植物雌激素有望成為預防和治療牙周炎的輔助手段

2023-03-31 17:30:36

牙周炎是口腔常見的慢性傳染病之一。牙槽骨吸收是一個重要的臨床特徵。研究表明，雌激素代謝紊亂與牙周炎有著密切的關係。牙周炎的患病率隨著年齡的增長而增加。當女性達到圍絕經期（40-50歲）時，其雌激素水平顯著下降。雌激素可以作用於骨痂。TS通過細胞受體途徑抑制破骨細胞分化，誘導腫瘤壞死因子（TNF）-α、核因子kappab配體受體激活劑（rankl）和骨保護素（opg）等細胞因子的下調，減輕牙槽骨吸收，雌激素能減緩牙周炎的進展。通過調節牙周膜細胞趨化因子的產生，雌激素水平的逐漸降低可導致牙槽骨質量的降低，牙周炎易感性的增加。  

雌激素替代療法可以改善圍絕經期婦女的牙周炎症和牙槽骨吸收，具有預防和治療牙周炎的潛力，但雌激素替代療法也可以誘發基因突變和細胞致癌，增加乳腺癌和子宮內膜癌的風險，因此，避免不良反應已成為雌激素替代治療過程中的一個緊迫問題，尋找更安全的替代雌激素藥物已成為醫學界關注的問題，近年來，越來越多的研究轉向植物雌激素，為牙周病的防治提供新思路。以及其他疾病。  

植物雌激素是植物中一類天然的非甾體化合物。在化學結構上與甾體激素相似，具有雌激素樣作用，可預防和治療代謝性疾病、心血管疾病、惡性腫瘤、更年期症狀、骨質疏鬆、動脈粥樣硬化和神經變性等多種全身性疾病。  

從化學結構上看，植物雌激素主要分為異黃酮、香豆素和木脂素。異黃酮幾乎只存在於豆類中，而大豆是最豐富的來源。大豆異黃酮也分為許多亞類，如染料木素、大豆黃素、甘草素、葛根素等。木脂素在所有植物中都有。穀物、水果和蔬菜。香豆素在三葉草和苜蓿芽中含量最豐富。除上述三種類型外，植物雌激素還包括黃酮類、二苯乙烯類、醌類、甾醇類和真菌雌激素類。  

植物雌激素是一種天然的高質量雌激素類似物，通過與雌激素受體（ER）結合來調節內源性雌激素的分泌和代謝，近年來研究表明植物雌激素具有促進成骨、延緩骨吸收、抑制免疫炎症等一系列雌激素特性。這些雌激素樣作用在調節牙槽骨代謝、牙周組織免疫炎症、減輕牙周組織損傷等方面具有重要作用，為外源性植物雌激素補充預防和治療牙周炎提供了可能。  

牙槽骨是牙周組織的重要組成部分，牙槽骨吸收是牙周炎的主要病理變化，促進牙槽骨修復和重建是治療牙周炎的關鍵，絕經後婦女雌激素水平下降，骨吸收高於男性。年齡。絕經後婦女易發生骨質疏鬆甚至骨折，這種骨質量下降不僅表現在長骨上，也表現在下頜。動物研究表明，卵巢切除後，雌激素缺乏顯著增加結紮誘導的牙槽骨吸收，降低牙槽嵴高度（Ach）和agg。影響牙周炎的進程，外源性雌激素的補充不僅能促進間充質幹細胞的成骨分化，促進成骨細胞的增殖和分化，而且能抑制破骨細胞的分化，誘導破骨細胞的凋亡，植物雌激素作為天然雌激素替代物，與之具有相似的作用。雌激素。  

塞切爾等人發現大豆異黃酮的主要成分染料木素和大豆苷元通過一系列的信號轉導機制，在成骨細胞表面結合ER，促進成骨細胞增殖、分化和成骨，通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），染料木素可誘導Eralpha基因表達。/核因子kappab（nfkappab）/激活蛋白1（ap-1）信號通路，從而刺激骨形態發生蛋白（BMP）-6、膠原I.I.表達與coli和骨鈣素（ocn）和成骨細胞礦化相關的基因。  

