多酚考昔聯合和方法

2023-12-05 16:28:41 1

專利名稱：：多酚考昔聯合和方法多酚考昔聯合和方法本申請要求於2005年3月8日提交的序列號為60/660511的美國臨時專利申請的權益，並將其引入本文作為參考。發明領域本發明的領域是用於腫瘤疾病治療和化學預防的藥劑。發明背景綠茶提取物和它們分離的成分已經在許多報告中作為抗腫瘤藥劑描述。例如美國專利6,428,818教導了使用具有特定組成的綠茶提取物作為對抗各種人類肉瘤和癌的治療劑。綠茶提取物以前還被報導可增強某些抗腫瘤藥劑包括阿黴素(adriamycin)和多柔比星的療效(例如Sugiyama和Sadzuka,1998，CancerLett.133:19-26，或Sadzuka等，1998，Clin.Cancer.Res.4:153-156)。在這些研究中，綠茶與阿黴素聯合抑制M5076卯巢肉瘤細胞的腫瘤生長，然而阿黴素單獨不抑制在那些細胞中的胂瘤生長。用綠茶提取物和多柔比星在相同的細胞系中觀察到類似的作用。綠茶提取物與多柔比星聯合還增強對帶腫瘤小鼠的埃利希氏腹水胂瘤(Ehrlichascitestumors)的抑制作用，推測是通過增加多柔比星在腫瘤中的濃度，但是在正常組織中沒有該作用。對綠茶提取物尤其是多酚E抗腫瘤性質的進一步參考可以在Clin.CancerRes.2003Aug15;9(9):3312-9中找到。在其它實例中，施用藥理有效量的EGCg曾經被聲稱能降低哺乳動物肺癌發病率(參見例如，美國專利5,391,568)。而且，體外實驗中EGCg還顯示出增強某些癌症預防藥物的作用。例如，EGCg被證明可增強舒林酸和他莫昔芬的細胞凋亡作用。在該研究中，作者預期EGCg會增加藥物的細胞內濃度(Suganuma等，1999,CancerRes.59:44-47)。進一步的參考文獻描述選擇的多酚(例如，EGCG和ECG)聯合以治療特定類型癌症，如在美國專利6,410,061中所教導的。在可選擇的治療和/或預防癌症的策略中，環氧合酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)被用作治療劑。例如美國專利6,486,204教導某些COX-2抑制劑藥物用作治療前列腺癌的治療劑。選擇性COX-2抑制劑的類似的使用在美國專利6,552,075和6,649,645中被報導，其中COX-2抑制劑作為抗癌藥物被施用。依據綠茶多酚的類型，COX-l或COX-2可以以相對好的選擇性被抑制，產生如在Am,J.Surg.2004Nov;188(5):505-10或Int.J.Cancer2005FebIO;113(4):660畫9中報導的對抗膀胱和前列腺癌的某些治療作用。但是，儘管使用多酚或cox-抑制劑至少可以獲得一些所期望的作用，但還存在許多缺點。尤其是，當與體外濃度下的有效性比較時，多酚的生物利用度是相對低的。而且，COX-2抑制劑往往具有有限的作用，除非以相對大劑量施用。但是，最近報導高劑量會牽涉到不利的心臟事件。因此，儘管許多治療和化學預防腫瘤疾病藥劑的組合物和方法在本領域是已知的，全部的或幾乎全部的這些藥劑都存在一種或多種缺點。因此，還存在對用於腫瘤疾病治療和化學預防的改進藥劑的需求。發明概述本發明涉及組合物和方法，其中提供多酚和非多酚環氧合酶-2(COX-2)抑制劑，最典型地作為治療有效的聯合。這種聯合優選配製為使得多酚的抗腫瘤作用被非多酚環氧合酶-2抑制劑增強(和/或反之亦然)。