用於製備沙坦衍生物的方法及在該方法中有用的中間體的製作方法

2023-12-10 09:36:52

專利名稱：用於製備沙坦衍生物的方法及在該方法中有用的中間體的製作方法
用於製備沙坦衍生物的方法及在該方法中有用的中間體發明領域本發明涉及一種製備作為在某些衍生物的合成中有用的中間體的取代的聯笨基咪唑化合物的方法，所述沙坦衍生物為血管緊張素II受體，特別是氯沙坦、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西來替昔酯和厄貝沙坦。血管緊張素ll受體，比如氯沙坦、奧美沙坦(EP 0 503 785; EP 0 545 912)、坎地沙 坦西來替昔酯(EP 0 459 136; EP 0 720 982)和厄貝沙坦(EP 0 454 511)為血管緊張素轉化 酶的有效抑制劑，且用於治療高血壓、腎衰竭和青光眼。已經報導了大量非肽類似物具有 血管緊張素II受體性質(U.S. 4 355 040， Wong P. C，丄Pharm. Exp. Ther.，1990， 255(2)， 584)。大多數血管緊張素II受體具有常見的結構特徵聯苯基部分和在4-位的雜環。例如， 氯沙坦具有下式在本發明的上下文中，術語"氯沙坦，，還包括具有式(l)的化合物的藥學可接受的水合 物和溶劑化物。其適用於在本申請中提及的其它沙坦衍生物。已知多種方法描述了取代的聯苯基咪唑化合物的合成，其用於1,2，4，5-取代的咪唑的合 成，該咪唑代表在氯沙坦的合成中有價值的中間體。氯沙坦鉀，是一個新類藥物的第一個化合物，是經由三苯甲基四唑苯基硼酸和1-(4-溴 節基)-2-正丁基-4-氯-1 H-咪唑-5-基衍生物之間的多相的Suzuki交叉耦合在主要步驟中獲得 的(Larsen D, R.'等人丄Org, Chem, 1994, 59, 6391, US 5,130,439， US 5,310,928.)。Larsen D. R.,丄Org. Chem. 1994, 59， 6391公開了一種直接N-烷基化1H-咪唑衍生背景技術物以獲得苄基化的咪唑的方法。該化合物與三苯甲基保護笨基四哇硼酸經Suzuki交叉耦合反應得到氯沙坦。US 5,310,928公開了新的四唑基苯基硼酸及其衍生物、其製備方法和其在經由Suzuki 交叉耦合反應製備血管緊張素II受體拮抗劑的方法中的用途。Larson和US 5,310,928需 要保護在四唑部分2位的氮原子，因為未保護的四唑汙染催化劑[Smith, G. B.; Dezeny, G: C; Hughes, D. L; King, A. O.; Verhoeven， T. R.丄Org. Chem. 1994, 52， 8151.]。四峻部分 的保護通常用三苯曱基基團進行[a)Larsen， R. D.; King, A. O.; Chen, C. ; 丫.； Corley, E. G.; Foster, B. S.; Roberts, F. E.; Yang, C; Lieberman， D. R. ; Remwr, R. A.; Tschaen, D. M.; Verhoeven, T. R.; Reider， P.丄丄Org. Chem. 1994, 59, 6391. b)PCT Int. Appl ., 9310106,1993. c)Ger. Offen. , 4313747,1994.]。然而，該方法不是很有效，因為三苯甲基 基團相當不穩定，並且甚至痕量的去三苯甲基四唑硼酸顯著地降低了交叉耦合產物的產率 [Smith, G. B.; Dezeny， G: C; Hughes, D. L; King, A. 0. ; Verhoeven, T. R.丄Org. Chem. 1994， 59, 8151.]。用於製備四唑部分的常規方法是氰基基團的轉化。Hird, M.,丄C. S. Perkin. Trans. I. 1998， 20, 3479, Norman H.M.,丄Med. Chem. 1995, 38,描述了一種Suzuki-Miyaura反 應，其中2-溴苯基氰被用作用於構成2-腈基聯苯的親電子試劑。然而，2-氰基苯基硼酸本 身的問題是其穩定性低，如其進行放熱分解，特別是在溫度高於90。C時[Urawa, Y.; Naka, H.; Miyazawa， M.; Souda, S ■ ; Ogura, K.丄Organomet. Chem. 2002, 653, 269.]。因此'僅 能獲得很少的報導，其描述2-氰基苯基硼酸用於交叉耦合反應以中等產率得到2-腈基聯苯 化合物的用途(45-67 0/。)[a)Thomas， A. P.等人,Bioorg, Med. Chem. Lett. 1994， 4, 2615; b)Yang， G. X.等人，Bioorg, Med. Chem. Lett. 2002,12,1497; c)Wu, T. Y. H.等人Org. Lett. 2001， 3， 3827j。用於硼酸及其衍生物的製備的 一般方法、性質和用途概括在" Metal-Organic Compounds", Advances in Chemistry Series, No. 23' American Chemical Society, 1959)中。在我們的研究中，我們發現偶合2-氰基苯基硼酸酯使幾乎定量地將1-對-卣苄基-1H-咪唑底物轉化成偶合產物，如果相應地調節反應條件。然而，相應的硼酸酯僅僅以中等產 率獲得，因為從硼酸製備它們需要加熱和一些結晶步驟，以獲得在定義的組合物中期望的 酯。這一事實對於鄰-氰基苯基硼酸的相當大的成本很重要。最近，已經報導了芳基三氟苯酸酯作為用於Suzuki交叉耦合反應的底物的芳基硼酸的 代替物，用於獲得取代的聯芳基化合物與芳基滷[a)Molander， G. A.等人，丄Org. Chem.2003, 68， 4302. b)Molander， G. A.等人，Org, Lett. 2002， 4,1867]。然而，氰基取代基是否 可能妨礙該反應和達到什麼程度是未知的。因為水解氰基基團導致形成相應的羧酸是熟知 的，人們將預期在含水介質中至少部分形成不期望的副產物(Advanced Organic Chemistry, 丄March,第4版，page 888)。我們現在出人意外地發現可以非常有效地從氰基苯基硼酸或酸衍生物製備新的(2-氰基 苯基)-三氟硼酸酯。這樣的步驟還允許使用工業級的2-氰基笨基硼酸作為原料。這樣的化 合物用作製備沙坦衍生物有用的中間體。