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乙氧基取代水飛薊賓抑制單純皰疹病毒的製藥用途的製作方法

2023-12-09 01:22:31 5


專利名稱::乙氧基取代水飛薊賓抑制單純皰疹病毒的製藥用途的製作方法
技術領域:
:本發明涉及醫藥
技術領域:
,具體而言,本發明涉及一個B環上乙氧基取代水飛薊賓衍生物即化合物(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮]或其可藥用鹽在製備治療由單純皰疹病毒HSV-1引發的病毒感染和/或口腔潰瘍藥物的用途。
背景技術:
:單純皰疹病毒(HSV)在全球廣泛流行,在發達國家如美國其感染率為20~40°/。(兒童期)、50~70%(成年期)。人類是單純皰疹病毒的唯一宿主,該病毒直徑約為120~150微米,含有DNA的核位於中間,向外依次由包膜、體被、衣殼三種同心結構組成,衣殼表面為162個殼微粒組成的3:3:2軸對稱的20面體,在低溫下可生存數月,溼熱50'C及乾燥90°C30分鐘滅活。單純皰疹病毒可分為I型和II型二種,I型皰疹病毒(HSV-1)主要感染腰以上部位的皮膚黏膜和器官,HSV-1主要通過呼吸道、皮膚和黏膜密切接觸傳播,99%的口唇黏膜、鼻前庭、眼結膜、咽喉部的炎症及皰疹,口和口周圍發生的皰疹由I型皰疹病毒感染引起。單純皰疹病毒感染及其導致的口腔潰瘍等症狀易反覆發作,目前尚無特效治療方法,臨床上主要的治療措施包括局部治療和全身治療,西醫治療以局部用碘甘油及維生素B1、B2和維生素C口服,一般療效不甚明顯。嚴重、頑固的口腔潰瘍則需內服激素類藥品、抗菌素類藥品等,使用此類藥物又存在較大的毒副作用和易使病人產生耐藥性和菌群失調等不足之處。如目前臨床常用的單純皰疹病毒感染治療藥物無環鳥苷即阿昔絡韋,主要適用於病毒複製的原發性感染和復發性感染,對潛伏感染難以發揮作用。中藥對抗單純皰疹病毒感染所用之外用藥包括錫類散、冰硼散等外用製劑,但治療效果不十分理想;內服藥包括牛黃解毒丸、牛黃上清丸等,又對本病症無顯著的針對性。近期出現的不少新的口腔含片類藥物製劑如西瓜霜含片、華素片和溶菌酶含片等分別在口感、殺菌、抗炎方面有所進步,但是有些又不適於哺乳期婦女、甲狀腺功能亢進患者和碘過敏者。因此,應用現代病毒藥理學技術,開發出新的治療單純皰疹病毒感染和口腔潰瘍天然藥物是十分必要的。設計出能避開核苷類抗病毒藥物的副作用,且具有創新性的先導化合物骨架,進而開發出抗單純皰疹病毒感染新藥或與已上市抗HSV-1感染藥物聯用是本發明的目的。隨著世界範圍內對傳統植物藥或動物藥等天然醫藥資源研究開發的重視,學者們對天然產物這一毒副作用小的資源越發青睞,並從中篩選出多種抗單純皰疹病毒感染的活性化合物。如已見報導的原花色素類化合物proanthocyanidindimer對單純皰疹病毒HSV-1的半數抑制濃度1(:5為250微克/毫升(A.M.Baldeetal,屍/^欣/^ra/^/esean^,4(5),182);生物鹼類也發現了對HSV-1具強效抑制作用的化合物,如N-甲基"crotsparine對HSV-1的半數抑制濃度IC5o為8.3微克/毫升(A.Nawanietal,說o/.Bw//.1999,22(3),268-274),但是該類化合物毒性較大;近期,我國學者馮孝章等發現梔子苷具有抗單純皰疹病毒感染的活性,其對HSV-1的半數抑制濃度IC5o為1120微克/毫升(崔曉蘭,劉發,馮孝章,ZL200410034038.7);雲南學者還發現鼠尾草多糖及其酯類對單純皰疹病毒有著較強的抑制活性,其對HSV-1的半數抑制濃度IC5。為85.6微克/毫升,治療指數110(趙聲蘭,陳朝根,李立,CN200710065989.4)。以上均說明天然產物及其衍生物作為抗單純皰疹病毒HSV-1活性成分的可能性。水飛薊賓是黃酮木脂素化合物,存在於菊科植物水飛薊的種子中。水飛薊已在臨床上廣泛應用,在中國商品名為利肝隆。三十多年的臨床實驗證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱K.Flora等人,/.Go^oe"fera/,1998,93,139-143;R.Sailer等人,D,,2001,61(14),2035—2063)。