因此，在本發明主題的一方面，藥物組合物包含至少一種多酚(例如表兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯、表梧兒茶素和/或表梧兒茶素沒食子酸酯，或包含多酚[例如多酚E]的植物提取物)與非多酚環氧合酶-2抑制劑(例如羅非考昔、塞來考昔或伐地考昔(valdecoxib))聯合。最優選COX-2抑制劑和多酚以有效減小哺乳動物(典型的為人)腫瘤發病率和/或腫瘤多樣性的量存在，其中尤其預期的腫瘤包括肺癌、膀胱癌、前列腺癌和結腸癌。儘管一般說來優選多酚和COX-2抑制劑在單製劑中共同施用，替代方式和製劑也被認為是合適的(例如以分離的劑量單位施用)。不顧及特定的製劑，一般優選組合物與這樣的信息關聯，即顯示組合物對減少至少一種肺瘤發病率和胂瘤多樣性是有效的。從另一個觀點看，發明人還預期包含多酚與非多酚環氧合酶-2抑制劑聯合的營養輔助食品產品(nutraceuticalproduct)。因此，在本發明主題的另一方面，提供藥物或營養輔助食品產品的方法，包括一個步驟，其中提供第一和/或第二藥物組合物(第一藥物組合物優選包含至少一種多酚，第二藥物組合物包含非多酚C0X-2抑制劑)。在另一個步驟中，提供信息以指導人們共同施用第一和第二藥物組合物。最優選，在這樣的方法中的多盼為分離的多酚，可以包括表兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯、表掊兒茶素和表掊兒茶素沒食子酸酯，或含有多酚的組合物。典型地，含有多酚的組合物包含一種或多種植物提取物，最優選多酚E。對於合適的施用，一般優選第一和第二藥物組合物以有效減少哺乳動物至少一種腫瘤發病率和肺瘤多樣性的量共同施用。從本發明下列優選實施方案的詳細描述中，本發明的各種目的、特徵、方面和優勢將更顯而易見。發明人意外地發現COX-2抑制劑的抗腫瘤活性可以通過COX-2抑制劑與一種或多種多酚的聯合治療而顯著地增加。引人注目地，應當指出增加的抗肺瘤作用不僅是減少胂瘤發病率的協同作用，而且顯著降低腫瘤多樣性。因此，在本發明主題的一個優選方面，預期藥物組合物含有至少一種多酚與非多酚環氧合酶-2抑制劑聯合。例如，示範性的組合物可以包括單次單位劑量約200mg至約800mg的塞來考昔與單次單位劑量約400mg至約1200mg的EGCG聯合。最典型地，這樣量的多酚和COX-2抑制劑預期作為預防和/或治療劑量是有效的，其中施用在至少3天時間，更典型至少7天，最典型至少20天內進行。在其它有益的作用中，一般預期與沒有治療的胂瘤發病率和/或腫瘤多樣性相比，該聯合將降低腫瘤發病率和/或腫瘤多樣性至少10%，更典型的至少25%，甚至更典型的至少40%,最典型的至少50%。但是，應當認識到許多非EGCG多酚也被認為適合用於本發明。在其它多酚中，預期適當的化合物也包括兒茶酚(C)、表兒茶素(EC)、沒食子兒茶精(GC)、沒食子兒茶精沒食子酸酯(GCG)、表掊兒茶素(EGC)和表兒茶素沒食子酸酯(ECG)。應當進一步指出本文預期的多酚包括光學異構體、手性中心和/或立體異構體。因此，所有這樣的形式(及其混合物)是本文預期的。儘管一般優選多酚以單個和合成化合物提供(例如至少90%純度)，兩種或多種多酚的聯合也被認為是合適的。儘管一般優選多酚是從天然來源分離的，應當理解一種或多種多酚還可以是合成的。其中在預期的組合物中採用超過一種多酚，特別地優選組合物是從植物分離的(例如茶樹、葡萄、藍莓等)，最優選從綠茶中分離的。這樣的多酚分離物可以標準化為特定的EGCG含量，但是還可以為粗提取EGCg、2-3%ECG、2%EC和2-3%EGC(Suganuma等，1999,Can.Res.59:44-47)。