因此，本發明提供一種製備式(l)的沙坦衍生物或其可藥用鹽，且特別是氯沙坦、奧美 沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西來替昔酯和厄貝沙坦的方法其中一可以是單鍵或雙鍵，並且其中如果=為雙鍵，則Y不存在， R，為C2-C7直鏈或支鏈烷基，優選直鏈C3-C5烷基，最優選正丙基或正丁基， C2-C7直鏈的或支鏈的烷氧基，優選直鏈的C2-Cs烷氧基，最優選正乙氧基，或 C3-C9環烷基，比如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基和環壬基，最 優選環戊基，R2為羥曱基、曱醯基或任選取代的羧基，其中所述取代基可以是直鏈或的支鏈的CrCl0 烷基、C3-C8環烷基、Ce-do芳基或Crd3芳烷基，或R2為下式的基團發明概述formula see original document page 13 ,或X和R2與咪唑環的雙鍵共同形成可以被羧基取代的6X為H、 CI或元芳^環，其可以進一步被直鏈的或支鏈的d-do烷基、C3-Cs環烷基、Cs-do芳基、C7-C13 芳烷基或下式的基團取代a O CH3cA人 並且如果一為單鍵，那麼為C2-C7直鏈或支鏈烷基，優選直鏈的C3-C5烷基，最優選正丁基， R2為-0，且X和丫形成OrC7環烷基，優選05-06環烷基，最優選環戊基， 其包括步驟在過渡金屬催化劑和無機或有機鹼存在下，使在交叉耦合反應中的選自下述的2-氰基 苯基硼酸或其衍生物(a)式(lll)表示的化合物或其鹼金屬鹽其中Rs基團獨立地代表H或未取代的或取代的CrC4烷基或Cs-do芳基，或者其中 兩個Rs基團形成1，2-亞苯基(本文使用的術語"獨立地"表示R3基團可以相同或不同，例 如所有的R3基團可以是取代的烷基或其中之一可以是取代的烷基且其它的可以是未取代 的烷基或芳基等；在下文中同樣適用)，其中所述^威金屬鹽優選鈉鹽或鍾鹽，最優選鉀鹽，(b)式(IV)表示的化合物其中n為0或1;且A廣As獨立地為H或任選取代的d-C4烷基、C3-C8環烷基或C6-C芳基或(c)式(V))表示的化合物其中M為鹼金屬或NR4R5R6R7基團，其中R4-R7獨立地為H或未取代的或取代的C1-C18貌基'與式(VI)的對-卣苄基-1 H-咪唑反應formula see original document page 14(VI)其中rr^、 x、 y、 f^和R2為如上定義的，且z為 形成式(ll)的取代的聯苯基咪唑化合物Br或Cl,formula see original document page 14其中一、X、 Y、 R,和R2為如上定義的，將式(ll)的化合物轉化成相應的2-四唑衍生物，得到式(l)的沙坦衍生物，優選氯沙坦、 奧美沙坦及其medoxomil S旨、坎地沙坦及其西來替昔酯，和厄貝沙坦，及任選地將該沙坦 衍生物轉化成一種其藥學可接受的鹽或酯。將所述沙坦衍生物轉化成一種其藥學可接受的 鹽或酯，例如將氯沙坦轉化成氯沙坦鉀。在進一步的方面，本發明提供一種如上所述的方法，作為之前的步驟，進一步包括合 成根據式(V)的化合物其中M為鹼金屬，優選鍾，或NR4R5ReR7基團，其中FU-R7獨立地為H或未取代的 或取代的Crd8烷基，優選四正丁基銨，包括鋰化或鎂化2-卣苄腈，其中卣素指l、 Br、 Cl，和使得到的產物與式B(OR)3的硼酸酯反應，其中R為d-C4烷基，和使得到的化合物 與無機或有機氫雙氟化物或無機或有機鹼與氫氟酸的組合或與氫雙氟化鉀反應，任選地通 過與有機或無機鹼反應，用不同的陽離子交換鉀陽離子，得到式(V)的化合物。在進一步的方面，本發明提供一種如上所述的方法，作為之前的步驟，進一步包括合 成根據式(V)的化合物其中M為如上述定義的，包括用鋅或銅鹽金屬轉移作用2-囟苄腈的 步驟，其中囟素指l、 Br、 Cl，使得到的產物與四氟硼酸鹽或BF3和無機或有機鹼反應， 得到式(V)的化合物可選地，2-氰基苯基硼酸可以與無機或有機氫雙氟化物，或無機或有機鹼與氫氟酸的 組合或與氫雙氟化鉀反應，得到式(V)的化合物。在任一上述方法中進一步的步驟中，通過 與有機或無機鹼反應，鉀陽離子可以與另 一種無機或有機陽離子交換，本發明還提供了如上所述的式(II)和(V)的新的中間體及其在製備沙坦衍生物，特別是氯 沙坦、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、 i欠地沙坦西來替昔酯和厄貝沙坦中的用途。現在參照優選的實施方案更詳細地描述用於製備在製備沙坦衍生物比如氯沙坦、奧美 沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西來替昔酯和厄貝沙坦中重要的中間體所使用F、 i —B詳細說明的各個反應階段和中間體。在一個優選的實施方案中，本發明提供一種製備某些式(ll)的沙坦衍生物的方法,formula see original document page 16(II)其中 如果可以為單鍵或雙鍵，並且其中為雙鍵，則Y不存在；R!、 R2、 X和Y為如上定義的；R優選地為正丙基、正丁基或正乙氧基，R2優選地為輕曱基，或formula see original document page 16 和x優選地為formula see original document page 16或或者X和R2與咪唑環的雙鍵共同形成可以被下式取代的6元芳香環，formula see original document page 16且如果=為單鍵，則R!優選地為正丁基，R2為-0，且X和Y優選地形成環戊基， 在過渡金屬催化劑和鹼存在下，在有機溶劑或含水溶劑或溶劑混合物中，通過式(川) 的1H-咪唑衍生物formula see original document page 16(VI)其中r^、 x、 y、 f^和r2為如上定義的，且z優選地為Br，和式(MI)的2-氰基苯基硼酸衍生物或其鹼金屬鹽(IV)和(V)反應，得到式(ll)的化合物。所述新的式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯出人意外地顯示出高穩定性，並因此適於在 含水條件下的Suzuki交叉耦合反應。如果，在上述定義之一中，基團可以是"取代的"，指其可包含1-3個囟素原子，優選 CI或F,或一個、兩個獲三個d-C3-烷氧基、d-C3烷基或Cs-C^芳基。為了獲得氯沙坦，優選地在金屬催化劑和鹼，比如無機鹼，例如碳酸鈉或碳酸鉀、 K3P04 nH20、 KF . 2H20和鹼金屬醇鹽或有機鹼比如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，通 過式(V)的2-正丁基-4-氯-1-對-溴節基-1h-咪唑衍生物(Rf正丁基、r2-ch20h、X-CI、Y:Br) 與2-氰基苯基硼酸衍生物反應來進行該反應。