水飛薊賓具有抗自由基活性,增強肝細胞膜對於多種損害因素的抵抗力,促進肝細胞的修復和再生(Maitrejean等,Afed/w/ca/C/zeAw/fry丄erte/^s,2000,10,157—160;Guz等,Jo畫a/o/A^m'ca/C/^/m777,2001,44,26卜268)。近來,以水飛薊賓為代表的黃酮木脂素類化合物引起了越來越多的關注,本發明人業已報導經設計改造後製備出的一系列水飛薊賓類衍生物也具有強效的抗氧化活性(楊雷香,趙昱等,"SynthesisandAntioxidantPropertiesEvaluationofNovelSilybinAnalogue",Jbw""/o/五"^yme/"/n7衍c"a"6AfWc/""/C72柳/W7,2006,21(4),399-404.)。水飛薊賓類化合物具有以上所述之確切的多種療效,然而其於抗病毒方面尤其是抑制單純皰疹病毒的新用途尚未得到有效開發,故此我們製備了B環和E環不同取代的水飛薊賓類衍生物,並測試了其抑制I型單純皰疹病毒HSV-1的藥理活性,以期獲取抑制HSV-1病毒自主智慧財產權的新藥。試驗結果顯示:B環乙氧基取代水飛薊賓衍生物即化合物(士)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-l,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮]對HSV-1病毒具有較強的抑制活性,且治療指數較高,可以預期作為抗HSV-1病毒藥物中活性成分的應用,從而完成本發明。
發明內容本發明的目的在於提供水飛薊賓衍生物即化合物(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-l,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮]或其可藥用鹽在製備治療由單純皰疹病毒HSV-1引發的病毒感染和/或口腔潰瘍藥物的用途。本發明的再一個目的是提供了一種用於防治由單純皰疹病毒HSV-1引發的病毒感染和/或口腔潰瘍的藥物或藥物組合物,其含有治療有效量的作為活性成分的(士)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-l,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮]或其可藥用鹽和可藥用輔料。根據本發明,該藥物或藥物組合物中可加入各種藥用賦形劑,添加劑及載體o本發明的又一個目的是提供了一種通過化學合成方法製備抗病毒化合物(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4/7-1-苯並吡喃-4-酮]的方法。該方法的合成工藝路線特徵是以化合物2,4,6-三甲氧甲氧基苯乙酮(化合物1)和3-乙氧基-4,5-甲氧甲氧基苯甲醛(化合物2)為起始原料,在有機溶劑和鹼水溶液中縮合得到查耳酮(化合物3),在鹼性過氧化氫的作用下環氧化得到環氧査耳酮(化合物4),化合物4在酸性有機溶劑中環合得到二氫黃酮醇(化合物5);在催化劑存在下,化合物5與松柏醇進行自由基偶聯反應生成化合物(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基_3_甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4i7-l-苯並吡喃-4-酮],具體流程如下所示5OH0OHO5其中,OMOM是指甲氧甲氧基(OCH2OCH3);OEt是指乙氧基(OCH2CH3)。本發明的有益之處在於全合成得到本發明涉及的B環上乙氧基取代水飛薊賓衍生物,即(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4F-l-苯並吡喃-4-酮],保障了化合物的來源,且合成路徑簡便、收率高、低汙染,利於工業化生產。經藥理實驗證明,2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-l,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮]對單純皰疹病毒HSV-1有意想不到的強效抑制作用,其IC5。值為41.07微克/毫升。說明該化合物有望發展為治療由單純皰疹病毒HSV-1引發的病毒感染和/或口腔潰瘍藥物。