大麻酚類化合物微乳劑及其製備方法
2023-10-07 18:39:59
專利名稱：大麻酚類化合物微乳劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及ー種含有植物活性成分的微乳製劑及其製備方法。
背景技術：
微乳為兩種互不相溶的液體在表面活性劑分子界面膜的作用下生成的熱力學穩定的、各向同性的、透明的分散體系。一般是由油相、表面活性剤、助表面活性劑和水相在適當的比例自發形成，粘度低，粒徑一般在10 lOOnm。由於藥物在微乳中分散性好，粒徑小，易於吸收，故而微乳劑可促進藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。此外，微乳的粘度低，注射時不會引起疼痛，不會引起變態反應和脂肪栓塞。而且微乳是ー種熱力學穩定體系，能自發形成，易於製備，穩定性好。研究證實，大麻中含有多種大麻酚類化合物。大麻酚類化合物是ー類萜烯酚類化合物，現已分離到70種以上，其中較重要的有:大麻酚、大麻ニ酚、四氫大麻酚、大麻酚酸、大麻ニ酚酸、四氫大麻酚酸等。其中最主要且含量最高的是大麻ニ酚、四氫大麻酚和大麻酚，其具有消炎、鎮痛、止嘔、抗腫瘤、抗痙攣、抗焦慮等作用。
發明內容
本發明的目的在於提供ー種大麻酚類化合物的水基化新劑型，代替常規使用的其他劑型。本發明的微乳劑以來源豐富且環境相容性好的水為分散相，取代了價格昂貴的有機溶劑且降低了配方中表面活性劑的用量，從而避免患者在給藥時被動攝入不必要的成分。
微乳化的核心技術問題是微乳化技術的正確應用和微乳化後有效成分貯存穩定性的解決。本發明在研究微乳劑微觀結構上的基礎上，重在對適合大麻酚類化合物微乳化的油相、表面活性劑和助表面活性劑進行篩選。進而，本發明提供了ー種含有大麻酚類化合物的微乳劑，它含有如下重量百分比成分:(a) 0.01 30wt %大麻酚類化合物；(b)0.01 30wt%油相，所述油相選自植物油、脂肪酸こ酷、脂肪酸異丙酯、脂肪酸甘油酯或脂肪酸聚こニ醇甘油酯中的ー種或幾種；(C)0.01 60wt%表面活性劑,所述表面活性劑選自聚氧こ烯醚蓖麻油、聚氧こ烯醚氫化蓖麻油、泊洛沙姆、脂肪酸聚こニ醇甘油酷、聚氧こ烯脫水山梨醇脂肪酸酯或磷脂中的ー種或幾種；(d)0.01 40wt%助表面活性劑，所述助表面活性劑選自こ醇、丙ニ醇、異丙醇、聚こニ醇、ニ甲基異山梨醇、碳酸異丙烯酷、ニこニ醇單こ基醚、四氫呋喃聚こニ醇醚或甘油中的ー種或幾種；餘量為水或去離子水。
在一優選例中，所述各成分的重量百分比為:大麻酚類化合物0.2 15wt%、油相0.2 15wt%、表面活性劑0.2 40wt%、助表面活性劑0.2 20wt%，餘量為水或去離子水。在另ー優選例中，所述大麻酚類化合物選自大麻酚、大麻ニ酚或四氫大麻酚中的ー種或幾種。在另ー優選例中，所述油相選自大豆油、油酸こ酷、肉豆蘧酸異丙酷、辛酸/癸酸三甘酯或油酸聚こニ醇甘油酯中的ー種或幾種。在另ー優選例中，所述表面活性劑選自Cremophor RH40、泊洛沙姆188、辛酸/癸酸聚こニ醇甘油酷、Tween80或磷脂中的ー種或幾種。在另ー優選例中，所述助表面活性劑選自こ醇、丙ニ醇、ニこニ醇單こ基醚(Transcutol P)或甘油中的一種或幾種。本發明還提供了ー種含有大麻酚類化合物的微乳劑的製備方法，包括首先用佔製劑配製總量0.01 30wt%的油相溶解0.01 30wt%的大麻酹類化合物，再依次加入0.01 60wt%的表面活性剤、0.01 40wt%的助表面活性劑和適量水，攪拌至均相。在一優選例中，所述各成分的重量百分比為:大麻酚類化合物0.2 15wt%、油相
