含有多糖類的組合物及淚液層穩定化滴眼劑的製作方法
2023-12-06 10:44:26 2
專利名稱：含有多糖類的組合物及淚液層穩定化滴眼劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有多糖類的組合物以及含有該組合物的淚液層穩定化滴眼劑。
背景技術：
在食品、醫藥品、化妝品、化妝用品等領域已經使用由多糖類等組成的各種凝膠劑、增稠劑，凝膠狀和溶膠狀產品已經大量上市。在上述領域內，期待開發出一種通過嚴格控制溶膠/凝膠狀態來獲得迄今未有的食用感覺、塗布性、生物體親和性、藥物滯留性及藥理效果的技術。
多糖類中的瓊脂已經被廣泛應用於食品等領域，據日本藥典披露，其安全性高。另外，已知瓊脂具有抑制水分蒸發的保水作用，因此作為食品、醫藥品、化妝品等的保水劑是有用的。最近，已經對來自不同植物的瓊脂的保水效果進行了比較(In Vitro Cell.Dev.Biol.Plant，35，94-101(1999))。
瓊脂(agar)是石花葵或江蘺等各種紅藻細胞壁基質中含有的多糖，可以利用熱水提取得到。瓊脂不是均勻的物質，大致分為不含硫酸根的瓊脂糖(agarose)和含有硫酸根等的瓊脂膠(agaropectin)。瓊脂糖的比例隨紅藻種類的不同而不同，例如，在石花葵瓊脂中，瓊脂糖約佔70％。
已知有用於提高塗布性或藥物滯留性的低粘度多糖類組合物，例如特開2003-128588號公報以及歐洲專利等355908號說明書中公開了低粘度液體狀態的多糖類組合物及其製造方法，即，在高於凝膠化溫度的溫度下將瓊脂溶解於水性溶劑中，然後邊施加切斷力，邊冷卻至凝膠化溫度或凝膠化溫度以下，得到含有微凝膠(microgel)的低粘度液體狀態的多糖類組合物。
特開2003-128588號公報中公開了將多糖類組合物應用於眼科時，其具有提高藥物的組織轉移性的效果，已知多糖類組合物作為滴眼劑的基劑是有用的。
另外，在計算機等的使用已經日常化的今天，乾眼症狀的多發性在眼科領域被視為一個問題。覆蓋眼球表面的淚液層極薄，並保持潤滑，但如果淚液層變得不穩定，則其表面不潤滑，結果會導致在至眨眼的短時間內產生被稱為幹點(dry spot)的乾燥部分，使一部分角膜暴露。因此，如果眼球表面的淚液層不穩定，則伴隨眼部乾燥或不舒服的感覺，甚至頻繁發生角膜暴露，有可能引起角膜或結膜等外眼部發生嚴重病變。因此，特開2001-247466號公報的發明提出通過使離子性隱形眼鏡吸附聚乙烯吡咯烷酮、中和離子電荷來穩定淚液層的系統，該系統適用於隱形眼鏡用滴眼劑或配戴液。
作為瓊脂在眼科領域應用的技術，包括例如，特開2003-128588號公報、歐洲專利第267015號說明書中公開的通過使用瓊脂作為滴眼劑的基劑，促進藥物向眼內轉移的滴眼劑。
迄今為止，多糖類、特別是瓊脂的藥理效果還未被完全了解，還沒有利用瓊脂穩定眼球表面的淚液層的設想。特別是目前還未開發出通過控制由瓊脂和水性溶劑組成的多糖類組合物中溶膠/凝膠成分的比例從而使與該組合物接觸的組織穩定化的技術。
發明內容
本發明期望開發出一種組合物，該組合物安全性優異，對哺乳類動物局部給藥時，能在黏膜組織上均勻分散，並且，可提高接觸組織的穩定性。特別期望在眼科領域開發出含有能長時間穩定淚液層、並能保持眼球表面的淚液層潤滑的組合物的滴眼劑。
本發明人研究了各種化合物，結果驚奇地發現含有多糖類的組合物具有穩定所接觸的組織的效果，所述組合物含有以廣泛應用於食品等領域、容易得到且對人體安全性優異的瓊脂為代表的多糖類以及水作為必須成分，其特徵在於，利用離心分離器將該組合物在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時後得到的沉澱多糖類的量低於多糖類總含量的65重量％。為了驗證上述穩定化效果，進行角膜表面不規則指數變化試驗，滴入由低粘度的含有瓊脂的組合物組成的滴眼劑後，經時測定眼球表面的球面不規則性(需要說明的是，角膜表面淚液層形狀越不規則，球面不規則性越大)，結果發現含有瓊脂的滴眼劑能顯著穩定眼球表面的淚液層。