具體實施例方式本發明中製備得到的水飛薊賓衍生物即(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮]或其可藥用鹽用製藥領域中的常規方法,結合中、西藥製藥中常規的可藥用輔料,可以製成各種製劑類型的藥物組合物,如注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑,或控釋或緩釋劑型或納米製劑。這些藥物組合物可以用於防治由單純皰疹病毒HSV-1引發的病毒感染和/或口腔潰瘍。本發明中的化合物(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙6氧基-l,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4/M-苯並吡喃-4-酮]或其可藥用鹽還可以與現已上市的治療單純皰疹病毒感染、口腔潰瘍的常用藥物聯合或交叉使用,製備得到具有治療單純皰疹病毒感染、口腔潰瘍的組合物或複方製劑。可組合的藥劑例子包括阿昔絡韋ACV及其衍生物VCV、FCV、泛昔絡韋PCV、阿糖腺苷(ara-T)、溴乙烯去氧鳥苷(BVDU)、膦甲酸(PFA)、更昔絡韋(GCV)等。此外,其還可以與祌經痛鎮痛藥物以及解熱鎮痛藥物合併用藥以緩解相關症狀。下面通過實施例進一步說明本發明。實施例給出了(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4i^l-苯並吡喃-4-酮]的製備和純化方法及其相關結構鑑定的數據。其中,OMOM是指甲氧甲氧基(OCH2OCH3);OEt是指乙氧基(OCH2CH3);Me是指甲基(CH3)。必須說明,實施例中所述的製備方法以及分離純化方法是用於對本發明的說明而不是對本發明的限制。為了更好地理解本發明的實質,本發明還通過實施例的方式說明(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-l,4-苯並二氧六環-6+2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮]對單純皰疹病毒抑制作用的藥理實驗結果。實驗結果說明(士)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮]在抗單純皰疹病毒、抑制口腔潰瘍的藥物開發領域中的用途。本發明人還測試了其對Vero細胞的半數細胞毒活性數據TD5C,用以說明該化合物的毒性,從而評價其治療指數(TI)。同樣必須說明,本發明的這些藥理相關實施例仍是用於說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。實施例1:化合物3[l-(2,4,6-三甲氧甲氧基苯基)-3-(3,4-二甲氧甲氧基-5-乙氧基苯基)丙烯酮]的製備3克3-乙氧基-4,5-二甲氧甲氧基苯甲醛和3.5克2,4,6-三甲氧甲氧基苯乙酮溶解於40毫升乙醇中,加入溶解有10克氫氧化鉀的20毫升水溶液,於室溫攪拌15小時。減壓蒸去乙醇,加入30毫升水,醋酸乙酯提取(3x20毫升)。合併有機相後,依次用飽和亞硫酸氫鈉(40毫升)和飽和食鹽水(40毫升)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮,經柱層析得化合物3[l-(2,4,6-三甲氧甲氧基苯基)-3-(3,4-二甲氧甲氧基-5-乙氧基苯基)丙烯酮]黃色油狀物4.4克,收率70%。Rf(石油醚/醋酸乙酯-2/1):0.40;UV(甲醇);Ux-210,325nm;核磁共振氫譜NMR(400MHz,氖代氯仿)S:1.39(三重峰,/=7.2Hz,3H,C//3),3.34(單峰,6H,OC/f3x2),3.43(單峰,3H,OC//3),3.46(單峰,3H,OCi/3),3.56(單峰,3H,0C//3),4.02(四重峰,/=7.2Hz,2H,C//2),5.06(單峰,4H,0C//20x2),5.11(單峰,4H,0C//20x2),5.14(單峰,2H,OCi/20),6.51(單峰,2H,H畫3',5'),6.74(雙峰,/=1.6Hz,1H,H國2),6.80(雙峰,/=16.0Hz,1H,H-a),6.91(雙峰:/=1.6Hz,1H,H-6),7.17(雙峰,/=16,0Hz,1H,H國外,電噴霧質i普ESI-MS:553(M+l)+。