注射用水溶性維生素組合物凍幹製劑的製作方法

2023-10-17 09:04:09

專利名稱：注射用水溶性維生素組合物凍幹製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種水溶性維生素，特別涉及一種注射用水溶性維生素組合物凍幹制 劑及其製備方法。
背景技術：
維生素是維持人類機體正常代謝功能所必須的微量營養物質，主要作用於機體的 能量轉移和代謝調節，它作為體內數十種輔酶的組成成分，對於催化碳水化合物、脂類及蛋 白質代謝的酶類至關重要，對於藥物代謝、自由基的捕獲、防止細胞損傷及細胞膜的過氧化 反應也是必需的。由於人體內不能合成或合成量很少，必須定量定時從食物中獲取。而仿 制注射用水溶性維生素在臨床上主要用於水溶性維生素缺乏的預防和治療。注射用凍乾粉 針穩定性好，保存期長，較注射液更便於貯存和運輸。注射用水溶性維生素由於成分較多，長時間放置，部分成分容易氧化，產生不溶性 可見異物和雜質，影響藥品質量，降低療效。凍幹劑在大輸液等水溶液中也不穩定，影響產 品質量和療效。由於常規注射用水溶性維生素不太穩定，因而需遮光，密封，在低溫下保存，以保 證產品質量，而且隨保藏時間延長，常規注射用水溶性維生素內雜質會增加，從而明顯影響 了產品質量，降低了藥品的安全性和可靠性。專利號為200710019642. 6，CN101007018A的發明申請公開了一種不含抑菌劑 的注射用水溶性維生素凍幹製劑。該專利申請的目的在於在確保產品無菌的前提下，通 過嚴格控制製劑過程，提供一種不含抑菌劑的注射用水溶性維生素，從而克服現有的注射 用水溶性維生素內含的抑菌劑可能導致臨床不良反應的技術問題。並具體公開了該製劑 中，每瓶中組分為硝酸硫胺2. 79-3. 4Img ；煙醯胺36_44mg ；鹽酸吡哆辛4. 41-5. 39mg ；泛 酸鈉14. 85-18. 15mg ；核黃素磷酸鈉4.41-5. 39mg;維生素C鈉101.7-124. 3mg;生物素 54-66 μ g ；葉酸 0. 36-0. 44mg ；維生素 Β124· 5-5. 5 μ g ；甘氨酸 270_330mg，乙二胺四醋酸二 鈉 0.45-0. 55mg。專利申請200810162698. 1，CN101422429A公開了一種注射用水溶性維生素及制 備方法，其主要以β _環糊精或羥丙基_ β _環糊精進行將水溶性維生素包合後再加以甘露 醇凍幹製備注射用水溶性維生素，以提高其穩定性，不易氧化，有利於產品長期保存。專利申請200510057306. 1，CN1939333A公開了一種注射用水溶性維生素的製備 方法，其通過將甘氨酸加入注射用水中，加熱使溶解，同時，通入惰性氣體，再加入鹽酸半胱 氨酸、依地酸二鈉、對羥基苯甲酸甲酯、維生素C鈉、葉酸、硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、維生素 Β6、生物素、維生素B12、泛酸鈉、煙醯胺，攪拌使溶解，凍幹。該發明主要針對製劑易氧化、儲 藏溫度較低的問題，通過優化組方及製備工藝使藥物的貯藏溫度提高至20°C。現有技術中為了改善水溶性維生素的溫度性通常都是通過優化製備方法，添加賦 形劑等方式，而從未見有對水溶性維生素原料本身進行的相關研究，如何通過改善原料來 提高製劑的穩定性一直是行內難以攻克的技術問題。
有鑑於此，特提出本發明。

發明內容
本發明的第一目的在於提供一種注射用水溶性維生素組合物凍幹製劑。為實現發 明目的，本發明採用如下技術方案一種注射用水溶性維生素組合物凍幹製劑，由包含如下組分的原料製備成1000 瓶硝酸硫胺2. 8-3. 4g ；煙醯胺36-44g ；鹽酸吡哆辛4. 4-5. 4g ；泛酸鈉14. 8-18. Ig ；核 黃素磷酸鈉4. 4-5. 4g ；維生素C鈉102-124g ；生物素54_66mg ；葉酸0. 36-0. 44g ；維生素 B124. 5-6. Omg ；對羥基苯甲酸甲酯0. 4-0. 6g，所述的煙醯胺為煙醯胺一水合物、泛酸鈉為泛 酸鈉二水合物。上述的原料優選為硝酸硫胺3. Ig ；煙醯胺水合物40g ；鹽酸吡哆辛4. 9g ；泛酸 鈉水合物16. 5g ；核黃素磷酸鈉4. 9g ；維生素C鈉113g ；生物素60mg ；葉酸0. 4g ；維生素 B125. Omg ；對羥基苯甲酸甲酯0. 5g，其中煙醯胺一水合物和泛酸鈉二水合物的質量分別以 煙醯胺和泛酸鈉計。上述煙醯胺一水合物分子式為C6H6N2O* H2O,泛酸鈉二水合物的分子式為 C9H16NNaO5 · 2H20。凍幹製劑的原料中還包括甘氨酸280_320g、乙二胺四乙酸二鈉0. 4-0. 6g，優選甘 氨酸300g、乙二胺四乙酸二鈉0. 5g。為了提高一種穩定性較現有技術有很大提高的注射用水溶性維生素組合物凍幹 製劑，發明人做了大量的研究，結果表面，當以煙醯胺一水合物和泛酸鈉二水合物取代煙醯 胺和泛酸鈉製備水溶性維生素時，製劑的穩定性得到了顯著的提高。泛酸鈉二水合物的製備方法包括如下步驟將無水泛酸鈉溶解在75-90%的乙醇 溶液中，先常壓蒸餾再減壓蒸餾至化合物析出，將該化合物真空乾燥1-2小時，得泛酸鈉二 水合物；優選將無水泛酸鈉溶解在80%的乙醇溶液中，先常壓蒸餾再減壓蒸餾至化合物析 出，將該化合物真空乾燥1. 