該反應在有機溶劑比如二曱基甲醯胺、二甲 基乙醯胺、NMP、 二曱亞碸、乙腈、d-C4醇比如曱醇、乙醇、正和異丙醇、或正丁醇、 曱苯、四氫呋喃、二噁烷、DME及其組合或與水的混合物中進行。二異丙胺是特別優選的 鹼；另一種優選的溶劑為95。/。含水乙醇；在工業乙醇中的二異丙胺是優選的^/溶劑組合。 更加優選的是無水醇類，特別是無水乙醇。同樣，為了獲得坎地沙坦西來替昔酯，優選地在金屬催化劑和鹼，比如無機鹼，例如 碳酸鈉或碳酸鍾、K3P04 nH20、 KF ■ 21~120和鹼金屬醇鹽或有機鹼比如三乙胺或二異丙 基乙胺存在下，通過(± )1-[[(環己基氧基)-羰基]氧基l乙基-1-(4-溴苄基)-2-乙氧基-1 H-苯並咪 唑-7-羧酸酯與(2-氰基苯基)-四氟硼酸鉀反應來進行該反應。該反應在有機溶劑比如二甲基 曱醯胺、二曱基乙醯胺、NMP、 二曱亞碸、乙腈、d-C4醇比如甲醇、乙醇、正和異丙醇、 或正丁醇、曱苯、四氫呋喃、二噁烷、DME及其組合或與水的混合物中進行。二異丙胺是 特別優選的鹼；另一種優選的溶劑為95。/。含水乙醇；在工業乙醇中的二異丙胺是優選的鹼 /溶劑組合。更加優選的是無水酒精，特別是無水乙醇。同樣，為了獲得厄貝沙坦，優選地在金屬催化劑和鹼，比如無機鹼，例如碳酸鈉或碳 酸鉀、K3P04 . nH20、 KF 2H20和鹼金屬醇鹽或有機鹼比如三乙胺或二異丙基乙胺存在 下，通過1-(4-溴苄基)-2-正丁基-4-螺環戊烷-2-咪唑啉-5-酮與(2-氰基苯基)-四氟硼酸鍾反應 來進行該反應。該反應在有機溶劑比如二曱基甲醯胺、二曱基乙醯胺、NMP、 二曱亞碸、 乙腈、d-C4醇比如曱醇、乙醇、正和異丙醇、或正丁醇、曱苯、四氫呋喃、二噁烷、DME 及其組合或與水的混合物中進行。二異丙胺是特別優選的鹼；另一種優選的溶劑為95%含 水乙醇；在工業乙醇中的二異丙胺是優選的鹼/溶劑組合。更加優選的是無水酒精，特別是無水乙醇。同樣，為了獲得奧美沙坦，優選地在金屬催化劑和鹼，比如無機鹼，例如碳酸鈉或碳酸鉀、K3P04 ' nH20、 KF . 2H20和鹼金屬醇鹽或有機鹼比如三乙胺或二異丙基乙胺存在 下，通過4-(1 -羥基1 -曱基乙基)-1 -(4-溴苄基)咪唑-5-羧酸乙酯與(2-氰基苯基)-四氟硼酸鉀反 應來進行該反應。該反應在有機溶劑比如二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺、NMP、 二曱亞碸、 乙腈、d-C4醇比如曱醇、乙醇、正和異丙醇、或正丁醇、曱苯、四氫呋喃、二噁烷、DME 及其組合或與水的混合物中進行。二異丙胺是特別優選的鹼；另一種優選的溶劑為95%含 水乙醇；在工業乙醇中的二異丙胺是優選的^溶劑組合。更加優選的是無水酒精，特別是 無水乙醇。然後，將該反應的偶合產物轉化成奧美沙坦的乙酯，優選地通過環加成，並且 該乙酯可以被酯基轉移化得到奧美沙坦的另一種酯，或者可以被水解得到奧美沙坦。在另 一個方案中，可以在進行環加成步驟之前，水解所述偶合產物。偶合反應是在約25。C至18CTC,優選在約50至130。C,最優選在約70至11(TC下進行。在所述反應中使用的金屬催化劑為鎳、鈀或鉑的絡合物，優選鈀絡合物，比如例如二(乙 腈)4巴二氯化物、四(三苯基膦)釔、二(雙苯亞曱基丙酮)把、三(雙亞苄基丙S同)雙鈀、選自下 述的次膦酸鈀ll絡合物二(三苯基膦)氯化鈀，二(三苯基膦)溴化鈀，二(三苯基膦)乙酸鈀， 二(三異丙基亞磷酸)氯化鈀，二(三異丙基亞磷酸)溴化鈀，二(三異丙基亞磷酸)乙酸鈀，[1,2-二(二苯基膦)乙烷]氯化鈀，[1,2-二(二苯基膦)乙烷溴化鈀，[1,2 二(二苯基膦)乙烷]乙酸鈀，[1， 3-二(二苯基膦)丙烷]氯化鈀，[1, 3-二(二苯基膦)丙烷]溴化鈀，[1, 3-二(二苯基膦)丙烷乙酸鈀，[1 ，4-二(二苯基膦)丁烷]氯化鈀，[1,4-二(二苯基膦)丁烷]溴化鈀，[1,4-二(二苯基膦)丁烷]乙酸鈀，和[1 ， 1 '-二(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀。該活性催化劑可以預先製備或在反應混合物中原位 產生。所述活性催化劑也可以在適當的溶劑中，在還原劑比如二烷基鋅、卣化烷基鋅、二烷基鎂、卣化烷基鎂、三烷基鋁、氫化二烷基鋁、硼氫化鈉、肼或芳基硼酸的存在下，由Pd(ll)鹽比如氯化鈀、溴化鈀或乙酸鈀與膦，典型地三苯基膦或三曱苯基膦製備。在一個優選的 實施方案中，使用二乙基鋅作為還原劑。在某種情況下，可以替換還原步驟，以便減少鈀前體和在反應混合物中形成活性催化劑。該反應可以使用有或者沒有膦配體的催化劑進行。然而，在一個優選的實施方案中，膦以Pd :膦1:4的比例用作配體，因為它增加催化活性鈀絡合物的穩定性。金屬原子、離子或金屬前體可以是承載的或非承載的。載體可以具有有機或無機性質。 在進一步的實施方案中，所述栽體不會形成金屬前體的部分，適當的載體包括二氧化矽、 氧化鋁、淬石、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酯、聚醯胺、肽等。具Pd承栽的金屬的具體的 實例包括Pd/C、 Pd/Si02、 Pd/CaCO3、 Pd/Ba03、 Pd/鋁酸鹽、Pd/氧化鋁、Pd/聚苯乙烯。 任一個上述列出的金屬都可以替換在該列中的Pd，例如Ni/C等。通常，用於該反應的溶劑選自各種已知的溶劑。可以單獨或組合使用的說明性的溶劑 為苯、曱苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、NMP、乙腈、二曱基甲醯胺、二曱基乙醯胺、二 甲亞碸、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、水、2-甲基四氫呋喃或二乙氧基甲烷。優選的溶劑 為含水乙醇、四氫呔喃或曱苯，更加優選的無水乙醇。使用脫氣的溶劑是適宜的。有多種鹼可通常被用於作用於所述反應。說明性的實例為有機叔非親核鹼，比如三乙 胺或二異丙基乙胺，無機鹼比如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氟化銫、氟化鉀、磷酸鉀、氫 氧化鉀、氫氧化鈉、或這些鹼金屬的醇鹽。當使用在有機溶劑中不溶的無機鹼時，在水中 溶出可能是必需的；使用相轉移催化劑比如四正丁基銨溴化物或冠醚同時促進所迷反應。 在某些情況下，溶於有機溶劑的鹼比如四正丁基銨碳酸鹽或四正丁基氫氧化銨、苄基三甲 基碳酸銨、苄基三甲基碳酸二曱銨、苄基三曱基曱醇銨或苄基三曱基氫氧化銨、或其它鹼 性四烷基銨化合物是特別有用的。溶於有機溶劑中的鹼可以預先製備或在反應混合物中生 成。例如，苄基三曱基碳酸銨的製備可以通過苄基三曱基氫氧化銨溶液與碳酸銨反應獲得。