多層梯度的陰道環的製作方法

2023-10-08 22:47:29 1

專利名稱：多層梯度的陰道環的製作方法
多層梯度的陰道環相關申請的交叉引用
本申請要求2009年7月21提交的申請號為61/271391的美國臨時專利申請的申請日之利益，其公開的內容通過參考而納入本文。
背景技術：
用於遞送一種或更多種藥物活性成分的陰道裝置是已知的。例如，美國專利US3995633和US3995634分別描述了優選為球形或圓柱形的含有不同活性物質的容器在特定的結構保持架內組裝。美國專利US4237885描述了由聚合物材料製成的管或圈，通過在管內設置複數個分隔物的方式而劃分為複數個部分，其後在每個分隔開的管部分內填充在矽流體內的不同的活性物質，隨後管的兩端相互連接。然而在這種釋放系統中，尤其是經長期貯存後，活性材料會通過管壁從一個容器運送(擴散)至另一個容器，從而一段時間後活性物質之間預設定的釋放速率存在改變的問題。EP0050867公開了一種雙層陰道環，其包含被優選為矽彈性體的兩層所覆蓋的藥物學可接受的支撐環，從而內層為裝載有活性物質的矽彈性體。美國專利描述了一種由三層矽彈性體環形陰道遞送系統。此專利在背景技術部分描述了不同類型的已知陰道內置環，然後其權利要求制定為』965專利中圖4所示類型的改進的殼型陰道內置環。在此專利中所示的層狀裝置通過』 965專利中第6欄第 20行開始描述的方法特定地生產。在這些工序的每個中，無論是否包括有機聚矽氧烷或類似物，分離的彈性體環在與附加的這些層連接前都進行固化處理。例如在每個實例中，如通過在有機溶劑中暴露以增加更進一步的固化層或類似物的擴展工序等的各工序之前，環形的核心環先進行固化處理。這將導致在每個實例中，在環內的分離的固化層間的實體連接不同，通過陰道內置環本身的藥物擴散受阻。美國專利US4596576描述了一種雙隔間陰道環，其中每個隔間含有一種不同的活性物質。為得到在各活性物質之間具有恆定釋放速率的適當的環，隔間的端部通過玻璃塞連接。公開的專利申請W097/02015描述了一種雙隔間裝置，第一隔間由核心、加藥中間層和無藥外層組成，第二隔間由加藥核心和無藥外層組成。EP876815描述了一種陰道環，其設計為在持續時間期間內以固定的生理速率同時釋放孕激素類固醇化合物和雌激素類固醇化合物。藥物遞送系統包括一個包含熱塑性聚合體核心和熱塑性聚合體表皮的隔間，熱塑性聚合體核心含有孕激素化合物和雌激素化合物的混合物，孕激素化合物最初以相對低等級的過飽和方式溶解在聚合物核心材料內。從以上描述中可知，如材料、層和隔間等在已開發的環裝置的設計中為發揮作用的各個方面是清楚的。
發明概要根據本發明，在先技術中的這些和其他難題已通過本發明包含複數個層的陰道環而克服，複數個層包括內層和具有外表面的外層，複數個層中每層都包含矽彈性體，且其中複數個層中至少一層含有藥物活性成分，該複數個層包含使藥物活性成分從該至少一層暢通地擴散至外層的外表面的連續的矽體。根據本發明陰道環的一個優選實施例，所述複數個層包含至少三個層，包括在內層和外層之間的中間層。根據本發明陰道環的一個實施例，該複數個層中的至少一層包含均勻地散布在所述複數個層中的至少一層中的藥物活性成分。根據本發明陰道環的一個優選實施例，所述三個層中至少兩個層包含藥物活性成分，其中藥物活性成分在所述三個層的至少兩個層中均勻地散布。在另一個實施例中，三個層中都包含藥物活性成分，其中藥物活性成分在該三層中均勻地散布。根據本發明陰道環的另一個實施例，外層不含有藥物活性成分。根據本發明陰道環的一個實施例，所述三個層中每層可含有不同的藥物活性成分，或含有藥物活性成分的組合。根據本發明陰道環的另一個實施例，所述三個層中每層包含相同的藥物活性成分。根據本發明陰道環的另一實施例，所述三個層中的一層只包含雌激素，三個層中的再一層只包含孕激素，三個層中的另外一層既包含雌激素又包含孕激素。根據本發明陰道環另一實施例，所述複數個層中的至少一層只包含殺菌劑或包含殺菌劑與孕激素的組合。根據本發明陰道環的另一實施例，所述複數個層中至少一層只包含PRM或只包含 SERM或包含PRM和SERM的組合。根據本發明另一實施例，陰道環具有減小的突釋效應。