5小時。上述蒸餾步驟先在常壓下，再在減壓下進行能取得比較好的效果，原因是在滴 加溶液的過程中同時蒸出有機溶劑，此時水和有機溶劑是達到一個平衡狀態的，所以在常 壓下蒸餾，體系內的溫度是穩定的；但是當滴加完以後，體系中隨著有機溶劑的減少，為了 能蒸除剩餘的有機溶劑，溫度一定要有所升高，但是為了保證產品的質量，蒸餾溫度不宜太 高，因此採用減壓的方式，這樣溫度既不會太高，又能較好的蒸除有機溶劑，這樣可以得到 質量較好的產物。在分離、乾燥水合物時，其中乾燥條件一般為30-50°C真空乾燥1-2小時。根據上述方法得到的水合物，熱重分析表明(如圖2)，該化合物中含有12. 97%的 水份，這與含有2水分子(理論值為12.99%)的結果在誤差範圍之內。此外經卡爾費休水 分測定法測定證實該泛酸鈉水合物為泛酸鈉二水合物。煙醯胺一水合物的製備方法包括如下步驟(1)將重量比為5 1-9 1的煙醯胺與50-80%的乙醇溶液投至反應釜，將反應 釜置於烘箱內加熱至160-180°C，保溫4-6小時；(2)將烘箱調至80_100°C，保溫1-3小時；
(3)取出反應釜並降至室溫；(4)將反應釜內含物至於真空乾燥箱內40-60°C烘乾至恆重，得煙醯胺一水合物；優選(1)將重量比為7 1的煙醯胺與65%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置於烘 箱內加熱至170°C，保溫5小時；(2)將烘箱調至900C，保溫2小時；(3)取出反應釜並降至室溫；(4)將反應釜內含物至於真空乾燥箱內50°C烘乾至恆重，得煙醯胺一水合物。根據上述方法得到的水合物，熱重分析表明(如圖3)，其含有12. 82%的水份，這 與含有1個結晶水(理論值為12. 86% )的結果在誤差範圍之內。此外經卡爾費休水分測 定法測定證實該煙醯胺水合物為煙醯胺一水合物。此外，發明人對煙醯胺一水合物及泛酸鈉二水合物的穩定性做了大量實驗，結果 表明，以煙醯胺水合物單一組分按本發明所記載的凍幹方法凍幹後，取製劑中的煙醯胺進 行熱重分析，結果表明，煙醯胺中含12. 84%的水分，即凍幹過程中，煙醯胺水合物是穩定 的。對泛酸鈉二水合物做相同實驗，熱重分析凍幹後的泛酸鈉，證實其水分含量為12. 97%, 為泛酸鈉二水合物。本發明中提到的煙醯胺或煙醯胺水合物即煙醯胺一水合物，泛酸鈉或泛酸鈉水合 物即泛酸鈉二水合物。本發明的第二目的在於提高一種上述凍幹製劑的製備方法，並採用如下技術方 案上述凍幹製劑採用如下方法製備(1)、溶解稱取處方量甘氨酸、對羥基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二鈉置無菌容器 中，加全量70%的注射用水加熱溶解，冷卻後依次加入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、 煙醯胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉酸維生素B12攪拌使溶解，再加注射用 水至全量，混勻，溶液中煙醯胺的濃度為5-10mg/ml ；(2)、吸附加入0.04-0. 08% (w/v)的針用炭，攪拌吸附15-25分鐘，過濾脫炭；濾 液測PH值、含量，精濾，分裝半加塞；(3)、凍幹a、反覆預凍將凍幹箱溫度降至_5 _8°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍幹箱放 置20 40min，將凍幹箱以25 35°C /min的速度降溫至-30 _20°C，然後1 4小時升溫 至-15 -10°C，保溫1 2小時；再將凍幹箱以20 30°C /min的速度降溫至-35 _25°C， 然後0. 5 1小時升溫至-15 -12°C ；然後以30 40°C /min速度降溫至-45 -35°C， 保溫冷凍1. 5-3小時，冷凝器製冷，抽真空；b、升華隔板加熱，在10 15小時勻速緩慢將凍幹箱升溫至-20 _12°C ；c、乾燥將凍幹箱以3 6°C /min勻速升溫至20°C，保溫乾燥3_5小時，檢測合格 後包裝入庫。現有技術中通常採用將製備1000瓶產品的原料配置成2L溶液，而發明人經過大 量實驗研究意外發現，降低藥物成分的濃度有利於提高產品的復溶性，即使用現有技術中 2-4倍，優選3倍的注射用水對藥物進行溶解，然後進行冷凍乾燥，可以很大程度的降低產品的粒徑。分析可能是大量的溶劑，大幅度的分散了溶質的分布，從而降低了由於分子運動 導致的分子接觸。這樣就使得凍幹後得到的產品具有了更小的粒徑。在此基礎上，本發明人進一步經過大量的實驗摸索，進一步調整升華和乾燥的凍 幹曲線，可以在達到同樣乾燥程度下，避免了較高溫度對於產品組分的影響，使得藥品的穩 定性得以提高。結果表明，採取本發明的預凍方法，可以使得凍幹製得的藥品更加彭松多 孔，顯著提高其在臨床使用時的復溶性。上述步驟⑵優選為加入0.05% (w/v)的針用炭，攪拌吸附20分鐘，以 Φ 0. 