製備藥物組合物的連續方法

2023-10-05 15:03:39

專利名稱：製備藥物組合物的連續方法
技術領域：
本發明涉及生產固體口服劑型藥物組合物的連續方法。該連續方法的特徵在於 採用設備流水線，所述設備流水線包括壓出機、研磨機、混料機以及其它設備。利用各 種輸送手段將藥物成分從一個設備輸送到另一個設備。
背景技術：
口服藥物產品，例如片劑和膠囊通常以批量加工的方式生產。這意味著在相同 的生產周期中，藥物產品按照單一的生產順序生產。總的生產方法包括一系列的單元操 作。所述操作可以包括，例如混合、制粒、粉碎和製片。與其它生產技術相比，批量加 工可能導致產出質量/數量低、靈活性較差並且勞動成本較高。相反，連續生產可以允許以單一連續的方式從原料生產終產品，例如將產出維 持在恆定的速率。連續生產通常用於非製藥工業，例如化學、食品和電子工業。本發明的特徵在於在一個單向的、完全自動化的連續方法中生產固體口服劑 型，該方法既可以處理非常小的批量，也可以處理非常大的批量。本發明方法的特徵是 使用壓出機作為連續的溼法制粒機和/或連續的熔融制粒機。壓出機的使用避免了單獨 的單元操作，例如混合、制粒和乾燥。與壓出機同在流水線上的可以是例如連續混料機 以及壓片機或膠囊機。因此，本發明的結果是將一系列獨立的單元操作串聯成一個單一 的設備流水線，該流水線以原料開始並且以固體口服劑型結束。發明概述本發明涉及一種製備固體口服劑型的連續生產方法。該方法的特徵是使用壓出 機與研磨機、混料機和壓片機或膠囊機的流水線。將製藥原料，例如治療性化合物和可 藥用賦形劑加入到壓出機中進行制粒。壓出機可以是設計用於熔融制粒或溼法制粒的形 式。將壓出的產物，即，壓出物輸送到任選的冷卻塔中。冷卻塔將壓出物冷卻並使其進 一步硬化。在冷卻後，可將壓出物輸送到流水研磨機中研磨成顆粒。然後可將顆粒進一 步用可藥用賦形劑進行加工以形成適於壓片、製備膠囊或製成其它固體口服劑型例如小 藥袋的混合物。整個方法是一個單一的連續方法，其使用輸送手段將原料從一個單元操 作設備輸送到下一個設備。特別有用的輸送手段是重力。應當理解，在整個說明書和隨後的權利要求書中，除非上下文中另有要求，用 語「包括」或其變化形式例如「包含」或「含有」意指涵蓋所述的整數或步驟或一組整 數或步驟。附圖概述將附圖引入說明書並作為說明書的一部分，其舉例說明了本發明的一個示例性 的實施方案。

圖1描述了將單元操作設備連接形成適於連續生產的設備流水線10的示意圖。發明詳述本發明涉及在單一的設備流水線中從原料製備固體口服劑型藥物組合物的連續 方法。
本文所用的術語「單元操作」是指在批量加工中所用的生產藥物產品的步驟或 方法。單元操作的例子包括但不限於稱重、混料、混合、制粒、乾燥、粉碎、研磨、 包衣、製片、壓縮、包膠囊、過篩、壓紋、衝壓、包裝。當在批量加工中進行時，所述 單元操作可通過單個或組合的單元操作設備來完成。例如，本領域普通技術人員已知的 帶式混料機是用於混合的單元操作設備的例子。本文所用的術語「設備流水線」是指多個連在一起的單個且獨立的單元操作設 備。單個的單元操作設備以這樣的方式相互連接製藥物質(即原料、中間藥物產品以 及最終藥物產品)連續地從一個單元操作設備輸送到下一個單元操作設備而無需設備操 作人員的任何強制性幹預。本文所用的術語「輸送手段」是指能夠將製藥成分從設備流水線的一個設備輸 送到另一個設備的任何手段以及實現所述輸送所需的任何設備例如管道或輸送帶。輸送 手段的實例包括但不限於真空、重力、傳送帶、振動式皮帶和鬥帶。輸送手段不包括採 用設備流水線操作人員的任何幹預或幫助。本文所用的術語「藥物組合物」是指含有準備施用給哺乳動物例如人用於預 防、治療或控制影響哺乳動物的特定疾病或病症的治療性化合物的混合物。