成骨細胞的分化和成熟由一個複雜的蛋白質網絡來調節，包括BMP-6、ColI和OCN。BMP-6和ColI參與細胞外基質的分化和礦化。coli有助於成骨細胞的粘附和分化，因此，染料木黃酮通過調節成骨相關基因和蛋白質的表達來影響骨代謝，而大豆黃素通過激活BMP-2/SMADS信號通路促進成骨細胞的增殖和分化，提高成骨細胞的活性。OCN合成和BMP-2水平，以及一些成骨細胞分化標誌基因的表達，如alp、smad1、runx2、osx和coli。  

Daidzein還可以增強人骨髓間充質幹細胞中關鍵成骨基因（runx2、c-fos、sparc、dlx5、spp1、col1a1、igf1、sost和dmp1）的表達。結果表明，大豆苷經腸道細菌代謝後產生的馬油具有較好的雌激素活性，雌二醇通過激活ER促進大鼠成骨細胞的增殖和分化，並上調相關基因的表達，香豆素中的蛇床子素和補骨脂素能顯著增強大鼠顱骨組織的分化。木脂素通過激活BMP等信號途徑誘導成骨細胞的增殖和分化，降低RANKL在體外的表達，槲皮素在黃酮類化合物中也刺激成骨細胞的分化。黃芩苷通過激活Wnt/β-連環蛋白信號通路促進成骨細胞分化和礦化，葛根素能誘導人骨髓間充質幹細胞增殖和分化成成成骨細胞，從而誘導骨生長，但對乳腺上皮和子宮的作用遠小於雌激素。n.名詞  

上述結果表明，不同種類的植物雌激素通過BMP信號通路、Wnt/β-連環蛋白信號通路等不同的信號通路調控成骨細胞，促進成骨細胞的增殖、分化和礦化，提示植物雌激素促進成骨細胞生長的機制可能與植物雌激素的作用有關。NG骨的形成是複雜的，可能涉及多個信號調控網絡，為進一步的研究奠定了基礎，此外，一些植物雌激素不僅能作用於成骨細胞，而且影響骨髓間充質幹細胞中相關基因的表達，從而促進成骨分化。植物雌激素具有調節肺泡骨代謝和促進成骨的潛力。  

牙周炎是一種以病理性骨吸收為特徵的病理性骨病，其中破骨細胞在抑制破骨細胞增殖和分化中起著關鍵作用，被認為是預防和治療牙周炎骨吸收的關鍵，植物雌激素不僅在成骨細胞中起作用，而且在成骨細胞中也起作用。通過抑制破骨細胞的生長、分化或誘導其凋亡來抑制骨吸收，Park等研究表明，大豆提取物能刺激成骨細胞分泌opg，降低rankl水平，從而抑制rankl、genistein、daidzein和coulin雌激素誘導大豆破骨細胞的分化。異黃酮可直接抑制TNF-α誘導的破骨細胞的形成和骨吸收，在小鼠骨髓細胞和原代成骨細胞共培養體系中，雌激素（daidzein的代謝物）以劑量依賴的方式抑制破骨細胞的形成，而O-地甲基Angolensin（odma），另一代謝物，則略微抑制骨化因子的形成。AST的形成，且效果不依賴於劑量。  

大豆苷能抑制破骨細胞的形成，並在體外誘導破骨細胞凋亡，其作用與染料木黃酮相似，其主要轉錄因子c-fos和激活的破骨細胞胞漿核因子（nfatc）1通過抑制rankl誘導的NF-kappab，抑制破骨細胞的分化，葛根素對破骨細胞的形成具有重要意義。抑制脂多糖誘導破骨細胞前體RAW264.7細胞向破骨細胞分化，通過抑制破骨細胞激活劑TNF-α、白細胞介素（IL）-1β和前列腺素（PG）E2的分泌，下調腫瘤壞死因子受體相關蛋白（TRAP）的表達。組織蛋白酶K和基質金屬蛋白酶9的表達。  