此外，許多其它化合物包括咖啡鹼、可可鹼、茶鹼和苯酚酸例如沒食子酸，還可以作為比多酚量小的綠茶成分存在(Ahmad等，1998,NutritionandChemicalToxicity,JohnWileyandSons,Sussex,England,pp.301-343)。當需要時，特別是當施用相對高的劑量時，提取物可以至少在一定程度上脫去咖啡因(例如小於0.5wt%,更典型的小於0.1wt%)。在其它預期的提取物中，特別合適的多酚提取物包括多酚E和多酚B,兩者都可以從曰本MitsuiNorin商購獲得(l-2-9Nishishinbashi,Minato-ku,Tokyo,105-8427,Japan)。當需要時，含有多酚的才直物提取物可以通過加入和/或除去一種或多種組成成分來修飾以得到特定的化學組成。例如植物提取物可以添加EGCg，或可以選擇性除去galloylated兒茶酚(例如EC、C)。根據預期多酚的特定化學組成，在單劑量單位中多酚的量可以有相當的變化。例如預期的劑量單位可以含有的多酚含量為約10mg至50mg，更典型約100mg至約250mg，甚至更典型約200mg至約500mg,最典型約200mg至約1500mg(或甚至更高)。類似地，應當認識到多酚可以以許多種製劑施用，尤其優選製劑包括固體口服劑型(例如來自茶提取物的多酚粉劑)或液體形式(例如液態茶提取物)。有許多可商購獲得的本領域已知的口服製劑，所有的那些被認為適合用於本發明。而且，各種參考文獻教導了製備多酚組合物的方法(例如美國專利6,210,679、日本專利JP01175978或JP2004147508)，所有的那些^皮認為適合用於本發明。而且尤其是是當需要時，在施用對象中的多酚濃度應當保持在相對高的水平，合適的劑型包括緩釋形式、高劑量形式和/或多次每日施用劑型。最典型的日劑量範圍為50mg至1500mg,甚至更典型的為200mg至1500mg。對於合適的COX-2抑制劑，預期所有對COX-2有抑制活性的化合物被認為適合用於本發明。但是，尤其優選的COX-2抑制劑是相對選擇性的，僅顯示低至最小的COX-l抑制。因此，特別優選的COX-2抑制劑包括羅非考昔、塞來考昔和伐地考昔。對於合適的COX-2抑制劑的劑量給藥途徑，一般預期劑量和途徑與當前上市的那些類似或相同。例如，其中COX-2抑制劑為羅非考昔，優選的日劑量範圍為約12.5mg至250mg(在一些情況下甚至更高)。其中COX-2抑制劑為塞來考昔的，優選日劑量的範圍為約100mg至600mg(甚至更高)和其中COX-2抑制劑為伐地考昔的，優選日劑量的範圍為約10mg至40mg和甚至更高。其它預期的示範性化合物包括那些在美國專利申請2004/0053985或2000/30091656，和美國專利6,239,173或6,083,969和在WO2004/072057中描述的，所有這些引入本文作為參考。進一步預期的COX-2抑制劑還可以顯示出對COX-l更小的特異性。因此，預期的COX-2抑制劑因此還可以包括各種的水楊酸酯(尤其是乙醯水楊酸)和硼酸複合物(參見例如美國專利申請加04/0110724)。在進一步可選擇的方面中，非多酚COX-2抑制劑還可以為從植物分離的化合物和/或製劑，特別預期的植物包括已知的或報導的具有COX-2抑制活性的那些。例^口合適的才直物包4舌迷迭香屬(/oymflr/nw";ec，)、被絨毛鉤藤屬(t/"ca"'。to,"e"tofl)、金絲桃屬(場戸"'cw"印ec.)