0.2 15wt%、表面活性劑0.2 40wt%、助表面活性劑0.2 20wt%o本發明各個方面的細節將在隨後的章節中得以詳盡描述。通過下文以及權利要求的描述，本發明的特點、目的和優勢將更為明顯。
具體實施例方式
發明人經過廣泛而深入的研究，意外地發現了ー種含有大麻酚類化合物、油相、表面活性剤、助表面活性劑和水相等成分的微乳劑組合物。當上述成分的含量在一個適當的範圍內時，所得到的微乳劑組合物不僅保留了大麻酚類化合物的藥理活性，而且具有極高的穩定性。該微乳劑組合物進而可促進大麻酚類化合物的吸收，提高後者的生物利用度。如本發明所用，大麻酚類化合物是ー類萜烯酚類化合物，現已分離到70種以上，包括但不限於:大麻酚、大麻ニ酚、四氫大麻酚、大麻酚酸、大麻ニ酚酸、四氫大麻酚酸等。本發明優選的大麻酚類化合物為選自大麻酚、大麻ニ酚或四氫大麻酚中的ー種或多種。本發明的大麻酚類化合物的用量範圍為0.01 30wt%，優選0.2 15wt%。油相研究表明，油相不但可以溶解疏水性藥物，還可促進藥物在體內的轉運，增強人體的吸收，提高藥物的生物利用度。形成乳劑的兩相體積相差越大，該乳劑越穩定。一定範圍內，油相分子體積越大，對藥物的溶解力越強，但油相分子體積過大不能形成微乳。為了增加藥物溶解度，増大微乳形成區域，應選用短鏈油相。目前常用的油相有植物油(如蓖麻油、豆油、花生油、橄欖油等)、油酸こ酷、中鏈脂肪酸甘油三酯(GTCC)、油酸、肉豆蘧酸異丙酷(IPM)等不同飽和度的甘油油酸酷、三甘油辛酸酷及脂肪酸酯類等。由於脂肪酸酯類流動性、溶解性和自乳化性較植物油好，所以脂肪酸酯類通常作為油相的最佳選擇，常用的有油酸こ酷、亞油酸こ酷、肉豆蘧酸異丙酯(IPM);中等鏈長脂肪酸三醯甘油，如辛酸/癸酸三醯甘油；長鏈脂肪酸三醯甘油，如油酸/亞油酸三醯甘油等。其中，油酸こ酯為無色或淡黃色油狀液體，易流動似橄欖油，150°C加熱數小時不被破壞，常作為溶剤、增塑劑、潤滑劑和透皮促進劑。中鏈脂肪酸甘油三酯(GTCC)是基於椰子油脂肪酸的甘油酷。油酸，學名為順式-9_十八(碳)烯酸，油酸與其他脂肪酸一起，以甘油酯形式存在於動植物油脂中。肉豆蘧酸異丙酯(IPM)具有極好的滲透、滋潤和軟化作用，常用作乳化劑和潤溼劑，可取代植物油用於製備油膏和乳膏。本發明的油相選自植物油、脂肪酸こ酷、脂肪酸異丙酯、脂肪酸甘油酯或脂肪酸聚こニ醇甘油酯中的ー種或幾種，優選大豆油、油酸こ酷、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)、辛酸/癸酸三醯甘油(如Miglycol812)、辛酸/癸酸聚こニ醇甘油酯(如Labrafil M 1944CS)中的一種或多種。本發明的油相的用量範圍為0.01 30wt%，優選0.2 15wt%。表面活性劑表面活性劑的主要作用是降低界面張カ形成界面膜，促使微乳形成。具有親油及親水性基團是它在化學結構上的特徵。製備微乳藥物時常用的表面活性劑為磷脂類、聚こニ醇辛基苯基醚(OP)類、聚山梨酯類、聚氧こ烯蓖麻油(CEL)及衍生物、皂苷類等。此外，混合表面活性劑可増大界面膜的柔性，利於微乳形成，此規律對選擇微乳體系中表面活性劑有指導意義。其中，常用的磷脂類表面活性劑為大豆磷脂和蛋黃磷脂。大豆磷脂是天然產物，它不僅有極強的乳化作用，而且兼有營養價值和醫藥功能。聚こニ醇辛基苯基醚(OP)類為淡黃色至棕黃色膏狀物，熔點約85°C，易溶於水，1%水液pH5 7，HLB值15，可耐受30%氯化鈣和50%的硫酸水溶液，常用作乳化剤、潤溼劑、增溶剤、擴散劑等，製備乳膏、乳齊U、栓劑以及混懸劑等。