本文所用的術語「可藥用的」是指在合理的醫學判斷範圍內，適於與哺乳動 物、尤其是人的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應以及其它有問題的並發 症、具有合理的受益/危險比的化合物、材料、組合物和/或劑型。本文所用的術語「治療性化合物」是指任何具有治療或藥理學作用並且適於在 組合物、特別是適於口服給藥的組合物中對哺乳動物例如人施用的任何化合物、物質、 藥物、藥品或活性成分。在本發明中，治療性化合物既可以是單個的治療性化合物，也 可以是聯用的多種治療性化合物。在本發明的藥物組合物中，治療性化合物以治療有效量或濃度存在。所述治療 有效量或濃度是本領域普通技術人員已知的，並且所述的量或濃度隨著所用的治療性化 合物以及所針對的適應症而改變。例如，根據本發明，治療性化合物的存在量可以為組 合物重量的約0.05%至約99% (重量)。在一個實施方案中，治療性化合物可以以組合 物重量的約10%至約95% (重量)存在。可藥用賦形劑的例子包括但不限於釋放阻滯劑、增塑劑、崩解劑、粘合劑、潤 滑劑、助流劑、穩定劑、填充劑和稀釋劑。本領域普通技術人員無需過多的勞動即可根 據固體口服劑型所需的特定性能通過常規的實驗來選擇一種或多種上述的賦形劑。各種 賦形劑的用量可以在本領域的常規範圍內變化。在以下文獻中公開了用於配製口服劑型 的技術和賦形劑，這些文獻均引入本文作為參考。參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 4 版，Rowe 等人編，American Pharmaceuticals Association(2003)； 禾口 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20 版，Gennaro 編，Lippincott Williams&Wilkins (2003)。可藥用崩解劑的例子包括但不限於澱粉；粘土；纖維素；藻酸鹽；樹膠； 交聯的聚合物，例如交聯的聚乙烯吡咯烷酮或交聯聚維酮，例如International Specialty Products (Wayne, NJ)的LYPLASDONE XL ；交聯的羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素 鈉，例如FMC的AC-D卜SOL ；以及交聯的羧基甲基纖維素鈣；大豆多糖；和瓜兒膠。崩解劑的存在量可以為組合物重量的約0%至約10% (重量)。在一個實施方案中，崩解 劑的存在量為組合物重量的約0.1%至約1.5% (重量)。可藥用粘合劑的實例包括但不限於，澱粉；纖維素及其衍生物，例如，微晶纖 維素，例如FMC (Philadelphia，PA)的AVICEL PH、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙 甲基纖維素 METHOCEL，來自 Dow Chemical Corp. (Midland，MI)；蔗糖；葡萄糖；玉
米糖漿；多糖；和明膠。粘合劑的存在量可以為組合物重量的約0%至約50% (重量)， 例如10-40% (重量)。可藥用潤滑劑和可藥用助流劑的實例包括但不限於，膠態二氧化矽、三矽酸 鎂、澱粉、滑石粉、磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙 二醇、粉末纖維素和微晶纖維素。潤滑劑的存在量可以為組合物重量的0%至約10% (重 量)。在一個實施方案中，潤滑劑的存在量為組合物重量的約0.1%至約1.5% (重量)。 助流劑的存在量可以為約0.1%至約10% (重量)。可藥用填充劑和可藥用稀釋劑的實例包括但不限於糖粉、可壓性糖粉、葡萄糖 結合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末纖維素、山梨醇、蔗糖和滑 石粉。