即，本發明涉及以下內容。
(1)一種含有多糖類的組合物，該組合物以多糖類和水作為必須成分，其特徵在於，利用離心分離器將該組合物在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時後得到的沉澱多糖類的量低於多糖類總含量的65重量％。
(2)(1)所述的含有多糖類的組合物，其中，所述沉澱多糖類的量低於55重量％。
(3)(1)所述的含有多糖類的組合物，其中，所述沉澱多糖類的量低於30重量％。
(4)(1)～(3)所述的含有多糖類的組合物，其中，所述多糖類的濃度為0.0001重量％～1重量％。
(5)(1)～(3)所述的含有多糖類的組合物，其中，所述多糖類的濃度為0.0002重量％～0.5重量％。
(6)(1)～(5)所述的含有多糖類的組合物，其特徵在於，對哺乳類動物局部給藥時，該組合物在黏膜上均勻分散。
(7)(6)所述的含有多糖類的組合物，其中，所述黏膜是眼黏膜。
(8)(1)～(7)所述的含有多糖類的組合物，其中，所述多糖類為瓊脂。
(9)含有多糖類的組合物的製造方法，該方法是將含有多糖類和水性介質的組合物加熱到該多糖類的凝膠化溫度或凝膠化溫度以上進行溶解，邊對該組合物施加切斷力，邊將其冷卻至凝膠化溫度或凝膠化溫度以下，得到含有多糖類的組合物的製造方法，其特徵在於，將得到的組合物利用離心分離器在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時後得到的沉澱多糖類的量低於多糖類總含量的65重量％。
(10)含有多糖類的組合物的製造方法，所述含有多糖類的組合物是由如下方法製得的上清液組成的將含有多糖類和水性介質的組合物加熱到該多糖類的凝膠化溫度或凝膠化溫度以上進行溶解，邊對該組合物施加切斷力，邊將其冷卻至凝膠化溫度或凝膠化溫度以下，然後利用離心分離器，在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時，得到上清液，其特徵在於，將得到的組合物利用離心分離器在40000×g的條件下離心分離後得到的沉澱多糖類的量低於多糖類總含量的65重量％。
(11)(9)或(10)所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，所述沉澱量低於55重量％。
(12)(9)或(10)所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，所述沉澱量低於30重量％。
(13)(9)～(12)所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，離心分離得到的上清液中的多糖類濃度為0.0001重量％～1重量％。
(14)(9)～(12)所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，離心分離得到的上清液中的多糖類濃度為0.0002重量％～0.5重量％。
(15)含有多糖類的組合物的製造方法，是將含有多糖類和水性介質的組合物加熱到該多糖類的凝膠化溫度或凝膠化溫度以上進行溶解，邊對該組合物施加切斷力，邊將其冷卻至凝膠化溫度或凝膠化溫度以下，得到的含有多糖類的組合物的製造方法，其特徵在於，稀釋得到的組合物至0.0001重量％～1重量％，對哺乳類動物局部給藥時，在黏膜組織上均勻分散。
