一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物及其製備方法與應用與流程

2023-12-10 06:06:57

本發明涉及一種一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物，及其製備方法，以及該一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
：有機錫是一類含有sn-c鍵的金屬有機化合物，具有較高的生物活性，在殺菌、殺蟲、抗癌藥物製備等領域有著廣泛的應用前景。已有的研究表明，有機錫中的烴基r是決定化合物抗癌活性高低的主要因素，如，環己基、正丁基和苯基錫化合物的抗癌活性較強，乙基次之，甲基則幾乎無抗癌活性。中國專利cn103396437b公開了三環己基錫羧酸酯在製備治療宮頸癌、乳腺癌、肝癌、結腸癌和肺癌的藥物中應用。中國專利cn103087325b公開了含二茂鐵基三環己基錫羧酸酯聚合物的在製備治療肝癌、鼻咽癌、乳腺癌、結腸癌和肺癌的藥物中應用。基於有機錫配合物是經實驗證明具有較好生物活性的物質，本發明選擇二(鄰氯苄基)二氯化錫為原料，在一定條件下反應，合成得到了對nci-h460(人肺癌細胞)，a549(人肺癌細胞)，mcf7(人乳腺腺癌細胞)的抑制活性較強的化合物，為開發抗癌藥物提供了新途徑。技術實現要素：針對上述現有技術存在的問題，本發明的第一目的是提供了一種一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物。本發明的第二目的是提供上述一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物的製備方法。本發明的第三目是提供上述一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物在製備抗癌藥物中的應用。作為本發明第一方面的一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物，其為如下結構式(i)的配合物：本發明的一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物經元素分析、紅外光譜分析分析，結果如下：元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。本發明的一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物為晶體結構，其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527。本發明的一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物的結構特點是：分子通過錫氧鍵的作用形成了12錫核的錫氧球形簇合物結構。作為本發明第二方面的一種一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物的製備方法，在微波反應罐中加入溶劑95％乙醇、koh、二(鄰氯苄基)二氯化錫，置於微波反應器中，在溫度為100℃的條件下反應1-3h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物。在本發明的一個優選實施例中，所述koh、二(鄰氯苄基)二氯化錫的摩爾比為2:1。在本發明的一個優選實施例中，所述溶劑為95％乙醇，其用量為每毫摩爾二(鄰氯苄基)二氯化錫加10～20毫升。作為本發明第三方面的一種一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物在製備抗癌藥物中的應用。申請人對上述配合物進行了體外抗腫瘤活性確認研究，確認該配合物具有一定的抗腫瘤生物活性，也就是說上述配合物的用途是在製備抗腫瘤藥物中的應用，具體地說就是在製備抗人肺癌藥物、人乳腺癌藥物中的應用。本發明的一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物對人肺癌藥物、人乳腺癌等顯示出良好的抗癌活性，可以其為原料製備抗肺癌、抗乳腺癌藥物。與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比，本發明的一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物具有抗癌活性高、成本低、製備方法簡單等特點，為開發抗癌藥物提供了新途徑。附圖說明圖1為一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物的晶體分子結構圖。圖2為一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物的ir譜圖。具體實施方式通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但應注意本發明的範圍並不受這些實施例的任何限制。實施例1：一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物的製備：在30ml微波反應罐中按順序依次加入溶劑95％乙醇10ml、koh0.1122g(2mmol)、二(鄰氯苄基)二氯化錫0.4407g(1mmol)，置於微波反應器中，在溫度為100℃的條件下反應1h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物。產率：67％，熔點：211-231℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527。實施例2：一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物的製備：在30ml微波反應罐中按順序依次加入溶劑95％乙醇10ml、koh0.1126g(2mmol)、二(鄰氯苄基)二氯化錫0.4403g(1mmol)，置於微波反應器中，在溫度為100℃的條件下反應2h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物。產率：72％，熔點：211-231℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527。實施例3：一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物的製備：在30ml微波反應罐中按順序依次加入溶劑95％乙醇10ml、koh0.1121g(2mmol)、二(鄰氯苄基)二氯化錫0.4403g(1mmol)，置於微波反應器中，在溫度為100℃的條件下反應3h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物。產率：72％，熔點：211-231℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527實施例4：一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物的製備：在30ml微波反應罐中按順序依次加入溶劑95％乙醇20ml、koh0.1125g(2mmol)、二(鄰氯苄基)二氯化錫0.4404g(1mmol)，置於微波反應器中，在溫度為100℃的條件下反應2h；在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物。產率：73％，熔點：211-231℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527實施例5：一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物的製備：在30ml微波反應罐中按順序依次加入溶劑95％乙醇20ml、koh0.2255g(4mmol)、二(鄰氯苄基)二氯化錫0.8805g(2mmol)，置於微波反應器中，在溫度為100℃的條件下反應2h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物。產率：69％，熔點：211-231℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527試驗例：本發明的一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物，其體外抗癌活性測定是通過mtt實驗方法實現的。mtt析法：以代謝還原3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diarenyltetrazoliumbromide為基礎。活細胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性mtt還原為水不溶性的藍紫色結晶甲瓚(formazan)並沉積在細胞中，而死細胞無此功能。二甲基亞碸(dmso)能溶解細胞中的甲瓚，用酶標儀測定特徵波長的光密度，可間接反映活細胞數量。採用mtt法來測定實施例1製備的一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物對人肺癌細胞(nci-h460)、人肺癌細胞(a549)、人乳腺癌細胞(mcf7)的抑制活性。細胞株及培養體系：nci-h460，a549和mcf7細胞株取自美國組織培養庫(atcc)。用含10％胎牛血清的rpmi1640(gibico公司)培養基，在5％(體積分數)co2、37℃飽和溼度培養箱內進行體外培養。測試過程：將測試藥液(0.0032um-10um)按照濃度的濃度梯度分別加入到各個孔中，每個濃度設3個平行孔。實驗分為藥物試驗組(分別加入不同濃度的測試藥)、對照組(只加培養液和細胞，不加測試藥)和空白組(只加培養液，不加細胞和測試藥)。將加藥後的孔板置於37℃，5％co2培養箱中培養72h。對照藥物的活性按照測試樣品的方法測定。在培養了72h後的孔板中，每孔加mtt40ul(用d-hanks緩衝液配成4mg/ml)。在37℃放置4h後，移去上清液。每孔加150uldmso，振蕩5min，使formazan結晶溶解。最後，利用自動酶標儀在570nm波長處檢測各孔的光密度。數據處理：數據處理使用graarpadprismversion5.0程序，化合物ic50通過程序中具有s形劑量響應的非線性回歸模型進行擬合得到。以mtt分析法對人肺癌細胞(nci-h460)細胞株、人肺癌細胞(a549)細胞株、人乳腺癌細胞(mcf7)細胞株進行分析，測定其ic50值，結果如表1所示，結論為：由表中數據可知，本發明的一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物作為抗癌藥物，對人肺癌、人乳腺癌活性較高，可作為抗癌藥物的候選化合物。表1一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物抗癌藥物體外活性測試數據。人肺癌細胞人肺癌細胞人乳腺癌細胞細胞株nci-h460a549mcf7ic50μm0.460.580.37其餘實施例製備的一(鄰氯苄基)錫氧球形簇合物以mtt法對人肺癌細胞(nci-h460)、人肺癌細胞(a549)和人乳腺癌細胞(mcf7)的抗癌活性測試方法同試驗例，測試結果與表1基本相同。當前第1頁12