶劑A中，化合物(I)在催化劑A存在下與(R)-環氧氯丙烷於25 6(TC反應2 8小時，分離純化得到化合物(II);所述的催化劑為二碘化鎂、二溴化鎂、二氯化鎂、高氯酸鎂或三氟甲磺酸鎂，優選二碘化鎂或二溴化鎂；所述的有機溶劑A選自下列之一四氫
呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲垸、1,2-二
氯乙垸、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙腈，優選自下列之一四氫呋喃、二氯甲垸，1,2-二氯乙垸、甲苯。
步驟A中，反應溫度優選40 6(TC，反應時間優選3 5小時。
本發明優選步驟A中投料摩爾比化合物(I):(R)-環氧氯丙垸為1:
1~4，更優選1: 1 1.5。優選催化劑A與化合物(I)的投料摩爾比為
0.1 1: 1，更優選0.4 0.7: 1。有機溶劑A的體積用量以化合物(I)的
質量計推薦為5 20ml/g，優選7 15ml/g。
步驟A所述的分離純化可採用常規方法，如可採用萃取、濃縮、重結晶的步驟進行分離純化，萃取劑一般可使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；重結晶溶劑可選自二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、石油醚、異丙醚、甲基叔丁基醚中的一種或任意幾種的混合，優選的重結晶溶劑為乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚中的一種或任意幾種的混合。
本發明具體推薦所述的步驟A按照如下進行反應在反應容器中加入3-氟-4-嗎琳苯基異氰酸酯、(i )-環氧氯丙烷(可不加溶劑或加入有機溶劑A)，然後加入二碘化鎂或二溴化鎂，40 6(TC加熱攪拌反應3 5h，反應完畢後加入5%硫代硫酸鈉水溶液，二氯甲垸萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油
醚重結晶，得到灰白色固體即為化合物(n)。
本發明中，步驟B所述的反應具體可按照如下步驟進行在有機溶劑B中，化合物(II)與疊氮化鈉於30 9(TC反應6 12小時，分離
得到化合物(III);所述有機溶劑B選自下列一種或任意幾種的組合
N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、 N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、 二甲基亞碸(DMSO)、 二氧六環、乙腈。
步驟B中，化合物(II)與疊氮化鈉的投料摩爾比優選1: 1 6，優選1: 2 4。。有機溶劑B的體積用量以化合物(II)的質量計推薦為3 20ml/g，優選5 10ml/g。
步驟B所述的分離可採用常規操作，比如採用萃取、濃縮步驟進行分離， 一般萃取劑可使用二氯甲垸、氯仿或乙酸乙酯。
本發明所述的步驟C中，化合物(III)可採用現有工藝進行加氫還原、乙醯化得到化合物(IV)，比如專利US 5837870和Steven J.Brickner等人a MW. Cfe附.1996， 39， 673-679)公開的方法。
具體的，本發明步驟C所述的反應可按照如下步驟進行將化合物(III)溶解在有機溶劑C中，加入催化劑C，然後加氫還原，過濾除去催化劑C得到加氫產物；加氫產物在有機溶劑C中在鹼作用下和乙醯化試劑反應，充分攪拌反應後經萃取、濃縮、重結晶得到化合物(IV);所述催化劑C為鈀碳或雷尼鎳;所述的有機溶劑C選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或任意幾種的混合。
步驟C加氫還原結束後，過濾除去催化劑C後所得濾液可不蒸除溶劑直接進行下一步乙醯化反應，也可蒸除溶劑不需要純化直接進行下一步乙醯化反應，此時乙醯化反應過程需重新加入有機溶劑C作為反應溶劑。
本發明步驟C所述反應優選在20 4(TC的溫度條件下進行，更優 選在25 3(TC的溫度條件下進行。所述的加氫還原條件優選為在 20~40°C、常壓條件下加氫反應8 15小時；所述的乙醯化反應條件優 選為在20 4(TC反應1~5小時。
本發明使用的催化劑C為鈀碳或雷尼鎳，其中鈀炭優選鈀含量 為5 10%，雷尼鎳優選鎳含量為80 90%;優選所述催化劑C的質量 用量為化合物(m)的質量的1 10%，更優選3~5%。
步驟C中的投料摩爾比化合物(III):乙醯化試劑優選為l: 1~6， 更優選l: 2~4。所述的乙醯化試劑優選醋酸、醋酐或乙醯氯。
步驟C中的鹼可以是有機鹼或無機鹼，有機鹼可以是二乙胺、 三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶，哌啶；無機鹼可以 是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鈣。其投料摩爾比化合物(III):鹼優選為l: 1 3，更優選l: 1 2。
本發明推薦有機溶劑c的體積用量以化合物(m)的質量計為
8 20ml/g，優選10~15ml/g。