(16)(9)～(15)所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，所述組合物是對哺乳類動物局部給藥時能在黏膜組織上均勻分散的含有多糖類的組合物。
(17)(16)所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，黏膜是眼黏膜。
(18)(9)～(17)所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，所述多糖類是瓊脂。
(19)隱形眼鏡用配戴液或保存劑，其中含有(1)～(8)所述的含有多糖類的組合物作為至少一種組成成分。
(20)含有瓊脂的滴眼劑，其特徵在於，該滴眼劑能穩定眼球表面的淚液層。
(21)含有瓊脂的滴眼劑，該滴眼劑通過穩定眼球表面的淚液層來治療或預防乾眼症。
(22)(20)或(21)所述的含有瓊脂的滴眼劑，該滴眼劑含有瓊脂組合物，所述組合物以瓊脂和水作為必須成分，其特徵在於，利用離心分離器將該組合物在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時後得到的沉澱瓊脂的量低於瓊脂總含量的65重量％，並且滴眼給藥時在眼表面均勻分散。
(23)(20)～(22)所述的含有瓊脂的滴眼劑，其中，瓊脂的含量為0.0001重量％～1重量％。
(24)(20)～(22)所述的含有瓊脂的滴眼劑，其中，瓊脂的含量為0.001重量％～0.5重量％。
(25)(20)～(22)所述的含有瓊脂的滴眼劑，其中，瓊脂的重均分子量為1萬～100萬。
(26)(20)～(22)所述的含有瓊脂的滴眼劑，其中，利用E型粘度計(25℃、滑動速度100s-1)測定時，滴眼劑的粘度為30mPas或30mPas以下。
(27)通過滴入含有瓊脂的滴眼劑來穩定眼球表面的淚液層的系統。
用於本發明的多糖類，廣義上包括二糖、三糖、四糖等寡糖，即，水解生成二分子或二分子以上的單糖的所有碳水化物，可以舉出天然多糖類或加工天然多糖類得到的物質、人工合成的多糖類等。具體可以舉出瓊脂、瓊脂糖、瓊脂膠、澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、異地衣多糖、海帶多糖、地衣多糖、葡聚糖、菊粉、果聚糖(levan)、果聚糖(fructan)、半乳聚糖、甘露聚糖、木聚糖、阿拉伯聚糖、戊聚糖、海藻酸、果膠酸、protuberic acid、幾丁質、多聚乙醯神經氨酸、金屬卟啉、墨角藻聚糖、巖衣藻蛋白(ascophyllan)、角叉菜膠、果膠、刺槐豆膠、瓜爾豆膠、羅望子膠、刺雲豆膠、阿拉伯膠、結冷膠等，其中優選從海草中得到的多糖類、瓊脂、瓊脂糖、瓊脂膠、海帶多糖、果聚糖、乳聚糖、戊聚糖、海藻酸、幾丁質、金屬卟啉、墨角藻聚糖、巖衣藻蛋白、角叉菜膠等，進一步優選瓊脂、瓊脂糖、瓊脂膠。特別優選瓊脂。
本發明中使用的瓊脂，沒有特別限定，例如，可以使用能從石花葵等海草中容易地得到的瓊脂。另外，市售的瓊脂通常含有20～30％的水分，本發明的含有多糖類的組合物使用瓊脂時，可以直接使用市售的瓊脂，也可以使用經物理或化學修飾的瓊脂。作為上述瓊脂，例如，可以舉出伊那食品工業社制的UP-6、UP-16、UP-37、M-7、M-9、AX-30、AX-100、AX-200、BX-30、BX-100、BX-200、PS-5、PS-6、PS-7、PS-8等。用於本發明的瓊脂可以單獨使用各種等級的瓊脂，也可以混合使用2種或2種以上。
