一種滷代喹啉類化合物及其製備方法與流程
2023-12-10 07:23:12 3
本發明屬於合成化學技術領域，具體涉及一種滷代喹啉類化合物及其製備方法。
背景技術：
喹啉及其衍生物是重要的雜環化合物，是多種有機化合物的重要骨架，也是多種合成藥物的重要中間體。近年來，滷代喹啉類化合物被科學家和科研工作者運用在新靶標酶的研究方向上。同時，在體外的動物實驗以及部分臨床實驗中，將其作為一種金屬螯合劑被證實具有治療老年痴呆症的作用。如5-氯-7-碘-8-羥基喹啉(Clioquinol,CQ)，作為一種銅鋅金屬螯合劑時可以快速而且有效地溶解老年痴呆症中腦組織中的β-澱粉樣蛋白(Aβ)沉積。
合成活性喹啉類化合物的過程中涉及多個反應步驟以及多種反應中間體。其中，中間體2-氯乙基喹啉類化合物的合成前體2-乙烯基喹啉類化合物與濃鹽酸反應時，不僅需要結合催化劑進行催化反應，而且該傳統的滷代反應，有多種反應產物，難以定性控制，合成的產物具有局限性。合成化學中，反應產物的生成與底物上已有取代基的性質、滷化試劑有很大關係，因此，尋找一種副反應少、合成步驟簡單、反應產物可控的滷代喹啉類化合物的製備方法，對藥物化學、生物醫學等領域的應用研究將有重大的意義。
技術實現要素：
有鑑於此，本發明的目的在於提供一種副反應少、合成步驟簡單、反應產物可控的滷代喹啉類化合物及其製備方法，為後續醫藥研發工作提供研究基礎。
本發明的具體實施方案如下：
本發明提供了一種結構如式(Ⅰ)所示的滷代喹啉類化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、活性代謝物及代謝物的藥學上可接受的鹽及其混合物形式；
其中，X為Cl；
R1選自滷素、滷代烷基、硝基、氰基、炔基、醛基或酯基；
R2選自硝基或氨基。
優選的，所述滷素選自F、Cl或Br。
優選的，所述滷代喹啉類化合物具有以下其中之一的結構：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、活性代謝物及代謝物的藥學上可接受的鹽及其混合物形式。
本發明還提供了上述滷代喹啉類化合物的製備方法，包括：
往2-乙烯基喹啉類化合物中滴加濃鹽酸，混合，加熱回流，得到所述滷代喹啉類化合物；
所述滷代喹啉類化合物為2-氯乙基喹啉類化合物。
優選的，所述加熱回流的溫度為40～100℃；所述加熱回流的時間為3～12h。
優選的，所述混合包括：攪拌；所述攪拌的時間為10min。
優選的，所述攪拌在冰浴下進行。
優選的，所述2-乙烯基喹啉類化合物和所述濃鹽酸的混合比例為1mmol：0.5～50mL；
所述濃鹽酸的濃度為12mol。
優選的，所述2-乙烯基喹啉類化合物的結構如式(Ⅱ)所示：
其中，R1選自滷素或滷代烷基；R2選自硝基或氨基。
本發明還提供了一種藥物組合物，包含：上述滷代喹啉類化合物和/或上述製備方法得到的滷代喹啉類化合物，以及藥學上可接受的輔料。
本發明提供了一種滷代喹啉類化合物及其製備方法，通過將其合成前體2-乙烯基喹啉類化合物和濃鹽酸混合反應製得2-氯乙基喹啉類化合物，反應條件溫和，無需添加其他催化劑，操作步驟簡單，安全可靠；該方法適合多種喹啉類反應底物，合成產率高達80％-95％，通過對反應底物進行優化和調節，可以合成多取代且結構多樣的滷代喹啉類化合物，適合工業化生產。
具體實施方式
本發明提供了一種新型滷代喹啉類化合物及其製備方法，通過將2-乙烯基喹啉類化合物和濃鹽酸混合反應製得3個新型2-氯乙基喹啉類化合物。與現有技術相比，該方法的反應條件溫和，無需添加其他催化劑，操作步驟簡單，安全可靠。
本發明所提供的一種滷代喹啉類化合物的結構如式(Ⅰ)所示：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、活性代謝物及代謝物的藥學上可接受的鹽及其混合物形式；
其中，X為Cl；
R1選自滷素、滷代烷基、硝基、氰基、炔基、醛基或酯基；
R2選自硝基或氨基。
進一步的，滷素選自F、Cl和Br。
進一步的，滷代喹啉類化合物的結構為：
更進一步的，本發明涉及到以下其中之一的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、活性代謝物及代謝物的藥學上可接受的鹽及其混合物形式。
本發明還提供了上述滷代喹啉類化合物的製備方法，包括：將2-乙烯基喹啉類化合物中和濃鹽酸混合，反應，得到2-氯乙基喹啉類化合物，所述反應優選為加熱回流。
進一步的，所述加熱回流的溫度為40～100℃，優選為50～60℃，更優選為55℃；所述加熱回流的時間為3～12h，優選為4～5h，更優選為4h。