45 μ m的無菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ 0. 22 μ m 的無菌微孔濾膜精濾，分裝半加塞。上述步驟(3) a優選為將凍幹箱溫度降至_7°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍幹 箱放置30min，將凍幹箱以30°C /min的速度降溫至_25°C，然後3小時升溫至_12°C，保溫 1. 5小時；再將凍幹箱以25°C /min的速度降溫至-30°C，然後1小時升溫至_13°C ；然後以 350C /min速度降溫至_40°C，保溫冷凍2小時，冷凝器製冷，抽真空。上述步驟(3)b升華的條件優選為隔板加熱，製品在3個小時內勻速緩慢升溫 至-20°C，在11個小時內勻速緩慢升溫至12°C ；所述的步驟(3)c乾燥為將冷凍箱以4°C / min勻速升溫至20°C，保溫乾燥4小時。採用上述技術方案，本發明具有如下有益效果本發明製備的注射用水溶性維生素粒度可調，粒度分布集中，表面光潔，產品流動 性好，穩定性大大提高，溶解速度快。且製備工藝簡單，有利於推廣使用。下面結合附圖對本發明的具體實施方式
作進一步詳細的描述。


圖1本發明製備工藝流程2泛酸鈉水合物的TG圖
圖3煙醯胺水合物的TG圖
具體實施例方式實施例1泛酸鈉水合物的製備在室溫條件下，將16. 5g無水泛酸鈉溶解在85ml75%的乙醇溶液中，先常壓蒸餾 再減壓蒸餾至化合物析出，將該化合物在35°C下真空乾燥2小時，得泛酸鈉二水合物。卡爾 費休水分測定法與熱重分析聯用測得水分含量與理論上二水物的水分含量在誤差範圍之 內。泛酸鈉水合物中水分含量為12. 98% (參見圖2)。實施例2泛酸鈉水合物的製備在室溫條件下，將16. 5g無水泛酸鈉溶解在85ml80%的乙醇溶液中，先常壓蒸餾 再減壓蒸餾至化合物析出，將該化合物在30°C下真空乾燥1. 5小時，得泛酸鈉二水合物。卡 爾費休水分測定法與熱重分析聯用測得水分含量與理論上二水物的水分含量在誤差範圍 之內。泛酸鈉水合物中水分含量為12.97%。實施例3泛酸鈉水合物的製備在室溫條件下，將16. 5g無水泛酸鈉溶解在85ml80%的乙醇溶液中，先常壓蒸餾
7再減壓蒸餾至化合物析出，將該化合物在50°C下真空乾燥1. 5小時，得泛酸鈉二水合物。卡 爾費休水分測定法與熱重分析聯用測得水分含量與理論上二水物的水分含量在誤差範圍 之內。泛酸鈉水合物中水分含量為12.99%。實施例4煙醯胺水合物的製備(1)將40g煙醯胺與8g50%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置於烘箱內加熱至 160°C，保溫6小時；(2)將烘箱調至80 V，保溫1小時；(3)取出反應釜並降至室溫；(4)將反應釜內含物至於真空乾燥箱內40°C烘乾至恆重，得煙醯胺一水合物；卡爾費休水分測定法與熱重分析聯用測得水分含量與理論上一水物的水分含量 在誤差範圍之內。泛酸鈉水合物中水分含量為12.85% (參見圖3)。實施例5煙醯胺水合物的製備(1)將40g煙醯胺與5g80%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置於烘箱內加熱至 180°C，保溫4小時；(2)將烘箱調至100°C，保溫3小時；(3)取出反應釜並降至室溫；(4)將反應釜內含物至於真空乾燥箱內60°C烘乾至恆重，得煙醯胺一水合物；卡爾費休水分測定法與熱重分析聯用測得水分含量與理論上一水物的水分含量 在誤差範圍之內。泛酸鈉水合物中水分含量為12.86%。實施例6煙醯胺水合物的製備(1)將40g煙醯胺與7g 75%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置於烘箱內加熱至 170°C，保溫5小時；(2)將烘箱調至90°C，保溫2小時；(3)取出反應釜並降至室溫；(4)將反應釜內含物至於真空乾燥箱內50°C烘乾至恆重，得煙醯胺一水合物；卡爾費休水分測定法與熱重分析聯用測得水分含量與理論上一水物的水分含量 在誤差範圍之內。泛酸鈉水合物中水分含量為12.83%。實施例7煙醯胺水合物的製備(1)將40g煙醯胺與6g65%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置於烘箱內加熱至 170°C，保溫5小時；(2)將烘箱調至95°C，保溫2小時；(3)取出反應釜並降至室溫；(4)將反應釜內含物至於真空乾燥箱內55°C烘乾至恆重，得煙醯胺一水合物。卡爾費休水分測定法與熱重分析聯用測得水分含量與理論上一水物的水分含量 在誤差範圍之內。泛酸鈉水合物中水分含量為12.84%。實施例8凍幹製劑的製備準確稱量下列原料硝酸硫胺3. Ig ；煙醯胺一水合物40g ；鹽酸吡哆辛4. 9g ；泛酸鈉二水合物16. 5g ； 核黃素磷酸鈉4. 9g ；維生素C鈉113g ；生物素60mg ；葉酸0. 4g ；維生素B125. Omg ；對羥基苯甲酸甲酯0. 5g製備方法如下(1)溶解在無菌室內稱取甘氨酸300g、對羥基苯甲酸甲酯0. 5g、乙二胺四乙酸二 鈉0. 5g置無菌容器中，加全量(約4. 