填充劑和/或稀釋劑的存在量可以為例如組合物重量的約15%至約40% (重量)。本文所用的術語「原料」指治療性化合物、可藥用可藥用賦形劑或它們的混合 物。本文所用的術語「最終產品」是指固體口服劑型。固體口服劑型的實例包括但 不限於片劑、丸劑、錠劑、囊形片、膠囊或小藥袋。本發明的方法利用設備流水線，所述設備流水線的特徵在於將進行單元操作的 各個設備通過輸送手段連接在一起。將原料引入到設備流水線中，最後產出的是最終產品。圖1顯示了一種示例性的設備流水線10，其具有6個用於進行不同單元操作的設 備。各個設備均具有入口和出口。除了第一個設備外，各個設備的出口均靠近下一個設 備的入口，從而可以用輸送手段將物料從一個設備輸送到下一個設備。本發明方法的中心設備是壓出機。通常，壓出機包括一個或多個在固定桶內的 旋轉螺杆，在桶的一端任選地具有一個衝模。在整個螺杆長度上，通過螺杆在桶內的旋 轉對物料(例如，治療性化合物、釋放阻滯劑以及任何其它所需的賦形劑)進行分配捏合。從概念上講，壓出機可分成至少三個區進料區；加熱區和計量區。在進料 區，將原料從例如加料鬥進料到壓出機中。在加熱區，將原料加熱至一定的溫度。在加 熱區之後是計量區，混合的物料在該區通過任選的衝模壓出成特定的形狀，例如顆粒或 麵條。特別適用於本發明的壓出機類型是單螺杆、雙螺杆和多螺杆壓出機，任選地配製 有捏合槳。適於本發明的壓出機可以通過商業途徑從Leistriz或ThermoPrism獲得。例 如，每小時混合IOOkg物料的50mm雙螺杆壓出機可能是合適的。在圖1中，壓出機如 20所示。根據壓出機20的設計以及壓出機20中所存在的加工助劑的類型，可用壓出機進 行熔融制粒或溼法制粒。例如，熔融制粒可能適用於潮溼敏感性治療性化合物或需要高 治療濃度或載量的最終產品。溼法制粒可能適用於熱不穩定性治療性化合物。當需要溼法制粒時，可向壓出機中加入制粒液體例如水。位於設備流水線10上遊(即位於前部，原料首先由此進入設備流水線)的是任 選的用於預混合的連續混料機。在進入到壓出機20之前，可將原料例如治療性化合物和至少一種可藥用賦形劑 首先用連續混料機10預混合。例如，如果治療性化合物和可藥用賦形劑的需要量太少以 至於壓出機的進料器無法精確進料或以低速率進行度量，則可能需要用連續混料機進行 預混合。預混合可能有助於下遊生產的另一種情況是當壓出機的速率被設定在低於每小 時1克時。進行預混合步驟使得可以將混合物脹大。此外，如果治療性化合物和可藥用 賦形劑是流動性很差的物質例如微粉化的物質時，預混合可能是適合的。如圖1所示，在壓出機20之後是任選的冷卻塔30。冷卻塔30可用於對潮溼不 穩定的治療性化合物。此外，如果從壓出機20形成治療性化合物和可藥用賦形劑的固體 分散體，則可以使用冷卻塔30。示例性的冷卻塔30可以配有帶式輸送機並進行風扇冷卻 或冷水冷卻。或者，冷卻塔30可以包括螺旋輸送機以允許更小的步調。具體的冷卻塔類型的 選擇是本領域普通技術人員已知的。選擇時所要考慮的因素包括待冷卻的熱物料的熱容 量以及所述物料待冷卻的速度。在冷卻塔30之後，或者如果不使用冷卻塔的話直接在熔融壓出機20之後，是研 磨機40。研磨機40將現有的壓出物研磨至特定的粒度，例如50至150微米。在研磨機 內停留的時間可以是任何能夠獲得所需粒度的適宜時間，例如5分鐘或更少。在研磨後，可在用於最後混合的連續混料機50中向壓出物中任選地摻入其它可 藥用賦形劑。適於該單元操作的可藥用賦形劑包括但不僅限於助流劑、崩解劑和潤滑劑。在 連續混料機中的停留時間可以是例如5至10分鐘，轉速為lOrpm。在圖1的示例性設備流水線10中的下一個設備是壓片機60。本領域普通技術人 員已知的任何類型的壓片機均可用於本發明。