本發明的含有多糖類的組合物中多糖類的含量沒有特別限定。多糖類是瓊脂的情況下，對瓊脂的含量沒有特別限定，優選0-0001重量％～1重量％。較優選的瓊脂含量為0.001重量％～0.5重量％，進一步優選0.005重量％～0.1重量％。如果瓊脂的含量低於0.0001重量％，則不能充分發揮瓊脂對黏膜表層的穩定化作用，另外，如果超過1重量％，則含有瓊脂的組合物的粘度增加，使在表面的擴展或浸透惡化，用於眼科的情況下，舒適感反而被破壞。
對本發明的含有多糖類的組合物所含多糖類的分子量沒有特別限定。對瓊脂的分子量沒有特別的限定，優選重均分子量為1萬～100萬。較優選的重均分子量為2萬～30萬。瓊脂的重均分子量如果超過100萬，則難以使含有瓊脂的組合物保持低粘度。需要說明的是，瓊脂的重均分子量可以利用凝膠滲透色譜進行測定。
將本發明的含有多糖類的組合物利用離心分離器在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時後得到的沉澱多糖類為少量的情況較優選，如果過多，則不僅不利於對黏膜表層的擴展或浸透，特別是作為滴眼劑時，使舒適感惡化。沉澱多糖類的量優選低於65重量％，進一步優選低於55重量％，最優選低於30重量％。
特別是用於眼科用途時，優選調整滴眼劑的粘度，使利用E型粘度計(25℃、滑動速度100s-1)測定的粘度為30mPas(＝30釐泊)或30mPas以下。較優選的滴眼劑的粘度為10mPas或10mPas以下。如果滴眼劑的粘度超過30mPas，則具有使舒適感變差的傾向。
本發明的含有多糖類的組合物，優選含有水性溶劑作為成分之一。所謂水性溶劑，是指以水為主要成分的液體狀態的物質，對水以外的成分沒有特別限定，水的含有率優選大於80重量％，較優選大於90重量％。
本發明的含有多糖類的組合物中使用瓊脂的情況下，對瓊脂的性狀沒有特別限定，只要利用離心分離器在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時後，沉澱瓊脂的量低於瓊脂總含量的65重量％即可，可以為任意性狀。例如，可以是瓊脂完全溶解的狀態，也可以是瓊脂部分溶解的狀態，另外，還可以是至少一部分瓊脂作為瓊脂顆粒分散的狀態。所謂至少一部分瓊脂作為瓊脂顆粒分散的狀態，具體而言是除溶解狀態的瓊脂以外，水中還分散有顆粒狀的瓊脂，顆粒狀瓊脂的粒徑優選低於或等於100μm。較優選低於或等於20μm，進一步優選低於或等於10μm。瓊脂的粒徑如果超過100μm，則給滴眼劑的保存穩定性帶來不良影響，另外，出現滴眼時有異物感等舒適感變差的表現。對微粒狀瓊脂的形態沒有特別限定，例如，可以列舉球狀、橢圓狀，此外還有不定形的形狀。
本發明的含有多糖類的組合物如下進行製備將多糖類和水性溶劑加熱至凝膠化溫度或凝膠化溫度以上，優選加熱至凝膠化溫度+20℃或凝膠化溫度+20℃以上，使其處於透明·均勻的溶液狀態，然後，施加應力，同時至少冷卻至凝膠化溫度-20℃或凝膠化溫度-20℃以下，即可得到本發明的含有多糖類的組合物。從得到均勻的組合物方面考慮，該方法是最優選的。
本發明的含有瓊脂的滴眼劑可以通過將瓊脂溶解或分散在水中來進行製備，也可以通過加熱含有瓊脂的水溶液使之變成透明·均勻的狀態，根據需要，施加應力、同時冷卻或進行超聲波照射等處理，降低含有瓊脂的滴眼劑的粘度。
