2－(6－取代的－1,3－二噁烷－4－基)醋酸衍生物的製備方法
2024-01-30 12:46:15 1
專利名稱：2－(6－取代的－1,3－二噁烷－4－基)醋酸衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及通式1的2-(6-取代的-1，3-二噁烷-4-基)醋酸衍生物的製備方法， 其中R1、R2和R3各自獨立地是C1-4烷基或其中R1和R2與和它們鍵合的碳原子一起形成5-或6-元環烷基和其中Y代表RA-CO-或代表RB-SO2-，RA、RB選自1-12個碳原子的烷基或芳基，其得自相應的通式2的2-(6-取代的-1，3-二噁烷-4-基)醋酸衍生物， 其中R1、R2和R3的定義同上和其中X代表滷素，在相轉移催化劑和氧化劑的存在下反應。
此方法在EP1024139中是已知的，其中在季銨鹽(相轉移催化劑)和羧酸鹽(醯氧基化試劑)存在下從通式2的化合物製備通式1的化合物。
本發明的主題是提供從相應的通式2的2-(6-取代的-1，3-二噁烷-4-基)醋酸衍生物製備通式1的2-(6-取代的-1，3-二噁烷-4-基)醋酸衍生物的另一種方法。
通過用通式3的季鏻離子作為相轉移催化劑完成了本發明，
其中R4、R5、R6、R7各自獨立地代表1-12個碳原子的烷基、環烷基、芳烷基或芳基，和通式4的離子作為氧化劑，OY″(4)其中Y的定義同上，此反應具有高產率。
作為相轉移催化劑的通式3的季鏻離子和作為氧化劑的通式4的離子可以通式5的季鏻鹽的形式存在， 其中Y、R4、R5、R6和R7同上定義。通式5的鏻鹽既可以用作相轉移催化劑又可作為氧化劑。通式5的季鏻鹽可按本領域的技術人員已知的方法製備(例如在US5278313中類似的醋酸四-正-丁基銨的製備方法)。
在本發明優選的實施方案中，相轉移催化劑和氧化劑不存在於同一個分子中。在此實施方案中，通式3a的季鏻鹽用作相轉移催化劑 其中R4、R5、R6和R7同上定義和A代表季鏻鹽的陰離子，選自滷素例如Cl、Br、I，和通式4a的酸鹽作為氧化劑，
(OY″)nMn+(4a)其中Y同上定義，其中M代表鹼金屬或鹼土金屬，例如Li、K、Na、Mg、Ca、Ba和其中n代表1或2的整數，取決於M的價數。優選M是K或Na。
在本發明的方法中，滷素X優選Cl、Br或I，更優選Cl。
在本發明的方法中，R1、R2和R3優選是C1-4烷基，更優選R1和R2是甲基或乙基，更優選是甲基。R3優選是甲基或丁基，最優選叔丁基。
在本發明的方法中，Y優選代表RA-CO-或代表RB-SO2-，其中RA、RB選自1-4個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基。在一個優選實施方案中，Y選自醯基，更優選乙醯基(RA是CH3)、苯磺醯基(RB是苯)，更優選硝基取代的苯磺醯基(RB是對硝基苯)、對甲苯磺醯基(RB是對甲基苯)或甲磺醯基(RB是甲基)。
在本發明的方法中，優選通式3a或通式5的鏻鹽中四個R中至少三個相同(如R4、R5、R6是丁基和R7是甲基或R4、R5、R6是苯基和R7是丁基)，更優選所使用的鏻鹽四個R基團都相同。
RA和RB和R4、R5、R6、R7，當R4、R5、R6、R7是芳基或芳烷基時，可以被例如選自以下的取代基取代，如滷素、1-6個碳原子的烷氧基(如甲氧基或乙氧基)，1-6個碳原子的烷基(如RB是甲苯時是甲基)或硝基，優選僅RA或RB是取代的。
通式3a的季鏻鹽相對於通式2的化合物的用量優選摩爾當量為0.01-1.0，更優選0.05-0.7，最優選0.1-0.5。
通式5的季鏻鹽的用量優選摩爾當量為0.8-5，更優選1-3，最優選1-1.5。
通式4a的酸鹽相對於通式2的化合物的用量優選摩爾當量為1-5，更優選用量為1-4，最優選2-3。
適用於本發明的溶劑是本領域技術人員已知的各種有機溶劑。有機溶劑可以使用烴類溶劑，例如苯、甲苯、環己烷等；醚類溶劑例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷等；酯類溶劑如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；含滷素溶劑例如二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等；含氮溶劑例如乙醯胺、甲醯胺、乙腈等；和非質子極性溶劑例如二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三醯胺等。優選使用非質子極性溶劑，更優選使用N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲醯胺。溶劑可單獨使用或與一種或多種其他類型的溶劑一起使用，例如N-甲基吡咯烷酮與甲苯一起使用。
