烷磺醯胺苯烷胺類化合物及其製備方法與藥物用途的製作方法

2023-10-09 12:10:09 3

專利名稱：烷磺醯胺苯烷胺類化合物及其製備方法與藥物用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及烷磺醯胺苯烷胺類衍生物的合成以及用途。
目前臨床使用和開發中的藥物按Vanghan Williams分類可分為四大類I類是鈉通道阻滯劑，II類是β-受體阻滯劑，III類是選擇性延長心肌細胞動作電位時程(APD)和有效不應期(ERP)的藥物，選擇性阻滯心肌鉀離子通道的藥物；IV類是鈣通道阻滯劑。I類，II類，IV類藥物均有降低傳導速度甚至引起傳導阻滯的作用，這些作用可增加折返激動的可能性，而誘發心律失常。III類藥物的作用特點是阻斷鉀離子通道，甚至高度選擇性地抑制Ikr，電生理效應僅延長動作電位時程(APD)及有效不應期(ERP)，不減慢心內傳導速度，使2相平臺期的鈣內流增加，因此有輕度的正性肌力作用，同時，延長的作用往往具有逆向頻率/應用依賴性(reverse frequency/usedependence)心率慢APD延長明顯；心率快APD延長作用降低甚至消失。它們在臨床上用於治療威脅生命的折返性室性心律失常，對房性心律失常也有一定療效。研究和開發鉀通道拮抗劑已成為目前抗心律失常藥物的發展方向，1998年以來報導的抗心律失常藥物幾乎都是鉀通道拮抗劑，它們與其它抗心律失常藥物相比更安全，廣譜，高效，可望成為首選的抗心律失常藥物。
中國科學院上海藥物研究所已申請了一項「一類磺醯胺苯烷胺類化合物及其製備方法和用途」發明專利，[申請號01126366.0]，對部分磺醯胺苯烷胺類化合物及它們的心血管活性進行了保護。
中國藥科大學已申請了三項專利，題目分別是「具有心血管活性的苯乙胺衍生物(95112799.3)」；「甲磺醯胺苯乙胺衍生物的新製備方法(9512798.5)」；「甲磺醯胺苯乙胺衍生物的新製備方法(分案)(99114569.0)」。對部分甲磺醯胺苯乙胺衍生物的製備及它們的心血管活性進行了保護。本發明人中國科學院上海藥物研究所也已申請了一項發明專利，題目是「一類磺醯胺苯烷胺類化合物及其製備方法和用途(01126366.0)」，對部分磺醯胺苯烷胺類化合物及它們的心血管活性進行了保護。
本發明的另一目的是提供以β-苯乙胺為原料合成烷磺醯胺苯烷胺類化合物的方法。
本發明的再一目的是提供烷磺醯胺苯烷胺類化合物在治療心血管疾病藥物中的應用。
一類具有如下的結構通式的烷磺醯胺苯烷胺類化合物 式中，R1為H、C1-C4烷基；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；X為O、S或一單鍵；Y為由甲基任意取代的1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或四亞甲基；alk為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或四亞甲基，alk可被甲基任意取代。
本發明的烷磺醯胺苯烷胺類化合物主要通過下列步驟製得1.化合物(II)在下列條件下生成化合物(III)(A)通式(II)的化合物在硝化劑，如發煙硝酸，硝酸/硫酸，硝酸/鹽酸體系中進行硝化反應； 式中，R3為R4CO，其中R4為C1-C4烷基、芳基，Y與通式(I)的Y取代基相同。
2.化合物(IV)在下列條件下生成化合物(V)(B)通式(IV)的化合物在滷代物作用下，發生取代反應，所用的滷代烴有1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二氯丁烷、1，4-二溴丁烷等，所用的鹼有鈉氫、胺基鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等，所用的溶劑有DMF、THF、EtOH等。反應通常在-30～40℃之間進行，所得的化合物可用適當的方法如柱層析、重結晶等提純可得純產物。 式中，A為Cl、Br、I，X、「alk」與通式(I)的alk取代基相同。
3.化合物(III)在下列條件下發生水解反應(C)通式(III)的化合物在酸性水溶液或鹼性水溶液中發生脫保護基R3反應；
式中，R3為R4CO，其中R4為C1-C4烷基、芳基，Y與通式(I)的Y取代基相同。
4.化合物(V)和化合物(VI)在下列條件下發生縮合反應生成化合物(VII)(D)通式(V)的化合物與通式(VI)的化合物或其鹽在鹼性條件下，發生縮合反應，反應通常在惰性溶劑中，在20-100℃下進行。所用的溶劑有THF、Et2O、DMF、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六環等。所用的鹼有碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等，所得的化合物可用適當的方法如柱層析、重結晶等提純可得純產物； 式中，A為Cl、Br、I，X、Y、「alk」與通式(I)的alk取代基相同。
5.化合物(VII)在下列條件下發生取代反應生成化合物(VIII)(E)通式(VII)的化合物在滷代物作用下，鹼性催化，發生取代反應，所用的溶劑有THF、Et2O、DMF、乙睛、正丁醇等，所用的鹼有碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，反應通常在50～100℃之間進行。所用的滷代物有碘甲烷、烯丙基溴、烯丙基氯、苄氯、苄溴、氯甲基吡啶等；(F)通式(VII)的化合物在酸酐、醯氯作用下，發生醯化反應；(G)通式(VII)的化合物在酸性條件下與甲醛/甲酸體系發生烷基化反應，所得的化合物可用適當的方法如柱層析、重結晶等提純可得純產物；
