一種水飛薊賓藥物組合包裝物及其製備方法

2023-12-05 16:24:31

專利名稱：一種水飛薊賓藥物組合包裝物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是一種藥物組合包裝物及其製備方法，具體涉及一種水飛薊賓藥物組合包裝物和製備方法。
背景技術：
水飛薊賓，藥物別名水飛薊素，益肝靈，Silybin，Silymarin，LEGALON。水飛薊賓是從菊科植物水飛薊[Silybum marianum(L)Genrtn]的種子中提取的有效成分，是一種多羥基苯基色滿酮，其尚有另一種異構體，稱為異水飛薊賓(Isosillbinimlsosilybin)。藥理研究發現，水飛薊賓具有明顯的保護肝臟作用，其作用體現在清除體內活性氧、對抗脂質過氧化、抑制一氧化氮(NO)的產生、抑制5-脂氧合酶活性、對抗穀胱甘肽((isH)的排空，以及保護肝細胞膜、促進肝細胞修復、再生、免疫調節、抗肝纖維化等藥理功效，另外對四氯化碳、毒蕈鹼等肝臟毒物引起的各種類型肝損傷具有明顯保護作用。因此，臨床上水飛薊賓已成為廣泛使用的保肝藥物之一，用於各種肝病如慢性肝病、毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精性肝損害，以及其他中毒代謝性肝損害等的治療。早期臨床上使用的各種水飛薊賓製劑，多為口服製劑，但由於其幾乎不溶於水和油脂，生物利用度低、吸收量不穩定，大大降低了臨床療效。為了提高療效，水飛薊賓的葡甲胺鹽與磷脂複合物口服製劑相繼上市，雖然療效有所改善，但是生物利用度並沒有明顯的提尚。為了顯著提高水飛薊賓在體內的生物利用度，可以將其製備成注射製劑進行使用，由於是直接靜脈給藥，生物利用度可以達到百分之百，顯著提高了水飛薊賓保護肝臟的作用，對於患者來說既可以縮短治療的時間，還節約了治療的成本。目前，關於水飛薊賓注射劑的眾多研究是將其製備成葡甲胺鹽，然後製成凍乾粉，使用前用偏鹼性的注射用水 (pH > 9. 0)或葡甲胺水溶液溶解後進行給藥。由於存在著以下兩方面的不足，限制了其臨床使用。首先，偏鹼性的葡甲胺鹽水溶液PH值偏大，pH >9.0，而人體血液的正常pH為 7. 35-7. 45，會給用藥患者帶來許多不良反應，另外水飛薊賓在偏鹼性溶液中極不穩定，在製劑製備以及臨床使用過程中含量會下降，從而影響治療效果；其次，複雜的製備工藝給規模化生產造成了諸多的困難，水飛薊賓葡甲胺鹽的製備帶來了有機溶劑的殘留以及藥物的損失，葡甲胺鹽凍乾粉的製備過程漫長而複雜，明顯增加了注射劑的製備成本。針對上述諸多不足，本發明提供了一種穩定的、療效好的水飛薊賓注射劑以及其製備工藝。

發明內容
本發明目的在於解決現有水飛薊賓製劑的不足，提供一種穩定性好、毒副作用小、 療效顯著的水飛薊賓藥物組合包裝物。本發明所述的水飛薊賓藥物組合物包裝物，由水飛薊賓注射溶液和注射溶媒兩種溶液組合包裝而成，兩種藥劑分別獨立裝載在容器中，組合包裝在一起。應該特別指出，此處所述的組合包裝物，不在乎包裝是何種材質，只要該種材質適合用作藥品的包裝；也不在 乎包裝物是如何將藥物組合物以何種方式包裝起來的，只要是該包裝能適合將水飛薊賓注 射溶液和注射溶媒兩種溶液分別各自封閉即可。此處所述的兩種藥劑分別獨立裝載在容器 中，是指兩種溶液各自封閉，不相溝通，而並不一定兩種容器一定在空間上相互隔離，例如， 兩種容器可以是相互直接聯接在一起的，或者中間可以有管路，使用前二者各自封閉，使用 時可以打開之間的管路，使二者相通。總之，本說明書只是給出了實施本發明的部分方式， 對本發明實施方式的任何改動或修改，只要不脫離本發明的精神，都認為包括在本發明的 範圍。
〔0008〕 其中，本發明所述的水飛薊賓注射溶液，由以下成分組成
〔0009〕 組分含量(克7毫升)
^00103 藥物活性成分0.01-10.0^，
〔0011〕 磷月旨0」-30篇，
〔0012〕 注射用溶劑4餘量；
〔0013〕其中，
〔0014〕 藥物活性成分選自水飛薊賓或水飛薊賓磷脂複合物；
〔0015〕 磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼 和二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼中的一種或幾種，優選大豆卵磷脂和丨或蛋黃卵磷脂； 〔0016〕 注射用溶劑八選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、甘 油、丙二醇和無水乙醇中的一種或幾種，優選丙二醇、無水乙醇和聚乙二醇400中的一種或 幾種。
〔0017〕 優選的，本發明所述的水飛薊賓注射溶液，由以下成分組成 咖18] 組分含量(克7毫升)
〔0019〕 藥物活性成分0.1-5.0^；
〔0020〕磷脂2.0-25^；
^00213 注射用溶劑八餘量。
〔0022〕 更優選的，本發明所述的水飛薊賓注射溶液，由以下成分組成
〔0023〕 組分含量(克7毫升)
〔0024〕 水飛薊賓0.3^大豆卵磷脂10 ^
〔0026〕 丙二醇餘量。
〔0027〕 其中，本發明所述的注射溶媒，由以下成分組成 組分含量(克7毫升)
〔0029〕膽鹽0.1-20.0^， 注射用溶劑8餘量。
〔0031〕其中，
〔0032〕 膽鹽選自膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、熊去氧膽酸鈉、鵝去 氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉和去氫膽酸鈉中的一種或幾種，優選為膽酸鈉和丨或脫氧膽酸鈉； 〔0033〕 注射用溶劑8選自丙二醇和或注射用水，優選注射用水。 〔0034〕 優選的，本發明所述的注射溶媒，由以下成分組成