2L)70%的注射用水加熱、攪拌使溶解，冷卻後依次加 入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙醯胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉 酸、維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至全量(6L)，混勻。(2)吸附加入0. 05% (w/v)的針用炭，攪拌吸附20分鐘左右，以Φ0. 45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ 0. 22 μ m的無菌微孔濾膜 精濾，將濾液分裝成1000瓶，壓半塞。(3)冷凍乾燥a、反覆預凍將凍幹箱溫度降至_7°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍幹箱放置 30min，將凍幹箱以30°C /min的速度降溫至_25°C，然後3小時升溫至_12°C，保溫1. 5小 時；再將凍幹箱以25°C /min的速度降溫至-30°C，然後1小時升溫至_13°C;然後以35°C / min速度降溫至-40°C，保溫冷凍2小時，冷凝器製冷，抽真空；b、升華隔板加熱，製品在3小時內勻速緩慢升溫至-20°C，在11小時內勻速緩慢 將凍幹箱升溫至-12°C ；c、乾燥將凍幹箱以4°C /min勻速升溫至20°C，保溫乾燥4小時。結束凍幹。e、壓緊塞，軋鋁蓋，檢測合格後包裝入庫。實施例9凍幹製劑的製備準確稱量下列原料硝酸硫胺2. Sg ；煙醯胺一水合物36g ；鹽酸吡哆辛4. 4g ；泛酸鈉二水合物14. Sg ； 核黃素磷酸鈉4. 4g ；維生素C鈉102g ；生物素54mg ；葉酸0. 36g ；維生素B124. 5mg ；對羥基 苯甲酸甲酯0. 4g製備方法如下(1)溶解在無菌室內稱取甘氨酸280g、對羥基苯甲酸甲酯0.4g、乙二胺四乙酸二 鈉0. 4g置無菌容器中，加全量(約4. 8L)70%的注射用水加熱、攪拌使溶解，冷卻後依次加 入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙醯胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉 酸、維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至全量(8L)，混勻。(2)吸附加入0. 04% (w/v)的針用炭，攪拌吸附15分鐘左右，以Φ0. 45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ 0. 22 μ m的無菌微孔濾膜 精濾，將濾液分裝成1000瓶，壓半塞。(3)冷凍乾燥a、反覆預凍將凍幹箱溫度降至_5°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍幹箱放置 20min，將凍幹箱以25°C /min的速度降溫至_30°C，然後1小時升溫至_15°C，保溫1小時； 再將凍幹箱以20°C /min的速度降溫至_35°C，然後0. 5小時升溫至_15°C ；然後以30°C / min速度降溫至_45°C，保溫冷凍1. 5小時，冷凝器製冷，抽真空；b、升華隔板加熱，在10小時勻速緩慢將凍幹箱升溫至-20°C ；C、乾燥將凍幹箱以3°C/min勻速升溫至20°C，保溫乾燥3小時。結束凍幹。e、壓緊塞，軋鋁蓋，檢測合格後包裝入庫。
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實施例10凍幹製劑的製備準確稱量下列原料硝酸硫胺3. 4g ；煙醯胺一水合物44g ；鹽酸吡哆辛5. 4g ；泛酸鈉二水合物18. Ig ； 核黃素磷酸鈉5. 4g ；維生素C鈉124g ；生物素66mg ；葉酸0. 44g ；維生素B126. Omg ；對羥基 苯甲酸甲酯0. 6g製備方法如下(1)溶解在無菌室內稱取甘氨酸320g、對羥基苯甲酸甲酯0.6g、乙二胺四乙酸二 鈉0. 6g置無菌容器中，加全量(約4. 5L)70%的注射用水加熱、攪拌使溶解，冷卻後依次加 入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙醯胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉 酸、維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至全量，混勻。(2)吸附加入0.08% (w/v)的針用炭，攪拌吸附25分鐘左右，以Φ 0.45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ 0. 22 μ m的無菌微孔濾膜 精濾，將濾液分裝成1000瓶，壓半塞。