實施例2:化合物4[l-(2,4,6-三甲氧甲氧基苯基)-3-(3,4-二甲氧甲氧基-5-乙氧基苯基)環氧丙酮]的製備取實施例1中得到的化合物l-(2,4,6-三甲氧甲氧基苯基)-3-(3,4-二甲氧甲氧基-5-乙氧基苯基)丙烯酮3克溶解於50毫升甲醇中,於撹拌狀態下加入2N氫氧化鈉4毫升,30%過氧化氫4毫升,於室溫攪拌10小時,減壓蒸去溶劑,加入50毫升水,醋酸乙酯提取(3x30毫升)。合併有機相後用飽和食鹽水(40毫升)洗滌,無水硫酸鈉乾燥。過濾,濃縮得黃色油狀物2.6克,收率85%。l-(2,4,6-三甲氧甲氧基苯基)-3-(3,4-二甲氧甲氧基-5-乙氧基苯基)環氧丙酮Rf(石油醚/醋酸乙酯=2/1):0.40;UV(甲醇)、a^206,281nm;核磁共振氫譜&NMR(400MHz,氘代氯仿)&1.39(三重峰,J=7.2Hz,3H,C坊),3.34(單峰,6H,OOT3x2),3.43(單峰,3H,OC巧),3.46(單峰,3H,OCH3),3.56(單峰,3H,OC//3),3.91(雙峰,Hz,1H,H-"),3.94(雙峰,《/=1.6Hz,1H,H國a),4.03(四重峰,/=7.2Hz,2H,Ci^),5.06(單峰,4H,OC//20x2),5.11(單峰,4H,OC仏Ox2),5,14(單峰,2H,OC//20),6.51(單峰,2H,H-3',5'),6.74(雙峰,《/=1.6Hz,1H,H-2),6.91(雙峰,1.6Hz,1H,H-6);電噴霧質譜ESI-MS:569(M+l)+。實施例3:化合物5[(±)5'-乙氧基-3,5,7,3',4'-五羥基二氫黃酮]的製備:2.8克化合物4[1-(2,4,6-三甲氧甲氧基苯基)-3-(3,4-二甲氧甲氧基-5-乙氧基苯基)環氧丙酮]溶解於35毫升甲醇和15毫升四氫呋喃中,向其中滴加5毫升濃鹽酸,於50^55。C攪拌30分鐘,減壓蒸去溶劑,醋酸乙酯提取(3x30毫升),合併有機相後用飽和食鹽水(40毫升)洗滌,無水硫酸鈉乾燥。過濾,濃縮,經柱層析得黃色粉末0.75克,收率45%。Rf(氯仿/甲醇=10/1):0.15;核磁共振氫譜&NMR(400MHz,氘代丙酮)S:1.33(三重峰,J"=7.2Hz,3H,C//3),4.08(四重峰,/=7.2Hz,2H,C//2),4.62(雙雙峰,《/=12.0,4.0Hz,1H,H-3),4.68(雙峰,J=4.0Hz,1H,3-0//),4.97(雙峰,/=12.0Hz,1H,H-2),5.93(雙峰,/=2.0Hz,1H,H-6),5.97(雙峰,2.0Hz,1H,H-8),6.71(雙峰,J=2.0Hz,1H,H-2'),6.73(雙峰,J-2,0Hz,1H,H-6'),11.71(單峰,lH,5-OZ/);電噴霧質譜ESI-MS:349(M+l)+。實施例4:化合物(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6+2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮]的製備在乾燥氮氣保護的反應瓶中加入0.6克實施例3中得到的(±)5'-乙氧基-3,5,7,3',4'-五羥基二氫黃酮和松柏醇0.75克,用無水丙酮40毫升和無水苯120毫升溶解,於55-6(TC攪拌20分鐘,再加入1.5克碳酸銀,繼續攪拌12小時,過濾,母液濃縮,經柱層析得淺黃色粉末0.32克,收率27%。(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮]:Rf(氯仿/甲醇/醋酸乙酯/丙酮/甲酸=11/0.5/1/1/0.1):0.25;核磁共振氫譜&NMR(400MHz,気代丙酮)S:1.35(三重峰,/=7.2Hz,3H,C//3),3.51(多重峰,1H,H-23a),3.81(單峰,3H,OC/f3),3.87(四重峰,/=7.2Hz,2H,Ci/2),4.07(多重峰,1H,H-23b),4.17(多重峰,1H,H-IO),4.68(雙峰,12.0Hz,1H,H誦3),4.95(雙峰,J=8.0Hz,1H,H-ll),5.03(雙峰,《/=12.0Hz,1H,H-2),5.92(雙峰,《/=2.0Hz,1H,H國6),5.96(雙峰,J=2.0Hz,1H,H-8),6.76-6.85(多重峰,5H,Ar-Z/),11.67(單峰,1H,5-0//);電噴霧質譜ESI-MS:527(M+l)+。