作為施加應力的方法，可以使用振動、攪拌、壓縮、粉碎等任一種，由於是對液體施加切斷力，所以最優選攪拌。可以利用以下機器進行攪拌磁力攪拌器、機械攪拌器、攪拌器、混合器、轉子(rotor)、均化器。另外，冷卻方法可以列舉空氣冷卻、水冷卻、冰冷卻、溶劑冷卻、風冷卻等。理論上冷卻至凝膠化溫度或凝膠化溫度以下即可，但從實用方面考慮，冷卻至凝膠化溫度-20℃或凝膠化溫度-20℃以下，或者，由於本發明的含有多糖類的組合物通常在室溫或室溫以下進行使用，所以，冷卻至20℃左右。冷卻後，利用離心分離器在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時，收集上清液，即得本發明的含有瓊脂的組合物。另外，也可以通過用水性溶劑稀釋冷卻後得到的組合物，使其濃度滿足0.0001重量％～1重量％而得到。
作為本發明優選的含有瓊脂的滴眼劑的方案，例如可以舉出配合了0.0001重量％～1重量％重均分子量為1萬～100萬的瓊脂、粘度低於或等於30mPas的滴眼劑，較優選的方案為配合了0.001重量％～0.5重量％重均分子量為2萬～30萬的瓊脂、粘度低於或等於10mPas的滴眼劑。
本發明的含有多糖類的組合物，特別是含有瓊脂的組合物，可以適當配合等滲劑、緩衝劑、pH調節劑、可溶化劑、穩定化劑、保存劑等，製成滴眼劑、塗布劑等製劑。本發明的含有多糖類的組合物以及滴眼劑以穩定接觸組織、特別是淚液層為目的，但也可以在不妨礙該目的的範圍內配合藥物。
作為上述藥物，可以舉出抗菌劑、抗炎劑、抗組胺劑、抗青光眼劑、抗過敏劑、免疫抑制劑、代謝拮抗劑等。
作為等滲劑，例如，可以舉出甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇等。
作為緩衝劑，例如，可以舉出磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、乙酸、ε-氨基己酸、氨基三醇等。
作為pH調節劑，例如，可以舉出鹽酸、檸檬酸、磷酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、硼酸、硼砂、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
作為藥物或其他的添加物為水難溶性等情況下添加的可溶化劑，例如，可以舉出聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙二醇4000等。
作為穩定化劑，例如，可以舉出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉等。
作為保存劑，可以舉出山梨酸、山梨酸鉀、苯扎氯銨、苄索氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。也可以將上述保存劑組合使用。
將本發明的含有多糖類的組合物、特別是含有瓊脂的組合物製劑化時，優選將pH設定為4.0～8.0，另外，滲透壓比優選設定在1.0左右。
本發明組合物的優選方案之一是作為硬性或軟性隱形眼鏡的配戴液或保存液的用途，特別適用於因乾眼症等而難以配戴的患者。
本發明的含有瓊脂的滴眼劑的滴眼次數可以依據症狀、年齡、劑型等適當選擇，每日可以進行1次～數次滴眼。
如後述角膜表面不規則指數變化試驗項中的詳細說明，將本發明中的由含有瓊脂的組合物形成的滴眼劑滴眼後，經時測定眼球表面的球面不規則性，發現本發明的含有瓊脂的滴眼劑具有使眼球表面的淚液層長時間保持穩定的效果。另外，本發明的滴眼劑，在淚液分泌不足時，還具有作為人工淚液的作用。而且，本發明中的含有瓊脂的組合物由於只需含有少量的瓊脂就能發揮淚液的穩定化效果，所以在應用於眼科用途時，能使滴眼劑保持低粘度，帶來良好的舒適感、溼潤感的同時，安全性優異。另外，如果對瓊脂和海藻糖(與瓊脂同樣地具有保水作用的混合物)的淚液穩定化效果進行比較，則可知瓊脂不僅可以儲存水，而且利用海藻糖沒有的特異的性質穩定淚液。