式中，R3為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；X、Y、「alk」與通式(I)的取代基相同。
6.化合物(VIII)在下列條件下發生還原反應生成化合物(IX)(H)通式(VIII)的化合物在Pd/C、Pt/C、Raney鎳/氫氣、Raney鎳/水合肼體系中，發生還原反應，所用的溶劑有乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃等，反應溫度可在0～60℃之間，通常在室溫下進行；(I)通式(VIII)的化合物在鐵粉/酸，特別是鐵粉/鹽酸體系中，發生還原反應，所得的化合物可用適當的方法如柱層析、重結晶等提純可得純產物； 式中，R3為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；X、Y、「alk」與通式(I)的取代基相同。
7.化合物(IX)在下列條件下發生醯化反應生成化合物(X)(J)通式(IX)的化合物在烷基磺醯氯、烷基磺醯溴、烷基磺酸酐作用下，發生的醯化反應(烷基為C1-C4)，所用的鹼為有機鹼如吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、二異丙基乙胺等，無機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。反應通常在-40-40℃之間進行。所得的產物經適當的方法如柱層析、重結晶等提純可得純產物。

式中，R3為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；X、Y、「alk」與通式(I)的取代基相同。
8.化合物(X)在下列條件下發生脫保護基反應生成化合物(XI)(K)通式(X)R3為苄基的化合物在酸性溶劑中，催化劑用Pd/C、Pt/C、Raney鎳等，在0-100℃通氫氣1-100個大氣壓，反應1-24小時，發生脫苄基反應；(L)通式(X)R3為乙醯基的化合物在酸性水溶液或鹼性水溶液中，回流1-24小時，發生脫乙醯基反應； 式中，R3為苄基和乙醯基，R1、X、Y、Z、「alk」與通式(I)的化合物相同；9.化合物(XI)在下列條件下生成化合物(I)(M)通式(XI)的化合物在酸性條件下與甲醛/甲酸體系的烷基化反應；(N)通式(XI)的化合物在鹼性條件下與滷代物發生取代反應，所用的溶劑有THF、Et2O、DMF、乙睛、正丁醇等，所用的鹼有碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，反應通常在50～100℃之間進行。所用的滷代物有碘甲烷、烯丙基溴、烯丙基氯、苄氯、苄溴、氯甲基吡啶等；(O)通式(XI)的化合物與醯化物酸酐、醯氯作用發生醯化反應； 式中，R1、R2、X、Y、「alk」與通式(I)的取代基相同。
本發明的磺醯胺苯烷胺類化合物有很強的抗心律失常活性，可作為抗心律失常藥物，其製備方法具有反應條件溫和，原料豐富易得，操作及後處理簡單等優點。
生物活性測定實驗名稱 成對刺激法離體豚鼠心臟心律失常模型1.藥物溶液配製方法藥物先用10ul DMSO溶解，再用PH＝3的HCl稀釋為10-3的母液。
2.豚鼠心臟標本的製備取豚鼠(♀♂皆可，250g-350g)擊昏，迅速取出心臟，在通氧氣的改良臺氏液中，充分洗淨血液後，剪下左心房，用眼科剪刀沿左心房缺口處剪去腹面的心房肌，使保留的一面心房肌呈三角形的扇形標本，其間不斷給臺氏液通氣，將修剪好的左心房懸吊於浴槽中，用PH為7.2-7.4，溫度為37±0.5℃的改良臺氏液灌流，並通以純02，氣泡量為200個/分鐘，調節前負荷至1.0g，並將刺激電極貼在心房標本的下部。
3.豚鼠左心房功能不應期的測定刺激器經隔離器輸出方波脈衝，頻率1HZ，波寬1MS，刺激強度為閾強度的150％，通過張力換能器，用記錄儀記錄心肌收縮力。
穩定1小時後，在基本節律1HZ的基礎上每8次普通刺激中插入一次期前刺激，期前刺激的波寬和強度為基本刺激的2倍，逐步改變基本節律刺激和期前刺激之間時間間隔以產生期外收縮的最短時間距為功能不應期(FRP)，共測2-3次不應期，取均數作為對照。
4.右心房心率及收縮力測定穩定1小時後，通過張力換能器記錄右心房自發搏動心率及收縮力。
然後加入待實驗藥物，給藥後每隔5分鐘測一次，觀察藥物的作用，直到30分鐘。用改良臺氏液衝洗浴槽2-3次。20-30分鐘後，重複測定不應期，觀察其恢復情況。
5.實驗結果實驗結果見表1。
表1化合物K01-K09的抗心律失常活性

C5FRP，C10FRP藥物延長FRP 5％和10％的藥效濃度；NR藥物效應未達到相應水平。
Min在濃度範圍內對FRP幾乎無影響。
HR右心房自發搏動心率。
FC右心房收縮力。
6.小結鉀通道拮抗劑作用於心肌細胞膜上鉀通道，降低膜電流，減少K+外流，延長2期和3期復極化，從而延長動作電位時程、有效不應期和功能不應期，同時因為延長動作電位2相坪臺期，使鈣內流增加，因而有正性肌力和降低心率的作用。
應用成對刺激法，以離體動物心房為標本，對所合成的化合物進行初篩，觀察心房的功能不應期(FRP)延長5％和10％的藥效濃度，結果見表1，從上述表中可以看出，目標化合物在濃度範圍(10-7-10-5M)內對此模型均有作用延長FRP，降低心率，增加心肌收縮力。其中K01，K03的功能不應期延長5％時，藥效濃度達到10-3水平，與陽性藥物Dofetilide相當，maxΔFRP％＞17％。