、薑黃屬(卬ec,)、姜屬(Z/"gAe"/ec.)、羅勒屬(Odm鵬印ec.)、葡萄屬(〖々to印ec.)、雷公藤屬(r一feo^'"mwz7/on&')、小檗屬(fieAe"'";jec.)、巴l戈天屬(Afo"'"&印ec.)、金合欠屬(^cflc/a，c.)和黃連屬(C。prts，c)。最典型地，在相同的時間施用COX-2抑制劑和植物多酚(例如最典型地在幾分鐘之內，較不典型的在幾小時之內)，以在相同的時間在血清中獲得兩種化合物有效的藥用濃度。因此，在本發明主題進一步優選的方面中，典型地建議分離劑型的共同施用。或者，還可以將COX-2抑制劑和植物多酚混合在單劑型中。在本發明主題的進一步預期和可選擇的方面中，營養輔助食品產品中可以包含多酚與非多酚環氧合酶-2抑制劑的聯合，其中多酚和非多酚環氧合酶-2抑制劑的至少一種是從植物中製得。最典型地，多酚和C0X-2抑制劑都是從植物中製備的，並混合在固體或液體可食用的載體中。例如，多酚製劑可以從綠茶或紅茶中分離(例如優選商購可獲得的組合物，尤其是多S分E或多酚B)。對於多酚的日劑量，應用上面提供的相同的考慮。因此營養輔助食品產品可以包括50至1500mg的綠茶多酚，更典型的為200mg至1200mg,最典型的為250至100mg綠茶多酚。在這樣組合物優選的方面，非多酚C0X-2抑制劑可以為從薑黃屬、姜屬和其它已知顯示出COX-2抑制的植物中製備的植物提取物，或為從這樣的植物合成或分離的成分。示範性的成分包括抗壞血酸酯、水飛薊素、維生素E、Y-亞油酸，①-3-脂肪酸、辣椒素(vamlloids)，包括薑黃色素、姜辣素、姜烯酚、薑酮酚(paradol)等，其典型地以約1-1000mg，更典型地以10-500mg,最典型地以100-400mg的量存在於單劑量單位中。營養產品可以為所有已知的形式，應當認識到多酚和COX-2抑制劑可以在單一產品中#:一起施用，或者在兩個不同的產品中^皮分離施用。例如，合適的營養產品包括那些具有另外的營養有用的成分(例如快餐、飲料、多維生素或其它加強飲食產品[例如穀類]),以及其中多酚和COX-2抑制劑為主要活性成分(例如以粉末、糖漿、片劑、膠嚢等的形式)的產品o因此，發明人還預期提供藥物或營養輔助食品產品的方法，其中這種方法包括提供至少一種第一和第二藥物組合物的步驟，其中第一藥物組合物包含至少一種多酚(例如表兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯、表培兒茶素或表掊兒茶素沒食子酸酯)，和其中第二藥物組合物包含非多酚環氧合酶-2抑制劑(例如，羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔或植物提取物)。在另一個步驟中，提供信息以指導或告知患者共同施用第一和第二藥物組合物。應當理解在預期的方法中共同施用多酚和COX-2抑制劑包括施用多酚和COX-2的所有的方式。例如，化合物可以在單劑量單位中被同時施用(例如為快餐或口服施用的飲食補充物[例如膠嚢])，或分別地在大約相同的時間施用(例如為兩個分離的膠嚢)。另一方面，共同施用還可以用這樣的方式，其中多酚在一個時間點施用，COX-2抑制劑在另一個時間點施用(例如分開超過15分鐘，超過1小時或甚至更長)，只要兩種化合物的血清濃度在相同的時間是可測出的。共同施用優選在對減小腫瘤發病率和腫瘤多樣性(例如肺、結腸、膀胱或前列腺癌)中至少一種有效的劑量下進行。對於信息，優選所述信息以顯示的、列印的或其它可見的形式提供(例如在銷售傳單中、網際網路廣告中等)。