(3)冷凍乾燥a、反覆預凍將凍幹箱溫度降至_8°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍幹箱放置 40min，將凍幹箱以35°C /min的速度降溫至_20°C，然後4小時升溫至_10°C，保溫2小時； 再將凍幹箱以30°C /min的速度降溫至_35°C，然後1小時升溫至_12°C ；然後以40°C /min 速度降溫至_35°C，保溫冷凍3小時，冷凝器製冷，抽真空；b、升華隔板加熱，在15小時勻速緩慢將凍幹箱升溫至_12°C ；C、乾燥將凍幹箱以6°C/min勻速升溫至20°C，保溫乾燥5小時。結束凍幹。e、壓緊塞，軋鋁蓋，檢測合格後包裝入庫。實施例11凍幹製劑的製備準確稱量下列原料硝酸硫胺3. Og ；煙醯胺一水合物41g ；鹽酸吡哆辛4. 9g ；泛酸鈉二水合物17. Ig ； 核黃素磷酸鈉4. 9g ；維生素C鈉118g ；生物素59mg ；葉酸0. 42g ；維生素B125. 2mg ；對羥基 苯甲酸甲酯0. 5g製備方法如下(1)溶解在無菌室內稱取甘氨酸310g、對羥基苯甲酸甲酯0.5g、乙二胺四乙酸二 鈉0. 5g置無菌容器中，加全量(約4. 5L)70%的注射用水加熱、攪拌使溶解，冷卻後依次加 入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙醯胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉 酸、維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至全量，混勻。(2)吸附加入0.6% (w/v)的針用炭，攪拌吸附18分鐘左右，以Φ0.45μπι的無 菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ0.22 μ m的無菌微孔濾膜 精濾，將濾液分裝成1000瓶，壓半塞。(3)冷凍乾燥a、反覆預凍將凍幹箱溫度降至_6°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍幹箱放置 35min,將凍幹箱以28°C /min的速度降溫至-24°C，然後2小時升溫至_13°C，保溫1. 5小時； 再將凍幹箱以28 V /min的速度降溫至_28°C，然後0. 8小時升溫至-14°C ；然後以38°C / min速度降溫至_42°C，保溫冷凍2. 5小時，冷凝器製冷，抽真空；
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b、升華隔板加熱，在13小時勻速緩慢將凍幹箱升溫至_17°C ；c、乾燥將凍幹箱以5°C /min勻速升溫至18°C，保溫乾燥4小時。結束凍幹。e、壓緊塞，軋鋁蓋，檢測合格後包裝入庫。實施例12凍幹製劑的製備準確稱量下列原料硝酸硫胺2. 9g ；煙醯胺一水合物37g ；鹽酸吡哆辛4. 6g ；泛酸鈉二水合物15. Sg ； 核黃素磷酸鈉4. 8g ；維生素C鈉114g ；生物素58mg ；葉酸0. 38g ；維生素B125. 2mg ；對羥基 苯甲酸甲酯0. 4g製備方法如下(1)溶解在無菌室內稱取甘氨酸290g、對羥基苯甲酸甲酯0.4g、乙二胺四乙酸二 鈉0. 4g置無菌容器中，加全量(約4. 5L)70%的注射用水加熱、攪拌使溶解，冷卻後依次加 入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙醯胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉 酸、維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至全量，混勻。(2)吸附加入0.07% (w/v)的針用炭，攪拌吸附19分鐘左右，以Φ 0.45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ 0. 22 μ m的無菌微孔濾膜 精濾，將濾液分裝成1000瓶，壓半塞。(3)冷凍乾燥a、反覆預凍將凍幹箱溫度降至_6°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍幹箱放置 32min，將凍幹箱以29°C /min的速度降溫至_27°C，然後3小時升溫至_13°C，保溫1小時； 再將凍幹箱以22°C /min的速度降溫至_34°C，然後1小時升溫至_13°C ；然後以32°C /min 速度降溫至_42°C，保溫冷凍2. 5小時，冷凝器製冷，抽真空；b、升華隔板加熱，在11小時勻速緩慢將凍幹箱升溫至_16°C ；C、乾燥將凍幹箱在2小時內升溫至-18°C，在12個小時內以5°C /min勻速升溫 至20°C，保溫乾燥5小時。結束凍幹。e、壓緊塞，軋鋁蓋，檢測合格後包裝入庫。本發明還進一步提供如下試驗例，以對本發明效果做進一步說明試驗例1藥用炭用量的篩選藥用炭在注射用粉針中用於吸附原輔料中的熱原、雜質和色素等，用以提高產品 的純度和成品率。我們在仿製注射用水溶性維生素的試驗中，分別選用0.02%、0.05%、 0. 