鹼在本發明的方法中使用的量優選地為基於所述硼酸衍生物的約1至約1000 mol %, 更優選約50至約500 mol %,最優選約100至約400 mol %,特別是約150至約300 mol %。在常規反應時間為2小時至24小時後，將得到的式(ll)的化合物以本領域技術人員已 知的方式從反應混合物中分離出，但優選地通過加入水從所述反應介質中沉澱出。方便地，(m)、 (iv)或(v)分別與式(vi)的衍生物的摩爾比在1至1.5之間，特別是如果式(VI)的化合物為2-正丁基-1-對-卣節基-1H-咪唑。本發明的特別優選的實施方案包括在(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀與2-正丁基-1-對-溴千 基-4-氯-1 H-咪唑-5-基甲醇或如上定義的式(VI)的類似的沙坦前體衍生物的交叉耦合反應中 的如下條件1% Pd(OAc)2+4% P(鄰-CeH4CH3)或2% Pd(OAc)2+8% PPh3,在95%含水 乙醇中的4當量的i-Pr2NEt。在這些優選的反應條件下，以特別高的產率獲得式(ll)的4'-(2-丁基-4-氯-5-羥曱基-1 H-咪唑-1 -基)-1,1 '-聯苯基-2-腈。然而，使用其它的鈀催化劑(無配體 或與其它的膦配體)、鹼和溶劑也導致以相當大的產率形成期望的式(VI)的底物。新的式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯衍生物是通過2-氰基苯基硼酸與無機或有機氫 雙氟化物、或無機或有機鹼與氫氟酸的組合、或先與氫雙氟化鉀隨後用有機》威或無機鹼使 得鍾陽離子交換另一種無機或有機陽離子製備的。所述鹼選自有機叔非親核鹼，其中所述 有機叔非親核鹼選自三乙胺或二異丙基乙胺，或無機鹼，其中所述無機鹼選自碳酸鉀、碳 酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀、氟化鉀、氟化氫鉀醇鉀或醇鈉、和可溶有機溶劑中的鹼，其中所 述鹼選自四正丁基碳酸銨、四正丁基氫氧化銨、苄基三甲基碳酸銨、苄基三甲基銨碳酸曱 酯、千基三甲基曱醇銨或千基三曱基氫氧化銨。可選地，式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯是通過如下過程製備的鋰化或鎂化2-滷苄 腈，其中囟素指I、溴、Cl,並使得到的產物與式B(OR)3硼酸酯反應，其中R為C廣C4 烷基，和使得到的化合物與無機或有機氫雙氟化物或無機或有機鹼與氫氟酸的組合或與氫 雙氟化鉀反應，任選地之後通過與有機或無機鹼反應用不同的陽離子交換鉀陽離子，得到 式(V)的化合物。通過本領域技術人員熟知的方法進行中間體的製備。因此，例如鄰-鋰化公能基團相容。在第二個可選擇的方案中，式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯是通過用鋅或銅 鹽金屬轉移作用2-滷苄腈，其中滷素指l、 Br、 Cl,使得到的產物與四氟硼酸鹽或BF3和 無機或有機鹼反應，得到式(V)的化合物。使得到的2-氰基苯基硼酸與無機或有機氫雙氟化 物，或無機或有機鹼與氫氟酸的組合或與氫雙氟化鉀反應。在進一步驟中，可以通過與有 機或無機鹼反應，可以將鉀陽離子與另外的無機或有機陽離子交換。化式(ll)的化合物向式(l )的化合物的轉化可以通過本領域技術人員熟知的任何方法進行。氰基與疊氮化物，特別是疊氮化鈉的反應是特別優選的。而且，可以用任何已知的方 法將本式(l)的沙坦衍生物轉化成一種其藥學可接受的鹽。優選的實例可以是與氬氧化鉀或 氫氧化鈉的反應。在一個優選的實施方案中，將式(l)的沙坦衍生物轉化成相應的鉀鹽。在厄貝沙坦和坎 地沙坦的情況下，可以進一 步將式(I)的偶合產物分別轉化成厄貝沙坦和坎地沙坦西來替昔 酯，通過將它們轉化成其相應的四唑保護的衍生物，例如三苯曱基衍生物，然後脫保護步 驟來純化，得到期望的式(l)的沙坦衍生物。在奧美沙坦的情況下，可以將式(l)的偶合產物轉化成四唑保護的奧美沙坦乙酯，然後酯交換，得到四唑-保護的奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，之後進行脫保護步驟，得到奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)。在這些情 況中的保護基優選地為三苯曱基。本發明的另 一個方面是製備如上定義的式(VI)的化合物的方法，特徵在於在鹼存在下， 在回流下，使式(VII)的咪唑衍生物formula see original document page 21其中X、 Y、 R1和Rz為如上定義的，與4-囟苯基面化物起反應，其中滷素為CI、 Br 或l，優選Br。在一個優選的實施方案中，在四丁基溴化銨和氫氧化鉀存在下，在回流下， 使2-正丁基-4-螺環戊烷-2-咪唑啉-5-酮鹽酸化物與4-溴苄基溴化物反應。本發明通過下述實施例來闡述。所述實施例不限制如下述權利要求書中定義的本發明 的範圍。實施例實施例1(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀的製備將2.50 g的2-氰基苯基硼酸酸溶於100 ml的MeOH中，加入4,40 g的KHF2(3.30 當量)在50 mL的H20中的溶液。加熱回流該反應混合物，並在真空中蒸發溶劑。用溫的 無水丙酮萃取白色殘餘物3次，每次50 mL。將該溶液濃縮至約50 mL的體積，慢慢地加 入400 mL的乙醚。濾出(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀的沉澱的晶體，用乙醚洗滌並乾燥。產率2.90 g(82o/o)的白色結晶固體(m.p. 169-171 。C)。 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO, 5): 7.52 d(1H)' 7.50 d(1H)， 7.39 dd(1H), 7.23 ddd(1H)。實施例2A) 4'-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1 H-咪唑-1 -基)-1,1 '-聯苯基-2-腈的製備將0.50 g(1.40 mmol)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀、0.35 g(1.68 mmo1,1.2當量)的2-正丁基-1-對-溴苄基-4-氯-1H-咪唑-5-基甲醇(測定93%)、 3.00 mg(0.014 mmol， 0.01當 量)的乙酸鈀、17 mg(0.056 mmol, 0.04當量)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無水 燒瓶中。