作為乙醯輔酶a羧化酶(acc)抑制劑的螺苯並二氫吡喃-4-酮的製作方法

2023-05-26 14:36:41

專利名稱：作為乙醯輔酶a羧化酶(acc)抑制劑的螺苯並二氫吡喃-4-酮的製作方法
第1/126頁作為乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑的.螺苯並二氫吡喃-4-酮 發明背景乙醯輔酶A (CoA)羧化酶(ACC)是將乙醯輔酶A羧化產生丙二醯 CoA的酶，哺乳動物在它們自身內具有兩種同功酶，ACC1和ACC2。 由ACC產生的丙二醯CoA可作為長鏈脂肪酸或甘油三酯的原料，另外， 它可負控制參與脂肪酸氧化分解的肉鹼椋櫚醯轉移酶-l(CPT-l)。在以上 所述的同功酶中，ACC1存在於細胞質中並被認為是長鏈脂肪酸生物合 成的限速酶；而ACC2主要存在於線粒體中並且據說主要參與脂肪酸的 氧化。因此，能夠抑制ACC1和/或ACC2的化合物被預期不僅抑制脂肪 酸的合成，而且還減少積聚的脂肪。眾所周知，高的細胞脂肪和脂肪酸 以及由ACC2產生的丙二醯CoA誘導動物的胰島素抵抗，並且在2型糖 尿病中起重要作用。實際上，已證明，與以高脂肪/高碳水化合物為食而 變得肥胖和患糖尿病的正常小鼠相比，以高脂肪/高碳水化合物為食的剔 除ACC2的小鼠由於脂肪酸氧化增加和脂肪存儲降低，發生肥胖症的機 會降低，保留了胰島素敏感性，並且沒有發展成糖尿病(參見 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100 (18), pp. 10207-10212, 2003; Science, Vol. 291, pp 2613-2616 (2001》。脂肪積聚過度可導致例如胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、高脂血症 和肥胖症，眾所周知，多個這些因素的組合導致較高的動脈硬化和新陳 代謝綜合症風險。另外，眾所周知，高甘油三酯血症或肥胖症導致例如 以下症狀的較高風險胰腺炎，肝功能失調，癌症如乳腺癌、子宮癌、 卵巢癌、結腸癌和前列腺癌，月經病，關節炎，痛風，膽嚢炎，胃食管 返流，匹克威克症候群和睡眠呼吸暫停症候群。眾所周知，糖尿病經常 引起例如心絞痛、心力衰竭、中風、跛行、視網膜病、視力衰竭、腎衰 竭、神經病、皮膚潰瘍、感染性疾病(參見The Merck Manual of Medical Information,本國第二版，Merck & Co., 2003)。因此，ACC抑制劑可用 於治療和/或預防這些疾病。ACC還存在於植物、寄生蟲、細菌和真菌中，並且參與細胞的生長。 例如，以禾草靈(diclofop)為代表的芳氧基苯氧基丙酸型除草劑和以稀禾定(sethoxydim)為代表的環己烷二酮型除草劑通過抑制植物中的ACC而 發揮它們的活性(參見Biochemical Society Transaction, 22(3), p. 616 (1994)),並且芳氧基苯氧基丙酸還顯示出對寄生蟲的生長抑制作用(參 見Journal of Biological Chemistry, 277 (26), pp. 23208-23215 (2002))。 Soraphen和moiramide B,作為已知的ACC抑制劑，顯示出抗細菌作用 和抗真菌作用(參見Current Genetics, 25 (2), pp. 95-100 (1994); Journal of Biological Chemistry, 279 (25), pp. 26066-26073 (2004》。肝瘤細胞通常表現出脂肪酸合成增加，據報導， 一些脂肪酸合成抑 製劑顯示出抑制細胞生長的作用。基於以上所述的信息，ACC抑制劑^L預期可用於治療和/或預防諸 如以下的疾病高脂血症、脂質異常血症、肝脂質沉著症、肝功能失調、 非酒精性脂肪肝病、肥胖症、糖尿病、胰島素抵抗、新陳代謝綜合症、 動脈硬化、高血壓、心絞痛、心力衰竭、心肌4更塞、中風、跛行、視網 膜病、視力衰竭、腎衰竭、電解質異常、神經病、皮膚潰瘍、貪食症、 胰腺炎、月經病、關節炎、痛風、膽嚢炎、胃食管返流、匹克威克綜合 徵、睡眠呼吸暫停症候群、感染性疾病、瘤形成，還可作為除草劑。仍然需要有效的具有適合作為人用藥物的藥代動力學和藥物動力 學性質的低分子量ACC1和ACC2抑制劑。到目前內止，例如，在WO 2003/094912、 WO 2003/072197、 WO 2003/059886和WO 2003/059871中所述的那些已知是能夠抑制ACC的 化合物，但是在這些文獻中描述的化合物在結構上與本發明的化合物不 同。另一方面，在US 5,206,240、 US 5,633,247、 JP2005119987A、 EP 431973A、 EP 004624 A2、 WO 94/17045、 WO 95/30642、 WO 96/39140 和WO 2004/092179中公開了具有螺苯並二氪吡喃-4-酮骨架的多種化合 物。然而，這些文獻既未公開也未暗示其中公開的化合物或本發明的化 合物具有ACC抑制作用。發明概述本發明的新型螺苯並二氫吡喃-4-酮衍生物是乙醯輔酶A羧化酶 (ACC)抑制劑，可作為各種血管疾病、神經系統疾病、新陳代謝疾病、 生殖疾病、消-化系統疾病、呼吸系統疾病、瘤和感染性疾病的治療劑。另外，它們還可用作除草劑。 發明詳述本發明提供以下通式(I)的化合物、其鹽和酯，其具有強的ACC抑制作用(其中R^和RS各自獨立地表示氫原子、滷原子、氰基、低級烯基、低級 烷氧基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、芳烷氧基羰基、氨基曱醯基-低級 烷氧基、羧基-低級烯基、或-(^-N(Ra)-Q、Rb基團，任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基、疊氮基、 低級烷氧基、自代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨 基曱醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基，任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基囟原子、羥基、氧 代基團、硫代基團、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級 烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、甲醯基、羧基、 低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Re)Rd基團，或 具有所述芳基或雜環基的低級烷基或烯基；R2、 113和114各自獨立地表示氬原子、卣原子、羥基、硝基、氰基、 環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、羥基-低級烷 氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、環-低級烷氧基、環-低級烷基-低級烷氧 基、低級烷硫基、-0-1^基團或->1(1^)1^基團，或被-N(Re)Rf基團取代的低級烷氧基，或任選被選自以下的取代基取 代的低級烷基卣原子、羥基和環-低級烷基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基卣原子、硝基、羥 基、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯 基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基和低級烷硫基；q1和(^各自獨立地表示單鍵，或-co-、 -802-或-0;1^)(1^)-基團， 當Q2表示-C(Rg)(Rh)-基團時，Ra和Rg結合在一起可表示-Qi-N二c(Rh)-Rb基團；Ra和Rb各自獨立地表示氬原子、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、芳烷氧基、氨基甲醯基、低級烷氧羰基或-N(R')RJ基團，或 任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基，或任選被低級烷基取代的雜芳基，所述低級烷基任選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基；Rc、 Rd、 Rg、 Rh、 Ri和RJ各自獨立地表示氫原子、低級烷基、或卣 代-低級烷基；IT和Rf各自獨立地表示氫原子、低級烷基或卣代-低級烷基，或者 它們結合在 一起可形成任選糹皮氧原子、硫原子或亞胺基間隔的低級亞烷 基；Rk表示任選被低級烷基或卣代-低級烷基取代的吡咯烷基、四氫呋 喃基、哌啶基；T、 U、 W和Y各自獨立地表示氮原子或次甲基；和V表示氧原子或硫原子)；或其鹽或酯。本發明的式(I)的化合物具有ACC抑制作用並且可用作例如以下各 種ACC相關病症的治療劑血管疾病，如高血壓、心絞痛、心力衰竭、 心肌梗塞、中風、跛行、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、視力衰竭、 電解質異常和動脈硬化；神經系統疾病，如貪食症和糖尿病性神經病變； 新陳代謝疾病，如新陳代謝綜合症、肥胖症、糖尿病、胰島素抵抗、高 脂血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、脂質異常血症、非酒精性脂 肪肝病、激素分泌衰竭(hormone secretion failure)、痛風和肝脂質沉著症 (hepatic steatosis);生殖疾病，如月經病和性功能障礙；消化系統疾病， 如肝功能障礙、胰腺炎、膽嚢炎和胃食管返流；呼吸系統疾病，如匹克 威克症候群和睡眠呼吸暫停症候群；由細菌、真菌或寄生蟲引起的感染 性疾病；惡性瘤；和炎症性疾病，如關節炎和皮膚潰瘍。式(I)的化合物 還可用作除草劑。特別地，本發明的式(I)的化合物可用作例如新陳代謝 綜合症、脂肪肝、高脂血症、肥胖症、糖尿病、貪食症、惡性瘤和感染 性疾病的治療劑。本發明涉及式(I)的化合物及其鹽和酯，並涉及它們的製備方法和用途。本發明所用術語的含義在以下討論，並且在下文更詳細地描述本發明。"滷原子"包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。"低級烯基"是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，並且其包括 例如乙烯基(vinyl)、 l-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯 基、l-丁烯基、l-甲基-2-丙烯基、l-甲基-l-丙烯基、l-乙基-l-乙烯基 (ethenyl)、 2-甲基-2-丙烯基、2-曱基-l-丙烯基、3-曱基-2-丁烯基和4-戊烯基。"低級烷基"是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，並且其包括 例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、異戊基、己基和異己基。"低級烷醯基"是指具有上述低級烷基的烷醯基，或者，其是指具有 2-7個碳原子的烷醯基，並且其包括例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異 丁醯基、戊醯基、異戊醯基和新戊醯基。"低級烷氧基"是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，並且其 包括例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異 丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基和異己氧基。"低級烷氧羰基"是指具有上述低級烷氧基的烷氧羰基，或者，其是 指具有2-7個碳原子的烷氧羰基，並且其包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙 氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基和戊氧羰基。"芳烷基"是指被上述芳基取代的上述低級烷基，並且其具有一個、 兩個或多個，但是優選一個未受限制的可取代位置，並且其包括例如千 基、l-苯基乙基、苯乙基、l-萘基甲基和2-萘基甲基。"芳烷氧基"是指具有上述芳烷基的芳烷氧基，並且其包括例如千氧 基、1-苯基乙氧基、苯乙氧基、l-萘基曱氧基和2-萘基曱氧基。"芳烷氧基羰基"是指具有上述芳烷氧基的芳烷氧基羰基，並且其包 括例如千氧基羰基、1-苯基乙氧基羰基、苯乙氧基羰基、1-萘基曱氧基 羰基和2-萘基曱氧基羰基。"氨基甲醯基-低級烷氧基"是指被氨基甲醯基取代的上述低級烷氧 基，並且其具有一個、兩個或多個，但是優選一個未受限制的可取代位 置，並且其包括例如氨基曱醯基曱氧基、1-氨基甲醯基乙氧基、2-氨基曱醯基乙氧基、2-氨基曱醯基丙氧基和3-氨基甲醯基丙氧基。"羧基-低級烯基"是指被羧基取代的上述低級烯基，並且其具有一 個、兩個或多個，但是優選一個未受限制的可取代位置，並且其包括例 如l-羧基乙烯基、2-羧基乙烯基、2-羧基-l-丙烯基、3-羧基-l-丙烯基、3-羧基-2-丙烯基、4-羧基-3-丁烯基和4-羧基-2-丁烯基。"卣代-低級烷氧基"是指被上述相同或不同類型的自原子取代的上 述低級烷氧基，並且其具有一個、兩個或多個，但是優選l-3個未受限 制的可取代位置，並且其包括例如氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、2- 氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、氯曱氧基、2-氯乙氧基、1,2-二氯乙氧基、 溴曱氧基和碘曱氧基。"低級烷硫基"是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，並且其 包括例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、異 丁硫基、^又丁碌u基、戊石克基、異戊石克基、己硫基和異己硫基。"低級烷醯氧基"是指具有上述低級烷醯基的烷醯氧基，並且其包括 例如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯 氧基和新戊醯氧基。"低級烷基磺醯基"是指具有l-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺醯基， 並且其包括例如曱基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、 丁基磺醯基、仲丁基磺醯基、異丁基磺醯基、叔丁基磺醯基、戊基磺醯 基、異戊基磺醯基、己基磺醯基和異己基磺醯基。"卣代-低級烷基"是指被上述相同或不同類型的卣原子取代的上述 低級烷基，並且其具有一個、兩個或多個，但是優選1-3個未受限制的 可取代位置，並且其包括例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、 1,2-二氟乙基、氯曱基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、溴曱基和碘曱基。"羥基-低級烷基"是指被羥基取代的上述低級烷基，並且其具有一 個、兩個或多個，但是優選1或2個未受限制的可取代位置，並且其包 括例如羥基曱基、2-羥基乙基、l-羥基-l-甲基乙基、1,2-二羥基乙基和3- 羥基丙基。"低級烷醯氧基-低級烷基"是指被上述低級烷醯氧基取代的上述低 級烷基，並且其具有一個、兩個或多個，但是優選一個未受限制的可取 代位置，並且其包括例如乙醯氧基曱基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、 異丁醯氧基甲基、戊醯氧基甲基、異戊醯氧基曱基和新戊醯氧基曱基。"芳基"包括例如苯基和萘基。"雜芳基"是指5元或6元單環雜芳基，其具有一個、兩個或多個， 但是優選1-3個相同或不同的選自氧、氮和硫原子的雜原子，或者，其 是指通過單環雜芳基與上述芳基稠合或通過那些相同或不同的單環雜芳基稠合而成的稠合環狀雜芳基；並且其包括例如吡咯基、呋喃基、噻 吩基、咪唑基、p比唾基、漆唑基、異蓬唑基、嗯唑基、異嗯唑基、三唑 基、四唑基、嗯二哇基、1,2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、 吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異 。惡唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹 啉基、2,3-二氮雜萘基、1,5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,2-二 氮雜萘基、喋啶基和吡啶並[3,2-b]吡啶基。"雜環基"是指3-7元的單環雜環基，其具有一個、兩個或多個，但 是優選1-3個相同或不同的選自氧、氮和硫原子的雜原子，或者，其是 指通過單環雜環基與3-7元碳環基團稠合或通過那些相同或不同的單環 雜環基稠合而成的稠合環狀雜環基；並且其包括上述雜芳基。除了以上 對於上述雜芳基列舉的那些外，其例子還為吡咯烷基、二氬-l,2,4-三唑 基、二氫-l,2,4-口惡二唑基、二氫-l,3,4-。惡二唑基、二氫-l,2,4-噻二唑基、 二氬-l,2,3,5-噁噻二唑基、二氬吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和錄u代 嗎啉基。"羥基-低級烷氧基"是指被羥基取代的上述低級烷氧基，並且其具有 一個、兩個或多個，但是優選1或2個未受限制的可取代位置，並且其 包括例如羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基-l-曱基乙氧基、2-羥基-1-乙基乙氧基、1,2-二羥基乙氧基、3-羥基丙氧基。"低級烷氧基-低級烷氧基"是指被上述低級烷氧基取代的上述低級 烷氧基，並且其具有一個、兩個或多個，但是優選1或2個未受限制的 可取代位置，並且其包括例如甲氧基甲氧基、2-曱氧基乙氧基、2-甲氧 基-l-曱基乙氧基、1,2-二甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基。"環-低級烷基"是指具有3-6個碳原子的環烷基，其包括環丙基、環 丁基、環戊基和環己基。"環-低級烷氧基"是指具有上述環-低級烷基的環烷氧基，並且其包 括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基。"環-低級烷基-低級烷氧基"是指被上述環-低級烷基取代的上述低級 烷氧基，並且其具有一個、兩個或多個，但是優選一個未受限制的可取 代位置，並且其包括例如環丙基曱氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、 環丙基乙氧基、環丁基乙氧基和環丙基丙氧基。"低級亞烷基"是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，並且其包括例如亞曱基、1,2-亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基和 1,6-亞己基。"任選被氧原子、疏原子或亞胺基間隔的低級亞烷基"是指具有2-5 個碳原子的亞烷基，其在其亞烷基鏈的可被間隔的任何位置被一個、兩 個或多個，但是優選被l個氧原子、硫原子或亞胺基間隔，或者不被間 隔，並且其包括例如亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基、2-氧雜一l,4-亞丁基、2-氧雜-l,5-亞戊基、3-氧雜-l,5-亞戊基、2-硫雜-1,4-亞丁基、2-硫雜-l,5-亞戊基、3-硫雜-l,5-亞戊基、2-氮雜-l,4-亞丁基、2-氮雜-l,5-亞戊基和3-氮雜-l,5-亞戊基。式(I)化合物的"鹽"是指可藥用的常規鹽，包括例如具有羧基、羥基 或酸性雜環基如四唑基的化合物與被加成到該化合物的羧基、羥基或酸 性雜環基的鹼形成的鹼加成鹽；和具有氨基或鹼性雜環基的化合物與被 加成到該化合物的氨基或鹼性雜環基的酸形成的酸加成鹽。石鹹加成鹽包括例如》鹹金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽；》威土金屬鹽，如釣鹽、 鎂鹽；銨鹽；和有機胺鹽，如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇 胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N，N，-二卡基乙二胺鹽。酸加成鹽包括例如無機酸鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、 高氯酸鹽；有機酸鹽，如馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、 抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽；和磺酸鹽，如曱磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺 酸鹽、對甲苯磺酸鹽。式(I)化合物的"酯"是指具有羧基的化合物在所述化合物的羧基處被 酯化的酯，並且其是可藥用的酯，包括例如與低級烷基如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、環丙 基、環丁基或環戊基形成的酯；與芳烷基如千基或苯乙基形成的酯；與 低級烯基如烯丙基或2-丁烯基形成的酯；與低級烷氧基-低級烷基如甲 氧基曱基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基形成的酯；與低級烷醯氧基-低級烷基如乙醯氧基甲基、新戊醯氧基曱基或1-新戊醯氧基乙基形成的酯；與低級烷氧基羰基-低級烷基如曱氧基羰基曱基或異丙氧基羰基甲基形成的酯；與羧基-低級烷基如羧基甲基形成的酯；與低級烷氧基羰基氧 基-低級烷基如l-(乙氧基羰基氧基)乙基或l-(環己氧基羰基氧基)乙基形 成的酯；與氨基甲醯基氧基-低級烷基如氨基甲醯基氧基甲基形成的酉旨； 與2-苯並[c]呋喃酮基形成的酯；和與(5-取代的-2-氧代-l,3-二氧雜環戊 烯-4-基)甲基如(5-曱基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)曱基形成的酯。 "治療劑"是指被用來治療和/或預防各種病症的藥品。 關於本發明式(I)化合物更具體的公開內容，式(I)中使用的符號參考 其實施方案在下文中進行更詳細地描述。在一實施方案中，W和RS各自獨立地表示氫原子、滷原子、氰基、 低級烯基、低級烷氧基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、芳烷氧基羰基、 氨基甲醯基-低級烷氧基、羧基-低級烯基或-(^-N(Ra)-Q、Rb基團；任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基、疊氮基、 低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨 基甲醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基，任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基卣原子、羥基、氧 代基團、硫代基團、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級 烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、甲醯基、羧基、 低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Re)Rd基團，或 具有所述芳基或雜環基的低級烷基或烯基。在一類中，Ri和RS的滷原子為，例如，氯原子或渙原子。 在一類中，R/和R^的低級烯基為，例如，2-丙烯基或異丙烯基。 在一類中，W和RS的低級烷氧基為，例如，甲氧基或乙氧基。 在一類中，R^和RS的低級烷醯基為，例如，乙醯基或丙醯基。 在一類中，R1和R5的低級烷氧羰基為，例如，甲氧羰基或乙氧羰基。在一類中，Ri和R^的芳烷氧基羰基為，例如，千氧基羰基。在一類中，W和RS的氨基曱醯基-低級烷氧基為，例如，氨基曱醯 基甲氧基或2-氨基曱醯基乙氧基。在一類中，W和RS的羧基-低級烯基為，例如，2-羧基乙烯基、3-羧基-l-丙烯基或3-羧基-2-丙烯基。在W和R5的-Q'-N(Ra)-Q2-Rb基團中，(^和Q2各自獨立地表示單鍵，或-CO-、 -302-或-(:(1^)(111>基團，當Q2表示-C(R"(Rh)-基團時，Ra 和Rg結合在一起可表示-Q、N-C(Rh)-Rb基團；IT和Rb各自獨立地表示 氬原子，低級烯基，低級烷氧基，卣代-低級烷氧基，芳烷氧基，氨基曱 醯基，低級烷氧羰基或-N(R^RJ基團，任選被選自以下的取代基取代的 低級烷基自原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基，或任選 被低級烷基(該低級烷基任選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷 氧基、氨基曱醯基和低級烷氧羰基)取代的雜芳基。在Q1和Q2的-C(Rg)(Rh)-基團中，Rg和Rh各自獨立地表示氫原子、 低級烷基或自代-低級烷基。在一類中，Rg和Rh各自為氫原子、曱基或乙基。在一類中，(^為單鍵、-CO-、 -S02-或-C(CH3)2-，且(^為單鍵、-CO-或-CH2、當Q2表示-C(R"(Rh)-基團時，Ra和Rg結合在一起可表示 々1^=1115基團，其包括例如(l-丙氧基亞乙基)氨基磺醯基。 Ra和Rb的低級烯基為，例如，乙烯基或2-丙烯基。 Ra和Rb的低級烷氧基為，例如，曱氧基或乙氧基。Ra和Rb的滷代-低級烷氧基為，例如，氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基或二氯甲氧基。Ra和Rb的芳烷氧基為，例如，節氧基。Ra和Rb的低級烷氧羰基為，例如，曱氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基。在Ra和Rb的-N(R/)RJ基團中，R/和RJ各自獨立地表示氪原子、低級烷基或自代-低級烷基。例如，在一類中，Ri和RJ各自為氫原子、甲基或2,2,2-三氟乙基。 在另一類中，Ra和Rb的-N(R"RJ基團為氨基、二曱氨基、2，2,2-三氟乙氨基。Ra和Rb的"任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低 級烷氧基、氨基曱醯基和低級烷氧羰基"是指上述未取代的低級烷基或 在上述低級烷基的任何可取代位置具有取代基的低級烷基，其中取代基 可以是一個、兩個或多個，並且可相同或不同，但是優選為l-3個選自 以下的取代基囟原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基。在一類中，用於取代基的卣原子為氟原子或氯原子。在另一類中，用於取代基的低級烷氧基為曱氧基或乙氧基。 在又一類中，用於取代基的低級烷氧羰基為甲氧羰基、乙氧羰基或 叔丁氧羰基。在又一類中，取代基為囟原子、氨基甲醯基或低級烷氧羰基。 Ra和Rb的可任選具有取代基的低級烷基的"低級烷基"本身為，例如，甲基、乙基、丙基或異丙基。Ra和Rb的可任選具有取代基的低級烷基為，例如，甲基、二氟曱基、三氟甲基、甲氧基曱基、氨基甲醯基甲基、叔丁氧羰基甲基、乙基、丙基或異丙基、取代卣原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基)取代的雜芳基 "是指上述未取代的雜芳基，或者是指在上述雜芳基的任何可取代位置 具有作為上述雜芳基的取代基的"任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低級烷氧基、氨基曱醯基和低級烷氧羰基"的雜芳基，其中雜芳基上的取代基可以是一個、兩個或多個，並且可相同或不同，但是優選1或2個選自上述的取代基。"任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低級烷氧基、 氨基曱醯基和低級烷氧羰基"，作為雜芳基上的取代基，其例子可以與 上文中對於上述的113和Rb的"任選具有取代基的低級烷基"中所列舉的 那些例子相同。任選被低級烷基(該低級烷基可具有上述用於Ra和Rb的取代基) 取代的雜芳基的"雜芳基"本身為，例如，吡咯基、吡唑基、1,2,4-三唑基 或嘧。定基；在一類中，"雜芳基"本身為吡唑基或1,2,4-三唑基。任選被低級烷基(該低級烷基可具有上述用於Ra和Rb的取代基) 取代的雜芳基為，例如，2-吡咯基、l-曱基-2-p比咯基、3-吡唑基、2-曱 基-3-吡唑基、2-乙基-3-吡唑基、2-甲氧基曱基-3-他唑基、1,2,4-三唑-3-基、l-甲基-l，2,4-三唑-3-基、2-甲基-l,2，4-三唑-3-基、2-嘧啶基或5-嘧啶 基，或者，在一類中，雜芳基為2-甲基-3-吡唑基、2-乙基-3-吡唑基或 1,2,4-三唑-3-基。在一類中，Ra和Rb各自為氬原子、低級烷氧基、芳烷氧基、氨基 甲醯基、低級烷氧羰基、^(1^)11'基團、任選具有上述取代基的低級烷 基或任選被低級烷基(該低級烷基可具有上述取代基)取代的雜芳基；在這類中的亞類中，Ra和Rb各自為氫原子、低級烷氧基、氨基甲醯基、-N(R')RJ基團、任選具有上述取代基的低級烷基或任選被低級烷基(該低級烷基可具有上述取代基)取代的雜芳基。在另一實施方案中，W或Rh為乙醯基氨基、甲氧基羰基氨基、氨 基曱醯基氨基、2-甲基-3-吡唑基氨基、2-乙基-3-吡唑基氨基、1，2,4-三唑 -3-基氨基、(氨基曱醯基甲基)氨基甲醯基、氨基磺醯基、甲基氨基磺醯 基、l-羧基-l-曱基乙基、叔丁基、3-羧基苯基、4-吡唑基、l-曱基-4-吡 唑基、1,2,4-三唑-3-基、5-氨基甲醯基-l,2,4-三唑-3-基、5-四唑基、1-曱 基-5-四哇基、2-甲基-5-四哇基、l-新戊醯氧基曱基-5-四唑基、2-新戊醯 氧基甲基-5-四唑基、3-吡啶基、4-羧基-2-吡啶基、5-羧基-3-口比啶基、5-氨基曱醯基-2-處啶基、5-氨基甲醯基-3-吡啶基、2-嘧啶基、5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-三唑-3-基、5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-噁二唑-3-基、5-氧代-4,5-二 氬-l,3,4-。惡二唑-2-基、3-氧代-l-哌。秦基、4-乙醯基-l-哌。秦基、4-氨基曱 醯基-l-哌。秦基、4-曱基磺醯基-l-哌。秦基或1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基，且 W為氫原子。在另一實施方案中，W或R"為乙醯基氨基、氨基曱醯基氨基、2-曱基-3-吡唑基氨基、l-羧基-l-曱基乙基、叔丁基、5-四唑基、2-新戊醯 氧基曱基-5-四唑基、4-羧基-2-吡啶基、5-羧基-3-吡啶基、5-氨基曱醯基 -3-吡啶基或3-氧代-l-哌噪基，且R5為氫原子。R1和R5的-Q、N(Ra)-Q、Rb基團的另 一實施方案包括例如以下情況^巾(i) (^和(52為單鍵，Ra為氫原子或低級烷基，且Rb為任選被低級 烷基(該低級烷基任選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷氧基、 氨基曱醯基和低級烷氧羰基)取代的雜芳基，(ii) (^為單鍵，(^為-CO-基團，Ra為氫原子或低級烷基，且Rb為 氬原子，低級烷氧基，囟代-低級烷氧基，芳烷氧基或-N(R》RJ基團，或 任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低級烷氧基、氨基 曱醯基和低級烷氧羰基，或任選被低級烷基(該低級烷基任選被選自以下 的取代基取代卣原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基)取代 的雜芳基，(in)Qi為-CO-基團，Q"為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氳原子或 低級烷基，(iv) Q1為-CO-基團，Q2為-C(Rg)(Rh)~^團，Ra為氫原子或低級烷基， 且Rb為氨基曱醯基或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基滷原 子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基，或(v) (^為-SOr基團，QS為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氫原子或 低級烷基。在一類中，W和R5的-Q、N(Ra)-Q、Rb基團包括例如異丙基氨基、 甲醯基氨基、乙醯基氨基、曱氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、氨基甲 醯基氨基、2,2,2-三氟乙基氨基曱醯基氨基、2-吡咯基羰基氨基、1-曱基 -2-吡咯基羰基氨基、3-吡唑基氨基、2-曱基-3-吡唑基氨基、2-乙基-3-吡 唑基氨基、2-曱氧基曱基-3-吡唑基氨基、N-甲基-N-(2-曱基-3-吡唑基)氨 基、1,2，4-三唑-3-基氨基、l-甲基-l,2,4-三唑-3-基氨基、2-曱基-l,2,4-三 唑-3-基氨基、2-嘧啶基氨基、5-嘧啶基氨基、氨基曱醯基、甲基氨基甲 醯基、2,2-二氟乙基氨基曱醯基、(氨基甲醯基曱基)氨基甲醯基、(2-氨 基甲醯基乙基)氨基曱醯基、(l-氨基甲醯基-l-曱基乙基)氨基甲醯基、(1-叔丁氧羰基-1 -曱基乙基)氨基甲醯基、(2-叔丁氧羰基乙基)氨基曱醯基、 氨基磺醯基、曱基氨基磺醯基、二曱基氨基磺醯基、乙基氨基磺醯基、 丙基氨基磺醯基、丁基氨基磺醯基、N-乙醯基-N-甲基氨基磺醯基、N-乙醯基-N-乙基氨基磺醯基、N-乙醯基-N-丙基氨基磺醯基、l-氨基-l-甲 基乙基、l-乙醯基氨基-l-甲基乙基、l-(苄氧基羰基氨基)-l-甲基乙基； 在另 一類中，R1和R5的-Q、N(Ra)-Q、Rb基團為乙醯基氨基、曱氧羰基 氨基、氨基曱醯基氨基、2-曱基-3-吡唑基氨基、2-乙基-3-吡唑基氨基、 1,2,4-三唑-3-基氨基、(氨基曱醯基甲基)氨基曱醯基、氨基磺醯基或甲基 氨基磺醯基。1^和115的"任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥 基、疊氮基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧 基、羧基、氨基曱醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基"是指上述未 取代的低級烷基，或者是指在上述低級烷基的任何可取代位置上具有取 代基的上述低級烷基，其中取代基可為一個、兩個或多個，並且可相同 或不同，但是優選1-3個選自以下的取代基卣原子、羥基、疊氮基、 低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨 基甲醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基。在一類中，用於取代基的卣原子為氟原子或氯原子。在一類中，用於取代基的低級烷氧基為曱氧基或乙氧基。 在一類中，用於取代基的卣代-低級烷氧基為二氟甲氧基。 在一類中，用於取代基的低級烷硫基為曱硫基或乙硫基。 在一類中，用於取代基的低級烷醯氧基為乙醯氧基或丙醯氧基。 在一類中，用於取代基的低級烷氧羰基為曱氧羰基或乙氧羰基。 在一類中，用於取代基的低級烷基磺醯基為曱基磺醯基或乙基磺醯基。在一類中，取代基為卣原子、羥基、羧基、氨基曱醯基或低級烷氧羰基；在另一類中，取代基為羧基。R1和R5的可任選具有取代基的低級烷基的"低級烷基"本身為，例 如，曱基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基；或者，在一類中，"低級烷 基"本身為叔丁基。在一類中，W的可任選具有取代基的低級烷基為甲基、氟曱基、羥 基曱基、疊氮基甲基、甲氧基甲基、曱硫基甲基、乙醯氧基甲基、甲氧 基羰基甲基、甲基磺醯基曱基、乙基、l-羥基乙基、l-羧基-l-甲基乙基、 l-氨基曱醯基-l-甲基乙基、l-甲氧基羰基-l-曱基乙基、丙基、異丙基或 叔丁基；在另一類中，低級烷基為l-羧基-l-曱基乙基或叔丁基。R1和R5的"任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基卣原子、 羥基、氧代基團、硫代基團、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷 基、低級烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、曱醯基、 羧基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(R,Rd基 團"是指上述未取代的芳基或雜環基，或者是指在上述芳基或雜環基的 任何可取代位置上具有取代基的上述芳基或雜環基，其中取代基可為一 個、兩個或多個，並且可相同或不同，但是優選1或2個選自以下的取 代基卣原子、羥基、氧代基團、硫代基團、低級烷基、卣代-低級烷基、 羥基-低級烷基、低級烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧 基、曱醯基、羧基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和 -CO-N(RC)Rd基團。在一類中，用於取代基的卣原子為氟原子或氯原子。 在一類中，用於取代基的低級烷基為甲基或乙基。 在一類中，用於取代基的卣代-低級烷基為氟曱基、二氟甲基或三氟 甲基。在一類中，用於取代基的羥基-低級烷基為羥基甲基、1-羥基乙基或 2-羥基乙基。在一類中，用於取代基的低級烷醯氧基-低級烷基為乙醯氧基甲基或 新戊醯氧基甲基。在一類中，用於取代基的低級烷氧基為甲氧基或乙氧基。 在一類中，用於取代基的卣代-低級烷氧基為二氟甲氧基。 在一類中，用於取代基的低級烷醯基為乙醯基或丙醯基。 在一類中，用於取代基的低級烷氧羰基為甲氧羰基或乙氧羰基。 在一類中，用於取代基的低級烷基磧醯基為甲基磺醯基。在用於取代基的-CO-N(R"Rd基團中，W和Rd各自獨立地表示氫原子、低級烷基或卣代-低級烷基。在一類中，RC和Rd的低級烷基為曱基或乙基。在另 一類中，用於取代基的-CO-N(Re)Rd基團為氨基甲醯基或二甲基氨基曱醯基。在另一類中，取代基為氧代基團、低級烷基、羧基、低級烷基磺醯基或-CO-N(R"Rd基團。R1和R5的任選具有取代基的芳基或雜環基的"芳基"本身為，例如， 苯基；並且其"雜環基"本身為，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、p比咬基、嘧啶基、吡咯烷基、二氬-l,2,4-三唑基、二 氫-l,2,4-噁二唑基、二氬-l,3,4-嗯二唑基、二氬-l,2,4-p塞二唑基、二氳 -1,2,3,5-噁噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；在一類中， "芳基"本身為吡唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、p比咬基、嘧啶基、二氫-1,2,4-三唑基、二氫-l,2,4-。惡二唑基、二氫-l，3,4-噁二唑基、哌。秦基或硫代嗎啉 基；在另一類中，"芳基"本身為四唑基或吡啶基。W和R5的任選具有取代基的芳基或雜環基為，例如，任選被羧基 取代的苯基；任選被低級烷基取代的吡唑基；任選被-CO-N(RC)Rd基團 取代的1,2,4-三唑基；任選被低級烷基或低級烷醯氧基-低級烷基取代的 四唑基；任選被羧基或-CO-N(Re)Rd基團取代的吡啶基；嘧啶基；任選 被氧代基團取代的二氫-l,2,4-三唑基；任選被氧代基團取代的二氳 -1,2,4-噁二唑基；任選被氧代基團取代的二氫-l,3,4-。惡二唑基；任選被氧 代基團、低級烷醯基、低級烷基磺醯基或-CO-N(R"Rd基團取代的哌口秦 基；任選被氧代基團取代的硫代嗎啉基；在一類中，芳基或雜環基為任選被低級烷基或低級烷醯氧基-低級烷基取代的四唑基；或任選被羧基或-CO-N(Re)Rd基團取代的吡啶基。R1和R5的任選具有取代基的芳基或雜環基包括例如苯基、3-羧基 苯基、4-氨基曱醯基苯基、l-吡咯基、l-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、 1_甲基_4-處唑基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、5-氨基甲醯基-l,2,4-三唑-3-基、 l-四唾基、5-四哇基、l-甲基-5-四哇基、2-曱基-5-四p坐基、1- 新戊醯氧基曱基-5-四唑基、2-新戊醯氧基曱基-5-四唑基、2-二曱基氨 基甲醯基-5-四唑基、3-吡啶基、4-羧基-2-吡啶基、5-羧基-3-吡啶基、5-氨基曱醯基-2-p比啶基、5-氨基曱醯基-3-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2- 氧代-l-吡咯烷基、5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-三唑-3-基、3-氧代-2,3-二氫 -1,2,4-三唑-4-基、5-氧代-4,5-二氳-l,2,4-嗯二唑-3-基、5-硫代-4,5-二氪 -1,2,4-噁二唑-3-基、5-氧代-4,5-二氫-l,3,4-。惡二唑-2-基、5-氧代-4,5-二氬 -1,2,4-噻二唑-3-基、2-氧代-2,3-二氬-l,2,3,5-噁噻二唑-4-基、l-。底咬基、4- 氧代小哌啶基、l-哌嗪基、3-氧代-l-哌嗪基、4-曱基-l-哌。秦基、4-曱 醯基-l-哌嗪基、4-乙醯基-l-哌嗪基、4-曱氧基羰基-l-哌。秦基、4-氨基曱 醯基-l-哌溱基、4-甲基磺醯基-l-哌。秦基、4-嗎啉基或1,1-二氧代-4-硫代 嗎啉基。在一類中，芳基和雜環基為3-羧基苯基、4-吡唑基、1-曱基-4-吡唑基、1,2,4-三唑-3-基、5-氨基甲醯基-l，2,4-三唑-3-基、5-四唑基、1-甲基_5-四唑基、2-甲基-5-四峻基、l-新戊醯氧基甲基-5-四唑基、2-新戊 醯氧基曱基-5-四唑基、3-吡啶基、4-羧基-2-化咬基、5-羧基-3-吡啶基、5- 氨基曱醯基-2-吡啶基、5-氨基曱醯基-3-p比啶基、2-嘧啶基、5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-三唑-3-基、5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-嗯二唑-3-基、5-氧代-4,5-二 氫-l,3,4-噁二唑-2-基、3-氧代-l-哌。秦基、4-乙醯基-l-哌。秦基、4-氨基曱 醯基-l-哌溱基、4-甲基磺醯基-l-哌。秦基或1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基；在 另一類中，芳基和雜環基為5-四唑基或5-羧基-3-吡啶基；在又一類中， 芳基和雜環基為5-四唑基。R1和R5的"具有所述芳基或雜環基的低級烷基或烯基"是指具有一 個、兩個或多個，並且可相同或不同，但是優選1個芳基或雜芳基的上 述低級烷基或烯基，所述芳基或雜環基選自上述"任選被選自以下的取 代基取代的芳基或雜環基卣原子、羥基、氧代基團、硫代基團、低級 烷基、面代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷醯氧基-低級烷基、低級 烷氧基、卣代-低級烷氧基、曱醯基、羧基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(R"Rd基團"，並且包括例如5-四唑基甲基、2-(5-四唑基)乙基、2-(5-四哇基)乙烯基、3-。-四唑基)-l-丙烯基。在R^和RS的另一實施方案中，包括例如以下情況其中R^為氫原 子，卣原子，氰基，芳烷氧基羰基或-(^-N(Ra)-Q、Rb基團，任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基、疊氮基、 低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨 基曱醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基，任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基卣原子、羥基、氧 代基團、硫代基團、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級 烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、甲醯基、羧基、 低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Re)Rd基團，或 具有所述芳基或雜環JT的低級烷基或烯基，並且在-Q、N(Ra)-Q2-Rb基團中，(i) Qi和(^為單鍵，Ra為氫原子或低級烷基，且Rb為任選被低級 烷基(該低級烷基任選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷氧基、 氛基甲醯基和低級烷氧羰基)取代的雜芳J^，(ii) (^為單鍵，(^為-CO-基團，Ra為氫原子或低級烷基，且Rb為 氫原子、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、芳烷氧基或-N(R》RJ基團，或 任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低級烷氧基、氨基 曱醯基和低級烷氧羰基，或任選被低級烷基(該低級烷基任選被選自以下 的取代基取代卣原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基)取代 的雜芳基，(1li)(^為-CO-基團，Q"為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氫原子或 低級烷基，(iv) Q1為-CO-基團，Q2為《(1^)(111>基團，Ra為氳原子或低級烷基， 且Rb為氨基曱醯基或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基滷原 子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基，或(v) Q1為-SCV基團，Q"為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氳原子或 低級烷基；和RS為氫原子。在一類中，W為-(^-N(Ra)-Q、Rb基團，或任選被選自以下的取代基 取代的低級烷基卣原子、羥基、疊氮基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨基甲醯基、低級烷氧羰基和 低級烷基磺醯基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基卣 原子、羥基、氧代基團、硫代基團、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、 曱醯基、羧基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(RC)Rd基團。在一實施方案中，R2、 R 和W各自獨立地表示氫原子，滷原子， 羥基，硝基，氰基，環-低級烷基，低級烯基，低級烷氧基，卣代-低級 烷氧基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，環-低級烷氧基， 環-低級烷基-低級烷氧基，低級烷硫基，-0-1^基團或"^(116)1^基團，或 被-N(R"Rf基團取代的低級烷氧基，或任選被選自以下的取代基取代的 低級烷基卣原子、羥基和環-低級烷基，或任選被選自以下的取代基取 代的芳基或雜芳基卣原子、硝基、羥基、低級烷基、囟代-低級烷基、. 羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、面代-低級烷氧 基和低級烷硫基，條件是R2、 113和114的至少一個是低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、環-低級烷基或被至少 一個低級烷氧基取代的芳基。