進一步的，所述混合優選為攪拌，攪拌的時間為10min；更優選的，所述攪拌在冰浴下進行。
進一步的，2-乙烯基喹啉類化合物和濃鹽酸的混合比例為1mmol：0.5～50mL，優選為1mmol：1～10mL，更優選為1mmol：1～2mL；其中，所述濃鹽酸的濃度為12mol。
在本發明中，2-乙烯基喹啉類化合物的結構如式(Ⅱ)所示：
其中，R1選自滷素或滷代烷基；R2選自硝基或氨基。
在反應結束後，先採用25％的氨水進行中和，然後採用二氯甲烷進行萃取，合併二氯甲烷層，濃縮，富集反應產物；再以石油醚、正己烷等烴類溶劑作為洗脫劑，通過矽膠柱層析進一步純化精製得到2-氯乙基喹啉類化合物。
本發明採用濃鹽酸充當催化劑和溶劑的作用，將其和合成前體2-乙烯基喹啉類化合物混合反應製得2-氯乙基喹啉類化合物，反應條件溫和，無需添加其他催化劑，操作步驟簡單，安全可靠；該方法適合多種喹啉類反應底物，合成產率高達80％-95％，通過對反應底物進行優化和調節，可以合成多取代且結構多樣的滷代喹啉類化合物，適合工業化生產。
在本發明的具體實施過程中，製備了如實施例1-3所述的3個新的滷代喹啉類化合物。
本發明所提供的化合物或製備方法得到的化合物與藥學上可接受的輔料可用於製備一種組合物；通過本發明所提供的製備方法得到的2-氯乙基喹啉類化合物可作為活性代謝物的前藥或合成中間體，可進一步合成反應得到活性代謝物，可為後續藥物研究開發工作提供研究基礎。
下面將結合本發明具體實施例對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例只是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。本領域技術人員應當理解，對本發明的具體實施例進行修改或者對部分技術特徵進行同等替換，而不脫離本發明技術方案的精神，均應涵蓋在本發明保護的範圍中。
實施例1 2-氯乙基-5,7-二氯-8-硝基喹啉的製備
在圓底燒瓶中加入2-乙烯基-5,7-二氯-8-硝基喹啉(180mg,0.67mmol),緩慢滴加6ml濃鹽酸。滴加完畢後，冰浴下攪拌10min後升溫至55度，加熱回流約4h後，TLC跟蹤反應至原料點消失。將反應體系冷卻至室溫，加入60mL水，然後向反應體系中加入質量分數為25％的氨水溶液，調節體系pH值至12左右。使用二氯甲烷萃取三次，合併萃取液，旋蒸得到濃縮液，加入100-200目層析矽膠拌樣，用石油醚和二氯甲烷為洗脫劑，矽膠柱層析，得到2-氯乙基-5,7-二氯-8-硝基喹啉174mg，產率為85％。
(1H NMR,400MHz,CDCl3,ppm):δ8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(t,J＝8.0Hz,2H),3.38(t,J＝8.0Hz,2H)。
實施例2 2-氯乙基-5,7-二氯-8-氨基喹啉的製備
將3ml濃鹽酸緩慢滴加入裝有5,7-二氯-8-氨-(乙醯氯基)-2-乙烯基喹啉(100mg,0.31mmol)的燒瓶中，均勻攪拌升溫至55度，加熱回流約4個小時後，TLC跟蹤反應至原料點消失。將40ml水加入到已經冷卻至室溫的體系中，再加入質量分數為25％的氨水溶液，調節體系pH值為12左右。使用二氯甲烷萃取三次，合併萃取液，旋蒸得到濃縮液，加入100-200目層析矽膠拌樣，用石油醚和二氯甲烷為洗脫劑，矽膠柱層析，得到2-氯乙基-5,7-二氯-8-氨基喹啉123mg，產率為80％。
(1H NMR,400MHz,CDCl3,ppm):δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(s,2H),3.98(t,J＝8.0Hz,2H),3.36(t,J＝8.0Hz,2H)。
實施例3 2-氯乙基-6-三氟甲基-8-氨基喹啉的製備
將5ml濃鹽酸緩慢滴加入裝有6-三氟甲基-8-氨-(乙醯氯基)-2-乙烯基喹啉(150mg,0.54mmol)的燒瓶中，均勻攪拌升溫至55度，加熱回流約4個小時後，TLC跟蹤反應至原料點消失。將40ml水加入到已經冷卻至室溫的體系中，再加入質量分數為25％的氨水溶液，調節體系pH值為12左右。使用二氯甲烷萃取三次，合併萃取液，旋蒸得到濃縮液，幹法上樣，用石油醚和二氯甲烷為洗脫劑，矽膠柱層析，得到2-氯乙基-6-三氟甲基--8-氨基喹啉129mg，產率為87％。
(1H NMR,400MHz,CDCl3,ppm):δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.10(s,1H),6.06(s,2H),4.18(t,J＝8.0Hz,2H),3.46(t,J＝8.0Hz,2H)。