根據本發明，還公開了一種製造陰道環的方法。該方法包括製造具有包含內層和外層的複數個層的陰道環，複數個層中每層都包含矽彈性體，且複數個層中至少一層包含藥物活性成分，該方法包括把複數個層中的每層一起擠壓以形成陰道環並同時固化複數個層中的每層，從而提供了連續的矽體，該矽體可使藥物活性成分從該至少一層暢通地擴散至外層的外表面。根據本發明方法的優選實施例，所述複數個層包含至少三層，包括在內層和外層之間的中間層。根據本發明方法的一個實施例，擠壓步驟包括同時擠壓所述複數個層並隨後使它們成型為陰道環的形式。根據本發明方法的另一實施例，擠壓步驟包括分別擠壓隨後形成陰道環的複數個層中的每層。根據本發明的另一個方面，提供了遞送一種或更多種藥物活性成分的方法，包括插入根據本發明的陰道環至哺乳動物的陰道腔中，其中陰道環保留一段能充分地把藥物活性成分遞送至該哺乳動物所需的時間。本發明的陰道環可設計為降低了在其他陰道環中見到的突釋效應的強度和/或提供一種或更多種藥物活性成分的基本恆定的釋放速率。本發明的第二方面與應用本文描述的陰道環遞送一種或更多種藥物活性成分的方法相關。
附圖簡要說明
參照下文參照附圖的詳細描述本發明將被更充分地理解，其中。

圖1是根據本發明包括孕激素和雌激素組合的陰道環內的孕激素釋放速率的圖解。圖2是根據本發明包括孕激素和雌激素組合的陰道環內的雌激素釋放速率的圖解。圖3是根據本發明的陰道環的孕酮釋放速率與基體成分環相比較的圖解。圖4是根據本發明陰道環的頂部直視圖。本發明的詳細說明
在本說明書中，應用了術語「多層陰道環」。本發明陰道環的多層或優選為三層的實施例以這種方式稱謂是因為在環的準備過程中包括謹慎分離的層。然而，如將在本說明書中清楚說明的一樣，當環最終做好時，最初利用的各層相接觸並同時固化，因為單個的各層將形成單一的連續的固體，它們不再包括傳統意義上應用的分離的「層」。在這點上，單一的環基體包括的單個的層為其內包含不同濃度藥物或其他成分的環的區域。本發明為由允許有效地同步釋放一種或更多種藥物活性成分的矽彈性體構成的多層陰道環藥物遞送系統。優選地，本發明為矽彈性體構成的三層(或更多層)陰道環藥物遞送系統。本陰道環的層狀結構允許在陰道環內建立梯度。當與其他陰道環相比較時，層狀結構可允許減小的突釋效應。與其他陰道環相比，層狀結構還可允許更恆定的活性成分的釋放速率。另外，多層設計允許超過一種藥物活性成分的遞送。當以陰道傳送為優選途徑時，本裝置還可適用於多種遞送功能。由於本發明陰道環生產的特定方法的優點，與在先技術相比其具有獨特的結構， 因此致使具有在先技術的任何這種裝置不可獲得的性能。特別地，本發明陰道環的層狀結構包含連續的矽體而無需考慮確定這種結構的各層。因而這樣允許藥物活性成分暢通地通過本裝置的各層擴散，同時允許單個層包括不同的活性藥物成分，或沒有任何藥物成分，或在任何情況下，即使包含相同的藥物成分的層超過一層，該裝置仍允許活性成分通過該裝置以恆定的釋放速度釋放至病人，尤其是與先前可能存在的此類裝置相比較時。現在通過申請人設計的生產這種裝置的方法，所有這些都可得到，S卩，尤其是優選為至少三層的多個層中的每層擠壓成陰道環的形式，然後在完整的環制出後，各層同時固化。因此，無論各層是分別地擠壓成最終產品還是同時地共同擠壓成最終產品，它們都只在產品最終成型後固化。這樣，我們意外地發現，通過這樣做能夠獲得本發明的獨特結構，具有這種結構的意想不到的效果現在也已實現。本發明陰道環2 (參見圖4)優選地準備至少三層具有不同或類似厚度(橫截面直徑為4. 0-10. 0 mm且總體直徑為40_70mm)的不同的層，三個層中每層都包含矽彈性體。所有層可由類似的矽橡膠組成或由化學成分彼此不同的矽橡膠組成，如氟矽氧烷或具有不同烷側基的矽樹脂。環的至少一層裝載有藥物活性成分。在一些實施例中，二個層含有藥物活性成分。 在另外的實施例中，三層含有藥物活性成分。在超過一層含有藥物活性成分的環的實施例中，每層中的藥物活性成分可能相同，或每層中的藥物活性成分可能不同，具有相同或不同的劑量。另外，該環可能包含含有相同藥物活性成分的兩個層，第三層含有不同的藥物活性成分，同樣地，可能具有相同或不同劑量。