組分含量(克/毫升)膽鹽5.0-15.0%;注射用溶劑B餘量。更優選的，本發明所述的注射溶媒，由以下成分組成組分含量(克/毫升)脫氧膽酸鈉10% ；注射用溶劑B餘量。本發明的水飛薊賓藥物組合包裝物中，水飛薊賓注射溶液與注射溶媒的體積比為 1 99 99 1，優選 1 9 9 1。本發明其他最優選的水飛薊賓藥物組合包裝物的配方在實施例中。本發明的水飛薊賓藥物組合包裝物，在臨床使用時將兩者混合均勻用稀釋液稀釋後即可靜脈給藥，所述的稀釋劑可以是任何臨床可用的稀釋劑，包括但不限於葡萄糖注射液、生理鹽水注射液等，優選葡萄糖注射液。所用的稀釋劑的量臨床醫生可以根據現有技術和其所掌握的基本知識很容易地確定。本發明的水飛薊賓藥物組合包裝物，還可以包括稀釋劑，所述的稀釋劑可以是任何臨床可用的稀釋劑，包括但不限於葡萄糖注射液、生理鹽水注射液等，優選葡萄糖注射液。本發明的水飛薊賓藥物組合包裝物中，水飛薊賓注射溶液、注射溶媒與稀釋劑的體積比為1 99 1 99 1 99，優選1 9 1 9 1 9。本發明的另一個目的在於提供本發明所述的水飛薊賓藥物組合包裝物的製備方法。本發明水飛薊賓藥物組合包裝物的製備方法包括分別製備水飛薊賓注射溶液和注射溶媒，包裝在一起。其中，本發明所述的水飛薊賓藥物組合包裝物，當水飛薊賓注射溶液中藥物活性成分是水飛薊賓時，所述水飛薊賓注射溶液的製備包括如下步驟(1)按上述配比將藥物活性成分、磷脂溶解在適量的注射用溶劑A中；(2)在上述溶液中加入針用活性炭吸附雜質，過濾，將濾液分裝、滅菌。具體而言，包括如下步驟(1)按配比將藥物活性成分、磷脂加至適量的注射用溶劑A中，在25-80°C下攪拌或剪切溶解，然後用注射用溶劑定容至全量；(2)在上述溶液中按溶液量的0.02% -3.5% (克/毫升)加入針用活性炭，在 30-75°C下吸附20-70分鐘，然後過濾，將濾液分裝、滅菌。如果本發明所述的水飛薊賓藥物組合包裝物，如果水飛薊賓注射溶液的活性成分是水飛薊賓磷脂複合物，則水飛薊賓磷脂複合物可以從市場購買，也可以按照現有技術的方法製備，或者按照以下配方，通過以下方法製成水飛薊賓磷脂複合物的配方水飛薊賓磷脂=1 0.5 1 10，比例為質量比；其中所述水飛薊賓磷脂複合物中的磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼和二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼中的一種或幾種，優選大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂。水飛薊賓磷脂複合物的製備方法具體可以為將水飛薊賓與磷脂加入到5 50倍量的無水乙醇中，40°C 55°C水浴溶解，然後旋轉蒸發除去乙醇，所得粉末即為水飛薊賓的磷脂複合物。其中，本發明所述的水飛薊賓藥物組合包裝物，其中所述注射溶媒的製備包括如下步驟(1)按上述配比用注射用溶劑B溶解膽鹽；(2)在上述溶液中加入針用活性炭吸附雜質，過濾，將濾液分裝、滅菌。具體而言，包括如下步驟(1)按配比將膽鹽加至適量的注射用溶劑B中，在25-80°C下攪拌或剪切溶解，然後用注射用溶劑B定容至全量；(2)在上述溶液中按溶液量的0.02% -3.5% (克/毫升)加入針用活性炭，在 30-75°C下吸附20-70分鐘，然後過濾，將濾液分裝、滅菌。其中，本發明所述的注射溶液和溶媒製備過程中的滅菌是採用高溫蒸汽、流通蒸汽或微孔濾膜的方式進行，優選高溫蒸汽進行滅菌，其中高溫滅菌溫度為100-121 ，時間 8-45分鐘；使用的過濾裝置，包括但不限於微孔濾膜、砂濾棒、垂熔漏鬥或囊式過濾器。本發明最優選的飛薊賓注射劑的製備方法在實施例中。本發明的水飛薊賓注射劑與傳統的口服製劑相比，顯著提高了生物利用度，大大提升了護肝療效，相比現有的水飛薊賓注射凍乾粉製劑，具有更高的安全性和穩定性，延長了產品的保質期，另外，本發明的注射劑製備工藝簡單，原材料價格低廉，也明顯降低了本發明注射劑的生產成本。
具體實施例方式本發明通過以下具體的實施例進一步說明本發明，但不作為本發明的限制。實施例1、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取0.5克水飛薊賓、15克大豆卵磷脂加至適量的丙二醇中，於50°C下剪切 (IOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用丙二醇定容至150毫升，加針用活性炭2. 5克至上述溶液中，在40°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按1. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規充氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取35克脫氧膽酸鈉至適量注射用水中，於25°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至350毫升，加針用活性炭3. 5克至上述溶液中，在35°C吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按3. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規充氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例2、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備