本發明方法優選的溫度為80-200℃，更優選100-160℃，最優選110-150℃。
如果需要，反應產物可以按本領域技術人員已知的方法(例如在US5278313中描述的方法)從反應介質中分離。
本發明可通過以下實施例說明。但是這些實施例不是用來限制本發明。
實施例實施例1在100℃，將0.5摩爾當量的四丁基溴化鏻(TBPB)和2.5摩爾當量的醋酸鉀加到在N-甲基吡咯烷酮溶劑中的2-[(4R，6S)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁基酯I的溶液(1g/3ml)中。在TBPB存在下，在反應20小時後I轉化87.6％，I到II(2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(甲基-羰基氧基)甲基]-1，3-二噁烷-4-基}乙酸叔丁基酯的轉化率為90.3％。
實施例2重複實施例1的方法，只是將I到II的反應溫度保持在115℃。在TBPB存在下，在反應3小時後I轉化95.1％，I到II的轉化率為91％。
實施例3在140℃，將0.1摩爾當量的四苯溴化鏻(TTB)和2.5摩爾當量的醋酸鉀加到在N-甲基吡咯烷酮溶劑中的2-[(4R，6S)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁基酯I的(1g/3ml)溶液中。反應20小時後I轉化97％，I到II的轉化率為77.2％。
權利要求
1.通式1的2-(6-取代的-1，3-二噁烷-4-基)醋酸衍生物的製備方法， 其中R1、R2和R3各自獨立地是C1-4烷基或其中R1和R2與和它們鍵合的碳原子一起形成5-或6-元環烷基和其中Y代表RA-CO-或代表RB-SO2-，RA、RB選自1-12個碳原子的烷基或芳基，其得自相應的通式2的2-(6-取代的-1，3-二噁烷-4-基)醋酸衍生物， 其中R1、R2和R3的定義同上和其中X代表滷素，在相轉移催化劑和氧化劑的存在下反應，其特徵是通式3的季鏻離子作為相轉移催化劑，其中R4、R5、R6、R7各自獨立的代表1-12個碳原子的烷基、環烷基、芳烷基或芳基，和通式4的離子作為氧化劑，其中Y同上定義。 OY-(4)
2.權利要求1的方法，特徵是RA、RB選自1-4個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基。
3.權利要求1或2的方法，特徵是通式3a的季鏻鹽用作相轉移催化劑 其中R4、R5、R6和R7同上定義和A代表滷素和通式4a的酸鹽作為氧化劑，(OY-)nMn+(4a)其中Y同上定義，其中M代表鹼金屬或鹼土金屬。
4.權利要求3的方法，特徵是通式3a的季鏻鹽相對於通式2的化合物的用量摩爾量為0.05-0.7。
5.權利要求4的方法，特徵是通式3a的季鏻鹽相對於通式2的化合物的用量摩爾量為0.1-0.5。
6.權利要求1-5的任一方法，特徵是反應溫度為100-160℃。
7.權利要求1-6的任一方法，特徵是反應溫度為110-150℃。
8.權利要求1-7的任一方法，特徵是通式1的化合物是2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(甲基-羰基氧基)甲基]1，3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁基酯和通式2的化合物是2-[(4R，6S)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁基酯。
全文摘要
本發明涉及在相轉移催化劑和氧化劑的存在下，將式2的2－(6－取代的)1，3－二噁烷－4－基)醋酸衍生物中的X基團轉變成OY基團的方法，通過使用季鏻離子作為相轉移催化劑和使用OY離子作為氧化劑。X代表滷素和R
文檔編號C07B61/00GK1608058SQ02826201
公開日2005年4月20日 申請日期2002年12月9日 優先權日2001年12月27日
發明者R·P·霍夫 申請人:阿斯特拉曾尼卡英國有限公司