本發明陰道環可含有高達三種藥物活性成分且所有藥物活性成分都在結晶相。在任何情況下，關於根據本發明陰道環的含有藥物活性成分的任一層或多層，藥物活性成分均勻的散布在該特定層或多層中是優選的。這一般可通過使活性成分與矽彈性體完全地混合而得到。該環還可包括一層或更多不含藥物活性成分的惰性層。在特定實施例中，該環包含惰性外層。這種惰性外層防止環表面微點蝕。在特定實施例中，環2由三層組成，最內層 4和中間層5含有藥物活性成分，最外層6沒有藥物活性成分。在另外的實施例中，該環包含超過一層的不含有藥物活性成分的惰性層。在任何情況下，在這些實施例的每個中製造這種產品的優選工序本質上是相同的。因此，對於本發明優選的三層結構，具有不同藥物濃度(可能為零)的三組不同的藥-矽彈性體批料準備好以製作陰道環的每個層。首先，在擠壓前，藥物和矽彈性體預先混合。然後，第二步，所有三組藥/矽彈性體批料放置在一個或多個擠壓器內，然後同時擠壓。第三步，擠壓的材料放置在環模具中並加熱至固化需要的溫度並保持選定的一段時間，使得形成沒有邊界層的連續的環。以這種方式，本質為固態的連續的基體類型體由該三層生成，藥物成分的暢通的擴散現可獲得。因此，儘管本發明陰道環2現在顯示為具有單一層，如圖4 所示，它實際上具有不同成分的三個各自的區域，因為它以上文所述的方式準備各自的層。在文獻中已公開的各種生理上可接受的樹脂或彈性體都可用於製造陰道環，包括矽彈性體如，聚矽氧烷(polyorganosiloxanes)如聚二甲矽氧烷(polydimethylsiloxane)、 或二甲基矽氧烷(dimethylsiloxane)和甲基乙烯基矽氧烷(methylvinylsiloxane)的共聚物，常規矽橡膠，聚氨酯類，矽橡膠382 (Dow Corning)，乳膠橡膠(latex riAber)，聚醯胺(polyamides)，多元酉旨(polyesters)，聚四氣乙煉(polytetrafluoroethylene)，聚乙烯醋酸乙烯酯(polyethylene vinyl acetate)和尼龍。本發明的陰道環優選地含有矽彈性體，更優選為矽橡膠如醫療級別的有機聚矽氧烷(organopolysiloxanes)，如在以下
1.用過氧化物硫化催化劑硫化的有機聚矽氧烷(organopolysiloxanes)，過氧化物硫化催化劑例如過氧化苯甲醯(benzoyl peroxide)或二對氯苯甲醯過氧化物 (di-p-chlorobenzoyl peroxide)，在溫度大約為200° C，並需要在處理後加熱，如美國專利 2541137; 2723966; 2863846; 2890188 and 302四51 中所描述;
2.RTV (室溫硫化)類型的端羥基有機聚矽氧烷(hydroxyl-terminated organopolysiloxanes)，在大氣溼度下在有硫化催化劑存在時加入交聯劑後在室溫下硬化為彈性體。典型的硫化催化劑為羧酸的金屬鹽，優選為錫鹽，如，辛酸錫(II)和2-己酸乙酯錫(II)；
3.單組分矽橡膠成分在室溫及大氣溼度下固化不需要任何進一步的添加劑。這些單一組分成分含有具有二端可水解被醯氧基群組(two terminal-positioned hydrolyzable acyloxy groups)如醋酸基取代的率刀級有機聚娃氧；^(primarily organopolysiloxanes), 醯氧基群組(acyloxy groups)在大氣溼度下水解以形成三官能矽氧烷單元 (trifunctional siloxane units)，其可使聚合體交聯為固化的彈性體。這種有機聚矽氧燒(organopolysiloxanes)在如美國專利 US2927907 和 US3035016 及英國專利 798669 和804199中都有描述；