稱取1克水飛薊賓、20克大豆卵磷脂加至適量的丙二醇中，於50°C下剪切 (SOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用丙二醇定容至150毫升，加針用活性炭6克至上述溶液中，在60°C中吸附20分鐘，用微孔濾膜過濾，按1. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規充氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋115°C滅菌18分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取17. 5克脫氧膽酸鈉至適量注射用水中，於25°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至350毫升，加針用活性炭1. 75克至上述溶液中，在45°C吸附25分鐘，用微孔濾膜過濾，按3. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規充氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋118°C滅菌18 分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例3、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取1. 5克水飛薊賓、35克蛋黃卵磷脂加至適量的丙二醇中，於50°C下剪切 (IOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用丙二醇定容至300毫升，加針用活性炭10. 5克至上述溶液中，在53°C中吸附30分鐘，用囊式過濾器過濾，按3毫升/支分裝於玻璃瓶中， 常規充氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋115°C滅菌30分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取15克脫氧膽酸鈉至適量注射用水中，於35°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至200毫升，加針用活性炭1. 1克至上述溶液中，在55°C吸附35分鐘，用囊式過濾器過濾，按2毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋115°C滅菌30分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例4、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取1. 67克水飛薊賓、10克大豆卵磷脂和13克蛋黃卵磷脂加至適量的丙二醇中， 於70°C下剪切(lOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用丙二醇定容至200毫升，加針用活性炭4. 7克至上述溶液中，在30°C中吸附70分鐘，用砂濾棒過濾，按2毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用100°C流通蒸汽滅菌35分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取18克脫氧膽酸鈉至適量丙二醇中，於40°C下攪拌使之溶解，然後用丙二醇定容至300毫升，加針用活性炭1. 5克至上述溶液中，在30°C吸附70分鐘，用砂濾棒過濾，按3 毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用100°C流通蒸汽滅菌35分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例5、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取0. 3克水飛薊賓、6克大豆卵磷脂加至適量的無水乙醇中，於50°C下剪切(IOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用無水乙醇定容至300毫升，加針用活性炭5克至上述溶液中，在60°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按3毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌12分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取10克膽酸鈉至適量注射用水中，於50°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至200毫升，加針用活性炭0. 4克至上述溶液中，在60°C吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾， 按2毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌12分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例6、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取1. 67克水飛薊賓、0. 75克二硬脂醯磷脂醯膽鹼加至40毫升丙二醇中，於 50°C下剪切(lOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用無水乙醇定容至50毫升，加針用活性炭0. 1克至上述溶液中，在45°C中吸附25分鐘，用囊式過濾器過濾，按0. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋118°C滅菌20分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取36克膽酸鈉至適量注射用水中，於50°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至450毫升，加針用活性炭0. 9克至上述溶液中，在45°C吸附30分鐘，用囊式過濾器過濾，按4. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋118°C滅菌20分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例7、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取45克水飛薊賓、82. 5克大豆卵磷脂和52. 5克二棕櫚醯磷脂醯膽鹼加至150 毫升丙二醇中，於70°C下剪切(lOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用聚乙二醇400定容至450毫升，加針用活性炭0. 09克至上述溶液中，在60°C中吸附20分鐘，用微孔濾膜過濾，按4. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用100°C流通蒸汽滅菌35分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取5克甘氨膽酸鈉和5克去氫膽酸鈉至適量注射用水中，於65°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至50毫升，加針用活性炭0. 025克至上述溶液中，在35°C吸附30 分鐘，用微孔濾膜過濾，按0. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用100°C流通蒸汽滅菌35分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例8、本發明的水飛薊賓注射劑
1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取0. 8克水飛薊賓、20. 7克大豆卵磷脂加至適量的丙二醇中，於65°C下剪切 (IOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用丙二醇定容至200毫升，加針用活性炭6. 7克至上述溶液中，在60°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按2毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌10分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取30克脫氧膽酸鈉至適量注射用水中，於35°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至300毫升，加針用活性炭10. 5克至上述溶液中，在35°C吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按3毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌10分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例9、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取0. 03克水飛薊賓、0. 6克二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼和0. 4克大豆卵磷脂加至 200毫升丙二醇中，於45°C下剪切(lOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用甘油定容至 300毫升，加針用活性炭0. 5克至上述溶液中，在40°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按 3毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取0. 1克甘氨脫氧膽酸鈉和0. 1克去氫膽酸鈉至適量注射用水中，於25°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至200毫升，加針用活性炭1克至上述溶液中，在35°C吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按2毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例10、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取0. 85克水飛薊賓、40克大豆卵磷脂加至適量的丙二醇中，於80°C下剪切 (IOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用丙二醇定容至150毫升，加針用活性炭5. 7克至上述溶液中，在75°C中吸附30分鐘，用垂熔漏鬥過濾除活性炭，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，按1. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取70克脫氧膽酸鈉至適量注射用水中，於80°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至350毫升，加針用活性炭10. 5克至上述溶液中，在75°C吸附30分鐘，用垂熔漏鬥過濾除活性炭，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，按3. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮， 封口，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。