K01能明顯延長FRP，降低心率和增加心肌收縮力，延長FRP的水平與單純的鉀通道拮抗劑Dofetilide相當，量效曲線與Dofetilide相似。而K03延長FRP水平優於Dofetilide，maxΔFRP％可達 58％(DofetilidemaxΔFRP％＝24.02％)，但它降低心肌收縮力，可能是一種同時阻斷鈣離子通道的複合型鉀通道拮抗劑，進一步的藥理實驗正在進行中。
本發明具有如下優點(1)反應原料豐富易得；(2)反應條件溫和，產物雜質較少；(3)反應操作及後處理簡單；(4)具有較強的抗心律失常活性。
核磁共振譜在Bruker AM-400上測定，質譜在MAT-95型質譜儀上進行，元素分析由中科院上海藥物研究所分析室完成。本發明指的溫度都是℃，熔點在電熱熔點管或b型熔點管上測定，溫度計未經校正；簿層層析(TLC)採用矽膠GF254(青島海洋化工廠生產)與濃度為0.8％的羧甲基纖維素鈉蒸餾水溶液充分攪勻後鋪板，晾乾，經100～110℃活化1～2h後於乾燥器內保存備用，紫外燈(λ254nm)顯色；柱層析採用100目～200目柱層析矽膠(青島海洋化工廠生產)。
最佳實施例實施例1 對硝基乙醯β-苯乙胺的製備(化合物III)於1000毫升β-苯乙胺，冰水浴中滴加1000毫升醋酐，反應30分鐘，備用。
於1500毫升濃硫酸及1500毫升硝酸的混合液中，0℃滴加上述備用液，滴畢，繼續反應5小時，倒入冰水中，用乙酸乙酯提取三次，合併酯層，水洗乾燥，濃縮至幹，用丙酮重結晶，得標題化合物600克，熔點138-141℃。
實施例2 對硝基β-苯乙胺氫溴酸鹽的製備(化合物VI)於對硝基乙醯β-苯乙胺(600克)，加47％HBr(1000毫升)，加熱回流6小時，冷卻，析出標題化合物(650克)，熔點218-220℃。
實施例3 1-溴-2-(萘-1-基氧基)乙烷的製備(化合物V)於20gα-萘酚，5.7g NaOH，50ml乙醇，少許TBA中，攪拌加熱回流3小時，一次性加入34.5ml 1，2-二溴乙烷，緩慢升溫回流反應5小時，趁熱過濾，用乙酸乙酯提取三次，合併酯層，無水MgSO4乾燥，柱層析分離得無色油狀物16.5g，收率47.4％，展開劑乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，Rf＝0.8。
MS(SCI，m/z)252(MH+)，157，143，115(base peak)。
實施例4 N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺的製備(化合物VII)於游離的對硝基β-苯乙胺10g，12.97g K2CO340ml乙醇中，攪拌加熱回流滴加30ml乙醇稀釋過的12.95g 1-溴-2-(萘-1-基氧基)乙烷，回流5小時後，蒸去乙醇後以乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鎂乾燥，濃縮幹法上柱分得目的物14.16g，產率81.6％。展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1，Rf＝0.24。
1HNMR(CDCl3)ppmδ＝3.04～3.12(2s，4H，-CH2CH2N)，3.25(t，2H，-NCH2)，4.30(t，2H，-OCH2)，6.75～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.0～7.4(m，6H，ArH)，7.55～7.70(m，2H，ArH)，8.0～8.2(m，2H，ArH)Anal Calcd for C20H30O3N2C 71.43，H 5.95，N 8.33；FoundC 69.73，H5.731，N 8.27MS(SCI，m/z)336(MH+)，193(base peak)。
實施例5 N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺的製備(化合物VIIIa)於化合物N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺中加入20ml甲酸攪拌，回流待溫度升至100℃時，緩慢滴加15ml甲醛，反應2小時，過濾，乙酸乙酯萃取濾液，合併酯層，飽和食鹽水洗至中性，無水MgSO4乾燥，柱層析分離得產品2g，收率47.6％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，Rf＝0.45。
1HNMR(CDCl3)ppmδ＝2.5(s，3H，-NCH3)，2.95(s，4H，-CH2CH2N)，3.0(t，2H，-CH2N)，4.20(t，2H，-OCH2)，6.70～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.20～7.45(m，6H，ArH)，7.70～7.80(m，2H，ArH)，7.95～8.20(m，2H，ArH)。
實施例6 N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺的製備(化合物IXa)(a)在室溫和常壓及Raney鎳存在下，將N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺3.0克，在丙酮20ml中的溶液通氫氣攪拌10小時，反應溫度可在10℃之間，將反應混合物過濾，濃縮至幹，得標題化合物1.4克。