4.兩組分二甲聚矽氧烷(two-component dimethylpolysiIoxane)成分在室溫或升溫的情況下鉬催化並可附加交聯劑。醫用和/或非醫用的各層可從上述1至4級中選擇的彈性體來構造。本發明陰道環的尺寸可由本領域技術人員應用標準技術來確定。通常，陰道環典型地具有的總體直徑為約40mm至約70mm，優選為從54mm至60mm。環的總體截面直徑範圍通常為從約4mm至約10mm，優選為從約6mm至約9mm。因此，每層的厚度範圍通常為從約 0.5mm至約9mm。每層可具有相同或不同的厚度。外層6的厚度影響內層4和中間層5內的藥物到達陰道組織必須穿過的距離。因此，其可變化以控制藥物從中間層和內層釋放的速率。本發明陰道環可通過首先在彈性體內混合或散布藥物，如形成基體而準備。藥物與基體材料一經混合獲得基本均勻的散布後，便可通過塑型、鑄造、擠壓或其他適當的程序使合成的分散體具有所需的形狀。例如，分散體可通過包括共同擠壓的方法來準備。在這種方法中，彈性體的各層，至少其中一層含有藥物，被共同擠壓，然後通過在藥物熔點以下的溫度加熱以固化。陰道環可通過單獨擠壓每層接著用適當的技術組裝然後固化多個層的方法來製造，或通過共同擠壓所有各層，包括三層實施例，以同時構成環體，再接著同時固化所有層的方法來製造。另外，可單獨擠壓或共同擠壓化學成分不同的矽彈性體如氟矽氧烷 (fluorosilicone)或具有不同側基(pendant groups)的矽氧烷(siloxanes)，因此允許藥物活性成分與矽基體均勻地結合。在特定實施例中，三個層都含有相同藥物活性成分。在其他實施例中，環含有兩種不同的藥物活性成分。在另外的實施例中，環含有三種不同的藥物活性成分，或者，一層或更多的層包括藥物活性成分的組合，該組合包括，包含在至少一個其他層中的一種藥物活性成分以及一種不同的藥物活性成分，該不同的藥物活性成分包含或不包含在至少一個其他層中。每層中的活性物質的濃度可以相同或不同。例如，可以最外層濃度低，中間層濃度較高，最內層濃度更高。在一些實施例中，活性物質的濃度在兩個層內相同，而在第三層內不同。作為示例，孕酮可使用下面不同的濃度外層內藥物裝載濃度為3%、中間層內藥物裝載濃度為19%且最內層內藥物裝載濃度為60%。每層內藥物的濃度根據藥物活性成分的物理化學性質而變化。典型地藥物濃度為從 0. 1% 至 60%O通過製造本發明的的多層形式的陰道環，其中一層或更多層內具有不同濃度的第一藥物活性成分如雌激素，這種第一藥物活性成分與位於環體內部不同或結合的層內的第二藥物活性成分(如19-乙烯去甲睪酮等孕激素)一起從矽體有效地遞送是可能的。這種設計的改進允許從環體內低速且勻速地釋放第一藥物活性成分，與先前的類似器具相比其具有提高本裝置安全性能(降低凝塊如深靜脈血栓的發生率)的可能性。T 一種或更多種藥物活性成分可為任意適當的可通過陰道遞送的成分，包括類固醇、激素、避孕藥、雌激素、孕激素、選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators, SERMs)、孕酮受體調節劑(progesterone receptor modulators,PRMs)、抗病毒藥物、抗逆轉錄病毒藥物(anti-retrovirals)(包括非核苷逆轉錄酶抑制劑 (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI)、化療藥物如氟二氧啼唆 (fluorouracil)、抗微生物如抗真菌、抗細菌或抗原生動物的藥物。雌激素包括雌二醇戊酸酯(estradiol valerate)、雌二醇苯甲酸酯(estradiol benzoate)>17-^ 二酉享(17_β estradiol)、if 1 ! 二酉享(estradiol cypionate)> If (estrone)、ψι RlR (piperazine estrone sulfate)、: H 酉享(estriol )、 乙基雌二醇(ethyl estradiol)、磷酸聚雌二醇(polyestradiol phosphate)、雌酮硫酸鉀(estrone potassium sulfate)、苯雌酚(benzestrol)、三對甲氧苯聚乙烯 (chlorotrianisene)> _ ^ (methallenestril)> 雙)(dienestrol)> 二 M