在另一實施方案中，R2、 113和114各自獨立地表示氫原子，滷原子， 羥基，硝基，氰基，環-低級烷基，低級烯基，低級烷氧基，卣代-低級 烷氧基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，環-低級烷氧基， 環-低級烷基-低級烷氧基，低級烷硫基，-0-1^基團或"^(『)11￡基團，或 被-N(Re)Rf基團取代的低級烷氧基，或任選被選自以下的取代基取代的 低級烷基卣原子、羥基和環-低級烷基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基卣原子、硝基、羥基、低級烷基、卣代-低級烷基、 羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧 基和j氏級烷;克基。在一類中，用於R2、 113和114的囟原子為，例如，氟原子、氯原子 或溴原子。在一類中，用於R2、 113和114的環-低級烷基為，例如，環丙基。 在一類中，用於R2、 R"和R"的低級烯基為，例如，2-丙烯基或異丙烯基。.在一類中，用於R2、 113和114的低級烷氧基為，例如，甲氧基、乙 氧基、丙氧基或異丙氧基。在一類中，用於R2、尺3和114的卣代-低級烷氧基為，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟曱氧基。在一類中，用於R2、 113和114的羥基-低級烷氧基為，例如，2-羥基 乙氧基、2-羥基-l-甲基乙氧基或2-羥基-l-乙基乙氧基。在一類中，用於R2、 113和114的低級烷氧基-低級烷氧基為，例如， 2-甲氧基-l-甲基乙氧基。在一類中，用於R2、 113和114的環-低級烷氧基為，例如，環丙氧基。在一類中，用於R2、 RS和R"的環-低級烷基-低級烷氧基為，例如， 環丙基甲氧基。在一類中，用於R2、 W和R"的低級烷硫基為，例如，曱硫基、乙 硫基、丙石危基或異丙碌u基。在一類中，在用於R2、 W和W的-0-Rk基團中，Rk表示任選被低 級烷基或卣代-低級烷基取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基。在一類中，用於取代基的低級烷基為曱基或乙基。在一類中，用於取代基的卣代-低級烷基為氯甲基、氟甲基或二氟曱基。在另一類中，-O-Rk基團為3-吡咯烷基氧基、l-曱基-3-吡咯烷基氧 基、3-四氫呋喃基氧基或l-曱基-4-哌啶基氧基；在又一類中，-O-Rk基 團為l-曱基-3-吡咯烷基氧基或3-四氫呋喃基氧基。在用於R2、 R^和R"的-N(Re)Rf基團中，Re和Rf各自獨立地表示氬 原子、低級烷基或卣代-低級烷基，或者它們結合在一起可形成任選被氧 原子、硫原子和亞胺基間隔的低級亞烷基。在一類中，用於Re和Rf的低級烷基為曱基、乙基或丙基。在一類中，用於Re和Rf的卣代-低級烷基為氟甲基、二氟甲基或三 氟曱基。可由Re和Rf結合在一起形成的"任選被氧原子、硫原子和亞胺基間隔的低級亞烷基"為，例如，1,4-亞丁基、1,5-亞戊基或3-氧雜-l,5-亞 戊基，並且其可與相鄰的氮原子形成l-吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代。在Re和Rf結合在一起的一個實施方案中，Re和Rf形成任選被氧原 子、^L原子和亞胺基間隔的低級亞烷基。因此，例如，-N(Re)Rf基團為氨基、曱基氨基、乙基氨基、丙基氨 基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、1-氮雜環丁基、1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、或l-哌溱基，或者，在一類中，-N(R"Rf基團為嗎啉代。用於R2、 113和R"的"被-N(Re)Rf基團取代的低級烷氧基"是指被上 述-N(Re)Rf基團取代的上述低級烷氧基，並且包括例如2-二曱基氨基乙 氧基。用於R2、 113和114的"任選具有選自以下的取代基的低級烷基卣原 子、羥基和環-低級烷基"是指上述未取代的烷基，或者是指在上述烷基 的任何可取代位置上具有取代基的上述烷基，其中取代基可為一個、兩 個或多個，並且可相同或不同，但是優選為l-3個選自滷原子、羥基和 環-低級烷基的取代基。在一類中，用於取代基的滷原子為氟原子或氯原子。在一類中，用於取代基的環-低級烷基為環丙基。在另一類中，取代基為卣原子或環-低級烷基。用於R2、 W和W的任選具有取代基的低級烷基的"低級烷基"本身 為，例如，曱基、乙基或丙基。在一類中，用於R2、 113和114的任選具有取代基的低級烷基為，例 如，曱基、氟曱基、羥基曱基、環丙基甲基、乙基、l-羥基乙基、丙基、 異丙基、或叔丁基；在另一類中，低級烷基為乙基。用於R2、 R3和R4的"任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基 滷原子、硝基、羥基、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基和低級烷硫基"是 指上述未取代的芳J^或雜芳基，或者是指在上述芳基或雜芳基的任何可 取代位置上具有取代基的上述芳基或雜芳基，其中取代基可為一個、兩 個或多個，並且可相同或不同，但是優選1或2個選自以下的取代基 滷原子、硝基、羥基、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基和低級烷硫基。 在一類中，用於取代基的卣原子為，例如，氟原子或氯原子。 在一類中，用於取代基的低級烷基為，例如，甲基或乙基。 在一類中，用於取代基的卣代-低級烷基為，例如，氟甲基、二氟甲 基或三氟甲基。在一類中，用於取代基的羥基-低級烷基為，例如，羥基曱基、1-羥基乙基或2-羥基乙基。在一類中，用於取代基的環-低級烷基為，例如，環丙基。 在一類中，用於取代基的低級烯基為，例如，2-丙烯基或異丙烯基。 在一類中，用於取代基的低級烷氧基為，例如，曱氧基或乙氧基。 在一類中，用於取代基的卣代-低級烷氧基為，例如，二氟甲氧基。 在一類中，用於取代基的低級烷硫基為，例如，曱硫基或乙硫基。 在一類中，取代基為囟原子或低級烷基。用於r2、 r 和W的任選具有取代基的芳基或雜芳基的"芳基"本身 為，例如，苯基；並且其"雜芳基"本身為，例如，1,2,4-三唑基、四唑基 或p比咬基。在一類中，用於r2、 113和114的任選具有取代基的芳基或雜芳基為 苯基、5-四唑基、2-p比。定基、3-吡啶基或4-吡啶基，在另一類中，芳基 或雜芳基為苯基或5-四唑基。在另一類中，r2、 113和114各自為氫原子、氟原子、氯原子、溴原 子、羥基、硝基、氰基、環丙基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 氟甲氧基、二氟曱氧基、曱硫基、2-羥基乙氧基、2-羥基-l-曱基乙氧基、 2-羥基_1_乙基乙氧基、2-甲氧基-l-曱基乙氧基、環丙氧基、l-曱基-3-吡 咯烷基氧基、3-四氳呋喃基氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、1-吡咯烷 基、哌啶子基、嗎啉代、甲基、氟曱基、羥基曱基、環丙基甲基、乙基、 l-羥基乙基、丙基、異丙基、叔丁基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二曱氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、1,2,4-三唑-3-基、5-四唑基或3-吡啶 基，在另一類中，r2、 113和114為氬原子、氯原子、羥基、環丙基、甲 氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、嗎啉代、乙基、苯基或5-四唑基。t、 u、 w和y各自獨立地表示氮原子或次甲基。當t、 u、 w和y 各自為次甲基時，則次甲基可被任意的r1、 r2、 rs或r"取代。w的次 曱基可與相鄰的羰基結合。在一實施方案中，t為次甲基；且w為氮原子。在一實施方案中，v表示氧原子或硫原子。在另一實施方案中，v 為氧原子。在式(i)的化合物中，W和rS可位於骨架的任何可取代的位置，如 下所示formula see original document page 35以及R2、 113和114可位於骨架的任何可取代的位置，如下所示:式(I)化合物的一個實施方案為，例如，以下通式(I-1)的化合物:R"為氫原子、卣原子、氰基、芳烷氧基羰基或-Qi-N(Ra)-Q、Rb基團，任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基、疊氮基、 低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨 基甲醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基，任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基卣原子、羥基、氧 代基團、硫代基團、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級 烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、離代-低級烷氧基、曱醯基、羧基、 低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Re)Rd基團，或 具有所述芳基或雜環基的低級烷基或烯基，並且在-Qi-N(Ra)-Q2-Rb基團中，(1) Q)和(^為單鍵，Ra為氫原子或低級烷基，且Rb為任選被低級烷基(該低級烷基任選被選自以下的取代基取代囟原子、低級烷氧基、其中A—選自式(aa)基團氨基甲醯基和低級烷氧羰基)取代的雜芳基，(II) (^為單鍵，(^為-CO-基團，Ra為氫原子或低級烷基，且Rb為氫原子，低級烷氧基，滷代-低級烷氧基，芳烷氧基或-N(R》RJ基團，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低級烷氧基、氨基 甲醯基和低級烷氧羰基，或任選被低級烷基(該低級烷基任選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷氧基、氨基曱醯基和低級烷氧羰基)取代的雜芳基，(III) Qi為-CO-基團，02為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氫原子或低級烷基，(iv) (^為-CO-基團，(^為-C(Rg)(Rh)-基團，Ra為氫原子或低級烷基， 且Rb為氨基甲醯基，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣 原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基，或(v) Qi為-SCV基團，Q"為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氫原子或 低級烷基；R5o為氬原子、卣原子或低級烷基；以及R2、 R3、 R4、 Rc、 Rd、 Rg、 Rh、 R1、 RJ、 U和Y具有與上述相同的含義。在式(I-l)中，R1Q、 R5Q、 R2、 R3、 R4、 U和Y的實施方案可與R1、 R5、 R2、 R3、 R4、 U和Y的實施方案相同，它們分別對應於上文提到的 式(I)中的實施方案。在一類中，R^為5-四唑基或5-羧基-3-吡啶基，在 另一類中，111為5-四唑基，和A—為下式(aal)的基團其中112和114各自獨立地為氫原子、卣原子、環-低級烷基、低級烷氧基、 羥基-低級烷氧基、苯基、吡啶基或-N(Re)Rf基團； 在一類中，A—為下式(aal)的基團 formula see original document page 37其中W為甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、嗎啉代、苯基或5-四唑基， W為氫原子、氟原子、氯原子或氰基，或者例如為氫原子，且W為氯 原子、乙基、甲氧基或環丙基。本發明包括下式(Ia)的化合物(其中Rh表示氫原子、滷原子、氰基、低級烯基、低級烷醯基、低級 烷氧羰基、芳烷氧基羰基或-Q、N(Ra)-Qh-Rb基團，任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基、疊氮基、 低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨 基甲醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基卣原子、羥基、氧 代基團、硫代基團、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級 烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、曱醯基、羧基、 低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Re)Rd基團；R2a、 R^和R"各自獨立地表示氫原子、卣原子、羥基、硝基、氰 基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、環-低級 烷氧基、環-低級烷基-低級烷氧基、低級烷硫基或-N(Re)Rf基團，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基和環-低級^i^^ , 或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基卣原子、硝基、羥 基、低級烷基、囟代-低級烷基、羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯 基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基和低級烷疏基；Qh和Qh各自獨立地表示單鍵、或-CO-、 -S02-或-C(Rg)(R"-基團；和Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rf、 Rg、 Rh、 T、 U、 W、 Y和V具有與上述 相同的含義)。R"表示氫原子、卣原子、氰基、低級烯基、低級烷醯基、低級烷 氧羰基、芳烷氧基羰基或-Q"-N(Ra)-Q氣Rb基團，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基、疊氮基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨 基甲醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基卣原子、羥基、氧 代基團、硫代基團、低級烷基、自代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級 烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、曱醯基、羧基、 低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Re)Rd基團。Rh的卣原子、低級烯基、低級烯基、低級烷醯基和低級烷氧羰基 的實施方案可分別與式(I)中的那些基團的實施方案相同。在Rla的-Q、N(Ra)-Q2a-Rb基團中，和Qh各自獨立地表示單鍵、或-CO-、 -302-或-。(11"(111>基團。Ra、 Rb、 Rg和Rh具有與上述相同的 含義，並且它們的實施方案也可與上述的相同。在一類中，Qh為單鍵、-CO-、 -302-或-0;0"13)2-，且Q2a為單鍵、 陽CO-或-CH2-。Rla的-Qla-N(Ra)-Q2a-Rb基團的實施方案可與式(I)中用於R1的 -QLN(Ra)-Q2-Rb基團的實施方案相同，也就是說，在-Qh-N(Ra)-Q2a-Rb 基團中，優選例如以下情況，其中(I) Qh和Qh為單鍵，Ra為氫原子或低級烷基，且Rb為任選被低級 烷基(該低級烷基任選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷氧基、 氨基曱醯基和低級烷氧羰基)取代的雜芳基，(II) Qh為單鍵，Qh為-CO-基團，Ra為氫原子或低級烷基，且Rb為 氫原子，低級烷氧基，卣代-低級烷氧基，芳烷氧基或-N(R/)RJ基團，或 任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低級烷氧基、氨基 甲醯基和低級烷氧羰基，或任選被低級烷基取代的雜芳基(該低級烷基任 選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級 烷氧羰基)，(III) Qh為-CO-基團，Q2a為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氫原子或低級烷基，(iv) Qh為-CO-基團，Qh為-C(Rg)(Rh)-基團，Ra為氳原子或低級烷 基，且Rb為氨基甲醯基或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基 由原子、低級烷氧基、氨基曱醯基和低級烷氧羰基，或(v) Qh為-S02-基團，Qh為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氫原子或低級烷基。R/和RJ具有與上述相同的含義，並且其實施方案也與上述的相同。Rh的"任選被選自以下的取代基取代的低級烷基囟原子、羥基、 疊氮基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、 羧基、氨基甲醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基"和"任選被選自以 下的取代基取代的芳基或雜環基卣原子、羥基、氧代基團、硫代基團、 低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷醯氧基-低級烷基、 低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、曱醯基、羧基、低級烷醯基、低級烷氧 羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Re)Rd基團"具有的含義與式(I)中R1的含 義相同，並且其實施方案也可與它們的相同。在一實施方案中，R2a、 Rh和R"各自獨立地表示氫原子、卣原子、 羥基、硝基、氰基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級 烷氧基、環-低級烷氧基、環-低級烷基-低級烷氧基、低級烷硫基或 -N(lT)Rf基團，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基和環-低級 烷基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基卣原子、硝基、羥 基、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯 基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基和低級烷硫基。在另一實施方案中，R2a、 R^和R"各自獨立地表示氫原子、卣原 子、羥基、硝基、氰基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、環-低級烷氧基、環-低級烷基-低級烷氧基、低級烷硫基或 -N(Re)Rf基團，或任選被選自以下的取代基取代的低級垸基卣原子、羥基和環-低級 烷基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基卣原子、硝基、鞋 基、低級烷基、囟代-低級烷基、羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯 基、低級烷氧基、面代-低級烷氧基和低級烷硫基；條件是R2、 W和R4 的至少一個為低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、環-低級烷基或被至少一 個低級烷氧基取代的芳基。R2a、 Rh和R化的卣原子、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、 卣代-低級烷氧基、環-低級烷氧基、環-低級烷基-低級烷氧基和低級烷硫基的實施方案可分別與式(I)中R2、 113和114的實施方案相同。在R23、 Rh和R"的-N(Re)Rf基團中，IT和Rf具有與上述相同的含 義，並且它們的實施方案可與上述的相同。R2a、 R^和R"的-N(R6)Rf基團的實施方案可與式(I)中R2、 R3和R4 的-N(R"Rf基團的實施方案相同。R2a、 R"和R"的"任選具有選自以下的取代基的低級烷基卣原子、 鞋基和環-低級烷基"和"任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基 卣原子、硝基、羥基、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基和低級烷硫基"具 有的含義與式(I)中R2、 113和114的含義相同，並且它們的實施方案也可 與那些實施方案相同。T、 U、 V、 W和Y具有與上述相同的含義。當T、 U、 W和Y各自 為次曱基時，則次甲基可被任意的Rla、 R2a、 R^或R"取代。T、 V和W的實施方案可與式(I)中的那些相同。在式(Ia)的化合物中，Rh可位於骨架的任何可取代的位置，如下所示formula see original document page 41以及R氣R^和R"可位於骨架的任何可取代的位置，如下所示:formula see original document page 41式(Ia)化合物的實施方案為，例如，以下通式(Ia-l)的化合物:其中Rla、 R2a、 R3a、 R4a、 U和Y具有與上述相同的含義。在式(Ia-l)中，Rla、 R2a、 R3a、 R4a、 U和Y的實施方案可與上文提到的式(I)中R13、 R2a、 R3a、 R4a、 U和Y的實施方案相同。在一類中， R"a和R"各自獨立地為氫原子、卣原子、環-低級烷基、低級烷氧基、 苯基、吡啶基或-N(lT)Rf基團；在另一類中，Rh為曱氧基、乙氧基、1-吡咯烷基或苯基，R^為氫原子、氟原子、氯原子或氰基，且R"為氟原 子、氯原子、甲氧基或環丙基。術語"任何可取代的位置"或"未受限制的可取代的位置"是指在碳、 氮、氧和/或硫原子上具有可取代的氫的位置，在所述位置上氫的置換或 取代在化學上是被允許的，並且所述置換或取代獲得穩定的化合物。根據其中取代基的類型並且根據其鹽的形式，本發明的化合物可具 有它們的立體異構體，如光學異構體、非對映異構體和幾何異構體或互 變異構體，並且本發明的化合物包括所有的這些立體異構體和互變異構體以及它們的混合物。本發明包括本發明化合物的各種結晶、無定形固體、鹽、水合物和 溶劑合物。另外，本發明化合物的前藥也包含在本發明的範圍內。通常，這些 前藥是本發明化合物的官能衍生物，並且它們可以容易地在體內變成所 需化合物。因此，本文所提到的用於治療各種病症的方法時所涉及的術 語"給藥"不僅包括特定化合物的給予，而且包括在給予患者之後可以在 體內變為特定化合物的化合物的給予。選擇和生產適當的前藥衍生物的 一4殳方法例如在Design of Prodrugs, H. Bundgaard編，Elsevier， 1985中描 述，並且其全文作為本申請說明書的一部分,皮參考和引入。這些化合物 的代謝物包括通過在生物環境中裂解本發明的化合物而產生的活性化 合物，並且它們處在本發明的範圍內。式(I)化合物及其鹽和酯的具體實例如下所示N-(l，-[(4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}乙醯胺，N-《r-[(4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}乙醯胺鹽酸鹽，1{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}乙醯胺，1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，6-氨基-r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[笨並二氫吡喃-2,4，-哌口定]_4-酮，]-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}脲，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌 咬]-6-》黃醯胺，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-N-甲基-4-氧代螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-6-磺醯胺，6-溴-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 咬]-4-酮，1 ，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-甲基-lH-吡唑-5-基)氨基]螺 [苯並二氬吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮，1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-乙基-lH-吡唑-5-基)氨基]螺 [苯並二氫吡喃_2,4，-哌啶]-4-酮，1，_[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-嘧啶-2-基-螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-吡啶-3-基-螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌咬]-4-酮，5- {1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙醯胺，6- {1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙醯胺，1，國[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 啶]-6-甲腈，r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-S-基)螺[苯並二氬吡 喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，—[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑巧-基)螺[苯並二氬吡 喃-2,4'-哌啶]-4-酮鈉鹽，r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(l-甲基四唑-5-基)螺[苯並二氳 吡喃-2,4，-p底，定]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(2-甲基四唑-5-基)螺[苯並二氫 p比喃-2,4，-艱口定]陽4-酮，新戊酸(5-{1，-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌。定]-6-基卜2H-四唑-2-基)甲基酯，新戊酸(5-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-咪咬]-6-基)-2H-四唑-l-基)曱基酯，r-[(8-環丙基-4-乙氧基-l，7-二氮雜萘-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基) 螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，_[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4，5-二氫-1,2,4-噁二唑 -3-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氫-lH-l,2，4-三唑 -3-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(千氧基羰基)螺-[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌咬]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(羧基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 p定]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氫-l,3,4-。惡二唑 -2-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-l,2,4-三唑-3-基)-螺[苯並二 氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，3-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4'-口底咬]-6-基)-lH-l ,2,4-三唑-5-曱醯胺，6-(4-乙醯基哌嗪-l-基)-l，-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，6-(4-乙醯基哌嗪-l-基)-l，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二 氳吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]螺 [苯並二氫吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮，3_{ 1 ，_[(1_環丙基_5-甲氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基卜5-氧代-l,2，4-噁二唑-4-基化鈉，1，-[4-(2-羥基乙氧基)-8-曱氧基-2-萘甲醯基]-6-(5-氧代-4,5-二氫 -1,2,4-嗯二唑-3-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[8-曱氧基-4-(lH-四唑-5-基)-2-萘曱醯基]-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基) 螺[苯並二氳吡喃_2,4，-哌啶]-4-酮，3_{ 1 ，-[(8_環丙基_4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}-111-1,2,4-三唑-5-曱醯胺，5_{1，_[(8_環丙基_4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}煙酸，N-(2-氨基-2-氧代乙基)-l，-([l-環丙基-5-(2-羥基乙氧基)異喹啉-7-基〗 羰基}_4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-甲醯胺，5-(1，-{[8-環丙基-4-(2-羥基乙氧基)-1,7-二氮雜萘-2-基]羰基}-4-氧代 螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)煙醯胺，5_{1，_[(1_環丙基_5-甲氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉鹽，3-{1，-[(1-環丙基-5-曱氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氬吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯甲酸，r-(4,8-二曱氧基-2-萘甲醯基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫吡喃 -2,4，誦口底咬]-4陽酮，1 ，一(8_甲氧基_4-嗎啉-4-基-2-萘甲醯基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二 氳吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，r-[(8-曱氧基-4-苯基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，r-[(8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二 氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，r-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-旅t定]-4-酮，r-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氬 吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，r-[(5,8-二氯-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二 氬吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮，1，-[(1,5-二甲氧基異喹啉-7-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-艱i定]-4-酮，1，-[(1-環丙基-5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌，定]-4-酮，5-{1，-[(1-環丙基-5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}四唑-1-基化鈉，1，-{[1-環丙基-5-(2-羥基乙氧基)異喹啉-7-基]羰基卜6-(lH-四唑-5-基) 螺[苯並二氬吡喃—2,4，-哌啶]-4—酮，1，一[(4-環丙基-8-乙氧基異喹啉-6-基)羰基]-6-(m-四唑-5-基)螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4-環丙基-8-曱氧基喹啉-6-基)羰基]-6-(m-四唑-S-基)螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，5-{1，-[(1_環丙基_5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉，5-{ 1 ，-[(8-環丙基-4-曱氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-吡唑-4-基)螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-4-酮，r-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)螺[苯並 二氳吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(l,l-二氧代硫代嗎啉-4-基)螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(3-氧代哌嗪-1-基)螺[苯並二氫 吡喃-2，4，-哌咬]-4-酮，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4H-l,2，4-三唑-3-基氨基)螺[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4-羥基-8-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫 吡喃-2,4'-派咬]-4-酮，1，-[(8-羥基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-。底t定]-4-酮，1- [(8-環丙基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6，-(lH-四唑-S基)螺[哌啶 -4，2，-硫代苯並二氫吡喃]-4，-酮，6'-叔丁基-l-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[哌啶-4,2，-吡喃[2,3-c] 吡啶]-4，(3，H)-酮，5-{1，-[(8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉，2_{1'_[(1_環丙基_5_甲氧基異喹啉_7_基)羰基]_4-氧代-螺[苯並二氫他 喃-2,4'-哌啶]-6-基}異煙酸鈉，2- {1，-[(1-環丙基-5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4'-哌啶]-6-基}異煙酸鈉，4,8-二甲氧基-2-({6-[(曱氧基羰基)氨基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃 -2,4'-哌啶]-r -基}羰基)喹啉鹽酸鹽，2-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}-2-曱基丙酸，和1，-[(l,5-二曱氧基異喹啉-3-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-p底p定]-4-酮。具體地，式(I)的化合物包括1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫p比 喃-2,4，-派。定]-4-酮，新戊酸(5-U，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氬p比 喃-2，4，-哌啶]-6-基卜2H-四唑-2-基)曱基酯，5-{1，-[(8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-。底咬]-6-基}煙酸，1，-(8-曱氧基-4-嗎啉-4-基-2-萘曱醯基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，和1 ，_[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氬 p比喃-2,4'-p底，定]-4-酮。以下描述本發明化合物的製備方法。本發明的式(I)的化合物可根據 以下所述的製備方法製得，或者根據下文給出的實施例和參考例中所示 的方法製得，或者通過本領域技術人員容易理解的方法製得。另外，通 過採用本文所述的程序，本領域普通技術人員可以容易地製備本發明要 求保護的本發明另外的化合物。然而，本發明的式(I)化合物的製備應不 受這些反應實施例的限制。然而，在實施例中所舉例i兌明的化合物不謬皮 認為構成本發明的唯一類別。製備方法根據有機化學領域公知的化學方法，將被適當基團保護的化合物(在下圖中的n)脫保護，然後與式(m)的芳香羧酸或其活性衍生物縮合。formula see original document page 47(其中，Ar表示下式的基團以及R2、 R3、 R4、 W和Y具有與上述相同的含義。)保護基(PG)可以是例如叔丁氧羰基、千氧基羰基或苯曱醯基，並且 還可以是任何其它已知的保護基。對於適當保護基的選擇及其脫保護方 法,例如參見 Protective'Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999)。在上述一系列的反應中，官能團如羥基、氨基、亞胺基和羧基(如 果所述基團沒有參與特定的反應步驟)可被適當地保護起來，並且保護 基在反應步驟後可被除去。對於保護基的引入和除去，請參見上述參考 文獻。根據有機化學領域公知的化學方法，取代基W可以在任何適當的 步驟中轉化為任何其它類型的基團(R"、 R「)。例如，當R1為溴基時，其可轉化為氰基，並且可進一步轉化為四 唑基。可以根據有機化學領域公知的化學方法實現上述轉化反應。式(n)和(m)的化合物可以例如作為商品獲得，或者可以使用已知方 法或已知方法的類似方法製得，或者根據下文給出的實施例和參考例中 所示的方法製得，上述方法任選可組合。式(i)的化合物可經口或非腸道給予，並且在配製成適合於預定的給藥途徑的製劑後，它們可用作例如以下症病的治療劑血管疾病，例如高血壓、心絞痛、心力衰竭、心肌梗塞、中風、跛行、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、視力衰竭、電解質異常和動脈硬化；神經系統疾病， 例如貪食症和糖尿病性神經病變；新陳代謝疾病，例如新陳代謝綜合症、 月巴胖症、糖尿病、胰島素抵抗、高脂血症、高膽固醇血症、高甘油三酯 血症、脂質異常血症、非酒精性脂肪肝病、激素分泌衰竭、痛風和肝脂質沉著症；生殖疾病，例如月經病、性功能障礙；消化道疾病，例如肝 髒病、胰腺炎、膽嚢炎和胃食管返流；呼吸系統疾病，例如匹克威克綜 合徵和睡眠呼吸暫停症候群；由細菌、真菌或寄生蟲引起的感染性疾病； 惡性瘤；以及炎症性疾病，例如關節炎和皮膚潰瘍。以下的"糖尿病相關病症"是與2型糖尿病有關的疾病、病症和病況， 因此可通過使用本發明化合物的療法進行治療、控制或預防(在有些情況 下)(l)高血糖，(2)低葡糖耐量，(3)胰島素抵抗，(4)肥胖症，(5)脂類代謝紊亂，(6)脂質異常血症，(7)高脂血症，(8)高甘 油三酯血症，(9)高膽固醇血症，(IO)低HDL水平，(ll)高LDL 水平，(12)動脈粥樣硬化及其後遺症，(13)血管再狹窄，(14)過 敏性腸症候群，(15)炎症性腸病，包括克羅恩氏病與潰瘍性結腸炎，(16)其它炎症性病況，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖，(19)神經 變性疾病，(20)視網膜病，(21)腎病，(22)神經病，(23)綜合 症X, (24)卵巢雄激素過多症(多嚢卵巢症候群)，以及其它其中胰島 素抵抗成為因素的病症。在綜合症X (還稱作新陳代謝綜合症)中，認 為肥胖症促進了胰島素抵抗、糖尿病、脂質異常血症、高血壓和心血管 風險增加。因此，ACC 1/2抑制劑還可用於治療與這些病況有關的高血 壓。本發明的一個方面提供了治療或預防有需要的受試者中的對 ACC-1或ACC-2調節有應答的病症、疾病或病況的方法，該方法包4舌 對受試者給予治療或預防有效量的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯。本發明的另 一 個方面提供了治療或預防有需要的受試者中的新陳代謝綜合症、脂肪肝、高脂血症、脂質異常血症、非酒精性脂肪肝病、 月巴胖症、糖尿病、貪食症、惡性瘤或感染性疾病的方法，該方法包括對 所述受試者給予治療或預防有效量的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯。本發明的另一個方面提供了治療新陳代謝綜合症、脂肪肝、高脂血 症、肥胖症、糖尿病、貪食症、惡性瘤或感染性疾病的方法，該方法包 括對有需要的受試者給予治療有效量的權利要求1的化合物或其鹽或酯。本發明的另 一 個方面提供了治療或預防有需要的受試者的糖尿病 的方法，該方法包括對所述受試者給予治療或預防有效量的式(I)的化合 物或其可藥用的鹽或酯。本發明的另 一 個方面提供了治療或預防有需要的受試者的肥胖症 的方法，該方法包括對所述受試者給予治療或預防有效量的式(I)的化合 物或其可藥用的鹽或酯。本發明的另 一個方面提供了用於治療或預防有需要的受試者中的選自以下的與月巴胖症相關的病症的方法吃過量(overeating )、狂吃(binge eating)、高血壓、血漿胰島素濃度升高、胰島素^^抗、高脂血症、子宮 內膜癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、腎癌、骨關節炎、梗阻性睡眠呼吸 暫停、心臟病、心臟節奏異常和心率失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、 冠心病、猝死、中風、多嚢卵巢病、顱咽管瘤、新陳代謝綜合症、胰島 素抵抗綜合症、性功能障礙和生殖功能障礙、不育症、性腺機能減退、 多毛症、肥胖症相關性胃食管返流、匹克威克症候群、炎症、脈管系統 的系統性炎症、動脈硬化、高膽固醇血症、高尿酸血症、下背痛、膽嚢 病、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎性腸綜合症、心臟肥大、左心室 肥厚，該方法包括對受試者給予治療或預防有效量的式(I)的化合物或其 可藥用的鹽或酯。本發明的另 一個方面提供了治療或預防有需要的受試者的高脂血 症或脂質異常血症的方法，該方法包括對受試者給予治療或預防有效量 的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯。本發明的另 一 個方面提供了用於有需要的受試者的熱量攝入的方 法，該方法包括對受試者給予治療或預防有效量的式(I)的化合物或其可 藥用的鹽或酯。本發明的另一個方面提供了用於有需要的受試者的減少食物攝入的方法，該方法包括對受試者給予治療或預防有效量的式(I)的 化合物或其可藥用的鹽或酯。本發明的另一個方面提供了用於有需要的 受試者的增加飽腹感的方法，該方法包括對受試者給予治療或預防有效 量的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯。本發明的另 一個方面提供了用 於有需要的受試者的減少食慾的方法，該方法包括對受試者給予治療或 預防有效量的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯。本發明還涉及通過給予與已知可用於治療或預防肥胖症的治療或 預防有效量的其它藥劑結合的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯治療 或預防肥胖症的方法。本發明還涉及通過給予與已知可用於治療或預防糖尿病的治療或 預防有效量的其它藥劑結合的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯治療 或預防糖尿病的方法。本發明還涉及通過給予與已知可用於治療或預防高脂血症或者脂 質異常血症的治療或預防有效量的其它藥劑結合的式(I)的化合物或其 可藥用的鹽或酯治療或預防高脂血症或者脂質異常血症的方法。本發明的另一個方面提供了包括式(I)的化合物或其可藥用的鹽或 酯以及可藥用載體的藥物組合物。本發明的又一 個方面涉及用於藥品的式(I)的化合物或其可藥用的 鹽或酯。本發明的又一個方面涉及式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯製備可用於治療或預防或抑制有需要的受試者中由ACC-1或ACC-2介導的 疾病的藥物的用途。本發明的又一個方面涉及式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯製備 可用於治療或預防有需要的受試者的新陳代謝綜合症、高脂血症、脂質 異常血症、非酒精性脂肪肝病、肥胖症、糖尿病、貪食症、惡性瘤或感 染性疾病的藥物的用途。本發明的又一個方面涉及式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯製備 可用於治療或預防有需要的受試者的肥胖症的藥物的用途。