1HNMR(CDCl3)ppmδ＝1.21(s，3H，-CH2CH3)，2.79(t，2H，-CH2CH2N)，3.05(t，2H，-CH2CH2N)，3.32(s，2H，-CH2N)，3.60(s，2H，CH2CO)，4.10(q，2H，CH3CH2)，4.30(t，2H，-OCH2)，6.70～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.20～7.45(m，6H，ArH)，7.70～7.80(m，2H，ArH)，7.95～8.20(m，2H，ArH)MS(SCI，m/z)392(MH+)，286(base peak)。
(b)將水合肼5ml慢慢滴入N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺5克和Raney鎳2ml在丙酮100ml的混懸液中，攪拌下回流30min，過濾，濾液濃縮至幹，用乙醚溶解，過濾，濃縮後，用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得標題化合物。
(c)於50ml乙醇，1ml鹽酸，4.38g還原鐵粉中加少量氯化銨攪拌加熱滴加乙醇溶解的N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺3.3g，滴畢反應1小時，溫度在20℃，冷卻，加20％NaOH調pH＝10，加熱，趁熱抽濾，蒸去乙醇，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗至中性，無水MgSO4乾燥濃縮得3.03g，產率97.9％。展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.42。
實施例7 N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺的製備(化合物K01)於化合物N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺2g，20mlCH2Cl2中攪拌冰浴緩慢滴加2ml三乙胺和1ml甲磺醯氯，攪拌過夜，乾燥濃縮，柱層析分離得淡黃色標題化合物1.2g，收率60.3％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1，Rf＝0.17，mp130～131℃。
IR(KBr)cm-12962，1600，1511，1263，1100，7981HNMR(CDCl3)ppmδ＝2.45(s，3H，-NCH3)，2.75～2.85(2s，7H，-CH2CH2N，CH3SO2-)，2.95(t，2H，-NCH2)，4.15(t，2H，-OCH2)，6.75～6.80(q，1H o-O-ArH)，7.0～7.4(m，6H，ArH)，7.55～7.70(m，2H，ArH)，8.0～8.2(m，2H，ArH)C22H26N2SO3M+1 Mass 398.151；Tolerance 5.09ppm；Meas.Mass 398.148MS(SCI，m/z)398(MH+)，214(base peak)。
實施例8 N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-二甲磺醯胺基苯乙胺的製備(化合物K09)標題化合物在製備化合物N-甲基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺時同時得到，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1，Rf＝0.35。
IR(KBr)cm-12940，1582，1508，1365，1157，910，7761HNMR(CDCl3)ppmδ＝2.55(s，3H，-NCH3)，2.90(s，4H，-CH2CH2N)，3.10(t，2H，-CH2N)，3.45(s，6H，2×CH3SO2NH-)，4.20(t，2H，-OCH2)，6.75～6.85(q，1H，o-O-ArH)，7.20～7.50(m，6H，ArH)，7.70～7.85(m，2H，ArH)，8.10～8.20(m，2H，ArH)C23H28N2S2O5M+1 Mass 477.148；Tolerance 6.01ppm；Meas.Mass477.151MS(SCI，m/z)477(MH+)，333，214(base peak)。
實施例9 N-苄基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺的製備(化合物VIIIc)於化合物N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺3g中加入2ml溴苄，10gNa2CO3，40ml無水乙醇，攪拌回流2小時，趁熱過濾，濃縮，放置析晶，得黃色晶體2.5g，收率65.9％，mp58～60℃，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1，Rf＝0.65。
1HNMR(CD3COCD3)ppmδ＝2.95(s，4H，-CH2CH2N)，3.05(t，2H，-CH2N)，3.75(s，2H，-CH2-ph)，4.15(t，2H，-OCH2)，6.65～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.10～7.50(m，11H，ArH)，7.70～8.0(m，3H，ArH)，8.10～8.25(m，1H，ArH)。