乙烯雌酚(diethylstilbestrol diphosphate)、炔雌醇甲醚(mestranol)、己烯雌酚 (diethylstilbestrol, DES)> SiCquinestranol)> 才直 ^)] # S(phytoestrogens)> 動物源性雌激素(animal-derived estrogens)(例如馬雌激素)、及動物源性雌激素 (animal-derived estrogens)白勺代^ 生物。孕激素包括孕酮(progesterone)、醋酸烯諾孕酮(nestorone)、醋酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、屈螺酮(drospirenone)、地諾孕素(dienogest)、曲美孕酮(trimegestone)、17-輕孕酮衍生物(17-hydroxy progesterone derivatives)、 19-去甲睪酮衍生物(19-nor-testosterone derivatives)、19-去甲孕酮衍生物炔諾酮(19-nor-progesterone derivatives norethindrone)、醋塊諾酮(norethindrone acetate)、異炔諾酮(norethynodrel)、甲基炔諾酮(norgestrel)、月虧炔諾酮 (norgestimate)>^i|@|^:i^i|(ethynodiol diacetate)>i:#Mfl|i;#I|(allylestrenol)> 炔雌烯酉享(Iynoestrenol)、fuingestanol acetate、美羅孕酮(medrogestone)、諾孕烯酮(norgestrienone)、dimethiderome、乙炔睪酮(ethisterone)、環丙左旋炔諾孕酮(cyproterone levo-norgestrel)、甲炔諾酮(dl-norgestrel)、醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、孕二烯酮(gestodene)、去氧孕烯(desogestrol)、 ^ M1 ψ (dydrogesterone)> 二 Il j^ (ethynodiol diacetate)> 甲 ￥ (medroxyprogesterone acetate)、甲地孕酮(megestrol acetate)、植物孕激素 (phytoprogestins)、雲力物源個生孕激素(animal-derived progestins)、及動物源個生孕激素 (animal-derived progestins)白勺代 1111 1 生物。類固醇包括雄性激素如睪丸激素(testosterone)、甲基睪酮 (methyltestosterone)> 氟甲睪酮(fluoxymesterone)、環戊丙酸睪酮(testosterone cypionate)、庚酸睪酮(testosterone enanthate)、丙酸睪酮(testosterone propionate)、輕甲烯龍(oxymetholone)、乙基雌烯醇(ethylestrenol)、氧雄龍 (oxandrolone)> 苯丙酸 i若 ^(nandrolone phenpropionate)> 癸酸 i若 ^(nandrolone decanoate)、buccilate 睪酮(testosterone buccilate)、輕甲雄燒口比唑(stanozolol)、丙 SljffiftkitiKdromostanolone propionate)、雄留；!；希二if(androstenedione)、月兌氧表雄留 Sf(dehydropepiandrosterone)、硫酸月兌氧表雄留Sf(dehydroepiandrosterone sulfate) (DHEAS )、二氫睪丸酮(dihydrotestosterone )、植物雄激素(phytoandrogens )、動物源性 ^1= (animal-derived androgens)^ ]^lJ^1 (animal-derived androgens) 代謝衍生物。