本發明的又一個方面涉及式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯製備 可用於治療或預防有需要的受試者的糖尿病的藥物的用途。本發明的又一個方面涉及式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯製備 可用於治療或預防有需要的受試者的高脂血症或脂質異常血症的藥物的用途。本發明的又一個方面涉及治療有效量的式(I)的化合物或其可藥用 的鹽或酯以及治療有效量的選自以下的藥劑或其可藥用的鹽製備可用 於治療、控制或預防有需要的受試者的肥胖症、糖尿病、糖尿病相關病 症或肥胖症相關病症的藥物的用途胰島素敏化劑、胰島素才莫擬劑、磺醯脲、a-葡糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4(DPP-4或DP-IV)抑制劑、高血 糖素樣肽1 (GLP-1)激動劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、5-羥色胺能藥劑、 P3-腎上腺素能受體激動劑、神經肽Y1拮抗劑、神經肽Y2激動劑、神 經肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素受體(cannabinoid)CB!受體拮 抗劑或反激動劑、黑色素濃集激素受體拮抗劑、黑素皮質激素4受體激 動劑、蛙皮素受體亞型3激動劑、格瑞林(ghrelm)受體拮抗劑、PYY、PYY3-36禾口NK-1 4吉抗劑。本發明的又一個方面涉及治療有效量的式(I)的化合物或其可藥用 的鹽或酯以及治療有效量的選自以下的藥劑或其可藥用的鹽製備用於 治療或預防肥胖症、糖尿病、糖尿病相關病症或肥胖症相關病症的藥物 的用途胰島素敏化劑、胰島素模擬劑、磺醯脲、a-葡糖苷酶抑制劑、 二肽基肽酶4 (DPP-4或DP-IV)抑制劑、高血糖素樣肽1激動劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑、5-羥色胺能藥劑、(33-腎上腺素能受體激動劑、 神經肽Y1拮抗劑、神經肽Y2激動劑、神經肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑 製劑、大麻素受體CB!受體拮抗劑或反激動劑、黑色素濃集激素受體拮 抗劑、黑素皮質激素4受體激動劑、蛙皮素受體亞型3激動劑、格瑞林 受體拮抗劑、PYY、 PYY3—36和NK-1拮抗劑，該藥物包括在一起或分開 的有效量的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯以及有效量的上述藥劑。本發明的又一個方面涉及包含治療有效量的式(I)的化合物或其可 藥用的鹽或酯以及治療有效量的選自以下的藥劑或其可藥用的鹽的產 品胰島素敏化劑、胰島素模擬劑、磺醯脲、a-葡糖苷酶抑制劑、二肽 基肽酶4 (DPP-4或DP-IV)抑制劑、高血糖素樣肽1激動劑、HMG-CoA 還原酶抑制劑、5-羥色胺能藥劑、(33-腎上腺素能受體激動劑、神經肽 Y1拮抗劑、神經肽Y2激動劑、神經肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、 大麻素受體CB!受體拮抗劑或反激動劑、黑素皮質激素4受體激動劑、 黑色素濃集激素受體拮抗劑、蛙皮素受體亞型3激動劑、格瑞林受體拮 抗劑、PYY、 PYY3—36和NK-1拮抗劑，它們作為組合的製劑用於同時、分別或順序地用於肥胖症、糖尿病、糖尿病相關病症或肥胖症相關病症 中。本發明的又 一 個方面涉及治療有效量的式(I)的化合物或其可藥用 的鹽或酯以及治療有效量的至少一種選自以下的藥劑或其可藥用的鹽 或酯或前藥製備可用於治療、控制或預防需要這種治療的受試者的肥胖症、糖尿病、糖尿病相關病症或肥胖症相關病症的藥物的用途辛伐他 汀、美伐他汀、依澤替米貝、阿託伐他汀、西他列汀(sitagliptin)、 二甲 雙胍、西布曲明、奧利司^^、 Qnexa、託吡酯、芬特明、氯沙坦、氯沙 坦+氫氯噻。秦，或選自以下的CB!拮抗劑/反激動劑N-[3-(4-氯苯 基)-2(S)-苯基-l(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟曱基-2-嘧啶氧基)-2-甲基丙醯胺、 N-[(lS,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-l-曱基丙基]-2-曱基-2-([5-(三氟 甲基)吡啶-2-基]氧基}丙醯胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-l-曱基 丙基]-2-(5-三氟曱基-2-吡啶氧基)-2-曱基丙醯胺、3-{l-[雙(4-氯苯基)甲基] 氮雜環丁-3-亞基}-3-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基) 戊基]-氮雜環丁-3-基}-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇、3-((S)-(4-氯苯 基)P-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)-2-羥基-2-曱基丙基]氮雜環丁-l-基)甲基)苄 腈、3-((SH4-氯苯基)(3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環 丁-1-基}曱基)-苄腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2,2-二曱基丙基] 氮雜環丁-l-基)甲基)苄腈、3-((lS)-l-U-[(-S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基) 曱基]氮雜環丁 -3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈、3-[(S)-(4-氯苯 基)(3-KlS)-2-氟-l-[3-氟-5-(4H-l,2,4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基)氮雜 環丁_1_基)甲基]千腈和5-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙 基]氮雜環丁-1-基}甲基)噻吩-3-腈。在本發明化合物的臨床應用中，可根據其預定的給藥途徑向其中添 加可藥用的添加劑以配製各種製劑，並且可給予所述製劑。在藥物組合 物領域中常用的各種添加劑可用在本文中，所述添加劑包括例如明膠、 乳糖、蔗糖、二氧化鈦、澱粉、結晶纖維素、曱基纖維素、羥丙甲基纖 維素、羧甲基纖維素、玉米澱粉、微晶蠟、白礦脂、矽酸鋁酸鎂、無水 磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨醇、脫水山梨糖醇 脂肪酸酯、聚山梨酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚環氧乙烷、硬化蓖麻油、聚 乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、棕櫚油酸、輕質矽酸酐、滑石、植物油、苯 甲醇、阿拉伯樹膠、丙二醇、聚亞烷基二醇、環糊精和羥丙基環糊精。與上述添加劑結合的本發明的化合物可被配製成各種製劑形式，例 如固體製劑，如片劑、膠嚢、粒劑、粉劑和栓劑；和液體製劑，如糖漿 劑、酏劑和注射劑。這些製劑可根據藥物組合物領域中已知的任何方法 製備。液體製劑可以是在使用前將其溶解或懸浮在水或任何其它適當介 質中的形式。尤其是對於注射劑，如果需要，可將製劑溶解或懸浮在生 理鹽水或葡萄糖溶液中，並且可向其中添加緩衝劑和防腐劑。本發明的化合物對於需要使用所述化合物進行治療的動物(包括人) 和其它哺乳動物以及植物是有效的。對於哺乳動物，優選人，他們可為 男性或女性。除人之外的哺乳動物為例如伴侶動物如犬和貓。本發明的 化合物對於犬和貓的肥胖症和肥胖症相關病症也是有效的。任何的普通 醫師、獸醫和臨床醫師可容易地確定使用本發明化合物進行治療的必要 性(如果有的話)。當本發明的化合物用於例如臨床應用時，則其劑量和給藥頻率可根 據患者的性別、年齡、體重和狀況而定，並且根據使用化合物的必要治 療的類型和範圍而定。在經口給藥中，化合物的劑量通常可為每名成人每天0.01到100 mg/kg，優選每名成人每天0.03到1 mg/kg,並且給藥 頻率優選為1次到數次；在非腸道給藥中，劑量可為每名成人每天0.001 到10mg/kg,優選每名成人每天0.001到0.1 mg/kg,更優選每名成人每 天0.01到0.1 mg/kg,並且給藥頻率優選為1次到數次。對於經口給藥， 組合物優選以片劑形式提供，該片劑包含1.0到IOOO毫克的活性成分， 特別是包含l.O、 5.0、 10.0、 15.0、 20.0、 25.0、 50.0、 75.0、 100.0、 150.0、 200.0、 250.0、 300.0、 400.0、 500.0、 600.0、 750.0、 800.0、 900.0和1000.0 毫克的活性成分，根據症狀對待治療患者的劑量進行調整。化合物每天 可糹合予1-4次，優選每天1次或2次。當顯示用本發明的化合物治療或預防肥胖症和/或糖尿病和/或高脂 血症和/或脂質異常血症和/或非酒精性脂肪肝病或其它疾病時，當本發 明的化合物以每千克動物體重約0.1毫克到約100毫克的日劑量給予， 優選以單一 日劑量或每天分2-6次的分劑量給予，或者以持續釋放形式 給予時，通常獲得令人滿意的結果。對於大多數的哺乳動物，總的曰劑 量為約1.0毫克到約1000毫克，優選約1毫克到約50毫克。在70 kg 的成年男性中，總的日劑量通常為約7毫克到約350毫克。該劑量給藥 方法可進行調節以提供最佳的治療應答。普通的醫師、獸醫和臨床醫師可容易地確定為治療、預防、抑制、 延遲或停止預定疾病所必需的藥物化合物的有效劑量，並且可容易地使 用所述化合物治療患病的患者。所述製劑可包含佔製劑1.0到100wt%,優選1.0到60wty。的本發明的化合物。所述製劑可包含任何其它的治療有效的化合物。在它們的應用中，本發明的化合物可與任何其它可用於治療例如以下病症的治療劑組合血管疾病，如高血壓、心絞痛、心力衰竭、心肌 梗塞、中風、跛行、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、碎見力衰竭、電 解質異常和動脈硬化；神經系統疾病，如貪食症和糖尿病性神經病變； 新陳代謝疾病，如新陳代謝綜合症、肥胖症、糖尿病、前驅糖尿病、胰 島素4氐抗、高脂血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、脂質異常血症、 非酒精性脂肪肝病、激素分泌衰竭、痛風和肝脂質沉著症；生殖疾病， 如月經病和性功能障礙；消化道疾病，如肝臟功能障礙、胰腺炎、膽嚢 炎和胃食管返流；呼吸系統疾病，如匹克威克症候群和睡眠呼吸暫停綜 合徵；由細菌、真菌或寄生蟲引起的感染性疾病；惡性瘤；和炎症性疾 病如關節炎和皮膚潰瘍。待組合的各成分在治療期間可同時或不同時給 予，作為單一製劑或作為不同製劑給予。因此，本發明應該被解釋為其 包括同時或不同時的全部給藥方式，並且本發明中的給予方式應作如此 解釋。本發明的化合物與其它可用於上述病症的治療劑的組合範圍原則所述組合不僅包括本發明的化合物和一種其它活性物質的組合物， 而且包括本發明的化合物和兩種或多種其它活性物質的組合物。有許多 種本發明的化合物與 一 種、兩種或多種選自用於上述病症的治療劑中的 活性物質的組合的例子。例如，對於新陳代謝症候群的治療、管理和預 防，本發明的化合物與一種、兩種或多種選自降血脂藥、降脂藥和抗糖 尿病藥的組合是有用的。特別地，除了含有抗糖尿病藥和/或降血脂藥或 降脂藥，還含有抗肥胖症藥劑和抗高血壓藥劑的組合物，可對新陳代謝 綜合症的治療、管理與預防表現出協同效應。可與本發明的化合物組合的藥劑為例如ACAT抑制劑、oc-阻斷劑、 搭糖還原酶抑制劑、a-澱粉酶抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管 緊張素受體拮抗劑、陰離子交換樹脂、減食慾劑、抗氧化劑、抗血小板 劑、(3-阻斷劑、雙胍類藥、鈣拮抗劑、CB1受體反激動劑/拮抗劑、CETP抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、DGAT抑制劑、DP-IV抑制劑、利尿劑、 二十碳五烯酸、內皮肽拮抗劑、FLAP抑制劑、FXR調節劑、；格瑞林拮 抗劑、GLP-1激動劑、GLP-1促分泌劑、高血糖素拮抗劑、葡糖激酶活 化劑、糖皮質激素受體配體、a-葡糖苷酶抑制劑、GPAT抑制劑、組胺 -H3受體配體、HMG-CoA還原酶抑制劑、HSD抑制劑、胰島素與胰島 素衝莫擬劑、激酶抑制劑如VEGF抑制劑和PDGF抑制劑、瘦素、脂肪酶 抑制劑、5-LO抑制劑、LXR配體、黑素皮質激素激動劑、MCH拮抗劑、 MTTP抑制劑、食名夂肽拮抗劑、阿片樣物質拮抗劑、神經肽Y拮抗劑、 煙酸激動劑、PPAR配體、PTP-1B抑制劑、SCD-1抑制劑、血清素轉運 蛋白抑制劑、SGLT抑制劑、SUR配體、甲狀腺激素激動劑、UCP活化 劑、VPAC受體激動劑。更具體地，可與本發明的化合物組合作為不同或相同藥物組合物的 其它活性成分的例子如下所示，然而，其不對本發明構成限制。(a)抗糖尿病藥物或藥劑，例如，(l)格列萘類(例如環格列酮、達格 列酮、恩格列酮、伊沙格列酮(MCC-555)、吡格列酮、羅格列酮、曲格 列酮、圖拉裡克(tularik) 、 BRL49653、 CLX-0921、 5隱BTZD),和PPAR-y 激動劑，如GW-0207、 LG-100641和LY-300512; (2)雙胍類，如丁福明、 二甲雙胍和苯乙雙胍；(3)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；(4)磺 醯脲類，長口醋石黃己脲、氯石黃丙脲(chlorpropamide)、氯石黃丙脲(diabinese)、 格列本脲、格列吡溱、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列戊脲、格 列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲；(5)氯茴苯酸類，如瑞格列 奈、那格列奈等等；(6)a-葡糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖、脂解素、卡格 列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、薩波司汀 (salbostatin)、 CKD-711、 MDL-25,637、 MDL-73,945和MOR14; (7)a-澱粉酶抑制劑，如澱粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)和Al-3688; (8)胰島素 促泌劑，如利諾格列、A-4166等等；(9)脂肪酸氧化抑制劑，如氯莫克 舍和乙莫克舍；(10)oc-2拮抗劑，如咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪 唑克生、衣羅杉(earoxan)和氟洛克生；(1 l)胰島素和胰島素衝莫擬劑，如 biota、 LP-100、諾和銳(novarapid)、地特胰島素(insulin detemir)、賴脯 胰島素、甘精胰島素(insulin glargine)、胰島素鋅混懸液(長效的和超長效 的)、Lys畫Pro胰島素、GLP陽l(73畫7)(msulmtropm)和GLP-l(7-36)-NH2; (12) 非p塞唑烷二酮類，如JT-501、法格列酮(farglitazar)(GW-2570/GI-262579)和莫格他唑(muraglitazar); PPAR a/S激動劑，如莫4各他哇和在US 6,414,002 中公開的化合物；(13)PPAR-a/y雙重激動劑，如 MK-0767/KRP-297 、 CLX-0940 、 GW-1536、 GW-1929、 GW-243 3 、 L-796449 、 LR-90和SB219994;(14)其它胰島素敏化劑；(15)VPAC2受體激動劑；(16) 葡糖激酶活化劑；和(17)DPP-4抑制劑，如西他列汀(JanuviaTM)、異亮氨 酸噻唑烷(thiazolidide ) (P32/98) ; NVP-DPP-728 ; 維格歹寸汀 (vildagliptin)(LAF 237); P93/01;丹格列汀(denagliptin)(GSK 823093)、 SYR322、 RO 0730699、 TA-6666和薩格列汀(saxagliptin)(BMS 477118);(b)降脂劑，例如(l)膽汁酸多價螯合劑，如考來烯胺、考來維侖 (colesevelam)、考來替泊、交聯右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物、 Colestid⑧、LoCholest⑧和Questmn⑧等等；(2)HMG-CoA還原酶抑制劑， 如阿託伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、 雷罰他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀、ZD-4522,等等；(3)HMG-CoA合 成酶抑制劑；(4)膽固醇吸收抑制劑如司坦醇(stanol)酯、卩-谷甾醇，植物 甾醇苷如替奎安，和氮雜環丁酮如依澤替米貝；(5)醯基輔酶A膽固醇醯 基轉移酶(ACAT)抑制劑，如阿伐麥布(avasimibe)、埃佛麥布(eflucimibe)、 KY505和SMP797,等等；(6)CETP抑制劑，如JTT705 、託徹普 (torcetrapib)、 CP532632、 BAY63畫2149、 SC591和SC795,等等；(7)鯊 烯合成酶抑制劑；(8)抗氧化劑如普羅布考；(9)PPAR-a激動劑，如千氯 貝特(beclofibrate)、苯扎貝特、環丙貝特、氯貝丁酯、依託貝特、非諾 貝特、結卡賓(gemcabene)、吉非貝齊和其它苯氧酸(fibric acid )衍生物， 如 GW7647、 BM170744、 LY518674、 Atromid⑧、Lopid⑧和Tricor⑧、 以及在WO 97/36579中記載的化合物，等等；(10)FXR受體調節劑，如 GW4064、 SR103912,等等；(ll)LXR受體配體，如GW3965、 T9013137、 和XTC0179628,等等；(12)脂蛋白合成抑制劑，如煙酸；(13)血管緊 張肽原酶/血管緊張素系統抑制劑；(14)PPAR-5部分激動劑；(15)膽汁 酸再吸收抑制劑，如BARI1453、 SC435、 PHA384640、 S8921 、 AZD7706, 等等；(16)PPAR-5激動劑，如GW501516、 GW590735和在W097/28149 中描述的化合物，等等；(17)甘油三酯合成抑制劑；(18)微粒體甘油三酯 轉運蛋白(MTTP)抑制劑，如英普他派(mplitapide)、LAB687和CP346086; (19)轉錄調節劑；(20)角鯊烯環氧酶抑制劑；(21)低密度脂蛋白(LDL)受 體誘導劑；(22)血小板聚集抑制劑；(23)5-LO或FLAP抑制劑；和(24)煙酸受體激動劑；和(C)抗高血壓藥，例如(l)利尿劑，如噻。秦類，包括氯P塞酮、氯噻。秦、雙氯非那胺、氫氟噻溱、吲達帕胺和氫氯噻喚；髓袢利尿劑，如布美他 尼、依他尼酸、呋喃苯胺酸和託拉塞米(torsemide);瀦鉀利尿藥，如阿 米洛利、氨苯蝶啶；醛甾酮拮抗劑，如螺內酯和依普利酮(epirenone), 等等；(2)J3-腎上腺素能阻斷劑，如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝 凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司 洛爾、茚諾洛爾、美託洛爾(metaprolol)、納多洛爾、奈必洛爾、噴布洛 爾、吲咮洛爾、萘異丙促胺、索他洛爾、特他洛爾、替利洛爾和噻嗎洛爾，等等；(3)鈣通道阻斷劑，如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、千普地爾、西尼地平(cinaldipme)、氯維地平、地爾硫 革、依福地平、非洛i也平、戈洛帕米、伊i立地平、拉西地平、來米地平、 樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼 群地平、馬尼地平、普拉地平和維拉帕米，等等；(4)血管緊張肽轉化酶 (ACE)抑制劑，如貝那普利、卡託普利、西拉普利、地拉普利、依那普 利、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、 雷米普利、培哚普利、培哚普利(perindropril)、全尼普利(quanipril)、螺 普利、替莫普利(tenocapril)、群多普利和佐芬普利，等等；(5)中性肽鏈 內切酶抑制劑，如奧馬曲4i(omapatrilat)、 i欠沙曲(cadoxatril)、依卡曲爾、 fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、 EIMCBO,等等；(6)內皮肽拮抗劑，如 波生坦、替唑生坦、A308165和YM62899,等等；(7)血管擴張劑，如 肼屈。秦、可樂定、米諾地爾和煙醇；(8)血管緊張素II受體拮抗劑，如坎 地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、氯沙坦+氫氯謹>秦、普拉沙 坦(pratosartan)、 ^也索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、EXP-3137、 FI6828K和 RNH6270,等等；(9)a/|3-腎上腺素能阻斷劑，如尼普地洛、阿羅洛爾 (arotinolol)和氨磺洛爾(amosulalol); (lO)al阻斷劑，如特拉峻。秦、烏拉 地爾、哌唑。秦、布那唑嗪、曲馬唑。秦、多沙唑。秦、萘咪地爾、卩引哚咪胺、 WHIP 164和XEN010; (U)a2激動劑，如洛非西定、噻美尼定 (tiamenidme)、莫索尼定、利美尼定和胍那千(guanobenz); (12)醛甾酮抑 製劑；和(d)抗糖尿病藥物，例如(l)5HT(5-羥色胺)轉運蛋白抑制劑，如帕羅 西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林和丙米嗪；(2)NE(去甲腎上腺素)轉運蛋白抑制劑，如GW320659、戴司拉明(despiramine)、他舒 普侖、諾米芬辛(nomifensine),等等；(3)CB-1(大麻素-1受體)拮抗劑/反 激動劑，如利莫那班(Sanofi Synthelabo)、 SR-147778(Sanofi Synthelabo)、 BAY65-2520(Bayer)、 SLV319(Solvey);以及在USP 5,532,237、 4,973,587、 5,013，837、 5，081,122、 5,112,820、 5，292,736、 5,624,941、 6,028,084、 W096/33159、 W098/33765、 W098/43636、 W098/43635、 WO0固120、 WO01/96330、 W098/31227、 W098/41519、 WO98/37061、 WO00/10967、 WO00/10968、 WO97/29079、 WO99/02499、 WO01/58869、 WO02/076949、 WOO 1/64632、 WOO 1/64633、 WOO 1/64634、 WO03/006007、 WO03/007887、 WO04/048317、 WO05/000809和EPO NO. EP-658546、 EP656354、 EP576357中公開的化合物；(4)格瑞林拮抗劑，如在WO01/87335、 WO02/08250中公開的那些；(5)H3(組胺H3)拮抗劑/反激動劑，如氨碸 拉。泰(thioperamide)、 3-(lH-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、 clobe叩ropit、 iodophenpropit、 imoproxifan、 GT2394(Gliatech)、 A331440、 和在W002/15905中公開的那些、0-[3-(lH-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯 (Kiec國Kononowicz, K.等人，Pharmazie, 55:349-355(2000))、含有派咬的組 胺H3-受體拮抗劑(Lazewska, D.等人，Pharmazie, 56:927-932(2001))、 二 苯曱酮衍生物和相關化合物(Sasse, A.等人，Arch. Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001))、 取代的N-苯基氨基甲酸酯 (Reidemeister, S.等人，Pharmazie, 55:83-86(2000))、和普羅昔番(proxifan) 衍生物(Sasse, A.等人,J. Med. Chem., 43:3335-3343(2000)); (6)黑色素濃 集激素-1 受體(MCH1R)拮抗劑，如T-226296(Takeda)、 SNP-7941 (Synaptic),和在WO01/82925、 WO01/87834、 WO02/051809、 WO02/06245、 WO02/076929、 WO02/076947、 WO02/04433、 WO02/51809、 WO02/083134 、 WO02/094799 、 WO03/004027 、以及日本專利申請 JP13226269、 JP2004-139909中公開的那些；。)MCH2R(黑色素濃集激素 2R)激動劑/拮抗劑；(8)NPY1(神經肽Y Yl)拮抗劑，如BIBP3226、 2_[1_(5-氯-3-異丙氧基羰基氨基苯基)乙基氨基]-6-[2-(5-乙基-4-甲基-1,3-p塞哇-2-基)乙基]-4-嗎啉代吡咬、BIB03304、 LY-357897、 CP-671906、 GI-264879A , 和在USP 6,001,836 、 WO96/14307 、 WO01/23387 、 WO99/51600、 WO01/85690、 WO01/85098、 WO01/85173和WO01/89528 中公開的那些；(9)NPY5(神經肽Y Y5)拮抗劑，如L-152，804、GW-569180A、 GW-594884A、 GW-587081X、 GW陽548118X、 FR235,208、 FR隱226928、 FR240662、 FR252384、 1229U91、 GI-264879A、 CGP71683A、 LY-377897、 LY366377、 PD-160170、 SR-120562A、 SR-120819A、 JCF畫104、 H409/22,和在USP 6，057,335、6,043,246、6,140,354、6,166,038、6,180,653、 6,191,160、 6,258,837、 6,313,298、 6,337,332、 6,329,395、 6,340,683、 6,326,375、 6,329,395、 6,337,332、 6,335,345、 6,388,077、 6,462,053、 6,649,624 、 6,723,847 、 EPO EP-01010691 、 EP-01044970 、 PCT W097/19682、 WO97/20820、 WO97/20821、 WO97/20822、 WO97/20823、 WO98/27063 、 WO00/107409 、 WO00/185714 、 WO00/185730 、 WO00/64880、 WO00/68197、 WO00/69849、 WO01顏20、 WO01/14376、 WO01/85714、 W001/85730、 WO01/07409、 WO01/02379、 WO01/23388、 WO01/23389、 WO01/44201、 WO01/62737、 WO01/62738、 WO01顏20、 WO02/20488、 WO02/22592、 WO02/48152、 WO02/49648、 WO02/094789、 WO02/094825 、 WO03/014083 、 WO03/10191 、 WO03/092889 、 WO2004/002986、 WO2004/031175，以及Norman等人，J. Med. Chem., 43:4288-4312(2000)中公開的那些；(IO)瘦素，如重組人瘦素(PEG-OB， Hoffman La Roche),和重組曱硫氨醯基人瘦素(Amgen); (1 l)瘦素衍生物， 如在UPS 5,552,524、 5,552,523、 5,552,522、 5,521,283、 PCT W〇96/23513、 W096/23514、 W096/23515、 W096/23516、 W096/23517、 W096/23518、 W096/23519和WO96/23520中公開的那些；(12)阿片樣物質拮抗劑， 如納美芬(Revex⑧)、3-曱氧基納曲酮、納洛酮、納曲酮、和在WO00/21509 中公開的化合物；(13)增食慾素拮抗劑，如SB-334867-A,和在 WO01/96302、 WO01/68609、 WO02/51232、 WO02/51838和WO03/023561 中7>開的化合物；(14)BRS3(蛙皮素受體亞型3)激動劑，如[D-Phe6、 P-Alall、 Phel3、 Nlel4]Bn(6-14)和[D-Phe6、 Phel3]Bn(6-13)丙醯胺，和在 Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461-75)中公開的那些化合物；(15)CCK-A(縮膽 嚢肽-A)激動劑，如AR-R15849、 GI181771 、 JMV-180、 A-71378、 A畫71623、 SR146131，和在USP 5,739,106中公開的化合物；(16)CNTF(睫狀神經營 養因子)如GI-181771(Glaxo-SmithKlme)、 SR146131(Sanofi Synthelabo)、 butabindide和PD170292以及PD149164(Pfizer); (17)CNTF衍生物，如 阿索開(axokine)(Regeneron), 和在WO94/09134 、 W098/22128和 W099/43813中公開的化合物；(18)GHS(生長激素促分泌劑受體)激動劑，如NN703、海沙瑞林(hexarelin)、 MK-0677、 SM-130686、 CP-424,391、 L-692,429、 L-163,255 ，和在USP 5,536,716、 6,358,951 、 USP申請 2002/049196、 2002/022637、 WO01/56592和WO02/32888中/>開的化合 物；(19)5HT2c(5-羥色胺受體2c)激動劑，如BVT933、 DPCA37215、 IK264、 PNU22394、 WAY161503、 R-1065、 YM348,和在USP 3,914,250、 WO02/36596、 WO02/48124、 WO02/10169、 WO01/66548、 WO02/44152、 WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公開的化合物；(20)Mc3r(黑 素皮質激素-3受體)激動劑；(21)Mc4r(黑素皮質激素-4受體)激動劑，如 CHIR86036(Chiron) 、 ME-10142和ME-10145(Melacure) 、 PT-141和 PT-14(Palatin),和在USP 6,410,548、 6,294,534、 6,350,760、 6,458,790、 6,472,398、 6,376,509以及6,818,658、 USP申請US2002/0137664、 US2003/0236262 、 US2004/009751 、 US2004/0092501 、 WO99/64002 、 WO0(V74679、 WO01/991752、 WO01/74844、 WO01〃0708、 WO01/70337、 WO01/91752 、 WO02/059095 、 WO02/059107 、 WO02/059108 、 WO02/059117、 WO02/12166、 WO02/11715、 WO02/12178、 WO02A5909、 WO02/068387 、 WO02/068388 、 WO02/067869 、 WO03/007949 、 WO03/009847 、 WO04/024720 、 WO04簡716 、 WO04/078717 、 WO04/087159、 WO04/089307和WO05/009950中^^開的^:合物；(22) 單胺再攝取抑制劑，如西布曲明(Meridia⑧/Reductil⑧)及其鹽，以及在 USP 4,746,680 、 4,806,570 、 5,436,272 、 USP公開2002/0006964 、 WO01/27068和WO01/62341中公開的化合物；(23)5-羥色胺再攝取抑制 劑，如右芬氟拉明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林，和在USP 6,365,633、 WO01/27060、 WO01/162341中公開的化合物；(24)GLP-I(胰高血糖素 樣肽-1)激動劑；(25)託吡酯(Topimax⑧);(26)Phyt叩harm化合物 57(CP644,673); (27)ACC2(乙醯輔酶A羧化酶-2)抑制劑；(28)卩3 (卩-腎 上素能受體-3)激動劑，如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、 CL隱316、 243 、 SB418790 、 BRL-37344 、 L-796568 、 BMS-196085 、 BRL匿3 513 5A 、 CGP12177A 、 BTA-243 、 GW4273 53 、曲卡君、Zeneca D7114 、 SR59119A,和在USP申請5,705,515、 USP 5,451,677、 W094/18161、 W095/29159、 W097/46556、 WO98/04526、 W098/32753、 WO01/74782 和WO02/32897中公開的化合物；(29)DGAT1(甘油二酯醯基轉移酶-1) 抑制劑；(30)DGAT2(甘油二酯醯基轉移酶-2)抑制劑；(31)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑，如淺藍菌素、C75; (32)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，如茶石鹹、 己酮可可鹼、扎普司特、西地那非(sildenafil)、氨力農、米力農、西洛 醯胺、咯利普蘭和西洛司特(cilomilast); (33)曱狀腺激素-P激動劑，如 KB陽2611(KaroBioBMS), 和在 WO02/15845 和日本專利申請 JP2000256190中公開的化合物；(34)UCP-1(未結合蛋白-1)、 2和3活化 劑，如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-l-丙烯基] 苯甲酸(TTNPB)、維生素A酸，和在WO99/00123中7>開的>[匕合物；(35) 醯基-雌激素，如在del Mar-Grasa, M.等人，Obesity Research, 9:202-209(2001)中公開的油醯基-雌酮；(36)糖皮質激素拮抗劑； (37)11卩HSD-l(ll-卩-羥基類固醇脫氫酶1型)抑制劑，如BVT3498、 BVT2733 , 和在WO01/90091 、 WO01/90090 、 WO01/90092 、 USP 6,730,690、 USP申請2004/0133011中公開的化合物；(38)SCD-1(硬脂醯 基-CoA脫氫酶-l)抑制劑；(39)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，如異亮氨 酸p塞唑烷、纈氨酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、 NVP-DPP728、 LAF237、 P93/01、 TSL225、 TMC-2A/2B/2C、 FE999011、 P9310/K364、 VIP0177、 SDZ274-444，和在USP 6,699,871 、 WO03/004498 、 WO03/004496 、 EP125 8476 、 WO02/083128、 WO02/062764 、 WO03/000250 、 WO03/002530 、 WO03/002531 、 WO03/002553 、 WO03/002593 、 WO03/000180 和 WO03/000181中公開的化合物；(40)脂肪酶抑制劑，如奧利司他 (tetrahydro lipstatin )(奧利司他/Xenical )、 Triton WR1339、 RHC80267、 泥泊司他汀(lipstatin)、茶皂素(teasaponin) 、 二乙基傘形基(diethyl umbelliferyl)石粦酸酯、FL-386、 WAY-121898、 Bay-N畫3176、纈氨內酯 (valilactone)、愛司拉新(estemcin)、厄比內酉旨(ebdactone)A、厄比內酉旨 B、 RHC80267,和在WO01/77094、 USP 4,598,089、 4,452,813、 5,512,565、 5,391,571、 5,602,151、 4,405,644、 4,189,438和4,242，453中公開的化合 物；(41)脂肪酸轉運蛋白抑制劑；(42)二羧酸酯轉運蛋白抑制劑；(43)葡 萄糖轉運蛋白抑制劑；(44)磷酸酯轉運蛋白抑制劑；(45)黑素皮質激素激 動劑，如美拉諾坦(melanotan )11,和在WO99/64002和WO00/746799 中描述的化合物；(46)黑色素濃集激素拮抗劑，如在WO01/21577和 WO01/21169中公開的化合物；(47)甘丙肽(galamn)拮抗劑；(48)CCK 激動劑；(49)促腎上腺皮質激素釋放激素激動劑；和(50)磷酸二酯酶 -3B(PDE3B)抑制劑；(51)5HT-2激動劑；(52)組胺受體-3(H3)調節劑；(53)P-羥基類固醇脫氫酶-l抑制劑(p-HSD-l);(54)抗肥胖症5-羥色胺能藥 物，如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(55)肽YY、 PYY 3-36、 肽YY類似物、書t生物和片斷，如BIM-43073D、BIM-43004C(Olitvak, D.A. 等人，Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48(1999)),和在US 5,026,685 、 US 5,604,203、 US 5,574,010、 US 5,696,093、 US 5,936,092、 US 6,046,162、 US 6,046,167、 US、 6,093,692、 US 6,225,445、 U.S. 5,604,203、 US 4,002,531、 US 4,179,337、 US 5,122,614、 US 5,349,052、 US 5,552,520、 US 6,127,355、 WO 95/06058、 WO 98/32466、 WO 03/026591 、 WO 03/057235、 WO 03/027637和WO 2004/066966中乂>開的化合物，所述文 獻作為參考一皮併入本文；(56)神經肽Y2(NPY2)受體激動劑，如NPY3-36、 N 乙醯基 [Leu(28,31)]NPY24-36 、 TASP-V 、 和環 -(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]曙(25-36)陽pNPY; (57)神經肽Y4(NPY4)激動劑， 如在Batterham等人，J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992(2003)中所 述的胰腺肽(PP),和其它Y4激動劑，如1229U91;(58)環-加氧酶-2抑制 劑，如依他昔布、塞來昔布、伐地昔布、帕萊昔布、魯米昔布、BMS347070、 泰來昔布、或JTE522、 ABT963、 CS502和GW406381,及其可藥用的 鹽；(59)阿米雷司；(60)amphechloral; (61)苯丙胺；(62)千非他明；(63) 對氯苯丁胺；(64)氯千雷司；(65)氯福雷司；(66)氯氨雷司；(67)氯特胺； (68)cyclexedrine; (69)右旋苯異丙胺；(70)diphemethoxidine; (71)N-乙基 苯丙胺；(72)芬布酯；(73)非尼雷司；(74)芬普雷司；(75)氟多雷司；(76) 氟氨雷司；(77)糠基曱基苯丙胺；(78)左苯丙胺；(79)左法哌酯；(80)美 芬雷司；(81)甲胺苯丙酮；(82)脫氧麻黃鹼；(83)去甲偽麻黃鹼；(84)噴 託雷司；(85)苯甲曲秦；(86)芬美曲秦；(87)匹西雷司；(88)唑尼沙胺， 和(89)神經激肽-l受體拮抗劑(NK-I拮抗劑)，例如，在以下文獻中7>開 的化合物U.S.專利5,162,339、 5,232,929、 5,242,930、 5,373,003、 5,387,595、 5,459,270、 5,494,926、 5,496,833禾口 5,637,699; PCT國際專 利公開WO 90/05525、 90/05729、 91/09844、 91/18899、 92/01688、 92/06079、 92/12151、 92/15585、 92/17449、 92/20661 、 92/20676、 92/21677、 92/22569、 93/00330、 93/00331、 93/01159、 93/01165、 93/01169、 93/01170、 93/06099、 93/09116、 93/10073、 93/14084、 93/14113、 93/18023、 93/19064、 93/21155、 93/21181、 93/23380、 93/24465、 94/00440、 94/01402、 94/02461、 94/02595、 94/03429、 94/03445、 94/04494、 94/04496、 94/05625、 94/07843、 94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07卯8、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、 97/19942、 97/21702和97/49710;和90)Qnexa。本發明的藥劑可與非藥物療法如運動療法、々欠食療法以及放射療法 組合4吏用。本發明的化合物和組合在一起的組合物有效用於治療和預防糖尿 病。如本文中使用的術語"糖尿病"包括胰島素依賴型糖尿病(即，又名 IDDM, 1型糖尿病)和胰島素非依賴性糖尿病(即，又名NIDDM, 2型糖 尿病)。糖尿病的特徵在於空腹血糖水平大於或等於126 mg/dl。糖尿病受試 者具有的空腹血糖水平大於或等於126mg/dl。前驅糖尿病的特徵在於大 於或等於110mg/dl且小於126mg/dl的變弱的空腹血糖(FPG)水平；或者 變弱的葡糖耐量；或胰島素抵抗。前驅糖尿病受試者是這樣的受試者， 其具有變弱的空腹葡萄糖(大於或等於110 mg/dl且小於126mg/dl的空腹 血糖(FPG)水平)；或變弱的葡糖耐量(2小時血漿葡萄糖水平^140mg/dl 和〈200mg/dl);或胰島素抵抗，導致發展成糖尿病的風險增加。本發明的化合物和組合物可用於治療1型糖尿病與2型糖尿病。所 述化合物和組合物特別可用於治療2型糖尿病。本發明的化合物與組合 物特別可用於治療和/或預防前驅糖尿病。另外，本發明的化合物與組合 物特別可用於治療和/或預防妊娠糖尿病。糖尿病的治療是指給予本發明的化合物或組合以治療糖尿病受試 者。糖尿病治療的一種結果是降低增加的血漿葡萄糖濃度。糖尿病治療 的另 一 個結果是降低增加的胰島素濃度。糖尿病治療的另 一個結果是降 低增加的血液甘油三酯濃度。糖尿病治療的另 一 個結果是增加胰島素靈 敏性。糖尿病治療的另 一個結果可增強患有葡萄糖不耐性受試者中的葡糖耐受性。糖尿病治療的另一個結果是降低胰島素抵抗。糖尿病治療的 另 一個結果是降低血漿胰島素水平。糖尿病治療的另 一個結果是改善特別是2型糖尿病中的低糖(glycemic)控制。治療的又一個結果是增加肝臟 胰島素靈敏性。糖尿病，特別是與肥胖症有關的糖尿病的預防，是指給予本發明的 組合物或組合以預防或治療有需要的受試者中糖尿病的發病。需要預防 糖尿病的受試者為前驅糖尿病受試者。如本文中使用的術語"高血壓"包括特發性或原發性高血壓，其中病 因未知或者其中高血壓的起因大於一種，如在心臟和血管兩方面的改變 所引起的；和其中病因已知的繼發性高血壓。繼發性高血壓的病因包括 但不限於肥胖症；腎病；激素病；某些藥物的使用，如口服避孕藥、皮 質類固醇、環孢子菌素等的使用。術語"高血壓"包括其中收縮壓和舒張 壓水平都升高的高血壓，和單獨的收縮期高血壓(其中僅收縮壓增高到 大於或等於140 mm Hg，而舒張壓低於90 mm Hg )。治療的一種結果 是降低高血壓受試者的血壓。脂質異常血症或脂類代謝病症包括多種以一種或多種脂質(即膽固 醇與甘油三酯)、和/或載脂蛋白(即載脂蛋白A、 B、 C與E)、和/或脂蛋 白(即由脂質與允許脂質在血液中循環的載脂蛋白如LDL、VLDL與DDL 形成的大分子複合物)的濃度異常為特徵的病況。脂質異常血症包括致動 脈粥樣化脂質異常血症。高脂血症與脂質、LDL與VLDL膽固醇和/或 甘油三酯的濃度異常高有關。脂質異常血症(包括高脂血症)治療的一 種結果是降低增加的LDL膽固醇濃度。治療'的另一種結果是增加HDL 膽固醇的低濃度。治療的另 一種結果是降低極低密度脂蛋白(VLDL)和/ 或低密度LDL。術語"新陳代謝綜合症"，又名綜合症X，在the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-III). E.S. Ford等人，JAMA, vol. 287 (3)， Jan. 16, 2002, pp 356-359中定義。簡 短地講，如果某人具有以下三種或多種症狀則認為其患有新陳代謝綜合 症腹部肥胖、高甘油三酯血症、低HDL膽固醇、高血壓和高的空腹 血糖。這些標準以ATP-III進4亍定義。如本文中使用的術語"肥胖症"是一種存在過量體脂肪的病況，並且包括內臟肥胖症。肥胖症的工作定義基於體重指數(BMI),其以每平方米體重(kg/m2計算。"肥胖症"是指非健康受試者具有的體重指數(BMI) 大於或等於30kg/n^的病況，或者是指患至少一種共患疾病的受試者具 有的BMI大於或等於27kg/m2的病況。"肥胖受試者"是體重指數(BMI) 大於或等於30 kg/m2的非健康受試者，或者是指BMI大於或等於27 kg/m2的患至少一種共患疾病的受試者。"處在肥胖症風險下的受試者" 是BMI為25 kg/m2到小於30 kg/m2的非健康受試者，或BMI為25 kg/m2 到小於27 kg/m2的患至少 一種共患疾病的受試者。與肥胖症有關的高風險在亞洲比在歐洲和美洲在較低體重指數 (BMI)更多發生。在亞洲國家，包括日本，"肥胖症"是指患至少一種由 肥胖症誘導的或與肥胖症有關的共患疾病(其要求體重減輕或者其通過 體重減輕得以改善)的受試者具有的BMI大於或等於25 kg/m2的病症。 在亞太地區，"處在肥胖症風險下的受試者"是BMI大於23 kg/n^到小於 25 kg/m2的受試者。如本文中使用的，術語"月巴胖症"包括以上全部月巴胖症的定義。由肥胖症誘導的或與肥胖症有關的共患疾病包括但不限於糖尿病、 葡糖耐量變弱、胰島素抵抗綜合症、脂質異常血症、高血壓、血尿酸過 多、痛風、冠狀動脈病、心肌梗死、心絞痛、睡眠呼吸暫停症候群、匹 克威克症候群、脂肪肝；腦梗死、腦血栓形成、暫時性缺血性發作、整 形外科疾病、關節炎變形性骨炎、腰痛、月經病和不育症。特別地，共 患疾病包括高血壓、高脂血症、脂質異常血症、葡萄糖不耐性、心血 管疾病、睡眠呼吸暫停、糖尿病和其它肥胖症相關疾病。