即，發現瓊脂本身具有淚液穩定化效果。為了發揮該淚液穩定化效果，需要將瓊脂均勻地分散在黏膜表面。其機理雖然還不清楚，但推測如下。凝膠狀瓊脂是在瓊脂分子鏈間形成氫鍵，邊將水分子攝入其中，邊形成螺旋結構，成為更高維的強固結構，通過離心即可沉澱。另外，在存在於水性溶劑中的瓊脂分子中，含有未形成穩定的螺旋結構、而是進行水合的自由度高的瓊脂分子，該瓊脂分子即使離心，也不沉澱。如果在眼黏膜表面滴入含有處於該狀態的瓊脂分子的液體，則由於瓊脂分子能在眼黏膜表面大範圍地擴展，從而發揮淚液穩定化效果。即使滴入由相同量的瓊脂組成的高維結構的凝膠，也由於對眼黏膜表層的接觸面小，即使接觸也不擴展，所以無法引起淚液穩定化。也可以對眼黏膜以外的黏膜進行相同的考察。
圖1是表示球面不規則指數變化隨時間的變化曲線圖。
具體實施例方式
下面，利用實施例詳細說明本發明，該實施例是用於更好地理解本發明，而不是將本發明的範圍限定於此。
本試驗使用角膜形狀測定裝置，測定滴入滴眼劑後的角膜表面的不規則度(淚液層的不規則度)，從而評價各受試滴眼劑的淚液穩定化作用。
(1)受試溶液的配製實施例1將作為等滲劑的濃甘油2.6g裝入100ml燒瓶中，加入蒸餾水至100ml。向該溶液中加入0.1g瓊脂(AX-30重均分子量約9萬)，加熱，在約100℃下使瓊脂溶解後，邊利用磁力攪拌器進行攪拌，邊冷卻至室溫，得到存在輕微白色混濁的受試溶液1(粘度2.9mPas)。
實施例2使用0.01g瓊脂(AX-30)代替0.1g瓊脂(AX-30)，除此以外，與實施例1相同地進行操作，得到透明的受試溶液2(粘度1.1mPas)。
實施例3向100ml蒸餾水中加入0.5g瓊脂(UP-6重均分子量約22萬)，加熱，在約100℃下使瓊脂溶解後，邊利用磁力攪拌器進行攪拌，邊冷卻至室溫，得到白色混濁的瓊脂溶液。取20ml上述得到的瓊脂溶液，向其中加入2.6g濃甘油，加入蒸餾水至100ml，得白色混濁的受試溶液3(粘度1.5mPas)。
比較例1將作為等滲劑的濃甘油2.6g裝入100ml燒瓶中，加入蒸餾水至100ml，得到透明的比較受試溶液1(粘度1.0mPas)。
比較例2將作為等滲劑的氯化鈉0.9g裝入100ml容量瓶中，加入1.0g海藻糖，攪拌溶解，得到透明的比較受試溶液2(粘度1.0mPas)。
比較例3向100ml蒸餾水中加入0.5g瓊脂(AX-30)，加熱，在約100℃下使瓊脂溶解後，邊利用均化器攪拌，邊冷卻至室溫，得到白色混濁的瓊脂溶液。在該瓊脂溶液中加入2.6g濃甘油，得到白色混濁的比較受試溶液3(粘度約20mPas)。
比較例4向100ml蒸餾水中加入0.5g瓊脂(UP-6)，加熱，在約100℃下使瓊脂溶解後，邊利用磁力攪拌器攪拌邊冷卻至室溫，得到白色混濁的瓊脂溶液。在該瓊脂溶液中加入2.6g濃甘油，得到白色混濁的比較受試溶液4(粘度約38.1mPas)。
(2)沉澱瓊脂量的測定取利用上述配製方法得到的各受試溶液3ml，放入60℃的安全烘箱(safety oven)SPH-101(TABAI ESPEC社制)，放置2小時後，升溫至120℃，處理2小時，完全除去水。在乾燥器內冷卻至25℃後，利用AE160(Mettler社制)測定沉澱物的重量，利用受試溶液的體積和從其中得到的沉澱瓊脂重量計算10mL受試溶液中含有的瓊脂總量。取各受試溶液10mL，利用反轉·多轉子(Invert·multipurpose)高速冷卻離心機6930(KUBOTA社制，轉子RA-120)在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時，將得到的沉澱同樣地進行60℃、2小時和120℃、2小時的加熱處理，除去水分，冷卻後測定沉澱瓊脂重量。針對各受試溶液，計算沉澱瓊脂量佔瓊脂總含量的比例。為除去甘油，在重量測定前，利用丙酮洗滌乾燥物後進行乾燥。