實施例10 N-苄基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺的製備(化合物IXc)標題化合物由化合物N-苄基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺2.4g按化合物N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺操作製備，得標題化合物1.3g，收率59％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，Rf＝0.36。
實施例11 N-苄基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺的製備(化合物K02)標題化合物由化合物N-苄基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺1.3g按化合物N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺操作製備，得1.55g，收率40.7％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.44。
IR(液膜)cm-13265，2929，1579，1510，1394，1155，971，7721HNMR(CDCl3)ppmδ＝2.863(s，7H，CH3SO2NH-，-CH2CH2N)，2.863～3.613(t，2H，-CH2N)，3.828(s，2H，-CH2ph)，4.059～4.163(t，2H，-CH2O)，6.740～6.920(q，1H，o-O-ArH)，6.920～7.465(m，11H，ArH)，7.705(m，2H，ArH)，8.138～8.179(m，2H，ArH)C28H30N2SO3M+1 Mass 475.2059；Tolerance 6.02ppm；Meas.Mass475.2021MS(SCI，m/z)475(MH+)，331，290(base peak)。
實施例12 N-苄基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-二甲磺醯胺基苯乙胺的製備(化合物K07)標題化合物在製備化合物N-苄基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺時同時得到，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.6。
IR(液膜)cm-12928，1580，1508，1370，1158，902，7761HNMR(CDCl3)ppmδ＝2.85～2.90(t，2H，-CH2CH2N-)，3.05(s，4H，-CH2NCH2-)，3.55(s，6H，2×CH3SO2NH-)，4.05(s，2H，-CH2ph)，4.35(t，2H，-OCH2)，6.70～6.85(q，1H，o-O-ArH)，7.05～7.50(m，11H，ArH)，7.60～7.80(m，2H，ArH)，8.0～8.20(m，2H，ArH)C29H32N2S2O5M+1 Mass 553.182；Tolerance 9.74ppm；Meas.Mass553.187MS(SCI，m/z)553(MH+)，409，290(base peak)。
實施例13 N-乙醯基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺的製備(化合物VIIIe)於化合物N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺3g，攪拌冰浴下，緩慢滴加10ml醋酐，室溫反應1小時，放置析晶，得黃色固體4.5g，用無水乙醇重結晶，mp60～62℃，展開劑，甲醇∶乙酸乙酯＝1∶5，Rf＝0.73。
1HNMR(CD3COCD3)ppmδ＝1.95，2.20(2s，3H，CH3C＝O)，3.10(m，2H，-CH2CH2N-)，3.70～3.90(m，4H，-CH2NCH2)，4.15～4.40(m，2H，-OCH2)，6.80～6.90(m，1H，o-O-ArH)，7.25～7.50(m，6H，ArH)，7.65～7.85(m，1H，ArH)，7.95～8.25(m，3H，ArH)。
實施例14 N-乙醯基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺的製備(化合物IXe)標題化合物由化合物N-乙醯基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺2.8g按化合物N-苄基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺操作製備，得2g，收率77.7％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，Rf＝0.15。
實施例15 N-乙醯基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺的製備(化合物K03)標題化合物由化合物N-乙醯基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺2g按化合物N-甲基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺操作製備，得白色固體2g，mp132～134℃，收率81.6％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1，Rf＝0.28。