可選的或另外的信息還可以以聽得見的形式，包括廣播廣告、談話節目、商業信息片等)。最優選信息是列印形式的，並且和藥物和/或營養輔助食品產品相關的。例如信息可以以包裝插件提供，或列印在包括藥物和/或營養輔助食品產品的容器上。在進一步預期的方面，所述信息可以進一步提供該聯合在肺瘤疾病治療中是預防或甚至治療有效的藥劑，尤其是在預防或降低腫瘤發病率和/或多樣性上是有效的信息。實驗預期多酚的施用如上面已經討論的，可以施用許多分離的和/或合成的多酚，但是，在尤其是優選的方面，採用從綠茶分離的多酚混合物。最優選的多酚混合物以多酚E從MitsmNorin商購獲得。在許多用於口服給藥的可選擇的劑量和製劑中，優選的劑量和給藥時間表在Clin.CancerRes.2003Aug15;9(9):3312-9中描述，將其引入本文作為參考。預期C0X-2抑制劑的施用類似地，預期不同的COX-2抑制劑可以以不同劑量和時間表被施用。但是，在尤其優選的方面，COX-2抑制劑被施用的劑量和時間表通常在治療炎症疾病中由醫師開處方(例如塞來考昔和羅非考昔的日劑量分別為200至800mg和12.5至50mg)。最優選地，當可耐受時將劑量調節至最高可耐受劑量。Cox-2抑制劑與EGCG或多酚E聯合在順鉑-誘導的A/J小鼠肺腫瘤發病率和多樣性中的療效。在非小細胞肺癌和小細胞肺癌患者中每個患者每年繼發性肺癌的風險估計分別為1-2%和2-10%。順鉑廣泛使用於肺癌的治療中，還已知為試驗動物的致癌物質。我們最近報導了(-)-表掊兒茶素沒食子酸酯或COX-2抑制劑塞來考昔，當以單一的化合物施用時部分抑制順鉑-誘導的A/J小鼠肺腫瘤(Carcinogenesis.21(5):915,2000;ProcAACR44#4920:981,2003)。但是，這些和其它化合物的聯合還沒有完成/發表。聯合治療的結果在下文實驗1和2的相應部分提供。實驗1在其它研究的模型中(數據沒有顯示)，使用A/J小鼠評價口服施用塞來考昔與EGCg或多酚E聯合對順柏-誘導的癌症的療效。顯箸地，順鉑廣泛用於人肺癌的治療中，但是，也已知在各種動物中作為有效的致癌物質。結果總結在表l中，其中CDDP是指用順鉑處理的動物，CDDP+EGCg是指用順柏處理隨後用EGCG處理的動物，CDDP+EGCg+Cox(數)是指用順鉑、EGCg和塞來考昔處理的動物。類似的，CDDP+Cox(數)+多酚E是指用順鉑、多酚E和塞來考昔處理的動物。每個動物組中有IO只小鼠。組組合物發病率多發性1CDDP0.92.22CDDP+EGCg0.81.23CDDP+Cox1500.92.14CDDP+Cox15000.911.915CDDP+Cox150+EGCg0.821,646CDDP+Cox1500+EG^g0.641.187CDDP+Coxl50+多酚E0.71.78CDDP+Cox1500+多酚E0.751.25表1作為對照，將A/J小鼠使用本領域眾所周知的標準方案用CDDP處理，如在下文中進一步的描述。在10隻小鼠之中，9隻小鼠(卯％)發展了肺瘤，平均多樣性為2.2。在組2動物中完成單獨用EGCg的處理(參見下文)。這裡，80%小鼠以顯著降低的多樣性(比對照組少45%)發展腫瘤。在組3和4中實驗了塞來考昔低劑量和高-劑量的療效，其中將COX-2抑制劑與飲食以在圓括號中顯示的數字150ppm或1,500ppm的濃度混合(見下文)。此時，兩種劑量組顯示不顯著的腫瘤抑制以及多樣性，統計上與對照組沒有不同。在組5和6中實驗EGCg與高-和低-劑量C0X-2抑制劑聯合的療效(參見下文)。