(3)給藥方法以及測定方法在全身麻醉下，將利用上述配製方法得到的各受試溶液20μl滴入雄性日本白色家兔的眼睛，強行撥開眼瞼，利用角膜測定裝置(TOMEY社制、TMS-2N)測定0(剛滴眼後)、10、20以及30分鐘後的角膜表面形狀，計算球面不規則指數(角膜表面的淚液層的形狀越不規則，球面不規則指數越大)以及球面不規則指數變化(各時間的球面不規指數減去剛滴眼後的球面不規則指數得到的值)。上述結果如表1所示，球面不規則指數變化隨時間的變化如圖1所示。需要說明的是，各受試溶液的球面不規則指數是4例或5例的平均值。
表1
(4)討論由表1和圖1可知，實施例1～3的含有瓊脂的滴眼劑與不配合瓊脂、只有基劑的比較例1相比，對淚液層具有非常優異的穩定化效果。另外，配合了具有保水作用的海藻糖的比較例2隻顯示出幾乎與比較例1相同程度的淚液層的穩定化作用。與此相反，配合了瓊脂的實施例1～3顯示出顯著的穩定化效果，從而確定了淚液層的穩定化作用是由於瓊脂均勻分散在黏膜表面產生的瓊脂所具有的藥理作用，而不是基於保水作用。
產業上的可利用性本發明提供安全性優異、對哺乳類動物局部給藥時能在黏膜組織上均勻分布的組合物。由此提高接觸組織的穩定性，特別是在眼科領域中，能長時間穩定淚液層，並保持眼球表面的淚液層潤滑。
權利要求
1.一種含有多糖類的組合物，該組合物以多糖類和水作為必須成分，其特徵在於，利用離心分離器將該組合物在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時後得到的沉澱多糖類量低於多糖類總含量的65重量％。
2.如權利要求1所述的含有多糖類的組合物，其中，所述沉澱多糖類量低於55重量％。
3.如權利要求1所述的含有多糖類的組合物，其中，所述沉澱多糖類量低於30重量％。
4.如權利要求1～3所述的含有多糖類的組合物，其中，所述多糖類的濃度為0.0001重量％～1重量％。
5.如權利要求1～3所述的含有多糖類的組合物，其中，所述多糖類的濃度為0.0002重量％～0.5重量％。
6.如權利要求1～5所述的含有多糖類的組合物，其特徵在於，對哺乳類動物局部給藥時，該組合物在黏膜上均勻分散。
7.如權利要求6所述的含有多糖類的組合物，其中，所述黏膜是眼黏膜。
8.如權利要求1～7所述的含有多糖類的組合物，其中，所述多糖類為瓊脂。
9.含有多糖類的組合物的製造方法，該方法是將含有多糖類和水性介質的組合物加熱到該多糖類的凝膠化溫度或凝膠化溫度以上進行溶解，邊對該組合物施加切斷力，邊將其冷卻至凝膠化溫度或凝膠化溫度以下，得到含有多糖類的組合物的製造方法，其特徵在於，將得到的組合物利用離心分離器在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時後得到的沉澱多糖類量低於多糖類總含量的65重量％。
10.含有多糖類的組合物的製造方法，所述含有多糖類的組合物是由如下方法製得的上清液組成的將含有多糖類和水性介質的組合物加熱到該多糖類的凝膠化溫度或凝膠化溫度以上進行溶解，邊對該組合物施加切斷力，邊將其冷卻至凝膠化溫度或凝膠化溫度以下，然後利用離心分離器在25℃、40000×g的條件下離心分離1小時，得到上清液，其特徵在於，將得到的組合物利用離心分離器在40000×g的條件下離心分離後得到的沉澱多糖類量低於多糖類總含量的65重量％。
11.如權利要求9或10所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，所述沉澱多糖類量低於55重量％。