用隔膜蓋上燒瓶，充入氬氣三次。經由注射器，將10mL用氬氣飽和的95%含水 乙醇和0.50 mL(4當量)用氬氣飽和的二異丙基乙胺加入該燒瓶。加熱該反應混合物，並回 流12小時。觀察到顏色從淺黃色(乙酸4巴)經紅褐色(活性鈀種類)至沉澱出非活性的鈀黑。 在6小時後，出現鈀黑沉澱。然後，將該反應混合物對空氣開放，在真空下蒸發溶劑。將 1.00g的矽膠加入該殘餘物中，用5.00 mL的乙酸乙酯潤溼，並蒸發溶劑。將沉積在矽膠 上的反應混合物轉移到短的矽膠柱(10 g的矽膠與乙酸乙S旨-己烷1:1(v/v))上，並用乙酸乙 酯-己烷1:1(v/v)洗脫該柱。蒸發溶劑，得到0.50 g(94%，測定90%)的粗淡黃色固體產物。 從乙酸乙酉旨-己烷中結晶得到的物質，得到白色結晶固體形式的0.45 g(84。/o)的4'-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1H-咪唑-1-基)-1,1'-聯苯基隱2-腈。(m.p. 154.1-155.5°C). 1H NMR(300 MHz, CDCI3, 5): 7.77 dd(1H)， 7,65 ddd(1H)， 7.53 d(2H)， 7.42-7.50 m(2H)' 7.12 d(2H)， 5,29 S(2H)， 4.53 d(2H)， 2.60 t(2H),1.68 m(2H),1.36 m(2H), 0.89 t(3H)。B) 4'-(2-丁基-4-氯-5-羥曱基-1H-咪唑-1-基)-1,1'-聯苯基-2-腈的製備 類似於實施例2A,但使用6.00 mg(0.03 mmol, 0.02當量)的乙酸鈀和29 mg(0.11mmol, 0.08當量)的三苯基膦代替3 mg的乙酸鈀和23 mg的三對-甲苯基膦。C) 4'-(2-丁基-4-氯-5-羥曱基-1H-咪唑-1-基)-1，1'-聯苯基-2-腈的製備將8.00 g(22.5 mmol)的2-正丁基-1-對-溴苄基-4-氯-1H-咪唑-5-基曱醇、5.64 g(27.0 mmo1，1.2當量)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀、50.0 mg(0.23 mmol, 0.01當量)的乙酸鈀、 273 mg(0.90 mmol, 0.04當量)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無水燒瓶中。用隔 膜蓋上燒瓶，用氬氣淨化三次。經由注射器，將150 mL用氬氣飽和的95。/。含水乙醇和15.3 ml(90.0mmo1, 4當量)用氬氣飽和二異丙基乙胺加入該燒瓶。加熱回流該反應混合物，並 在該溫度攪拌18小時。然後，將該反應混合物對空氣開放，在真空下蒸發溶劑。通過色譜法(乙酸乙酯-己烷,1:1)純化該反應混合物。除去溶劑，並用溫的環己烷(用於除去殘留膦)萃取殘餘物，並從乙酸乙酯-己烷(1:1)結晶，得到第一份產物。通過色譜法純化母液，並結晶， 得到第二份產物。得到呈白色結晶粉末的產物，產率89。/。(7.54g), m.p.為154- 156'C。1H NMR苄基亞曱基信號96.5 mol%(5.29 ppm)(同分異構物，1.2 mol %(5.25 ppm) 和2-正丁基-1-對-溴千基-4-氯-1H-咪唑-5-基曱醇2.3 mol . %(5.22 ppm); HPLC(苯基反相 柱，40 %乙腈aq.)254 nm: 98.2%(11.95 min)+極性雜質1.8%(3.64 min); 235匿 97.7%(11.96 min)+極性雜質2.3%(3.70 min)。0.60 g(7% )呈黃白色結晶粉末4'-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-11"1-咪唑-1-基)-1,1'-聯苯基-2-腈，m.p. 152-154。C;測定1H NMR 93.5%(同分異構物2.8 mol %(5.25 ppm)和2-正丁基 -1-對-溴節基-4-氯-1^1-咪唑-5-基曱醇3.7 mo|o/。(5.22 ppm); HPLC(苯基反相柱，40%乙腈 aq.)235 nm: 95.6%(12.00 min)+極性雜質4.4%(3.69 min)。總收率8.14 g(96%)。實施例34'-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1 H-咪唑-1 -基)-1,1 '-聯苯基-2-腈的製備 類似於實施例2B,但分別製備催化劑。將三鄰-曱苯基膦(17.0 mg)溶於THF(20 mL) 中，並通過真空/氮氣吹洗(3次)脫氣該溶液。加入乙酸鈀(3.00 mg, 0.25 mmol),再次使 該溶液脫氣(3次)。將得到的溶液加熱至60。C30分鐘，然後冷卻至25'C,並用於該反應。實施例44'-(2-丁基-4-氯-5-羥曱基-1 H-咪唑-1 -基)-1 ， 1 '-聯苯基-2-腈的製備 類似於實施例2,但分別製備催化劑。向氯化鈀(50.0mg)和三苯基膦(0.70g)的混合物 中加入無水THF(20 mL)。通過真空/氮氣吹洗(3次)使該非均相的溶液脫氣，然後一次加入三 異丙基亞磷酸(0.30mL)。將得到的混合物保持在室溫，並攪拌，直到全部的氯化鈀溶解， 得到均勻的溶液。實施例54'-(2-丁基-4-氯-5-曱醯基-1 H-咪唑-1 -基)-1 ， 1 '-聯苯基-2-腈的製備 類似於實施例2B,但使用2-正丁基-1-對-溴苄基-4-氯-11^咪唑-5-曱醛代替2-正丁基-1-對-溴千基-4-氯-1 H-咪唑-5-基曱醇。實施例6四正-丁基(2-氰基苯基)-三氟硼酸銨的製備用氬氣衝洗蓋有隔膜的含有2.00 g的2-溴苯基氰(11.0 mmol)的燒瓶，加入30 mL的 無水脫氣的THF。將該溶液冷卻至-94。C,並在10分鐘內，慢慢地加入在己烷(16.0 mmo1,1.50當量)中的10 mL的1.60 M正丁基鋰溶液。在該溫度，攪拌得到的溶液20分 鍾。將33.0 ml的1.50 M氯化鋅(22.0 mmol, 2.00當量)溶液加入該反應混合物中，並攪拌 20分鐘。慢慢地加入由在20 mL的THF中的7.20 g(22.0 mol, 2.00當量)的四正丁基銨 四氟硼酸鹽組成的溶液，並在-94。C攪拌該反應混合物1小時。使該反應加熱至室溫過夜。 然後，使其對空氣開放，在真空中除去溶劑。用乙醚洗滌該殘餘物，並用50mL的溫無水 丙酮萃取3次。將得到的溶液濃縮至約50 mL的體積，慢慢地加入400 mL的乙醚。