聚山梨酯類，常用的微乳乳化劑為聚山梨酯80，為淡黃至橙黃色的黏稠液體，是非離子型親水性表面活性剤，常用作注射劑的增溶劑及其他劑型的表面活性劑和分散劑。聚氧こ烯蓖麻油(CEL)及衍生物屬非離子表面活性剤，隨相對分子質量增高從淡黃色液體至淡黃色膏體。 常用的有聚氧こ烯氫化蓖麻油、聚氧こ烯蓖麻油等。聚氧こ烯蓖麻油具有乳化、增溶、潤滑、潤膚、抗靜電、去汙等作用，藥劑中用作乳化剤、增溶劑、潤滑劑等。皂苷是螺留烷及其生源相似的留族化合物的低聚糖苷或三萜類化合物的低聚糖苷，存在於多數植物中，是ー種天然乳化剤，皂苷有降低水溶液表面張カ的作用，多數皂苷的水溶液振蕩後產生持久性泡沫，並且不因加熱而消失，這可與其它物質產生的泡沫區別。本發明的表面活性劑選自聚氧こ烯醚蓖麻油、聚氧こ烯醚氫化蓖麻油、泊洛沙姆、脂肪酸聚こニ醇甘油酷、聚氧こ烯脫水山梨醇脂肪酸酯或磷脂中的ー種或幾種，優選Cremophor RH40(聚氧こ烯醚(40)氫化蓖麻油)、泊洛沙姆188、辛酸/癸酸聚こニ醇甘油酯(Labrasol)、吐溫80 (Tween80)或磷脂中的ー種或幾種。本發明的表面活性劑的用量範圍為 0.01 60wt%，優選 0.2 40wt%。助表面活性劑助表面活性劑是ー種能改變表面活性劑的表面活性及親水親油平衡性，參與形成膠束，調整水和油的極性，水溶性醇可減小水的極性，油溶性醇可增加油的極性，從而影響體系的相態和相性質的微乳成分的活性剤。常用的助表面活性劑有短鏈醇、有機氨、烷基素酸、單雙烷基酸甘油酯以及聚氧こ烯脂肪酸酷等。在這些助表面活性劑中，醇類的應用最為廣泛。醇類能提高載藥量，增大藥物溶解度，形成的微乳區範圍大，如こ醇、丙三醇、PEG400、1,22丙ニ醇等。本發明的助表面活性劑選自こ醇、丙ニ醇、異丙醇、聚こニ醇、ニ甲基異山梨醇、碳酸異丙烯酯、ニこニ醇單こ基醚(Transcutol)、四氫呋喃聚こニ醇醚(Glycofurol)或甘油中的ー種或幾種，優選こ醇、丙ニ醇、ニこニ醇單こ基醚(Transcutol P)或甘油中的ー種或幾種。本發明的助表面活性劑的用量範圍為0.01 40wt%，優選0.2 20wt%。除上述成分外，本發明的微乳劑還可以含有ー種或多種其他藥用添加剤，如粘度控制劑、芳香剤、矯味劑、抗氧劑、防腐劑等。本發明的微乳劑可用本領域的常規方法製備獲得，先用佔配方量的油相溶解大麻酚酚類化合物，再依次加入表面活性劑、助表面活性劑和水，攪拌至均相即可。本發明的微乳劑選用了適宜的油、表面活性劑和助表面活性剤，無需使用有機溶劑且降低了表面活性劑的用量，避免了患者在給藥時攝入不必要的成分。而且本發明的微乳劑的製備エ藝簡單，無需添置專用設備，節約了研發與生產成本，適於エ業化大生產。下面結合具體實施例，·進ー步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例、或份數按重量計。本發明中的重量百分比中的單位是本領域技術人員所熟知的，例如是指100個重量単位的製劑中所含有效成分的重量，符號為「wt%」。除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。本發明提到的上述特徵，或實施例提到的特徵可以任意組合。本專利說明書所揭示的所有特徵可與任何組合物形式並用，說明書中所掲示的各個特徵，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。因此除有特別說明，所掲示的特徵僅為均等或相似特徵的一般性例子。實施例1:
權利要求