步驟C所述的萃取、濃縮、重結晶可採用常規操作，. 一般萃取 劑可使用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁 酯，重結晶溶劑可使用二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、石油醚、異丙醚、 甲基叔丁基醚中的 一種或幾種的混合物。
與現有技術相比，本發明的創新性體現在本發明採用廉價且環境友好型催化劑路易斯酸性鎂催化(R) _ 環氧化合物與異氰酸酯的環加成反應一步建立列奈唑酮母核結構，具 有高度的立體選擇性，不需要低溫及無水、無氧等苛刻的操作條件， 具有反應條件溫和、操作簡便、原子利用率高、環境友好、生產成本 低等優點，適合於工業化生產。
(四)具體實施例
下面通過具體實施例，對本發明的技術方案作進一步具體的說 明；但本發明並不限於這些實施例。 實施例1 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(1.11 g,5mmol)和(iO -環氧氯丙 烷(0.51 g,5.5mmo1)於25mL單口燒瓶中，加入10mL四氫呋喃攪 拌溶解，然後加入Mgl2(2.5mmo1)， 5(TC攪拌反應4h，加入5%硫代 硫酸鈉水溶液烊滅反應，二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉乾燥，濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油醚(V/V=l:15)重結晶，得 到灰白色固體1.47 g，收率93%。 實施例2 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(1.11 g, 5 mmol)和(7 )-環氧氯丙 垸(0.51 g,5.5mmo1)於25mL單口燒瓶中，加入10mL四氫呋喃攪 拌溶解，然後加入MgBr2(2.5mmo1)， 50。C加熱攪拌反應5 h，加入 5%硫代硫酸鈉水溶液，二氯甲垸萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉乾燥，濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油醚(V/V=l:15)重結晶，得到灰白色固體1.50 g,收率95%。
實施例3 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑垸酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(1.11 g, 5 mmol)和(i )-環氧氯丙 烷(0.51 g,5.5mmo1)於25mL單口燒瓶中，加入10mL四氫呋喃攪 拌溶解，然後加入MgCl2(2.5mmo1)， 50。C加熱攪拌反應8 h，加入 5%硫代硫酸鈉水溶液，二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉乾燥，濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油醚(V/V=l:15)重結晶，得 到灰白色固體0.94g，收率60%。 實施例4 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(1.11 g, 5 mmol)和(i )-環氧氯丙 烷(0.51 g， 5.5 mmol)於25mL單口燒瓶中，加入10mL二氯甲垸攪 拌溶解，然後加入Mgl2(2.5mmo1)，室溫攪拌反應6h，加入5%硫代 硫酸鈉水溶液，二氯甲垸萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油醚(V/V=l:15)重結晶，得到灰白色固 體1.35 g，收率86%。
實施例5 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑垸酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(1.11 g， 5 mmol)和(i )-環氧氯丙 烷(0.51 g, 5.5 mmol)於25mL單口燒瓶中，加入10mL二氯甲烷攪 拌溶解，然後加入MgBr2(2.5mmo1)，室溫攪拌反應8 h，加入5%硫 代硫酸鈉水溶液，二氯甲垸萃取，用飽和食鹽水洗漆，無水硫酸鈉幹 燥，濃縮，粗品用乙酸乙酉旨-石油醚(V/V=l:15)重結晶，得到灰白 色固體1.40 g，收率90%。實施例6 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(l.llg,5mmol)和(i )-環氧氯丙 烷(0.51 g, 5.5 mmol)於25mL單口燒瓶中，加入lOmL二氯甲烷攪 拌溶解，然後加入MgCl2(2.5mmo1)，室溫攪拌反應12h，加入5% 硫代硫酸鈉水溶液，二氯甲垸萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉 乾燥，濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油醚(V/V=l:15)重結晶，得到灰 白色固體0.98g，收率63%。 實施例7 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(Ulg,5mmol)和(i )-環氧氯丙 烷(0.51 g,5.5mmo1)於25mL單口燒瓶中，加入10 mL乙腈攪拌溶 解，然後加入Mgl2(2.5mmo1)， 5(TC加熱攪拌反應4h，加入5%硫代 存S酸鈉水溶液，二氯甲垸萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油醚(V/V=l:15)重結晶，得到灰白色固 體1.18g,收率75%。
