一種阿魏酸鈉注射液及其製備方法和用途的製作方法
2024-01-28 14:15:15
專利名稱：一種阿魏酸鈉注射液及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種阿魏酸鈉注射液及其製備方法和用途，屬於化學醫藥領域。
背景技術：
阿魏酸鈉注射液主要成份為阿魏酸鈉，化學名3-甲氧基-4-羥基桂皮酸鈉，為白色或類白色結晶或結晶性粉末，無臭，味微澀。在水中溶解，在乙醇中極微溶解，在氯仿或乙醚中不溶。
本品為非肽類內皮素受體拮抗劑，可拮抗內皮素引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細胞增殖；增加NO的合成，鬆弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流變學特徵。本品亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂質過氧化損傷；影響補體，增強免疫機能，並具有一定的鎮痛、解痙作用。
小鼠口服半數致死量(LD50)為3.2g/kg，大鼠灌胃給藥600mg/kg，每天一次，連續給藥3個月，血液學和血液生化學指標檢測結果均屬正常，主要臟器病理組織學檢查未發現藥物引起的病理變化。
目前，以阿魏酸鈉為主要活性成份應用於臨床的僅有阿魏酸鈉注射液、阿魏酸鈉片、阿魏酸鈉散、注射用阿魏酸鈉，其中因阿魏酸鈉易在水溶液中水解而製成的阿魏酸鈉注射液最不穩定，且經藥物穩定性試驗證明需要避光保存。
阿魏酸鈉注射液主要用於動脈硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病以及白細胞和血小板減少，亦可用於偏頭痛、血管性頭痛。肌內注射，一次50～100mg，一日1～2次。靜脈注射，一次100mg，一日1次，加入10％葡萄糖注射液20～40ml，緩緩注射。靜脈滴注，一次300mg～400mg，一日1次，加入葡萄糖注射液、生理鹽水或葡萄糖氯化鈉注射液100～500ml靜脈滴注。
目前為止因阿魏酸鈉在水溶液中易水解，阿魏酸鈉注射液中澄明度及製劑的穩定性始終困擾各生產企業，在貯存過程會有黃色結晶析出，且含量會降低、有關物質會增高。因貯存條件的限制多數使用單位不能大量購入。
發明內容
本發明的目的在於提供一種阿魏酸鈉注射液，臨床使用時，製劑穩定，正常貯存條件下質量不會改變。
本發明的再一目的在於提供一種阿魏酸鈉注射液的製備方法。
本發明所述的一種阿魏酸鈉注射液，製劑中含有阿魏酸鈉、丙二醇、亞硫酸氫鈉、注射用水。本發明將阿魏酸鈉與1～40倍量的丙二醇充分研磨均勻，溶解於注射用水中，確保了丙二醇對阿魏酸鈉的保護作用，在生產及貯存過程使阿魏酸鈉穩定，不易被水解；同時加入亞硫酸氫鈉避免阿魏酸鈉在生產過程中被氧化降解。
本發明所述的一種阿魏酸鈉注射液的製備方法，包括如下步驟先將阿魏酸鈉用1～40倍量的丙二醇研磨均勻，另取1～5倍的注射用水溶解亞硫酸氫鈉，將兩種藥液混合，調節pH值、滅菌製成阿魏酸鈉注射液。
本發明所述的阿魏酸鈉注射液的製備方法，具體包括如下步驟先將阿魏酸鈉與1～40倍量的丙二醇充分研磨均勻，得藥液A，另取藥液A1～5倍量的注射用水，加入亞硫酸氫鈉充分攪拌使完全溶解，得藥液B；將藥液A與藥液B充分混合均勻，加入0.01％～0.5％的活性炭，加熱煮沸15～30分鐘，脫炭過濾，最後調pH值為5.5～7.5，經終端過濾後灌裝、滅菌、燈檢、包裝而成注射液。
本發明所述的阿魏酸鈉注射液的pH為5.5～7.5，優選為pH6.0～6.5，pH值調節劑可選用本領域常用的調節劑，比如10％氫氧化鈉或10％鹽酸溶液。
所述的滅菌可採用本領域技術人員常用的滅菌設備和工藝。例如，使用水浴滅菌或蒸汽滅菌，在100-110℃下滅菌30-45分鐘。
優選的，本發明所述的阿魏酸鈉注射液的製備方法，包括如下步驟先將阿魏酸鈉與1～40倍量的丙二醇充分研磨均勻，得藥液A，另取藥液A1～5倍量的注射用水，加入亞硫酸氫鈉充分攪拌使完全溶解，得藥液B；將藥液A與藥液B充分混合均勻，加入0.01％～0.5％的活性炭，加熱煮沸15～30分鐘，脫炭過濾，最後調pH值為6.0～6.5，經終端過濾後灌裝、滅菌、燈檢、包裝而成注射液。