濾出 沉澱，用乙醚洗滌並乾燥。得到2.50g(56。/。)呈白色結晶固體的四正丁基(2-氰基苯基)-三氟 硼酸銨。測定1H NMR>98%。實施例7(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀的製備用氬氣衝洗蓋有隔膜的含有2.00 g的2-溴苯基氰(11.0 mmol)的燒瓶，加入30 mL的 無水脫氣的THF。將該溶液冷卻至-94。C,並在10分鐘內，慢慢地加入在己烷(16.(D mmo1，1.5 當量)中的10 mL的1.60 M正丁基鋰溶液。在該溫度攪拌得到的溶液20分鐘。慢慢地加 入5.00 mL的硼酸三曱酯(45 mol, 4.0當量)，在-94。C攪拌該反應混合物1小時。使該反應 加熱至室溫過夜。然後，使其對空氣開放，在真空中除去溶劑。加入100 mL的甲醇和包 含2.10 g的KHF2在50 mL的水中的溶液。加熱回流該得到的混合物，並在真空中蒸發溶 劑。用乙醚洗滌該殘餘物，並用50 mL的溫無水丙酮萃取3次。將該溶液濃縮至約50 mL 的體積，加入400mL的乙醚。濾出沉澱，用乙醚洗滌並乾燥。得到呈白色結晶固體的1.58 g(69。/。)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀。測定 ■ 1H NMR >98%。實施例8 氯沙坦的製備將0.381 g(1.00 mmol)的4'-(2-丁基-4-氯-5-羥曱基-1H-咪唑-1-基)-1,1'-聯苯基-2-腈和 0.82 ml(3.00 mmol)的三丁基錫疊氮化物懸浮在6 ml的曱苯中，並加熱至回流溫度。在該 溫度攪拌反應混合物96小時。在完成反應後，將該懸浮液冷卻至室溫，加入4 ml的2MKOH。相分離，將水相酸化至pH為約3。過濾沉澱的產物並乾燥。我們分離出0.33g的 產物。1H NMR(300 MHz, DMSO陽d6, 5): 7.63-7.72 m(2H), 7.50-7.60 m(2H)， 7.05 m(4H), 5.25 s(2H)， 4.33 bs(2H), 2.50 t(2H),1.45 m(2H),1.23 m(2H)， 0,80 t(3H)，交換OH和NH。實施例9坎地沙坦西來替昔酯的製備A) (土)1-[[(環己基氧)羰基l氧乙基-2-乙氧基-1-[(2'-腈基聯苯-4-基)-甲基HH-苯並咪唑-7-羧酸酯的製備將0.06 g(0.26 mmol)的(2-氰基笨基)-四氟硼酸鉀、0.11 g(0,2 mmol)的(± )陽1-[[(環己基 氧)羰基]氧乙基1-(4-溴苄基)-2-乙氧基-1H-苯並咪唑-7-羧酸酯、1 mg(0.004 mmol)的乙酸 鈀、2mg(0.007mmol)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無水燒瓶中。用隔膜蓋上燒 瓶，充入氬氣三次。經由注射器，將1.2 mL用氬氣飽和的乙醇和0.06 mL用氬氣飽和的二 異丙基乙胺加入該燒瓶。加熱回流該反應混合物20小時。然後，將該反應混合物對大氣開 放，冷卻、過濾並在真空下蒸發溶劑。向該殘餘物中加入5 ml的醋酸異丙酯和5 ml的水。 攪拌，然後分離該混合物。用5ml的水洗滌有機相兩次，用Na2S04千燥並蒸發，得到150 mg的油狀殘餘物。1H NMR(300 MHz, DMSO， 6): 7.9 m(1H)， 7.75 m(2H), 7.45-7,60 m(5H), 7.22 m(1H)， 7.10 d(2H)， 6.80 m(1H), 5.60 d(2H), 4.46-4.68 m(3H)，1.15-1.80 m(16H)。B) ( ± )1-[[(環己基氧)羰基]氧]乙基-2-乙氧基-1-[(2'-(1 H-四唑-5-基)[1,1'-腈基聯苯]-4-基] 曱基]-1 H-苯並咪唑-7-羧酸酯在回流溫度下，加熱0.057 g(0.1 mmol)的(土)1-[[(環己基氧)羰基]氧]乙基-2-乙氧基 -1-[(2'-腈基聯苯-4-基)-曱基]-川-苯並咪唑-7-羧酸酯、2 ml曱苯、0.054 ml(0.3 mmol)的三 丁基氯化錫和20 mg(0.3 mmol)的NaN3的混合物72小時。冷卻並濃縮該反應混合物。通 過在矽膠上的柱色語法純化該殘餘物，得到70 mg的坎地沙坦西來替昔酯。實施例10A) 1 -(4-溴千基)-2-正-丁基-4-螺環戊烷-2-咪唑啉-5-S同的製備加熱回流50 ml的乙腈、2.76(12 mmol)的2-正丁基-4-螺環戊烷-2-咪唑啉-5-S同鹽酸化物、2.48 g(10 mmol)的4-溴笨並溴化物、1,39 g(4.3 mmol)的溴化四丁銨和3.67 g(65.5 mmol)的KOH的混合物4小時。冷卻並在減壓下濃縮該懸浮液。向參與物中加入50 ml 的水，並通過加入約31 ml的1M的HCI中和該混合物至pH 6。用80 ml的01"12012萃取 產物> 並用水洗滌有機相兩次，經Na2S04乾燥，過濾並蒸發，得到2.67g的油狀產物。通過使用快速色鐠法(己烷乙酸乙酯三乙胺2 : 1 : 0.1, v:v:v)純化，得到用於分析 目的的產物樣品。根據在WO 2006/073376中公開的方法進行=1-(4-溴節基)-2-正-丁基-4-螺環戊烷-2-咪唑啉-5-酮的製備1H NMR(300 MHz， DMSO， 5 ): 7.55 d(2H), 7.11 d(2H)， 4.65 s(2H), 3.3 t(2H), 1.58-1.94 m(8H),1.46 m(2H)，1.24 m(2H)， 0.79 t(3H)。B1)厄貝沙坦的製備將0.712 g(3.12mmol)的(2-氰基苯基)-四氟硼酸鉀、0.92 g(2.53 mmol)的1-(4-溴苄 基)-2-正丁基-4-螺環戊烷-2-咪唑啉-5-S同、12 mg(0.05 mmol)的乙酸鈀、22 mg(0.07 mmol)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無水燒瓶中。用隔膜蓋上該燒瓶，並充入氬氣3次。 經由注射器將14 mL用氬氣飽和的乙醇和0.72 mL用氬氣飽和的二異丙基乙胺加入該燒瓶 中。加熱回流該反應混合物20小時。然後，冷卻該反應混合物、過濾並在真空下蒸發溶劑。 向該殘餘物中加入20 ml的二甲苯和21 ml的0.05 M HCI。攪拌，然後分離該混合物。用 5 ml的水洗塗有機相兩次，經Na2S04乾燥，並蒸發，得到10ml的產物溶液。向該溶液中加入1.3 ml(7.2 mmol)的三丁基氯化錫和468 mg(7.2 mmol)的NaN3，並 在回流溫度下加熱42小時。冷卻該混合物，然後加入16ml的0.2MNaOH。