顯著地，在塞來考昔較高劑量時，與EGCg的聯合以統計上顯著的水平顯著降低胂瘤發病率和多樣性(90%至64%和2.2至1.18)。在塞來考昔低劑量時，與EGCg的聯合以統計上顯著的水平中等程度降低腫瘤發病率和多樣性(90°/。至82%和2.2至1.64)。對於這些實驗，以0.ly。(wt/vol)的濃度將EGCg溶解在飲用水中。有趣的是，EGCg單獨使用不能顯著降低肺瘤發病率，但是可以降低肺瘤多樣性至幾乎50%。在組7和8中實驗了多酚E與高-和低-劑量COX-2抑制劑聯合的療效(參見下文)。顯著地，在塞來考昔較高劑量時，與多酚E的聯合以統計上顯著的水平中等程度降低肺瘤發病率和多樣性(90%至70%和2.2至1.7)。在塞來考昔低劑量時，與多酚E的聯合以統計上顯著的水平降低腫瘤發病率和多樣性(90%至75%和2.2至1.12)。對於這些實驗，以0.17。/。(wt/vol)的濃度將多酚E溶解在飲用水中。實驗2在本研究中，將雌性A/J小鼠(4周齡)分成7組組l，沒有治療；組2，低-劑量塞來考昔(150mg/kg飲食)；組3,高-劑量塞來考昔(1500mg/kg飲食)；組4,0.1%EGCG+低-劑量塞來考昔處理(150mg/kg飲食)；組5,0.1%EGCG+高-劑量塞來考昔(1500mg/kg飲食)；組6,0.17%多酚￡+低-劑量塞來考昔(150mg/kg飲食)；組7，0.17。/。多酚E+高-劑量塞來考昔(1500mg/kg飲食)。所有小鼠從7至16周齡用順鉑處理(腹腔注射1.62mg/kg體重)10周，每周一次。在組2,3,4,5,6和7專門餵食與塞來考昔混合製備的實驗飲食。EGCG和多酚E在飲用水中提供。在26周處理後將7組小鼠殺死。實驗結果顯示在下表2中。tableseeoriginaldocumentpage12表2與上述實驗1中類似，腫瘤發病率和多樣性(肺瘤數/小鼠數，平均值±SD)在組1中為95%(19/20)和2.2±1.5，在組2中為95%(19/20)和2.1±1.3，在組3中為85.7%(18/21)和1.7±1.2,在組4中為71.4%(15/21)和1.4±1.2,在組5中為66.7%(14/21)和1.3±1.4(當與組1比較時p<0.05)，在組6中為80%(16/20)和2.0±1.4,在組7中為65%(13/20)和1.1±O.l(當與組1比較時p<0.05)。因此，數據強烈提示當COX-2抑制劑與EGCG聯合時對小鼠顯示協同的化學預防和治療作用。當塞來考昔與EGCG或多酚聯合時顯著降低順鉑處理小鼠的腫瘤發病率以及多樣性。此外，低-劑量塞來考昔顯著預防順鉑-誘導的體重減輕(p0.05)。這些研究結果提示塞來考昔當與EGCG或多酚E聯合時更有效抑制順鉑-誘導的胂瘤發生。因此，已公開了植物多酚和COX-2抑制劑聯合的具體實施方案和應用。但是本領域那些技術人員應當理解除那些已經描述的之外，不背離本發明的概念的更多修飾是可能的。因此本發明主題在所附權利要求的精神之內是不受限制的。而且在解釋說明書和權利要求兩者中，所有的術語應當解釋為與上下文一致的可能的最寬的方式。特別地術語"包含，，和"包含"應當被解釋為是以非排它性方式指元素、成分或步驟，顯示所述的元素、成分或步驟可以存在，或被利用，或與其它未表達涉及的元素、成分或步驟聯合。而且，在參考文獻(其中所述參考文獻引入本文作為參考)中術語的定義或使用與本文提供的該術語的定語不一致或相反時，則應用本文提供的該術語的定義，而不應用在所述參考文獻中該術語的定義。權利要求1.