三種藥用炭濃度進行吸附試驗，與不加藥用炭吸附的原液對比，以九種主藥及對羥基 苯甲酸甲酯含量、澄明度為考察指標，篩選藥用炭的用量，結果見表1 表1藥用炭吸附試驗 結論由以上試驗結果可知，濃度為0. 05%的藥用炭可使溶液的澄明度合格，對 主藥吸附也不大，因此採用0.05% (w/v)的藥用炭進行吸附。此外，發明人在進一步的試驗 中發現，當採用0.04-0.08% (w/v)的藥用炭進行吸附時，也能達到類似效果，其中以採用 0. 05% (w/v)的藥用炭進行吸附的效果最理想。試驗例2注射用水溶性維生素穩定性研究一、考察項目本試驗重點考察了樣品的性狀、溶液的澄清度與顏色、酸度、澄明度、煙醯胺、鹽酸 吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、核黃素磷酸鈉、生物素、葉酸、維生素B12、硝酸硫胺、對羥基苯 甲酸甲酯的含量。二、試驗方法1、煙醯胺、鹽酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸鈉、維生素C鈉和核黃素磷酸鈉照高效液 相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統適用性試驗用氨基鍵合多孔矽膠為填料，以(0. 02mol/L)磷酸二 氫鉀溶液-乙腈(27 73)，用10%鹽酸溶液調節pH為5. 3的溶液為流動相，流速為1.5ml/ min,檢測波長煙醯胺，鹽酸吡哆辛，硝酸硫胺，泛酸鈉，維生素C鈉為214nm ；核黃素磷酸鈉 用螢光檢測λΕΧ = 445nm、λ EM = 520nm。各組分的分離度應符合要求。對照品溶液的製備(1)取煙醯胺對照品約150mg、硝酸硫胺對照品約12mg、鹽酸 吡哆辛對照品約18mg，泛酸鈉對照品約62mg，分別精密稱量置50ml量瓶中，加水溶解並稀 釋至刻度搖勻，精密量取2ml置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即為對照品溶液 (I)，此溶液置暗處充氮氣於零下20°C可保存1個月。(2)取維生素C鈉對照品約423. 75mg、核黃素磷酸鈉對照品約19mg，精密稱定，置 50ml量瓶中加水溶解並稀釋至刻度搖勻，精密量取2ml置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻即為對照品溶液(II)，此溶液必須臨用新鮮配製，並於零下20°C保存，用前放置至室溫。等容混合對照品溶液(I)和對照品溶液(II)即為對照品溶液。供試品溶液的製備取裝量差異項下的內容物約2瓶重量，精密稱定，置IOOml量瓶 中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取15ml置200ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度。測定法取對照品溶液和供試品溶液各10 μ L，交替注入液相色譜儀，測定，用外標 法計算各組分含量，即得。2.葉酸、生物素和對羥基苯甲酸甲酯照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部 附錄V D)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填料，磷酸二氫鉀緩衝 液[精密稱取磷酸二氫鉀(KH2PO4) 2. 27g和磷酸0. 96g，加水溶解並稀釋至5000ml]-乙腈 (93 7)用磷酸調節pH值至3.0為流動相。流速為1.5ml/min，柱溫30°C，檢測波長200nm， 各組分分離度應符合要求。對照品溶液的製備取葉酸對照品約32mg，生物素對照品約12mg及對羥基苯甲酸 甲酯對照品約20mg，精密稱定，分別置IOOml量瓶中，葉酸用(2mmol/L)氫氧化鈉溶液溶解 並稀釋至刻度，生物素和對羥基苯甲酸甲酯用乙醇-水(1 3)混合溶液溶解並稀釋至刻度。精密量取葉酸對照品溶液5ml，生物素對照品溶液2ml及對羥基苯甲酸甲酯對照 品溶液IOml置IOOml量瓶中，加水至刻度，即為對照品溶液。供試品溶液的製備取裝量差異項下的內容物約1瓶重量，精密稱定，置25ml量瓶 中，用水溶解並稀釋至刻度，搖勻即得。測定法取對照品溶液和供試品溶液各20 μ 1，交替注入液相色譜儀，測定，用外標 法計算各組分含量，即得。維生素B12照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填料。梯度洗脫流動相A精密稱取磷酸氫二鉀0. 87g，磷酸二氫鉀0. 41g，用水溶解後加 乙腈125ml，用水稀釋至1000ml, pH值為7. 5。流動相B水-乙腈-磷酸(199 199 2)操作條件見表2時間(min) 流動相A(%) 流動相B(%) 流速(ml/min)0 1310001.213 2801001.528 3810001.2檢查波長360nm，柱溫40°C，維生素B12與未知峰之間的分離度應大於1. 0。