在攪拌後， 相分離，用20 ml叔丁基曱醚萃取水相。將水相酸化至pH4-5，並冷卻。過濾沉澱的產物， 並分離0.84 g的厄貝沙坦。B2)厄貝沙坦的製備將0.074 g(0.5mmol)的2-氰基苯基硼酸、0.225 g(0.6 mmol)的1-(4-溴苄基)-2-正丁基 -4-螺環戊烷-2-咪唑啉-5-酉同、3 mg(0.01 mmol)的乙酸把、6mg(0,02 mmol)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無水燒瓶中。用隔膜蓋上燒瓶，充入氬氣三次。經由注射器，將 3.6 mL用氬氣飽和的乙醇和0.18 mL用氬氣飽和的二異丙基乙胺加入該燒瓶。加熱回流該 反應混合物22小時。然後，將該反應混合物對大氣開放，冷卻、過濾並在減壓下蒸發溶劑。向該殘餘物中加入5 ml的二甲苯和5.3 ml的0.05 M HCI。攪拌，然後分離該混合物。用5 ml的水洗滌有機相兩次，經Na2S04乾燥，並蒸發，得到3ml的氰基產物的溶液。向該溶液中加入0.33g(1 mmol)的三丁基錫疊氮化物，在回流溫度下加熱42小時。蒸 發二甲苯，加入5 ml的CH2Cl2和5 ml的水。相分離，然後向有機相中加入10 ml的0.2 M NaOH。在攪拌後，相分離，用10ml的叔丁基曱醚萃取水相。將水相酸化至pH 4-5並冷 卻，過濾沉澱的產物。分離0.13g的厄貝沙坦。實施例11奧美沙坦的製備A) 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-(4-溴千基)咪唑-5-羧酸乙酯(VII)的製備 在回流溫度下，加熱240 ml的乙腈、20.7 g(150 mmol)的K2C03、 18 g(75 mmol)的乙基_4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯和20.4 g(81.6 mmol)的4-溴節基溴化物 的混合物7小時。冷卻該懸浮液、過濾並在減壓下濃縮至約1/3的起始體積，並在大約0 。C攪拌1小時。過濾該沉澱，並在35'C下乾燥1小時，隨後懸浮在218 ml的水中。攪拌 該混合物2小時，過濾並再次乾燥。分離21.56 g的粗產物。從乙腈中重結晶粗產物(87%，合成的55%)。T=84-85 。CIR(主峰):3371,2961，1666，1529，1404,1176,1009,780，632。 1H NMR(300 MHz, DMSO' 5 ): 7.54 d(2H), 6.90 d(2H), 5,42 S(2H)' 5.39 S(1H), 4.14 q(2H), 2.60 t(2H),1.59 m(2H)，1.50 s(6H)，1.07 t(3H), 0.87 t(3H)。B) 4-( 1 -羥基-1 -甲基乙基)-2-丙基-1 -[(2'腈基聯苯-4-基)曱基]咪峻-5-羧酸乙酯的製備將0.89 g(3.9mmol)的(2-氰基苯基)-四氟硼酸鉀、1.35 g(3.3 mmol)的乙基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-(4-溴苄基)咪唑啉-5-羧酸酯、15 mg(0.07 mmol)的乙酸鈀、30 mg(0.1 mmol)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無水燒瓶中。用隔膜蓋上該燒瓶，並充入氬 氣3次。經由注射器將18 mL用氬氣飽和的乙醇和0.9 mL用氬氣飽和的二異丙基乙胺加 入該燒瓶中。加熱回流該反應混合物20小時。然後，冷卻該反應混合物、過濾並在真空下 蒸發溶劑。向該殘餘物中加入40 ml的醋酸異丙酯和42 ml的0,05 M HCI。攪拌，然後分 離該混合物。用40 ml的水洗滌有機相兩次，經Na2S04乾燥，並蒸發，得到1.76g的油 狀殘餘物。使用快速色譜法(MPh :己烷乙酸乙酯1:1; v:v)純化用於分析的產物樣品。1H NMR(300 MHz， DMSO， 5): 7.93 ddd(1H), 7.78 ddd(1H), 7.61-7.54 m(4H)， 7.11d(2H), 5.55 S(2H), 5.42 s(1H), 4.16 q(2H), 2.65 t(2H)'1.63 m(2H),1.49 s(6H),1,07 t(3H),0.90 t(3H〉。C)4-[ 1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[ 2'-(1 H-四唑-5-基)曱基1[1,1 '-聯苯基H-基甲基]-咪唑-5-羧酸乙酯的製備在回流下加熱0.56 g(0.8 mmol)的乙基-4-(1-羥基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-[(2'-腈基聯苯 _4-基)-曱基]-咪唑-5-羧酸酯、3 ml的曱苯、0.65 ml(2.1 mmol〉的三丁基氯化錫和0.13 mg(2 mmol)的NaN3的混合物42小時。在減壓下蒸發該反應混合物，並將殘餘物溶於5.5 ml 的在乙醇中的2.5 M HCI中。攪拌該溶液18H,然後濃縮。在二異丙醚中研磨該殘餘物， 得到0.51 g呈鹽酸鹽的標題化合物。T=100-103°C1H NMR(300 MHz, CDBOD, 5 ): 6.9-7.8 m(8H)， 5.70 S(2H)， 4.30 q(2H)， 3,00 t(2H),1.70 s(6H),1.57 m(2H),1.24 t(3H)， 0.97 t(3H)。在進一步的步驟中，可以水解4-[ 1-羥基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-[[ 2'-(1H-四唑-5-基)曱 基][1,1 '-聯苯基]-4-基]曱基]-咪唑-5-羧酸乙酯，得到奧美沙坦。
權利要求
1.一種製備式(I)的沙坦衍生物或其藥學可接受的鹽的方法id="icf0001" top= "50" left = "72" top= "146" left = "94" top= "188" left = "57" top= "220" left = "85" top= "65" left = "91" top= "133" left = "88" top= "204" left = "93" top= "34" left = "87" top= "97" left = "78"/>其中、X、Y、R1和R2為如上定義的，將式(II)的化合物轉化成相應的2-四唑衍生物，得到式(I)的沙坦衍生物，和任選地，將該沙坦衍生物轉化成一種其藥學可接受的鹽或酯。