月巴胖症和肥胖症相關病症的治療是指給予本發明的化合物或組合 以降低或維持肥胖受試者的體重。治療的 一種結果可以是相對於給予本 發明的化合物或組合之前不久的肥胖受試者的體重降低肥胖受試者的 體重。治療的另一個結果可以是降低體脂肪，包括降低內臟體脂肪。治 療的另 一個結果可以是預防體重增加。治療的另 一個結果可以是防止體 重由於先前飲食、運動或藥物療法所致的減輕的恢復。治療的另一個結 果可以是降低肥胖症相關疾病的發生和/或嚴重程度。治療可適當地引起 受試者的食物或熱量攝入減少，包括總的食物攝入減少，或飲食中的特 定組分如碳水化合物或脂肪的攝入減少；和/或抑制營養吸收；和/或抑 制代謝速率的降低。治療還可引起代謝速率的改變，如代謝速率增加，而非或者另外抑制代謝速率的降低；和/或使得通常由於體重減輕所致的 新陳代謝抗力最小化。肥胖症和肥胖症相關病症的預防是指給予本發明的化合物或組合 以降低或維持處在肥胖症風險下的受試者的體重。預防的 一種結果可以 是相對於在給予本發明的化合物或組合之前不久的處在肥胖症風險下的受試者的體重降低處在肥胖症風險下的受試者的體重。預防的另一個 結果可以是防止先前由於々大食、運動或藥物療法所致的體重減輕的體重 恢復。預防的另一個結果可以是如果在處在肥胖症風險下的受試者的肥 胖症發病之前進行治療可以防止肥胖症發生。預防的另一個結果可以是 如果在處在肥胖症風險下的受試者的肥胖症發病之前進行治療可以降 低肥胖症相關病症的發生和/或嚴重程度。另夕卜，如果治療在已經肥胖的 受試者中開始，則這種治療可防止諸如但不限於以下的肥胖症相關病症的發生、進展或嚴重程度動脈硬化、2型糖尿病、多嚢卵巢病、心血管疾病、骨關節炎、皮膚病、高血壓、胰島素^i元、高膽固醇血症、高 甘油三酯血症與膽結石。更具體地參考以下所述實施例描述本發明，然而，這些實施例不對 本發明構成限制。根據電噴射離子化(ESI)法使用Micromass ZQ (Waters)測定質譜。 實施例中的縮寫具有以下含義N是正常；M是摩爾；h是小時； Celite是硅藻土的商品名；aq是水性；THF是四氫呋喃；DMF是二甲基 甲醯胺；TEA是三乙胺；TFA是三氟乙酸；HOBT是l-羥基-苯並三唑； EDCI是乙基3-(二甲基氨基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽；EDC-HC1是1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；EtOH是乙醇；MeOH是曱醇； EtOAc是乙酸乙酯；EtsN是三乙胺；Pd/C是釔-碳催化劑；DMSO是二 甲基亞碸；DMAP是4-(二曱基氨基)他啶；AcOH是乙酸；PPhg是三苯 膦；DIAD是偶氮二曱酸二異丙基酯；WSC是乙基3-二甲基氨基丙基碳 二亞胺鹽酸鹽；dppf: l,l，-雙(二苯基膦)二茂鐵配體；CDI是l,l，-羰基 二咪唑；Ac是乙醯基；Boc是叔丁氧羰基；Et20是乙醚；Ph20是二苯 醚；h是小時；MS4A是分子篩4A; NMO是N-甲基嗎啉；TPAP是四 丙基過釕酸銨；和KOAc是醋酸鉀。實施例1N-{1，-[(4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}乙醯胺0在0°C ,將63.3 g的EDCI添加到16.5 g的4-氧代螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基乙醯胺TFA鹽、61.0g的4-甲氧基喹啉-2-曱酸、45.9 g 的HOBT、 50 mL的Et3N和90 mL的DMF的混合物中，得到的混合物 在室溫攪拌14小時，反應混合物經減壓濃縮，殘餘物在乙酸乙酯和水 之間分配，有機層用水及飽和碳酸鈉水溶液依次洗滌，然後用碌^酸鈉幹 燥，然後濃縮，殘餘物通過矽膠柱色譜法純化(用3 % MeOH/CHCl3洗 脫)，獲得目標化合物。iH-NMR(300MHz，CDCl3)5: 8.21 (1H,dd，J=8.5,1.3Hz)， 7.99(1H， dd,J-8,5， l.OHz)， 7.94 (1H, dd, J= 8.9, 2.7 Hz)， 7.73 (1H, ddd, /= 8.5,6.9， U Hz)， 7.67 (1H, d, 2.7 Hz)， 7.55 (〗H, ddd, 8.5， 6.9,1.0 Hz), 7.34 (1H， br.s), 7.09 (IH, s), 7.01 (1H， d, 8.9 Hz), 4.65>4.55 (1H， m)' 4.09 (3H, s), 4.06-3.96 (IH, m), 3.58 (1H， dt,2.9,12.7 Hz), 3.36 (1H, dt， /= 2.9， 12.7 Hz), 2.83-2.69 (2H, m)， 2.26-2.12 (1H, m), 2.17 (3H， s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.96-1.75 (2H, m). MS [M+H〗+=460.實施例2N-(l，-[(4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}乙醯胺鹽酸鹽oH一C1將14.0 g的實施例1獲得的化合物溶於CHC13(80 mL)-MeOH (20 mL),向其中添加4NHCl/EtOAc(15mL),得到的混合物經濃縮。將殘 餘物溶於30 mL的MeOH,在0。C將50 mL的水添加到其中，室溫攪拌18 小時，得到的沉澱物通過過濾取出，用30。/oMeOH水溶液洗滌，真空乾燥，獲得目標化合物。!H-NMR (300 MHa DMSO-rf6) S: 10.04 (1H， s),8.24 (1H, d, ■/= 8.5 Hz)， 8.09 (1H, d, J- 8.3 Hz), 8.01 (1H, d,2.7 Hz)， 7.96-7.89 (1H， m), 7.77-7.69 (2H， m), 7.38 (1H' s)' 7.06 (1H, d, J- 8.9 Hz), 4.374.26 (1H, m)， 4.18 (3H, s), 3.60-3.39 (2H, m), 3.37-3.22 (1H, ra)， 2.88 (2H, s), 2.13-1.98 (1H, m), 2.02 (3H' s), 1.94-1.75 (3H, m). MS [M+H]+-460.實施例3]^-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}乙醯胺formula see original document page 69根據實施例1的方法製備目標化合物，但是使用4,8-二甲氧基喹啉 -2-曱酸作為起始原料代替4-曱氧基喹啉-2-甲酸。lH-NMR(300 MHz, DMSO"6) 5: 9.97 (1H, s), 8.00 (1H, d， J = 2.7 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz)， 7.52 (1H, dd, J = 8.3， 7.9 Hz), 7.23 (1H， d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H， s)， 7.07 (1H, d' J = 9.0 Hz)> 4.36A25 (1H' m)， 4.07 (3H, s), 3.94 (3H' s)， 3.68-3,57 (1H, m), 3.49-3.21 (2H， m)， 2.8S (2H, s)， 2.11-1.97 (1H, m), 2.02 (3H' s), 1.94-1.72 (3H, m). MS [M+H]十-4卯.1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮formula see original document page 69根據實施例3的方法製備目標化合物，但是使用螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-4-酮作為起始原料代替4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基乙醯胺TFA 鹽。實施例4lH-NMR (300固a CDCl3) S: 7.8S (1H, dd， 1=8.0,1.7 Hz), 7.77 (1H, d' J=8.3 Hz)， 7.45-7.55 (1H， ra), 7.47 (1H, dd, J-8.3' 7.9 Hz)， 7.18 (1H, s), 7.07 (1H, 4 J=7.9 Hz), 6.95-7.05 (2H, m)， 4.504.65 (1H， m), 4.KM.20 (1H， m),標(3H, s), 4.03 (3H, s)' 3.55-3.70 (1H， m), 3.30-3.45 (1H， ra), 2.82 (1H' d, J-16.6 Hz), 2.75 (1H, d， J=16.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m)' 2.00-2.15 (1H, m), 1.80-1.95 (2H,m). MS[M]+=432.實施例56-氨基-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2，.4，-哌 咬]一4-酮o將3.78 g的{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}氨基甲酸苄基酯溶於20 mL的THF和40 mL的 MeOH,在室溫用10 % Pd/C氫^f匕，過濾除去Pd/C,濾液經濃縮獲得目 標4匕合物。lH-NMR (CDC13) 5: 7.77 (1H, dd， J = 8.5, 1.2 Hz)' 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, s)， 7.15 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.08 (1H, dd' J = 7.8， 1.0 Hz)' 6.91 (1H, dd, J = 8.8' 2.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.164.08 (1H, m)， 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.63-3.53 (3H, m), 3.34 (1H, td, J = 12.8, 3.3 Hz), 2.76 (1H， d, J = 16.5 Hz), 2.70 (1H, d, J = 16.5 Hz)， 2.20 (1H, dd， J = 13.9,2.7 Hz), 2,05 (1H， dd, J = 13.9,2.7 Hz), 1.8S-1.78 (2H, m). MS [M+H]+=448.實施例6^{1，_[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}脲h h 0formula see original document page 70將實施例5的化合物(1.35 g)溶於15 mL的THF;向其中依次添加0.505 mL的NEt3和669 mg的氯甲酸4-硝基苯基酯，在室溫攪拌。反應 混合物經過濾，將0.226 mL的25 %氨水添加到濾液中，在室溫攪拌過 夜。反應溶液用氯仿稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮。殘餘物通 過矽膠薄層色譜法純化(CHCl3/MeOH-7/l)獲得目標化合物，為黃色無定 型固體。lH-NMR (400 MHz, DMSO-c 6) 5: 8.59 (1H, s), 7.80 (1H, d' J = 2.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6,3.0 Hz), 7.50 (1H, t， J = 8.4 Hz)' 7.22 (1H, dd， J = 8.0， 2.0 Hz), 7.16 (1H, s), 6.99 (1H， d, J = 8.8 Hz)， 5.83 (2H, s), 4.214.36 (1H, m), 4.05 (3H, s), 3.93 (3H' s), 3.64-3.55 (1H, m), 3.46-3.32 (1H, m)， 3.31-3.20 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2,08-1.99 (1H, m), 1.91-1.84 (1H， m), 1.83-1.70 (2H, m). MS[M+H]+=491.實施例71，-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 咬J-6J黃醯胺formula see original document page 71根據實施例3的方法製備目標化合物，但是使用4-氧代螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-磺醯胺HC1鹽作為起始原料代替4-氧代螺[苯並二 氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基乙醯胺TFA鹽。iH-NMR(300MHz, CDCI3) 5: 8.38-8.46 (1H,m)， 8.07-8.00 (1H, m》7.80-7.75 (1H， m)， 7.51-7.43 (1H, m)， 7.19 (1H, s), 7.17-7.04 (2H, m), 5.28 (2H, s), 4.61-4.52 (1H' m)， 4.2(M.10 (1H, m)， 4.08 (3H， s)， 4.02 (3H, s), 3,65-3.55 (1H, m)， 3.40-3.29 (1& m), 2.卯-2.78 (2H, m)， 2.23-2.12 (1H, m), 2.10-1.85 (3H， m), MS [M+H〗+= 512.實施例8l'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-N-甲基-4-氧代螺[苯並二氫p比喃 -2,4，-哌啶]-6-磺醯胺將293 mg的1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌啶]-6-磺醯胺溶於5 mL的CHC13中，向其中添加10.7 mg的 DMAP和120 mg的EDCI,然後向其中添加0.036 mL的AcOH,混合物 在室溫攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加到反應溶液中，然後用乙 酸乙酯提取三次，有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和鹽水洗 滌。水層被合併，向其中添加鹽酸，從而使其pH為7.5，然後將其用 CHCl3提取。提取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到的殘餘物通過矽膠柱色 譜法純化(CHCl3, 4.5% MeOH/CHCl3),獲得317 mg的N-乙醯基-^-[(4，8-二 甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-磺醯胺。 將26.3 mg的產物溶於1.5 mL的THF,向其中添加15.0 mg的PPh3、0.011 mL的DIAD和2.7mL的MeOH,混合物在室溫攪拌1天。反應溶液經 濃縮並通過矽膠薄層色譜法純化(正己烷/EtOAc—/5),獲得26.3 mg的 N-乙醯基-l，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-^曱基-4-氧代螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌啶]-6-磺醯胺，為無色的泡沫物質。將其溶於0.8 mL的MeOH 和0.1 mL的水，添加0.1 mL的飽和碳酸氬鈉溶液，然後攪拌2小時。 反應溶液用水稀釋，用CHCl3提取。有機層用石危酸鈉乾燥，並濃縮，殘 餘物通過矽膠薄層色i普法純化(CHCl3/MeOH48/l)獲得目標化合物，為 無色的泡沫物質。lH-NMR(300 MHz, CDCI3) S: 8.40-8.38 (1H, m)， 8.01-7.97 (1H, m), 7.80々.74 (1H, m), 7.51-7.43 (1H, m), 7.20 (1H， s), 7.17-7.13 (1H, m), 7.11-7.06 (1H， m), 4.674.58 (2H, m), 4.284,18 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.03 (3H, s)' 3.67-3.56 (1H， m), 3.44>3.33 (1H, m), 2.92-2.78 (2H, m), 2.68 (3H, d, J=5.4Hz), 2.28-2.17 (1H, m), 2.13-1.88 (3H， m). MS [M+H〗+= 526,實施例96-溴-1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2_基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，畫哌 咬]-4-酮根據實施例3的方法製備目標化合物，但是使用6-溴螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮HC1鹽作為起始原料代替4-氧代螺[苯並二氬吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基乙醯胺TFA鹽。lH-NMR (300 MHz' CDCI3) S: 8.00 (1H， d, J=2.5 Hz)， 7.79 (1H， d, J-8.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.8,2.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.4, 7.8 Hz), 7.20(1H, s), 7.09 (1H， d, J-7.8 Hz), 6.94 (1H, d， J=8.8 Hz)， 4.554.65 (1H, m), 4.104.25 (1H， m), 4.09 (3H, s), 4.04 (3H, s), 3.50-3.70 (1H, m)， 3.30-3.45 (1H， m), 2.83 (1H, d， J-16.8 Hz), 2.75 (1H， d, J-16.8 Hz), 2,15-2.30 (1H, m), 2.00-2.15 (IH， m), 1.80-2.00 (2H， m). MS [M]+= 510.實施例101 ，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-甲基-lH-吡唑-5-基)氨基]螺 [苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮將在實施例9製備的溴化物化合物(2.00 g)、 5-氨基-l-甲基-lH-他 唑(456 mg)、乙酸鈀(H5 mg)、 2-(二叔丁基膦)聯笨(233 mg)和碳酸銫 (1.66 g)懸浮在1,4-二氧雜環己烷(20mL)中，在120。C加熱回流40小時， 反應液體通過Celite過濾，Celite上的殘餘物用氯仿洗滌，濾液經減壓 濃縮。得到的lH-NMR (400 MHz, CDCI3) 5:7,77 (1H, dd， J = 8.3,1.0 Hz), 7.49-7.43 (2H, m), 7.22 (IH, d> J = 2.8 Hz), 7.17 (IH, s)' 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz)， 6,97 (1H, dd, J = 8.8,2.8 Hz), 6.91 (1H， d, J = 8.8 Hz), 5.97 (IH, <U = 2.0 Hz)， 5.42 (IH, s), 4.60A52 (IH m), 4.184.10 (1H， ra), 4.07 (3H, s), 4.03 (3H, s)， 3.68 (3H, s), 3.65-3.55 (1H, m), 3.40-3.29 (IH, m), 2.77 (IH, d, J = 16.6 Hz), 2.71 (1H， J = 16.6 Hz), 2.25-2.15 (1H, m)， 2.10-2.02 (1H m), 1.92-1.79 (2H,m). MS [M+H]+-528.實施例111 ，-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-乙基-lH-吡唑-5-基)氨基〗螺 [苯並二氫吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮根據實施例IO的方法製備目標化合物，但是使用5-氨基-l-乙基-lH-吡唑作為起始原料代替5-氨基-1 -曱基-1 H-吡唑。CDCl3) 5: 7.77 (1H， d, J=8.4 Hz)， 7.47 (1H, dd, J=8.4,7.8 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.22 (IH, d, J=2.8 Hz), 7.17 (IH, s)， 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz)， 6.88-6.98 (2H, m)， 5.98 (IH, d， J-1.9 Hz), 5.17 (IH, s), 4.50-4.65 (IH, m), 4.07 (3H, s), 4.054.20 (IH, m), 4.05 (2H, q, J=7.3 Hz)， 4.03 (3H， s)， 3.50-3.65 (IH, m)， 3.25-3.鄰(IH, m)， 2.88 (IH, d, J=16.6 Hz), 2.71 (IH, d， J=16.6 Hz), 2.15-2.25 (1H， m), 2.00-2.10 (IH' m)， 1.75-1.79 (2H, m), 1.39 (3H, t, J=7.3 Hz). MS [M]+= 541.實施例121，_[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-吡啶-3-基-螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌咬]-4-酮將6-溴-l，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌lH-NMR(300MHz,咬]_4-酮(200 mg)、吡咬-3-硼酸-l，,3，-丙二醇環狀酯(76.6 mg)和 Pd(PPh3)4 (45.2 mg)懸浮在1,4-二氧雜環己烷(1.6 mL)和2 M的碳酸鈉水 溶液(0.8 mL)的混合物中，在110。C加熱回流12小時。反應溶液在乙酸 乙酯和水之間分配，用乙酸乙酯提取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥。 過濾除去殘餘物，濾液經減壓濃縮，得到的殘餘物通過薄層色譜法純化 (氯仿/曱醇=95/5)，獲得目標化合物。lH-NMR (300 MHz, CDCl3) S: 8.83 (m, d, J-1.7 Hz), 8.59 (m, dd, J=4.8,1.7 Hz), 8.10 (1H， ^ J=2.4 Hz), 7.82-7.卯(1H, m)， 7.77 (1H, m), 7.76 (IH, d, J=8.6,2.4 Hz), 7.47 (1H, JN8.2, 7.8 Hz), 7_36 (1H, dd, J=7.8,4.8 Hz), 7.19 (1H, s), 7.15 (1H, d， J-8.6 Hz)' 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.554.65 (1H， m), 4.10~4.25 (1H, m), 4.08 (3H, s)， 4.03 (3H, s), 3.55-3.70 (1H,m)， 3.30-3,45 (1H，m), 2.87 (1H, d， J-16.7 Hz)， 2.80 (1H, d, J-16.7 Hz), 2.20-2.30 (1H, m)， 2.05-2.20 (1H, m)， 1.80-2.00 (2H, m). MS [M〗+:= 509.實施例135-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙醯胺將350 mg的1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮、151 mg 的5-溴煙醯胺、72.5 mg的Pd(PPh3)4和1.4 mL的2M Na2C〇3水溶液與 1,4-二氧雜環己烷在100。C加熱並攪拌21小時，反應溶液用CHCl3稀釋， 通過Celite過濾，濾液用闢u酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物通過矽膠薄層色譜 法純化(CHCl3/MeOH=9/l),獲得目標化合物。lH-NMR (400 MH; CDCI3) S: 8.卯-9.00 (2H, m), 8,36 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.70-7.80 (2H, m), 7.40-7.55 (1H， m)， 7.19 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (1H， d, Hz)， 6.3-6.5 (1H, br), 5.7-6.1 (1H， br), 4.504.60 (1H, m), 4.104.]5 (1H' m), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s)' 3.55-3.70 (1H, ra)， 3.35-3.50 (1H， m), 2.88 (1H， d， J=16.6 Hz), 2.82 (1H, d, J=16.6Hz), 2.20-2.30 (lH,m), 2.05-2.15 (1H， m), 1.80-2.05 (2H, m). MS [M+H]+-553.實施例141，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-嘧啶-2-基-螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌咬]-4-酮根據實施例13的方法製備目標化合物，但是使用2-溴嘧啶代替5-溴煙醯胺。Hz), 8.79 (2H, d' J-4.8 Hz), 8.62 (1H, dd, J=8.7， 2,2 Hz)， 7.78 (1H, dd, J=8.4， 1.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.4， 7.8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.18 (IH, dd，4.8 Hz), 7.15 (1H' d, J-8.7 Hz)， 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.55-4.65 (IH, m), 4.1CM.25 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.04 (3H, s)， 3.55-3.75 (IH, m)， 3.35-3.50 (1H, m), 2.89 (IH, d, J=16.6 Hz)' 2.81 (IH, d, J=16.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m)， 2.05-2.20 (1H, m), 1.85-2.05 (2H， m). MS [MJ+-510.6-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙醯胺根據實施例13的方法製備目標化合物，但是使用6-氯煙醯胺代替 5-溴煙醯胺。lH-miR (300 MHz, CDCI3) S: 9.01 (1H， d， J-2.2實施例151H-MMR (400 MHz, CDCI3) 8: 9.06 (1H, s)， 8.51(m， s), 8.34 (IH， d, J=8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J-8,3 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (1H， d, J=8.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J-8.3,7.8 Hz)， 7.19 (1H, s)， 7.16 d, J=8.8 Hz)， 7.07 (1H, d, J-7.8 Hz)， 6.1-6.4 (1H, br), 5.7"6.0 (1H， br), 4.50460 (IH， m)， 4.15425 (1H, m)， 4.08 (3H， s), 4.03 (3H, s), 3.55-3.75 (IH， m): 3.30-3.50 (1H, m)' 2.88 (1H' d， J=16.6 Hz), 2.81 (1H' d, J-16.6 Hz)， 2.20-2.30 (1H, m)， 2.05-2.15(lH， m)， 1.85-2.05(2H,m). MS [M+HQ+- 553.實施例161，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌 啶卜6-曱腈將118 mg的氰訐匕4辛、69.3 mg的Pd(PPh3)4~ 3 mL的DMF添加到 511 mg的在實施例9中獲得的溴代化合物中，在氮氣氛下在8(TC加熱， 反應混合物攪拌39小時。冷卻後，反應混合物用30 mL的乙酸乙酯稀 釋，用稀氨水、水及飽和鹽水依次洗滌，然後用硫酸鈉乾燥，並濃縮。 將乙醚添加到得到的殘餘物中，通過過濾取出由此形成的不溶性固體， 將其用乙醚洗滌並減壓乾燥，獲得目標化合物，為淺黃褐色固體。8.20 (1H, d， J - 2.0 Hz), 7.71 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J - 8.6, 2.0 Hz)， 7.42 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, s)， 7.13 (1H, d, J - 8.6 Hz), 7.08 (1H, d， J = 8.2 Hz), 4.634.54 (1H, m), 4,26417 (1H， m)， 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.64-3.52 (1H, m), 3.42-3.29 (1H, m), 2.88 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.81 (1H, d, J =16.8 Hz)' 2.23-2.13 (1H, m)， 2,09-1.85 (3H, m). MS [M+H]+= 458.實施例171，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-S-基)螺[苯並二氳吡 喃-2,4，-哌啶]-4-酮lH-NMR (300 MHz, CDCI3) 5:formula see original document page 78向4,8-二曱氧基喹啉-2-甲酸鉀鹽(10.65 g, 38.5 mmol,參考例58) 在DMF (100 mL)中的混合物中添加在異丙醇(8.19 mL, 45 mmol)中的 5.5NHC1。混合物在室溫老化20-35分鐘，然後順序地添加6-(lH-四唑 -5-基)螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮鹽酸鹽(11.92 g, 36.3 mmol,參考 例59)、 HOBT (5.84 g, 38.1 mmol)、 DMF (5 mL漂洗(rmse》和三乙胺 (7.59 mL, 54.5 mmol)。混合物在室溫老化20分鐘，然後添加26 mL的 水並同時用水水冷卻，以減輕;故熱，隨後分幾次添加EDC-HC1 (11 g, 57.4mmo1)。調節pH為5.8-6.1,反應在室溫老化75分鐘到過夜直到完 成。緩慢添加50mL的水，得到的混合物在22-26。C老化30分鐘到1小 時。混合物經過濾，用60 mL的水、60 mL的1:1水/CH3CN和60 mL 的CH3CN洗滌，並真空乾燥，得到目標化合物，為無色固體。產物可 進一步純化將其溶於甲醇，加熱到65。C,用6 N HC1在55。C處理， 再加熱到65。C,然後冷卻到25。C,此時添加水，混合物冷卻到0-2。C並 老化1小時。得到的淤漿可經過濾並用1 : 1甲醇/水洗滌，然後乾燥。 固體可再懸浮在水中，在數小時內用2N NaOH處理以緩慢調節pH到 pH5，然後在室溫老化1-2小時，過濾，用水和甲醇漂洗並乾燥，得到 預定產物。或者，在(TC將6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮鹽 酸鹽(20.0 g， 56.5 mmol)、4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸(13.2 g, 56.5 mmol)、 EDCI (11.9 g， 62.1 mmol)、 HOBT (9.44 g, 62.1 mmol)和TEA (23.7 mL, 170 mmol)懸浮在DMF (200 mL)中，在室溫攪拌3天。將反應混合物傾 入到H20 (3L)-1NHC1水溶液(113 mL, 113 mmol)中，並進一步攪拌1小 時。得到的沉澱物經過濾並用&0洗滌，獲得粗製的目標化合物，為淺 褐色固體。該固體進一步用EtOAc/MeOH(50mL-200 mL)洗滌，獲得目 標化合物，為淺褐色固體。或者，將195 mg的疊氮化鈉、413 mg的三乙胺鹽酸鹽和5 mL的 DMF添加到在實施例16中製備的腈衍生物(458 mg)中，並在IO(TC在氮氣氛下攪拌20小時。冷卻後，向混合物添加30mL的水和0.60mL的5 N氫氧化鈉水溶液。然後混合物用氯仿洗滌5次(每次10mL)。將0.60 mL的5 N鹽酸添加到水層，混合物用氯仿提取。提取液用飽和鹽水洗 滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮。得到的殘餘物通過矽膠色譜法純化(氯仿/ 曱醇=50/1到30/1,氯仿/甲醇/乙酸=300/100/1),含有其的級分經濃縮並 將乙醚添加到殘餘物中。得到的不溶性物質通過過濾被取出，用乙醚洗 滌並減壓乾燥，獲得目標化合物，為淺黃色粉末。lH-NMR (300 MHz, DMSO, 5: 8.44 (1H, d， /= 2.3 Hz), 8.26 (1H, dd, J= 8.6,2.3 Hz), 7.69 (1H, dd， /= 8.4, U Hz)， 7.53 (1H， dd, J= 8.4， 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, 8.6 Hz)' 7.25 (IH， dd， 7.8,1.1 Hz), 7.21 (1H， s)， 4.384.30 (1H, m)， 4.08 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.70: 3.62 (1H, m), 3.52-3.43 (1H, m), 3.38-3.28 (1H， m)' 3.02 (2H, s)' 2.15-2.08 (1H, m)， 1.99-1,82 (3H, m). MS [M+H]+= 501實施例181，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫吡 喃-2，4，-哌啶]-4-酮鈉鹽Na將實施例17獲得的化合物(604 mg)懸浮在30 mL的水中，向其中添 加飽和碳酸氫鈉溶液直到得到的混合物透明。如此獲得的溶液通過十八 烷基矽膠色譜法純化(水水/乙腈=1 : l)獲得目標化合物，為淺黃褐色粉 末。NMR (300 MHz, DMSO-啦S: 8.32 (1H, d， J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, dd' J = 8.6, 2.2 Hz), 7.68 (1H, d， J =8.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.4, 7.9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s)， 7.13 (1H, d， J = 8.6 Hz), 4.37-4.27 (1H, m), 4.07 (3H， s), 3.95 (3H, s), 3.69-3.58 (1H, m), 3.52-3.28 (2H, m)， 2.93 (2H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.99-1.75 (3H， m). MS [M+H]+= 501.實施例191，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-曱基四唑-5-基)螺[苯並二氬 吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮和1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(2-甲基四唑 -5-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(l-異構體) (2-異構體)將在實施例18中獲得的鈉鹽(15.7 mg)溶於0.3 mL的DMF,向其 中添加0.009 mL的碘曱烷，混合物在室溫攪拌13小時。反應混合物經 濃縮，殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水及飽和鹽水依次洗滌，然後用硫酸 鈉乾燥，並濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法純化(氯仿/曱醇=10/1),獲得 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-曱基四唑-5-基)螺[苯並二氬吡喃 -2,4，-哌啶]-4-酮(其被稱作l-異構體)和1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰 基]-6-(2-曱基四唑-5-基)螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(其被稱作2-異 構體)，都是無色粉末。l-異構體1H-NMR(CDQ3) 5:8.20(1H' d， J = 23 Hz), 8.05 (1H, dd' J = 8.5， 2.3 Hz)' 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz)， 7.48 (1H， dd， JT = 8.4,7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7-20 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.674.57 (1H, m)， 4.29-4.18 (1H， m), 4.22 (3H， s), 4.09 (3H， s), 4.04 (3H, s)， 3.69-3.58 (1H， m), 3,46-3,33 (1H， ra)' 2.91 (1H, d, J = 16. 8 Hz), 2.84 (1H, d, J - 16.8 Hz), 2,30-2.20 (1H， m), 2.16-1.88 (3H， m). MS [M+H]+= 515. 2-異構體lH-NMR (CDC〗3) S: 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz)， 8.29 (1H, dd， J = 8.7,2,3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47(1H, dd， J = 8.5， 7.6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H， d, J = 7.6 Hz)， 4.65A54 (1H, m), 4.39 (3H' s〉， 4.234.13 (1H, tti), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s)， 3.69-3.57 (1H, m), 3.46-3.33 (1H， m), 2.88 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.80 (1H， d， J = 16.7 Hz〉， 2.28-2.19 (1H, m), 2.15-2.05 (m, m), 2.01-1.85 (2H, m). MS [M+H]+=515.實施例20新戊酸(5-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2，4，-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基酯 (2-異構體)新戊酸 (5-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌2-異構體 1-異構體向攪拌的在實施例18中獲得的鈉鹽(105mg)在1.0mL的DMF中 的溶液中添加新戊醯氧基曱基氯(35.6 混合物在室溫攪拌16小時。 反應混合物用20 mL的乙酸乙酯稀釋，用水(4次)及々包和氯4匕鈉水溶液 洗滌，然後用硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化(0.7% 曱醇/氯仿)，獲得2-異構體和l-異構體。2-異構體(主要產物)lH-NMR (CDCl3) 5: 8.69 (1H, d， /= 2.4 Hz)， 8.32 (1H, dd， /=2.4, 8.8 Hz), 7.77 (1H， dd, J= 1.0, 8.3 Hz), 7.47 (1H, dd， J= 7.7, 8.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.16 (1& d /= O Hz), 7.08 (lH d, /= 7.7 Hz), 6.50 (2H, s)， 4.64-4.56 (1& m)， 4.2".17 (1& m), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.68-3.59 (1H， m), 3.40 (1H, td, 12.9, 2.8 Hz), 2.88 (1H, d> 16.6 Hz), 2.81 (IH， d乂- 16.6 Hz), 2.28-2.20 (1H, m), 2.14-2.07 (1H, ra), 2.01-1.88 (2H, m), 1.23 (9H， s). MS tM+H〗+-615. l-異構體(次要產物)iH-NMR(CDCl3) S: 8.30 (IH， d, J=2.4Hz), 8.09 (1H, dd乂 =8.8,2.4 Hz)， 7.78 (1H， dd, /= 8.2,1.0 Hz), 7.48 (1H， t, /= 8.2 Hz), 7.25 (1H, d,/= S.2 Hz), 720 (IH， s)， 7.08 (1H， d, /= 8.8 Hz), 6.32 (1H, d, J= 112 Hz), 6.29 (1H， d, /= 112 Hz), 4.654.57 (1H, m), 4_28-4.20 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.04 (3H， s), 3.69-3,59 (1H, m), 3.40 (m, td， J- 12.8,2.9 Hz), 2.90 (1H' d, / =16.6 Hz), 2.84 (1H, d, 16.6 Hz), 2.28-2.21 (1H' m), 2.H2.07 (1H, m)， 2,06-1.89 (2H, m), 1.28 (9H, s). MS[M+H]+=615.實施例21r-[(8-環丙基-4-乙氧基-l,7-二氮雜萘-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基) 螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮將8-環丙基-4-乙氧基-l,7-二氮雜萘-2-甲酸(28 mg)、 HOBT (23mg)、 WSC (32 mg)、三乙胺(23 pl)、 DMF (0.6 mL)和水(0.2 mL)添加 到在參考例7中製備的化合物(45mg)中，在90。C攪拌30分鐘。混合 物在ot:用水稀釋，得到的不溶性固體通過過濾取出。將濾餅懸浮在曱 醇中並用曱醇洗滌，再次通過過濾取出濾餅並減壓乾燥，獲得目標化合 物。=8.8,22 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.37-7.33 (2H， m), 4.41431 (3H, m), 3.80-3,70 (1H, m), 3.57-3.21 (3H, m)， 3.01 (2H, s)， 2.16-2.07 (1H, m), 2.01-1.82 (3H, m)， 1.47 (3H， t, J == 7.0 Hz), 1.16-1.06 (4H: m). MS [M+H]4^ 526.實施例221，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噪、二唑 -3-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮將26.1 mg的羥胺鹽酸鹽、62.7 pl的三乙胺和2.5 mL的EtOH添加 到在實施例16中獲得的l'-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-曱腈(115 mg)中,在60。C攪拌24小時。反應 混合物經濃縮，殘餘物通過矽膠柱色譜法純化(2。/。MeOH/CHCl3),獲得 83.4 mg的1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌口定]-6-甲亞胺醯胺(carboximidamide)。將49.1 mg的產物與9.7 pl 的吡啶一起溶於1.0 mL的DMF中，在0。C向其中添加21.6 pi的氯甲酸 2-乙基己基酯。混合物在0。C攪拌30分鐘，然後用乙酸乙酯(15mL)稀 釋，用水及飽和鹽水洗滌，用石危酸鈉乾燥，並濃縮。將殘餘物溶於二甲 苯，回流4小時，然後濃縮，殘餘物通過矽膠色"i普法純化(用20 % MeOH/EtOAc洗脫)，獲得目標〗匕合物。lH-NMR (400 MHs^ DMSO"6) 5: 8.44-8.39 (2H, m), 824 (1H, dd, /lH-NMR (CDCl3) 5: 8.50 (1H， d, /= 2.4 Hz), 8.11 (1H， dd, J= 8.8,2.4 Hz), 7.78 (1H, dd, /= 8.3,1.0 Hz), 7.47 (1H, dd' J= 8.3,7.8 Hz), 7.21 (1H, s), 7.16 (IH， d， 8.8 Hz), 7.07 (IH, dd, /= 1.0, 7.8 Hz)， 4.6M.53 (1H, 4.2CM.12(1H, m), 4.10 (3H， s), 4.01 (3H, s), 3.71-3.62 (IH, m)， 3.40-3.31 (1H, m), 2.95 (2H, s)， 2.2&1.86 (4H, m). MS [M+H〗+= 517.