雌激素受體調節劑(estrogen receptor modulators)包括三苯氧胺 (tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、克羅米酚(clomiphene)、屈洛昔芬(droloxifene)、 碘昔芬(idoxifene)、託瑞米芬(toremifene)、替勃龍(tibolone)、ICI 182,780、 ICI 164,384、二乙基固醇(diethylstilbesterol)、染料木黃酮(genistein)、萘福昔定(nafoxidine)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol )、19-去孕酮衍生物 (19-nor-progesterone derivatives)、及 19-去睪酮衍生物(19-nor_testosterone derivatives)。孕激素受體調節齊[J(progestin receptor modulators)包括 RU486、CDB/VA 2914 (醋酸優力司特，ulipristal acetate)、19-去孕酮衍生物(19-nor-progesterone derivatives)、及 19-去睪酮衍生物(19-nor_testosterone derivatives)、6_ 芳基-1，2- 二氫-2，2，4-三甲基喹啉衍生物(6-aryl-l, 2-dihydro-2, 2，4-trimethylquino line derivatives)、5-芳基-1,2-二氫-5H-苯並吡喃[3，4_f]喹啉衍生物(5-aryl-l, 2 -dihydro-5H-chromeno[3, 4-f]quinoline derivatives)』一燒基-1, 2- 二氧-苯並口比口南 [3，4-f]喹啉衍生物(5-alkyl 1，2-dihydro-chomeno[3, 4-f]quinoline derivatives)、及 6-噻盼氧喹啉衍生物(6-thiophenehydro-quinoline derivatives)。在特定實施例中，環既含有雌激素和又含有孕激素、或只有孕激素。此種類型的環特別適合於避孕。在其他實施例中，環只含有殺菌劑。此種類型的環特別適合於防止愛滋病(HIV/AIDS)。在另外的實施例中，環既含有孕激素又含有殺菌劑。此種類型的環特別適合於防止愛滋病(HIV/AIDS)和避孕的雙重目的。在另外的實施例中，環既含有選擇性雌激素受體調節劑(SERM)又含有孕酮受體調節劑(PRM)，或只含有PRM，或只含有SERM。此種類型的環可適用於纖維瘤的治療。本發明藥物成分的劑量和所需的藥物濃度可根據包括藥物活性成分藥效的幾個因素而變化。在普通醫師的技能範圍內即能確定適當的劑量。動物試驗提供了確定人類治療的有效劑量的可靠的指引。有效劑量的種間類推可根據Mordenti，J和Chappell，W規定的規則進行，在^cobi等編輯Pergamon出版社1989在紐約出版的《毒理動力學和新藥開發》中第42-96頁的「毒理動力學中種間類推的應用」中規定。藥物的量的範圍一般從每天約0. Img至每天約300mg而變化。在一些實施例中，劑量一般從每天約0. 5mg至每天約 50mg而變化。在另外一些實施例中，劑量一般從每天約IOmg至每天約200mg而變化，在其他的，劑量一般從每天約IOmg至每天約50mg而變化。根據活性成分，本發明的環可作為激素替代療法的避孕用具、作為用於纖維瘤治療的預防性的殺菌劑(包括預防HIV的抗逆轉錄病毒化合物)和/或作為人類女性應用的雙重保護裝置。環或裝置插入至陰道腔內並在此保留所需的一段時間用於納入至裝置內的藥物活性成分的給藥。本發明還包括遞送一種或更多種藥物活性成分的方法，包括插入本文描述的環至哺乳動物的陰道腔內，其中環被保留一段能把藥物活性成分充分地遞送至哺乳動物所需的時間。示例。示例1 單獨擠壓。