採用本發明所述的製備方法而得的阿魏酸鈉注射液，性狀為無色或微黃色的澄明液體，規格可以為1ml、2ml、4ml、5ml、10ml、15ml、20ml，最優選的規格為2ml、5ml、10ml，每ml含阿魏酸鈉15mg、20mg、25mg。
阿魏酸鈉注射液主要用於動脈硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病以及白細胞和血小板減少，亦可用於偏頭痛、血管性頭痛。肌內注射，一次50～100mg，一日1～2次。靜脈注射，一次100mg，一日1次，加入10％葡萄糖注射液20～40ml，緩緩注射。靜脈滴注，一次300mg～400mg，一日1次，加入葡萄糖注射液、生理鹽水或葡萄糖氯化鈉注射液100～500ml靜脈滴注。
本品為非肽類內皮素受體拮抗劑，可拮抗內皮素引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細胞增殖；增加NO的合成，鬆弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流變學特徵。本品亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂質過氧化損傷；影響補體，增強免疫機能，並具有一定的鎮痛、解痙作用。
小鼠口服半數致死量(LD50)為3.2g/kg，大鼠灌胃給藥600mg/kg，每天一次，連續給藥3個月，血液學和血液生化學指標檢測結果均屬正常，主要臟器病理組織學檢查未發現藥物引起的病理變化。
具體實施例方式
下面實施例進一步描述本發明，但所述實施例僅用於說明本發明而不是限制本發明。
實施例1先將阿魏酸鈉與10倍量的丙二醇充分研磨均勻，得藥液A，另取藥液A1倍量的注射用水，加入0.05％亞硫酸氫鈉充分攪拌使完全溶解，得藥液B；將藥液A與藥液B充分混合均勻，加入0.03％的活性炭，加熱煮沸30分鐘，脫炭過濾，最後調pH值為4.5，經終端過濾後灌裝、滅菌、燈檢、包裝而成注射液。
實施例2先將阿魏酸鈉與20倍量的丙二醇充分研磨均勻，得藥液A，另取藥液A3倍量的注射用水，加入0.08％亞硫酸氫鈉充分攪拌使完全溶解，得藥液B；將藥液A與藥液B充分混合均勻，加入0.1％的活性炭，加熱煮沸20分鐘，脫炭過濾，最後調pH值為5.0，經終端過濾後灌裝、滅菌、燈檢、包裝而成注射液。
實施例3先將阿魏酸鈉與1倍量的丙二醇充分研磨均勻，得藥液A，另取藥液A5倍量的注射用水，加入1.0％亞硫酸氫鈉充分攪拌使完全溶解，得藥液B；將藥液A與藥液B充分混合均勻，加入0.4％的活性炭，加熱煮沸20分鐘，脫炭過濾，最後調pH值為6.0，經終端過濾後灌裝、滅菌、燈檢、包裝而成注射液。
實施例4先將阿魏酸鈉與40倍量的丙二醇充分研磨均勻，得藥液A，另取藥液A3倍量的注射用水，加入0.05％亞硫酸氫鈉充分攪拌使完全溶解，得藥液B；將藥液A與藥液B充分混合均勻，加入0.5％的活性炭，加熱煮沸15分鐘，脫炭過濾，最後調pH值為5.5，經終端過濾後灌裝、滅菌、燈檢、包裝而成注射液。
實施例5先將阿魏酸鈉與30倍量的丙二醇充分研磨均勻，得藥液A，另取藥液A4倍量的注射用水，加入0.07％亞硫酸氫鈉充分攪拌使完全溶解，得藥液B；將藥液A與藥液B充分混合均勻，加入0.2％的活性炭，加熱煮沸20分鐘，脫炭過濾，最後調pH值為6.0，經終端過濾後灌裝、滅菌、燈檢、包裝而成注射液。
實驗例1本實驗例為本發明注射液最優選規格2ml、5ml、10ml外觀、pH值、注射劑項下有關的各項規定項目的檢測。
性狀本發明藥物組合物注射液為無色或淡黃色的澄明液體。
pH值按照中國藥典2000年版二部附錄VI H測定，本發明藥物組合物注射液pH值為5.5-7.5，符合質量標準。