實施例11、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取7. 5克水飛薊賓、27. 5克大豆卵磷脂和5克蛋黃卵磷脂加至適量的丙二醇中， 於50°C下剪切(lOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用丙二醇定容至150毫升，加針用活性炭4克至上述溶液中，在40°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按1. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋118°C滅菌15分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取43. 8克脫氧膽酸鈉和8. 7克膽酸鈉至適量注射用水中，於25°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至350毫升，加針用活性炭2. 3克至上述溶液中，在35°C吸附30 分鐘，用微孔濾膜過濾，按3. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋118°C滅菌15分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例12、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取0. 73克水飛薊賓、5克蛋黃卵磷脂加至70毫升丙二醇中，於50°C下剪切 (IOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用無水乙醇定容至150毫升，加針用活性炭3. 5克至上述溶液中，在40°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按1. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中， 常規衝氮，封口，用100°C流通蒸汽滅菌45分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取17. 5克牛黃膽酸鈉與7克熊去氧膽酸鈉至適量注射用水中，於25°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至350毫升，加針用活性炭10. 5克至上述溶液中，在35°C吸附 30分鐘，用微孔濾膜過濾，按3. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用100°C流通蒸汽滅菌45分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例13、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取3. 51克水飛薊賓、10克大豆卵磷脂加至100毫升丙二醇中，於65°C下剪切 (IOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用聚乙二醇200定容至200毫升，加針用活性炭 3. 3克至上述溶液中，在40°C中吸附30分鐘，用囊式過濾器過濾，按2毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取40. 5克熊去氧膽酸鈉至適量注射用水中，於45°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至300毫升，加針用活性炭6克至上述溶液中，在35°C吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按3毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。
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實施例14、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取2. 1克水飛薊賓、17克大豆卵磷脂和27克二棕櫚醯磷脂醯膽鹼加至140毫升丙二醇中，於40°C下剪切(lOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用聚乙二醇600定容至 400毫升，加針用活性炭10克至上述溶液中，在40°C中吸附30分鐘，用囊式過濾器過濾，按 4毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋118°C滅菌15分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取9克牛黃膽酸鈉至適量注射用水中，於55°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至100毫升，加針用活性炭1.5克至上述溶液中，在35°C吸附30分鐘，用囊式過濾器過濾，按1毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋118°C滅菌15分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例15、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取1克水飛薊賓、14克大豆卵磷脂加至適量的丙二醇中，於60°C下剪切 (SOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用丙二醇定容至150毫升，加針用活性炭4. 5克至上述溶液中，在40°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按1. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取42克鵝去氧膽酸鈉至適量注射用水中，於35°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至350毫升，加針用活性炭2. 6克至上述溶液中，在35°C吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按2毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例16、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取1. 2克水飛薊賓、12克二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼和16克卵磷脂加至190毫升無水乙醇中，於50°C下剪切(lOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用丙二醇定容至300毫升，加針用活性炭10克至上述溶液中，在40°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按3毫升/ 支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用100°C流通蒸汽滅菌35分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取9克熊去氧膽酸鈉與10克甘氨脫氧膽酸鈉至適量注射用水中，於45°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至200毫升，加針用活性炭2. 1克至上述溶液中，在35°C 吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按2毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用流通蒸汽 100°C滅菌35分鐘，即得注射溶媒。
臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例17、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取0. 45克水飛薊賓、45克大豆卵磷脂加至適量的丙二醇中，於80°C下剪切 (IOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用丙二醇定容至150毫升，加針用活性炭0. 03克至上述溶液中，在75°C中吸附30分鐘，用垂熔漏鬥過濾除活性炭，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，按1. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取2. 6克膽酸鈉至170毫升丙二醇中，於25°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至350毫升，加針用活性炭1. 75克至上述溶液中，在35°C吸附30分鐘，用垂熔漏鬥過濾除活性炭，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，按3. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5 % 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例18、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓磷脂複合物的製備將水飛薊賓4g與大豆卵磷脂4. 8g加入到168毫升無水乙醇中，40°C水浴溶解，然後旋轉蒸發除去乙醇，所得粉末即為水飛薊賓的磷脂複合物。2.水飛薊賓注射溶液的製備稱取1. 87克水飛薊賓磷脂複合物、22. 7克大豆卵磷脂加至適量的丙二醇中，於 50°C下剪切(lOOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用丙二醇定容至200毫升，加針用活性炭3. 3克至上述溶液中，在50°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按0. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋115°C滅菌20分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。3.注射溶媒的製備稱取36克熊去氧膽酸鈉和15克牛黃膽酸鈉至100毫升丙二醇中，於25°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至300毫升，加針用活性炭9克至上述溶液中，在35°C吸附 30分鐘，用微孔濾膜過濾，按4. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋115°C滅菌20分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5 % 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例19、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓磷脂複合物的製備將水飛薊賓3g與大豆卵磷脂3. 8g加入到100毫升無水乙醇中，40°C水浴溶解，然後旋轉蒸發除去乙醇，所得粉末即為水飛薊賓的磷脂複合物。2.