IR(KBr)cm-13255，1632，1509，1324，1146，1101，7701HN(CDCl3)ppmδ＝1.95，2.05(2s，3H，CH3CO)，2.90～3.00(m，5H，CH3SO2NH-，-CH2CH2N)，3.65(t，2H，-CH2CH2N)，3.80(t，2H，-CH2N)，4.20(t，2H，-OCH2)，6.70～6.80(q，1H，o-O-ArH)，7.05～7.45(m，11H，ArH)，7.60～7.90(m，2H，ArH)，8.0～8.15(m，2H，ArH)C23H26N2SO4M+1 Mass 427.168；Tolerance 4.74ppm；Meas.Mass 427.170MS(SCI，m/z)427(MH+)，283(base peak)。
實施例16 N-烯丙基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺的製備(化合物VIIIf)標題化合物由化合物N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺與烯丙基溴按化合物N-苄基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺操作製備，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.5。
實施例17 N-烯丙基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺的製備(化合物IXf)標題化合物由化合物N-烯丙基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺3.5g按化合物N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺操作製備得2.4g，收率75％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.43。
實施例18 N-烯丙基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺的製備(化合物K04)標題化合物由化合物N-烯丙基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺按化合物N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺操作製備，收率20.5％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.22。
IR(液膜)cm-13287，2921，1615，1504，1272，1020，7731HNMR(CDCl3)ppmδ＝2.85(s，4H，-CH2CH2N)，2.90(s，3H，CH3SO2-)，3.05～3.20(t，2H，-CH2N)，3.25～3.40(d，2H，-CH2-CH＝CH2)，4.10～4.20(m，2H，-OCH2)，5.10～5.35(t，2H，-CH＝CH2)，5.85(m，1H，-CH＝CH2)，6.70～6.85(q，1H，o-O-ArH)，7.10～7.50(m，8H，ArH)，7.70～7.85(m，1H，ArH)，8.15～8.30(m，1H，ArH)C24H28N2SO3M+1 Mass 425.1893；Tolerance 5.52ppm；Meas.Mass425.1870MS(SCI，m/z)425(MH+)，281，240(base peak)。
實施例19 N-烯丙基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-二甲磺醯胺基苯乙胺的製備(化合物K05)標題化合物在製備化合物N-烯丙基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺時同時得到，收率20％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.35。
IR(液膜)cm-12929，1579，1508，1367，1156，903，7671HNMR(CDCl3)ppmδ＝2.90(s，4H，-CH2CH2N)，3.10(t，2H，-CH2N)，3.40(d+s，8H，2×CH3SO2，-CH2-CH＝CH2)，4.15(t，2H，-OCH2)，5.10～5.20(t，2H，-CH＝CH2)，5.70～5.90(m，1H，-CH＝CH2)，6.70～6.85(q，1H，o-O-ArH)，7.15～7.5(m，8H，ArH)，7.55～7.7(m，1H，ArH)，8.10～8.30(m，1H，ArH)C25H30N2S2O5M+1 Mass 503.166；Mass Tolerance5.06ppm；Meas.Mass503.164MS(SCI，m/z)503(MH+)，240(base peak)。