實施例231，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-;氫-lH-l,2,4-三唑 -3-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮H將在實施例16中獲得的氰基化合物(22.9 mg)溶於0.10 mL的 CHC13，向其中添加10NHCl/EtOH(1.0mL),在室溫攪拌22小時。反 應混合物經濃縮，向殘餘物中添加0.50 mL的吡啶和4.5 mg的氨基脲鹽 酸鹽，混合物在8CTC攪拌8小時。反應混合物經濃縮，殘餘物通過矽膠 薄層色i普法純化(用9。/。MeOH/CHCl3洗脫)，獲得目標化合物。lH-NMR(CDC3) 5: 10.33 (1H， br.s), 8.51 (1H, d, /= 2.1 Hz), 8.30 (IH, dd, /= 2.1, 8.9 Hz), 7.77 (IH, d， J= 8.4 Hz)， 7.47 (IH, dd, /= 7.7， 8.4 Hz), 7.20 (1H' s), 7.12 (IH, d, /= 8.9 Hz), 7.08 (1H， d， ■/= 7.7 Hz), 4.664.55 (IH, m), 4.254.14 (IH, m), 4.09 (3H, s), 4.03 (3H， s), 3.68-3.55 (IH, m)， 3.44-3.32 (IH， m), 2.96-2.80 (2H， m), 2,29-1.87 (4H, m). MS [M+H]+= 516.實施例241，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(千氧基羰基)螺-[苯並二氳吡喃 -2,4'-咪咬]-4-酮formula see original document page 83在一氧化碳氣氛下，在100。C將16.8 mg的乙酸4巴、83.2 mg的dppf、 0.418 mL的三乙胺、767 mg的1，-[(4,8-二曱氧基會啉-2-基)羰基]-6-溴螺 [苯並二氬吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮、0.776 mL的千基醇和7.5 mL的DMF攪 拌15小時。反應混合物用40 mL的乙酸乙酯稀釋，通過Celite過濾。 濾液用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物通過矽膠色語法純化 (75。/。EtOAc/己烷)，獲得目標化合物。8.60 (1H， d, J= 2.2 Hz), 8,21 (1H， dd, J= 8.8,2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.49-7.31 (6H, m), 7.19 (IH， s)， 7.09-7.05 (2H， m), 5.35 (2H, s), 4.624.55 (1H, m), 4.244.16 (1H, m), 4.08 (3H， s), 4.02 (3H, s), 3.60 (1H, ddd, 13.1,11.8， 2.9Hz), 3.38 (1H, td, /= 13.1,2.9 Hz), 2& (1H, d， /= 16:6 Hz)， 2.79 (1H, d, /= 16.6 Hz), 2.24-2.16 (1H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 2.00-1.86 (2H, m). MS [M+H]+= 567.1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(羧基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌將l'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(千氧基羰基)-螺[苯並二氬p比 喃-2,4，-哌啶]-4-酮(680 mg)溶於10 mL的THF和10 mL的曱醇中，在 氫氣氛下在10 % Pd/C上劇烈攪拌21小時。向其中添加1.2 mL的1 N NaOH,通過Celite過濾，濾液經濃縮。將20 mL的水添加到殘餘物中， 用乙酸乙酯提取(3x20 mL)。水層用1NHC1酸化，用乙酸乙酯提取。 提取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮，獲得目標化合物。2.2 Hz), 7.68 (1H, dd, /= 8.3, 1.2 Hz), 7.52 (1H， dd,J= 83, 7.7 Hz), 7.23 (1H， dd, J= 1.2' 7.7 Hz), 7.21 (1H, d, /= 8.7 Hz), 7.18 (1H, s), 4.354.28 (1H， m), 4.07 (3H, s), 3.94 (3H， s), 3.69-3.62 (1H, m), 3.50-3.22 (2H, m), 2.97 (2H, s), 2.12-2.04 (1H， m), 1,96-1.80 (3H' m). MS [M+H]+-477.iH-NMR(CDCl3) S:實施例25lH-NMR (DMSO, 5:嫌(1H， d, / = 2.2 Hz), 8.11 (1H， dd， /= 8.7，實施例261，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑 -2-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮將50.6 mg的EDCI添加到29.1 mg的Boc-肼、33.7 mg的HOBT、 105 mg的1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(羧基)螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-4-酮和2.2 mL的DMF的混合物中，得到的混合物在室溫攪 拌14小時。反應混合物用15mL的乙酸乙酯稀釋，用水及飽和NaHC03 水溶液洗滌，並用硫酸鈉乾燥。殘餘物通過矽膠色譜法純化(2% MeOH/CHCl3),獲得119 mg的2-({1，-[(4,8-二甲氧基壹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}羰基)肼甲酸叔丁酯。將2 mL在 二氧雜環己烷中的4 N HC1添加到59.1 mg的產物中，在室溫攪拌1小 時，然後濃縮。將殘餘物懸浮在2.5 mL的THF和0.049 mL的三乙胺中， 並在0。C向其中添加24.3 mg的CDI,在室溫攪拌14小時。將水添加到 反應溶液，用氯仿提取，有才幾層用石克酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過矽膠 薄層色譜法純化(17%MeOH/CHCl3),獲得目標化合物。lH-NMR (CDC]3) 5: 8.85 (1H, br s), 8.38 (1H, d, 2.2 Hz), 7.97 (1H, dd, ■/= 2.2, 8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, /= 8.5， 1.0 Hz), 7.47 (1H， dd， /= 7.8, 8.5 Hz), 7.20 (1H, s)， 7.13 (1H, d, 7= 8.8 Hz), 7.08 (1H， dd， ■/= 1.0, 7.8 Hz), 4.644.56 (1H, m), 4.244.16 (1H， m), 4.09 (3H, s), 4.03 (3H， s), 3.67-3.58 (1H,m), 3.43-3.34 (IH，m), 2.87 (1H, d, /= 16.8 Hz), 2.81 (lH,d'J"- 16.8 Hz), 2.26-2,18 (IH, m), 2.11-2.04 (1H, m), 2.01-1.87 (2H, m). MS [M+H]+= 517.實施例271，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-l,2,4-三唑-3-基)-螺[苯並二 氫口比喃-2,4，-。泉。定]-4-酉同根據實施例3的方法獲得目標化合物，但是使用6-(lH畫l,2,4國三唑-3畫 基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮HC1鹽作為起始原料。S: 8.41 (1H, br.s), 8.39 (1H, d, / = 2.2 Hz), 8.21 (1H， dd, /= 2.2, 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, /= 8.0 Hz), 7.52 (1H, ^ J- 8.0 Hz), 7.25 (1H, d， /= 8.5 Hz), 7.24 (1H, d, J= 8.0 Hz〉, 7.19 (1H, s), 4.374.26 (1H， m), 4.07 (3H, s)， 3.95 (3H, s), 3.69-3,60 (1H, m), 3.52-3.37 (2H， m), 2.97 (2H， s)， 2.16-2.06 (1H， m)， 1.98-1.78 (3H， m). MS [M+H]+= 500.3-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌咬]-6-基〉-lH-l,2,4-三唑-5-曱醯胺
formula see original document page 86
根據實施例3的方法獲得目標化合物，但是使用4-氧代螺[苯並二 氪吡喃-2,4，-哌口定]-6-基)-lH-l,2,4-三唑-5-曱醯胺作為起始原料。lH-NMR (300MHz， DMSO-rf6) & 8.45 (1H, d, /= 1.8 Hz), 8.23 (1H, dd, 8.3, 1.8 Hz)， 8.10 (1H， br s)' 7.82 (1H, br s), 7.68 (1H, d' ■/= 8.3 Hz), 7.52 (1H, dd'J- 7.8' 8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.24 (IH, d, /= 7.8 Hz), 7.19 (1H, s), 4.374.29 (1H, m)， 4.07 (3H， s), 3.95 (3H， s), 3.70-3.62 (1H, m), 3.52-3.23 (2H, m), 2.98 (2H, s), 2.15-2.07 (1H, m)， 1.98-1.80 (3H,邁).MS [M+H]+= 543.6-(4-氨基曱醯基哌嗪-l-基)-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-螺[苯 並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮H-NMR (DMSO,實施例28實施例29formula see original document page 87將6-渙-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 咬]-4-酮(1.00 g)、 l-叔丁氧羰基哌。秦(574 mg)、乙酸鈀(87.8 mg)、 2-(二 叔丁基膦)聯苯(117 mg)和碳酸銫(766 mg)懸浮在1,4-二氧雜環己烷 (10mL)中，在11(TC攪拌20小時。反應溶液通過Celite過濾，Celite上 的殘餘物用氯仿洗滌，濾液經減壓濃縮。得到的殘餘物經歷矽膠柱色譜 法(己烷/乙酸乙酯=5/5到0/10)，獲得粗製的化合物，6-(4-叔丁氧羰基哌 嗪_1一基)_1，_[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 啶]_4-酮產物。然後將得到的粗製產物溶於氯仿(8mL)中，向其中添加 三氟乙酸(8mL)，在室溫攪拌3小時。反應溶液在氯仿和1 N氫氧化鈉 水溶液之間分配，用氯仿提取，然後用碌u酸鎂乾燥。過濾除去殘餘物， 濾液經減壓濃縮，得到的殘餘物通過薄層色譜法純化(氯仿/曱醇/28 % 氨水=85/15/1),獲得6-(哌嗪-l-基)-l，-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮。將三甲基甲矽烷基異氰酸酯(100 mg, 0.870 mmol)添加到該化合物(220 mg)在四氫呋喃(2 mL)中的溶液中， 在室溫攪拌14小時。反應溶液在氯仿及飽和石灰酸氫鈉水溶液之間分配， 水層用氯仿提取，其用飽和鹽水洗滌。有機層用^5克酸鎂乾燥，過濾除去 乾燥劑，濾液經減壓濃縮，得到的殘餘物通過薄層色譜法純化(氯仿/甲 醇=9/1),獲得目標化合物。iH-NMR(400MHz,CDCl3) 5: 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8.4, 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.8 Hz)， 7.17 (1H, dd， J=8.8, 2.8 Hz), 7.14 (IH， s)， 7.05 (1H, d, J=7.6 Hz)， 6.94 (l氏d, J=8.8 Hz), 4.72 (2H， br s), 4.504.60 (1H, m), 4.06 (3H， s), 4.01 (3H， s), 4.00-4.15 (1H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.53 (4H, t, J-5.2 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.08 (4H, t， J=5.2 Hz)， 2.77 (1H, d, J=16.4 Hz), 2.71 (1H, d, J=16.4 Hz), 2.10-2.25 (1H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 1.75-1 .卯(2H, m). MS [M+H]+= 560.實施例306-(4-乙醯基哌嗪-l-基)-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氬吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮向165mg的6-(哌。秦-l-基)-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮在2 mL的CHCl3的溶液中添加0.165 mL的 Ac20和0.33 mL的三乙胺，混合物攪拌4小時。混合物在CHC13和IN NaOH水溶液之間分配，分離出有才幾層，用鹽水洗滌，用MgS04乾燥， 濃縮。殘餘物在製備性TLC上純化(Si02, CHCl3/MeOH = 9/l),得到目 標化合物，為黃色粉末。1H-NMR (400固z, CDCl3) S7.74 (1H, d, J=8.4Hz), 7.45 (IH， ddd， J=8.4, 8.0, 0.8Hz), 7.32-7.34 (1H, m), 7.18 (1H' dd, J-8.8,1.4Hz), 7.16 (1H, s), 7.06 (IH, d， J=8.0Hz)， 6.95 (IH, d， J=隨z), 4.5(M.60 (IH, m), 4.004.20 (1H， m), 4.06 (3H， s)， 4.02 (3H, s), 3.70-3.80 (2H, m)， 3.50-3.70 (3H, m), 3.33-3.40 (IH. m), 3.00-3.20 (4H. m), 2.78 (1H， d' J=16.8Hz)， 2.72 (1H, d, J=16.8Hz), 2.21-2.30 (IH， m), 2.10-2.20 (IH, ra), 1,70-2.95 (2H, m). MS [M+H〗+ = 559.實施例311，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮才艮據實施例30中所述步驟製備該化合物，使用甲磺醯氯代替Ac20。!H-NMR (400MHz, CDCI3) S7.75 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.45 (1H, dd， J=8.4， 7.6Hz), 7.36 (IH, d， J=1.4Hz)， 7.18 (IH, dd， ;N8.4' 1.4Hz), 7.16 (IH, s)， 7.06 (IH, d> J=7,6Hz)， 6.97 (IH, d, J= 8.8Hz), 4.504.62 (1H, m)， 4.004.20 (IH, m)， 4.07 (3H, s), 4.02 (3H， s)， 3.50-3,70 (3H. m)， 3.35-3.45 (5H. ra)， 3.10-3.30 (4H. m)， 2.82 (3H， s), 2.79 (1H' d, J-16.8Hz), 2.73 (1H, d, J=16.8Hz), 2.20-2.30 (1H， m)， 2.10-2.20 (1H, m), 1.75-2.00 (2H, m). MS: [M+H]+ = 595.實施例323_1，_[(1_環丙基_5-曱氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4-基化鈉根據實施例1中所述步驟製備該化合物，使用l-環丙基-4-曱氧基異 喹啉-7-曱酸代替4,8-二曱氧基喹啉-2-曱酸，使用3-[4-氧代螺(苯並二氫 吡喃-2,4，-哌啶)-6-基]-5-氧代-l,2,4-噁二唑代替4-氧代螺(苯並二氫吡喃 -2,4，-旅咬)-6-基乙醯胺。Na鹽lH-NMR(400MHz,DMSOd6)& 8.35 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.13-8.11 (IH' m)' 8.06 (1H, br s)' 7.95 (1H, dd' J = 8.5,2.2 Hz)' 7.73 (IH, d, J = 5.9 Hz), 7.18 (IH, br s)， 7.09 (IH, d, J = 8.5 Hz), 4.31 (IH, br s), 4.00 (3H， s)， 3.50 (IH, br s)， 3.36-3.26 (2H, m)， 2,95-2.86 (3H' m), 2.12-1.77 (4H, m), U4-1.04 (4H, m). MS [M+H]+ = 527.實施例331，-[4_(2-羥基乙氧基)-8-曱氧基-2-萘曱醯基-6-(5-氧代-4,5-二氬 -1,2,4-噁二唑-3-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根據實施例1中所述步驟製備該化合物，使用4-(2-羥基乙氧基)-8-替4,8-二曱氧基喹啉-2-甲酸，使用3-[4-氧代螺(苯並 二氫吡喃-2,4，-哌啶)-6-基]-5-氧代-l,2,4-。惡二唑代替4-氧代螺(苯並二氫 吡喃-2,4，-哌啶)-6-基乙醯胺。lH-NMR (400MHz, DMSO-^) S; 8.24 (1H, d， J-4.0Hz), 8.04 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 7.86 (m， d， JN8.0Hz), 7.75 (1H, s), 7.51 (1H, t， J-8.0Hz), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 7.09 (1H， d, JT=8Hz), 7.00 (IH, s)， 4.404.22 (1H, m), 4.20 (2H, t> J=4.0Hz), 4.01 (3H, s), 3.92-3.89 (2H， m), 3.75-3.30 (3H, m), 3.03 (2H, s), 2.12-1.75 (4H, m). MS [M+H]+=546.實施例34r-[8-甲氧基-4-(lH-四唑-5-基)-2-萘曱醯基]-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基) 螺[苯並二氳吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根據實施例1中所述步驟合成該化合物，使用6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮代替4-氧代螺(苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶)-6-基乙醯胺，使用8-甲氧基-4-(lH-四唑-5-基)-2-萘甲酸代替4,8-二 甲氧基喹啉-2-甲酸。lH-miR (400MHz, DMSO"6) 8.39 (1H， s)， 8.21 (1H, d, J=8.0Hz), 8.12 (1H, s)' 8.01 (1H, d, J=2.0Hz), 7.83-7.77 (3H， m)， 7.63 (1H， t， J=8Hz), 7.15 (1H, d, J=8Hz)， 7.11 (1H， d' J=8.0Hz), 4.404.22 (1H' m)' 4.02 (3H, s)， 3.83 (3H, s), 3.70-3.30 (3H ， m)， 2.89 (2H， s), 2.12-1.75 (4H， m). MS [M+H]+=550.實施例353-(l，-[(8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃 隱2,4，-p底。定]-6-基》-1H-1 ,2,4-三唑-5-曱醯胺formula see original document page 91根據實施例28中所述步驟製備該化合物，使用8-環丙基-4-曱氧基 喹啉-2-甲酸代替4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸。lH-NMR(400MHz, DMSO-d6) S: 8.43 (1H' d, J=4.0Hz), 8.21 (1H，dd, J=4.0,8.0Hz), 7.94 (1H, dd, J=2.0，8.0Hz), 7.51-7.47 (1H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.20 (1H, s), 4.374.32 (1H, m)， 4.07 (3H, s), 3.92-3,85 (1H， m)，3.56-3.46 (1H, m), 3.37-3.27 (1H， ra), 3.09-3.05 (1H, m), 2.98 (2H, s), 2.16-1.83 (4H, m)， 1.08-1.06 (2H,m), 0.85-0.74 (2H, m). MS [M+H]+=553(ESI).實施例365-{1'_[(8_環丙基_4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫他喃 -2,4，-哌啶]-6-基}煙酸formula see original document page 91將5-{4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-。底啶]-6-基}煙酸二鹽酸鹽 (4.93g, 12.0mmol)、 TEA (5.14 mL, 36.9mmol)懸浮在DMF (49 mL)中，在 室溫向其中添加(8-環丙基-4-曱氧基-喹啉-2-基)-咪唑-l-基-曱酮(2.70g, 9.22mmo1),反應混合物在7(TC攪拌19小時。冷卻到室溫後，將混合物 傾入到IN HC1水溶液(27.7 mL, 27.7mmol)的H20 (367 mL)溶液中，懸浮 液攪拌2小時。得到的沉澱物經過濾，用H20洗滌，獲得粗製的目標化 合物，為淺褐色固體。該固體用EtOAc-MeOH (l:l)洗滌，然後用EtOH 洗滌，並乾燥，得到目標化合物，為無色固體。lH-NMR (鄰0MH^ DMSO-化)& 9.08 (1.0H, d, 2.4 Hz)， 9.03 (1.0H:d, /= 2.0 Hz), 8.41 (l.OH， dd, J=2.0,2.4 Hz), 8.07-8.03 (2.0H, m), 7.94 (I.OH, dd, /= 8.3， 1.5 Hz>, 7.49 (l.OH， dd, J= 8.3,7.6 Hz), 7.30-7.23 (2.0H， m)， 7.20 (l.OH， s)， 4.404.33 (1.0H, m)， 4.07 (3.0H, s)， 3.94> 3.87 (1.0H, m)， 3.57-3.48 (1.0H, m), 3.39-3.24 (l.OH， m)， 3.11-3.04 (l.OH, m), 2.98 (2.0H, s)， 2.15-2.07 (l.OH, m)， 2.03-1.79 (3.0H, m), UO-1.04 (2.0H, m)， 0.87-0.72 (2.0H, m). MS [M+H]+ = 564.實施例37N-(2-氨基-2-氧代乙基)-l ，-{[1-環丙基-5-(2-羥基乙氧基)異喹啉-7-基] 羰基}-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-甲醯胺根據參考例37中所述步驟製備該目標化合物，但是使用4-氧代螺 (苯並二氬吡喃-2,4，-哌咬)-6-基-曱酸氨基甲醯基曱基醯胺鹽酸鹽和1-環 丙基-5-(2-羥基-乙氧基)-異喹啉-7-曱酸代替5"-{4-氧代螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}煙酸甲基酯二鹽酸鹽和l-環丙基-5-曱氧基-異喹啉-7-曱酸。d,>/= 5.7 Hz), 8.31 (l.OH, d,2.4Hz), 8.09 (l.OH， dd， J= 8.8， 2.4Hz)， 8.05 (l.OH' s), 7,85 (l.OH， d， / =5.9 Hz), 7.34 (l.OH, s), 7.22-7.14 (2.0H, m), 6,99 (l.OH, s)， 5.00 (l.OH, t, J-5.7Hz)， 4.394.25 (l.OH, m), 4.21 (2.0H' t, 4.8 Hz), 3.84 (2.0H, q, J= 4.8 Hz)， 3.78 (2.0H, d, 5.9 Hz), 3.62-3.17 (3.0H, m), 2.95 (2.0H, s), 2.93-2.85 (l.OH, tn)， 2.15-1.77 (4.0H, m), 1.15-0.99 (4.0H, m). MS岡+ = 572.實施例385_(1，_{[8_環丙基_4_(2_羥基乙氧基)_1,7_二氮雜萘_2-基]羰基}-4-氧代 螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)煙醯胺lH-NMR (400MHz, DMSO-屯)3: 8.75 (3L0H, /= 5.7 Hz), 8.36 (l.OH,根據參考例37中所述步驟製備該目標化合物，但是使用5-{4-氧代 螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙醯胺二鹽酸鹽和8-環丙基-4-(2-羥基 -乙氧基)-[1,7]二氮雜萘-2-甲酸代替5-{4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}煙酸曱基酯二鹽酸鹽和l-環丙基-5-曱氧基異喹啉-7-甲酸。lH-NMR (400MH& DMSO-") & 8.99 (2.0H， dd， /= 10,6,2.1 Hz)， 8.48-8.45 (l.OH， m)， 8.42 (l.OH' d' /= 5.6Hz)， 8.28 (1.0H, br s), 8.11 (l.OH' d, J= 2.4 Hz), 8.06 (1.0H, dd'J- 8.5,2,4 Hz), 7.81 (l,OH， =5.6Hz), 7.64 (1.0H, br s), 7.38 (l.OH， s), 7.29 (1.0H, d,8.5 Hz), 5.06 (l.OH， t,J^ 5.6 Hz)， 4.39-4.30 (3.0H， m〉, 3"0-3.81 (2.0H, ra), 3.80-3.70 (l.OH， m), 3.58-3.39 (2.0H, m)' 3.37-3,27 (l.OH, m)， 2.98 (2.0H, s), 2.17-2.06 (1.0H, m), 2.02-1.80 (3.0H, m), 1.19-1.02 (4.0H, m). MS [M+H]+ = 594.實施例395_{1，_[(1_環丙基_5_曱氧基異喹啉_7_基)羰基]_4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉鹽將5-{1，-[(1-環丙基-5-曱氧基-異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸曱基酯(1.80 g, 3.11 mmol)懸浮在MeOH (18mL)和THF(9mL)中，向其中添加IN NaOH (9.34 mL)。在室溫攪拌 5小時後，將1NHC1水溶液(6.23 mL)添加到反應混合物中，真空除去 溶劑。殘餘物通過ODS柱色譜法純化(H2〇/MeOH = 100/0到60/40)獲 得目標化合物，為無色固體。lH-NMR (400MHz, DMSO-c 6) & 8.92 (1H, d, ■/= 1.7 Hz), 8.76 (1H, d， ■/= 2.4 Hz), 8.36 (1H， d乂- 5.6Hz), 8.31-8.28 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.00-7.96 (2H, m), 7.74 (1H, d乂- 5響6 Hz), 7.23 (1H, d, /= 9.3 Hz)， 7.19 (1H, s), 4.414.26 (IH, br m), 4.01 (3H, s), 3.60-3.46 (1H, br m), 3.39-3.2; (2H, brm), 2.97-2.87 (1H,m)， 2.95 (2H, s), 2.19-2.02 (1H,brm), 2.02-1.72 (3H, m), 1.15-1.04 (4H, m). ESI-MS[M+Na]+ = 586.實施例403-{1，_[(1_環丙基_5_甲氧基異喹啉_7_基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4'-哌啶]-6-基}苯甲酸將3-{1，-[(1-環丙基-5-曱氧基-異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯曱酸甲基酯(2.00 g, 3.47 mmol)溶於MeOH (20mL),向其中添加THF(10mL)和1NNaOH水溶液(6mL)。在室溫攪 拌3天後，反應混合物用CHC13、 MeOH和IN HC1水溶液(6 mL)稀釋。 水層用CHCl3提取，合併的有機層用MgS04乾燥。過濾除去乾燥劑， 濾液經減壓濃縮。殘餘物通過矽月交柱色譜法純化(己烷/EtOAc = 5/5到 0/10,然後CHCl3/MeOH-10/0到88/12)獲得目標化合物，為無色固體。lH-NMR (鄰0MHz, DMSO-rf6) & 8.36 (1 .OH， d, </= 5.9 Hz), 8.13 (l.OH， s), 8.07 (1.0H, s), 7.99-7.94 (2.0H, m), 7.93-7.85 (2.0H， m), 7.74 (1.0H, d, 5.9 Hz)， 7.60-7.53 (1 .OH， m)， 7_23 (1 .OH， d, 9.0 Hz)， 7.19 (1 .OH, s)， 4.434.25 (1 .OH， br m)， 4.01 (3.0H, s), 3.67-3.13 (3.0H， m), 258-2.87 (l.OH， m)， 2.95 (2.0H， s), 2.18-2.05 (1.0H, brm), 2.00-1.78 (3.0H, m), 1.16-1.01 (4.0H,m). MS [M+H]+ = 563.實施例41r-(4,8-二甲氧基-2-萘甲醯基)-6-(lH-四唑巧-基)螺[苯並二氬吡喃 -2,4，-咪咬]-4隱酮根據實施例21中所述步驟合成該化合物，使用4,8-二甲氧基-2-萘 甲酸代替8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-甲酸。lH-NMR (400MHz， DMSO-rf6) & 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz)， 7.71 (1H' br s), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz)， 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 7.05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6.96 (1H, br s), (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.96 (3H， s), 3.63-3.20 (3H, m), 2.99 (2H， s), 2.13-1.73(4H, m). MS [M+H]+ = 500.實施例421 ，-(8-甲氧基-4-嗎啉-4-基-2-萘甲醯基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二 氬吡喃-2,4，-派啶]-4-酮根據實施例21中所述步驟合成該化合物，使用4-嗎啉代-8-甲氧基 -2-萘曱酸代替8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-曱酸。1H-NMR (400MHz, DMSO"6) & 8.42 (1H， d， J=2.4Hz)， 8.24 (1H， dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.89(1H,s)， 7.71 (1H' d， J=8.7Hz)， 7.49 (1H, t, J=8.3Hz), 7.36 (1H d， J=8.3Hz), 7.11 (1H, d， J-1.5Hz)， 7.02 (IH， d, J=8.3Hz), 4.334.31 (1H, m)， 3.96 (3H, s)， 3.85 (4H,s), 3.47-3.37 (4H,m), 3.03-2.99 (6H,m), 2,01-1.81 (4H，m). MS [M-H]- = 553.實施例43r-[(8-甲氧基-4-苯基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氬 p比喃-2,4，畫艱咬]-4-酮根據實施例21中所述步驟合成該化合物，使用4-苯基-8-甲氧基-2-喹啉曱酸代替8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-甲酸。1H-NMR (400MHz, DMSO-rf6) & 8.42 (〗H' d， J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 9.0,2.0 Hz)， 7.59-7.54 (7H, m), 7.39 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d， J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.35 (1H, d, J = 12.0 Hz)' 3.99 (3H, s), 3.78 (1H' d, J = 12.0 Hz), 3.53 (IH, t, J - 12.0 Hz)， 3.38-3.27 (IH, m)， 3.00 (2H, s), 2.10 (1H' d, J = 13.2 Hz)' 2.00-1.82 (3H， m). MS [M+H]+ = 547.實施例44r一[(8-環丙基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮formula see original document page 96根據實施例21中所述步驟合成該化合物，使用8-環丙基-4-甲氧基-喹啉-2-曱酸代替8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-曱酸。dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.94 (1H， d, J=8.0Hz), 7.49 (1H, t, J=8.0Hz), 7.36 (1H， d， J=8.5Hz), 7.25 (IH，'d, J=7.3Hz), 7.20 (IH, s), 4.374.34 (1H, m), 4.07 (3H， s), 3.91-3.88 (lH,m), 3.53-3.50 (lHw), 3.07-3.01 (3H,m), 2.12-2.09 (1H,m), 2.00-1.85 (3H,m), 1.08-1.05 (2H,m), 0.81-0.78 (2H,m). MS [M-H]- = 509.1 ，_[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌。定]-4-酮formula see original document page 96根據實施例21中所述步驟製備該化合物，使用8-環丙基-4-乙氧基 喹啉_2-曱酸代替8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-甲酸。lH-NMR (400固z, DMSO-rf6) S: 8.42 (1H, d， J=2.0Hz)， 8.24 (1H:實施例45lH-NMR (400MHz, DMSCW6) & 8.42 (1H, d, J=2.1Hz), 8.23 (1H, dd，風4Hz, 2.1Hz)， 7.95 (1H, dd, J-8.4Hz, 2.6Hz), 7.48 (1H, t, J-8.3Hz〉, 7.35 (1H, d， J=8.3Hz), 7.24 (1H, d, J-2.3Hz), 7.17 (1H' s), 4.354.33 (3H,m)， 3.89-3.85 (1H,m), 3.52-3.49 (1H,m), 3.32-3.30 (lH^m)， 3.09-3.05 (1H，m), 2.12-2.09 (1H用)，1.98-1.87 (3H沖)，1.48 (3H， t, J=7.1Hz), 1.07 (2H,dd, J=8.0Hz, 2.7Hz), 0.85-0.76 (2H,邁).MS實施例46r-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫 吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮根據實施例21中所述步驟製備該化合物，使用4-乙氧基-8-乙基喹 啉-2-甲酸代替8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-甲酸。lH-NMR (400MHz, DMS0^6) & 8.42 (1H, d, J=l .8Hz), 8.23 (1H, dd, J=8.8Hz, 1.8Hz), 8.01 (1H, d, J-8.8Hz)， 7.63 (1H， d, J=8.3Hz)， 7.52 (1H, t, J-8.3Hz)， 7.36 (1H, d， J=8.3Hz), 7.15 (1H, s), 4.364.31 (3H, m), 3.88-3.84 (1H,m), 3.53-3.47 (1H,m), 3.36-3.30 (2H,m)， 3.21-3.10 (2H，m)， 2.12-2.08 (1H,m), 2.00-1.85 (3H,m), 1.48 (3H, t, J=7.1Hz), 1.25 (3H, t, J=7.8Hz). MS [M-H]- = 511.r-[(5,8-二氯-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮根據實施例21中所述步驟製備該化合物，使用5,8-二氯-4-乙氧基 喹啉-2-甲酸代替8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-甲酸。實施例47lH-NMR (400MHz， DMSO-^): 8.42 (1H， d, J=2.5Hz), 8.36 (1H， dd. J-8.8Hz^ 2.5Hz)， 7.91 (1H' d， J=8.3Hz)， 7.63 (1H， d，風3Hz), 7.36 (1H, d， J=8.8Hz), 4.404.30 (3H， m), 3.85-3.75 (1H， m), 3.55-3.25 (2H, m)， 3.01 (2H， s)， 2.15-1.85 (4H, m), 1.48 (3H, t, J=6.8 Hz). MS [M+H]+ = 553.實施例481，-[(1,5-二曱氧基異喹啉-7-基)羰基]-6-(111-四唑-5-基)螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮o ,0 h3c,根據實施例21中所述步驟製備該化合物，使用1,5-二甲氧基異會啉 -7-甲酸代替8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-甲酸。lH-NMR (400MHz, DMSO-^) S: 8.42 (1H, d, J = 2.0 Hz)' 8.24 (1H, dd, J = 8.0,2.0 Hz), 8.05 (1H， d, J = 6.0 Hz)， 7.72 (1H, s), 7.51 (1H， d， J = 6.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, s), 5.00 (1H， br s)， 4.32 (1H, br s), 4.05 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.58-3.21 (3H， m)， 2.99 (2H, s), 2.15-1.80 (4H, ro). MS [M+H]+ = 501.實施例491，-[(l—環丙基-5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根據實施例21中所述步驟製備該化合物，使用l-環丙基-5-乙氧基 異喹淋_7_甲酸代替8-環丙基-4-乙氧基-l ,7-二氮雜萘-2-甲酸。lH-NMR (400MHz, DMSO, S: 8.43-8.40 (IH, m)， 8,35 (1H' dd, J = 6.0, 2.0 Hz)， 8.24 (1H' dd' J = 8.8, 2.0 Hz), 8.05 (IH， br s), 7.75 (1H， d, J = 6.0 Hz)， 7.33 (1H, dd， J = 8,8, 2.0 Hz), 7.16 (IH， br s), 4.32 (1H, br s), 4,26 (2H, q, J - 6.8 Hz)， 3.59-3.19 (3H, m), 2.99 (2H, s), 2.94~2.86 (IH, m), 2.14-1.80 (4H, m), 1.46 (3H， t， J = 6.8 Hz), 1.13-.03 (4H, m). MSM+H]+ = 525.實施例505-{ 1 ，-[(l-環丙基-5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4 ，-哌咬]-6-基}四唑-1 -基化鈉formula see original document page 99根據實施例18中所述步驟將實施例49的化合物轉化為其鹽。lH-NMR (DMSO匈& 8.38(1H， d, J=5.6 Hz), 834(1H, d， Hz)， 8.19(1H, dd, J=8.5 Hz 2_2 Hz)， 8.08(1H， s), 7T7(m， d, J=5.6Hz), 720(1H, s)， 7.13(1H, d, J-8.5 Hz), 4.4(M29(3H, m), 3.61-3.27(4H, m), 2.93(2H, s), 2.18-1.78(4H, m), i.49(3H, t, J=7.0 Hz), 1.18-1.05(4H， m). ESI-MS Found: m/z: 525 [M+H]+.r-([l-環丙基巧-(2-羥基乙氧基)異喹啉；基)羰基)-6-(lH-四唑巧-基) 螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮formula see original document page 99根據實施例21中所述步驟製備該化合物，使用l-環丙基-5-(2-羥基 乙氧基)異喹啉-7-曱酸代替8-環丙基-4-乙氧基-l ，7-二氮雜萘-2-曱酸。實施例51lH-NMR (鄰0MH^ DMSO-rf6) & 8.42 (1H， d, J = 2.0 Hz)， 8.36 (1H, d, J = 6.0 Hz),824 (1H， dd' J = 8.8， 2.0 Hz)， 8.05 (1H， s), 7.85 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 7.18 (1H, s), 5.00 (IH' br s), 4.32 (1H, br s), 4.24>4.18 (2H, m), 3.88-3.80 (2H, m), 3.58-3.21 (3H, m>, 2.99 (2H, s), 2.卯(1H, br s)' 2.15-1.80 (4Ii m)， 1.15-1.03 (4H， m). MS [M+H〗+ = 541.實施例521，—[(4-環丙基-8-乙氧基異喹啉-6-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根據實施例21中所述步驟製備該化合物，使用4-環丙基-8-乙氧基 異喹啉_6-甲酸代替8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-曱酸。lH墨NMR (400固z, DMS0-d6) S: 9.37(1H, s), 8.42(1H， d， J-2.2Hz)， 8.32(1H， s), 8.23(1H, dd, J=8.8 Hz， 2_2Hz)， 7.84(1H, s), 7.33(IH， d, J=8.8 Hz)， 7.09(1H， s), 4/PU(3H' m), 3.6-,3.1(3H,m), 3.00(2H, s), 2.35-2.25(lH, m), 2.15-1.80(4H， m), 1.47(3H， t, J=6.83 Hz), 1.10-1.00(2H, m), 0.80-Q.70(2H, m). MS [M+H]+ = 525.1，-[(4-環丙基-8-曱氧基喹啉-6-基)羰基]-6-(lH-四唑-S-基)螺[苯並二 氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根據實施例21中所述步驟製備該化合物，使用4-環丙基-8-甲氧基 喹啉—6-甲酸代替8-環丙基-4-乙氧基-l ,7-二氮雜萘-2-甲酸。實施例531H-NMR (400固z, DMSCW6) 5: 8.72 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz)， 8.24 (1H, dd, J = 8.7,2.3 Hz)， 7.94 (1H, 4 J = 1.2 Hz), 7.34 (1H， d, J = 8.7 Hz)， 7.19 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.17 (1H, d， J =1.2 Hz), 4.33 (1H, br s)， 3.97 (3H, s), 3.65-3.16 (3H, m)， 3.00 (2H， s)， 2.57-2.45 (IH, m)， 2.16-1.79 (4H,m)， 1.18-1.12 (2H，m),0.89"0.81 (2H,m). MS [M+H]+ = 511.