熱原取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XI D)劑量按家兔體重每kg緩慢注射2.5ml，本品符合規定。
無菌取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XI H測定)，本品符合規定。
澄明度取本品，依《澄明度檢查細則和判斷標準》檢查，本品符合規定。
實驗例2本實驗例為本發明注射液最優選規格2ml、5ml、10ml中成分的定性測定。
〔1〕取含量測定項下的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)測定，在288nm與310nm的波長處有最大吸收，在255nm的波長處有最小吸收。
〔2〕本品顯鈉鹽的鑑別反應(中國藥典2000年版二部附錄III)。
實驗例3本實驗例為本發明注射液最優選規格2ml、5ml、10ml的定量測定。
避光操作。取本品，加水稀釋成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)，在310nm的波長處測定吸收度，按C10H9NaO4的吸收係數(E1％1cm)為610計算，即得。
實驗例4本實驗例為本發明注射液最優選規格2ml、5ml、10ml的有關物質測定。
精密量取本品50ml置燒杯中，加氫氧化鈉試液適量使pH值為10以上，放置2分鐘，加過氧化氫溶液5ml，置水浴上加熱3～5分鐘，加入稀鹽酸適量使成強酸性，在攪拌下滴加熱的5％氯化鋇溶液10ml，置水浴上加熱30分鐘，取出，放置過夜，用無灰濾紙濾取沉澱，用水洗至無氯離子，乾燥，於600℃灼燒至恆重，精密稱定；殘渣重量與1.4125相乘，即得供試品中含有C14H27NaO5S的重量。
比較例2本比較例說明用本發明的阿魏酸鈉注射液在臨床上應用與常規工藝生產的阿魏酸鈉注射液臨床應用時具有相同的療效，無其他不良反應。
表3本發明工藝與常規工藝阿魏酸鈉注射液的臨床應用比較
權利要求
1.一種阿魏酸鈉注射液的製備方法，其特徵在於將阿魏酸鈉與1～40倍量的丙二醇充分研磨均勻，溶解於注射用水中，同時加入亞硫酸氫鈉，超濾，灌裝，滅菌，即得。
2.根據權利要求1所述的阿魏酸鈉注射液，其特徵在於，所述的亞硫酸鈉用量為總配製體積的0.05～1.0％。
3.根據權利要求1所述的阿魏酸鈉注射液所使用的丙二醇為市售藥用規格。
4.根據權利要求1所述的阿魏酸鈉注射液，其特徵在於，所述的過濾用濾膜為一般材質的濾膜。
5.根據權利要求1所述的阿魏酸鈉注射液的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟先將阿魏酸鈉與1～40倍量的丙二醇充分研磨均勻，得藥液A，另取藥液A1～5倍量的注射用水，加入亞硫酸氫鈉充分攪拌使完全溶解，得藥液B；將藥液A與藥液B充分混合均勻，加入0.01％～0.5％的活性炭，加熱煮沸15～30分鐘，脫炭過濾，最後調pH值為4.5～6.5，經終端過濾後灌裝、滅菌、燈檢、包裝而成注射液。
6.根據權利要求1所述的阿魏酸鈉注射液用於動脈硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病以及白細胞和血小板減少，亦可用於偏頭痛、血管性頭痛。
全文摘要
本發明公開了一種阿魏酸鈉注射液的製備方法，製劑中含有阿魏酸鈉、丙二醇、亞硫酸氫鈉、注射用水。本方法將阿魏酸鈉與1～40倍量的丙二醇充分研磨均勻，溶解於注射用水中，確保了丙二醇對阿魏酸鈉的保護作用，在生產及貯存過程使阿魏酸鈉穩定，不易被水解；同時加入亞硫酸氫鈉避免阿魏酸鈉在生產過程中被氧化降解。主要用於動脈硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病以及白細胞和血小板減少，亦可用於偏頭痛、血管性頭痛。
文檔編號A61P35/00GK1830428SQ200510051479
公開日2006年9月13日 申請日期2005年3月8日 優先權日2005年3月8日
發明者郭智華 申請人:諾氏製藥(吉林)有限公司