用適當的矽彈性體材料製造的本陰道環的A和B部分在輥軋機上結合直至完全為平面狀態。然後將藥物負載與乳化輔料分別混合。下一步，乳化的藥物負載在矽薄片上輔設一定的厚度然後放置在輥軋機內直至其變薄。重複上述程序以製造將組成環的其他層， 以這種方法不同的矽樹脂和/或藥物活性成分可根據需要而應用。每個層放置在擠壓機內並成型為適當的形狀。這些具有形狀的矽樹脂/藥物活性成分的基體採用適當的技術組裝成環並根據程序硫化，最終完成陰道環。示例2:共同擠壓。運用共同擠壓技術通過多支管設備同時擠壓促使兩種成分結合在一起。以這種製造方法多層結構可在一個步驟內完成組裝。這種裝置的示例如美國專利US4756682中所描述。為組裝此處描述的陰道環，示例1中描述的矽樹脂/藥物活性成分的各層同時裝填入具有多支管附件的擠壓設備內並在一個步驟內擠壓及結合。示例3 體外釋放速率。在本示例中，由矽彈性體和藥物組成的陰道環通過單獨擠壓生成。對於19-乙烯去甲睪酮/雌二醇(19-norprogestin/estradiol)環，內層具有7. 9%重量百分比的19-乙烯去甲睪酮(19-norprogestin)，中間層具有2. 5%重量百分比的雌二醇(estradiol)。外層不含有藥物。對於孕酮環，藥物在內層和中間層內都存在，外層沒有藥物。內層含有25%重量百分比的孕酮，中間層含有1 重量百分比的孕酮。所有層中應用的聚合體都為矽彈性體。為了比較的目的，準備的陰道環產品為不含有藥物成分的三層陰道環產品。在第一個相比較的陰道環產品中，製造了具有含活性藥物成分的固化矽棒的「芯」，其與陰道環體自身完全分離地製造。環體通過在設置有在環體內形成通道的模具內注入矽樹脂而生成。芯本身含有藥物，以另外的步驟通過在適當配置的模具內注入矽樹脂/藥物混合物而成型，並允許其固化。然後在製造的最後階段將固化的矽棒插入環體內的通道中，然後用醫用粘合劑密封。參照圖1和2的特定實施例，「芯」產品包括1 重量百分比的雌激素和 7. 9%的孕激素(19-乙烯去甲睪酮(19-norprogestin))。在第二相比較的陰道環產品中，藥物成分在單一環內均勻散布的「基體」被製造。然後含有散布藥物的矽樹脂被注射入環模具內，並允許其固化。參照圖3的特定實施例，「基體」產品包含20%重量百分比的孕酮。19-乙烯去甲睪酮(19-norprogestin)和雌二醇(estradiol) (E2)從每個陰道環， 包括本發明的三層陰道環、相比較的「芯」和「基體」環，的釋放速度通過懸掛在具有適當的洗脫介質的密封的500mL聚四氟乙烯(PIFE)瓶內而進行體外確定。隨後試樣瓶在劇烈晃動的設置為37° C的水浴內以一英寸的行程且每分鐘100次循環而搖動。洗脫介質由重蒸餾水組成。洗脫介質的樣品每隔M小時採集並同時分析釋放出的19-乙烯去甲睪酮 (19-norprogestin)和E2。在取樣後，更換洗脫介質，試樣瓶放回晃動的水浴內。首先轉至圖1，這是包括孕激素和雌激素化合物的如上文第0066段描述的三層產品與使用含有7. 9%重量百分比的19-乙烯去甲睪酮(19-norprogestin)和1 重量百分比的雌二醇(estradiol)的固化矽樹脂棒的含芯環之間的比較。如圖1所示，隨著時間的推移而測量孕激素釋放，數據清晰地表明，與相比較的具有芯材料的陰道環相比，本發明具有相比較量藥物的三層環的藥物釋放的範圍寬。當然，除了本發明三層產品潛在的能以相同、 相似或不同的釋放水平遞送超過一種藥物成分的事實之外，這是附加的優點。進一步地，這使沒有其他藥物的交叉幹擾地遞送超過一種藥物成為可能。轉回圖2，測量雌激素的釋放，再一次地，與圖1所示的孕激素釋放的情況相同，清楚地表明本發明三層產品相對芯環產品具有更寬的藥物釋放範圍。事實上，即使「芯」環產品包含更多的雌激素成分(1 與三層環內的2. 5%相比較)，結果出乎意料地顯示即使具有較少的藥物裝載總量本發明三層環仍能以相似或更高的速率遞送藥物。需要指出的是在這個方面，每層內藥物總量並不準確地反應整個環自身藥物的重量百分比，因為在多層環中每個同心環將具有不同的圓周，因而具有不同的重量。這反過來又將影響整個環內的藥物重量百分比。然而，為在本文示例的目的，選擇重量百分比以提供在此討論的相比較的結果並顯示在附圖中。轉至圖3，在這種情況下三層結構只含有孕酮，如上文第0066段所述，與同樣包括孕酮重量百分比為20%的基體產品相比較。