水飛薊賓注射溶液的製備稱取2克水飛薊賓磷脂複合物、30克大豆卵磷脂和20克蛋黃卵磷脂加至100毫升丙二醇中，於下剪切(SOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用聚乙二醇300定容至300)毫升，加針用活性炭5克至上述溶液中，在40°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按4. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋115°C滅菌25分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。3.注射溶媒的製備稱取12克膽酸鈉和去氫膽酸鈉10克至適量注射用水中，於25°C下攪拌使之溶解， 然後用注射用水定容至200毫升，加針用活性炭3克至上述溶液中，在35°C吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按0. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋115°C 滅菌25分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例20、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓磷脂複合物的製備將水飛薊賓2g、大豆卵磷脂15g與5克蛋黃卵磷脂加入到255毫升無水乙醇中， 40°C水浴溶解，然後旋轉蒸發除去乙醇，所得粉末即為水飛薊賓的磷脂複合物。2.水飛薊賓注射溶液的製備稱取5克水飛薊賓磷脂複合物、42克大豆卵磷脂加至100毫升丙二醇中，於70°C 下剪切(SOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用甘油定容至150毫升，加針用活性炭2克至上述溶液中，在50°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按1. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中， 常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋118°C滅菌20分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。3.注射溶媒的製備稱取43. 7克脫氧膽酸鈉至150毫升丙二醇中，於45°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至350毫升，加針用活性炭12. 25克至上述溶液中，在35°C吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按3. 5毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋118°C滅菌 20分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例21、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓磷脂複合物的製備將水飛薊賓3g與蛋黃卵磷脂1.5g加入到100毫升無水乙醇中，40°C水浴溶解，然後旋轉蒸發除去乙醇，所得粉末即為水飛薊賓的磷脂複合物。2.水飛薊賓注射溶液的製備稱取1. 8克水飛薊賓磷脂複合物、M克大豆卵磷脂和5克二硬脂醯磷脂醯膽鹼加至100毫升丙二醇中，於55°C下剪切(SOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解，然後用聚乙二醇 300定容至300毫升，加針用活性炭4. 5克至上述溶液中，在40°C中吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按3毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋115 °C滅菌25分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。3.注射溶媒的製備稱取12克膽酸鈉和鵝去氧膽酸鈉9克至適量注射用水中，於25°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至200毫升，加針用活性炭2. 9克至上述溶液中，在35°C吸附30 分鐘，用微孔濾膜過濾，按2毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋115°C滅菌25分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。實施例22、本發明的水飛薊賓注射劑1.水飛薊賓注射溶液的製備稱取2. 67克市場購買的水飛薊賓磷脂複合物、26. 7克大豆卵磷脂和8克二硬脂醯磷脂醯膽鹼加至200毫升丙二醇中，於55°C下剪切(SOOOrpm)至藥物和磷脂完全溶解， 然後用聚乙二醇300定容至400毫升，加針用活性炭4. 67克至上述溶液中，在40°C中吸附 30分鐘，用微孔濾膜過濾，按4毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋115°C滅菌25分鐘，即得水飛薊賓注射溶液。2.注射溶媒的製備稱取10克熊去氧膽酸鈉至適量注射用水中，於25°C下攪拌使之溶解，然後用注射用水定容至100毫升，加針用活性炭1. 3克至上述溶液中，在35°C吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，按1毫升/支分裝於玻璃瓶中，常規衝氮，封口，用高溫蒸汽滅菌鍋115°C滅菌25分鐘，即得注射溶媒。臨床使用時將一支水飛薊賓注射溶液與一支注射溶媒混合均勻，然後稀釋於5% 葡萄糖或10%葡萄糖注射液中滴注。