12.如權利要求9或10所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，所述沉澱多糖類量低於30重量％。
13.如權利要求9～12所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，離心分離得到的上清液中的多糖類濃度為0.0001重量％～1重量％。
14.如權利要求9～12所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，離心分離得到的上清液中的多糖類濃度為0.0002重量％～0.5重量％。
15.含有多糖類的組合物的製造方法，該方法是將含有多糖類和水性介質的組合物加熱到該多糖類的凝膠化溫度或凝膠化溫度以上進行溶解，邊對該組合物施加切斷力，邊將其冷卻至凝膠化溫度或凝膠化溫度以下，得到含有多糖類的組合物的製造方法，其特徵在於，稀釋得到的組合物至濃度為0.0001重量％～1重量％。
16.如權利要求9～15所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，所述組合物是對哺乳類動物局部給藥時能在黏膜組織上均勻分散的含有多糖類的組合物。
17.如權利要求16所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，黏膜是眼黏膜。
18.如權利要求9～17所述的含有多糖類的組合物的製造方法，其中，所述多糖類是瓊脂。
19.隱形眼鏡用配戴液或保存劑，其中含有權利要求1～8所述的含有多糖類的組合物作為至少一種組成成分。
20.含有瓊脂的滴眼劑，其特徵在於，該滴眼劑能穩定眼球表面的淚液層。
21.含有瓊脂的滴眼劑，該滴眼劑通過穩定眼球表面的淚液層來治療或預防乾眼症。
22.如權利要求20或21所述的含有瓊脂的滴眼劑，該滴眼劑含有瓊脂組合物，所述組合物以瓊脂和水作為必須成分，其特徵在於，利用離心分離器將該組合物在25℃、40000×g的條件下，離心分離1小時後得到的沉澱瓊脂量低於瓊脂總含量的65重量％，並且滴眼給藥時在眼表面均勻分散。
23.如權利要求20～22所述的含有瓊脂的滴眼劑，其中，瓊脂的含量為0.0001重量％～1重量％。
24.如權利要求20～22所述的含有瓊脂的滴眼劑，其中，瓊脂的含量為0.001重量％～0.5重量％。
25.如權利要求20～22所述的含有瓊脂的滴眼劑，其中，瓊脂的重均分子量為1萬～100萬。
26.如權利要求20～22所述的含有瓊脂的滴眼劑，其中，利用E型粘度計(25℃、滑動速度100s-1)測定時滴眼劑的粘度為30mPas或30mPas以下。
27.一種系統，通過滴入含有瓊脂的滴眼劑來穩定眼球表面的淚液層。
全文摘要
本發明的課題是提供安全性優異，對哺乳類動物局部給藥時，能在黏膜組織上均勻分散的組合物，同時還提供含有該組合物、能夠穩定淚液層、並保持眼球表面的淚液層潤滑的滴眼劑。本發明提供一種以多糖類、特別是瓊脂和水作為必須成分的組合物，由含有瓊脂的組合物組成的滴眼劑在角膜表面不規則指數變化試驗中顯示優異的淚液層穩定化作用，所述含有瓊脂的組合物利用離心分離器以40000×g進行離心分離後的沉澱瓊脂量低於瓊脂總含量的65重量％。因此，本發明的含有瓊脂的滴眼劑具有保持眼球表面的淚液層長時間穩定的效果，也可以作為人工淚液使用。
文檔編號G02C13/00GK1878571SQ20048003302
公開日2006年12月13日 申請日期2004年11月10日 優先權日2003年11月10日
發明者杉原由起子, 木村章男, 中村雅胤, 棚橋一裕, 荒木美帆, 谷口孝 申請人:東麗株式會社