木脂素中的裂環素A能抑制RANKL誘導的MAPK信號通路的激活，包括JNK和ERK的1／2磷酸化，從而抑制破骨細胞的形成和功能，另一種木脂素則抑制破骨細胞的分化和功能。通過抑制NFatc1的形成。萜類化合物中的三甲內酯通過抑制RANKL誘導的骨髓源巨噬細胞（BMM）中的NF-kappab活性來抑制破骨細胞的形成和骨吸收。  

此外，二苯乙烯中的白藜蘆醇和黃酮類化合物中的槲皮素可以下調破骨細胞前體細胞向破骨細胞的分化，表明植物雌激素可以抑制破骨細胞的形成和分化，這些結果表明，大多數植物雌激素通過降低破骨細胞的水平來抑制破骨細胞的分化。蘭克爾當然，其他破骨細胞激活因子如腫瘤壞死因子α也很重要，植物雌激素通過抑制破骨細胞的形成和功能以及下調破骨細胞前體細胞的破骨細胞分化，有望成為牙周炎的輔助療法。  

崔等。發現普雷沃菌的脂多糖能刺激巨噬細胞分泌單氧化氮（NO）和IL-6等炎症介質，而大豆異黃酮中的染料木素和大豆黃豆苷能抑制脂多糖刺激的巨噬細胞產生NO和IL-6，並能抑制破骨細胞前體細胞的炎症。症狀介質的表達。Nishide等人研究雌激素對卵母細胞移植小鼠骨髓細胞質量和基因表達的影響。研究發現，雌激素通過抑制骨髓細胞中OCT-2、TNF-13β和IL-7等炎症因子的表達，可以改善雌激素缺乏引起的骨丟失。  

楊等人。通過牙周炎動物模型進一步探討植物雌激素的抗炎作用。結果表明，葛根素能抑制大鼠體內RANKL、IL-1β、TNF-A、MMP-2、MMP-9等促炎因子的產生，減輕肺泡骨的吸收和膠原纖維的破壞，五味子素木脂素能通過抑制TNF-A、IL-1β、IL-6等促炎因子的產生。由牙齦卟啉脂多糖誘導的巨噬細胞。另一種木脂素，gomisinn，通過抑制TNFα刺激的ERK和JNK信號通路的激活，抑制牙周韌帶細胞中炎症因子的產生，從而發揮抗炎作用。類黃酮中的高良姜素抑制磷酸化作用。在rankl誘導的BMM中，NF-kappab的離子、炎症細胞因子（IL-1β、IL-17和TNFα）的分泌和破骨細胞的形成，另一種黃酮類化合物淫羊藿苷能抑制脂多糖誘導的IL-6和TNFα的表達以及環氧化酶（COX）-2和PGE2的合成，從而減輕骨吸收。  

綜上所述，植物雌激素可能通過抑制促炎介質的產生和相關基因的表達而起到抗炎作用，並在這一過程中減少破骨細胞的形成，從而減少炎症性骨吸收，此外，植物雌激素還抑制脂多糖誘導的炎症。在牙周炎相關細菌中，植物雌激素可能與牙周炎的發生和發展有關，在這方面，大多數文獻報導的重點是中間普氏菌和牙齦卟啉單胞菌，後續的研究可以更多地關注植物雌激素在炎症誘導中的作用。其他牙周炎相關病原體的脂多糖。  

細胞外基質的調節在牙周炎的進展中也是至關重要的，MMP是一個依賴於金屬離子如Ca2+、Zn2+的酶的大家族。它能降解幾乎所有細胞外基質的蛋白質成分，牙周炎與某些病原菌密切相關，在細菌感染的情況下，大量釋放MMP，然後牙周組織細胞外基質中的膠原（MMP的主要靶點）被不可逆地降解和破壞。D.染料木素能抑制MMP-2和MMP-9的產生，而大豆黃素也能下調MMP-8的表達，另外，尿激酶型纖溶酶原激活劑（UPA）是人牙齦上皮細胞在慢性炎症中表達的絲氨酸蛋白酶。能將纖溶酶原轉化為纖溶酶，促進纖維蛋白降解，從而加劇牙周組織的破壞。  