對照品溶液的製備取維生素B12對照品約25mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加水 溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iml至IOOml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的製備取本品5瓶，用適量水溶解後轉移25ml量瓶中，用水稀釋至刻 度搖勻即得。測定法取對照品溶液和供試品溶液各30 μ 1，交替注入液相色譜儀，測定，用外標法計算，即得。三、試驗及結果1.影響因素試驗(1)光照試驗儀器ST_80C照度計條件45001x試驗組本發明實施例8對照組與實施例8相同，區別僅在於製備對照組產品的原料中煙醯胺和泛酸鈉 為無水形式。將試驗組與對照組分別置45001x日光燈下，定期取樣測定有關指標，結果見表 3-1和表3-2、表4-1和表4-2。(2)高溫試驗儀器AXGZ-10型醫用乾燥箱將試驗組與對照組分別置60°C、4(TC條件下，定期取樣測定各項指標，結果見表 3-1和表3-2、表4-1和表4-2。表3-1試驗組注射用水溶性維生素影響因素試驗結果(1) 表3-2試驗組注射用水溶性維生素影響因素試驗結果(2) 表4-1對照組注射用水溶性維生素影響因素試驗結果(1) 表4-2對照組注射用水溶性維生素影響因素試驗結果(2)維生素C 核黃素磷葉酸 生物素 對羥基苯維生素B12
試驗條 時間泛酸鈉mg/ 2.加速試驗儀器WS/08-01型調溫調溼箱試驗組本發明實施例8對照組與實施例8相同，區別僅在於製備對照組產品的原料中煙醯胺和泛酸鈉 為無水形式。條件溫度25 °C 士 2°C，RH60% 士 10%。
結果見表5-1、表5-2。表5-1注射用水溶性維生素加速試驗結果(1) 表5-2注射用水溶性維生素加速試驗結果(2) 3.長期試驗試驗組本發明實施例8對照組一與實施例8相同，區別僅在於製備對照組產品的原料中泛酸鈉為無水 形式，煙醯胺為煙醯胺水合物。對照組二 與實施例8相同，區別僅在於製備對照組產品的原料中煙醯胺和泛酸 鈉為無水形式。條件6°C士2°C，RH60% 士 10%結果見表6-1、表6-2。表6-1注射用水溶性維生素長期試驗結果(1)
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；0209]表6-2注射用水:溶性維生素長期試驗結果(2)；0210] 三、結論以無水煙醯胺與無水泛酸鈉製備的注射用水溶性維生素在質量研究考察中PH值 和含量變化很大，穩定性較差，而本發明以煙醯胺水合物、泛酸鈉水合物製備的注射用水溶 性維生素的樣品影響因素10天、加速6月和長期18月後各項質量指標無明顯變化，穩定性很好。試驗例3本試驗例考察了凍幹參數對於產品復溶性的影響各組處方與製備過程均與實施例8相同，各組區別僅在於凍幹過程。其中1為實施例8公開的產品，2為按照實施例10公開的產品；3專利申請200510057306. 1實施例1公開的產品；4凍幹過程為在制品放入箱之前，先將凍幹箱溫度降至-40°C，當製品降至-40°C 後，保持2小時。冷凝器製冷，抽真空，擱板加熱，使製品緩慢升溫，以3°C /h的速度升 至_12°C，然後快速升溫至20°C，在此溫度保持4小時。5為按照實施例8凍幹曲線進行凍幹，區別點僅在於其製備過程中注射用水的用 量僅為2000ml。表7、產品復溶性能_溶解性能 表8、產品復溶性能_固體析出 從上表可以看出，本發明所提供的凍幹過程可以大幅度提高產品的復溶速度，由 其在產品放置一段時間後，復溶性能由其高於現有技術產品。而使用大量的注射用水進行 溶解，可以進一步提高溶解性能。而採用本發明的製備方法製備的產品溶解後更加穩定，不 易析出固體物質，大大提高了患者的用藥安全。本發明其他實施例產品也都做了類似的實驗，具有和上述表格數據相似的趨勢。 由於篇幅所限，發明人不再一一列舉。
權利要求
一種注射用水溶性維生素組合物凍幹製劑，由包含如下組分的原料製備成1000瓶硝酸硫胺2.8 3.4g；煙醯胺36 44g；鹽酸吡哆辛4.4 5.4g；泛酸鈉14.8 18.1g；核黃素磷酸鈉4.4 5.4g；維生素C鈉102 124g；生物素54 66mg；葉酸0.36 0.44g；維生素B124.5 6.0mg；對羥基苯甲酸甲酯0.4 0.6g，其特徵在於所述的煙醯胺為煙醯胺水一合物，泛酸鈉為泛酸鈉二水合物。
2.如權利要求1所述的凍幹製劑，其特徵在於所述的原料為硝酸硫胺3.Ig ；煙醯胺 水合物40g ；鹽酸吡哆辛4. 9g ；泛酸鈉水合物16. 5g ；核黃素磷酸鈉4. 9g ；維生素C鈉113g ； 生物素60mg ；葉酸0. 4g ；維生素B125. Omg ；對羥基苯甲酸甲酯0. 5g，其中煙醯胺一水合物和 泛酸鈉二水合物的質量分別以煙醯胺和泛酸鈉計。
3.如權利要求1或2所述的凍幹製劑，其特徵在於所述的原料中還包括甘氨酸 280-320g、乙二胺四乙酸二鈉 0. 4-0. 6g。
4.如權利要求3所述的凍幹製劑，其特徵在於所述的原料中還包括甘氨酸300g、乙二 胺四乙酸二鈉0. 5g。