實施例8 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑垸酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(1.11 g, 5 mmol)和(iO -環氧氯丙 垸(0.51 g, 5.5 mmol)於25 mL單口燒瓶中，加入10 mL甲苯攪拌溶 解，然後加入Mgl2(2.5mmo1)， 5(TC加熱攪拌反應4 h，加入5%硫代 硫酸鈉水溶液，二氯甲垸萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油醚(V/V=l:15)重結晶，得到灰白色固 體1.13 g，收率72%。 實施例9 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮的合成稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(l.llg,5mmol)和(i )-環氧氯丙 烷(0.51 g, 5.5 mmol)於25mL單口燒瓶中，加入10mLl， 2-二氯 乙烷攪拌溶解，然後加入Mgl2(2.5mmo1)， 50。C加熱攪拌反應10 h， 加入5%硫代硫酸鈉水溶液，二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用乙酸乙酉旨-石油醚(V/V= 1:15)重結晶， 得到灰白色固體1.07g，收率68%。 實施例10 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑垸酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(1.11 g, 5 mmol)和(i )-環氧氯丙 烷(1.85 g, 20 mmol)於25 mL單口燒瓶中，然後加入Mgl2(2.5 mmol)， 6(TC加熱攪拌反應3h，加入5%硫代硫酸鈉水溶液，乙酸乙酯萃取， 用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉千燥，濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油 醚(V/V=l:15)重結晶，得到灰白色固體1.53g，收率96%。 實施例11 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(0.44 g, 2 mmol)和(i )-環氧氯丙 烷(0.93 g, 10 mmol)於25 mL單口燒瓶中，然後加入Mgl2(0.4 mmol)， 6(TC加熱攪拌反應6h，加入5%硫代硫酸鈉水溶液，乙酸乙酯萃取， 用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油 醚(V/V=l:15)重結晶，得到灰白色固體1.43g，收率94%。 實施例12 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(0.44 g, 2 mmol)和(iO -環氧氯丙 烷(0.93g, lOmmol)於25mL單口燒瓶中，然後加入MgBr2(1.0 mmol)， 6(TC加熱攪拌反應4h，加入5%硫代硫酸鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用乙酸乙
酉旨-石油醚(V/V=l:15)重結晶，得到灰白色固體1.43g，收率96%。 實施例13 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑垸酮的合成
稱取3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯(0.44 g, 2 mmol)和(i )-環氧氯丙 烷(0.93g， lOmmol)於25mL單口燒瓶中，然後加入MgBr2(0.4 mmol)， 6(TC加熱攪拌反應6h，加入5%硫代硫酸鈉水溶液，乙酸乙 酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用乙酸乙 酉旨-石油醚(V/V=l:15)重結晶，得到灰白色固體1.41g，收率93%。 實施例14 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑垸酮疊氮化物的合成