1.ー種含有大麻酚類化合物的微乳劑，它含有如下重量百分比成分: (a)0.0l 30wt%大麻酹類化合物； (b)0.01 30wt%油相，所述油相選自植物油、脂肪酸こ酷、脂肪酸異丙酯、脂肪酸甘油酯或脂肪酸聚こニ醇甘油酯中的ー種或幾種； (c)0.01 60wt%表面活性劑,所述表面活性劑選自聚氧こ烯醚蓖麻油、聚氧こ烯醚氫化蓖麻油、泊洛沙姆、脂肪酸聚こニ醇甘油酷、聚氧こ烯脫水山梨醇脂肪酸酯或磷脂中的ー種或幾種； (d)0.01 40wt%助表面活性劑，所述助表面活性劑選自こ醇、丙ニ醇、異丙醇、聚こニ醇、ニ甲基異山梨醇、碳酸異丙烯酷、ニこニ醇單こ基醚、四氫呋喃聚こニ醇醚或甘油中的ー種或幾種； 餘量為水或去離子水。
2.根據權利要求1所述的微乳劑，其特徵在於，所述各成分的重量百分比為:大麻酚類化合物0.2 15wt%、油相0.2 15wt%、表面活性劑0.2 40wt%、助表面活性劑0.2 20wt %，餘量為水或去離子水。
3.根據權利要求1所述的微乳劑，其特徵在於，所述大麻酚類化合物選自大麻酚、大麻ニ酚或四氫大麻酚中的ー種或幾種。
4.根據權利要求1所述的微乳劑，其特徵在於，所述油相選自大豆油、油酸こ酷、肉豆蘧酸異丙酷、辛酸/癸酸三甘酯或油酸聚こニ醇甘油酯中的ー種或幾種。
5.根據權利要求1所述的微乳劑，其特徵在於，所述表面活性劑選自CremophorRH40、泊洛沙姆188、辛酸/癸酸聚こニ醇甘油酷、Tween80或磷脂中的ー種或幾種。
6.根據權利要求1所述的微乳劑，其特徵在於，所述助表面活性劑選自こ醇、丙ニ醇、ニこニ醇單こ基醚或甘油中的ー種或幾種。
7.權利要求1所述的含有大麻酚類化合物的微乳劑的製備方法，包括首先用佔製劑配製總量0.01 30wt%的油相溶解0.01 30wt%的大麻酚類化合物，再依次加入0.01 60wt%的表面活性剤、0.01 40wt%的助表面活性劑和適量水，攪拌至均相。
8.根據權利要求7所述的微乳劑的製備方法，其特徵在於，所述各成分的重量百分比為:大麻酚類化合物0.2 15wt%、油相0.2 15wt%、表面活性劑0.2 40wt%、助表面活性劑0.2 20wt%o
全文摘要
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種含有大麻酚類化合物的微乳劑，它含有如下重量百分比成分(a)0.01～30wt％大麻酚類化合物；(b)0.01～30wt％油相，所述油相選自植物油、脂肪酸乙酯、脂肪酸異丙酯、脂肪酸甘油酯或脂肪酸聚乙二醇甘油酯中的一種或幾種；(c)0.01～60wt％表面活性劑，所述表面活性劑選自聚氧乙烯醚蓖麻油、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油、泊洛沙姆、脂肪酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯或磷脂中的一種或幾種；(d)0.01～40wt％助表面活性劑，所述助表面活性劑選自乙醇、丙二醇、異丙醇、聚乙二醇、二甲基異山梨醇、碳酸異丙烯酯、二乙二醇單乙基醚、四氫呋喃聚乙二醇醚或甘油中的一種或幾種；餘量為水或去離子水。
文檔編號A61K9/107GK103110582SQ20131006800
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月4日 優先權日2013年3月4日
發明者成亮, 呂峰, 孔德雲, 邵燕, 高雯, 周靖, 歐陽丹薇, 楊麗娜 申請人:上海醫藥工業研究院, 中國醫藥工業研究總院