^MMl:採用MTT法測定(士)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-l,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4/M-苯並吡喃-4-酮]對Vero細胞的細胞毒性,以及用微量細胞病變抑制法(CPE)研究其對HSV-1病毒的抑制作用試驗5.1.細胞培養和病毒傳代將Vero細胞培養於含10%滅活小牛血清,100U/毫升青黴素和100微克/毫升的RPMI1640培養基中,置37'C,5%二氧化碳,100%相對溼度的培養箱中培養。將HSV-l加入長有的Vero的細胞瓶中,置37"C,5%二氧化碳,100%相對溼度的培養箱中培養,收集培養上清,置低溫下保存。5.2.實驗方法5.2.1採用MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽]法測定(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4仏1-苯並吡喃-4-酮]對Vero細胞生長的抑制作用(1)測試藥物實施例4製備得到的(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-l,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4/7-l-苯並吡喃-4-酮];阿昔洛韋(ACV)為陽性對照藥物。(2)取對數生長期的Vem細胞,用培養基將細胞稀釋成1X10S個/毫升,接種於96孔細胞培養板,每孔100微升,在37'C,5%二氧化碳,100%相對溼度的培養箱中培養24小時後加入用培養基稀釋的(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-l,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮],濃度分別為400微克/毫升,200微克/毫升,40微克/毫升和8微克/毫升,置於培養箱中培養,培養72小時後,每孔加入MTT試劑10微升,繼續培養4小時,棄去培養基,每孔加入二甲亞碸200微升,用振蕩器振蕩20分鐘,在570nm波長下用酶標儀測定OD值。以只加培養基的培養孔為對照孔。抑制率(%)=(對照孔OD值-實驗組OD值)/對照孔OD值X100。/。。實驗重複三次。根據不同濃度下對細胞生長的抑制率,計算對細胞生長的半數中毒濃度(TD50)。5.2.2用微量細胞病變抑制法測定樣品對病毒生長抑制作用取對數生長期的Vero細胞,用培養基將細胞稀釋成lxlS個/毫升,接種於96孔細胞培養板,37°C,5%二氧化碳,100%相對溼度培養24小時,加入100TCID5。的病毒100微升,傾出病毒,分別加入不同濃度的(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6+2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮],同時設正常細胞對照和病毒感染對照,37°C,5%二氧化碳,100%相對溼度培養48小時後在倒置顯微鏡下觀察細胞病變。以五級標準作為判斷細胞病變的標準一細胞無變化,分值為8分;+:25%以下細胞出現病變,分值為6分;++:25%50%細胞出現病變,分值為4分;+++:50%75%細胞出現病變,分值為2分;++++:75%以上細胞出現病變,分值為O分。計算半數抑制濃度(IC5)。同時用阿昔洛韋作為陽性對照藥,並計算樣品治療指數TI-半數中毒濃度(TD5o)/半數抑制濃度(IC50)。5.3.實驗結果結果如表一顯示,(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-l,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4/M-苯並吡喃-4-酮]能顯著抑制HSV-1病毒的複製,其對HSV-1病毒的半數抑制濃度和治療指數如表所示。表一.