實施例20 N-苯甲醯基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺的製備(化合物VIIIh)標題化合物由化合物N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺與苯甲醯氯按化合物N-苄基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺操作製備，得黃色油狀物，收率66.2％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.27。
1HNMR(CD3COCD3)ppmδ＝3.10(s，2H，-CH2CH2N)，3.90(b，4H，-CH2NCH2)，4.40(b，2H，-OCH2)，6.90(b，1H，o-O-ArH)，7.20～7.60(m，11H，ArH)，7.75～7.90(m，2H，ArH)，8.0～8.20(m，2H，ArH)。
實施例21 N-苯甲醯基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺的製備(化合物IXh)標題化合物由化合物N-苯甲醯基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對硝基苯乙胺按化合物N-甲基-N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺操作製備，收率50％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，Rf＝0.38。
C27H26N2O2M+1 Mass 411.206；Tolerance 5.27ppm；Meas.Mass 411.204MS(SCI，m/z)411(MH+)，283(base peak)。
實施例22 N-苯甲醯基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺的製備(化合物K06)標題化合物由化合物N-苯甲醯基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對-(氨基)苯乙胺按化合物N-甲基N-[2-(萘-1-基氧基)乙基]對甲磺醯胺基苯乙胺操作製備，收率60.5％，展開劑，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，Rf＝0.52。
IR(液膜)cm-13355，2928，1634，1506，1268，1101，7761HNMR(CDCl3)ppmδ＝2.75(b，2H，-CH2CH2N)，3.0(s，3H，CH3SO2-)，3.55(b，2H，-CH2CH2N)，3.85(b，2H，-CH2N-)，4.25(b，2H，-OCH2)，6.70(b，3H，o-O-ArH，-m-NHSO2CH3ArH)，7.0～7.40(m，9H，ArH)，7.50～7.70(m，2H，ArH)，8.0～8.15(b，2H，ArH)C28H28N2SO4M+1 Mass 488.163；Mass Tolerance5.96ppm；Meas.Mass488.164MS(SCI，m/z)488(MH+)，240(base peak)。
權利要求
1.一類具有如下的結構通式的烷磺醯胺苯烷胺類化合物 式中，R1為H、C1-C4烷基；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；X為O、S或一單鍵；Y為由甲基任意取代的1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或四亞甲基；alk為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或四亞甲基，alk可被甲基任意取代。
2.根據權利要求1所述的磺醯胺苯烷胺類化合物，其特徵在於當X為O，Y為1，2-亞乙基時，R1為H、C1-C4烷基；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；「alk」為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或四亞甲基，「alk」被甲基任意取代。
3.根據權利要求1所述的磺醯胺苯烷胺類化合物，其特徵在於當X為S，Y為1，2-亞乙基時，R1為H、C1-C4烷基；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；「alk」為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或四亞甲基，「alk」被甲基任意取代。
4.根據權利要求1所述的磺醯胺苯烷胺類化合物，其特徵在於當X為一單鍵，Y為1，2-亞乙基時，R1為H、C1-C4烷基；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；「alk」為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或四亞甲基，「alk」被甲基任意取代。
5.根據權利要求1所述的磺醯胺苯烷胺類化合物，其特徵在於當X為O，Y為1，3-亞丙基時，R1為H、C1-C4烷基；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；「alk」為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或四亞甲基，「alk」被甲基任意取代。