向25 mL單口瓶中加入3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮629 mg (2 mmol)，疊氮化鈉390 mg (6 mmol)和DMF (10 mL)，加熱至80 。C反 應12h，'加水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 濃縮，不經純化直接進行下一步反應，收率85%。 實施例15 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮疊氮化物的合成
向25 mL單口瓶中加入3-氟-4-嗎啉苯基惡唑垸酮629 mg (2 mmol)，疊氮化鈉390mg(6mmol)和1， 4-二氧六環(10mL)，加熱 至8(TC反應12h，加水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉乾燥，濃縮，不經純化直接進行下一步反應，收率81.%。 實施例16 3-氟-4-嗎啉苯基惡唑垸酮疊氮化物的合成
向25 mL單口瓶中加入3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮629 mg (2 mmol)，疊氮化鈉390 mg (6 mmol)禾口 DMSO (10 mL)，加熱至80 。C 反應12h，加水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，不經純化直接進行下一步反應，收率80%。 實施例17列奈唑酮的合成
向50 ml單口瓶加入(i )-3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮疊氮化物642 mg(2mmo1),用20ml乙醇溶解，加入5%Pd-C (120 mg)，常溫常壓 加氫12h，然後過濾除去催化劑，蒸除溶劑，用乙酸乙酯溶解，加入 三乙胺242 mg (2.4 mmol)和醋酐250 mg (2.4 mmol)，室溫攪拌5h， 加水，乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯-石油醚(V/V=l:10)重結晶得到 列奈唑酮，總收率91%，熔點178.8-179.0 °C (文獻181.5-182.5°C )。 實施例18列奈唑酮的合成
向50 ml單口瓶加入(A)-3-氟-4-嗎啉苯基惡唑垸酮疊氮化物642 mg (2 mmol),用20 ml乙酸乙酯加入5%Pd-C (120 mg)，常溫常壓加 氫12h，然後過濾除去催化劑，往濾液中直接加入三乙胺242mg(2.4 mmol)和醋酐250mg(2.4mmo1)，室溫攪拌3h，加水，乙酸乙酯萃取， 用乙酸乙酯-石油醚(V/V= 1:10)重結晶得到列奈唑酮，總收率88%， 熔點178.8-179.0 °C (文獻181.5-182.5°C)。 實施例19列奈唑酮的合成
向50 ml單口瓶加入(i )-3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮疊氮化物642 mg (2 mmol),用20 ml乙醇溶解，加入.80-90%雷尼鎳催化劑(120 mg)，常溫常壓加氫12h，然後過濾除去催化劑，蒸除溶劑，用乙酸 乙酯溶解，加入三乙胺242 mg (2.4 mmol)和醋酐250 mg (2.4 mmol)， 室溫攪拌3h，加水，乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯-石油醚(V/V:l:10) 重結晶得到列奈唑酮，總收率84%，熔點178.8-179.0 °C (文獻181.5-182.5°C)。 實施例20列奈唑酮的合成
向50 ml單口瓶加入a)-3-氟-4-嗎啉苯基惡唑垸酮疊氮化物642 mg (2 mmol),用20 ml乙酸乙酯加入5%Pd-C (120 mg)，常溫常壓加 氫12 h，然後過濾除去催化劑，往濾液中直接加入三乙胺242mg(2.4 mmol)和乙醯氯190mg(2.4mmo.1)，冰水冷卻攪拌4h，加水，乙酸乙 酯萃取，用乙酸乙酯-石油醚(V/V=l:10)重結晶得到列奈唑酮，總 收率83%，熔點178.8-179.0 。C (文獻181.5-182.5°C)。 實施例21列奈唑酮的合成
向50 ml單口瓶加入(i ) -3-氟-4-嗎啉苯基惡唑垸酮疊氮化物321 mg (1 mmol),用10 ml乙酸乙酯加入5%Pd-C (120 mg)，常溫常壓加氫 12 h，然後過濾除去催化劑，往濾液中直接加入吡啶158 mg (2.0 mmol) 和醋酐126mg(1.2mmo1)，冰水冷卻攪拌5h，加水，乙酸乙酯萃取， 用乙酸乙酯-石油醚(V/V= 1:10)重結晶得到列奈唑酮，總收率87%， 熔點178.8-179.0 °C (文獻181.5-182.5°C)。 實施例22列奈唑酮的合成
向50 ml單口瓶加入(A) -3-氟-4-嗎啉苯基惡唑烷酮疊氮化物642 mg (2 mmol),用20 ml乙酸乙酯加入5。/。Pd-C (120mg)，常溫常壓加氫 12 h，然後過濾除去催化劑，往濾液中直接加入二異丙基乙基胺387 mg(3.0mmol)和醋酐250mg(2.4mmo1)，冰水冷卻攪拌4h，加水，乙 酸乙酯萃取，用乙酸乙酯-石油醚(V/V= 1:10)重結晶得到列奈唑酮， 總收率90%，熔點178.8-179.0 °C (文獻181.5-182.5°C)。