(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4界1-苯並吡喃-4-酮]對HSV-1的抑制作用tableseeoriginaldocumentpage11注:TDso:樣品對細胞生長的半數抑制濃度(微克/毫升);IC5。樣品對病毒複製的半數抑制濃度(微克/毫升);TI:治療指數,TI=TD5Q/IC5Q。5.4.結論上述試驗結果說明,(士)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-l,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4樂l-苯並吡喃-4-酮]對I型單純皰疹病毒HSV-1有著強效的抑制作用,其抑制強度雖然低於陽性對照藥(阿昔洛韋)及文獻報導中的N-甲基-crotsparine(1<:5。為8.3微克/毫升),但是其抑制強度大大強於文獻報導中的原花色素類化合物proanthocyanidindimer(IC5為250微克/毫升)、梔子苷(ICso為1120微克/毫升)、鼠尾草多糖及其酯類(ICso為85.6微克/毫升)等,從而可以期望作為治療口腔病毒性皰疹和口腔潰瘍的藥物中活性成分的應用。在上述說明書闡述本發明時,同時提供了實施例和藥理實施例的目的是舉例說明本發明的實際操作過程和本發明的意義。在進入本發明權利要求和其等同物範圍內時,本發明的實際應用包括所有一般變化、配合,或改進。權利要求1.化合物(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4H-1-苯並吡喃-4-酮]或其可藥用鹽用於製備治療由單純皰疹病毒HSV-1引發的病毒感染和/或口腔潰瘍藥物的用途。2.根據權利要求1的藥物用途,其特徵為化合物(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-l,4-苯並二氧六環-6+2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4^-1-苯並吡喃-4-酮]中的苯並呋喃環即(^環上2、3位取代基互為反式;苯並二氧六環即D環上10、11位取代基互為反式構型,也即10、11位同時是R或同時是S構型。3.—種用於防治由單純皰疹病毒HSV-1引發的病毒感染和/或口腔潰瘍的藥物組合物,其含有治療有效量的作為活性成分的(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯並吡喃-4-酮]或其可藥用鹽和可藥用輔料。4.根據權利要求3所述的藥物組合物,其劑型是注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、或控釋或緩釋劑型或納米製劑。全文摘要本發明涉及乙氧基取代水飛薊賓抑制單純皰疹病毒的製藥用途。具體而言,本發明涉及一個B環上乙氧基取代水飛薊賓衍生物,即化合物(±)2-[2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-8-乙氧基-1,4-苯並二氧六環-6-]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4H-1-苯並吡喃-4-酮]或其可藥用鹽在製備治療由單純皰疹病毒HSV-1引發的病毒感染和/或口腔潰瘍藥物的用途。該化合物由化學方法合成製備而得,經藥理實驗證明,該化合物對單純皰疹病毒HSV-1有強效抑制作用,其IC50值為41.07微克/毫升。文檔編號A61K31/357GK101474172SQ20091009581公開日2009年7月8日申請日期2009年2月2日優先權日2009年2月2日發明者李校堃,潘映秋,王彥廣,佳瞿,杭蘇,謝金菡,昱趙,鍾韻偉,黃可新,龔景旭申請人:溫州醫學院;李校堃

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專利名稱:用來自動讀取管狀容器所載識別碼的裝置的製作方法背景技術:1-本發明所屬領域本發明涉及一種用來自動讀取管狀容器所載識別碼的裝置,其中的管狀容器被放在循環於配送鏈上的文檔匣或託架裝置中。本發明特別適用於,然而並非僅僅專用於,對引入自動分析系統的血液樣本試管之類的自動識別。本發明還涉及專為實現讀