從圖3中可以看出，應用本發明三層結構，與相比較的基體產品相比，藥物的釋放更易於控制及恆定，進一步地，三層環與基體產品相比較最初的突釋效應顯著地減小。本說明書中引用的專利或非專利出版物指示本發明所屬領域技術人員的技術水平。所有這些出版物和專利申請以相同的程度作為參考而納入本文，即每個特定的出版物或專利申請具體而分別地作為參考而納入本文。儘管本文參照特定實施例描述了本發明，可以理解的是這些實施例僅說明本發明原理和應用的示例。因而可以理解的是在不偏離所附權利要求書限定的本發明的精神和範圍，可對示例性的實施例進行各種改變而設計出其它方案。
權利要求
1.一種陰道環，包含至少包括內層和具有外表面的外層的複數個層，所述複數個層中每層都包含矽彈性體，所述複數個層中至少一層包含藥物活性成分，所述複數個層包含連續的矽樹脂體，該矽樹脂體可提供所述藥物活性成分從所述至少一層至所述外層的所述外表面的暢通的擴散。
2.根據權利要求1所述的陰道環，其中所述複數個層至少包含三個層，包括在所述內層和所述外層之間的中間層。
3.根據權利要求1所述的陰道環，其中所述藥物活性成分均勻地散布在所述複數個層的所述至少一層中。
4.根據權利要求2所述的陰道環，其中所述至少三個層中的至少二個層包含均勻地散布在所述至少三個層中的所述至少二個層中的藥物活性成分。
5.根據權利要求4所述的陰道環，其中所述至少三個層中每個層都包含均勻地散布在所述至少三個層的每個層中的藥物活性成分。
6.根據權利要求1所述的陰道環，其中所述外層不含有藥物活性成分。
7.根據權利要求5所述的陰道環，其中所述至少三個層中每層都含有不同的藥物活性成分或含有藥物活性成分的組合。
8.根據權利要求5所述的陰道環，其中所述至少三個層中每層都包含相同的藥物活性成分。
9.根據權利要求7所述的陰道環，其中所述至少三個層中的一層只含有雌激素，所述至少三個層中的再一層只含有孕激素，所述至少三個層中的另一層既含有雌激素又含有孕激素。
10.根據權利要求1所述的陰道環，其中所述複數個層中的所述至少一層只包含殺菌劑或包含殺菌劑與孕激素的組合。
11.根據權利要求1所述的陰道環，其中所述複數個層的所述至少一層只包含PRM，或只包含SERM，或包含PRM和SERM的組合。
12.根據權利要求1所述的陰道環，其中所述陰道環具有減小的突釋效應。
13.—種製造包含複數個層的陰道環的方法，所述複數個層包括內層和具有外表面的外層，所述複數個層中每層都包含矽彈性體，所述複數個層中至少一層包含藥物活性成分， 所述方法包括把所述複數個層中的每層擠壓成所述陰道環的形式，同時固化所述複數個層中的每層以生成連續的矽樹脂體，所述矽樹脂體可提供所述藥物活性成分從所述至少一層至所述外層的所述外表面的暢通的擴散。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述複數個層包含至少三層，包括在所述內層和所述外層之間的中間層。
15.根據權利要求13所述的方法，其中所述擠壓步驟包括將所述複數個層同時擠壓成所述陰道環的形式。
16.根據權利要求13所述的方法，其中所述擠壓步驟包括將所述複數個層中每層分別擠壓成所述陰道環的形式。
17.—種遞送一種或更多種藥物活性成分的方法，包括插入如權利要求1所述的陰道環至哺乳動物的陰道腔內，其中所述陰道環可保留一段能充分把所述藥物活性成分遞送至所述哺乳動物所需的時間。
全文摘要
本發明公開了一種包括矽彈性體和藥物活性成分的多層陰道環2。該環包含若干層，至少一層含有藥物活性成分，而每層都是矽彈性體。多個層優選地由包括內層4、中間層5和外層6的這些不同成分的層製造。然而，在擠壓和同時固化後，環2包括連續的本體，其包括連續的矽樹脂體，可提供藥物活性成分從內層4至外層6暢通的擴散。本發明同時公開了製造這些陰道環的方法及其應用方法。
文檔編號A61K9/00GK102497855SQ201080040970
公開日2012年6月13日 申請日期2010年4月7日 優先權日2009年7月21日
發明者布魯斯.瓦裡亞諾, 傑弗裡.斯佩克, 瑪麗亞.特麗薩.薩連特, 西蒙娜.埃文斯 申請人:人口委員會股份有限公司