5.如權利要求3所述的凍幹製劑，其特徵在於所述的泛酸鈉二水合物的製備方法包 括如下步驟將無水泛酸鈉溶解在75-90%的乙醇溶液中，先常壓蒸餾再減壓蒸餾至化合 物析出，將該化合物真空乾燥1-2小時，得泛酸鈉二水合物；優選將無水泛酸鈉溶解在80% 的乙醇溶液中，先常壓蒸餾再減壓蒸餾至化合物析出，將該化合物真空乾燥1. 5小時。
6.如權利要求3所述的凍幹製劑，其特徵在於所述的煙醯胺一水合物的製備方法包 括如下步驟(1)將重量比為5 1-9 1的煙醯胺與50-80%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置 於烘箱內加熱至160-180°C，保溫4-6小時；(2)將烘箱調至80-100°C，保溫1-3小時；(3)取出反應釜並降至室溫；(4)將反應釜內含物至於真空乾燥箱內40-60°C烘乾至恆重，得煙醯胺一水合物；優選(1)將重量比為7 1的煙醯胺與65%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置於烘箱內 加熱至170°C，保溫5小時；(2)將烘箱調至90°C，保溫2小時；(3)取出反應釜並降至室溫；(4)將反應釜內含物至於真空乾燥箱內50°C烘乾至恆重，得煙醯胺一水合物。
7.如權利要求1或2所述的凍幹製劑，其特徵在於所述的凍幹製劑採用如下方法製備(1)、溶解稱取處方量甘氨酸、對羥基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二鈉置無菌容器中， 加全量70%的注射用水加熱溶解，冷卻後依次加入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙醯 胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉酸維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至 全量，混勻，溶液中煙醯胺的濃度為5-10mg/ml ；(2)、吸附加入0.04-0.08% (w/v)的針用炭，攪拌吸附15-25分鐘，過濾脫炭；濾液測 PH值、含量，精濾，分裝半加塞；(3)、凍幹:a、反覆預凍將凍幹箱溫度降至_5 -8°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍幹箱放置 20 40min，將凍幹箱以25 35°C /min的速度降溫至-30 _20°C，然後1 4小時升溫 至-15 -10°C，保溫1 2小時；再將凍幹箱以20 30°C /min的速度降溫至-35 -25°C， 然後0. 5 1小時升溫至-15 -12°C ；然後以30 40°C /min速度降溫至-45 -35°C， 保溫冷凍1. 5-3小時，冷凝器製冷，抽真空；b、升華隔板加熱，在10 15小時勻速緩慢將凍幹箱升溫至-20 -12°C；C、乾燥將凍幹箱以3 6°C /min勻速升溫至20°C，保溫乾燥3_5小時，檢測合格後包 裝入庫。
8.如權利要求7所述的凍幹製劑，其特徵在於所述的步驟(2)為加入0.05%(w/v) 的針用炭，攪拌吸附20分鐘，以Φ 0. 45 μ m的無菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測pH值及含量， 檢測合格的濾液以Φ0. 22 μ m的無菌微孔濾膜精濾，分裝半加塞。
9.如權利要求7所述的凍幹製劑，其特徵在於所述的步驟(3)a為將凍幹箱溫度降 至_7°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍幹箱放置30min，將凍幹箱以30°C /min的速度降溫 至_25°C，然後3小時升溫至-12°C，保溫1. 5小時；再將凍幹箱以25°C /min的速度降溫 至_30°C，然後1小時升溫至-13°C;然後以35°C /min速度降溫至_40°C，保溫冷凍2小時， 冷凝器製冷，抽真空。
10.如權利要求7所述的凍幹製劑，其特徵在於所述的步驟(3)b升華的條件為隔板 加熱，製品在3個小時內勻速緩慢升溫至-20°C，在11個小時內勻速緩慢升溫至12°C;所述 的步驟(3) c乾燥為將冷凍箱以4°C /min勻速升溫至20°C，保溫乾燥4小時。
全文摘要
本發明公開了一種注射用水溶性維生素組合物凍幹製劑，該凍幹製劑由包含如下組分的原料製備成1000瓶硝酸硫胺2.8-3.4g；煙醯胺36-44g；鹽酸吡哆辛4.4-5.4g；泛酸鈉14.8-18.1g；核黃素磷酸鈉4.4-5.4g；維生素C鈉102-124g；生物素54-66mg；葉酸0.36-0.44g；維生素B124.5-6.0mg；對羥基苯甲酸甲酯0.4-0.6g，其中煙醯胺為煙醯胺水合物、泛酸鈉為泛酸鈉水合物。本發明公開的注射用水溶性維生素粒度可調，粒度分布集中，表面光潔，產品流動性好，穩定性大大提高，溶解速度快，且其製備工藝簡單，有利於推廣使用。
文檔編號A61K9/19GK101904862SQ201010223328
公開日2010年12月8日 申請日期2010年7月9日 優先權日2010年7月9日
發明者李厥臣, 李志濱, 李明華 申請人:山東羅欣藥業股份有限公司