所述壓片機的實例包括但不限於低速或高 速壓片機、單層/雙層或多層壓片機，以及片中片壓片機。壓片機採用2至90kN的壓力 來壓縮磨碎的物料。或者，可用膠囊機代替壓片機60來形成膠囊。膠囊機的實例包括但不限於真空、重力或排量型膠囊機。可在示例性設備流水線上應用的示例性方法包括如下步驟。取決於生產方法的 具體情況，下列任何步驟、單元操作均可以是任選的。(a)在連續混料機中，由原料混合物、即治療性化合物和至少一種可藥用賦形劑 形成預混物，或者直接將原料進料至壓出機；(b)在壓出機中將原料合併或制粒形成團塊或固體分散體；(c)將團塊或固體分散體壓出形成壓出物；(d)將壓出物在冷卻塔中冷卻；(e)將壓出物研磨成微粒或顆粒；(f)在混料機中將微粒與至少一種另外的可藥用賦形劑合併形成混合物；和(g)用壓片機或膠囊機設備將混合物製成最終的固體口服劑型。
由於原料要在各單元操作設備中輸送，通過輸送手段將物料從一個設備輸送到 下一個設備。連續方法的最終結果是，可以在設備流水線的上遊進料原料並在下遊生產出固 體口服劑型。以下實施例是說明性的，並非用於限定本文所述發明的範圍。所述實施例僅僅 是建議一種實施本發明的方法。例如，示例性的設備流水線可包括如下設備雙螺杆壓出機；流水研磨機；帶 式混料機；和旋轉壓片機(最後的固體口服劑型設備)。可將原料，例如治療性化合物、 粘合劑和崩解劑直接進料至雙螺杆壓出機中，所述壓出機將原料混合併壓出壓出物。壓 出機的輸出部分可以置於流水研磨機的入口附近，從而可以使壓出物利用重力落入流水 研磨機的入口。同樣，磨碎的微粒也利用重力直接從研磨機的出口進料至帶式混料機的 加料鬥中。還可以向加料鬥中加入其它可藥用賦形劑例如潤滑劑和粘合劑。充分混合 後，可將混合的物料再次利用重力進料至旋轉壓片機的加料鬥內來壓製片劑。應當理解，雖然結合詳細的說明對本發明進行了描述，但以上描述是用來舉例 說明而不是限定本發明的範圍的，本發明的範圍由以下的權利要求來確定。其它的方 面、優點和變化均在所述權利要求的範圍內。
權利要求
1.一種生產固體口服劑型的連續方法，包括如下步驟將至少一種治療性化合物和 至少一種可藥用成分加入壓出機中；將治療性化合物和所述的至少一種可藥用成分混合 形成混合物；將混合物從壓出機中壓出；用第一種輸送手段將壓出物從壓出機輸送至研 磨機；將壓出物研磨成顆粒；用第二種輸送手段將顆粒輸送至混料機；用第三種輸送手 段將混合後的顆粒輸送至最後的固體口服劑型設備中。
2.權利要求1的方法，其中的第一種輸送手段是重力。
3.權利要求1或權利要求2的方法，其中採用熔融制粒法將治療性化合物和至少一種 可藥用成分混合。
4.權利要求1或權利要求2的方法，其中採用溼法制粒法將治療性化合物和至少一種 可藥用成分混合。
5.前述權利要求任意一項的方法，還包括將壓出物在冷卻塔中冷卻。
6.前述權利要求任意一項的方法，還包括在加入到壓出機中之前將治療性化合物和 可藥用賦形劑混合形成預混物。
7.前述權利要求任意一項的方法，其中最後的固體口服劑型設備是壓片機。
8.權利要求1至6任意一項的方法，其中最後的固體口服劑型設備是膠囊機。
全文摘要
在設備流水線中生產固體口服劑型的方法，所述設備流水線包括多個用於單元操作例如混合、壓出、冷卻、研磨和成品的設備。所述設備流水線中的設備使得可以利用例如重力、真空、輸送帶等輸送手段將原料以及中間加工物料從一個設備輸送到下一個設備。
文檔編號A61J3/10GK102014846SQ200980115355
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月29日 優先權日2008年4月30日
發明者A·T·M·塞拉朱廷, J·P·拉克什曼, J·科瓦爾斯基, M·瓦桑塔瓦達, 童偉勤 申請人:諾瓦提斯公司