史密斯等人。證實在牙周炎活動期，牙齦上皮暴露於周圍組織細胞釋放的大量細胞因子或浸潤的白細胞中，表皮生長因子（egf）能有效地刺激牙齦上皮細胞中uPA的表達，金雀花鹼不僅能抑制牙齦上皮細胞中鹼性磷酸酶的表達。UPA在牙齦上皮細胞中的活性，也顯著降低了EGF刺激下UPA的產生，從而減少了牙周組織的損傷。這些結果表明，某些植物雌激素可以抑制MMP、UPA等酶的活性，從而減少相關蛋白的降解和破壞，提示植物雌激素具有保護牙周組織的潛力，可能是預防和治療牙周炎的一種潛在手段，但植物雌激素對牙周炎期間牙周組織細胞外基質的影響仍為臨床預防和治療牙周炎提供了新的思路。  

雌激素通過受體機制促進成骨細胞分化，抑制破骨細胞凋亡，從而調節骨代謝，長期雌激素缺乏不僅導致骨質疏鬆，還導致牙槽骨丟失。牙槽骨吸收和重建是牙周炎的特徵性病理變化，動物研究表明，卵母細胞缺乏雌激素會導致牙槽骨和牙周韌帶的結構變化，從而增加牙周炎的風險，許多治療方法包括二磷酸鹽、雷洛昔芬和雌激素。替代療法，已被常規用於治療絕經後婦女的骨質流失。然而，激素替代療法可以增加動脈疾病、中風、靜脈血栓栓塞、乳腺癌、阿爾茨海默病和其他疾病的風險，這限制了它的應用。  

近年來，各種機制證明植物雌激素對衰老、骨代謝、心血管疾病、神經系統、免疫系統等許多雌激素相關的生理和病理過程具有積極作用，植物雌激素作為一種天然的雌激素類似物，有望替代雌激素治療，對雌激素治療有積極作用。預防和/或抑制雌激素缺乏引起的各種疾病，如更年期症候群、骨質疏鬆症、神經退行性疾病和皮膚老化。特別是大豆異黃酮通過流行病學研究和臨床試驗表明，可以提高絕經後婦女的骨密度，在絕經後骨質疏鬆症的臨床治療中逐步應用程度、骨轉換標誌物的上調和骨機械強度的提高。一些絕經後婦女也可能受益於服用植物雌激素，比雌激素替代療法更有效地減少潮熱。然而，一些人類臨床試驗表明植物雌激素不能有效地緩解所有的更年期症狀。  

本文綜述了植物雌激素對成骨細胞、破骨細胞、炎症因子和牙周軟組織的作用機制。一些動物實驗證明植物雌激素能降低牙周炎時牙槽骨的吸收。這些天然雌激素類似物可能具有抗炎作用，減輕牙槽骨吸收和牙周組織破壞，周炎的治療開闢了一條新的道路，而且植物雌激素與動物雌激素相比，不良反應較少，根據目前的研究，服用植物雌激素只會引起一些安全和不適的反應。流行病學研究發現高植物雌激素飲食或補充植物雌激素不會增加患乳腺癌的風險。  

此外，流行病學和前瞻性研究表明，異黃酮含量高的膳食組乳腺癌和前列腺癌的發病率低於植物雌激素含量低的膳食組，但植物雌激素的研究還存在一些問題，如缺乏深入的系統的洗脫液等。其作用機制的研究；臨床試驗的部分數據與實驗結果不一致；大多數報告關注大豆異黃酮，而其他有治療前景的植物雌激素研究較少，另外，植物雌激素治療效果的研究主要集中在體外細胞實驗和動物實驗中。一些流行病學研究和人體試驗主要是觀察絕經後婦女骨質疏鬆症的療效。目前尚無相關的人用植物雌激素預防和治療牙周炎的試驗，因此，植物雌激素作為一種新型的生物治療手段，雖然有望成為預防和治療牙周炎的輔助手段，但它的臨床應用潛力、相關機制和生物安全性有待提高。泰還需要進一步研究。  

資料來源：蔣一軒、莫龍儀、賈曉月等。植物雌激素在牙周炎防治中的研究進展。國際口腔醫學雜誌，2018，（5）：571-578。