實施例545-{1，-[(1-環丙基-5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉根據"參考例37"和"實施例39"中所述步驟製備該化合物。使用1-環丙基-5-乙氧基-異喹啉-7-曱酸代替1-環丙基-5-甲氧基-異喹啉-7-甲酸。!H-NMR (鄰OMHz, DMSO-啦& 8.90 (m, d, J - 1.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H， d, J = 5.9 Hz), 8.29-8.27 (1H' m), 8.05 (舊,br s), 7.99-7.95 (2H， m), 7.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.23 (1H， d, J - 9.0 Hz), 7.17 (1H, br s), 4.32 (1H， br s), 4.26 (2H, q, J =7.0Hz), 3.59-3.44 (1H, m)， 3.35-3.23 (2H， m), 2,95-2.86 (1H, m), 2.95 (2H， s), 2.16-1.78 (4H, m), 1.46 (3H， t, J = 7.0 Hz), U5-l .02 (4H, m). MS [M+H]+ = 578, [M+Na]+ = 600.實施例555_{ 1 ，_[(8_環丙基_4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃 _2,4，-哌咬]-6-基}煙酸鈉將5-{1，-[(8-環丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸(3.53g, 6.26mmol)懸浮在H20 (35 mL)中，在 O'C添力n 1NNaOH(6.26mL)。得到的溶液通過ODS柱色譜法純化(洗脫 劑H2〇/MeOH= 10/0到40/60),得到5-{1，-[(8-環丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉，為無色固體。lH-NMR (400MHz， DMS0^6) & 8.91 (1.0H, (!, /= 1.7 Hz), 8.74 (l.OH,d,/= 2.4 Hz)' 8.30-8J28 (l,OH，m)，7.98-7.93 (3.0H,m),7.49 (l.OH， dd， 8.5, 7.3 Hz), 7.27-7.23 (2.0H, m), 7.20 (l.OH, s), 4.434.30 (l.OH， m), 4.07 (3.0H, s)' 3.94-3.85 (l.OH， m), 3.61-3.46 (l.OH, m), 3.35-3.27 (l.OH， m)， 3.12-3.03 (l.OH, m), 2.97 (2.0H, s)， 2.17-2.06 (l.OH, m), 2.04-1.79 (3.0H, m), 1.15-1.03 (2.0H, m), 0.89-0.69 (2.0H, m). MS [M+Na]+ = 586.實施例56r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-吡唑-4-基)螺[苯並二氬吡 喃-2,4，,底。定]-4-酮根據實施例12中所述步驟製備該化合物，但是使用吡唑-4-硼酸頻哪醇酯代替吡咬-3-硼酸r,3，-丙二醇環狀酯。(400MHz, CDC3) S: 7.97 (1H, d, J=2.0Hz), 7.83 (2H, s), 7.75 (1H, d> J=8.4Hz)， 7.64 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.45 dd，〗=8.4， 8.0Hz), 7.16 (1H, s), 7.07 (1H， d, J=8.0Hz)， 7,02 (1H, d, J= 84Hz), 4.55-4.62 (1H' m), 4.07 (3H， s), 4.03 (3H, s), 4.004,20 (1H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 3.30-3.45 (IH. m), 2.82 (IH, d, J=16.8Hz), 2.76 (IH, d， J=16.8Hz), (IH， m)， 2.00-2.12 (1H, m), 1.75-2.00 (2H, m). MS[M+H]+ - 499.1 ，一[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮lH-NMR實施例57根據實施例12中所述步驟製備該化合物，但是使用1-曱基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯代替吡咬-3-硼酸r,3，-丙二醇環狀酯。lH-NMR (400MHz, CDCI3) &7.93 (1H， 4 J=2.0Hz), 7.75 (1H， d， J=8.0Hz), 7.71 (1H s)， 7.62 (1H, dd, J=8,8， 1,2Hz), 7.58 (1H, s), 745. (1H, dd' J=8.0, 8.0Hz)， 7.17 (1H' s), 7.06 (1H， d, J=8.0Hz)， 7,01 (1H， d， J- 8.8Hz), 4.50462 (IH, m), 4.00420 (1H， m), 4.07 (3H， s)， 4.02 (3H, s), 3.93 (3H, s)， 3.50-3.70 (IH, m)， 3.30-3.45 (IH. m), 2.83 (1H, d, J=16.8Hz), 2.76 (IH, d, J=16.8Hz)， 2.15-2.30 (IH, m), 2,00-2.15 (IH, m)， 1.7(M.95 (2H, m). MS [M+H]+ = 513.實施例581，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(l,l-二氧代硫代嗎啉-4-基)螺 [苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根據實施例10中所述步驟製備該化合物，但是使用硫代嗎啉-l,l-二氧化物代替5-氨基-l-甲基-lH-吡唑。7.76 (1H， dd, J=8.4,1.2Hz), 7.46 (IH, dd, J=8.4, 8.0Hz)' 7.37 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.17 (1H, s)， 7.17 (IH， dd， J=8.8, 2.8Hz), 7.07 (1& dd, J=8，0， 1.2Hz), 6.98 (1H, d， J= 8.8Hz)， 4.50~4.65 (1H' m)， 4.104.20 (IH， m), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.70-3.80 (4H， m), 3.50-3.70 (IH. m), 3,30-3.40 (IH. m), 3.10-3.20 (4H. m), 2.80 (IH, 4 J=16.8Hz), 2.74 (IH, d， J=16.8Hz), 2.20-2.30 (1H， m), 2.10-2.20 (11^ m), 1.80-1.95 (2H,m). MS[M+H]+ = 566.實施例591，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(3-氧代哌嗪-1-基)螺[苯並二氬 吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮formula see original document page 103將1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(4-羥基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基)]螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮(220 mg， 0.393 mmol)溶於MeOH (10mL),向其中添加28。/。NH3水溶液(5 mL)。攪拌ll小時後，真空除 去溶劑。殘餘物通過矽膠薄層色譜法純化(只用EtOAc,然後使用 CHCl3/MeOH = 9/1)獲得目標化合物，為黃色泡沫。iH-NMR(400MHz， CDCI3) S: 7.77 (1H， dd， J=8.8, 1.2Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.8， 8.0Hz), 7.36 (1H， d， J=3.2Hz), 7.19 (IH, s), 7.15諷dd, J=8.8, 3.2Hz), 7.08 (1H, dd， J=8,0， 1.2Hz), 6.99 (IH， d, J= 8.8Hz)， 6.14 (1H, br s), 4爭5(M.65 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m)， 4.08 (3H， s)， 4.03 (3H, s), 3.82 (2H, s)， 3.50-3.60 (1H. m)， 3.45-3.50 (2H. m)， 3.30-3.45 (3H. m), 2.79 (1H, d, J=16.8Hz)， 2.74 (1H7 d, J=16.8Hz), 2.10-2.20 (IH， m)， 2.00-2.10 (1H, m), 1.80-1.95 (2H, m). MS [M+H]+= 531.實施例601，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4H-l,2,4-三唑-3-基氨基)螺[苯 並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮將1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[l-(2-三甲基曱矽烷基乙氧基 曱基)-lH-[l,2,4]三唑-3-基氨基]螺[苯並二氳吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(27.0 mg, 0.0419 mmol)溶於CHC13 (1 mL),向其中添加TFA (1 mL)和乙烷陽1,2-二胺(35.0 mg, 0.583 mmol)。在室溫攪拌16小時後，反應混合物用CHC13 和IN NaOH水溶液稀釋。水層用CHCl3提取，合併的有才幾層用鹽水洗 滌，用MgS04乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘餘物通過矽 膠薄層色譜法純化(CHCWMeOH二9/l)獲得目標化合物，為黃色泡沫。!H-NMR (400MHs^ CDCI3) S7.95 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.93 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J=8.4, L2Hz〉, 7,61 (1H, dd,風8, 2.8Hz), 7.46 (1H， dd'風4, 8.4Hz), 7.19 (1H' br s), 7.11 (1H, s), 7.08 (m, d, J-8.4, 1.2Hz), 6.93 (1H, d, J= 8.8Hz)， 4.50-4.60 (1H, m)， 4.08 (3H, s)， 4.03 (3H, s), 3.90"4.10 (1H， m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.25-3.40 (1H. m)， 2.73 (1H, d， J-16.8Hz), 2,68 (1H， d, J=16.8H;z), 2.15-2.30 (1H， 1.95-2.10 (1H, m), 1.50-1.90 (2H, m). MS [M+H]+ -515.實施例61，-[(4-羥基-8-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫 p比喃-2,4，-口底口定]-4-酉同根據實施例17中所述步驟製備該化合物，使用4-羥基-8-甲氧基喹 啉-2-甲酸代替4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸。(400MHz' DMSO-刷S: 11.59 (1H， s), 8.42 (1H, d, J = 2.0Hz)' 8.24 (1H, dd' J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz) 7.67-7.58 (1H， m)， 7.33 (1H, d, J=8.5Hz)， 7.30-7.23 (2H, m)， 6.02 (1H, m)， 4.274.14 (1H, m), 3.98 (3H, s)， 3.48-3.15 (3H, m)， 2.96 (2H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 2.01-1.78 (3H, m). MS [M+H+] = 487.實施例62r陽[(8-羥基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌吱]-4-酮根據實施例17中所述步驟製備該化合物，使用8-羥基-4-曱氧基喹 啉-2-甲酸代替4,8-二甲氧基喹啉-2-曱酸。(400MHz， DMSO-必)S: 9.51 (1H, br s), 8.43 (1H, d， J = 2.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.3 Hz)， 8.24 (1H， dd, J = 8.0,2.3 Hz), 7.55 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d' J = 8.0 Hz), 7.14 (1H， s)， 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.364.33 (1H， m), 4.06 (3H， s), 3.58-3.55 (1H, ra), 3.48-3.26 (2H, m), 3.00 (2H' s)' 2.14-2.10 (1H, m), 2.00-1.81 (3H, m).lH-NMR實施例63l-[(8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6，-(lH-四唑-5-基)螺[哌啶 -4,2，-石危雜苯並二氫吡喃]-4，-酮根據實施例45中所述步驟製備該化合物，但是使用6，-(lH-四唑-5-基)螺[哌啶-4,2，-硫雜苯並二氫吡喃]-4，(3，H)-酮代替6，-(lH-四唑-5-基)螺 [哌啶-4,2，-硫雜苯並二氫吡喃]-4，(3，H)-酮。8.14 (1.0H, dd,J- 8.3,2.0 Hz), 7.94 (1.0H, d,J- 8.3 Hz)， 7.64 (1.0H, dd，J- 8.3， 1.5 Hz), 7.51-7.46 (1 .OH， m), 7_25 (1 .OH, <!， /= 7,3 Hz)， 7-21 (〗.OH, d, / = 1.5 Hz), 4.364.28 (1 .OH, m), 4.07 (3.0H, s), 3.94-3.85 (1.0H, m), 3.52-3.42 (1.0H, m), 3.40-3.25 (l.OH， m), 3.19 (1.0H, d ■/= 17.0 Hz), 3.15 (l.OH, d' 7= 17.0 Hz), 3.11-3.01 (1.0H, m), 2.1(M.81 (4.0H, m), UO-1.03 (2.(fflt 0.88-0.72 (2.0H m)-一MS [M+H]+ = 527.6，-叔丁基-1-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[哌啶-4，2，-吡喃並 [2,3-c]吡。定]-4，(3，H)-酮根據實施例1中所述步驟製備該化合物，使用6，-叔丁基螺[哌啶 -4,2，-他喃並[2,3-c]吡啶〗-4，(3，H)-酮代替N-(4-氧代螺[苯並二氫吡喃 -2，4，-哌啶]-6-基)乙醯胺，使用4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸代替4-甲氧基喹 啉-2-曱酸。lH-NMR (400固z, DMSO-rf6) & 8.62-8.60 (1.0H, m):實施例64image see original document page 106lH-NMR (400MHz， CDCI3) S: 8.49 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.77 (IH, dd， J = 8,0,1.1 Hz), 7.64 (1H， d, J = 1.0 Hz)' 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H， s), 7.08 (IH, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 4.65>4.57 (IH, m), 4.234.15 (IH, m)， 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.66~3 J3 (2H， m)， 2.90-2,76 (2H， m), 2.24-1.83 (4H, m), 1.36 (犯，s). MS (M+H)+ = 490.
實施例65
5-{1，-[(8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉formula see original document page 107
根據"參考例37"和"實施例39"中所述步驟製備該化合物。使用8-環丙基_4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-甲酸代替1 -環丙基-5-曱氧基-異喹啉-7-甲酸。
lH-NMR (400MHz， DMSO-d6) S: 8.91 (1H, d, /= 1.5 Hz), 8.75 (1H, d， /=2.4 Hz), 8.41 (1H, d， /= 5.6 Hz), 8.30-8.28 (1H, m), 8.00-7.96 (2H, m), 7.71 (1H, d, /= 5.6 Hz), 7.36 (1H, s)， 7.25 (1H, d, /= 9.3 Hz), 4.414.31 (1H' m), 4.37 (2H, q, J- 7.0 Hz)，
3.79-3.71 (1H, m), 3.58-3.40 (2H' m)' 3.39-3.27 (1H, m)， 2.97 (2H, s), 2.16-2.09 (iH, m), 2.03-1.79 (3H,
m), 1.47 (3H, t, 7.0 Hz), U4-l.07 (4H, m). MS [M+Na]+ == 601.
實施例66
2-0，-[G—環丙基一5-曱氧基異喹啉-7-基)羰基]一4-氧代-螺[苯並二氬吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基異煙酸鈉
formula see original document page 107根據參考例37和實施例39中所述步驟製備該化合物。使用2-[4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶)-6-基]異煙酸甲基酯代替5-[4-氧代-螺 (苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶)-6-基]煙酸曱基酯。
lH-NMR (400MHz, DMSO-(/6) S: 8.54 (1H, dd， /= 4.9,0.7 Hz), 8.41 (1H， d, / = 2.4 Hz), 8.35 (1H, d， /= 5.9 Hz), 8.31 (1H, dd, /= 8.8， 2.4 Hz), 8.15 (1H, s)， 8.07 (1H, s), 7,73 (1H, dd, 5.9， 0.7 Hz)' 7.59 (1H, dd, / = 4.9， 1.2 Hz)， 7.22-7.18 (2H， m), 4.424.23 (1H, br m)， 4.01 (3H, s), 3.64-3.43 (1H, br m), 3.38-3.23 (2H, m), 2.95-2.87 (IH, br m), 2.95 (2H， s)， 2.16-2.04 (1H， br m), 2.01-1.80 (3H, m)' U5-1.04 (4H, m). MS [M+Na]+ = 586.
實施例67
2-{1，-[(1-環丙基-5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}異煙酸鈉
根據"參考例37"和"實施例39"中所述步驟製備該化合物。使用2-[4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2,4'-哌啶)-6-基]異煙酸曱基酯和l-環丙基-5-乙氧 基-異喹啉-7-甲酸分別代替5-[4-氧代-螺(苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶)-6-基] 煙酸甲基酯和l-環丙基-5-甲氧基-異喹啉-7-甲酸。
lH-NMR (鄰OMHz, DMSO-鄉S: 8.54 (1H, dd, 4-24 (1H, m), 4.26 (2H, q, 7.1 Hz), 3.60-3.44 (1H, br m), 3.33-3.31 (2H' m)， 2.95-2.86 (1H, m), 2.95 (2H, s), 2.18~2.05 (m, br m), 2.00-1.80 (3H，m), 1.46 (3H, t, J= 7.1 Hz), U6-I.03 (4H,m). MS [M十Na]十- 600.
實施例68
4,8-二曱氧基-2-({6-[(曱氧基羰基)氨基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃 -2,4'-哌啶]-1'-基}羰基)喹啉鹽酸鹽根據實施例30中所述步驟製備該化合物的游離形式，但是使用6-氨基_1，_[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮 和氯甲酸曱基酯代替6-(哌嗪-l-基)-r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮和Ac20。然後根據實施例2中所述步驟 將該物質轉化為HC1鹽。
邁),7.36-7.25 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.344.18 (1H, m), 4.10 (3H, s)， 3.97 (3H， s), 3.69-3.26 (3H， m), 3.64 (3H, s)， 2.86 (2H, s), 2.10-1.71 (4H, m). MS [M+H]+ = 506.
2-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}-2-甲基丙酸
將2-U，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氬p比喃 -2,4，-哌啶]-6-基}-2-曱基丙酸千基酯(830 mg)溶於25 mL的MeOH中， 使用100 mg的10MPd/C在1.5個大氣壓下氬化5小時。混合物經過濾， 濾液經濃縮，並在製備性Si02PTC上純化(CHCl3/MeOH= 10:1),得到 目標化合物，為無色的無定型固體。
J=2.3Hz), 7.81 (1H, d, J=8、8Hz), 7.65 (1H, dd' J=8.8Hz, 2.3Hz), 7.55 (1H， t， J=8.2Hz)， 7.27 (1H, J=8.2Hz), 7.17 (〗H,s)， 7.10 (1H, d, J=8.2Hz), 4.54.6 (1H, m), 4.15 (3H, s), 4.06 (3H, s), 3.3-3.7 (3H, m): 2"0 (1H, d， J=16.5Hz)， 2.84 (1H, d, J==16.5Hz)， 1.9-2.3 (4H, m). MS [M+HJ+ = 519.
IH-NMR (鄰0MHz, DMSO《S: 9.65 (1H, s)， 7.84 (1H, s)， 7.73-7J3 (3H:
實施例69
lH-NMR (4OOMH4 CD3OD〉， 7.93 (lH,s), 7.88 (IH, d,實施例701，-[(l,5-二甲氧基異喹啉-3-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮根據實施例17製備該化合物，使用1,5-二曱氧基異喹啉-3-曱酸代 替4,8-二曱氧基壹啉-2-曱酸。lH-NMR (400MHz， DMSO-d6) S: 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H， dd, J = 8.8' 2.2 Hz), 7.80諷d， J =0.7 Hz), 7.73 (1H, dt, J = 8.2,0.7 Hz)， 7.61 (IH' t, J = 8.2 Hz)， 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 7.29 (1H， d, J =8.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.4 Hz)' 4.05 (3H, s), 3.99 (3H, s)， 3.90 (1H, d, J - 12.4 Hz), 3.49 (1H, t, J = 12.4 Hz)， 3.30-3.28 (1H， m)， 3.00 (2H， s)， 2.05-1.89 (4H, m). MS [M+H]+ = 501.5-{1，_[(1_環丙基_5_曱氧基異喹啉_7_基)羰基]_4-氧代-螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸根據實施例36中所述步驟製備該化合物，但是使用1-(1-環丙基-5-甲氧基-異喹啉-7-羰基)-lH-咪唑代替(8-環丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)-咪 唑_1_基-曱酮。8.37 (1H， m), 8.36 (1H, d, /= 5.9 Hz), 8.08-8.02 (3H, m)， 7.73 (1H, d, ■/= 5.9 Hz)， 7.25 (1H, d, /= 9.5 Hz)， 7.19 (1H， s)' 4.404.28 (1H' brm)， 4.01 (3H, s)， 3.64-3.18 (3H, m), 3.00-2.86 (1H, m), 2.96 (2H, s): 2.17-2.03 (m,brm), 1.99-1.79 (3H, m), 1.16-1.01 (4H,m), MS [M+H]+ = 564.實施例71lH-NMR (400MHz, DMSO-啦& 9.03-8.99 (2H, m), 8.40-根據實施例17中所述步驟製備實施例72-74中的化合物。買施例721 ，-{[4-(二氟甲氧基)-8-曱氧基喹啉-2-基)羰基卜6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4(3H)-酮formula see original document page 111lH-NMR (400MHa DMSOd6) & 8,42 (1H， s), 825 (H, dd' J = 8.8,22 Hz), 7.71 (1H' t， J - 72,4 Hz), 7.66-7.62 (2H, m〉, 7.48 (1H, s), 7.37-7.32 (2H, m)， 4.32 (H, m), 3.97 (3H, s), 3.75 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 3.01 (2H, s), 2.11 (1H, m), 1.97-1.84 (3H,m).實施例731 ，_[4-(2-羥基乙氧基)-8-甲氧基-2-萘甲醯基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯 並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4(3H)-酉同formula see original document page 111iH-NMR (400MH4 DMSO-d6) S: 8.42 (1H, d' J - 2J2 Hz), 8.23 (1H, dd, J - 8,8,2.2 Hz), 7.81 (1H， 4 J =8.5 Hz)， 7.71 (1H, s)， 7.46 (1H,= 8.0 Hz), 7.34 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz)， 6.96 6.96 (1H, s)， 437"4^24 (1H,m)， 4.17 (2H, t, J -4.8 Hz), 3.96 (3H， s), 3.84 (2H, t, J-4.9 Hz), 3.69-3.23 (3H, m), 2.99 (2H, s), 2.14"1.74 (4H, m).實施例74r-([2-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-4-基]羰基)-6-(2H-四唑-5-基)螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4(3H)-酮formula see original document page 111lH-NMR (鄰0MHz, DMSO-化)& 8.41 (1H， d， J=2.2Hz), 8,23 (1H, d, J=8.5Hz)， 8.13-8.1 l(2H,m), 7.86^ 7.80(4H'm)， 7.62(1H， t, J=7.4Hz)， 7.34 (IH， t, J=9.0Hz), 7.13 (1H, t> J=9.0Hz), 4.48(1H, 4 J=11.5Hz)， 3.89-3.86 (6H, m)， 3.39-3.36 (2H, m), 3.20-3.16(lH，m), 3.01-2.99 (2H^), 2.16 (1H, d, >13.9Hz), 1.90-1.85 (3H,m). MS [M+H]+ = 577.實施例755-{1，-[(1-環丙基-5-甲氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸甲基酯將l-環丙基-5-曱氧基-異喹啉-7-甲酸(900 mg, 3.70 mmol)、 5"-{4陽 氧代螺-[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸甲基酯二鹽酸鹽(1.89 g, 4.44 mmol)、 EDCI (852 mg, 4.44 mmol)、 HOBT (675 mg, 4.44 mmol)和 TEA (2.06 mL， 14.8 mmol)懸浮在DMF (500 mL)中，在室溫攪拌16小時。 去溶劑後，殘餘物用CHCl3和H20稀釋。層用CHCl3提取，合併的有機 層用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，用MgS04乾燥。過濾除去乾燥劑， 濾液經減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化(己烷/EtOAc = 10/0到 0/10)獲得目標化合物，為淺黃色泡沫。lH-NMR (400MHz， CDCI3) S: 9.19 (1.0H, d， /=2.2 Hz), 8.99 (1 .OH， d, /= 2.2 Hz), 8.48 (1.0H, dd, / = 2.2,2.2 Hz), 8.41 (l.OH， d, /= 5.9 Hz), 8.16 (1.0H, d, /= 2.2 Hz), 8.01 (1.0H, s), 7.83-7.79 (2.0H, ra), 7.19 (1.0H, d， 8.5 Hz), 7.01 (1.0H, s), 4.75-4.51 (1.0H, br m)， 4.04 (3.0H, s), 3.99 (3.0H, s), 3.91-3.30 (3.0H' m), 2.85 (2.0H, s), 2.69-2.63 (1.0H, m)， 2.37-2.03 (2.0& m), 1.93-1.54 (2.0H, m), 1.29-1.22 (2.0H， m), 1.16-1.09 (2.0H， m). MS [M+H]+ = 578.實施例765-{1，-[(8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯並二氬吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉1-氧化物formula see original document page 113
根據實施例39製備該化合物，代替使用8-環丙基-4-曱氧基喹啉-2-曱酸和4-氧代-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸曱基酯l-氧化物。1H-NMR (400MHz, DMS0-rf6) S: 8.47 (1H, dd, J = 1.7,1.7 Hz)， 8.30 (1H， dd, / = 1.7,1.0 Hz)， 8.00-7.97 (2H, m), 7.94 (1H， dd， 《/= 8.2, 1.7 Hz), 7.84 (1H， dd, /- 1.7， 1.0 Hz), 7.49 (1H' dd^- 8,2, 7.6 Hz), 7.27-7.22 (2H， m)， 7.20 (1H, s), 4.404.31 (1H, m), 4.07 (3H， s), 3.93-3.84 (1H, m), 3.57-3.46 (1H, m)， 3.38-3.27 (1H， m)' 3,12-3.03 (1H, m), 2.97 (2H, s), 2.15-2.07 (1H, m)> 2.02-1.79 (3H, m), U".03隅 m), 0.87-0.71 (2H, m). MS [M+Na]+ = 602.實施例775-{ 1 ，-[(8-環丙基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}-1-曱基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-曱酸鈉將5-{1，-[(8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯並二氫 吡喃-2，4，-哌啶]-6-基}-1-曱基-2-氧代-1,2-二氬吡啶-3-甲酸甲酯(210 mg, 0.345 mmol)懸浮在MeOH (2 ml)和THF (2 ml)中，向其中添加1NNaOH (0.5 ml)。在室溫攪拌20小時後，得到的固體經過濾，用THF洗滌並幹 燥，獲得目標化合物，為淺黃色固體。lH-NMR (400MHz, DMSCkf6) S: 8.08 (1H， 4 /= 2.4 Hz)' 7.96 (1H， d, ■/= 2.4 Hz), 7.94 (1H' d， J = 8.4 Hz), 7.83 (1H， d， J - 2.4 Hz), 7.79 (IH, dd， / = 8.4,2.4 Hz), 7.49 (1H， dd, 8.4, 7.3 Hz), 7.25 (IH, d,J- 7.3 Hz)， 7.21-7.17 (2H, m), 4.4(M.31 (1H， m), 4.07 (3H, s), 3.93-3.83 (IH, m)， 3.56-3.46 (IH, m), 3.49 (3H s)， 3.38-3.25 (1H， m), 3.12-3.03 (1H, m)， 2.94 (2H, s), 2.14-2.06 (IH, m), 2.01-1.78 (3H, m)， 1.14-1,02 (2H, m)， 0.88-0.72 (1H， m). MS [M+H]+ = 594.根據實施例39中所述步驟製備以下的實施例78-82中的化合物。實施例785-(l，-[(l-環丙基-5-甲氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}-2-氟苯曱酸鈉lH-NMR (400MHz, DMSO-化)& S.35 (1H, d， ■/= 5.9 Hz), 8.07 (IH, s), 7.88 (IH, d,J- 2.4 Hz), 7.85 (IH, dd， /= 8.5,2.4 Hz), 7.75-7.70 (2H, m)， 7.48-7.42 (IH, m)， 7.20-7.16 (2H， m), 7.04 (1H， dd, ■/= 9.8， 8.5 Hz)， 4.33 (IH, br s)， 4.01 (3H， s)， 3.62-3.44 (2H, br m), 3.33-3.31 (1H， m), 2.95-2.87 (IH， m), 2.93 (2H， s), 2.16-2.05 (IH, br m)， 2.00-1.77 (3H, m)， 1.15-1.04 (4H, m), MS [M+Na〗+ = 603.實施例794_{1，_[(8_環丙基-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯並二氫吡喃 _2,4，,底咬]-6-基}吡啶-2-甲酸鈉1H-NMR (400MHz， DMSO-rf6) & 8.49 (1H, d> 5.1 Hz), 8.19 (1H s)， 8.08 (1H, 4 /= 2.4 Hz), 8.05 (1H, dd, 7= 8.5,2.4 Hz), 7.95 (1H, dd, >/= 8.3,1.2 Hz)， 7.62 (1H, dd, 5.1， 2,0 Hz)， 7.48 (1H， dd, / = 8.3,7.3 Hz), 7.27 (1H, d，J= 8.5 Hz)， 7.24 (1H, dd, /= 7.3， 1.2 Hz), 7.17 (1H, s), 4.39-4.32 (1H, m)， 4.34 (2H， q， J= 7.0 Hz)， 3.92-3.81 (1H, m), 3.56-3.47 (1H， m), 3.41-3.26 (1H, m), 3.12-3.04 (1H, m)， 2.98 (2H, s)， 2.15-2.08 (IH， m)， 2.02-1.80 (3H, m), 1.47 (3H, t, ■/= 7.0 Hz), 1.12-1.03 (2H, m)， 0.88-0.71 (2H, m). MS [M+Na]+ = 600.實施例802-{ 1 ，-[(8-環丙基-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯並二氬吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}異煙酸鈉formula see original document page 115lH-NMR (400MH& DMSO-rf6) & 8,69 (1H, d, /= 1.7 Hz), 8.36 (1H, d, /= 5.9 Hz)， 8.07 (1H， s)' 8.02-7.90 (4H' m), 7.73 (1H， d, /= 5.9 Hz)， 7.24 (1H， d, 8.3 Hz), 7.19 (IH， s), 4.404.29 (IH， br m), 4.01 (3H, s)， 3.64-3.44 (2H, br m), 3.32-3.30 (1H, m), 2.95-2.87 (1H, m)， 2.95 (2H, s), 2.17-2.04 (1H, br ra), 2.01-1.79 (3H， m), U6-1.04 (4H, m). MS [M+Na]+ = 586.實施例812-{1，-[(8-環丙基-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}異煙酸鈉formula see original document page 115iH-NMR(400MHz' DMS0^6) S: 8-54 (1H, d, J^4.9 Hz)， 8.41 (1H, d, 7=2.4 Hz), 8.30 (IH, dd,/= 8.7,2.4 Hz), 8.16 (1H, s), 7.95 (1H, dd^ J= 8.7,1.0 Hz), 7.60 (1H, d， >/= 4.9 Hz), 7.48 (1H, dd, /= 7.8， 7.8 Hz), (2H, m), 7.17 (1H, s), 4.404.30 (1H, m), 4.34 (2H q, ■/= 6.9 Hz)， 3.91-3.82 (1H, m)，3.56-3,47 (IH， m), 3.34"3.30 (1H, m)， 3.12-3.03 (1H, m), 2.97 (2H' s), 2.16-2.07 (1H， m), 2.03-1.79 (3H, m), 1.47 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.13-1.03 (2H, m), 0.86-0.73 (2H, m). MS [M+Na〗+ = 600.實施例824_{1，_[(1_環丙基_5_曱氧基異喹啉_7_基)羰基]_4-氧代-螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}吡啶-2-甲酸鈉1H-MMR(鄰OMH; DMS0"C 6) & 8.48 (1H， dd， 5.4,0.7 Hz), 8.35 (1H, d,5.4Hz), 8.15 (1H, d， / - 1.2 Hz), 8.09-8.07 (2H, m)， 8.05 (1H, dd， J= 8.8,2.4 Hz)， 7.73 (IH， dd， 5.4， 0.7 Hz), 7.60 (1H, dd> /= 5.4' 2.4 Hz), 7.25 (1H, d， J= 8.8 Hz), 7.19 (1H, s), 4.39A28 (1H, br m), 4.01諷s), 3.62-3.45 (1H, br m), 3.3豐3.31 (2H， m), 2.96-2.87 (1H， m), 2.96 (2H, s), 2.17-2.05 (IH' br m), 2.00-1.80 (3H邁)，U5-1.03 (4H， m). MS [M+Na]+ = 586.實施例835-(1，-{[8-環丙基-4-(2-羥基乙氧基)喹啉-2-基]羰基}-4-氧代-螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)煙酸根據實施例40製備該化合物，但是使用5-(1'-{[8-環丙基-4-(2-羥基 乙氧基)喹啉-2-基]羰基}-4-氧代-螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)煙酸 曱基酯代替3-{1，-[(1-環丙基-5-曱氧基-異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並 二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯甲酸曱基酯。lH-NMR (400MHz, DMSO-rf6) & 9.08 (1H, d， >/=22 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8,41 (1H, d《 / = 2.2, 2.2 Hz), 8.07-8.02 (3H, m), 7.49 (1H, dd> /= 7.8, 7.8 Hz), 7,29-7,23 (2H, m), 7.18 (1H, s)， 5.04 (1H, br s), 4.37A28 (3H, m)， 3.90-3,82 (3H, m), 3.57-3.46 (iH, m), 3.37-3.27 (1H, m), 3.11-3.04 (1H, m), 2.98 (2H, s), 2.13-1.73 (4H, m), 1.09-1.05 (2H' m), 0.87-0.73 (2H, m). MS[M+H]+ = 594.實施例844_(1，_{[8_環丙基_4-(2-羥基乙氧基)喹啉-2-基]羰基}-4-氧代-螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)吡啶-2-曱酸根據實施例40製備該化合物，但是使用4-(1，-{[8-環丙基-4-(2-羥基 乙氧基)喹啉-2-基]羰基)-4-氧代-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)p比啶 -2-曱酸甲基酯代替3-{ 1 ，-[(l-環丙基-5-曱氧基-異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代 螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯曱酸甲基酯。lH-NMR (400固z, DMS0-d6) 5: 8.71 (1H， d，J- 5.1 Hz), 8.26-8.23 (1H， br m)' 8.14-8.12 (2H, br m), 8.04 (1H， d, ■/= 8.3 Hz), 7.93 (1H, d' > 5.1 Hz)' 7.51-7.46 (1H, m)， 7.30 (1H, d, 9.0 Hz)' 7.24 (1H, d， 7.3 Hz), 7.18 (1H, s)' 5.04 (1H, br s), 439A31 (1H， m), 4.314.26 (2H， ra), 3.89-3.82 (3H, bra m), 3.63-3.41 (1H, m), 3.42-3.19 (1H， m), 3.12-3.03 (m, m), 2.99 (2H, s), 2.17-1.72 (4H, m), U0-1.02 (2H, m), 0.87-0.72 (2H, m). MS [M+H]+= 594.實施例856-叔丁基-1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4(3H)-酉同formula see original document page 117根據實施例1製備該化合物，但是使用6-叔丁基螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-4(3H)-酮TFA鹽和4,8-二甲氧基喹啉-2-曱酸代替4-氧代螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基乙醯胺TFA鹽和4-曱氧基喹啉-2-曱酸。lH-NMR (400MHz, CDCI3) S: 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 (1H， dd， J - 8.5， 1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.7,2.6 Hz)， 7.46 (1H, dd, J = 8.3， 7.8 Hz)， 7.18 (1H, s), 7.07 (1H， dd， J = 7.8,1.0 Hz), 6.95 (1H， d， J = 8.5 Hz), 4.624.54 (1H, m), 4.194.08 (1H, m), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.68-3.56 (1H， m)' 3.42-3.33 (1H, m)， 2.84-2.69 (2H, m), 2.25-2.17 (1H， m)， 2.10-2.02 (1H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.29 (9H, s). MS [M+H]+ = 489.