2. 根據權利要求1的方法，其中所述沙坦衍生物選自氯沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦 和厄貝沙坦及其藥學可接受的鹽和酯。
3. 根據權利要求1的方法，其中所述藥學可接受的鹽為氯沙坦鉀。
4. 根據權利要求1的方法，其中所述藥學可接受的酯為坎地沙坦西來替昔酯。
5. 根據權利要求1的方法，其中所述藥學可接受的酯為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)。
6. —種製備式(ll)的化合物或其藥學可接受的鹽的方法(II)formula see original document page 5其中一、R、 R2、 X和Y為如前述權利要求中任一項中定義， 包括在過渡金屬催化劑和無機或有機鹼存在下，使在交叉耦合反應中的2-氰基苯基硼 酸或其衍生物，其中所述2-氰基苯基硼酸或衍生物選自 式(I I l)表示的化合物或其鹼金屬鹽其中Rs如權利要求1中定義， 式(IV)表示的化合物formula see original document page 5(iv)其中n和A!-Ae如權利要求1中定義，或式(V)表示的化合物:formula see original document page 5(v)其中M如權利要求1中定義的.與式(VI)的對-由代千基-1 H-咪唑衍生物反應,formula see original document page 6其中一、F^、 R2、 X、 Y和Z如前述權利要求中任一項中定義， 形成式(l I)的取代的聯苯基咪唑化合物。
7. 根據權利要求1-6中任一項的方法，特徵在於所述鹼選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸 銫、氟化銫、三乙胺或二異丙基乙胺。
8. 根據前述權利要求中任一項的方法，特徵在於所述溶劑選自二曱基甲醯胺、四氫 呋喃、曱苯、甲苯-曱醇、曱醇或乙醇、或其與水的混合物。
9. 根據前述權利要求中任一項的方法，特徵在於所述金屬催化劑為鈀絡合物，選自 四(三苯基膦)釔(O)、四(三-鄰甲苯基膦)釔(O)、 二[1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵]把(0)或亞膦酸 化的鈀(ll)絡合物。
10. 根據前述權利要求中任一項的方法，其包括步驟a) 加入式(川)、(IV)或(V)的化合物、式(VI)的化合物，向該混合物中加入鹼和催化劑前體，b) 加入溶劑並將它們混合，c) 加熱該回流混合物3-12個小時，產生式(ll)的化合物，d) 純化包含式(ll)的化合物的反應混合物，和e) 任選地，將式(ll)的化合物轉化成式(l)的化合物。
11 .根據前述權利要求中任一項的方法，進一步包括步驟鋰化或鎂化2-滷苄腈，其中滷素指l、 Br、 Cl，和使得到的產物與式B(0R)3的硼酸酯反應，其中R為CrC4烷基，和使得到的化合物與無機或有機氫雙氟化物或無機或有機鹼與氫氟酸的組合或與氫雙氟化鉀反應，任選地通過與有機或無機鹼反應，用不同的陽離子交換鉀陽離子，得到式(V)的化合物(V)其中M為如上定義的。
12.根據權利要求1-10中任一項的方法，其進一步包括步驟 用鋅或銅鹽金屬轉移作用2-滷節腈，其中卣素指l、 Br、 Cl，使得到的產物與四氟硼酸鹽或BF3和無機或有機鹼反應，得到式(V)的化合物:其中M為鹼金屬或NR4RsR6R7基團，其中R4、 Rs、 R6、 R7獨立地為H或未取代的 或取代的CrC^烷基，和其中M為如上定義的。
13. 根據權利要求1-10中任一項的方法，其進一步包括使2-氰基苯基硼酸與無機或 有機氫雙氟化物或無機或有機鹼與氫氟酸的組合或與氫雙氟化鉀反應，得到式(V)的化合 物。
14. 根據權利要求12或13的方法，其進一步包括通過與有機或無機鹼反應來用另一 種無機或有機陽離子交換鉀陽離子的步驟。
15. 選自下述的化合物式(V)的化合物，其中……可以為單鍵或雙鍵，且其中如果^為雙鍵，則Y不存在，R為C2-C7直鏈或支鏈烷基，C2-C7直鏈或支鏈烷氧基或C3-C9環烷基， R2為羥曱基、曱醯基或任選取代的羧基，其中所述取代基可以是直鏈的或支鏈的 Crdo烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基或C7-C13芳烷基，或R2為下式的基團formula see original document page 8X為H、 Cl、 CH3 ，或者X和R2與咪唑環的雙鍵共同形成可以被羧基取代的6元芳香環，其可以進一步被直鏈的或支鏈的d-do烷基、C3-Cs環烷基、C6-dc)芳基、C7-d3芳烷基或下式的基團取代formula see original document page 8且如果=為單鍵，則為C2-C7直鏈或支鏈烷基，R2為-0， X和Y形成C4-C7環烷基。
16. 根據權利要求15的化合物作為在製備沙坦衍生物或其可藥用鹽中的中間體的用途。
17. 根據權利要求16的用途，其中所述沙坦衍生物選自氯沙坦、奧美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)、厄貝沙坦和坎地沙坦西來替昔酯或其可藥用鹽，特別是氯沙坦式(ll)的化合物:
18.用於製備如權利要求1中定義的式(VI)的化合物的方法，特徵在於在鹼地存在下， 式(VII)的咪唑衍生物其中X、 Y、 F^和R2為如權利要求1中定義，與4-滷代苄基滷化物反應，其中各個 閨素獨立地為Cl、 Br或I。
19. 根據權利要求18的方法，其中在四丁基溴化銨和氫氧化鉀存在下，在回流下， 使2-正丁基-4-螺環戊烷-2-咪唑啉-5-酮鹽酸化物與4-溴苄基溴化物反應。
20. 式(V川)的化合物(vi工)
全文摘要
本發明提供一種製備式(I)(如在紙件中申請的式(I))的沙坦衍生物或其藥學可接受的鹽的方法，其中所述取代基具有在說明書中指出的含義，包括在過渡金屬催化劑和無機或有機鹼的存在下，使2-氰基苯基硼酸或其衍生物與式(VI)的對-滷苄基-1H-咪唑衍生物(如在紙件中給出的式(VI))，其中(如在紙件中給出的式)X、Y、R1和R2為如上定義的，並且Z為I、Br或Cl。本發明還提供新的式(V)如在紙件中給出的式(VI))，其中M為鹼金屬或NR4R5R6R7基團；和式(II)((如在紙件中給出的式(II))的中間體。
文檔編號C07D233/54GK101268066SQ200680034590
公開日2008年9月17日 申請日期2006年9月20日 優先權日2005年9月20日
發明者海因裡希·布拉特, 米羅斯拉夫·韋韋爾卡, 西爾沃·祖普契奇, 馬丁·普塔拉 申請人:新梅斯託克爾克公司