藥物穩定性試驗本試驗比較本發明的製劑與普通製劑在葡萄糖溶液中的穩定性。試驗樣品本發明製劑取實施例1中的樣品；普通樣品為水飛薊賓的葡甲胺鹽， 參照括號內文獻製備(水飛薊賓粉針質量標準及安全性評價研究，哈爾濱商業大學學報， 2007年第23卷第1期第15-18頁)。葡萄糖溶液為5%葡萄糖注射液。色譜條件液相條件=Agilent 1100液相色譜，Agilent G1314A VWD檢測器， AgilentG1311A 型四元泵，Agilent G1314A VWD 檢測器，Agilent LC1100 色譜數據工作站， 分析柱為Diamonsil C18分析柱(5 μ，4. 6mmX 250mm)，甲醇-2%冰醋酸(55 45)為流動相，流速1. 0毫升/min，檢測波長^8nm，進樣量為20 μ 1，外標法以峰面積定量。試驗方法將實施例1中的樣品與普通樣品按80 μ g/毫升稀釋在5%葡萄糖注射液中，以Oh含量為100%，於011，211，411，611進樣，比較含量的變化。試驗結果見下表。
權利要求
1.一種水飛薊賓藥物組合包裝物，其特徵在於，包括水飛薊賓注射溶液和注射溶媒，兩者分別裝載在各自的容器中，組合包裝在一起，其中，所述水飛薊賓注射溶液，由以下重量/體積百分比的成分組成 藥物活性成分 0.01-10.0%， 磷月旨0.1-30.0%，注射用溶劑A 餘量；其中，藥物活性成分選自水飛薊賓或水飛薊賓磷脂複合物；磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼和二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼中的一種或幾種；注射用溶劑A選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、甘油、丙二醇和無水乙醇中的一種或幾種；其中，所述注射溶媒，由以下重量/體積百分比的成分組成 膽鹽0.1-20.0%，注射用溶劑B 餘量；其中，膽鹽選自膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、熊去氧膽酸鈉、鵝去氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉和去氫膽酸鈉中的一種或幾種； 注射用溶劑B選自丙二醇和/或注射用水。
2.根據權利要求1所述的藥物組合包裝物，其特徵在於，所述水飛薊賓注射溶液，由以下重量/體積百分比的成分組成藥物活性成分 0.1-5.0%; 磷脂2.0-25%;注射用溶劑餘量。
3.根據權利要求2所述的藥物組合包裝物，其特徵在於，所述水飛薊賓注射溶液，由以下重量/體積百分比的成分組成水飛薊賓0.3%;大豆卵磷脂 10% ；丙二醇餘量。
4.根據權利要求1-3所述的任一藥物組合包裝物，其特徵在於，所述注射溶媒，由以下重量/體積百分比的成分組成膽鹽5.0-15.0%;注射用溶劑餘量。
5.根據權利要求4所述的藥物組合包裝物，其特徵在於，所述注射溶媒，由以下重量/ 體積百分比的成分組成脫氧膽酸鈉 10% ； 注射用溶劑餘量。
6.根據權利要求1-3所述的任一藥物組合包裝物，其特徵在於，還包括稀釋劑。
7.根據權利要求6所述的藥物組合包裝物，其特徵在於，所述的稀釋劑是葡萄糖注射液。
8.權利要求1-7所述的任一藥物組合包裝物的製備方法，包括分別製備水飛薊賓注射溶液和注射溶媒，包裝在一起，其特徵在於，當水飛薊賓注射溶液中藥物活性成分是水飛薊賓時，所述水飛薊賓注射溶液的製備包括以下步驟(1)按配比將水飛薊賓、磷脂加至適量的注射用溶劑A中，在25-80°C下攪拌或剪切溶解，然後用注射用溶劑A定容至全量；(2)在上述溶液中按溶液量的0.02% -3. 5%加入針用活性炭，加入量為重量體積百分含量，在30-75°C下吸附20-70分鐘，然後過濾，將濾液分裝、滅菌。
9.權利要求1-7所述的任一藥物組合包裝物的製備方法，包括分別製備水飛薊賓注射溶液和注射溶媒，包裝在一起，其特徵在於，其中所述注射溶媒的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟(1)按配比將膽鹽加至適量的注射用溶劑B中，在25-80°C下攪拌或剪切溶解，然後用注射用溶劑B定容至全量；(2)在上述溶液中按溶液量的0.02% -3. 5%加入針用活性炭，加入量為重量體積百分含量，在30-75°C下吸附20-70分鐘，然後過濾，將濾液分裝、滅菌。
10.權利要求1-7所述的任一藥物組合包裝物的製備方法，包括分別製備水飛薊賓注射溶液和注射溶媒，包裝在一起，其特徵在於，當水飛薊賓注射溶液中藥物活性成分是水飛薊賓磷脂複合物時，所述水飛薊賓磷脂複合物的按照以下配方水飛薊賓磷脂複合物的配方水飛薊賓磷脂=1 0.5 1 10，比例為質量比；其中，所述的磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼和二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼中的一種或幾種；通過以下方法製成將水飛薊賓與磷脂加入到5 50倍量的無水乙醇中，40°C 55°C 水浴溶解，然後旋轉蒸發除去乙醇，所得粉末即為水飛薊賓的磷脂複合物。
全文摘要
本發明屬於醫藥領域，涉及一種穩定性好、療效顯著水飛薊賓組合包裝物及其製備方法。本發明所述藥物組合物包裝，包括水飛薊賓注射溶液和注射溶媒，兩者分別裝載在各自的容器中，組合包裝在一起。臨床使用前將溶媒與水飛薊賓溶液混勻後稀釋於5％葡萄糖或10％葡萄糖注射溶液中進行滴注，這樣簡化了水飛薊賓注射劑的製備過程，降低了製備成本，使得水飛薊賓注射劑的規模化生產簡單可行。
文檔編號A61K9/08GK102309441SQ201010222910
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月9日 優先權日2010年7月9日
發明者張蘭蘭, 朱永宏, 趙穎, 陳建明, 陳明, 馬曉慧 申請人:天津天士力製藥股份有限公司