參考例1: ^[-(4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}乙醯胺TFA鹽將24.8 g的4-曱氧基乙醯苯胺、37.3 mL的乙醯氯和250 mL的 CH2Cl2的混合物回流直到不溶性固體溶解，然後冷卻到0。C。向其中逐 步添加70.0 g的A1C13,然後將混合物加熱回流5小時。將反應混合物 傾入到500 mL的水和水中，攪拌30分鐘。過濾收集得到的沉澱物，用 水洗滌並真空乾燥，獲得23.5 g的5-乙醯基氨基-2-羥基苯乙酮。將9.96 g的N隱Boc陽哌咬-4-酮、4.17 mL的吡咯烷和75 mL的MeOH添加到9.66 g的產物中，加熱回流13小時。反應混合物經濃縮，將冷的MeOH添 加到殘餘物中，不溶性固體通過過濾被取出並乾燥真空，獲得16.3 g 的N-(l，-[(叔丁氧基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氳吡喃-2,4，-哌啶]-6-基》乙醯 胺。在0。C冷卻的TFA(43 mL)被緩慢添加到16.1 g的產物中，在室溫攪 拌1小時。反應混合物經濃縮，仍保留在其中的TFA通過與添加到其中 的甲苯共蒸餾除去，將50 mL的Et20添加到殘餘物中。得到的不溶性 固體通過過濾被取出，用Et20/EtOAc洗滌(1/2),並乾燥真空，獲得 N-(4-氧代螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)乙醯胺TFA鹽。參考例2: 4，8-二曱氧基喹啉-2-甲酸在0。C,在30分鐘內，將145.6 g的亞乙醯基二甲酸二甲基酯滴加 到123.15 g的2-甲氧基苯胺在MeOH (600 mL)中的溶液中。混合物在室 溫攪拌過夜，在30分鐘內將得到的溶液添加到在235 。C(內溫)加熱的700mL的Ph20中。然後將其另外加熱30分鐘。冷卻到室溫後，反應混合 物用700mL的曱苯和700mL的正己烷稀釋，在0。C攪拌3小時。得到 的沉澱物通過過濾被取出，用MeOH洗滌，得到134 g的4-羥基-8-甲氧 基喹啉-2-甲酸甲基酯，為灰白色固體。將19.76 g的-友酸鉀和100 mL的DMF添加到22.2 g的產物中，然 後向其中添加8.90 mL的碘甲烷，在室溫攪拌過夜。反應混合物用200 mL 的水稀釋，在0。C攪拌1小時。得到的沉澱物通過過濾被取出，並在70 。C真空乾燥，獲得21.0g的4,8-二曱氧基喹啉-2-甲酸曱基酯。將15.3 g的產物溶於400 mL的MeOH中，在0°C向其中添加24.7 mL 的5NNaOH水溶液，混合物在室溫攪拌過夜。將其冷卻到0。C,向其 中滴加20.7 mL的6 N HC1水溶液，反應溶液經濃縮。向殘餘物中添加 水和混合的氯仿/MeOH,振搖，分離出有衝幾層並用石克酸鈉乾燥。濃縮後， 向殘餘物中添加MeOH和正己烷，不溶性固體通過過濾^皮取出，獲得目 標化合物，為淺黃色固體。參考例3: 6-溴-l，-(叔丁氧羰基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮 將60 mL的MeOH、 7.97 g的N-Boc-哌啶國4-酉同和3.34 mL的吡咯烷 添加到放置在裝備冷凝器的200-mL燒瓶中的8.60 g的5-溴-2-羥基苯乙酮中，混合物加熱回流過夜。將反應混合物冷卻到室溫，濃縮。殘餘物 通過矽膠柱色譜法純化(用正己烷/EtOAc二6/1洗脫)獲得目標化合物，為 淺黃色固體。參考例4: 6-溴螺[苯並二氳吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮鹽酸鹽將25.0 g的5-溴-2-羥基苯乙酮、25.0 g的N-Boc-哌啶-4-酮、9.68 mL的p比咯烷和250 mL的MeOH的混合物加熱回流過^復。 一尋反應混合物冷 卻到室溫並濃縮。將殘餘物置於300 mL的1，4-二氧雜環己烷中，向其 中添加100 mL的濃鹽酸，在室溫攪拌4小時。將反應溶液傾入到水中， 攪拌過夜。得到的沉澱物通過過濾;波取出，用水和正己烷洗滌，並減壓 乾燥，獲得目標化合物，為黃色固體。參考例5: 6-氰基-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯formula see original document page 120將6-溴-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-l，-曱酸叔丁基酯(143 g, 0.36 mol)、 Zn(CN)2 (84.7 g, 0.72 mol)、 Pd(PPh3)4 (20 g, 17 mmol)和無水 DMF (1升)的混合物在氬氣氣氛下在9(TC攪拌6小時。得到的混合物冷 卻後用乙酸乙酯(1升)稀釋，並用12 %的氨水、水及飽和鹽水依次洗滌。 有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，將殘餘物用曱醇處理，得到的不溶性固體 通過過濾被取出，並減壓乾燥，獲得6-氰基-4-氧代螺[苯並二氳吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯，為無色固體。參考例6: 4-氧代-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯formula see original document page 120將67.5 g的疊氮化鈉、143 g的三乙胺鹽酸鹽和1.2升的無水DMF 添加到在參考例5中製備的氰基化合(119 g)中，混合物在氮氣氛下在 100。C攪拌12小時。冷卻後，反應混合物在1N鹽酸(200 mL)、水和乙 酸乙酯之間分配。水層進一步用乙酸乙酯提取三次，合併的有機層用水 和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物與甲醇研磨，過濾收集不溶 性固體並減壓乾燥，獲得4-氧代-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯，為無色固體。參考例7: 6-(111-四唑-5-基)螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮 將4NHCl-l,4-二氧雜環己烷(200 mL)添力卩到40.6 g的在參考例6 中製備的4-氧代-6-(lH-四唑-S-基)螺[苯並二氳吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯中，在室溫攪拌5小時。反應混合物經濃縮，殘餘物與曱醇研磨。 過濾收集不溶性固體，並減壓乾燥，獲得6-(lH-四唑-5-基)-螺[苯並二氫O CH3吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，為無色固體。參考例8: 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮將1.09 g的4,4,4，,4，,5,5,5，,5，-八甲基-2,2，-二-1,3,2-二氧雜硼雜環戊 烷、319 mg的PdCl2(dppf)、 433 mg的DPPF和418 mg的KOAc添加到 在實施例9中獲得的6-溴-r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(2.00 g)中，並在1,4-二氧雜環己烷中在IO(TC加 熱。冷卻後，反應溶液經濃縮，在CHCl3和水之間分配。有機層用飽和 鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。得到的殘餘物通過矽膠柱色譜法 純化(正己烷/AcOEt-8/2, 1/1),獲得目標化合物。參考例9: 4,8-二曱氧基喹啉-2-甲酸曱基酯在室溫，將400 mL的DMF和34.55g (250 mmol)的K2C03添加到置 於1L燒瓶中的10.26g(50.0mmol)的黃尿酸中，然後向其中添加18.7mL (300mmol)的CH3I。混合物在室溫攪拌過夜。混合物經真空濃縮，在0.8L 的EtOAc和0.3L的H2〇之間分配。水層用EtOAc (0.8L)提取。有機層 被合併，用Na2S04乾燥，濃縮。殘餘物與50mL的Et20在室溫研磨。 收集不溶性物質，用Et20洗滌並真空乾燥，得到4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸曱基酯，為淺褐色粉末。參考例10: 4-羥基-8-環丙基喹啉-2-甲酸甲基酯在l小時內，將21.8 mL的亞乙醯基二甲酸酯(0.18mol)在50 mL 的MeOH中的溶液滴加到22.5g的2-環丙基苯胺(0.17mol)在150 mL的 MeOH中的溶液中，混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物經濃縮，將 殘餘物導出到30mL的二苯醚中。將溶液滴加到在250。C加熱的200 mL的二苯醚中，混合物在該溫度攪拌30分鐘。反應混合物經真空濃縮，殘餘物通過Si02柱色譜法純化(用n-Hex/AcOEt = 1/1洗脫)，得到4-羥 基-8-環丙基喹啉-2-甲酸甲基酯，為淺黃色固體。參考例ll: 4-乙氧基-8-環丙基喹啉-2-曱酸甲基酯 向攪拌的1.04 g (4.28 mmol)的4-羥基-8-環丙基喹啉-2-甲酸甲基酯 在11 mL的DMF中的溶液中依次添加1.18g的K2C03和0.68 mL的碘乙 烷，混合物在6(TC攪拌12小時。混合物在AcOEt和H20之間分配，有 才幾層用H20及飽和鹽水洗滌，用無水Na2S04乾燥，然後濃縮。殘餘物 用Si02柱色譜法純化(用n-Hex/AcOEt= 19/1洗脫)，得到4-乙氧基-8-環丙基喹啉-2-甲酸曱基酯，為淺黃色固體。參考例12: 4-乙氧基-8-環丙基壹啉-2-曱酸將2.0 mL的5N NaOH水溶液添加到1.10g的4-乙氧基-8-環丙基喹 啉-2-曱酸甲基酯在5mL的CHCl3/MeOH(1 : l)中的溶液中，混合物在室 溫攪拌3小時。添加3.0 mL的5N HC1水溶液中，混合物用CHC13提取。 有機層用飽和鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，然後濃縮，得到4-乙氧基-8-環丙基會啉-2-曱酸， 為無色固體。參考例13: 4-曱氧基-8-環丙基喹啉-2-曱酸根據參考例12和13中所述步驟製備該化合物，使用碘甲烷代替碘乙坑o參考例14: 5-溴-煙酸叔丁基酯將5-溴-煙酸(20.2g, 100mmol)溶於CHC13(200 mL)和叔丁醇(40 mL)中；向其中依次添加WSC (21.1g, 110mmol)和DMAP (21.1g, llOmmol),在室溫攪拌過J復。反應混合物用氯仿稀釋，用0.5N HC1水 溶液(220 mL)、 0.5N NaOH水溶液(100 mL)、鹽水洗滌，並用MgS04 和矽膠乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到5-溴-煙酸叔丁基酯，為無 色固體。該固體用於後面的步驟無需進一步純化。參考例15: 5-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)煙酸叔丁基酯 '將6-溴-氧代蝶[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-l，-曱酸叔丁基酯(19.8 g, 50.0 mmol)、雙(頻哪醇根合)二硼烷(14.0 g, 55.0 mmol)、 Pd(OAc)2 (560 mg, 2.50 mmol)、 DPPF (2.77 g, 5.00 mmol)和AcOK (5.82 g, 60.0mmol)懸 浮在二氧雜環己烷(250mL)中，在IO(TC加熱10小時。冷卻到室溫後， 將5-溴-煙酸叔丁基酉旨(14.2g, 55.0 mmol)、 Pd(PPh3)4 (5.78g， 5.00 mmol) 和2M Na2C03水溶液(125 mL, 250mmol)添加到反應混合物中；然後在 IO(TC加熱15小時。反應混合物用EtOAc和H20稀釋，有機層用鹽水 洗滌並用MgS04乾燥。過濾後，真空除去溶劑，殘餘物通過矽膠柱色譜 法純化(己烷/EtOAc二 10/0到6/4),得到的褐色固體從EtOAc/己烷(1/1) 結晶，得到5-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基} 煙酸叔丁基酯，為淺黃色固體。參考例16: 5-{4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)煙酸二鹽酸鹽將5-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸 ^又丁基酯(14.0g, 28.3mmol)溶於CHCl3(70mL)中，向其中添加在二氧雜 環己烷(210mL)中的4NHC1,在室溫攪拌20小時。得到的沉澱物經過 濾並用CHC13和Et20洗滌，得到5-{4-氧代螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}煙酸二鹽酸鹽，為無色固體。參考例17: (8-環丙基-4-曱氧基-喹啉-2-基)咪唑-l-基-甲酮 將8-環丙基-4-甲氧基-喹啉-2-曱酸(2.70g, ll.lmmol)溶於DMF (27 mL),向其中分份添加羰基二咪唑(2.33g, 14.4mmo1)。混合物在室溫攪 拌4小時後，在0。C向其中滴加H20 (135 mL) 1小時。得到的沉澱物經 過濾並用H2〇洗滌，得到(8-環丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)-咪唑-l-基-甲 酮，為無色固體。參考例18: 6-氰基-4-羥基-3,4-二氳-lH-螺[苯並二氪吡喃-2,4'-哌 啶]-l'-曱酸叔丁基酯在0°C ,向15 g的6-氰基-3,4-二氫-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 啶]-l，-曱酸叔丁基酯在250 mL的EtOH-THF(l:4)的溶液中分份添加NaBH4,反應混合物回溫到室溫。攪拌l小時後，將NH4C1水溶液添加 到反應混合物中，水性混合物用AcOEt提取兩次。合併的有機層用鹽水 洗滌，用Na2S04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到目標化合物，為淺黃色 固體。參考例I9: 4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-6-氰基_3,4-二氫 -1，11-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-1，-曱酸叔丁基酯在室溫，向15.1 g的6-氰基-4-羥基-3,4-二氫-l，H-螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯在DMF中的溶液中添加3.6 g的咪唑和7.95 g的TBSCl,反應混合物在室溫攪拌1天。在室溫，向該反應混合物中 添加598 mg的咪唑和1.3 g的TBSC1,反應混合物在室溫攪拌1天。將 反應混合物傾入到用水冷卻的鹽水中，水性混合物用AcOEt提取兩次。 合併的有才幾層用H20和鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，過濾，減壓濃縮。 殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，使用己烷和AcOEt的混合物 (100/0-80/20)作為洗脫劑，得到目標化合物。參考例20:6-[氨基(羥基亞胺基)曱基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基] 氧基〉-3,4-二氳-l，H-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯在室溫，向18.2 g的4-{[叔丁基(二曱基)甲矽烷基]氧基s)-6-氰基 -3 ,4-二氫-1 H-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯在EtOH中 的懸浮液中添加16.3 mL的Et3N和8.12 g的鹽酸羥胺，反應混合物在 85。C攪拌1天。得到的溶液冷卻到室溫，減壓濃縮。向殘餘物中添加 H20,得到的白色固體經過濾，用H20洗滌並真空乾燥，得到粗產物， 其用於後面的步驟無需進一步純化。參考例21: 6-{氨基[({[(2-乙基己基)氧基]羰基}氧基)-亞胺基]曱 基卜4-U叔丁基(二甲基)曱矽烷基]氧基)-3，4-二氳-l，H-螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-1，-曱酸叔丁基酯在0°C，向6-[氨基(羥基亞胺基)曱基]-4-{[叔丁基(二曱基)甲矽烷基] 氧基)-3,4-二氫-l'H-螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯在80 mL的DMF中的溶液中添加3.78 mL的吡咬和8.4 mL的氯甲酸2-乙基 己基酯，反應混合物在0。C攪拌1.5小時。將反應混合物傾入到用水冷卻的鹽水中，用AcOEt提取兩次。合併的有機層用H20和鹽水洗滌， 用Na2S04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗產物，其用於後面的步驟無 需進一步純化。參考例22: 4-{[叔丁基(二曱基)甲矽烷基]氧基}-6-(5-氧代-4,5-二氫 -1,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氫-1，:《-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-1，-甲酸叔 丁基酯將6-{氨基[({[(2-乙基己基)氧基]羰基)氧基)亞胺基]甲基}-4-{[叔丁 基(二甲基)曱矽烷基]氧基)-3,4-二氫-l，H-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 啶]-l，-曱酸叔丁基酯在100 mL的二曱苯中的溶液在145。C攪拌14小時。 反應混合物冷卻到室溫，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，使 用己烷-AcOEt(100/l-35/65)的混合物作為洗脫劑，得到產物，為灰白色 固體。參考例23: 4-羥基-6-(5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氫 -1，11-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-1，-曱酸叔丁基酯在0。C,向13.4 g的4-{[叔丁基(二曱基)曱矽烷基]氧基}-6-(5-氧代 畫4,5-二氫-l,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氫-l，H-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 啶]-l，-曱酸叔丁基酯在200 mL的EtOH-THF (5.5 : l)中的溶液中滴加67 mL的lMHCl水溶液，反應混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物 冷卻到(TC，混合物用NaHCO"成化。混合物經減壓濃縮，殘餘物用1M HC1水溶液酸化。7jc性混合物用CHCl3-MeOH(9:l)的混合物提取三次， 合併的有才幾層用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，減壓濃縮，得到產物，為 淺褐色固體。參考例24: 4-氧代-6-(5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氬 畫l，H-螺[苯並二氫吡喃-2，4,-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯在室溫，向1.0 g的4-羥基-6匿(5國氧代-4,5-二氫-l,2,4-噁二唑-3隱 基)-3,4-二氫-l，H-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-1，-甲酸叔丁基酯在40 mL 的THF-CH3CN(1:1)中的溶液中添加2.0 g的MS 4A、 435 mg的NMO和 88mg的TPAP,反應混合物在室溫攪拌過夜。混合物經Celite墊過濾， 用CHCl3和CHCl3-MeOH (9: l)洗滌，濾液經減壓濃縮。殘餘物通過珪膠柱色譜法純化。使用己烷-AcOEt(100/0-0/100)的混合物作為洗脫劑， 得到目標化合物，為無色固體。參考例25: 6-(5-氧代-4,5-二氫-l，2,4-噁二唑-3-基)螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌咬]-4(3H)-酮鹽酸鹽將437 mg的4-氧代-6-(5-氧代-4,5-二氬-l,2,4-嗯二唑-3-基)-3,4-二氫 -rH-螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-r-甲酸叔丁基酯在10 mL的4N HC1 在二氧雜環己烷中的懸浮液在室溫攪拌1天，得到的白色固體經過濾， 用醚洗滌。收集的白色固體在5(TC真空乾燥，得到目標化合物，為無色 固體。參考例26: r-叔丁氧羰基-6-(4",4，，,5",5，，-四甲基-r，,3，，,2，，-二氧雜 硼雜環戊烷-2"-基)螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮將6-溴-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯(99.0 g: 250 mmol)、雙(頻哪醇根合)二硼烷(70.2 g, 275 mmol)、 Pd(OAc)2 (2,80 g, 12.5 mmol)、 DPPF (13.9 g, 25.0 mmol)和AcOK (29.1 g, 300 mmol)懸浮在 二氧雜環己烷(500 ml)中，在100。C加熱20小時。冷卻到室溫後，添加 MeOH(500ml)，另外攪拌1小時。得到的沉澱物經過濾，濾餅用MeOH 洗滌，獲得目標化合物，為淺褐色固體。參考例27: 5，，-{1，-叔丁氧羰基-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}煙酸甲基酯將r-叔丁氧羰基-6-(4",4",5",5"-四曱基-r，,3，，,2，，-二氧雜硼雜環戊 烷-2，，-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(2.00 g, 4.51 mmol)、 5-溴煙酸 甲基酯(1.17 g, 5.42 mmol)、 Pd(OAc)2 (50.6 mg, 0.226 mmol)、 DPPF (250 g, 0.451 mmol)和K3P04 (1.91 g， 9.02 mmol)懸浮在DME (500 ml)中，在100 。C加熱18小時。反應混合物通過Celite過濾，Celite上的殘餘物用氯仿洗 滌，濾液和洗液被合併，減壓濃縮。得到的殘餘物通過矽膠柱色譜法純化 (己烷/EtOAc = 10/0到2/8),獲得目標化合物，為淺黃色泡沫。參考例28: 5"-(4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-6_基}煙酸甲基酯二鹽酸鹽將5"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6基}煙 酸甲基酯(22.0 g， 48.6 mmol)懸浮在MeOH (110 ml)中，向其中添加在二 氧雜環己烷(220ml)中的4NHC1,在室溫攪拌14小時。真空除去溶劑， 得到的固體用MeOH/Et20 (50 ml/200 ml)洗滌，獲得目標化合物，為無 色固體。參考例29: 2-環丙基-3-氰基-p比啶將2-氯-3-氰基-吡啶(9.69 g, 70.0 mmol)、環丙基硼酸(7.21 g， 84.0 mmol)、 Pd(OAc)2(875 mg, 3.50 mmol)、三環己基膦(1.96 g, 7.00 mmol) 和K3P04 (44.5 g, 210 mmol)懸浮在曱苯(280 ml)和H20 (14 ml)中,在 IOO'C加熱5小時。反應混合物用MgS04乾燥，混合物通過Celite過濾， 濾液經減壓濃縮。得到的殘餘物通過矽膠柱色譜法純化(己烷/EtOAc = 10/0到7/3),獲得目標化合物，為淺黃色固體。參考例30: 2-環丙基-3-p比啶曱醛將2-環丙基-3-氰基-p比啶(18.5 g, 128 mmol)溶於甲苯(400 ml),在 (TC向其中添加DIBAL(1.01M,在曱苯中，153 ml)。在0。C攪拌1小時後， 將反應混合物傾入到2N HC1水溶液(90 ml)中；向其中添加5N NaOH 水溶液(40 ml)。混合物用EtOAc提取，有機層用鹽水洗滌，用MgS〇4 乾燥。過濾除去殘餘物，濾液經減壓濃縮，得到的殘餘物通過矽膠柱色 譜法純化(己烷氾幻入0= 10/0到7/3),獲得目標化合物，為淺黃色固體。參考例31: 2-[l-(2-環丙基』比啶-3-基)-亞曱基]-琥珀酸4-叔丁基-1-甲基二酯將三苯基亞正膦基(phosphoranylidene)- 丁 二酸-4-叔丁基-l-曱基酯 (53.8 g, 120 mmol)溶於曱苯(300 ml)中，向其中添加2-環丙基-3-吡啶 曱醛(11.0 g, 74.7 mmol)。反應混合物在120。C攪拌14小時後，減壓除 去溶劑。得到的固體用己烷/EtOAc(90ml/270ml)洗滌，濾液經真空濃縮。 得到的殘餘物通過矽膠柱色鐠法純化(己烷/EtOAc = 10/0到7/3)，獲得目 標化合物，為淺黃色油狀物。參考例32: 2-[l-(2-環丙基-吡啶-3-基)亞甲基]-琥珀酸1-甲基酯將曱酸(200ml)添加到2-[l-(2-環丙基-吡啶-3-基)-亞曱基]-琥珀酸4-叔丁基-1-甲基二酯(22.0 g, 69.4 mmol)中，混合物在50。C攪拌4天。真 空除去曱酸後，得到的殘餘物通過矽膠柱色譜法純化(CHCl3/MeOH = 100/0到88/12)，獲得目標化合物，為淺黃色油狀物。參考例33: 5-乙醯氧基-l-環丙基-異喹啉-7-甲酸曱基酯 將2-[l-(2-環丙基-吡啶-3-基)-亞甲基]-琥珀酸1-甲基酯(18.9 g， 72.4 mmol)、乙酸鈉(5.94 g, 72.4 mmol)懸浮在AcOH (150 ml)中，在155。C加熱6小時。冷卻到室溫後，混合物經真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱 色譜法純化(己烷/EtOAc = 10/0到6/4),獲得目標化合物，為淺黃色固體。參考例34: l-環丙基-5-羥基-異喹啉-7-甲酸曱基酯 將5-乙醯氧基-l-環丙基-異喹啉-7-曱酸曱基酯(12.7 g, 44.6 mmol) 溶於THF (90 ml)-MeOH (30 ml)中，向其中添加K2C03 (3.69 g, 26.7 mmol)。在室溫攪拌20小時後，反應混合物用EtOAc和稀HC1水溶液 (26.7mmol)稀釋。混合物用EtOAc提取，有機層用鹽水洗滌，用MgS04 乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘餘物與EtOAc和己烷(1:2) 研磨，過濾收集不溶性固體，獲得目標化合物，為無色固體。參考例35: l-環丙基-5-甲氧基-異喹啉-7-甲酸曱基酯 將l-環丙基-5-羥基-異喹啉-7-曱酸曱基酯(5.00 g, 20.6 mmol)溶於 DMF (50 ml)和K2C〇3 (5.69 g, 41.2 mmol)中，向其中添加Mel (1.54 ml, 24.7mmol)。在室溫攪拌2小時後，反應混合物用EtOAc和H20稀釋。 水層用EtOAc提取，有才幾層用鹽水洗滌，用MgS04乾燥。過濾除去幹 燥劑，濾液經減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化(己烷/EtOAc = 10/0到6/4)，獲得目標化合物，為無色固體。參考例36: l-環丙基-5-曱氧基-異喹啉-7-曱酸將l-環丙基-5-甲氧基-異喹啉-7-甲酸曱基酯(4.87 g, 18.9 mmol)溶 於THF (50 ml)和MeOH (50 ml)中，向其中添加5N NaOH水溶液(18.9 ml)。在6(TC攪拌2小時後，混合物經真空濃縮。殘餘物與H20和5N HC1 水溶液(18.9ml)研磨，過濾收集不溶性固體，獲得目標化合物，為無色固體。參考例37: 5，，-{1，-[(1-環丙基-5-甲氧基-異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代 螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸曱基酯將l-環丙基-5-甲氧基-異喹啉-7-甲酸(900 mg, 3.70 mmol)、 5"-{4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-6-基}煙酸甲基酯二鹽酸鹽(1.89 g, 4.44 mmol)、 EDCI (852 mg, 4.44 mmol)、 HOBT (675 mg, 4.44 mmol)和 TEA (2.06 ml, 14.8 mmol)懸浮在DMF (500 ml)中，在室溫攪拌16小時。 除去溶劑後，殘餘物用CHCl3和H20稀釋。水層用CHCl3提取，合併的 有才幾層用飽和NaHC03 7K溶液和鹽水洗滌，用MgS04乾燥。過濾除去幹 燥劑，濾液經減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化(己烷/EtOAc = 10/0到0/10)獲得目標化合物，為淺黃色泡沫。參考例38: 3"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}苯甲酸將6-溴-4-氧代螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯(39.6 g: 100 mmol)、 3-羧基-苯基硼酸(16.6 g, 100 mmol)、 Pd(PPh3)4 (5.78 g, 5.00 mmol)和2M Na2C03水溶液(250 ml, 500 mmol)懸浮在1,4-二氧雜環己烷 (400 ml)中，在IO(TC加熱18小時。反應混合物用CHC13和稀HC1水溶 液(l.lmol)稀釋，水層用CHCl3提取。合併的有機層用H20和鹽水洗 滌，用MgS04乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘餘物與EtOAc 研磨，過濾收集不溶性固體，獲得目標化合物，為無色固體。參考例39: 3"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}苯甲酸甲基酯將3"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯 曱酸(24.0 g, 54.9 mmol)溶於CHC13(120 ml),向其中依次添加MeOH (24 ml)、 WSC (15.8 g, 82.4 mmol)和DMAP (10.0 g, 82.4 mmol)，混合物在室 溫攪拌過夜。反應混合物用CHC13和稀HC1水溶液(220 mmol)稀釋。 有機層用0.5NNaOH水溶液、鹽水洗滌，並用MgS04和矽膠乾燥。過 濾除去乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘餘物與MeOH研磨，過濾收集不溶 性固體，獲得目標化合物，為淺黃色固體。參考例40: 5-{4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯曱酸甲基酯根據參考例28製備該目標化合物，但是使用3，，-{1，-叔丁氧羰 基]_4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯曱酸曱基酯代替5"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸甲基酯。參考例41: 3，，-(1，-[(1-環丙基-5-曱氧基-異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代 螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯甲酸甲基酯根據參考例37中所述步驟製備該目標化合物，但是使用3"-{4-氧 代螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯曱酸曱基酯代替5"-{4-氧代螺[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸甲基酯二鹽酸鹽。參考例42: 5，，-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌 咬]-6-基}煙醯胺根據參考例27中所述步驟製備該目標化合物，但是使用5-溴煙醯 胺代替5-溴煙酸甲基酯。參考例43: 5，，-{4-氧代螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙醯胺二 鹽酸鹽根據參考例28中所述步驟製備該目標化合物，但是使用5"-{1，-叔 丁氧羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙醯胺代替5"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸曱基酯。參考例44: 8-環丙基-4-(2-羥基-乙氧基)-[l,7]二氮雜萘-2-甲酸 根據參考例35和36中所述步驟製備該目標化合物，但是使用8-環丙基_4-羥基-[1,7]二氮雜萘-2-甲酸和乙酸2-溴乙基酯代替1-環丙基-5-羥基-異喹啉-7-甲酸甲基酯和碘甲烷。參考例45: 6-羧基-4-氧代螺(苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶)鹽酸鹽 將6-氰基-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯 (20.0 g, 58.5 mmol)懸浮在二氧雜環己烷(50 ml)-6N HC1水溶液(200 ml) 中，在120。C加熱20小時。真空除去溶劑後，殘餘物與H20研磨，過濾收集不溶性固體，獲得目標化合物，為無色固體。參考例46: 6-羧基-4-氧代螺(苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶)-l，-甲酸叔丁基酯將6-羧基-4-氧代螺(苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶)鹽酸鹽(15.0 g, 50.3 mmol)溶於1,4-二氧雜環己烷(150ml)和H2O(150ml)中，向其中依次添 加NaHC03 (10.6 g, 126 mmol)和DIBOC (13.2 g, 60.4 mmol)。在室溫攪 拌13小時後，反應混合物用Et20和5NNaOH水溶液(12.1 ml)稀釋。水 層用Et20洗滌，用6NHC1水溶液酸化(PP^約3),然後用CHCls提取。 有機層用鹽水洗滌並用MgS04乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液經減壓濃縮。 殘餘物與MeOH-H20研磨，過濾收集不溶性固體，獲得目標化合物，為 無色固體。參考例47: 1，-叔丁氧羰基-[4-氧代螺(苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶)-6-基]-曱酸氨基曱醯基甲基醯胺將6-羧基-4-氧代螺(苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶)-l，-曱酸叔丁基酯 (7.50 g, 20.8 mmol)、甘氨醯胺鹽酸鹽(2.76g, 24.9 mmol)、 EDCI (4.78 g, 24.9 mmol)、 HOBT (3.78 g， 24.9 mmol)禾口 TEA (5.80 ml, 41.6 mmol)懸浮 在DMF(75ml)中，在室溫攪拌23小時。除去溶劑後，殘餘物用EtOAc 和H20稀釋。水層用EtOAc提取，合併的有機層用飽和NaHC03水溶 液和鹽水洗滌，用MgS04乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘 餘物與MeOH-Et20研磨，過濾收集不溶性固體，獲得目標化合物，為 無色固體。參考例48: 4-氧代螺(苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶)-6-基-甲酸氨基曱醯 基甲基醯胺鹽酸鹽根據參考例28製備該目標化合物，但是使用1，-叔丁氧羰基-[4-氧 代螺(苯並二氳吡喃-2,4，-哌啶)-6-基]-曱酸N-氨基甲醯基甲基醯胺代替 5"_{1，_叔丁氧羰基]_4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸曱基 酯。參考例49: 1-環丙基-5-(2-羥基-乙氧基)-異喹啉-7-甲酸根據參考例35和36中所述步驟製備該目標化合物，但是使用乙酸 2-溴乙基酯代替碘曱烷。參考例50: 3-氧代-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-哌嗪-l-曱酸千基酯將哌。秦-2-酮(2.00 g, 20.0 mmol)溶於H20 (10 ml)-l,4-二氧雜環己烷 (10 ml)中；向其中添加NaHC03 (1.85 g, 22.0 mmol)和氯曱酸千基酯 (3.42 g, 20.0 mmol)。在室溫攪拌13小時，反應混合物用H20和EtOAc 稀釋。水層用EtOAc提取，合併的有機層用鹽水洗滌，用MgS04乾燥。 過濾除去乾燥劑，濾液經減壓濃縮，獲得粗的3-氧代-哌嗪-l-曱酸千基 酯，為淺褐色油狀物。將該油狀物用於後面的步驟無需進一步純化。將 粗的3-氧代-哌。秦-l-曱酸千基酯溶於DMF (40 ml)，在室溫向其中添加 NaH(55%，在油中，1.05 g, 24.0 mmol)和SEMC1 (5.01 g, 30.0 mmol)。在 50。C攪拌18小時後，反應混合物用EtOAc稀釋。混合物用H20和鹽水 洗滌，用MgS04乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘餘物通過 矽膠柱色譜法純化(己烷/EtOAc = 8/2到5/5),獲得目標化合物，為無色 油一犬物。參考例51: l-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基)-哌嗪-2-酮 將3-氧代-4-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基)-哌嗪-l-甲酸苄基酯 (3.00 g, 8.22 mmmol)溶於THF (30 ml)和MeOH (30 ml)中，在20 % Pd(OH)2/C上在氬氣氛下(l atm)劇烈攪拌14小時。用N2吹掃後，過濾 除去Pd(OH)2/C,濾液經減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化 (CHCl3/MeOH = 95/5到90/10),獲得目標化合物，為無色油狀物。參考例52: r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(l"-(2"-三曱基矽 烷基-乙氧基曱基)-哌嗪-2"-酮-4"-基)]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮將l-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-哌溱-2-S同(540 mg, 2.35 mmol)、 6-溴-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮 (1.00 g, 1.96 mmol)、乙酸鈀(43.9 mg, 0.196 mmol)、 2陽(二叔丁基膦)聯 苯(58.4 mg, 0.196 mmol)和碳酸銫(766 mg, 2.35 mmol)懸浮在1,4-二氧 雜環己烷(20ml)中，在U(TC加熱回流13小時。反應混合物通過Celite過濾，Celite上的殘餘物用氯仿洗滌，濾液經減壓濃縮。得到的殘餘物 通過矽膠柱色譜法純化(EtOAc/丙酮=8/2到5/5),獲得目標化合物，為 黃色泡沫。參考例53: r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]]-6-[4-(羥基甲基)-3-氧 代-哌嗪-l-基)]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮將1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[( 1 ， ，-(2"-三甲基矽烷基-乙氧 基曱基)-哌喚-2，，-酮-4，，-基)]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(463 mg, 0.700 mmol)溶於CHC13,在(TC向其中添加HF (70%,在吡。定中，1.5 ml)。 在0。C攪拌20分鐘後，反應混合物用CHC13和IN NaOH水溶液稀釋。 水層用CHCl3提取，合併的有才幾層用鹽水洗滌，用MgS04乾燥。過濾 除去乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘餘物通過矽膠薄層色譜法純化 (CHCl3/MeOH = 9/l),獲得目標化合物，為黃色泡沫。參考例54: 8-溴-4-羥基喹啉-2-甲酸甲基酯在室溫，將27 mL的亞乙醯基二甲酸二甲基酯添加到置於1L燒瓶 中的34.4 g的2-溴苯胺在200 mL的MeOH中的溶液中。混合物在室溫 攪拌過夜。混合物經真空濃縮，得到黃色油狀物。將粗產物添加到置於 在250。C加熱的1L燒瓶中的200 mL的Ph20中。混合物在相同溫度下 攪拌15分鐘，隨後冷卻到室溫。將200 mL的曱苯和200 mL的己烷添 加到混合物中。淤漿在0。C冷卻的同時攪拌1小時。得到的固體經過濾， 用己烷洗滌並乾燥真空，得到8-溴-4-羥基喹啉-2-曱酸甲基酯，為灰白色 固體。參考例55: 8-溴-4-甲氧基喹啉-2-甲酸曱基酯在室溫，將400ml的DMF和46.9 g的K2C03添加到置於1L燒瓶中 的48.3g的8-溴-4-羥基-2-甲酸甲基酯中，然後向其中添加21.6 mL的 Mel。混合物在室溫攪拌過夜。混合物用800 mL的水稀釋；淤漿在水浴 中冷卻，攪拌1小時。沉澱物經過濾，用水洗滌並真空乾燥，得到8-溴-4-甲氧基喹啉-2-曱酸曱基酯，為灰白色固體。參考例56: 8-環丙基-4-曱氧基喹啉-2-曱酸甲基酯將43.3 g的8-溴-4-甲氧基喹啉-2-甲酸曱基酯、18.8g的環丙基硼酸、 46.6g的K3P04、 1.63 g的Pd(OAc)2、 4.09 g的三環己基膦和660 mL的 曱苯置於2L-燒瓶中並用氮氣吹掃。混合物在10(TC攪拌30分鐘，在水 浴中冷卻，通過Celite墊過濾。濾液經真空濃縮，得到粗製的褐色油狀 物，通過BiotageSi75M純化，得到黃色固體。固體用己烷200 ml洗滌， 過濾，得到8-環丙基-4-曱氧基喹啉-2-甲酸甲基酯，為淺黃色固體。參考例57: 8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-曱酸將30.0 g的8-環丙基-甲氧基喹啉-2-甲酸曱基酯、250 mL的THF 和400 mL的MeOH置於L-燒瓶中，添加46 mL的5N NaOH水溶液， 攪拌1小時。混合物經真空濃縮並用水稀釋。在用水浴冷卻的同時添加 46 mL的5N HC1水溶液，用500 mL的CHCl3-MeOH (4-l)才是取，用Na2S04 乾燥，過濾。濾液經濃縮，得到黃色固體。固體用己烷-CHCl3洗滌，過 濾並真空乾燥，得到8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-甲酸。參考例58: 4,8-二曱氧基喹啉-2-甲酸鉀鹽向冷卻到3-6"C的250 mL的甲醇和鄰茴香胺(30.0 g, 0.238 mol)的 溶液中滴加亞乙醯基二曱酸二甲基酯(40.9 g, 0.288 mol),保持溫度低於 約10-12。C。得到的淤漿在室溫攪拌過夜，然後滴加170mL的H20。得 到的淤漿老化2到2.5小時，然後過濾，並用120 mL的甲醇/1120 (1:1) 洗滌。固體經乾燥，得到二酯，其用於後面步驟。將80 mL的Eaton's 試劑(五氧化磷，7.7 wt。/。在甲磺酸中的溶液)的溶液加熱到S(TC,然後 在2-3.5小時內分4-5份添加20 g的二酯(75.4mmo1),保持反應溫度在 49-53。C之間。反應在50。C老化約3-4小時，然後冷卻過夜。在l小時 內將得到的混合物添加到130gNaHCO3在1LH20中的溶液中，保持溫 度在17-22。C之間。得到的淤漿老化1.5小時，然後過濾，用170mL的 H20洗滌，並乾燥，得到喹啉酮。將喹啉酮(25.0 g, 0.107 mol)和碘曱烷 (10 mL, 0.161 mol)在250 mL的DMF中的溶液加熱到約37°C，添加 K2C03粉末(22.2 g, 0.161 mol)。反應老化1小時，然後添加125 mL的 H20,將混合物加熱到8(TC持續10-12小時。得到的淤漿經冷卻，過濾， 用150 mL DMF洗滌並乾燥，得到目標化合物。參考例59: 6-(lH-四唑-S-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]4-酮鹽酸鹽JUL將5-溴-2-羥基苯乙酮(104.35 g, 485.26 mmol)、 N陽Boc-哌啶-4隱酉同 (98.62 g, 494.96 mmol)、 20 mL的吡咯烷(17.26 g, 242.63 mmol)和261 mL的MeOH的混合物加熱回流，直到反應完全。將混合物冷卻，然後 添加87mL的H20,混合物經過濾並乾燥，得到6-溴-4-氧代螺-[苯並二 氬吡喃-2,4，-哌啶]-l，-曱酸叔丁基酯。或者，在這一步驟中可使用10 mL 的吡咯烷(121.31 mmol)。向6-溴-4-氧代螺[苯並二氪吡喃-2,4，-哌啶]-1，-曱酸氺又丁基酯(6593 g, 16.6 mol)和DMF (33 L)的溶液中添加Zn(CN)2 (1947 g, 16.6 mol)和Pd(PPh3)4 (192 g, .17 mol)。淤漿加熱到9CTC持續3 小時，然後冷卻到室溫並過濾。向濾液中添加水(16 L)。得到的淤漿4皮 冷卻到5'C,攪拌1小時並過濾。固體用DMF/水(2:1)洗滌並真空乾燥， 得到6-氰基-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-1，-甲酸叔丁基酯。將23 g 的6-氰基-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-l，-曱酸叔丁基酯(67.17 mmol)、 13.10 g的疊氮4匕鈉(201.52 mmol)、 27.74 g的三乙胺鹽酸鹽 (201.52 mmol)和460 mL的無水DMF在氮氣氛下在IO(TC攪;拌12小時。 冷卻到室溫後，添加506 mL的EtOAc,然後添加322 mL的1M HC1 (322 mmol)。或者，可添加0.5MHCl直到pH二3。