權利要求
1、如式(IV)所示的列奈唑酮的製備方法，包括如下步驟步驟A在催化劑A作用下使式(I)所示的3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯與(R)-環氧氯丙烷反應得到化合物(II)；所述的催化劑A為二碘化鎂、二溴化鎂、二氯化鎂、高氯酸鎂或三氟甲磺酸鎂；步驟B化合物(II)與疊氮化鈉反應得到化合物(III)；步驟C化合物(III)加氫還原，然後經乙醯化得到化合物(IV)；反應方程式如下
2、 如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟A所述的反應具 體按照如下步驟進行在無溶劑條件下或有機溶劑A中，化合物(I)在催化劑A存在下與(R)-環氧氯丙烷於25 6(TC反應4 12小時，分 離純化得到化合物(II);所述的催化劑為二碘化鎂、二溴化鎂、二氯 化鎂、高氯酸鎂或三氟甲磺酸鎂；所述的有機溶劑A選自下列之一 四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙垸、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙腈。
3、 如權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於步驟A的投料摩爾比化合物(I): (R)-環氧氯丙烷催化劑A為1: 1 4: 0.1~1。
4、 如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟B所述的反應具 體按照如下步驟進行在有機溶劑B中，化合物(II)與疊氮化鈉於30 9(TC反應6 12小時，分離得到化合物(III);所述有機溶劑B選自 下列 一種或任意幾種的組合:N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、 二甲基亞碸、二氧六環、乙腈；所述化合物(II)與疊氮化鈉的投料摩 爾比為1: 1~6。
5、 如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟C所述的反應具體按照如下步驟進行將化合物(III)溶解在有機溶劑C中，加入催化 劑C，然後加氫還原，過濾除去催化劑C得到加氫產物；加氫產物在 有機溶劑C中在鹼作用下和乙醯化試劑反應，充分攪拌反應後經萃 取、濃縮、重結晶得到化合物(IV);所述催化劑C為鈀碳或雷尼鎳； 所述的有機溶劑C選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、 乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或任意幾 種的混合。
6、 如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述催化劑C的質量用量為化合物(m)的質量的i~io%。
7、 如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於步驟C中的投料摩爾比化合物(III):乙醯化試劑為1: 1 6;所述的乙醯化試劑為醋酸、 醋酐或乙醯氯。
8、 如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的鹼選自下列之 一二乙胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶，哌啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧 化鈣；其投料摩爾比化合物(III):鹼為l: 1 3。
9、 如權利要求5 8之一所述的製備方法，其特徵在於所述的加氫還原條件為在20 4(TC、常壓條件下加氫反應8 15小時。
10、 如權利要求5~8之一所述的製備方法，其特徵在於所述的乙醯化 反應條件為在20 40。C反應1~5小時。
全文摘要
本發明公開了一種如式(IV)所示的列奈唑酮的製備新方法，包括如下步驟在催化劑A作用下使式(I)所示的3-氟-4-嗎啉苯基異氰酸酯與(R)-環氧氯丙烷反應得到化合物(II)，所述的催化劑A為二碘化鎂、二溴化鎂、二氯化鎂、高氯酸鎂或三氟甲磺酸鎂；化合物(II)與疊氮化鈉反應得到化合物(III)；化合物(III)加氫還原，然後經乙醯化得到化合物(IV)。本發明採用廉價且環境友好型催化劑路易斯酸性鎂催化(R)-環氧化合物與異氰酸酯的環加成反應一步建立列奈唑酮母核結構，具有高度的立體選擇性，不需要低溫及無水、無氧等苛刻的操作條件，具有反應條件溫和、操作簡便、原子利用率高、環境友好、生產成本低等優點，適合於工業化生產。
文檔編號C07D263/00GK101638392SQ20091010197
公開日2010年2月3日 申請日期2009年8月24日 優先權日2009年8月24日
發明者張興賢 申請人:浙江工業大學