包含至少一種綠茶多酚與非多酚環氧合酶-2抑制劑聯合的藥物組合物，其中環氧合酶-2抑制劑和多酚配製在劑型中，且用量可有效降低哺乳動物腫瘤發病率和腫瘤多樣性的至少一種。2.權利要求1的藥物組合物，其中環氧合酶-2抑制劑選自羅非考昔、塞來考昔和伐地考昔。3.權利要求2的藥物組合物，其中多酚選自表兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯、表掊兒茶素和表掊兒茶素沒食子酸酯。4.權利要求1的藥物組合物，其中環氧合酶-2抑制劑為每天約5mg和500mg之間的適合施用的劑量，並且其中多酚為每天約50mg和1500mg之間的適合施用的劑量。5.權利要求4的藥物組合物，其中哺乳動物肺瘤發病率和腫瘤多樣性是肺癌發病率和肺癌多樣性。6.權利要求l的藥物組合物，進一步包含與組合物相關的信息，顯示組合物對降低肺瘤發病率和腫瘤多樣性的至少一種是有效的。7.權利要求1的藥物組合物，其中至少一種多酚和環氧合酶-2抑制劑以分離的劑量單位配製。8.權利要求l的藥物組合物，其中至少一種多酚作為化學上不同的多酚的混合物的部分存在於組合物中。9.權利要求8的藥物組合物，其中化學上不同的多酚的混合物包含至少一種合成的多酚。10.權利要求9的藥物組合物，其中化學上不同的多酚的混合物包含多酚E。11.一種方法，包括提供第一和第二藥物組合物的至少一種，其中第一藥物組合物包含至少一種綠茶多酚，其中第二藥物組合物包含非多酚環氧合酶-2抑制劑；和提供教導人以對降低腫瘤發病率和腫瘤多樣性的至少一種有效的劑量和時間表共同施用第一和第二藥物組合物的信息。12.權利要求11的方法，其中環氧合酶-2抑制劑選自羅非考昔、塞來考昔和伐地考昔，其中環氧合酶J抑制劑的劑量為每天5mg和500mg之間。13.權利要求ll的方法，其中多酚選自表兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯、表掊兒茶素和表掊兒茶素沒食子酸酯，其中多酚的劑量為每天50mg和1500mg之間。14.權利要求ll的方法，其中第一和第二藥物組合物在相同的時間共同施用。15.權利要求11的方法，其中肺瘤發病率和腫瘤多樣性為肺腫瘤發病率和肺肺瘤多樣性。16.權利要求11的方法，其中第一和第二藥物組合物以單劑量單位配製。17.營養輔助食品產品，包含綠茶多酚與非多酚環氧合酶-2抑制劑的聯合，以及營養輔助食品可接受的載體。18.權利要求17的營養輔助食品產品，其中多酚作為化學上不同的多酚的混合物的部分存在於產品中。19.權利要求17的營養輔助食品產品，其中化學上不同多酚混合物包含多酚E。20.權利要求17的營養輔助食品產品，其中環氧合酶_2抑制劑是選自迷迭香屬、姜屬、被絨毛鉤藤屬和金絲桃屬植物的提取物的至少一種，化合物選自抗壞血酸酯、薑黃色素、水飛薊素、維生素E、r亞油酸和co-3-脂肪酸。全文摘要利用多酚和非多酚環氧合酶-2抑制劑聯合的預期的組合物和方法。優選組合物為藥物和/或營養輔助食品組合物，以一定的劑型和劑量配製，以使多酚和非多酚環氧合酶-2抑制劑對降低腫瘤發病率和/或多樣性是有效的。在優選的方面，多酚為表棓兒茶素沒食子酸酯、表棓兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素和/或從植物分離的多酚混合物(例如多酚E)，環氧合酶-2抑制劑為羅非考昔、塞來考昔和/或伐地考昔。文檔編號A61K31/33GK101237863SQ200680015751公開日2008年8月6日申請日期2006年3月8日優先權日2005年3月8日發明者Y·哈拉申請人:三井諾林株式會社