得到的各層進行分離，有 機層用水/甲醇(115 mL/46 mL)洗滌，然後濃縮，得到4-氧代-6-(lH-四 唑_5-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4'-哌啶]-1，-曱酸叔丁基酯。將5.08 g的4-氧 代-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-派啶]-l，-甲酸叔丁基酯 (13.18 mmol)、 8.8 mL的12 M HC1 (105.44 mmol)和8 mL的曱醇加熱到 5(TC,直到反應完全。得到的淤漿經過濾，用25mL的甲醇在室溫洗滌， 並乾燥，得到6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氪吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮鹽酸鹽。參考例60: 2-(4H-[l,2,4]三唑-3-基)-異吲哚-l,3-二酮 將3-氨基-[l,2,4]三唑(8.40 g, 100 mmol)和異苯並呋喃-l,3-二酮 (14.8 g, 100 mmol)懸浮在1,4-二氧雜環己烷(200 ml)中,在120。C加熱2 天。反應混合物在室溫冷卻後，得到的沉澱物經過濾，濾餅用H20、然 後用EtOAc洗滌，獲得目標化合物，為無色固體。參考例61: 3-氨基-l-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-lH-[l,2,4]三唑將2-(4H-[l,2,4]三唑-3-基)-異。引咮-l，3-二酮(1.60 g, 7.48 mmol)溶於 DMF (16 ml)中，在室溫向其中添加NaH (55%,在油中，500 mg, U.5mmol)和SEMC1 (2.00 g, 12.0 mmol)。在50。C攪拌5小時後，反應混 合物用EtOAc稀釋。混合物傾入到稀HC1水溶液中，有片幾層用鹽水洗滌， 用MgS04乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘餘物溶於THF (16 ml)和MeOH(16ml),向其中添加水合肼(561 mg, 11.2 mmol)。在室溫 攪拌15小時後，混合物經真空濃縮。殘餘物懸浮在EtOAc中，過濾除 去乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色諉法純化(己烷/EtOAc =5/5到0/10),獲得目標化合物，為無色固體。參考例62: 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[1-(2-三曱基矽烷基 -乙氧基曱基)-lH-[l,2,4]三唑-3-基氨基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根據參考例52中所述步驟(方法9)製備該目標化合物，但是使用3-氨基_ 1 -(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基)-1 H-[ 1,2,4]三唑代替1 -(2-三曱基矽 烷基-乙氧基曱基)-哌嗪-2-酮。參考例63: 5-{1，-[(1-環丙基-5-曱氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺 [苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸根據實施例36中所述步驟製備該化合物，但是使用1-[(1-環丙基-5-甲氧基-異喹啉-7-基)羰基]-lH-咪唑代替(8-環丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)-咪唑-l-基-曱酮。H畫NMR (400MHz, DMSO-化)S: 9.03-8.99 (2H, m), 8.40-8.37 (1H， m), 8.36 (1H, d, >/= 5.9 Hz), 8.08-8.02 (3H, m), 7.73 (1H， d， ■/= 5.9 Hz)， 7.25 (1H' d, J= 9.5 Hz), 7.19 (1H, s), 4.40A28 (1H' br m), 4.01 (3H, s), 3.64-3.18 (3H, m), 3.00-2.86 (1H, m), 2.96 (2H， s)， 2.17-2.03 (1H, br m)， 1.99-1.79 (3H, ra)， 1.16-1.01 (4H, m). MS [M+H〗+ = 564.通過例如以下的藥理學試驗實施例闡述本發明的化合物的醫藥用途。生物試馬全A.藥理學試驗實施例(乙醯輔酶A羧化酶(ACC)活性抑制試驗)將試驗化合物溶於二曱基亞碸(DMSO)中，達到10mM的濃度，然 後用DMSO稀釋，得到與目標試-瞼濃度相比為100倍的所述化合物的濃 溶液。根據Thampy & Wakil，s方法(J. Biol. Chem., Vol. 260, pp. 6318-6323 (1985))的改進方法進行ACC酶活性抑制試驗。具體地講，將 0.8|ul的稀釋後的試馬全化合物添加到96孔試驗^反(Perkin Elmer Opti Plate)的每個孔中，然後向每個孔中添加40)iil的底物溶液(50 mM Hepes鈉(pH7.5)、 2mMDTT、 10mMATP、 500 |uM乙醯輔酶A、 0.17 mM NaH[14C〗03 (58 mCi/mmol,由Amersham提供)、8 mM NaHC03), 向其中添加40 pL的酶溶液(1-2 nM人ACC1或人ACC2、50 mM Hepes 鈉(pH7.5)、 2mMDTT、 40 mM MgCl2、 40 mM 4寧檬酸三《甲、1 mg/ml 胎牛血清清蛋白)。然後，將試驗板的上側密封，試驗板在輕微攪拌下在 37。C培養40分鐘。然後，向每個孔中添加20|ul的IN的HC1使酶反應 停止，將試驗板攪拌過夜以除去未反應的NaH[14C]03。然後，向每個 孔中添加100|ul的閃爍劑(Perkin Elmer的Microsdnti 40),損:拌試馬全;f反， 然後使用微型板塊閃爍計數器(Perkin Elmer的T叩count)計數固定的 ["C]的放射性，其放射性表示每個孔中的酶活性。基於添加DMSO而無 受試化合物的孔的放射性作為對照，計算受試化合物的人ACC1與人 ACC2酶抑制活性。根據該方法檢測本發明的化合物，被測化合物全部表現出對ACC1 和ACC2的抑制。結果在下表中給出。表1微摩爾/升的化合物的抑制(％)化合物人ACC1人ACC2實施例282 %85 %實施例3100 %98%實施例493 %96%實施例597%97%實施例10100 %99 %實施例1897 %99%實施例2199 %97%實施例27101 %100%物)，發現在乙醯輔酶A羧化酶(ACC)活性抑制試驗中，對ACC-1的抑 制百分比大於或等於50%,對ACC-2的抑制百分比大於或等於50%。B. ACCl/2抑制劑對體內體重、脂肪質量、脂肪肝和血漿葡萄糖水平的 影響ACC1/2抑制劑對體重、脂肪質量、脂肪肝和血漿葡萄糖水平的影 響可以在由高脂飲食誘導的肥胖小鼠或KKAy糖尿病小鼠中進行測定。在研究之前，將約6周齡的雄性C57黑(black ) /6J小鼠分別圈養 並維持供應飲食2周。然後，在劑量給予之前對小鼠餵食60%脂肪的飲 食。飼有高脂飲食的小鼠(n = 8)被口服給予賦形劑對照物(0.5%曱基纖維 素溶液)或ACC1/2抑制劑(各種劑量)共6周。每天測量體重，每隔一周 通過NMR測量脂肪質量。在第6周測量肝臟甘油三酯含量。在用ACC1/2 抑制劑處理的雄性C57黑/6J小鼠中，與賦形劑對照組相比，有效的 ACC1/2抑制劑引起體重增加減少、脂肪質量增加減少和肝臟甘油三酯 含量減少。大約8周齡大的雄性KKAy小鼠在研究之前^皮分別圏養並保持2周。 對小鼠(n = 10)口服給予賦形劑對照物(0.5%曱基纖維素溶液)或ACC1/2 抑制劑(各種劑量)共2周。2周時，在劑量給藥後23小時收集血液並測 定血漿葡萄糖濃度。在用ACC1/2抑制劑處理的KKAy小鼠中，與賦形 劑對照組相比，有效的ACCl/2抑制劑引起血漿葡萄糖水平降低。C. 對食物攝入和葡萄糖/胰島素水平的影響的人體研究BMI》30並具有空腹血糖水平變弱、葡糖耐量變弱或血清胰島素增 加的800個人表現出糖尿病前期月夷島素4氐抗狀態，並且他們可能具有升 高的血清葡萄糖水平，表現出2型糖尿病，對他們提出飲食和增加其體 力活動的忠告。在兩周的安慰劑試行階段(其包括飲食、體力活動和生 活方式改變的標準化程序)後，患者被隨機分為2個試^驗組安慰劑組； 和給予有效劑量的式(I)化合物組。每天給予式(I)的化合物一次或多次， 這在先前被測定是有效的。患者經歷治療6個月，每兩周測量體重，使 用標準的調查表每周測量食慾、飢餓感、飽腹感。在第O天、每月和最 後劑量之後測量血清葡萄糖、胰島素水平和體重。有效的化合物導致體重減輕或血清胰島素水平改善，表現出改善的 胰島素敏感性或更低的空腹血糖水平。製劑製備實施例1:將20.0 g的實施例1的化合物、417 g的乳糖、80 g的微晶纖維素 和80 g的部分oc化澱粉在V形混合器中混合，向其中添加3.0 g的硬脂 酸鎂並混合。根據常規方法將混合物粉末製片，獲得3000個片劑，每 片的直徑為7.0毫米，重量為150毫克。片劑成分(150 mg)實施例1的化合物 5.0 mg乳糖 104.25 mg農￡晶纖維素 20.0 mg部分ot化澱粉 20.0 mg硬脂酸鎂 0.75 mg製劑製備實施例2:將10.8 g的羥丙基纖維素2910和2.1 g的聚乙二醇6000溶於172.5 g的純水中，向其中分散2.1 g的二氧化鈦，製備包衣液。使用微型高速 包衣機(high -coater-mini), 用包衣、液3於在製備實施例1中單獨製備的 2500個片劑噴塗，獲得包膜的片劑，每個片劑的重量為155 mg。片劑的成分(155 mg)製備實施例1的片劑 150 mg羥丙基纖維素2910 3.6 mg聚乙二醇6000 0.7 mg二氧化鈦 0.7 mg儘管已經參考某些優選實施方案描述和說明了本發明，但本領域技 術人員將理解的是，可在本發明內進行各種變化、修飾和置換而不脫離 本發明的精神和範圍。例如，上文所述的優選劑量以外的有效劑量可以 適用作為正進行肥胖症、糖尿病、肥胖症相關病症或其它適應症治療的或是否存在藥物載體、以及使用的製劑的類型和所用給藥方式而改變， 並且在結果中這種預期的變化或差異根據本發明的目的和實施方案被 考慮在內。因此，本發明僅僅受到權利要求的限制，並且該權利要求 可合理地進行寬泛的解釋。
權利要求
1.下式(I)的化合物；或其鹽或酯其中R1和R5各自獨立地表示氫原子、滷原子、氰基、低級烯基、低級烷氧基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲醯基-低級烷氧基、羧基-低級烯基或-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基團，任選被選自以下的取代基取代的低級烷基滷原子、羥基、疊氮基、低級烷氧基、滷代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨基甲醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基，任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基滷原子、羥基、氧代基團、硫代基團、低級烷基、滷代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、滷代-低級烷氧基、甲醯基、羧基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Rc)Rd基團，或具有所述芳基或雜環基的低級烷基或烯基；R2、R3和R4各自獨立地表示氫原子、滷原子、羥基、硝基、氰基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、滷代-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、環-低級烷氧基、環-低級烷基-低級烷氧基、低級烷硫基、-O-Rk基團或-N(Re)Rf基團，或被-N(Re)Rf基團取代的低級烷氧基，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基滷原子、羥基和環-低級烷基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基滷原子、硝基、羥基、低級烷基、滷代-低級烷基、羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、滷代-低級烷氧基和低級烷硫基；Q1和Q2各自獨立地表示單鍵，或-CO-、-SO2-或-C(Rg)(Rh)-基團，當Q2表示-C(Rg)(Rh)-基團時，Ra和Rg結合在一起可表示-Q1-N＝C(Rh)-Rb基團；Ra和Rb各自獨立地表示氫原子、低級烯基、低級烷氧基、滷代-低級烷氧基、芳烷氧基、氨基甲醯基、低級烷氧羰基或-N(Ri)Rj基團，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基滷原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基，或任選被低級烷基取代的雜芳基，所述低級烷基任選被選自以下的取代基取代滷原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基；Rc、Rd、Rg、Rh、Ri和Rj各自獨立地表示氫原子、低級烷基或滷代-低級烷基；Re和Rf各自獨立地表示氫原子、低級烷基或滷代-低級烷基，或者它們結合在一起可形成任選被氧原子、硫原子或亞胺基間隔的低級亞烷基；Rk表示任選被低級烷基或滷代-低級烷基取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基；T、U、W和Y各自獨立地表示氮原子或次甲基；和V表示氧原子或硫原子。
2.權利要求1所述的化合物或其鹽或酯，其中W為氬原子、卣原 子、氰基、芳烷氧羰基或-(^-N(Ra)-Q2-Rb基團，任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基、疊氮基、 低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷闢u基、低級烷醯氧基、羧基、氨 基曱醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基，任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基卣原子、鞋基、氧 代基團、硫代基團、低級烷基、面代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級 烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、曱醯基、羧基、 低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Re)Rd基團，或 具有所述芳基或雜環基的低級烷基或烯基，並且在-Q、N(Ra)-Q2-Rb基團中，(1) (^和(^為單鍵，Ra為氫原子或低級烷基，且Rb為任選被低級烷基取代的雜芳基，所述低級烷基任選被選自以下的取代基取代卣原 子、低級烷氧基、氨基曱醯基和低級烷氧羰基，(ii) (^為單鍵，(^為-CO-基團，(^為氫原子或低級烷基，且Rb為 氫原子、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、芳烷氧基或-N(R》R)基團，或 任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低級烷氧基、氨基 甲醯基和低級烷氧羰基，或任選被低級烷基取代的雜芳基，所述低級烷3基任選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷氧基、氨基曱醯基和 低級烷氧羰基，(iil)(^為-CO-基團，02為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氬原子或 低級烷基，(iv) Q1為-CO-基團，Q2為-C(Rg)(Rh)-基團，Ra為氫原子或低級烷基， 且Rb為氨基曱醯基，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基滷 原子、低級烷氧基、氨基曱醯基和低級烷氧羰基，或(v) (^為-SCV基團，(52為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氫原子或 低級烷基；和W為氬原子、滷原子或低級烷基。
3.權利要求1所述的化合物或其鹽或酯，其中所述化合物由下式(Ia) 表示formula see original document page 4其中R"表示氫原子、卣原子、氰基、低級烯基、低級烷醯基、低級烷 氧羰基、芳烷氧基羰基或-Qh-N(Ra)-Q、Rb基團，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基、疊氮基、 低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨 基曱醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基卣原子、羥基、氧 代基團、硫代基團、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級 烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、囟代-低級烷氧基、曱醯基、羧基、 低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Re)Rd基團；R2a、 R^和R"各自獨立地表示氫原子、卣原子、羥基、硝基、氰 基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、環-低級 烷氧基、環-低級烷基-低級烷氧基、低級烷硫基、或-N(Re)Rf基團，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基和環-低級 烷基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基卣原子、硝基、羥基、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基和低級烷硫基；Qh和Q2a各自獨立地表示單鍵，或-CO-、 -302-或-。(11"(1^)-基團； Ra和Rb各自獨立地表示氫原子、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、芳烷氧基、氨基甲醯基、低級烷氧羰基或-N(R》RJ基團，或 任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基；或任選被低級烷基取代的雜芳基，所述低級烷基任選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基；Rc、 Rd、 Rg、 Rh、 R'和RJ各自獨立地表示氫原子、低級烷基或卣代-低級烷基；Re和Rf各自獨立地表示氪原子、低級烷基或卣代-低級烷基，或者 它們結合在一起可形成任選被氧原子、硫原子或亞胺基間隔的低級亞烷 基；T、 U、 W和Y各自獨立地表示氮原子或次甲基；和 V表示氧原子或硫原子。
4.權利要求3所述的化合物或其鹽或酯，其中R"為氫原子、滷原 子、氰基、低級烯基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、芳烷氧羰基或畫Qh畫N(Ra)畫Q2a-Rb基團，任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基、疊氮基、 低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨 基甲醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基卣原子、羥基、氧 代基團、硫代基團、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級 烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、甲醯基、羧基、 低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Re)Rd基團，並且在-Q、N(Ra)-Q2a-Rb基團中，(I) Qh和Qh為單鍵，Ra為氳原子或低級烷基，且Rb為任選被低級 烷基取代的雜芳基，所述低級烷基任選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基，(II) Q"為單鍵，Qh為-CO-基團，Ra為氳原子或低級烷基，且Rb為 氪原子、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、芳烷氧基或-N(R')RJ基團，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基，或任選被低級烷基取代的雜芳基，所述低級烷基任選被選自以下的取代基取代面原子、低級烷氧基、氨基曱醯基和 低級烷氧羰基，(iii) Q"為-CO-基團，Qh為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氫原子 或低級烷基，(iv) Q"為-CO-基團，Qh為-C(Rg)(Rh)-基團，Ra為氫原子或低級烷 基，且Rb為氨基甲醯基、或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基 囟原子、低級烷氧基、氨基曱醯基和低級烷氧羰基，或(v) Qh為-S02-基團，Qh為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氫原子 或低級烷基。
5. 權利要求1所述的化合物或其鹽或酯，其中W或R"的雜環基 為吡咯基、，咪唑基、p比哇基、1,2,4-三唑基、四唑基、p比咬基、嘧咬基、 吡咯烷基、二氫-l,2,4-三唑基、二氫-l,2,4-噁二唑基、二氫-l,3,4-噁二唑 基、二氫-l,2,4-噻二唑基、二氫-l,2,3,5-噁噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、 嗎啉基或硫代嗎啉基，其可具有選自以下的取代基面原子、羥基、氧 代基團、硫代基團、低級烷基、面代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級 烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、曱醯基、羧基、 低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(Re)Rd基團。
6. 權利要求1所述的化合物或其鹽或酯，其中W為乙醯基氨基、 曱氧基羰基氨基、氨基甲醯基氨基、2-曱基-3-吡唑基氨基、2-乙基-3-吡 唑基氨基、1,2,4-三唑-3-基氨基、(氨基甲醯基甲基)氨基甲醯基、氨基磺 醯基、曱基氨基磺醯基、l-羧基-l-甲基乙基、叔丁基、3-羧基苯基、4-吡唑基、l-曱基腸4-p比唑基、1,2,4-三唑-3-基、5-氨基甲醯基-l,2,4-三唑國3國 基、5-四唑基、l-曱基-5-四哇基、2-甲基-5-四唑基、1-新戊醯氧基曱基 -5-四哇基、2-新戊醯氧基曱基-5-四唑基、3-吡啶基、4-羧基-2』比啶基、 5-羧基-3-吡啶基、5-氨基曱醯基-2-吡啶基、5-氨基甲醯基-3-吡啶基、2-嘧啶基、5-氧代-4,5-二氳-l,2,4-三唑-3-基、5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-噁二唑 -3-基、5-氧代-4,5-二氫-l,3,4-。惡二唑-2-基、3-氧代-l-哌溱基、4-乙醯基-1-哌嗪基、4-氨基曱醯基-l-哌嗪基、4-曱磺醯基-l-哌嗪基或1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基，以及115為氫原子。
7. 權利要求2所述的化合物或其鹽或酯，其中Ra和Rb的雜芳基為吡咯基、吡唑基、1,2,4-三唑基或嘧咬基，其可被低級烷基取代，所述低級烷基任選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷氧基、氨基甲 醯基和低級烷氧羰基。
8.權利要求1所述的化合物或其鹽或酯，其中所述化合物由下式 (I-l)表示R"為氫原子、卣原子、氰基、低級烯基、低級烷醯基、低級烷氧 羰基、芳烷氧羰基、氨基曱醯基-低級烷氧基、羧基-低級烯基或 -01->^(113)-(^2-1113基團，任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、羥基、疊氮基、 低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷醯氧基、羧基、氨 基曱醯基、低級烷氧羰基和低級烷基磺醯基，任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜環基卣原子、羥基、氧 代基團、硫代基團、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級 烷醯氧基-低級烷基、低級烷氧基、離代-低級烷氧基、曱醯基、羧基、 低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷基磺醯基和-CO-N(R。)Rd基團，或 具有所述芳基或雜環基的低級烷基或烯基，並且在-(^-N(Ra)-Q、Rb基團中，(i) (^和(52為單鍵，Ra為氳原子或低級烷基，且Rb為任選被低級 烷基取代的雜芳基，所述低級烷基任選被選自以下的取代基取代卣原 子、低級烷氧基、氨基甲醯基和低級烷氧羰基，其中A一選自下式(aa)的基團:(ii) (^為單鍵，(^為-CO-基團，Ra為氫原子或低級烷基，且Rb為 氫原子、低級烷氧基、面代-低級烷氧基、芳烷氧基或-N(R》RJ基團，或 任選被選自以下的取代基取代的低級烷基卣原子、低級烷氧基、氨基 甲醯基和低級烷氧羰基，或任選被低級烷基取代的雜芳基，所述低級烷 基任選被選自以下的取代基取代卣原子、低級烷氧基、氨基甲醯基和 低級烷氧羰基，(iii) (^為-CO-基團，(52為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氫原子或 低級烷基，(iv) Q1為-CO-基團，Q2為-C(Rg)(Rh)-基團，Ra為氫原子或低級烷基， 且Rb為氨基曱醯基，或任選被選自以下的取代基取代的低級烷基滷 原子、低級烷氧基、氨基曱醯基和低級烷氧羰基，或(v) (^為-SCV基團，Q"為單鍵，且Ra和Rb各自獨立地為氬原子或 低級烷基；R^為氫原子、滷原子或低級烷基；R2、 RS和R"各自獨立地表示氫原子、卣原子、羥基、硝基、氰基、 環-低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基、羥基-低級烷 氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、環-低級烷氧基、環-低級烷基-低級烷氧 基、低級烷硫基、-0-1^基團或^(116)1^基團，或被-N(Re)Rf基團取代的低級烷氧基，或任選被選自以下的取代基取 代的低級烷基自原子、羥基和環-低級烷基，或任選被選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基卣原子、硝基、羥 基、低級烷基、卣代-低級烷基、羥基-低級烷基、環-低級烷基、低級烯 基、低級烷氧基、卣代-低級烷氧基和低級烷硫基；Rc、 Rd、 Rg、 Rh、 R'和RJ各自獨立地表示氫原子、低級烷基或卣代 -低級烷基；Re和Rf各自獨立地表示氫原子、低級烷基或卣代-低級烷基，或者 它們結合在 一起可形成任選被氧原子、硫原子或亞胺基間隔的低級亞烷基；Rk表示任選被低級烷基或自代-低級烷基取代的吡咯烷基、四氬呋 喃基、口底咬基；和U和Y各自獨立地表示氮原子或次甲基。
9.權利要求8所述的化合物或其鹽或酯，其中R"為四唑基或5-羧基-3-吡啶基。
10. 權利要求8所述的化合物或其鹽或酯，其中R"為四唑基。
11. 權利要求8所述的化合物或其鹽或酯，其中A—為下式(aal)的 基團其中112和114各自獨立地為氫原子、卣原子、環-低級烷基、低級烷氧基、 苯基、吡啶基或-N(Re)Rf基團。
12.權利要求8所述的化合物或其鹽或酯，其中A—為下式(aal)的 基團其中W為曱氧基、乙氧基、l-吡咯烷基或苯基，RS為氫原子、氟原子、 氯原子或氰基，和W為氟原子、氯原子、曱氧基或環丙基。
13.權利要求1所述的化合物或其鹽或酯，其選自(1) N-(l，-[(4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氬吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}乙醯胺，(2) N-(l，-[(4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}乙醯胺鹽酸鹽，(3) N-0'-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}乙醯胺，(4) i ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌咬;i-4-酮，(5) 6-氨基-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[笨並二氪吡 喃-2,4，-p底。定]-4-酮，(6) N-{ l'-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}脲,(7) 1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌啶]-6-磺醯胺，(8) 1 '-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-N-曱基-4-氧代螺[苯並 二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-磺醯胺，(9) 6-溴-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯並二氫吡喃 -2,4，-"底咬]-4-酮，(10) 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(l-曱基-lH-吡唑-5-基)氨基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(11) 1 '-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1 -乙基-lH-吡唑-5-基)氨基]螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(12) r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-嘧啶-2-基-螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌啶;j-4-酮，(13) 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-吡啶-3-基-螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(14) 5-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫 吡喃-2，4，-哌啶]-6-基}煙醯胺，(15) 6-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙醯胺，(16) 1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氳吡 喃-2，4，-哌啶]-6-曱腈，(17) r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(m-四唑-5-基)螺[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(18) r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯 並二氬吡喃-2,4，-咪咬]-4-酮鈉鹽，(19) 1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-甲基四唑-5-基)螺 [苯並二氬吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮，(20) 1 ，-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(2-曱基四唑-5-基)螺 [苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(21) 新戊酸(5-{1'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌啶]A-基)-2H-四唑-2-基)-甲基酯，(22) 新戊酸(5-{1'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)-2H-四唑-l-基)-甲基酯，(23) r-[(8-環丙基-4-乙氧基-l,7-二氮雜萘-2-基)羰基]-6-(lH-四 唑-5-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(24) 1 '-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氫 -1,2,4-噁二唑-3-基)螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(25) 1 ，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氫 -111-1,2,4-三唑-3-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-咪咬]-4-酮，(26) 1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(苄氧基羰基)螺-[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(27) 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(羧基)螺[苯並二氫吡 喃-2,4，-哌咬]-4-酮，(28) r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氫 -1,3,4-嗯二唑-2-基)螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(29) 1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-l,2,4-三唑-3-基)-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(30) 3-{1'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)-lH-l,2,4-三唑-5-甲醯胺，(31) 6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(32) 6-(4-乙醯基哌嗪-l-基)-l，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基] 螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(33) 1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[4-(甲基磺醯基)哌嗪 -1-基]螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(34) 3-{ 1 ，-[(l-環丙基-5-曱氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯並 二氫吡喃-2，4，-哌啶]-6-基}-5-氧代-1 ，2，4-噁二唑-4-基化鈉，(35) 1 '-[4-(2-羥基乙氧基)-8-甲氧基-2-萘甲醯基]-6-(5-氧代-4,5-二氬-1,2,4-嗯二唑-3-基)螺[苯並二氳吡喃-2,4，-哌咬]-4-酉同，(36) 1，-[8-曱氧基-4-(lH-四唑-5-基)-2-萘曱醯基]-6-(l-曱基-1H隱 吡唑-4-基)螺[苯並二氪吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(37) 3-{ 1 ，-[(8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並 二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)-lH-l,2,4-三唑-5-曱醯胺，(38) 5-{ 1 ，-[(8-環丙基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並 二氫吡喃-2,4:哌啶]-6-基}煙酸，(39) N-(2-氨基-2-氧代乙基)-l，-([l-環丙基-5-(2-羥基乙氧基)異 喹啉-7-基]羰基卜4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-甲醯胺，(40) 5-(1，-{[8-環丙基-4-(2-羥基乙氧基)-1,7-二氮雜萘-2-基]羰 基卜4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)煙醯胺，(41) 5-{1'-[(1-環丙基-5-曱氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉鹽，(42) 3- {l，-[( 1 -環丙基-5-甲氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯 並二氳吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯甲酸，(43) 1 ，-(4,8-二甲氧基-2-萘甲醯基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二 氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(44) 1 ，-(8-曱氧基-4-嗎啉-4-基-2-萘曱醯基)-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(45) r-[(8-曱氧基-4-苯基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(46) 1 ，-[(8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基) 螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(47) 1，-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(48) 1 ，-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-( 1H-四唑-5-基)螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮，(49) r-[(5,8-二氯-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基) 螺[苯並二氪吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(50) r-[(l,5-二曱氧基異喹啉-7-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(51) 1， -[(1 -環丙基-5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-6-( 1 H-四唑-5-基)螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(52) 5-{1，-[(1-環丙基-5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌咬]-6-基}四唑-1-基化鈉，(53) 1，-{[1-環丙基-5-(2-羥基乙氧基)異喹啉-7-基]羰基}-6-(111-四唑_5-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(54) 1，-[(4-環丙基-8-乙氧基異喹啉-6-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(55) 1，-[(4-環丙基-8-甲氧基喹啉-6-基)羰基]-6-(lH-四唑-S-基) 螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(56) 5-{1，-[(1-環丙基-5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉，(57) 5-{1，-[(8-環丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉，(58) r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-p比唑-4-基)螺[苯 並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(59) 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-甲基-1}1-吡唑-4-基)螺[苯並二氳吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(60) r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(l,l-二氧代硫代嗎啉 -4-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(61) r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(3-氧代哌嗪-l-基)螺 [苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(62) 1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4H-l,2，4-三唑-3-基 氨基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(63) 1，-[(4-羥基-8-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(64) r-[(8-羥基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(65) l-[(8-環丙基-4-甲氧基會啉-2-基)羰基]-6，-(lH-四唑-5-基) 螺[哌啶-4,2，-硫代苯並二氳吡喃]-4，-酮，(66) 6，-叔丁基-1-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[哌啶-4,2，-吡喃[2,3-c]吡啶]-4，(3，H)-酮，(67) 5-{1，-[(8-環丙基-4-乙氧基-1,7-二氮雜萘-2-基)羰基]-4-氧 代螺[苯並二氳吡喃-2，4，-哌啶]-6-基}煙酸鈉，(68) 2-{ 1 ，-[( 1 -環丙基-5-甲氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺 [苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}異煙酸鈉，(69) 2-{1，-[(1-環丙基-5-乙氧基異喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯 並二氫吡喃-2，4'-哌啶]-6-基}異煙酸鈉，(70) 4,8-二曱氧基-2-({6-[(甲氧基羰基)氨基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-1，-基}羰基)喹啉鹽酸鹽，(71) 2-{ 1 ，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫 吡喃-2,4，-咪啶]-6-基}-2-甲基丙酸，和(72) 1，-[(l,5-二曱氧基異喹啉-3-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯並二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮。
14. 權利要求l所述的化合物或其鹽，其為1'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮。
15. 權利要求1所述的化合物或其鹽，其為新戊酸(5-{1，-[(4,8-二曱 氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基卜2H-四唑 -2-基)曱基酯。
16. 權利要求1所述的化合物或其鹽或酯，其為5-{1，-[(8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}煙酸。
17. 權利要求1所述的化合物或其鹽，其為1'-(8-曱氧基-4-嗎啉-4-基-2-萘曱醯基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮。
18. 權利要求1所述的化合物或其鹽，其為1，-[(4-乙氧基-8-乙基喹 啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯並二氫吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮。
19. 藥物組合物，包括治療有效量的權利要求1所述的化合物或其 鹽或酯以及可藥用的添加劑。
20. 權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，用於醫藥用途。
21. 用於新陳代謝綜合症、脂肪肝、高脂血症、肥胖症、糖尿病、 貪食症、惡性瘤或感染性疾病的治療劑，其包括權利要求18所述的藥 物組合物。
22. 權利要求1所述的化合物或其鹽或酯在製備用於治療新陳代謝 綜合症、脂肪肝、高脂血症、肥胖症、糖尿病、貪食症、惡性瘤或感染 性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯，其可用作各種ACC相關病症的治療劑。
文檔編號A61P31/00GK101238132SQ200680026374
公開日2008年8月6日 申請日期2006年7月14日 優先權日2005年7月19日
發明者今村英朗, 大久保滿, 山川建, 山田耕司, 常名英毅, 新山健治, 楊立虎, 柴田淳, 淳 楠, 飯野智晴 申請人:默克公司;萬有製藥株式會社