6.根據權利要求1所述的磺醯胺苯烷胺類化合物，其特徵在於當X為S，Y為1，3-亞丙基時，R1為H、C1-C4烷基；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；「alk」為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或四亞甲基，「alk」被甲基任意取代。
7.根據權利要求1所述的磺醯胺苯烷胺類化合物，其特徵在於當X為一單鍵，Y為1，3-亞丙基時，R1為H、C1-C4烷基；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；「alk」為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或四亞甲基，「alk」被甲基任意取代。
8.根據權利要求1所述的磺醯胺苯烷胺類化合物，其特徵在於當X為O，Y為四亞甲基時，R1為H、C1-C4烷基；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；「alk」為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或四亞甲基，「alk」被甲基任意取代。
9.根據權利要求1所述的磺醯胺苯烷胺類化合物，其特徵在於當X為S，Y為四亞甲基時，R1為H、C1-C4烷基；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；「alk」為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或四亞甲基，「alk」被甲基任意取代。
10.根據權利要求1所述的磺醯胺苯烷胺類化合物，其特徵在於當X為一單鍵，Y為四亞甲基時，R1為H、C1-C4烷基；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯基、芳基烷基、烯烷基、芳基醯基；「alk」為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或四亞甲基，「alk」被甲基任意取代。
11.一類磺醯胺苯烷胺類化合物製備方法，其特徵在於(1)以萘酚等為起始原料在滷代物作用下，發生取代反應，與1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二氯丁烷、1，4-二溴丁烷合成中間體化合物V類；(2)β-苯乙胺，γ-苯丙胺在乙醯基保護下，用發煙硝酸，硝酸/硫酸，硝酸/鹽酸中硝化為對硝基化合物III類；(3)III類化合物在酸性或鹼性條件下，脫保護基生成化合物VI類；(4)V類化合物和VI類化合物在鹼性條件下，發生縮合反應生成化合物VII類，反應通常在惰性溶劑中，在-78～0℃下進行。所用的溶劑有THF、Et2O、DMF、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六環等。所用的鹼有丁基鋰、苯基鋰、二異丙胺基鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等；(5)化合物VII類分別在下列條件下生成化合物VIII類；化合物VII類在滷代物作用下，鹼性催化，發生取代反應；化合物VII類在醯化物如酸酐、醯滷作用下發生醯化反應；化合物VII類在甲醛、甲酸作用下，發生甲基化反應；(6)化合物VIII類在下列條件下還原為化合物IX類①化合物VIII在Pd/C、Pt/C、Raney鎳/氫氣、Raney鎳/水合肼體系中，發生還原反應；②化合物VIII在鐵粉/酸，特別是鐵粉/鹽酸體系中，發生還原反應；(7)化合物IX類在烷基磺醯氯、烷基磺醯溴、烷基磺酸酐作用下，發生的醯化反應(烷基為C1-C4)，生成化合物X類；(8)化合物(X)在下列條件下發生脫保護基反應生成化合物(XI)通式(X)R3為苄基的化合物在酸性溶劑中，催化劑用Pd/C、Pt/C、Raney鎳等，在0-100℃通氫氣1-100個大氣壓，反應1-24小時，發生脫苄基反應；通式(X)R3為乙醯基的化合物在酸性水溶液或鹼性水溶液中，回流1-24小時，發生脫乙醯基反應；(9)化合物(XI)在下列條件下生成化合物(I)通式(XI)的化合物在酸性條件下與甲醛/甲酸體系的烷基化反應；通式(XI)的化合物在鹼性條件下與滷代物發生取代反應，所用的溶劑有THF、Et2O、DMF、乙睛、正丁醇等，所用的鹼有碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，反應通常在50～100℃之間進行。所用的滷代物有碘甲烷、烯丙基溴、烯丙基氯、苄氯、苄溴、氯甲基吡啶等；通式(XI)的化合物與醯化物酸酐、醯氯作用發生醯化反應。
12.一類烷磺醯胺苯烷胺類化合物，在治療心血管疾病特別是心律失常藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一類烷磺醯胺苯烷胺類化合物，其結構如下；該類化合物由萘酚為原料在滷代物作用下，發生取代反應，經縮合、滷代、烷(芳)醯化、硝基還原、烷磺醯化等9步反應製得。經藥理試驗證實該類化合物為鉀離子通道抑制劑，具有抗心律失常的活性，達到對症治療心律失常的目的。
文檔編號C07C311/08GK1417206SQ01132148
公開日2003年5月14日 申請日期2001年11月8日 優先權日2001年11月8日
發明者華維一, 柳紅, 吉民, 蔣華良, 陳凱先, 嵇汝運 申請人:中國藥科大學, 中國科學院上海藥物研究所